METABOLISMO DE LPIDOS

La propiedad de ser molculas apolares o hidrofbicas, insolubles en agua y

solubles en solventes no-polares, es la que define las caractersticas comunes a las
sustancias llamadas lpidos. La mayora de ellas, pero no todas, contienen cidos
grasos (AG) o son derivados de ellos. Los lpidos tienen como papel fundamental el de
servir como combustibles para la generacin de energa metablica. Los ms complejos
forman parte de las membranas celulares. Otros lpidos son pigmentos, vitaminas o
actan como mensajeros (hormonas y prostaglandinas) en el control del metabolismo.

Un mamfero tiene entre un 5-25% de su masa corporal en forma de lpidos de los

cuales el 90% son triacilglicridos (TAG o triglicridos) almacenados en el tejido
adiposo. Los adipocitos son clulas especializadas que contienen glbulos gigantes de
grasa que ocupan la mayor parte del espacio intracelular. Estas grasas neutras
constituyen la principal fuente de energa celular, en segundo lugar estn las reservas
de glucgeno.

DIGESTIN Y ABSORCIN DE LPIDOS

La dieta de una persona adulta normal contiene entre 60 y 150 g de lpidos, 90%
de ellos son triacilglicridos, contenidos en los aceites vegetales, margarina,
mantequilla, en la grasa de las porciones de tejido graso de la carne y de los embutidos.
El 10% restante esta constituido por fosfolpidos (principalmente la lecitina), colesterol y
esteroles vegetales. La mayora de los TAG contienen AG saturados o no, de cadena
larga (16 o ms tomos de carbono). Los AG de cadena media (de 6 a 14 tomos de
carbono), tales como los del aceite de nueces y otras semillas y las grasas de la leche,
son poco abundantes en la dieta de un adulto. Los AG de cadena corta son muy poco
abundantes en la dieta normal. Merece especial atencin el cido linoleico, (C 18:2) el
cual es un cido graso esencial, es decir que debe ser ingerido con la dieta porque no lo
podemos sintetizar y es necesario para algunas funciones celulares muy importantes. El
cido linoleico puede ser convertido en el organismo en cido araquidnico, que es el
precursor de las prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. En una dieta normal,
generalmente se encuentra el cido linoleico en concentracin suficiente como para no
requerir su aporte adicional.
DIGESTIN DE LOS LPIDOS
La digestin de los lpidos ocurre principalmente en el intestino delgado, gracias a
las enzimas lipolticas liberadas por el pncreas exocrino y a la accin emulsificadora de
las sales biliares. Dado que las grasas son poco solubles en un medio acuoso como lo
es el contenido de la luz del tubo digestivo, esta funcin emulsificadora de las sales
biliares es muy importante para la digestin y absorcin de los lpidos. La emulsificacin
de los lpidos es facilitada por los movimientos peristlticos del intestino.

Los lpidos son dispersados en primer lugar en el estmago. Aunque se ha

descrito una lipasa gstrica, su actividad es cuantitativamente importante solo en
lactantes. La llegada de los lpidos al intestino provoca la liberacin de las hormonas
secretina y colecistoquinina-pancreozimina por las clulas intestinales; estas hormonas,
1
 A. ESTRUCTURA DE LOS LPIDOS
Dos grupos generales:
Que contienen cidos grasos
Isoprenoides (derivados de un isopreno de 5 carbonos)

Que contienen cidos grasos (R-COOH)

o cidos grasos: cidos monocarboxlicos con una cadena
hidrocarbonada.

o Triacilgliceroles: cidos grasos esterificados a glicerol.

o Glicerofosfolpidos o fosfoglicridos:
Dos cidos grasos esterificados al glicerol.
Otros grupos esterificados al fosfato del carbono 3.
Figura 1A: Diagrama que muestra un resumen de la estructura de
Componentes predominantes de las membranas.
los lpidos que poseen cidos grasos.
o Esfingolpidos (derivados de la esfingosina):
Esfingosina + cido graso + fosfato
Esfingosina es un amino alcohol de 18 carbonos con una
instauracin.
Ceramidas: los cidos grasos se unen por
medio de un enlace amida al grupo amino de
la esfingosina.

o Glucoesfingolpidos o glucolpidos: esfingosina + cido

graso + carbohidrato.
Fosfolpidos: esfingomielina.

Isoprenoides
o Esteroides (colesterol y sus derivados).
o Vitaminas liposolubles.
o Terpenos.

Figura 2A: Representacin de la estructura de los esfingolpidos.

2
conducidas por la sangre, estimulan la liberacin del jugo pancretico, desde el
pncreas, y de la bilis, desde la vescula biliar.

Adems de las enzimas que intervienen en la digestin de los carbohidratos,

protenas y cidos nucleicos, el jugo pancretico contiene tres enzimas que catalizan la
hidrlisis de los lpidos y una coenzima, la colipasa. Las enzimas lipolticas son:
-Lipasa pancretica.
-Colesterol esterasa.
-Fosfolipasas.

LIPASA PANCRETICA

Es una enzima relativamente poco especfica que cataliza la hidrlisis de los TAG
para formar cidos grasos libres y 2-monoacilgliceroles. Esta enzima es la principal
enzima digestiva de los TAG y solo hidroliza enlaces ster entre el glicerol y los cidos
grasos en posicin alfa, de manera que libera cidos grasos libres (AGL) y 2-
monoacilgliceroles (Fig. 1). Adems, ataca solamente a los TAG que se encuentran en
la superficie de una gota de grasa, es decir en la interfase agua-grasa, de manera que la
velocidad de la reaccin es una funcin de la superficie ofrecida a la enzima para su
accin, por lo que la emulsificacin de las grasas por los componentes de la bilis, es
esencial para garantizar una velocidad de reaccin adecuada. La lipasa pancretica
tiene un pH ptimo entre 8 y 9. Requiere tambin de la presencia de la colipasa, la cual
es una protena que facilita el anclaje de la lipasa a la partcula de grasa que va a ser
digerida y por lo tanto activa a la lipasa.

Figura 1: Accin de la lipasa pancretica.

COLESTROL ESTERASA

Tiene un pH ptimo de 6,6 a 8,5 y cataliza la hidrlisis de los steres de

colesterol. Hidroliza el enlace formado entre un AG y el colesterol dando como
productos AG y colesterol libre (Fig. 2).

3
 B. LOS CIDOS GRASOS POLI-INSATURADOS DE LA SERIE
OMEGA 3( -3) Y EL RIESGO DE ENFERMEDAD CORONARIA
CARDIACA (ECC)
Varios estudios epidemiolgicos mostraron por primera vez
que las poblaciones de pases que consumen altas cantidades de
grasas saturadas, ricas en cido palmtico (C 16:0) y esterico (C
18:0), abundantes en huevos, carne y grasa animal, tenan altos
niveles de colesterol srico y altas tasas de ECC. El mecanismo por el
cual la grasa saturada aumenta el colesterol srico no est
completamente comprendido, pero se ha sugerido que reducen la
afinidad del receptor de la LDL por las lipoprotenas o reducen la
expresin del receptor. Es probable que no todas las grasas saturadas
sean igualmente aterognicas. Los AGL de cadenas intermedias
como los presentes en el aceite de coco, la leche, y el aceite de
palma son considerados ms aterognicos que los de cadenas ms
largas (C18 o ms). Las dietas ricas en margarina o en manteca
(ricas en cido eladico, un cido graso monoinsaturado tipo trans)
elevan la concentracin srica de colesterol, mientras que el cido
oleico, presente en el aceite de oliva no tiene efecto sobre los niveles
de LDL, sin embargo, ste es considerado ms benfico que el cido
linoleico, abundante en los aceites vegetales comunes.
El inters por este tipo de cidos grasos surgi de la nocin de
que poblaciones que tradicionalmente consumen grandes cantidades
de pescado tienen menor incidencia de ECC que las que comen
menos pescado. Los cidos grasos poli-insaturados de la serie -6
decrecen los niveles de colesterol srico, al igual que -3. Sin
embargo, estos ltimos disminuyen el riesgo de ECC porque decrecen
la agregacin plaquetaria. Este efecto se cree debido a que, mientras
que los -6 son precursores de tromboxanos y prostaglandinas que
son agentes agregantes moderados y vasoconstrictores, los cidos
grasos de la serie -3, son convertidos en tromboxanos,
prostaglandinas y leucotrienos que son poderosos agentes anti-
agregantes, anti-inflamatorios y anti-trombticos. As, cuando la dieta
es rica en cidos de la serie -3 en relacin con los de la serie -6, (y
stos ltimos estn en dosis altas de 2-12 g/da), se favorece una
condicin anti-agregante, anti-inflamatoria y anti-trombtica que tiene
un efecto reductor del riesgo a sufrir ECC.
14:0 c i d o M i r st i c o CH3(CH2)12COOH
16:0 cido palmtico CH3(CH2)14COOH

9
Uno de los descubrimientos mas recientes en esta rea, es 16:1 7, cido palmitoleico CH3(CH2)5C=C(CH2)7COOH
que los cidos grasos poli-insaturados tienen efectos benficos
(reducen algunos factores de riesgo de ECC). Estos cidos grasos 18:0 cido esterico CH3(CH2)16COOH
reducen la sntesis heptica de TAG. Los cidos grasos se numeran
desde el grupo COOH (carbono 1), los cidos grasos poli-insaturados
18:1 9,9 cido oleico CH3(CH2)7C=C(CH2)7COOH
con dos o mas dobles enlaces, casi siempre de tipo cis se designan
como n, donde n es el nmero de primer carbono que participa en la
18:2 6,9,12 cido linoleico CH3(CH2)4C=CCH2C=C(CH2)7COOH
insaturacin contado a partir del carbono 1. Por ejemplo el cido
oleico es 18: 9, es decir tiene 18 carbonos y una insaturacin entre el
carbono 9 y el 10. Los bioqumicos usan frecuentemente la 18:3 3,9,12,15 cido linolnico CH3CH2C=CCH2C=CCH2C=C(CH2)7COOH
terminologa omega () que indica el nmero de carbonos desde el
extremo metilo hasta el primer carbono que tiene la insaturacin. En 20:4 65,8,11,14 cido araquidnico CH3(CH2)3(CH2C=C)4(CH2)3COOH
esta nomenclatura el cido oleico es de la serie -9. El linoleico y el
araquidnico son -6, y el linolnico, el eicosapentaenoico (EPA) y el Tabla B1: cidos grasos de importancia fisiolgica
docosahexaenoico (DHA) son -3. Estos ltimos tienen cadenas muy
largas (C 20) y abundan en los pescados marinos.

4
 Figura 2: Accin de la colesterol esterasa.

FOSFOLIPASAS

Existen dos tipos de fosfolipasas en el jugo pancretico: la fosfolipasa A1, que

hidroliza el enlace entre el AG esterificado al carbono 1 del glicerol (en los
glicerofosfolpidos) y la fosfolipasa A2, la cual hidroliza el enlace ster en la posicin 2
del glicerol liberando otro AG.

Figura 3: Accin de las fosfolipasas pancreticas.

