ANGIOGNESIS

La angiognesis es la formacin de nuevos vasos preexistentes, este proceso ocurre por

migracin, crecimiento y diferenciacin de clulas endoteliales, que est regulado por factores
proangiognicos como el factor de crecimiento bsico de fibroblastos (BFGF) y el VEGF,
establecindose un equilibrio entre estos y los factores inhibidores. Tambin puede verse
influenciada por factores ambientales como la falta de O2, que supone un estmulo importante
para la angiognesis de los tumores.

Cuando se forma un tumor y las clulas comienzan a multiplicarse la demanda de nutrientes y

oxgeno y la necesidad de retirar los metabolitos de desecho aumenta.

Adems, algunas clulas van a diferenciarse en clulas parecidas a las de los vasos sanguneos
que excretan un tipo de protenas que van a degradar la matriz extracelular, como las
metaloproteinasas de la matriz, permitiendo el paso de los factores proangiognicos hasta los
receptores de las clulas endoteliales. Tras ello las clulas endoteliales proliferan extendindose
hacia el tumor.

Esta terapia trata de impedir la funcin de las sustancias angiognicas que libera el tumor, como
en el caso de las metaloproteinasas de la matriz o MMP, que degradan las protenas de la matriz
extracelular y activan factores proangiognicos, interfiriendo as en la migracin de clulas
endoteliales y el reglamento de la red vascular. Para inhibir estas sustancias usamos los
inhibidores de metaloproteinasas de la matriz o TIMP.

Otras sustancias angiognicas que liberan los tumores son los VEGF, estos estimulan la
proliferacin, motilidad e interaccin de clulas endoteliales interfiriendo as en la permeabilidad
celular, estas son inhibidas con frmacos como el bevacizumab.

Bevacizumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado. Se une al factor de crecimiento del

endotelio vascular (VEGF), inhibiendo as la unin de ste a sus receptores Flt 1 (VEGFR 1) y KDR
(VEGFR 2), situados en la superficie de las clulas endoteliales. Al neutralizar la actividad biolgica
del VEGF se reduce la vascularizacin de los tumores y, por tanto, se inhibe el crecimiento del
tumor.

Adems, para impedir la migracin y la proliferacin de las clulas endoteliales tambin se

pueden utilizar inhibidores endgenos como la angiostatina o endostatina que adems inducen
la apoptosis de las clulas endoteliales.

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Medio hipxico en el centro del tumor necesidad de nuevos vasos sanguneos

Clulas tumorales sustancias proangiognicas nuevos vasos ruptura membrana basal,

proliferacin de clulas endoteliales dirigidas hacia las clulas del tumor

Clulas estromales no tumorales pueden generar seales pro o antiangiognicos

Races capilares originadas en vaso maduro que causan degradacin de la membrana basal
migracin dirigida de las clulas endoteliales EC Espacio luminal Estructuras perivasculares
(MB -membrana basal- y pericitos)

Pericitos. Dimetro de vasos, permeabilidad vascular, esenciales para supervivencia de EC.

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 MOLCULAS MEDIADORAS DE LA ANGIOGNESIS TUMORAL

Primarios: VEGF, Angiopoyectinas 1 y 2 (1/tie-2: agonista, 2/tie-2: antagonista), Va Notch 4, Va

Ephrin-B2

Secundarios: TGF B, HGF (factor de crecimiento de hepatocitos), IL-6, IL-8, G-CSF, Hormonas,
PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas)

INHIBIDORES ENDGENOS DE LA ANGIOGNESIS

Trombospondina-1 (TSP-1): CD36 Tumstatina

Angiostatina Canstatina

Endostatina Vasohibina

FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR

(tambin conocido como factor de la permeabilidad vascular -VPF-)

Formas: VEGF-A; B,C,D. / Receptor en endotelio en el vaso VEGF-R-1,2,3.

Los ligandos de los diferentes receptores son diferentes y as las acciones en el organismo. Se une
ms al receptor 2 (VEGF-A - VEGR-2).

VEGFR 1 y 2: angiognesis

VEGFR 3: Linfangiognesis

Agonista de receptor de NRP-1 (VEGF-A 165) an no es muy bien conocido

Cascada de respuestas (activacin actividad tirocina cinasa en dominios intrancelulares)

Tumores pequeos pueden ser avasculares, a medida que van creciendo VGF

Sbitamente vasos sanguneos nuevos vasos Crecimiento tumoral metstasis

VA DE LA HIPOXIA O VEGF

Ausencia de oxgeno puede estimular la produccin de VEGF

Oncogenes que estimulan la produccin: Ras, Src, ErbB2/HER2, EGFR, HPV16, Bcr-Abl, n-myc; c-
myc.

Genes supresores de tumores mutados o inactivados: p53, PTEN, VHL (von Hippel-Lindau), p16.

VHL nuevos vasos sanguneos, sobre todo en cnceres renales.

Normoxia Hay buena cantidad de oxgeno, no es necesaria la creacin de nuevos vasos.

-HIF1a + OH (hidroxilacin de prolinas) <-- Ub -ubicuitina- (VHL) destruccin HIF1a (por

va proteosomal) no se une a DNA no factor transcripcional

*HIF Factor inducido por la Hipoxia.

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VHL - Von Hippel-Lindau (HIF Ub Ligasa). Gen supresor de tumores (TSG) evita angiognesis y
tumor

Mutaciones de este gen en carcinomas de clulas renales (75% de estos casos)

NATURALEZA DISFUNCIONAL DE LA VASCULATURA DEL TUMOR

Vasos dilatados Porosos, permiten salida de

Membrana basal anormal o ausente sustancias (permabilidad)
Tortuosos Aumento de presin intesticial ->
Concentracion menor de perisitos perfusin disminuida
Variaciones intratumoral

TERAPIA

Anti VEGF-A MOA (anticuerpos monoclonales)-> Bevacizumab

VEGF-Trap -> Aflibercept (simulan el receptor de VEGF)
TKIs (inhiben actividad tiroxina cinasa) -> Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Regorafenib
Inhibidores de la angiognesis -> endostatina, angiostatina y TSP-1
Quimioterapia metronmica

Formacin de anticuerpo

Bevacizumab se une a VEGF evitando unin a los receptores

Va venosa cada 2 o 3 semnas

VEGFR solubles (trampa), captura VEGF circulante, evita unin a receptores

Pequeas molculas que inhiben la tirocina cinasa (TKIs), targets a los receptores