Frmacos

Anticonvulsivantes

Dra. Carmen Pel!, Farmacologa para

Tercer ao de Me"cina, Cunor- 2013

 Competencias
Enumerar los frmacos de eleccin para convulsiones
parciales, convulsiones tnico-clnicas generalizadas,
mioclnicas o de ausencia y estado epilptico

Identificar los mecanismos de accin de los anticonvulsivantes

en los canales inicos y sistemas de neurotransmisores

Describir las caractersticas farmacocinticas, efectos de los

principales frmacos

Identificar los efectos secundarios de los anticonvulsivos

Describir la farmacocintica y farmacodinmica de los

anticonvulsivos de uso crnico
 Episodios finitos de disfuncin cerebral que resultan
Convulsiones
de descargas anormales en las neuronas cerebrales

Preservan la conciencia, manifestaciones varias como

Convulsiones
sacudidas convulsivas, parestesias, sntomas psquicos
parciales,
(percepcin sensorial alterada, ilusiones, alucinaciones,
simples
cambios afectivos) y disfuncin autonmica

Convulsiones
Alteracin de la conciencia que es precedida,
parciales,
acompaada o seguida de sntomas psicolgicos
complejas

Fase tnica (<1min) involucra prdida abrupta de

Convulsiones
conciencia, rigidez muscular, paro respiratorio; fase
tnico-
clnica (2-3min) involucra sacudidas de los msculos
clnicas,
del cuerpo, con mordedura de labios o lengua,
generalizadas
incontinencia fecal o urinaria. Llamadas gran mal
 Prdida o alteracin de conciencia (de inicio
Crisis de
abrupto y breve), en ocasiones con automatismo,
ausencia,
prdida de tono postural, enuresis; inician en la
generalizadas
infancia (pequeo mal) y cesan a los 20 aos

Convulsiones Sacudidas musculares mioclnicas simples o

mioclnicas mltiples

Series de convulsiones (usualmente tnico-

Estado
clnicas) sin recuperacin de conciencia entre
epilptico
ataques, emergencia de riesgo para la vida
 Introduccin

La epilepsia abarca un grupo de sndromes

crnicos que involucran la recurrencia de
convulsiones (perodos limitados de descargas
anormales de las neuronas cerebrales)
Los frmacos anticonvulsivos efectivos tienen
acciones depresivas selectivas, en diferentes
grados, de la actividad neuronal anormal
Varan en su mecanismo de accin y
efectividad en enfermedades convulsivas
especficas
 Frmacos anticonvulsivantes

Convulsiones tnico- Carbamazepina, lamotrigina,

clnicas y parciales fenitona, cido valproico

Clonazepam, etosuximida, cido

Crisis de ausencia valproico

Convulsiones Clonazepam, lamotrigina, cido

mioclnicas valproico

Felbamato, gabapentina, lamotrigina,

Tratamiento de
levetiracetam, fenobarbital, tiagabina,
respaldo y adyuvante
topiramato, vigabatrina, zonisamida
 Generalidades
La epilepsia afecta aproximadamente al
3% de personas >80 aos
Cerca de 10% de la poblacin ha tenido
una convulsin durante su vida
Tercer trastorno neurolgico ms
frecuente
No es un trastorno nico, es un conjunto de
diferentes tipos de convulsiones y sndromes
que se originan por diversos mecanismos,
denominador comn: descarga sbita, excesiva
y sincrnica de neuronas cerebrales
La actividad elctrica anmala puede producir
diversos fenmenos (prdida de conciencia,
movimientos anormales, conductas atpicas o
extraas, alteraciones perceptivas) con una
duracin limitada pero repetidos si no se tratan
El origen de la descarga neuronal anmala
determina los sntomas que se producen
(corteza motora = movimientos anormales,
convulsin generalizada; lbulos parietal u
occipital = alucinaciones visuales, auditivas u
olfatorias)
Las convulsiones se controlan completamente
con medicacin en 70-80% de pacientes, 10-15%
requieren ms de un frmaco y 10% puede no
tener control completo de convulsiones
Convulsiones primarias y
secundarias
En la mayora de casos, no hay una causa
identificada de las convulsiones
Las reas focales funcionalmente alteradas
pueden desencadenar su actividad por
cambios en una serie de factores ambientales
(alteraciones de gases arteriales, pH,
electrolitos, glicemia, falta de sueo,
consumo de alcohol, situaciones de estrs)
La descarga neuronal epilptica es
consecuencia de impulsos de una pequea
poblacin de neuronas en alguna zona
especfica del cerebro (foco primario)
 Sin causa anatmica especfica,
Epilepsia idioptica o consecuencia de una anomala
primaria hereditaria de SNC, mayora
de casos