5
 EMULSIFICACIN DE LOS LPIDOS POR LOS COMPONENTES DE LA BILIS

La bilis contiene, adems de los pigmentos biliares (bilirrubina), los siguientes

compuestos anfipticos: sales biliares, fosfolpidos y colesterol, los cuales estabilizan la
emulsin que se forma gracias a la dispersin de las grasas provocada por los
movimientos peristlticos del intestino. Se forman estructuras llamadas micelas, en las
cuales el centro esta formado por los TAG, los steres de colesterol, as como la porcin
hidrofbica de las sales biliares, los fosfolpidos y el colesterol. En la superficie de las
micelas se ubican las partes hidroflicas de las molculas constitutivas de ellas. La
superficie polar de la micela (que posee los grupos polares) queda hacia fuera
facilitando la unin de la lipasa pancretica. La formacin de micelas favorece la accin
de las enzimas lipolticas pancreticas. Las micelas formadas por los componentes de
la bilis y los lpidos aun sin digerir, las llamaremos primarias.

ABSORCIN DE LOS LPIDOS

La accin combinada de las enzimas lipolticas sobre las micelas primarias

conduce a la formacin de colesterol libre, AGL, 2-monoacilgliceroles y glicerol. Este
ltimo es libremente absorbido por la mucosa intestinal y pasa al hgado gracias a la
circulacin portal. Los dems productos de la accin lipoltica no son absorbidos
fcilmente debido a la presencia de una capa de agua relativamente inmvil adyacente a
la mucosa intestinal. (Esto ocurre en todas las situaciones en las cuales soluciones
acuosas circulan por un tubo, las capas de agua ms cercanas a la pared del tubo
circulan ms lentamente). La presencia de esta capa de agua relativamente inmvil, de
muy pocas molculas de espesor, constituye una barrera que limita la absorcin de los
lpidos debido a las caractersticas apolares de stos, que dificultan su interaccin con el
agua.

El obstculo de la capa inmvil de agua puede ser superado porque los productos
de la digestin de los lpidos, a medida que se forman, quedan incorporados en las
micelas de las que formaban parte. Este es un proceso al que hay que prestarle
atencin. A medida que se van formando los 2-monoacilgliceroles, los cidos grasos y
los dems productos de la digestin de los lpidos (excepto el glicerol), van quedando
incorporados a las micelas porque ellos tambin tienen carcter anfiptico, de manera
que la micela original, que habamos llamado primaria, poco a poco va enriquecindose
en productos de la digestin y por eso ahora la llamamos secundaria o mixta (Fig. 4). Lo
que est pasando es que una micela originalmente formada solo por lpidos sin digerir,
poco a poco se va transformando en una micela que contiene tambin gran parte de los
productos de la accin de las enzimas sobre ella.

La formacin de estas micelas mixtas tiene el efecto de impedir que los productos
de la digestin de los lpidos se dispersen, quedando concentrados en una zona muy
cercana a la mucosa, por lo cual se crea un gradiente de concentracin entre esta
llamada fase micelar y el interior de las clulas, a travs de la capa de agua
relativamente inmvil que ya se mencion y la membrana plasmtica de la porcin

6
C. COLESTEROL
El colesterol es un compuesto vital para los humanos ya que es
el precursor de todos los esteroides, entre los cuales se encuentran
las hormonas sexuales, los corticosteroides y las sales biliares. Es un
lpido anfiptico que forma parte estructural de las membranas y de
las lipoprotenas y es indispensable para el crecimiento celular. La
mayora de las clulas sintetiza colesterol a partir del acetil-CoA
mediante una serie muy compleja de reacciones. Este proceso es
llamado colesterognesis.
Tanto el colesterol sintetizado de novo, como el ingerido con
la dieta es transportado en la sangre unido a las lipoprotenas.
Formas de eliminacin del colesterol o de inhibicin de su sntesis:
Muchas investigaciones en animales de laboratorio han
mostrado que altas concentraciones de colesterol en el suero
promueven el desarrollo de la aterosclerosis. Adems, estudios
epidemiolgicos realizados en humanos confirman que altas
concentraciones de colesterol (y otros lpidos) en el plasma
(superiores a 240 mg/dL) aumentan el riesgo de enfermedad coronaria
cardiaca (ECC). Estos estudios han permitido relacionar los hbitos
dietarios de diversas poblaciones humanas con el riesgo a sufrir ECC
y han determinado que existen factores dietarios que se correlacionan
con ese riesgo. Se ha establecido que los factores ms importantes
son la obesidad y la inactividad fsica.
eliminacin de colesterol que puede ser teraputicamente manipulada.
Existen resinas que pueden unirse a sales biliares e impedir su
reabsorcin, aumentando as la necesidad de que ms colesterol
endgeno se convierta en sales biliares.
La otra forma importante de eliminacin de colesterol es la
descamacin de los epitelios. Como el colesterol forma parte de las
membranas, diariamente se pierde una cantidad de l con las clulas
que se descaman de los epitelios intestinal, renal y respiratorio, as
como las capas superficiales de la piel. Sin embargo, estas formas de
eliminacin de colesterol no son teraputicamente manipulables.
El principal enfoque teraputico en pacientes con riesgo de
sufrir ECC ha sido el de reducir los niveles de colesterol asociado a la
LDL (a valores menores de 160 mg/dL) a travs de modificaciones en
los hbitos dietarios o con el empleo de drogas que interfieren con la
reabsorcin de los cidos biliares (secuestradores de cidos biliares),
inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas) o que interfieren con
la produccin de VLDL (cidos fbricos).

No existen en el humano vas metablicas que permitan la

degradacin o catabolismo del colesterol. Su eliminacin del
organismo se realiza por medio de su conversin en sales biliares, en
productos del metabolismo de hormonas esteroideas (una pequea
cantidad) o la prdida normal de clulas muertas.

Las sales biliares se forman en el hgado a partir de colesterol,

se almacenan en la vescula biliar y son secretadas al intestino en el
momento de la digestin. La mayor parte de ellas son reabsorbidas a
nivel del leo terminal y regresan al hgado. Una porcin de ellas es
excretada con las heces. Esta pequea prdida de sales biliares, que
deben ser resintetizadas cada da, constituye la nica forma de
7
apical de las clulas intestinales. Este gradiente es mantenido adems, porque al entrar
a la clula intestinal los AGL y los 2-monoacilgliceroles se reesterifican para formar TAG.
Parte del colesterol tambin es reesterificado, por lo que la concentracin de AGL,
colesterol y 2-monoacilgliceroles, como tales, es muy baja dentro de la clula. Como
puede notarse las sales biliares no solo favorecen la digestin de las grasas sino que
tambin incrementan la velocidad de absorcin. Todos los componentes de la micela
mixta son absorbidos a nivel del duodeno y yeyuno, a excepcin de las sales biliares, las
cuales se absorben en un 90% a nivel del leo terminal y vuelven al hgado, pudiendo
ser reutilizadas (circulacin entero heptica de las sales biliares). El 10% restante no es
reabsorbido y se excreta con las heces. Esta prdida representa una de las formas mas
importante de eliminacin de colesterol del organismo (Vase COLESTEROL).

Los cidos grasos de cadena corta, por ser mucho ms solubles que los de
cadena larga y mediana, pueden ser absorbidos libremente y no se incorporan a las
micelas.

La deficiencia o ausencia de sales biliares en el intestino, independientemente de

la razn de ello, altera la digestin y la absorcin de los lpidos, los cuales al no ser
digeridos se excretan en las heces y se produce esteatorrea. Como adems est
alterada la absorcin de las vitaminas liposolubles (A, D, K, y E), pueden observarse
signos clnicos de la deficiencia de estas vitaminas.

Una vez que los productos de la digestin de los lpidos se encuentran en el

interior de la clula intestinal, ocurre una serie de eventos que facilitarn su paso a la
sangre. Estos eventos incluyen: la resntesis de los TAG (reesterificacin) y de los
fosfolpidos y el ensamblaje de los lpidos absorbidos en complejos macromoleculares
llamados quilomicrones, los cuales constituyen la forma en la cual los lpidos de la dieta
son transportados a los diferentes tejidos. A continuacin se describen ambos procesos.

RESTERIFICACIN INTRACELULAR DE TAG Y SNTESIS DE QUILOMICRONES

Este proceso se llama reesterificacin porque se lleva a cabo con compuestos

lipdicos que provienen de la digestin, es decir que estaban ya esterificados (Note que
las enzimas lipolticas que hidrolizan enlaces ster, son genricamente llamadas
esterasas). Cuando los cidos grasos penetran en la clula intestinal se unen a una
protena fijadora de cidos grasos o protena Z. El proceso de reesterificacin comienza
con la activacin de los cidos grasos de acuerdo a la siguiente reaccin:

AG + SHCoA + ATP Acil-CoA + AMP + PPi

Esta reaccin se lleva a cabo en dos etapas, en la primera se forma el

intermediario acil-AMP:
cido graso + ATP acil-AMP + PPi

Luego el acil-AMP reacciona con la coenzima A para formar acil-CoA

8
 Acil-AMP + SHCoA acil-CoA + AMP

La reaccin es catalizada por la enzima tioquinasa, acil-CoA sintetasa o cido

graso-coenzima A ligasa o sintetasa, la cual provoca la formacin de un enlace tioster
entre el grupo COOH del cido graso y el SH de la coenzima A (Fig. 5). La hidrlisis del
pirofosfato por la pirofosfatasa inorgnica provoca un decrecimiento de la energa libre
tal, que garantiza que la reaccin ocurra hacia la formacin de acil-CoA.

La activacin de los cidos grasos es importante porque la formacin del enlace

tioster reordena los tomos del grupo carboxilo del cido graso, de manera que ste
se hace ms inestable y reactivo, lo que facilita la posterior formacin de un enlace
ster con un grupo OH del glicerol (esterificacin). Adems, impide que los cidos
grasos libres se incorporen a las membranas celulares debido a su naturaleza
anfiptica, alterando su estructura.

Figura 5: Estructura de la Coenzima A.

El cido graso activado reacciona entonces con un 2-monoacilglicerol para formar

un diacilglicrido con la liberacin de SHCoA, reaccin catalizada por la
monoacilglicrido acilasa. Otro acil-CoA se condensa con el diacilglicrido formado,
liberando otra SHCoA, para producir un TAG gracias a la enzima diacilglicrido acilasa.
La mayor parte de los TAG en el intestino son formados por esta va, llamada del 2-
monoacilglicerol. Una pequea porcin de TAG es formada por la va del glicerol-
fosfato proveniente de la reduccin de la dihidroxiacetona-P de la gliclisis, ya que la
clula intestinal no posee la enzima que forma glicerol-P a partir de glicerol y ATP
(Fig. 6). La sntesis de TAG ocurre en el retculo endoplasmtico liso. Los TAG, los
fosfolpidos y el colesterol se unen en el aparato de Golgi a protenas formadas en el
retculo endoplasmtico rugoso y a algunos carbohidratos para formar los quilomicrones
(QM). stas son las lipoprotenas que transportan a los tejidos los lpidos de la dieta. Las
protenas que forman parte de los QM y, en general, de todas las lipoprotenas son
llamadas apoprotenas (apo), la ms abundante de las cuales en los QM es la apo B.
Los QM son excretados por exocitosis por las clulas de la mucosa intestinal, llegan al
espacio extracelular y finalmente alcanzan los capilares linfticos presentes en el corion
9
de las vellosidades intestinales. Desde los capilares linfticos pasan al conducto torcico
y llegan a la circulacin sangunea a nivel de la vena subclavia, y son posteriormente
catabolizados. Los QM son la forma de transporte en la sangre de los lpidos de la dieta,
que son de origen exgeno, hacia los tejidos que los oxidan (msculo), transforman
(hgado) o almacenan (tejido adiposo).

