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DOENA DE PARKINSON:

TERAPUTICA ATUAL E AVANADA


PATRCIO ANDRES FUENTES BRAVO1
MELISSA CALEGARO NASSIF2

1. Bioqumico, Doutorando em Bioqumica na Universidad de Chile (UCH), Santiago, Chile.


2. Farmacutica, Mestre em Cincias Biolgicas/Bioqumica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS),
Porto Alegre, RS.

Laboratrio de Neurofarmacologa Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Avenida Independencia 1027,
Comuna Independencia, Santiago Chile.

Autor responsvel M.C.Nassif, E-mail: melnassif@yahoo.com.br

INTRODUO vez mais pesquisadores em todo o mundo a buscar novas


terapias capazes de retardar ou, idealmente, parar a dege-
Com o aumento da expectativa mdia de vida da po- nerao de neurnios dopaminrgicos. H ainda pesquisas
pulao mundial, o Mal de Parkinson e outros problemas avanadas buscando recuperar a inervao perdida, atravs
neurodegenerativos (como Doena de Alzheimer, esclerose da adio de clulas-tronco, to em voga ultimamente em
lateral amiotrca e isquemia cerebral) esto prximos de nosso pas.
superar o cncer como principal causa de morte nas popu-
laes adulta e idosa (FORMAN et al., 2004). A Doena ou Patognese e principais sintomas
Mal de Parkinson (DP) uma desordem neurolgica dege- A DP foi descrita, pela primeira vez, em 1817, pelo
nerativa progressiva do sistema nervoso central que aco- mdico ingls James Parkinson, em sua principal obra Um
mete principalmente o sistema motor. Atinge atualmente Ensaio sobre a Paralisia Agitante, no qual descreveu os
cerca de 1% da populao com mais de 60 anos de idade principais sintomas de uma doena que futuramente viria a
(MNCHAU & BHATIA, 2000). Mas a doena acomete muitos
adultos com idade inferior, e, em raros casos genticos, ela
pode se desenvolver antes mesmo dos 40 (LANG & LOZANO,
1998).
A principal caracterstica observada em pacientes a
intensa perda de neurnios cerebrais dopaminrgicos pre-
dominantemente na regio nigra (Figura 1.), componente
do sistema motor extrapiramidal relacionada diretamente
com a coordenao dos movimentos. Diferentes e nume-
rosos mecanismos foram propostos para a morte neuronal
dopaminrgica, mas freqentemente a DP ocorre sem ne-
nhuma causa bvia subjacente, podendo ser resultado de
leses prvias na regio cerebral, como isquemia cerebral,
encefalite viral, traumas mecnicos, alm da exposio a
toxinas (RANG et al., 2004).
Apesar do otimismo do passado e de extensas pes-
quisas, ainda no h nenhum tratamento denitivo para a
doena. Muitos dos frmacos utilizados clinicamente atuam
de forma dopaminomimtica, como precursores de dopa-
mina (levodopa) e/ou agonistas de receptores dopaminr-
gicos, tais como pramipexol ou bromocriptina (MNCHAU Figura 1. Corte cerebral mostrando a principal regio de controle
& BHATIA, 2000; DRUKARCH & van MUISWINKEL, 2000). dos movimentos voluntrios: substncia nigra, em crebro normal
e de pacientes com Doena de Parkinson (Adaptada de Harvard
Infelizmente, o tratamento com esses medicamentos no Center for Neurodegenerative Diseases & Repair, http://www.hcnr.
afeta o processo de progresso da doena, levando cada med.harvard.edu/visitorInfo/parkinsons.php).

