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CONSIDERAES GERAIS DA LMC

. O mecanismo de transio da LMC em fase crnica para a fase acelerada ou blstica deve-se a
um mecanismo desconhecido. Muitas mutaes e anormalidades funcionais foram implicadas
nesta transio, como: duplicao do cromossoma Philadelphia, trissomia do 8, isocromossoma
17, deleco 17p (perda TP53), 20q-, RB1, RUNX1, p16. No entanto, o gene BCR/ABL1 por si s
induz instabilidade gentica que leva aquisio de mutaes adicionais e, eventualmente,
transformao blstica.

. Os TKIs estabilizam o genoma das clulas da LMC diminuindo drasticamente a taxa de


transformao blstica.

. Com os TKIs a doena torna-se muito mais indolente (mesmo que no haja resposta
citogentica) comparativamente aos doentes tratados com hidroxiureia/busulfano (que era a
teraputica da LMC no passado).

. Os mecanismos de resistncia aos inibidores da tirocina cinase clinicamente mais relevantes so


as mutaes no domnio cinase do ABL (existem mais de 100 mutaes conhecidas). Esta
mutao impede a ligao dos TKI ao local cataltico da cinase (ATP binding site). Devido s
resistncias, foram desenvolvidos TKI de 2 gerao (desatinib, nilotinib e bosutinib) e de 3
gerao (ponatinib - tem uma eficcia selectiva para a mutao T315I que confere resistncia aos
outros TKIs de 1 e 2 gerao).

. Os doentes com a t(9,22) e com o cromossoma Ph positivo tm o MESMO prognstico e


resposta teraputica com TKIs que os doentes com cromossomas variantes Philadelphia ou
cromossomas Philadelphia disfarado.

. A presena de anormalidades cromossmicas adicionais (que ocorrem em cerca de 5-10% dos


doentes com clulas com o cromossoma Ph positivo) como: trissomia do 8, cromossoma Ph
duplo, isocromia 17, del17p e 20q-, so indicadores de evoluo clonal e tambm sinais de mau
prognstico.

. O FISH e a PCR auxiliam o diagnstico e so os exames mais sensveis para estimar a carga de
LMC em doentes sob teraputica com TKIs. Nestes exames podem ser usadas amostras de
sangue perifrico (pelo que dispensam a necessidade de realizao de bipsia da MO).

Jos Marques
. Se usarmos o FISH e a PCR para avaliar a resposta teraputica, estes exames devem ser
realizados no momento do diagnstico (% de clulas Ph+) ANTES de iniciar teraputica com
TKIs. Mas ateno, porque o FISH pode no detectar anomalias CROMOSSMICAS adicionais
(referidas anteriormente) sendo por isso recomendada a anlise CITOGENTICA na altura do
diagnstico.

. Logo, o diagnstico de LMC deve SEMPRE basear-se numa anlise da MO com exames de
CITOGENTICA de rotina.

. A prtica standard engloba a monitorizao dos doentes sob teraputica com TKIs atravs de 3
estudos: anlise citogentica, FISH e estudos moleculares. Estes estudos so realizados de forma
a avaliar a resposta teraputica, compliance, possvel resistncia ao tratamento e efectuar
estudos de anlise de mutaes.

. O objectivo principal da teraputica com TKI atingir a resposta CITOGENTICA completa


(ausncia de metafases Ph+ (0%) que equivale a < 1% transcritos BCR/ABL1) pois a nica que
se encontra associada a AUMENTO DA SOBREVIDA.

. A resposta MOLECULAR major corresponde a: transcritos BCR/ABL1<0,1% ou reduo >3 log


da carga de LMC basal. Est associada a DIMINUIO do risco de recidiva e progresso (mas
no a aumento da sobrevida).

. A resposta MOLECULAR completa corresponde a: transcritos BCL/ABR1 < 0,0032% ou


reduo> 4,5 log da carga de LMC basal.

. Na LMC, os factores prognsticos relacionados com o tratamento so os MAIS IMPORTANTES.