Figura 6: Diagrama que representa la digestin y absorcin de los lpidos de la

dieta.

TRANSPORTE INTERCELULAR DE LOS LPIDOS

CARACTERSTICAS Y SNTESIS DE LAS LIPOPROTENAS

Adems de los QM, existen otros tipos de lipoprotenas que se diferencian entre
s por la clase de apoprotenas que poseen, su densidad y su movilidad electrofortica.
La estructura bsica de una molcula de lipoprotena se muestra en la Figura 7. Todas
contienen un ncleo hidrofbico donde se concentran los triacilglicridos y los steres de
colesterol, y una capa superficial que contiene lpidos con propiedades anfipticas tales

10
como el colesterol, los fosfolpidos y las apoprotenas. Las proporciones de los
diferentes lpidos y de protenas varan de un tipo de lipoprotena a otro. Para la sntesis
intracelular de todas las lipoprotenas, los lpidos se forman en el retculo
endoplasmtico liso, las protenas en el rugoso y el ensamblaje de estos componentes,
as la adicin de carbohidratos, ocurre en el aparato de Golgi.

La variabilidad de composicin y estructura de las lipoprotenas se debe, en parte,

a que sufren transformaciones continuas en el plasma a travs de intercambios y
transferencias de lpidos y apoprotenas producindose una variedad de subclases de
molculas que se definen de acuerdo al rango de densidad que tienen. Como se
muestra en la Figura 8, los QM son las lipoprotenas de mayor tamao y menor
densidad (rango de d< 0,95 g/ml), porque tienen una alta proporcin de TAG, mientras
que las HDL (del ingls: high density lipoproteins) son las ms densas (densidad 1,06-
1,21 g/mL) y de menor dimetro molecular.

Figura 7: Estructura general de una lipoprotena.

Adems de sus diferencias en densidad, las lipoprotenas se diferencian entre s por su

movilidad electrofortica, lo cual permite su separacin sobre la base de su densidad
por ultracentrifugacin y sobre la base de la carga neta mediante electroforesis. El tipo
de apoprotena presente es caracterstico de cada lipoprotena. Algunas pueden
transferirse libremente, y son de naturaleza similar a las protenas perifricas de las
membranas, mientras que otras no; encontrndose embebidas en la lipoprotena hecho
que las hace no intercambiables con otras lipoprotenas. Todas las apoprotenas
desempean importantes funciones en el metabolismo de las lipoprotenas. Entre ellas
estn:

11
 Ser cofactores necesarios para la actividad de algunas de las enzimas que
participan en el metabolismo de las lipoprotenas.
Ser reconocidas por receptores celulares.
Intervenir en el intercambio de lpidos entre las lipoprotenas y entre stas
y los tejidos.

Tabla 1: Caractersticas de las lipoprotenas

Lp ricas en TG Lp ricas en colesterol

QM VLDL IDL LDL HDL
% Protena 1-2 10 15 18 40-60
% Colesterol 5 25 35 50 20-30
% Triacilglicridos 85 55 25 6 4-5
% Fosfolpidos 8 20 25 26 20-30
Densidad (g/ml) <0.95 0.96-1.006 1.006-1.019 1.019-1.063 1-063-1.210
Tamao (nm) 80-200 30-80 28-35 20-28 5-12
Origen y sntesis Intestinal Heptica VLDL IDL Heptica,
intestinal y a
partir de QM y
VLDL
Apoprotenas B48 B100 B100, E B100 A1, A2, C, E

Como el metabolismo de las lipoprotenas est interrelacionado, se proceder

primero a identificar cada una de ellas y luego a describir su metabolismo. Debe tenerse
presente que el metabolismo de las lipoprotenas implica un intercambio de
apoprotenas, colesterol y sus steres y fosfolpidos, para lo cual debe establecerse un
contacto fsico entre ellas o entre ellas y las membranas celulares. En todas las
lipoprotenas la asociacin entre los lpidos y las apoprotenas se establece mediante
fuerzas hidrofbicas y enlaces inicos.

Figura 8: Diagrama que representa el

tamao proporcional de las diferentes
lipoprotenas. Los QM no se representan,
pero son ms grandes que las VLDL.

12
QUILOMICRONES

Estas lipoprotenas contienen 68-86% de TAG, 4-8% de fosfolpidos, 3% de

colesterol, 4% de steres de colesterol y 2% de apoprotenas con una pequea cantidad
de carbohidratos asociados. En estas lipoprotenas, la apoprotena ms importante es la
apo B-48. Se ha determinado que esta apoprotena es parte estructural de los QM y que
atraviesa la capa lipdica hasta el interior hidrofbico en forma similar a las protenas
integrales en las membranas.

LIPOPROTENAS DE MUY BAJA DENSIDAD (VLDL)

Cuando los cidos grasos provenientes de la dieta alcanzan al hgado en

cantidades mayores a las que se utilicen para procesos de sntesis o para su oxidacin,
el hgado los esterifica y, bajo la forma de TAG son exportadas en las lipoprotenas de
muy baja densidad o VLDL (del ingls: very low density lipoproteins). Una vez
sintetizadas, las VLDL son secretadas hacia el espacio de Disse y de all llegan a los
sinusoides hepticos. Tanto los QM como las VLDL contienen principalmente TAG,
aunque tambin transportan fosfolpidos y colesterol libre. Las VLDL tienen una
composicin similar a los QM (ver Figura 8), solo que las VLDL tienen apo B-100 en vez
de apo B-481. La apo B-100, en forma similar a la apo B-48 de los QM, permanece
unida a las partculas de VLDL durante su catabolismo. A diferencia de los QM, los
lpidos que transporta la VLDL no provienen directamente de la dieta, sino de los
procesos de sntesis heptica (reesterificacin y sntesis "de novo"), por ello se dice que
las VLDL son las lipoprotenas que transportan los lpidos de origen endgeno desde el
hgado hacia los tejidos que los utilizan, transforman o almacenan.

LIPOPROTENAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL) Y LIPOPROTENAS DE BAJA

DENSIDAD (LDL)

Tanto las IDL como las LDL provienen del catabolismo de las VLDL como se
explicar mas adelante.

LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD (HDL)

En forma similar a las VLDL, las HDL (lipoprotenas de alta densidad) se

ensamblan en los hepatocitos, abandonan las clulas mediante exocitosis y desde el
espacio de Disse alcanzan la circulacin general a travs de los sinusoides hepticos.
Las formas nacientes tienen forma discoidal y como resultado de la serie de
transformaciones que sufre durante su permanencia en la sangre, van gradualmente
cambiando de forma y composicin, como se explicar mas adelante. Estn constituidas
por fosfolpidos, colesterol libre y apoprotenas, de las cuales las ms importantes son:
apo A1, apo A2, apo E, apo C1 y apo C2. En el intestino tambin pueden sintetizarse
HDL, pero carecen de apo C y apo E.
1
Ambas protenas derivan del mismo gen, pero, mientras que la apoB-100 contiene el 100% del gene, la apo B-48
solo tiene el 48% de la longitud de la cadena de la apo B-100. Esto es debido a que, en el intestino, una citidina del
mRNA que codifica a la protena es desaminada y transformada en uracilo, esto convierte al codn CAA en el codn
UAA de terminacin, lo cual detiene la traduccin de la cadena.

13
 Eventualmente, parte de la capa externa de las lipoprotenas ricas en TAG puede
desprenderse formando una estructura parecida a un liposoma. Esto ocurre como
consecuencia del progresivo empobrecimiento en TAG que le ocurre a estas
lipoprotenas durante su catabolismo en la sangre, como se explicar mas adelante. La
estructura que se forma es parecida a las HDL nacientes que se forman en el intestino.

CATABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS DEL PLASMA

Para emprender la explicacin del catabolismo de las lipoprotenas se comenzar

por describir las caractersticas de las enzimas que participan.

CARACTERSTICAS DE LA LIPOPROTENA LIPASA (LPL)

La LPL se encuentra localizada en el endotelio de los capilares de algunos

tejidos y cataliza la hidrlisis de los TAG presentes en las VLDL y los QM, de manera
que su accin provoca la formacin de AGL, los cuales pasan al tejido donde este
ocurriendo la reaccin, o pueden ser transportados a tejidos distantes unidos a la
albmina del plasma. Adems, se forma glicerol que pasa al hgado. Las LPL se
encuentran unidas a las membranas plasmticas de las clulas endoteliales de los
capilares de los tejidos mediante molculas de glicosaminoglicanos. Cuando las
lipoprotenas maduras circulan por los capilares se asocian a las molculas de LPL y
permanecen asociadas a ellas mientras que la enzima hidroliza los TAG y
gradualmente va reduciendo los TAG hasta diacilglicridos, luego stos a
monoacilglicridos y de stos a cidos grasos libres y glicerol. La mayor parte de AGL
son captados por el tejido, pero una parte se asocia a la albmina del plasma y bajo
esta forma son transportados a otros tejidos.

Se han descrito dos tipos de LPL que difieren en el valor de su Km para los TAG
unidos a lipoprotenas y en su localizacin. Un tipo de LPL se encuentra
predominantemente en el tejido adiposo y tiene un Km alto para los TAG, de manera
que es mas activa cuando el nivel de TAG unidos a lipoprotenas es elevado, como
ocurre durante la absorcin activa de grasas. La otra forma de la enzima se encuentra
en el corazn y otros msculos, tiene ms afinidad por los TAG (bajo Km), lo que le
permite ser activa aun con niveles bajos de TAG, como los observados en el perodo
postabsortivo y en el ayuno. Esta propiedad de la LPL facilita que las grasas sean
principalmente almacenadas en el tejido adiposo cuando stas abundan (perodo
absortivo) y favorecen que los TAG sean usados como fuente de energa por tejidos
como el msculo (cardaco y esqueltico) durante el ayuno.

CARACTERSTICAS DE LA LECITIN COLESTEROL ACIL TRANSFERASA (L-CAT)

Cataliza la formacin de steres de colesterol a partir de colesterol libre y lecitina

(fosfatidil colina), por medio de la transferencia de un acil graso desde la posicin 2 de la
lecitina al grupo OH del colesterol, produciendo lisolecitina y ster de colesterol. Esta
enzima est asociada a las HDL y su sustrato es el colesterol presente en estas

14
lipoprotenas. La accin de la L-CAT (Fig. 9) hace que los steres de colesterol
sintetizados, se muevan hacia el interior hidrfobo de las HDL, as gradualmente la
molcula naciente de forma discoidal va adquiriendo mas colesterol esterificado y
adoptando una forma esfrica. La actividad de la L-CAT es estimulada por la apo A1.