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ser chamada pelo seu nome (Tabela 1.) (TEIVE, 1998). Sua abuso (como o MPTP, subproduto da sntese da herona),
origem neuroqumica foi descoberta nos anos 60 por Hor- frmacos antipsicticos, isquemias cerebrais, infeces vi-
nykiewicz (1962), que mostrou que o contedo de dopamina rais, tumores cerebrais, e outras leses patolgicas (JEN-
da substncia nigra e do corpo estriado (via nigroestriatal, NER, 2001).
responsvel por cerca de 75% da dopamina cerebral), em O como essas substncias ou leses levam morte
crebros post mortem de pacientes com DP, era extrema- neuronal dopaminrgica continua movendo pesquisadores
mente baixo (geralmente menos de 10% do normal) (RANG em todo o mundo. A excitotoxicidade, estresse oxidativo,
et al., 2004). Infelizmente, os sintomas da DP aparecem disfuno mitocondrial e apoptose esto certamente entre
somente quando o contedo de dopamina do corpo estriado esses mecanismos (OLANOW & TATTON, 1999; LOTHARIUS &
diminuiu ao redor de 80% do normal. BRUNDIN, 2002).
Os neurnios colinrgicos intrnsecos da via nigroes-
triatal tambm esto envolvidos na DP. A dopamina atua Teraputica sintomtica atual
primariamente como neurotransmissor inibidor na via, e a Antes de falarmos sobre a teraputica para a DP,
acetilcolina, como estimulante. Com a perda dos neurnios importante ressaltar que no existe, at o momento, como
dopaminrgicos, o equilibro existente entre ambos neuro- prevenir, parar, ou curar a DP. As abordagens teraputicas
transmissores se perde, havendo uma excessiva atividade utilizadas visam diminuir os sintomas motores da doena.
dos neurnios colinrgicos. Sugere-se que a hiperatividade A primeira tentativa foi feita em 1877 pelo mdico fran-
desses neurnios, associada com a falta de dopamina, leva cs J-M. Charcot (pai da neurologia). Ele indicou como
aos sintomas da DP (KOROLKOVAS & FRANA, 2002; RANG tratamento um precursor dos alcalides da beladona, a
et al., 2004). hioscinamida, que uma substncia com propriedades an-
ticolinrgicas. Outros mtodos de tratamento denidos por
Tabela 1. Principais sintomas da Doena de Parkinson. Charcot, sem sucesso, foram a utilizao de uma cadeira
vibratria trepidant (pelo fato dos pacientes referi-
rem melhora do seu quadro clnico aps longas viagens de
Tremor em repouso, geralmente comeando nas
carruagem ou trem) e de um aparelho especial que suspen-
mos;
dia os paciente no ar, com a utilizao de uma armadura
Rigidez muscular; (TEIVE, 1998).
Lentido e/ou supresso de movimentos voluntrios; Atualmente, h duas principais abordagens teraputi-
cas utilizadas: farmacolgica, com grande parte das pesqui-
Alteraes posturais; sas concentradas em melhorar os medicamentos j existen-
Manifestaes no-motoras como: depresso, tes, e a cirrgica, como ltima alternativa tradicional.
comprometimento da memria (podendo haver
demncia), alteraes do sono e distrbios do Abordagem Farmacolgica:
sistema nervoso autnomo. Os frmacos antiparkinsonianos pertencem a uma das
seguintes classes:

Mas, o que leva a morte desses neurnios? Acredita- (A) De primeira linha:
se, e em geral se aceita, que a gerao de espcies reativas Levodopa. Corresponde ao precursor imediato da do-
de oxignio ou espcies reativas de nitrognio em con- pamina e, ao contrrio dela, atravessa a barreira hematoen-
dies de estresse oxidativo possui importante papel na ceflica. A levodopa convertida dopamina pela enzima
patognese neurodegenerativa e na progresso da DP. No L-aminocido aromtico descarboxilase (Figura 2.). Como
entanto, ainda no foi completamente elucidado a fonte esta enzima existe em quantidade muito maior nos tecidos
de formao dos radicais livres, e tampouco o mecanismo perifricos que no crebro, preciso usar doses elevadas
molecular in vivo deste processo degenerativo (METODIEWA de levodopa para atingir nveis teraputicos do frmaco no
& KOSKA, 2000; FOLEY & RIEDERER, 2000). sistema nervoso central (KOROLKOVAS & FRANA, 2002).
O parkinsonismo secundrio (ou parkinsonismo) des- Se usada por extensos perodos, a levodopa pode causar
creve um conjunto de sintomas similares queles descritos efeitos colaterais ou mesmo perder sua eccia (utuaes
na DP. Os sistemas dopaminrgicos tambm esto afetados, ativo/inativo).
mas os sintomas aparecem muito mais cedo na idade, como Bromocriptina, Lissurida, Pergolida e Paramipexol. So
uma resposta irregular ao tratamento com levodopa e agentes agonistas de receptores de dopamina (D-2), sendo
causado por fatores externos, como neurotoxinas ambien- dopaminomimticos. Podem ser usados sozinhos ou em as-
tais (herbicidas, pesticidas), contaminantes de drogas de sociao com precursor de dopamina, levodopa.