Causas: consumo de drogas,

tumores, traumatismos
craneales, hipoglicemia,
Epilepsia sintomtica o infecciones menngeas o
secundaria abstinencia aguda en
alcohlicos; pueden usarse
anticonvulsivos hasta corregir
la causa
 Clasificacin de
convulsiones

Se clasifican segn el lugar

de origen, etiologa,
correlacinelectrofisiolgica
y presentacin clnica
 Parciales Parciales simples Parciales complejas
Se producen a partir Producen
Afectan slo una
de un grupo de alucinaciones
porcin del cerebro
neuronas hiperactivas sensoriales complejas,
(una parte del lbulo
con actividad elctrica distorsin mental y
de un hemisferio);
anormal, limitadas a prdida de conciencia;
sntomas dependen del
un solo foco del disfuncin motora
sitio de descarga
cerebro; descarga como movimientos
neuronal y grado de
elctrica no se propaga masticatorios, diarrea
propagacin de
y paciente no pierde la y/o miccin; altera
actividad elctrica a
conciencia; en una sola conciencia; las simples
otras neuronas; no hay
extremidad o grupo pueden diseminarse y
prdida de conciencia;
muscular o trastornos convertirse en
pueden progresar y
sensoriales; puede complejas y luego
convertirse en tnico-
propagarse; ocurren a generalizarse; ocurren
clnicas generalizadas
cualquier edad a cualquier edad
 Pueden iniciarse localmente, con descargas
Generalizadas elctricas anormales que se propagan a ambos
hemisferios, pierden inmediatamente la conciencia
Prdida de conciencia seguida de fases tnica
(contraccin continua) y clnicas (contraccin y
Tnico-Clnicas relajacin rpidas); luego perodo de confusin y
postracin por agotamiento de reservas de glucosa y
energticas
Prdida breve, sbita y autolimitada de conciencia,
Ausencias 3-5 hasta pubertad; mirada fija y parpadeo rpido x
3-5
Episodios breves de contracciones musculares que
Mioclnicas repiten varios minutos, al despertar y aparicin en
forma de breves sacudidas de extremidades
Convulsiones Tnico-clnicas generalizadas, duracin breve y no
febriles asociadas a epilepsia; nios de corta edad
Repiten dos o ms convulsiones sin recuperacin de
Estado epilptico conciencia entre convulsiones; parciales o
generalizadas primarias, convulsivas o no; letales
Eleccin del Tratamiento

Intervienen varios factores: tipo de

convulsin, variables del paciente (edad,
enfermedades mdicas comrbidas, estilo
de vida y otras preferencias) y
caractersticas del frmaco (costo,
interacciones)
 Farmacocintica

Los frmacos anticonvulsivos comnmente se

usan por perodos de tiempo prolongados=
evitar toxicidad e interacciones medicamentosas
Para algunos frmacos, hay que determinar los
niveles plasmticos y eliminacin en pacientes
individuales para el tratamiento ptimo
En general, se absorben bien va oral y tienen
buena biodisponibilidad
La mayora se metabolizan por enzimas
hepticas (excepciones gabapentina y
vigabatrina) y en algunos casos se forman
metabolitos activos
La resistencia a anticonvulsivos involucra la
expresin aumentada de transportadores de
frmacos a nivel de la barrera
hematoenceflica
Las interacciones farmacolgicas son
comunes en este grupo de frmacos
En la presencia de frmacos que inhiben el
metabolismo de los anticonvulsivantes o
que los desplazan de los sitios de unin en
protenas plasmticas, las concentraciones
plasmticas de anticonvulsivantes puede
alcanzar niveles txicos
Los frmacos que inducen las enzimas
metabolizadoras de frmacos resultan en
niveles plasmticos de anticonvulsivantes
que son inadecuadas para el control de
convulsiones
Varios frmacos anticonvulsivantes son
capaces de inducir el metabolismo
heptico de frmacos (carbamazepina y
fenitona)
 Fenitona
La biodisponibilidad oral de fenitona es
variable por las diferencias individuales de
metabolismo de primer paso
Hay preparados de inicio de accin rpido y
de liberacin prolongada
La eliminacin cambia de primer orden a
orden cero cuando las dosis varan de
moderadas a altas
El frmaco se une a protenas plasmticas
(97-98%) y los niveles plasmticos libres
aumentan transitoriamente por frmacos que
compiten por la unin (carbamazepina,
sulfonamidas, cido valproico)
El metabolismo de fenitona mejora en
presencia de inductores del metabolismo
heptico (fenobarbital, rifampicina) y es
inhibido por otros frmacos (cimetidina,
isoniazida)
La fenitona por si sola induce el
metabolismo heptico de frmacos, lo que
disminuye otros frmacos antiepilpticos
como carbamazepina, clonazepam y
lamotrigina
La fosfenitona es un profrmaco
hidrosoluble que se usa va parenteral
 Carbamazepina
Induce la formacin de enzimas hepticas
metabolizantes de frmacos y eso aumenta el
metabolismo tanto de carbamazepina como la
eliminacin de otros anticonvulsivantes como
clonazepam, lamotrigina y cido valproico
El metabolismo de carbamazepina es inhibido
por otros frmacos (propoxifeno, cido
valproico)
Oxcarbazepina produce menos interacciones de
frmacos
 cido Valproico
Compite con la fenitona por los sitios de unin
a protenas plasmticas
Inhibe el metabolismo de carbamazepina,
etosuximida, fenitona, fenobarbital y
lamotrigina
La biotransformacin heptica de cido
valproico lleva a formacin de un metabolito
txico que est implicado en la hepatotoxicidad
del frmaco
 Otros frmacos
Gabapentina, pregabalina, levetiracetam y
vigabatrina son eliminados por rin,
principalmente sin cambios
No tienen interacciones frmaco-frmaco
Tiagabina, topiramato y zonisamida sufren
metabolismo heptico y eliminacin renal del
frmaco intacto
Lamotrigina se elimina va heptica por
glucuronizacin
 Mecanismos de Accin