Figura 9: Accin de la lecitin colesterol acil transferasa (L-CAT)

CATABOLISMO DE LOS QUILOMICRONES Y LAS VLDL

El catabolismo de los QM y las VLDL tiene muchas caractersticas similares. Ni

los QM ni las VLDL contienen apoprotenas del tipo C y E cuando estn en forma de
"partculas nacientes", es decir molculas recin sintetizadas, pero una vez que ingresan
a la circulacin general, captan estas apoprotenas desde las HDL y se convierten en
partculas "maduras".

Tanto los QM como las VLDL son degradados por la accin combinada de las
enzimas LPL y L-CAT; ambas actan simultneamente sobre ellas. Sin embargo la
descripcin de la accin de estas enzimas sobre estas lipoprotenas se describir por
separado y luego se dar una visin integrada. La LPL acta sobre los TAG y la L-CAT
sobre el colesterol. Igualmente se notar en el texto que frecuentemente se menciona
juntos el catabolismo de los QM y VLDL. Esto es as porque ambas lipoprotenas,

15
aunque se forman en tejidos y como respuesta a condiciones bioqumicas diferentes,
son catabolizadas de una forma similar.

El paso inicial del catabolismo de los QM y VLDL es la transferencia de

apoprotenas de tipo apo CII desde las HDL, cuando ellas eventualmente chocan entre
s en el ambiente de la luz de un vaso sanguneo. Esta transferencia hace que los QM y
las VLDL puedan ser sustrato de la LPL ubicada en el endotelio capilar producindose
as la hidrlisis de los TAG. A medida que disminuye el contenido de TAG en los QM y
las VLDL por accin de la LPL, aumenta relativamente su contenido en colesterol que
puede ser esterificado por accin de la L-CAT. Parte de los steres de colesterol
formados por la accin de la LCAT son transferidos a los QM y VLDL que estn siendo
catabolizadas y, parte puede permanecer en las HDL. Esta accin progresiva y
coordinada de la LPL y la LCAT sobre los QM y las VLDL da origen a los remanentes
de Quilomicrn y a las IDL (o lipoprotenas de densidad intermedia, tambin llamadas
remanentes de VLDL), respectivamente. El trmino "remanente" se aplica a aquellas
partculas de lipoprotena cuyos lpidos han sido parcialmente degradados, slo bajo
esta forma pueden ser reconocidas por receptores especficos. A medida que
progresa la degradacin de los QM y VLDL, regresan las apo CII desde stas a las HDL.
Aparentemente esto es causado porque las apo CII tienen mucha afinidad por las
lipoprotenas ricas en TAG, por lo que a medida que progresa la liplisis catalizada por
la LPL, y cambia la composicin de lpidos en esas lipoprotenas, la apo CII regresa a
las HDL. La apo B no es intercambiable y permanece como un componente estructural
obligatorio de las lipoprotenas ricas en TAG durante su catabolismo.

Figura 10: Catabolismo de los quilomicrones. Abreviaturas: FL, fosfolpidos; EC,

steres de colesterol; CL, colesterol libre; C, apo C; E apo E.

16
 La apo E, al parecer permanece unida a las partculas remanentes y es el ligando
clave para el catabolismo de los remanentes de QM y las IDL. El metabolismo de los
QM se representa en la Figura 10. Los remanentes de QM son captados por las clulas
hepticas a travs de receptores especficos que reconocen la apo B y la apo E
llamados LSR (del ingls: lipolisis stimulated receptor). Los componentes de los
remanentes son endocitados por las clulas hepticas y completamente degradados. En
el hgado estos lpidos pueden tener varios destinos. Aproximadamente, luego de unas
tres horas despus de una comida con grasas, no quedan QM circulando en la sangre.

Las VLDL son degradadas en forma similar a los QM por medio de la LPL y la
LCAT y su catabolismo da lugar a las IDL que son lipoprotenas de vida media ms corta
y cuya formacin da lugar a las LDL.

Las IDL van progresivamente enriquecindose en steres de colesterol aportados por la

HDL y van perdiendo todas las apoprotenas menos la apo B y la apo E. Parte de las
IDL se convierten en LDL que son lipoprotenas muy ricas en colesterol (Fig. 11). Se ha
establecido que en los humanos, una porcin de las IDL es directamente captada por el
hgado a travs de receptores especficos para remanentes llamados LRP (del ingls:
LDL-receptor related protein) mientras que un 60 % de las IDL se transforman en LDL
en el plasma.

Figura 11: Diagrama que representa el catabolismo de las VLDL. Abreviaturas: FL,
fosfolpidos; EC, steres de colesterol; CL, colesterol libre; C, apo C; E apo E.

17
 La hidrlisis de los TAG restantes en las IDL es efectuada a travs de la lipasa
heptica, presente en el endotelio sinusoidal en el espacio de Disse y que est asociada
a glicosaminoglicanos. Esta lipasa, a diferencia de la LPL, hidroliza TAG y fosfolpidos
de la IDL (y, como veremos luego, tambin a lpidos asociados a la HDL), liberando los
cidos grasos de los lpidos que an permanecen unidos a los remanentes (Fig. 12).
Las LDL son finalmente captadas por el hgado y otros tejidos a travs de un receptor
especfico para la LDL.

CATABOLISMO DE LAS LDL Y SU RELACIN CON EL METABOLISMO DEL

COLESTEROL.

Las LDL derivan del catabolismo de las VLDL como se ha descrito anteriormente.
Los fibroblastos, gnadas, clulas musculares, hepatocitos y otros tejidos poseen
receptores para las LDL que reconocen a las apoprotenas apo B-100 y apo E, pero no
reconocen a la apo B-48. Los receptores son glicoprotenas que atraviesan la membrana
y tiene varios dominios. La Figura 14 representa la captacin de las LDL a travs de su
receptor. La protena receptora se ubica en la cara citoslica de las membranas en
invaginaciones u hoyos recubiertos por la protena clatrina. Una vez que la LDL se
enlaza con su receptor, el complejo es endocitado en vesculas. Estas vesculas
llamadas endosomas se fusionan con los lisosomas, y las enzimas lisosomales
hidrolizan las apoprotenas a sus aminocidos constituyentes, los TAG a glicerol y AG y
los steres de colesterol se transforman en colesterol libre, sin embargo, los receptores
no son degradados sino que se reciclan y reaparecen en la superficie celular.

El colesterol que por esta va ingresa a las clulas puede ser reesterificado por
accin de la enzima ACAT (Nota: la Acil colesterol acil transferasa o ACAT no debe ser
confundida con la LCAT. La ACAT es una enzima intracelular y no plasmtica, que
utiliza acil-CoA para esterificar al colesterol en vez de la lecitina). La accin de la ACAT
produce steres de colesterol que se acumulan en las clulas.

Las clulas regulan en forma estricta su contenido de colesterol a travs de

varios mecanismos dirigidos a controlar su sntesis, su captacin a travs de la LDL, su
esterificacin y la utilizacin del colesterol para procesos de sntesis. El colesterol que
llega a las clulas regula su metabolismo porque produce los siguientes efectos:

1.- Inhibe alostricamente la actividad de la enzima hidroximetil glutaril-CoA reductasa

(HMG-CoA reductasa), la principal enzima reguladora de la colesterognesis 2. Si el
contenido celular de colesterol se eleva debido a un mayor aporte dietario, la enzima es
inhibida. Si por el contrario, el aporte dietario es bajo, la enzima se activa y el colesterol
es sintetizado endgenamente. Por lo tanto, la tasa de sntesis de colesterol est
relacionada en forma inversa con la cantidad de colesterol presente en la dieta.

2.- La captacin de la LDL por el hgado y otros tipos de tejido, es regulada por la
actividad del receptor para LDL. Si la concentracin celular de colesterol es alta, se

2
Note que los steres de colesterol no tienen el mismo efecto que el colesterol libre sobre esta
enzima.
18
inhibe la expresin del gen que codifica para el receptor, mientras que si la
concentracin de colesterol es baja, se estimula la sntesis del receptor y esto estimula
la captacin de LDL.

3.- El colesterol estimula la actividad de la enzima ACAT, lo cual hace que no sea
utilizado por las clulas para la sntesis de hormonas esteroides (gnadas), cidos
biliares, lipoprotenas (hgado) y en general en todas las clulas para la formacin de
membranas, puede ser almacenado en forma de steres.

-
-

Figura 12: Representacin esquemtica de los cambios que provoca la llegada de

LDL a los tejidos. Detalles en el texto.

LAS HDL Y EL TRANSPORTE INVERSO DE COLESTEROL

El transporte inverso del colesterol (en algunos libros aparece como transporte
reverso del colesterol) es el proceso que consiste en la captacin de colesterol en los
tejidos perifricos por las HDL y su transporte al hgado y a tejidos esteroidognicos. La
importancia de este transporte radica en que contribuye a disminuir la cantidad de
colesterol en tejidos donde puede contribuir a la formacin de placas de ateroma. El
efecto beneficioso de la participacin de las HDL en este transporte inverso de
colesterol es el origen de la expresin colesterol bueno, que sera el unido a ellas, en
contraste con el colesterol malo, que sera el unido a las LDL.

19
 Los pasos del transporte inverso del colesterol son los siguientes:
a) Interaccin de las HDL con un receptor para apo A1, lo cual estimula (por un
mecanismo an desconocido) la transferencia de colesterol libre intracelular a la
membrana plasmtica, donde es captado por la HDL.
b) Captacin de colesterol por las HDL, lo cual hace que se hidrolicen los steres de
colesterol para formar mas colesterol libre en la clula, lo que produce el efecto
de una disminucin del contenido total de colesterol, tanto libre como esterificado.
c) Esterificacin del colesterol recin incorporado a las HDL por la LCAT.
d) Transferencia de los steres de colesterol formados a las lipoprotenas que
poseen apo B (VLDL, IDL y LDL), por medio de la protena transportadora de
steres de colesterol: CETP (del ingls: cholesteryl ester transfer protein). Los
steres de colesterol son intercambiados por TAG lo que ocasiona que las HDL
se enriquezcan en stos ltimos.
e) Captacin por el hgado o por tejidos esteroidognicos de las LDL.

Figura 13: Transporte reverso del colesterol.

Esta captacin de colesterol, como parte de su transporte reverso, contribuye a

que las HDL discoidales, nacientes se conviertan en HDL maduras. El transporte
reverso de colesterol es muy activo de modo que, en pocas horas, los steres de
colesterol asociados a las HDL son rpidamente reemplazados por molculas nuevas.

20
 Cuando las clulas que transfieren colesterol a las HDL, en este proceso inverso,
como son los macrfagos que se encuentran en una lesin pre-arterosclertica,
contribuyen a evitar que se transformen en clulas espumosas. De all el efecto
protector contra la arterosclerosis de las HDL.