. A resposta CITOGENTICA completa o maior endpoint teraputico e o NICO endpoint


associado ao aumento da sobrevida.

. Entre doentes com resposta CITOGENTICA completa, a sobrevida SEMELHANTE,


independentemente de se ter atingido ou no a resposta MOLECULAR major.

. Assim sendo, qual a vantagem de atingir a resposta MOLECULAR major?


- A resposta MOLECULAR major diminui o risco de recidiva e progresso, pode predizer
diferenas na sobrevida livre de eventos mas NO aumenta a sobrevida

Jos Marques
. E qual a vantagem de se atingir a resposta MOLECULAR completa?
- A resposta MOLECULAR completa (ou seja transcritos BCR/ABL1 indetectveis),
particularmente se for durvel (>2 anos) permite uma resposta molecular prolongada (ou seja,
cura molecular) pelo que torna possvel a interrupo temporria do tratamento em mulheres
que pretendem engravidar

. Mesmo assim, caso NO se atinja a resposta MOLECULAR major ou completa:


- NO se deve considerar esta situao como um fracasso teraputico
- NO se deve alterar o TKIs (mantemos o frmaco)
- NO se considerar o transplante alognico

. Na LMC: 90% dos doentes encontram-se na fase CRNICA/INDOLENTE; 5-10% apresentam-se


em fase ACELERADA ou fase BLSTICA.

. Quais so os factores que nos fazem suspeitar que est a ocorrer PROGRESSO para uma
fase ACELERADA ou BLSTICA?
- trombocitopnia
- leucocitose resistente ao tratamento
- agravamento da anemia
- febre
- sintomas constitucionais
- aumento dos blastos e basfilos na MO ou no sangue perifrico

. Critrios de LMC em fase ACELERADA - fase 2 - (historicamente associada a 1,5 anos de


sobrevivncia):
- >15% blastos no sangue perifrico
- >30% blastos e promielcitos perifricos
- >20% basfilos perifricos
- evoluo clonal citogentica (i.e, aparecimento de novas mutaes)
- trombocitopnia< 100x10^9 NO relacionada com a teraputica

. Critrios de LMC em fase BLSTICA - fase 3:


- >30% de blastos na MO ou sangue perifrico
ou
- Doena extramedular (pele, tecidos moles ou leses sseas lticas)

Jos Marques
. A fase BLSTICA pode ser mielide (60% dos casos) ou linfide (25% dos casos):
- Fase blstica LINFIDE: bastante sensvel QT anti-LLA + TKIs (respostas completas em
60-70%; sobrevida mdia de 2-3 anos)
- Fase plstica MIELIDE: QT anti-LMA + TKIs (respostas completas em 30-50%; sobrevida
mdia de 9-12 meses)

. Contudo, com o tratamento CONTNUO com TKIs a transformao para a fase acelerada ou
blstica rara (<1% num fallow-up 4-8 anos) - ao contrrio da transformao repentina e sem
sinais de aviso que ocorria anteriormente era dos TKIs.

ESQUEMATIZAO DA TERAPUTICA DA LMC

. Os objectivos da teraputica da LMC so diferente consoante estejamos:


- contexto clnico: o que interessa atingir a cura funcional, ou seja, a resposta
CITOGENTICA completa (nico factor associado a prolongamento da sobrevida);
- contexto de investigao: o que interessa a erradicao da doena, ou seja, a resposta
MOLECULAR completa (cura molecular, prolongada e durvel; ocorre recuperao da normal
hematopoiese sem uso TKIs; rcio BCR/ABL1 indetectvel > 2 anos)

Jos Marques
. Existem 5 TKI selectivos para o gene BCR/ABL1, todos administrados por via ORAL:
- 1 gerao: Imatinib
- 2 gerao: Desatinib, Nilotinib e Bosutinib
- 3 gerao: Ponatinib (nico activo contra a mutao T315I; apresenta respostas
CITOGENTICAS completas de 50-70%)
+
- 1 inibidor da sntese proteca especfico para a inibio da sntese do BCR/ABL1, administrado
por via SUBCUTNEA: Omacetaxina que deve ser considerado aps a falncia de pelo menos
2 TKI (apenas usado na fase crnica e acelerada, mas no na fase blstica)

Como fazer a manuteno da teraputica?