El mecanismo general de frmacos

anticonvulsivantes es suprimir los potenciales
de accin repetitivos en focos epilpticos en el
cerebro
Existen varios mecanismos involucrados para
conseguir este efecto
Bloqueadores de Canales de Na
Fenitona, carbamazepina, lamotrigina,
zonisamida bloquean los canales de sodio
regulados por voltaje en las membranas
neuronales
Es dependiente de frecuencia = dependiente de
la frecuencia de las descargas neuronales; y
prolonga el estado inactivado del canal de sodio
y el perodo refractario en la neurona
Fenobarbital y cido valproico tienen estos
efectos a dosis elevadas
Relacionados con GABA

Benzodiazepinas interactan con receptores

especficos en el complejo macromolecular de
canal inico de cloro y receptor GABA A
En presencia de benzodiazepinas, la
frecuencia de apertura del canal inico de
cloro aumenta; facilitan los efectos
inhibitorios de GABA
Fenobarbital y otros barbitricos mejoran
las acciones inhibitorias del GABA pero
interactan con diferentes receptores en
el canal de cloro lo que produce aumento
en la duracin de apertura del canal
inico de cloro
La aminotransaminasa GABA (GABA-T)
es una enzima de terminacin de accin
de GABA
Es inactivada por vigabatrina a niveles
plasmticos teraputicos y puede ser
inhibida por cido valproico a
concentraciones muy elevadas
Tiagabina inhibe el transportador GABA
(GAT-1) en las neuronas y glia lo que
prolonga la accin del neurotransmisor
Gabapentina es un anlogo estructural de
GABA, pero no activa los receptores de
GABA directamente
Otros frmacos que facilitan las acciones
inhibidoras de GABA: felbamato,
topiramato y cido valproico
 Bloqueadores de Canales de
Calcio
Etosuximida inhibe las corrientes de calcio de
umbral bajo (Tipo T) especialmente en
neuronas del tlamo que actan como
marcapasos para general descargas corticales
rtmicas
Funcionan de forma similar: cido valproico,
gabapentina, pregabalina
 Otros Mecanismos

cido valproico causa hiperpolarizacin de

membrana neuronal, se cree que al mejorar la
permeabilidad del canal de potasio
Fenobarbital acta en los canales de sodio y
canales de cloro-GABA, tambin acta como
antagonista en receptores de glutamato
Felbamato bloquea los receptores NMDA de
glutamato
Topiramato bloquea los canales de sodio y
potencia las acciones de GABA as como
bloqueo de receptores de glutamato
 Usos Clnicos

El diagnstico de un tipo especfico de

convulsin es importante para prescribir el
frmaco o combinacin de frmacos ms
apropiados
La eleccin del frmaco se hace en base a la
eficacia establecida en un estado convulsivo
especfico (el diagnosticado), las respuestas
previas del paciente y la toxicidad conocida del
frmaco
El tratamiento consiste en combinacin de
frmacos que se van agregando al tratamiento
si son efectivos y los previos no son suficientes
 Convulsiones tnico-
clnicas generalizadas
cido valproico, carbamazepina y fenitona son
los frmacos de eleccin
Fenobarbital (o primidona) se consideran
alternativas en adultos pero son de primera
lnea en nios
Lamotrigina y topiramato son aceptados y
adyuvantes
 Convulsiones parciales