Figura 14: Visin general del metabolismo de las lipoprotenas. Los lpidos
exgenos, durante el perodo absortivo, se incorporan a los tejidos transportados por los
QM, los cuales son catabolizados (con la intervencin de la LPL y la L-CAT)
parcialmente a remanentes, que son finalmente catabolizados en el hgado. Los lpidos
endgenos son transportados por las VLDL que son degradadas parcialmente, de
manera similar a los QM, hasta la formacin de IDL y LDL. stas son catabolizadas en
el hgado y otros tejidos. Tanto la sntesis como el catabolismo de las VLDL, pueden
ocurrir en el perodo absortivo y/o en el ayuno: siempre que aumente el aporte de cidos
grasos al hgado, a partir de la dieta o a partir del tejido adiposo durante el ayuno.

CATABOLISMO DE LAS HDL

Como se ha descrito las HDL participan en el catabolismo de las lipoprotenas

ricas en TAG, proceso en el cual ellas mismas son sometidas a una serie de

21
transformaciones que tienen como resultado su enriquecimiento en steres de colesterol
y TAG. Actualmente se cree que la HDL-ricas en TAG son degradadas en el hgado. No
se conoce bien como ocurre este proceso, pero se ha sugerido la participacin de un
receptor especfico (que an no se ha encontrado) o a travs de la lipasa heptica, la
cual hidroliza los fosfolpidos y TAG asociados a la HDL. Se ha demostrado la
existencia de otras protenas asociadas a la HDL que catalizan procesos de intercambio
de fosfolpidos y TAG entre las lipoprotenas y posiblemente entre las lipoprotenas y las
membranas celulares. En todos los casos conocidos, la protena transferidora se
encuentra asociada con la HDL. El lpido a ser transferido se une a la protena, la cual
se disocia de la HDL. Luego este complejo interacta con la lipoprotena receptora
intercambiando los lpidos cuando se ponen en contacto ambas protenas en la
circulacin. Una visin integrada del metabolismo de las lipoprotenas se ilustra en la
Figura 14.

METABOLISMO DE LOS LPIDOS DURANTE EL PERIODO ABSORTIVO

El perodo absortivo comienza con la ingestin de los alimentos, su duracin

es variable, entre 2 y 4 horas, y depende de la composicin de la dieta. Las protenas
y los lpidos retardan el vaciamiento gstrico, por lo que alargan el periodo absortivo.
Cuando aumenta la concentracin de glucosa en la sangre despus de una comida,
se produce la liberacin de insulina desde el pncreas y esta hormona, entre otros
efectos, estimula la sntesis de AG y TAG y su almacenamiento. Como ya se explic, las
grasas de la dieta son transportadas a los tejidos en forma de QM. En condiciones
normales la mayora de los TAG que stos transportan son almacenados en el tejido
adiposo.

Los carbohidratos y los aminocidos pueden usarse para la sntesis "de novo"
de AG y TAG. Esto reviste particular importancia cuando se ingieren dietas con
bajo contenido en grasas y alto contenido en carbohidratos y protenas. Tanto el
hgado como el tejido adiposo, son capaces de sintetizar AG a partir de carbohidratos
y protenas cuando stos son degradados hasta acetil-CoA, pero en el hombre la
lipognesis es mayor en el hgado que en el tejido adiposo.

22
 D. PAPEL DE LAS LIPOPROTEINAS DEL PLASMA EN LA
ATEROGNESIS
La arterosclerosis es una enfermedad caracterizada por
engrosamiento localizado de la capa ntima de la pared arterial. Las
consecuencias de la arterosclerosis pueden ser:
- La oclusin de la luz de las arterias afectadas. Esto trae como
consecuencia la isquemia del tejido distal a la oclusin.
- La formacin de trombos que al desprenderse de la lesin
obstruyen el lecho vascular distal.
- La formacin de aneurismas: la alteracin de la estructura de
la arteria por el proceso arterosclertico, asociado a fuerzas
hidrulicas, puede llevar a la formacin de aneurismas.
Las manifestaciones clnicas dependern de la arteria afectada.
Por ejemplo, la oclusin de una rama del rbol coronario puede
expresarse clnicamente como un infarto del miocardio.
ESTRUCTURA NORMAL DE LAS ARTERIAS
Las arterias estn constituidas por tres capas: la ntima, la
media y la adventicia.
- La capa ntima est formada por una monocapa de clulas
endoteliales que tapiza la luz del vaso y que descansa sobre una
membrana basal. La ntima separa a la sangre de los otros
componentes de la pared del vaso formando una barrera
selectivamente permeable.
- La capa media est formada por fibras musculares lisas, recubierta
por una pequea cantidad de fibras de tejido conectivo laxo. Hacia la
parte ms externa de la media, las fibras elsticas se organizan un
poco y forman la lmina elstica externa, que separa a la capa media
de la adventicia.
- La adventicia es una capa poco organizada formada por fibras
musculares lisas, fibroblastos, colgeno, algunas fibras elsticas y
glicosaminoglicanos.
Las clulas endoteliales de la capa ntima pueden alterarse
por factores tales como el uso de tabaco, la hipertensin arterial y la
hiperlipemia sostenida. La hipercolesterolemia puede alterar las
relaciones entre las clulas y provocar la descamacin de las clulas
endoteliales.
De acuerdo a los ms recientes hallazgos, la LDL es la
principal lipoprotena aterognica. La evidencia indica que la mayor
parte del colesterol depositado en la placa aterognica, deriva del
colesterol que transporta la LDL. A grandes rasgos, los procesos
involucrados se sealan en la Figura 1D. La infiltracin de las LDL en
las paredes de las arterias, es causado por la alteracin de la
estructura y funcin del endotelio.
Cuando la LDL se acumula en el plasma porque su
catabolismo se hace inadecuado, se modifica qumicamente ya sea
por oxidacin de las apoprotenas o los lpidos causada por radicales
libres o como resultado de modificaciones tales como la glicosilacin
no-enzimtica o glucacin3. Bajo esta forma, la LDL puede ser
captada mediante receptores "scavenger" (carroeros o de
eliminacin), que facilitan su infiltracin al endotelio capilar. Estos
receptores se asocian con las LDL modificadas pero no con la LDL
nativa. Los steres de colesterol son captados por los macrfagos,
esto promueve la transformacin de estas clulas en clulas
espumosas que acumulan colesterol. Posteriormente, estas
formaciones se endurecen causando las lesiones que llevan a la
aterognesis. Este proceso conduce a la obstruccin progresiva de
los vasos sanguneos, lo cual puede causar infartos de miocardio
(Enfermedad coronaria cardiaca o ECC).
Las enfermedades que ocasionan concentraciones
sanguneas elevadas de VLDL, LDL y remanentes estn a menudo
acompaadas de aterosclerosis prematura grave, pero una alta
concentracin plasmtica de HDL parece tener un papel protector. La
HDL es considerada como la lipoprotena anti-aterognica. Un
mecanismo que podra explicar esto es el transporte inverso de
colesterol, que permite la captacin del colesterol desde la placa
3
Esta modificacin ocurre como consecuencia de la hiperglicemia en los diabticos y
consiste en la unin de una molcula de glucosa a las protenas, por medio de los
grupos amino de los resuduos de arginina o lisina. Una vez unida a las protenas, la
glucosa sufre una serie de transformaciones qumicas que alteran profundamente la
estructura y funcin de las protenas afectadas
23
arterial hacia el hgado, evitando su acumulacin. Mas recientemente
se ha descrito que la HDL podra proveer antioxidantes, que
protegera a la LDL de sufrir oxidacin y de esta forma retardar el
proceso de aterognesis. En la sangre circulan antioxidantes tales
como la Vitamina E, carotenoides y polifenoles que protegen a los
lpidos asociados con las lipoprotenas de oxidacin. La adicin de
antioxidantes a las dietas, principalmente beta caroteno (presentes en
las zanahorias, tomate, lechoza), la Vitamina C y E, tienen beneficios
potenciales aunque esto no se ha verificado en experimentos clnicos.

Figura 2D: Representacin de la formacin de clulas

Figura 1D: Representacin de las modificaciones de las LDL espumosas.
asociadas al proceso arterioesclertico.

24
E. INTERPRETACION DE LOS VALORES DE TRIACILGLICERIDOS
Y COLESTEROL
La determinacin de colesterol total y triacilglicridos (TAG) en el
suero o plasma de los pacientes en los cuales se sospecha una
hiperlipemia primaria o secundaria, puede dar al mdico informacin
muy valiosa que, en algunos casos, permite prescindir de otros
exmenes ms costosos y especializados.
Al ordenar la determinacin de TAG y colesterol debe tenerse en
cuenta lo siguiente:
-. La concentracin plasmtica de estos es aproximadamente 3%
menor que la srica, debido a la mayor concentracin relativa de agua
del suero;
-. Debe indicarse al paciente ayunar durante 10 a 15 horas antes de
la toma de muestra de sangre, para eliminar la quilomicronemia
postprandial normal;
-. Debe compararse los resultados obtenidos con los valores normales
en Venezuela para la poblacin semejante, en edad y sexo, al
paciente.
Si no hay quilomicrones (QM) circulantes, el valor de TAG se
corresponde bien con el valor de VLDL, que son las otras
lipoprotenas que transportan TAG. Para descartar la presencia de
QM, se deja el suero o plasma en la nevera durante 12 horas. Si los
hay, los QM ascienden a la superficie de la muestra y forman una
capa cremosa. Ante una quilomicronemia en ayuno, lo primero que
debe averiguarse es si el paciente realmente ayun. Puede
encontrarse cifras transitoriamente elevadas de TAG en pacientes que
han ingerido el da anterior, abundante comida y alcohol; esto se debe
al aumento de la sntesis heptica de TAG y VLDL que provoca el
alcohol.
Cuando los TAG estn normales, el aumento de la concentracin
de colesterol generalmente indica un aumento de las LDL, ya que
aproximadamente el 66% del colesterol es transportado en la sangre
por las HDL. Para determinar cual de estas lipoprotenas es la que
est aumentada, se puede determinar el colesterol que queda en el
plasma (que corresponde aproximadamente al valor de colesterol
unido a las HDL), despus de precipitar a las LDL y VLDL con un
polianin, generalmente la heparina, en presencia de un catin
divalente como el Mn+2. La cifra de LDL puede calcularse aplicando la
siguiente ecuacin:
LDL = Colesterol total (1/5 TAG totales + colesterol unido a HDL)
Del valor total de colesterol, se resta:
- La cantidad de colesterol unido a HDL.
- 1/5 del valor de los TAG totales, ya que este valor
corresponde al colesterol unido a VLDL, porque estas
generalmente contienen 1 mg de colesterol por cada 4 mg de
TAG. En el caso de que los TAG tambin estn aumentados,
y de acuerdo al valor de colesterol, puede tratarse de una
elevacin de las VLDL, acompaada o no, de un aumento de
las LDL.
La determinacin de TAG y colesterol se hace en gran parte de
los laboratorios clnicos de Venezuela, es relativamente barato y
puede ayudar al mdico a seleccionar los pacientes a los cuales se les
indicar exmenes mas especializados, que solamente son realizados
por algunos laboratorios y son, por supuesto, mas caros.
Uno de estos laboratorios especializado en bioqumica de
los lpidos funciona en el tercer piso del Instituto de Medicina
Experimental en la Seccin de Lipidologa. En este laboratorio
se practica la determinacin de colesterol y TAG plasmticos y
la separacin por ultracentrifugacin de las lipoprotenas. Este
es un servicio prestado, a cambio de una cantidad de dinero
inferior a la exigida en los laboratorios privados, a pacientes
referidos o no por un mdico. La toma de las muestras de
sangre se hace los das Martes en la maana.
25
 SNTESIS DE CIDOS GRASOS "DE NOVO " O LIPOGNESIS.