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ao desaparecimento dos efeitos da levodopa (KURTH et
al., 1997). Assim, pode-se permitir, segundo seja o caso,
diminuir as doses de cardidopa/levodopa em at 20-30%
(NPF, http://www.parkinson.org).
Selegilina. Atua retardando a degradao da dopa-
mina, por inibio irreversvel da enzima MAO tipo B, a
principal forma da enzima no crebro humano. A MAO B
age desaminando oxidativamente a dopamina no crebro.
Tambm inibe a recaptao de dopamina a partir do espao
sinptico. Pode ser prescita sozinha ou tambm em asso-
ciao com a levodopa, o que permite uma reduo na dose
desta ltima entre 10-15% (OERTEL & QUINN, 1996).
Amantadina. um agente antiviral que prescrita
contra a DP. Seu mecanismo ainda no bem elucidado,
mas provavelmente aumenta a liberao da dopamina das
extremidades nervosa; tambm inibe a recaptao da dopa-
mina. Pode ser usada sozinha ou em associao com levo-
dopa ou anticolinrgicos (BAILEY & STONE, 1975).
Figura 2. Reao de converso da precursora levodopa dopa-
mina, atravs da ao da enzima L-aminocido aromtico descar-
boxilase. Abordagem Cirrgica:
Na virada do sculo XX, pesquisadores descobriram
Cardidopa. A levodopa tomada via oral e a enzima L- que destruir um pequeno nmero dos sistemas motores
aminocido aromtico descarboxilase converte uma grande do crebro reduzia os tremores parkinsonianos. Embora o
parte da dose administrada antes que ela possa alcanar procedimento muitas vezes cause fraqueza muscular, os
o sistema nervoso central. Isto, freqentemente, ocasiona pacientes o preferiam aos tremores. Aparentemente, a
efeitos secundrios, tais como: nuseas, vmitos, perda do eliminao das clulas que estavam disparando incorreta-
apetite, ritmo cardaco acelerado. Por este motivo, a le- mente ou demais, permitia ao restante do crebro funcio-
vodopa quase sempre administrada em combinao com nar normalmente.
cardidopa, a qual bloqueia a enzima L-aminocido arom- Mas no so todos os pacientes de DP que so acon-
tico descarboxilase sistmica, permitindo que uma maior selhados a se submeterem cirurgia. O paciente ideal
concentrao de levodopa chegue ao crebro. Assim, a dose aquele que durante vrios anos apresentou boa resposta
de levodopa pode ser bem menor que quando administrada medicao, mas que passou a desenvolver complicaes
sozinha. decorrentes do tratamento tais como o fenmeno on-off e
as discinesias (movimentos involuntrios anormais) e que
(B) De segunda linha: no podem ser controlados clinicamente. Pacientes com
Anticolinrgicos centrais. Os anticolinrgicos centrais outras formas de parkinsonismo ou que tenham alteraes
exercem seus efeitos bloqueando a transmisso colinrgica cognitivas importantes (demncia) no devem ser ope-
central da acetilcolina. Em resultado, o nvel de acetilcolina rados.
cerebral diminui, restaurando-se o equilbrio com a dopami- O tratamento cirrgico da DP pode ser dividido em
na. Os comercializados no Brasil so: Biperideno, Metixeno e duas categorias maiores:
Triexifenidil (KOROLKOVAS & FRANA, 2002).
(A) Tcnicas Lesionais: destruio de determinada rea
(C) De terceira linha: cerebral.
Benserazida, Entacapona e Tolcapona. Estes compos- 1. A talamotomia (tlamo) uma tcnica indicada no
tos se encontram em uma classe de medicamentos conheci- tremor. Pode proporcionar uma reduo de 80% da intensi-
dos como inibidores da catecol-o-metil transferase (COMT), dade do tremor. As complicaes podem incluir distrbios
uma enzima que catalisa a o-metilao da levodopa a 3- da fala e da linguagem, principalmente nas intervenes
o-metildopa. Estes agentes somente so ecazes quando bilaterais.
usadas juntamente com levodopa (KAAKOLA et al., 1994). 2. A palidotomia estereottica (globo plido interno)
Desta forma, se pode aumentar o efeito de cada dose de o procedimento cirrgico de escolha no tratamento de
levodopa, sem aumentar os nveis mximos da mesma. Por discinesias induzidas por levodopa, promovendo uma not-
outra parte, so muito bencos para tratar as respostas vel melhora deste sintoma.