Los de primera lnea son carbamazepina

(oxcarbazepina), lamotrigina o fenitona
Alternativas pueden ser felbamato,
fenobarbital, topiramato y cido valproico
Adyuvantes incluyen gabapentina y
pregabalina
 Crisis de ausencia

Etosuximida o cido valproico son los

preferidos por que causan sedacin mnima
Etosuximida frecuentemente se usa en crisis
de ausencia no complicadas si los pacientes
toleran los efectos gastrointestinales
El cido valproico es til en pacientes con
convulsiones tnico-clnicas generalizadas o
convulsiones mioclnicas concomitantes
Clonazepam es efectivo como frmaco
alterno pero causa sedacin y tolerancia
Lamotrigina, levetiracetam y zonisamida son
efectivos tambin
Sndrome mioclnico y de
ausencia atpico

Los sndromes de convulsiones mioclnicas

son tratados con cido valproico
Lamotrigina est aprobada para uso
adyuvante pero se puede usar como
monoterapia
Clonazepam puede ser efectivo pero las dosis
elevadas necesarias pueden causar sedacin
Levetiracetam, topiramato y zonisamida
pueden ser usadas como frmacos de respaldo
Felbamato se usa como adyuvante pero tiene
potencial hematotxico y hepatotxico
 Estado epilptico

El uso intravenoso de diazepam o lorazepam es

efectivo para terminar los ataques y proveer
control a corto plazo
Para tratamiento prolongado, la fenitona
intravenosa se usa comnmente por que
es muy efectiva y menos sedante que las
benzodiazepinas o barbitricos
La fenitona puede causar
cardiotoxicidad!!! (solvente
propilenglicol), es ms segura la
fosfenitona paara uso parenteral
Fenobarbital puede usarse en nios
En estado epilptico severo que no responde
al tratamiento, puede usarse anestesia
general
 Otros usos clnicos

Varios anticonvulsivantes pueden usarse en

el tratamiento de desorden afectivo bipolar,
especialmente cido valproico (frmaco de
primera lnea en el tratamiento de manas)
Carbamazepina y lamotrigina tambin son
tiles en trastorno bipolar
Carbamazepina es el tratamiento de
eleccin en neuralgia del trigmino y
oxcarbazepina puede producir analgesia
similar con menos efectos adversos
Gabapentina es eficaz en el dolor de origen
neuroptico (neuralgia postherptica) y
tambin puede ser til en migraa (as como
fenitona)
Topiramato es usado en tratamiento de
migraa
Pregabalina se usa en dolor neuroptico
 Toxicidad

El tratamiento crnico anticonvulsivo

se asocia con varios efectos txicos
 Teratogenicidad
Los nios de madres que toman frmacos
anticonvulsivantes tienen un riesgo elevado de
malformaciones congnitas
Los defectos del tubo neural (espina bfida) se
asocian con el uso de cido valproico
La carbamazepina se asocia a anomalas
craneofaciales y espina bfida
El uso de fenitona se asocia a sndrome de
hidantona fetal
Toxicidad por sobredosis
La mayora de anticonvulsivantes son
depresores del SNC
Puede ocurrir depresin respiratoria con
sobredosis
El manejo es de soporte (manejo de va area,
ventilacin mecnica) y flumazenil cuando hay
sobredosis de benzodiazepinas
Toxicidad potencialmente mortal

Hepatotoxicidad fatal ha ocurrido con cido

valproico, mayor riesgo en nios menores de 2
aos y pacientes que toman varios
anticonvulsivantes
Lamotrigina causa rash cutneo y sndrome
de Stevens-Johnson severo as como
necrlisis epidrmica txica; mayor riesgo en
nios que toman cido valproico
Zonisamida puede ocasionar reacciones
cutneas severas
Felbamato ocasiona anemia aplsica y falla
heptica aguda por lo que su uso se limita a
estados convulsivos refractarios y severos
 Suspensin
La suspensin de frmacos anticonvulsivos se
debe realizar en forma gradual para evitar que
aumente la frecuencia y severidad de
convulsiones
Se consigue mejor suspensin del
tratamiento de las crisis de ausencia que de
los estados convulsivos parciales o
generalizados tnico-clnicos