La mayor parte del acetil-CoA, que es el precursor de la sntesis de AG, se

forma en la mitocondria a partir del piruvato (y ste a partir de la glucosa y otros
carbohidratos de la dieta) gracias a la accin del complejo de la piruvato deshidrogenasa
que cataliza la siguiente reaccin:

piruvato + NAD+ + SHCoA acetil-CoA + NADH + H+ + CO2

Los AG se sintetizan en el citosol y, ya que la CoA no puede atravesar la

membrana interna mitocondrial, el grupo acetato se transporta unido al oxalacetato,
formando citrato:

acetil-CoA + oxalacetato citrato + SHCoA

Esta reaccin es catalizada por la citrato sintetasa en la mitocondria. El citrato

as formado puede salir al citosol mediante un transportador especfico y all es
transformado por la citrato liasa, y se forma nuevamente acetil-CoA:

citrato + SHCoA + ATP acetil-CoA + oxalacetato + ADP + Pi

El acetil-CoA generado en el citosol es carboxilado para dar origen al malonil-

CoA (el destino del oxalacetato se describir mas adelante). La formacin de malonil-
CoA es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, cuyo grupo prosttico es la biotina:

acetil-CoA + ATP + HCO3- malonil-CoA + ADP + Pi

En sntesis, en esta reaccin un compuesto de 2 carbonos (el acetil-CoA) es

convertido en uno de 3 con el carbono aportado por el bicarbonato.

Las reacciones de elongacin de los AG son llevadas a cabo, en eucariotas, por

un complejo multienzimtico: la sintasa de AG. Esta es una protena polimrica que
posee varias actividades enzimticas y dos sitios donde van a unirse, en uno, un grupo
acetilo (proveniente del acetil-CoA) y en el otro, un grupo malonilo (proveniente del
malonil-CoA). El sitio que une al radical malonilo, est constituido por una protena
transportadora de acilos (ACP), la cual posee un grupo sulfhidrilo terminal. (Fig. 15).

26
Figura 15: Comparacin entre la estructura de la Coenzima A y la ACP.

Para que la sintasa de cidos grasos comience la sntesis deben unirse tanto el
grupo acetilo como el malonilo a ella. El grupo acetilo es transferido desde el acetil-CoA
a un grupo SH de un residuo de cistena de las subunidades de la enzima, reaccin
catalizada por una actividad transacetilasa que reside en otra de las subunidades de la
sintasa de AG. El grupo malonilo se une a la ACP, por otra subunidad con actividad
transacilasa.
acetil-CoA + SH-R acetil-S-R + SHCoA
malonil-CoA + ACP malonil-ACP + SHCoA

En la sntesis de un AG, solo los 2 primeros carbonos se incorporan como

acetato, el resto de los carbonos se incorpora como malonilo. El crecimiento de la
cadena se hace por adicin sucesiva de unidades de 2 carbonos.

Una vez que se han formado el acetil-ACP y el malonil-ACP, stos se condensan,

por accin de la enzima condensante, para formar acetoacetil-ACP, con la liberacin
de una molcula de CO2 proveniente del malonilo. Al ocurrir esta reaccin queda libre
el sitio ACP donde estaba unido el primer malonilo incorporado. Es decir que el
malonilo se condensa con el acetil-ACP, dejando su sitio libre para la formacin
posterior de otro malonil-ACP. La descarboxilacin del malonilo producida en esta
condensacin, favorece la reaccin porque provoca una disminucin de la energa libre.

El acetoacetil-ACP es reducido por la acetoacetil-ACP reductasa para formar

hidroxiacil-ACP. Este es deshidratado dando origen al enoil-ACP, el cual por la

27
Figura 16: Diagrama que representa la sntesis de cidos grasos y TAG.

28
accin de la enoil-ACP reductasa es reducido a acil-ACP (ver la secuencia de las
reacciones en la Figura 16. En esta figura tambin est representada la sntesis de
TAG).

Este primer acil-ACP, que tiene solo 4 carbonos, comienza nuevamente el ciclo
al condensarse con otro malonil-ACP que se ha incorporado a la enzima, se forma un
nuevo acetacetil-ACP, esta vez de 6 carbonos que ser reducido, deshidratado y
reducido nuevamente. As contina la elongacin de la cadena hasta que se ha
formado un acil-ACP de 16 carbonos (palmitoil-ACP) y se produce la liberacin del
palmitato que es el producto final de la actividad de la sintasa de AG. A partir del
palmitato (C16:0) se pueden formar otros AG no esenciales en el retculo
endoplasmtico liso, donde existen sistemas enzimticos especiales que alargan e
introducen insaturaciones en los AG sintetizados endgenamente o ingeridos en la
dieta. Sin embargo, los seres humanos no podemos convertir al palmitato en todos los
cidos grasos poli-insaturados que necesitamos, por ello se requiere el aporte dietario
de los cidos grasos llamados esenciales. Estos cidos grasos, en particular los cidos
linoleico y linolnico son vitales para la sntesis de otros cidos grasos poli-insaturados
tales como el araquidnico (C20:4) que es el precursor de las prostaglandinas y otros
derivados de importancia fisiolgica.

Debe enfatizarse que todas las reacciones de esta va, a partir de la

condensacin de acetil-ACP y malonil-ACP, son catalizadas por las actividades
enzimticas de la sintasa de AG. Otro hecho importante es que los equivalentes
reductores para la lipognesis son aportados por el NADPH + H+. As que para la
formacin de cada mol de palmitato se requieren 8 mol de acetil-CoA y 14 de NADPH +
H+.

PROCEDENCIA DEL NADPH + H+ REQUERIDO PARA LA LIPOGNESIS

Aproximadamente el 50% del NADPH + H+ es aportado por las reacciones de

la fase oxidativa de la va de las pentosas. Una pequea porcin es aportada por la
actividad de la enzima isocitrato deshidrogenasa citoplasmtica (Fig. 17) y el resto del
NADPH + H+ por la reaccin catalizada por la enzima mlica que se describir a
continuacin.

El oxalacetato formado en el citosol por accin de la citrato liasa, es reducido

a malato por la malato deshidrogenasa citoplasmtica:

oxalacetato + NADH + H+ malato + NAD+

Este malato puede ser entonces oxidado por la enzima mlica (malato
deshidrogenasa dependiente de NADP+):

malato + NADP+ piruvato + CO2 + NADPH + H+

29
 El piruvato formado en esta reaccin puede ingresar a la mitocondria a travs de
un transportador y ser de nuevo transformado en acetilCoA (Fig. 17).

Es importante sealar que el NADH + H+ que se usa para reducir al oxalacetato

en esta situacin4, proviene de la oxidacin del gliceraldehdo-3-P en la va glicoltica,
por lo que la accin combinada de la malato deshidrogenasa citoplasmtica y la enzima
mlica, tiene el efecto neto de transferir equivalentes reductores provenientes de la
oxidacin de la glucosa por la va glicoltica, a la sntesis de AG. Si tomamos en cuenta
el NADPH + H+ proveniente de la va de las pentosas, podemos afirmar que la gran
mayora de los equivalentes reductores requeridos para la lipognesis es aportada por
la oxidacin de la glucosa ya sea en la va de las pentosas o en la va glicoltica. La
combinacin de las acciones de las enzimas glicolticas con la piruvato deshidrogenasa
aportan los carbonos necesarios para el proceso (precursores). De modo que la
lipognesis ocurre a partir de los carbonos de la glucosa y otros carbohidratos y del
poder reductor generado durante su metabolismo.

4
Recuerde que en la situacin postprandial en el hgado est activada la gliclisis como resultado del efecto de la
insulina al promover la desfosforilacin de la fosfofructoquinasa II, estimulacin de su actividad quinasa con el
subsiguiente aumento de fructosa 2,6 bisfosfato, que es el activador alostrico ms importante de la
fosfofructoquinasa I.
30
Figura 17: Representacin de las reacciones que
generan el NADPH + H+ para la lipognesis.

31
F. AMP QUINASA (AMPQ)
Investigaciones recientes han descubierto la existencia de una
nueva quinasa que interviene en la regulacin del metabolismo en
varios tejidos: la AMP5 quinasa (AMPQ). La AMPQ es una protena
formada por tres subunidades, , y . La enzima es capaz de
fosforilar una gran cantidad de protenas y modificar su actividad. La
AMPQ est sujeta, a su vez, a regulacin por moduladores
alostricos, y por fosforilacin por una AMPQ quinasa y
desfosforilacin por una fosfatasa.
Regulacin alostrica: Es activada alostricamente por el
AMP, lo cual ocurre cuando en la clula hay un aumento de ste por
un aumento del consumo de ATP, por ejemplo durante la contraccin
muscular.
El uso del ATP como fuente de energa, que ocurre por la
transferencia de fosfato desde el ATP hacia otras molculas, provoca
un aumento concomitante del ADP. A su vez, el aumento de ste
condiciona que aumente la formacin
de AMP de acuerdo a la siguiente
reaccin, catalizada por la adenilato
quinasa, enzima que est presente
en todos los tejidos:
AMPQ es doble, la activa alostricamente y disminuye su sensibilidad
a ser desfosforilada.
Regulacin por modificacin covalente reversible: Adems de
la regulacin alostrica, la AMPQ est sujeta a regulacin por
fosforilacin/desfosforilacin. La fosforilacin, catalizada por una
AMPQ quinasa, la activa; ocurriendo lo contrario al ser desfosforilada
(Fig. 2F). Las hormonas derivadas del tejido adiposo, leptina y
adiponectina, activan a la AMPQ en los tejidos perifricos, incluyendo
el msculo esqueltico y el hgado. Estas hormonas activan a la
AMPQ porque promueven su fosforilacin por un mecanismo poco
conocido.
Adems de ser regulada por el ejercicio y el estrs, algunas
drogas pueden afectar su actividad. Por ejemplo, la metformina, una
droga usada para el control de la diabetes, ejerce parte de sus efectos
activando a la AMPQ.

2 ADP ATP + AMP

Figura 1F: Modelo de activacin

alostrica de la AMPQ.

La fosfocreatina inhibe alostricamente a la AMPQ. Recuerde

que durante la contraccin muscular la fosfocreatina dona grupos
fosfato al ADP, aumentando la concentracin de creatina libre. Una
vez que la contraccin cesa, a partir de creatina y ATP, se resintetiza
fosfocreatina, de manera que aumenta la concentracin de ella y esto
tiene un efecto inhibitorio sobre la AMPQ. El efecto del AMP sobre la Figura 2F: Representacin de la regulacin de la AMPQ.