. Todos os TKIs podem ser usados como agentes de 1 linha (isto , na fase CRNICA) excepto
o Bosutinib e o Ponatinib (MNEMNICA: No vamos colocar o PoBo na 1 linha!)
. Todos os TKIs podem ser usados na fase ACELERADA
. Todos os TKIs podem ser usados na fase BLSTICA excepto o Nilotinib
. Todos os TKIs podem ser usados como teraputica de RESGATE/SALVAO
. A Omacetaxina pode ser usada apenas na fase CRNICA e na fase ACELERADA (aps a
falncia de dois ou mais TKIs), mas no pode ser usado na fase BLSTICA
. As teraputicas de RESGATE devem ser implementadas na primeira evidncia de recada
CITOGENTICA

. Resumidamente, os frmacos de 1 LINHA so: Imatinib (1 gerao), Nilotinib e Dasatinib


(ambos de 2 gerao).

. Comparativamente com o Imatinib (1 gerao):


- Nilotinib: 30 x mais potente
- Dasatinib: 300 x mais potente
- Bosutinib: 30-50 x mais potente

. O principal objectivo da teraputica com os TKIs atingir a resposta CITOGENTICA


completa (porque esta AUMENTA a sobrevida)

. Ao olhar para as duas imagens de cima, podemos achar que a abordagem teraputica seria mais
eficaz caso se utilizassem os TKIs de 2 gerao como agentes de primeira linha no tratamento
da LMC MAS Nenhum estudo demonstrou benefcios na sobrevivncia com o uso de TKIs de
2 gerao.

Jos Marques
. Geralmente, as respostas CITOGENTICAS completas so particularmente duradouras

sobretudo na ausncia de evoluo clonal ou mutaes desfavorveis.

Jos Marques
. Assim sendo, o TCH alognico mais urgente nos casos em que existe:
- evoluo clonal
- mutaes desfavorveis
- ausncia de resposta citogentica completa/major aps 1 ano de teraputica de resgate com
TKIs

EFEITOS ADVERSOS DA TERAPUTICA COM TKIs

. Os efeitos adversos so geralmente LEVES a MODERADOS (contudo a longo prazo podem


afectar a qualidade de vida dos doentes)

. Os efeitos adversos GRAVES so relativamente raros ocorrendo em <5-10% dos doentes

. IMATINIB (1 gerao): efeitos adversos em 10-20% dos doentes


- LIquid retention (e como retm lquidos provoca aumento do peso)
- Muscle aches
- Articular pain
- Tired (fadiga)
- OrbItal edema
- Nausea
- DIarreia
- Bone pain
- Rash

. Os TKI de 2 gerao tm menor taxa de efeitos adversos

. DASATINIB:
- Derrame Pleural
- Derrame Pericrdico
- Depresso da MO (+++Trombocitopnia)
- Prolongamento do intervalo QTc

Jos Marques
. NILOTINIB:
- Hiperglicemia
- Prurido
- Rash
- Cefaleias
- Pancreatite
- Prolongamento do intervalo QTc

. BOSUTINIB: o frmaco comea pela letra B pensar em Barriga e Bosta (ou seja, efeitos
adversos GI)
- Niveis elevados de complicaes GI (auto-limitadas)
- Diarreia

. TKIs de 3 gerao

. PONATINIB: o frmaco comea pela letra P


- Pele (rash)
- Pancreatite
- Aumento da amilase/lipase
- Eventos vasoespsticos/oclusivos

. Os efeitos adversos graves (que ocorrem em <5-10% dos doentes) incluem:


- Disfuno e falncia renal (2-3%) - reverte com a mudana de TKIs
- HT Pulmonar com o Desatinib (<1-2%) - parar Desatinib + Citrato de sildenafil
- HTA com o Ponatinib
- Hiperglicmia e DM com o Nilotinib

Jos Marques