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(B) Estimulao Cerebral Profunda: al., 2001), observando uma melhora em pacientes com ida-
H uma grande semelhana nos efeitos clnicos ob- des inferiores a 60 anos. Infelizmente, em pacientes mais
tidos com leso cirrgica e estmulo cerebral profundo. A velhos, no foi observada qualquer melhora, como em ou-
estimulao cerebral profunda realizada atravs da intro- tros estudos posteriores (ARJONA et al., 2003; OLANOW et
duo de um eletrodo no crebro (VOON et al., 2005). Esse al., 2003). Cerca de 10 a 15% dos pacientes submetidos aos
eletrodo fornece uma corrente eltrica contnua que melho- transplantes demonstram reproduzir os problemas apresen-
ra os sintomas da doena e reduz os efeitos colaterais da tados pela administrao de levodopa, como as discine-
medicao (principalmente as discinesias). Pode melhorar a sias (FREED et al., 2003), e perda da eccia aps poucos
rigidez, o tremor e a velocidade dos movimentos. Esse tipo anos.
de cirurgia representa um grande avano no tratamento ci-
rrgico, mas seu custo ainda muito alto e sua realizao
ainda pouco difundida em nosso meio. CONSIDERAES FINAIS

Teraputica avanada: terapia celular As pesquisas referentes DP, principal enfermedade


A terapia celular baseia-se na introduo de um grupo motora atual, envolvem o melhoramento de terapias far-
de clulas em determinada rea do organismo com o objeti- macolgicas, a mais disponvel para a maior parte dos pa-
vo de substituir funcionalmente clulas que foram perdidas cientes com DP. A cirurgia tambm alvo de pesquisas de
no curso de um processo degenerativo. As clulas que tm muitos neurocientistas, com o objetivo de diminuir seus
produzido grandes esperanas a milhares de pesquisadores custos e aperfeioar suas tcnicas. Mas a rea mais explo-
e pacientes em todo mundo so as clulas-tronco, clulas rada atualmente envolve a terapia celular.
indiferenciadas capazes de multiplicar-se e diferenciar-se Infelizmente, ainda h muito para se investigar,
nos mais variados tecidos do corpo humano (sanguneo, para se superar muitos dos obstculos da terapia celular,
muscular, nervoso...) dependendo dos estmulos a que so como: descobrir maneiras mais ecazes de obter clulas-
expostas (LINDVALL et al., 2004) e sua origem. tronco; aumentar a sobrevivncia das clulas dopaminr-
As clulas-tronco embrionrias podem originar todos gicas transplantadas; diminuir os possveis efeitos ad-
os tecidos do organismo em formao, atraindo a aten- versos; saber seguramente se o sistema imunolgico no
o de cientistas de todo o mundo. Menos conitivas so vai atacar as clulas transplantadas, evitando uma res-
as clulas de cordo umbilical e clulas-tronco de tecidos posta imune possivelmente fatal, e compreender melhor
adultos, que podem originar um nmero menor de tipos as vantagens e desvantagens das clulas-tronco adultas
celulares. As clulas-tronco adultas podem ser originrias em relao s embrionrias, otimizando sua obteno e
da medula ssea, sangue, fgado (ZATZ, 2004), corao utilidade.
(SRIVASTAVA & IVEY, 2006), tecido adiposo e sistema ner-
voso (COOKSON, 2005). A primeira aplicao teraputica
disseminada das clulas-tronco adultas a de recuperao AGRADECIMENTOS
cardaca, alm do tradicional transplante de medula ssea
(SOARES, 2005). Os autores agradecem aos seus centros de formaao
Como a DP caracterizada por uma perda relativamente acadmica, Universidad de Chile (UCH) e Universidade Fe-
seletiva de neurnios dopaminrgicos em uma rea cerebral deral do Rio Grande do Sul (UFRGS), e a seus professores
denida (MINGUEZ-CASTELLANOS & ESCAMILLA-SEVILLA, mais diretos, Juan Ernesto Segura-Aguilar e Christianne
2005) considerada uma forte candidata para a teraputica Gazzana Salbego.
celular. Alm disso, a terapia farmacolgica e cirrgica ain-
da limitada, proporcionando um alvio sintomtico, que
no freia a progressao da doena. As primeiras tentativas de REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
substituir clulas produtoras de dopamina foram realizadas
na dcada de 70 em modelo animais de transplante de clu- ARJONA, V., MINGUEZ-CASTELLANOS, A., MONTORO, R.J., ORTEGA, A.,
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