5
No AMP cclico
32
 Efectos de la activacin de la AMPQ sobre el metabolismo de HMG-CoA reductasa, Lipasa sensible a hormonas y Glicerolfosfato
los lpidos: acil transferasa.

La activacin de la AMPQ afecta el metabolismo de los lpidos
porque fosforila e inhibe a la acetil CoA carboxilasa, enzima que
cataliza la formacin de malonil CoA, disminuyendo su sntesis. ste
es un inhibidor alostrico de la acil carnitina transferasa, la enzima que
regula la -oxidacin6. Al cesar la inhibicin de esta enzima (por la
Efectos de la activacin de la AMPQ sobre el metabolismo de
los carbohidratos:
La AMPQ tambin afecta el metabolismo de los carbohidratos.
Estimula la incorporacin del GLUT4 a la membrana del msculo
durante el ejercicio, lo cual aumenta la entrada de glucosa a la clula.

Figura 3F: Efecto de la AMPQ sobre GLUT. Tanto la insulina

como la contraccin muscular pueden provocar la translocacin
del GLUT4, pero por mecanismos diferentes. La insulina, por la
va de la activacin de la PI3Q y la contraccin, debido al
aumento de la concentracin intracelular de AMP y la Figura 4F: Resumen de los efectos de la AMPQ en los tejidos.
disminucin de la fosfocreatina (FC).

disminucin de la concentracin de malonil CoA) aumenta el

transporte hacia la mitocondria de los acil-CoA y su -oxidacin.
Tambin se ha demostrado que la enzima AMPQ fosforila e inhibe a la

6
Recuerde que es la enzima que cataliza la formacin de los acil-CoA
del lado citoslico de la membrana mitocondrial interna.
33
 SNTESIS DE TAG O REESTERIFICACIN

Para formar TAG los AG deben estar en forma de acil-CoA, es decir que deben
estar activados. Esta reaccin ya se describi al hablar de la absorcin de los lpidos en
el intestino. Para reaccionar con el acil graso activado, el glicerol, tambin debe ser
activado, a glicerol-3-P. En el hgado y en el tejido adiposo el glicerol-3-P puede
formarse por dos rutas:

por accin de la enzima glicerol quinasa a partir de glicerol libre:

glicerol + ATP glicerol 3P + ADP

por reduccin de la dihidroxiacetona-P (DHA-P) por la enzima glicerol-3-

P deshidrogenasa.

DHA-P + NADH + H+ glicerol-3-P + NAD+

La actividad de la glicerol quinasa en el tejido adiposo es muy baja, por lo que en

este tejido la mayor parte del glicerol-P proviene de la reduccin de la dihidroxiacetona-
P. Puesto que sta es un intermediario glicoltico, la velocidad de la reesterificacin en el
tejido adiposo depender en gran medida de la velocidad de la gliclisis y del transporte
de glucosa a travs de los transportadores GLUT-1 y GLUT-4. En el hgado la mayor
parte del glicerol-P es aportado por la glicerol quinasa.

El glicerol-3-P se une a un acil-CoA para formar lisofosfatidato, el cual se une a

otro acil-CoA y forma fosfatidato. Estas reacciones son catalizadas por la glicerol-P-acil
transferasa. La hidrlisis del grupo fosfato del fosfatidato es catalizada por una
fosfatasa y se produce un diacilglicerol. Este se une a una nueva molcula de acil-CoA
por accin de la diglicrido aciltransferasa para formar finalmente un TAG.

REGULACIN DE LA LIPOGNESIS Y DE LA REESTERIFICACIN.

CONTROL MEDIANTE HORMONAS Y NUTRIENTES

Los TAG formados en el tejido adiposo son almacenados es ese tejido a medida
que se sintetizan, mientras que los TAG sintetizados en el hgado abandonan este
tejido unidos a los dems componentes de las VLDL. Estas lipoprotenas pueden aportar
AG al tejido adiposo, al msculo, etc. (Nota: recuerde que esto depende de la actividad
de la lipoprotena lipasa que tambin puede ser regulada por la insulina).

La insulina tiene un efecto estimulador de la lipognesis tanto en el hgado como

en el tejido adiposo. En este ltimo, la Insulina estimula el transporte de glucosa a la
clula a travs de los transportadores GLUT 4, lo que promueve la gliclisis y por lo
tanto aumenta la disponibilidad de glicerol-P para la reesterificacin.

En el hgado la insulina aumenta la actividad de la piruvato deshidrogenasa y de

34
la acetil-CoA carboxilasa, lo cual aumenta la disponibilidad de precursores para la
sntesis de AG.

La piruvato deshidrogenasa existe en 2 formas interconvertibles por

fosforilacin-desfosforilacin. La desfosforilacin de la enzima la hace ms activa,
efecto que es provocado por la insulina. El aumento de la actividad de esta enzima
incrementa el nivel de acetil-CoA intramitocondrial, que es utilizado, en el periodo
absortivo para la sntesis de cidos grasos.

La acetil-CoA carboxilasa tambin es activada por la insulina por un

mecanismo de desfosforilacin, lo cual la hace ms sensible al efecto activador del
citrato (Fig. 18). La activacin de esta enzima produce un aumento del malonil-CoA,
que es un inhibidor alostrico de la carnitin-acil transferasa I, enzima limitante de la
oxidacin de los cidos grasos. Es decir que la insulina al estimular a la acetil-CoA
carboxilasa, provocando un aumento del malonil-CoA, indirectamente, impide que los
cidos grasos que se estn sintetizando sean degradados y, en cambio puedan ser
usados para formar TAG. (Fig. 19).

Figura 18: Regulacin de la acetil-CoA carboxilasa.

La acetil-CoA carboxilasa puede existir como un protmero, formado por 2

subunidades, el cual tiene una actividad muy baja en comparacin con el polmero, de
mayor actividad. El citrato aumenta la actividad de la enzima porque causa su
polimerizacin, mientras que los acil-CoA de cadena larga favorecen la disociacin
del polmero, disminuyendo su actividad. De esta manera al aumentar el nivel de citrato
en el citoplasma, se estimula la sntesis de AG.

35
 El aumento de la sntesis de AG en el hgado y, concomitantemente, la de TAG,
provoca que stos sean exportados desde este tejido en forma de VLDL.

Figura 19: Regulacin coordinada de la sntesis y degradacin de grasas. Cuando

aumenta la glicemia, se secreta la insulina (1), la cual provoca la desfosforilacin (2) de
la acetil Coa carboxilasa (ACC) activndola (3). La ACC cataliza la sntesis de malonil-
CoA que inhibe a la carnitina-acil transferasa (4) impidiendo que los AG penetren a la
mitocondria para ser oxidados. Cuando baja la glicemia, se secreta glucagon, se forma
AMPc que activa a la PKA que fosforila (5) e inactiva a la ACC. Disminuye la
concentracin de malonil-CoA y cesa la inhibicin de la acil-carnitina transferasa I (7) y
aumenta la entrada de AG a la mitocondria y su oxidacin (8).

Adicionalmente existen mecanismos que operan a largo plazo (ms de tres das)
que aumentan la cantidad de enzimas tales como: la piruvato deshidrogenasa, acetil
CoA carboxilasa, sintetasa de cidos grasos y otras enzimas relacionadas con el
proceso lipognico, lo cual permite aumentar ms la tasa de transformacin de los
carbohidratos en grasa.

Estudios recientes parecen apoyar la nocin de que la lipognesis es un proceso

cuantitativamente poco importante en humanos. La mayor parte de la grasa que
almacenamos proviene de la dieta, siendo el proceso regulador ms importante del
almacenamiento de grasa la reesterificacin intracelular de AG. La ingestin de
carbohidratos favorecera el almacenamiento de grasa, porque provee una fuente de
energa que provocara un ahorro de los lpidos endgenos y, por otra parte, proveera el
precursor del glicerol-P para la reesterificacin de los cidos grasos en el tejido adiposo.

36
Slo en situaciones de muy alta ingesta de carbohidratos la lipognesis tendra alguna
importancia cuantitativa.

METABOLISMO DE LOS LPIDOS DURANTE EL AYUNO

Durante el ayuno el organismo obtiene la energa necesaria para su

funcionamiento de la degradacin de las molculas combustibles que se almacenan: el
glucgeno del hgado y los TAG del tejido adiposo. Concomitantemente se produce la
degradacin de las protenas musculares que aportan aminocidos que pueden ser
usados como precursores de glucosa en el hgado y en el rin. La glucosa as
producida (neoglucognesis) es utilizada para mantener un suministro adecuado a
los tejidos que dependen de ella para su funcionamiento.

A medida que el ayuno se alarga, se produce progresivamente un aumento del

catabolismo de las grasas de reserva y una disminucin de la utilizacin de la
glucosa. As, por ejemplo, el Sistema Nervioso Central, que normalmente oxida glucosa
solamente, durante un ayuno prolongado (ms de 4 das) se adapta a oxidar cuerpos
cetnicos.

Este cambio del tipo de combustible es vital, ya que si se mantuviera el mismo

ritmo de consumo de glucosa se producira rpidamente un agotamiento de los
aminocidos provenientes de las protenas musculares, incompatible con la vida. De
hecho, la sustitucin de grasas por glucosa, aumenta la tolerancia al ayuno, es decir,
alarga la vida; pero dado que de todas maneras se requiere mantener un consumo
insustituible de glucosa (por parte de los eritrocitos, por ejemplo), la muerte es
inevitable despus de cierto tiempo de ayuno (que puede llegar a ser de hasta 60 das,
dependiendo del individuo), y se produce probablemente por la falla de los msculos
respiratorios cuando estos comienzan a perder protenas indispensables.

La mayora de los cambios metablicos producidos durante el ayuno son

desencadenados por la disminucin de la concentracin de glucosa e insulina en la
sangre, lo que provoca la estimulacin de la secrecin de glucagon por las clulas
alfa del pncreas. Esta ltima hormona junto con la adrenalina, que tambin es liberada
durante el ayuno, provocan, en conjunto, un aumento de la degradacin de las grasas
del tejido adiposo, junto con la activacin de la sntesis heptica de glucosa y cuerpos
cetnicos.

Convencionalmente dividiremos el perodo de ayuno como sigue:

Perodo postabsortivo: Se inicia cuando finaliza el perodo absortivo,

aproximadamente tres horas despus de haber comido. En esta fase disminuye la
concentracin de glucosa en la sangre portal, disminuye la concentracin plasmtica
de insulina y disminuye la incorporacin de glucosa por los tejidos; en este momento
comienza el perodo postabsortivo y se extiende aproximadamente hasta las 8 horas
despus de una comida. Durante este periodo se obtiene glucosa de la degradacin del
glucgeno heptico.

37
Ayuno de corta duracin: Se caracteriza fundamentalmente por la utilizacin del
glucgeno heptico, aunque tambin hay cierto grado de neoglucognesis y de
degradacin de grasas. Se extiende aproximadamente desde 8 horas despus de haber
comido hasta 24 horas.

Ayuno prolongado: Comienza despus de las primeras 24 horas de ayuno. En este

perodo toda la glucosa sangunea proviene de la neoglucognesis, puesto que se han
agotado las reservas hepticas de glucgeno. Simultneamente a la sntesis de
glucosa, se produce un progresivo aumento de la degradacin de grasas y de la
sntesis de cuerpos cetnicos.

LIPLISIS

En el tejido adiposo se produce una continua sntesis y degradacin de TAG,

predominando la sntesis sobre la degradacin de los TAG durante el periodo absortivo
y la degradacin sobre la sntesis durante el periodo postabsortivo y el ayuno.

La degradacin de TAG almacenados en el tejido adiposo comienza con la

activacin de la enzima triacilglicrido lipasa sensible a hormonas o lipasa
sensible a hormonas (LSH). Esta enzima cataliza la liberacin hidroltica de los AG en
posicin alfa de un TAG, liberndose un monoacilglicrido (MAG), el cual es
transformado en un AG y glicerol libre por una MAG hidrolasa. (Fig. 20). Los AG pasan
a la sangre y son transportados, unidos a la albmina, a los tejidos. El glicerol
tambin pasa a la sangre y es utilizado en el hgado para sintetizar glucosa.

REGULACIN HORMONAL DE LA LIPLISIS

La liplisis en el tejido adiposo es inhibida por la insulina y activada por las

catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), la hormona del crecimiento, los
glucocorticoides y la tiroxina, entre otros.

Durante el ayuno, el ejercicio o el stress, la adrenalina y la noradrenalina

ejercen su efecto a travs de receptores -adrenrgicos en el tejido adiposo,
incrementando la liplisis a travs de la activacin de la lipasa sensible a hormonas
(LSH).

Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) interactan con receptores en

la superficie del adipocito y provocan la activacin de la adenilciclasa que se
encuentra en la membrana. Esta enzima cataliza la formacin de AMPc a partir de
ATP. El AMPc activa a una proteinquinasa A (PKA) que a su vez cataliza la
fosforilacin de la LSH, hacindola activa. Igualmente, la PKA fosforila a las perilipinas,
unas protenas que se encuentran rodeando las gotas de grasa en los adipocitos, que es
la forma en la cual se encuentran los TAG en este tejido. La fosforilacin de las
perilipinas permite que la LSH pueda anclarse en la gota de grasa y catalizar la hidrlisis
de los TAG.

38
 Cuando cesa el ayuno, se produce la insulina, que disminuye la concentracin
intracelular de AMPc y produce la desfosforilacin de la LSH, la cual se hace inactiva.
En resumen las catecolaminas estimulan la liplisis durante el ayuno y la insulina la
inhibe durante la situacin postprandial.

Figura 20: Activacin de la liplisis en el tejido adiposo durante el ayuno.

OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS

Durante el ayuno, los AG son oxidados en varios tejidos, para obtener energa.
En el hgado, parte de los AG son reesterificados y excretados a la sangre en forma de
VLDL. Otra parte de los AG son oxidados hasta acetil-CoA, que puede entrar al ciclo
de Krebs o ser utilizado para la sntesis de cuerpos cetnicos.

39
 El paso inicial en la oxidacin de los AG es su activacin para formar acil-CoA
(ya fue descrito en la seccin ABSORCIN DE LOS LPIDOS). La oxidacin de los AG
ocurre por eliminacin secuencial de unidades de dos carbonos por oxidacin en el
carbono beta, por ello a este proceso se le llama beta-oxidacin. La activacin de los
AG se lleva a cabo en la membrana externa mitocondrial (MME), mientras que la beta-
oxidacin tiene lugar en la matriz mitocondrial, por lo tanto, el grupo acilo debe ser
transportado a este ltimo compartimiento celular. La SHCoA no atraviesa la membrana
interna mitocondrial (MMI), el grupo acilo es transportado unido a la carnitina.

En el lado citoslico de la MMI se encuentra la enzima carnitina-acil

transferasa I, que cataliza la transferencia del grupo acilo desde la CoA hasta la
carnitina que se encuentra en la MMI, liberndose la SHCoA. Se forma as el acil-
carnitina. Un transportador, la translocasa, permite el paso del acil-carnitina al lado
interno de la MMI. En este sitio la enzima acil-carnitina transferasa II cataliza la
unin del grupo acilo a la SHCoA que se encuentra en la matriz mitocondrial
formndose nuevamente acil-CoA, que puede ser oxidado; la carnitina queda libre
para un nuevo ciclo (Fig. 21).

Figura 21: Papel de la carnitina en la transferencia de cidos grasos al interior de

las mitocondrias.

A continuacin consideraremos la beta-oxidacin de los AG de nmero par de

tomos de carbono (Fig. 22).

La primera reaccin es la oxidacin del acil-CoA por la acil-CoA deshidrogenasa

que utiliza FAD como coenzima y se forma enoil-CoA, el cual tiene un doble enlace
entre los carbonos 2 y 3.
40
 El enoil-CoA es hidratado por la enzima
enoil-CoA hidratasa para formar hidroxiacil-CoA.

El hidroxiacil-CoA cede un par de

equivalentes reductores NAD+ por accin de la
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El resultado de la
accin de esta enzima es la formacin de NADH +
H+.

Finalmente la beta-cetotiolasa provoca la

escisin tioltica del cetoacil-CoA entre los
carbonos 2 y 3 para formar una molcula de acetil-
CoA y un acil-CoA que se ha acortado en dos
carbonos. Por ejemplo, en la beta-oxidacin del
palmitato, que tiene 16 carbonos, despus de esta
primera serie de reacciones se formar acetil-CoA
ms un acil-CoA de 14 carbonos.

El acil-CoA que ha sido acortado, expe-

rimenta otros ciclos de oxidacin, tantos como
sean necesarios para degradarlo hasta molculas
de acetil-CoA. En el caso del palmitato (C16:0)
sern necesarios 7 ciclos de oxidacin y se
producirn 8 molculas de acetil-CoA.

Si todas las molculas de acetil-CoA

formada a partir de la beta-oxidacin del
palmitato son oxidadas en el ciclo de Krebs y
tomando en cuenta que en cada uno de los 7
ciclos de oxidacin necesarios, se forma 1 NADH
+ H+ y 1 FADH2, puede calcularse fcilmente el
rendimiento total de la oxidacin completa del
palmitato hasta CO2 y agua y expresarlo como
moles de ATP formados por mol de palmitato
oxidado.
Figura 22: Oxidacin de un cido
graso saturado de nmero par de
tomos de carbono.

REGULACIN DE LA BETA-OXIDACIN

La velocidad de la beta-oxidacin en el hgado depende, por una parte, de la

cantidad de AG que lleguen a ste provenientes del tejido adiposo y, por otra parte, de
la cantidad de esos AG que penetre a la mitocondria.

41
La enzima acil-carnitina transferasa I es mas activa cuando la concentracin de
malonil-CoA dentro de la clula es baja, lo cual es una condicin que se presenta en el
ayuno. La formacin de malonil-CoA es
catalizada por la acetil-CoA carboxilasa,
cuya actividad es inhibida por el glucagon.
De manera que el glucagon, durante el
ayuno, favorece la beta-oxidacin al
promover la disminucin del nivel intracelular
de malonil-CoA (Vase Fig. 19).

CETOGNESIS

Parte del acetil-CoA formado en la

beta-oxidacin en el hgado es oxidado en
el ciclo de Krebs y otra parte, por razones
que se explicarn luego, es utilizado para
la sntesis intramitocondrial de los cuerpos
cetnicos: betahidroxibutirato, acetacetato
y acetona.

La designacin de Cuerpos
Cetnicos es un nombre poco apropiado,
ya que estas molculas no son cuerpos y
el betahidroxibutirato no es una cetona, sin
embargo es un trmino comnmente
utilizado para referirse a estos compuestos.

La secuencia de reacciones que

ocurre y que permiten la sntesis del
acetoacetato a partir de acetil-CoA, esta
esquematizada en la Figura 23. El beta-
hidroxibutirato se forma por reduccin del
acetacetato con equivalentes reductores
aportados por el NADH + H+. La acetona se
forma por descarboxilacin espontnea del
acetacetato.

Figura 23: Sntesis de cuerpos

cetnicos en el hgado .

UTILIZACIN DE LOS CUERPOS CETNICOS COMO COMBUSTIBLE

Los cuerpos cetnicos formados en el hgado no son catabolizados por ste,

42
pero pueden ser utilizados por algunos tejidos durante el ayuno. Estos cuerpos
cetnicos salen del hgado a la sangre principalmente bajo la forma de beta-
hidroxibutirato, de manera que la utilizacin de los cuerpos cetnicos por los tejidos
comienza con la oxidacin de este. La reaccin es catalizada por la beta-hidroxibutirato
deshidrogenasa y da como productos NADH + H + y acetacetato. En la Figura 24 se
esquematiza las reacciones que permiten la conversin del acetacetato en dos
molculas de acetil-CoA. La acetona no es catabolizada en el organismo y es excretada
por los pulmones y el rin, esto causa el olor a acetona que puede tener el aliento de
pacientes con sobreproduccin de cuerpos cetnicos, como algunos diabticos sin
tratamiento.

Durante el ayuno prolongado el Sistema Nervioso Central puede adaptarse a

utilizar cuerpos cetnicos como combustible en lugar de glucosa y esto probablemente
se deba a que el aumento de la concentracin plasmtica de cuerpos cetnicos,
provoque el efecto de inducir la sntesis de las enzimas que los catabolizan en este
tejido.

Figura 24: Reacciones que permiten la utilizacin de los cuerpos cetnicos

durante el ayuno.

Recuerde que durante el ayuno los aminocidos provenientes de las protenas

musculares, son la fuente ms importante de precursores para la neoglucognesis. La
produccin y utilizacin de los cuerpos cetnicos aumenta la tolerancia al ayuno, ya
que por un mecanismo an desconocido, el aumento de la cetonemia produce una
disminucin de la protelisis muscular. Este efecto preserva la integridad de los
msculos durante ms tiempo y esto es muy importante para msculos vitales, como
43
los respiratorios. Por otra parte, el hecho de que el Sistema Nervioso Central se adapte
a utilizar cuerpos cetnicos, permite un ahorro de glucosa y por lo tanto de aminocidos.

Sin embargo, la produccin exagerada de cuerpos cetnicos, como ocurre por

ejemplo en la diabetes no tratada, puede ser mortal, puesto que el acetacetato y el
beta-hidroxibutirato son cidos orgnicos relativamente fuertes y pueden provocar
una disminucin del pH sanguneo (acidosis) incompatible con la vida.

REGULACIN DE LA FORMACIN DE CUERPOS CETNICOS

El acetil-CoA intramitocondrial puede entrar al ciclo de Krebs, combinndose

con oxalacetato; usarse para la sntesis de cuerpos cetnicos o para la sntesis de
colesterol. Durante el ayuno gran parte de este acetil-CoA se deriva hacia la formacin
de cuerpos cetnicos. Algunos autores sostienen que el aumento de la utilizacin de
oxalacetato para la neoglucognesis es el hecho que condiciona el aumento de la
cetognesis, puesto que la baja disponibilidad de oxalacetato no permitir la entrada
del acetil-CoA al ciclo de Krebs. Pero dado que el oxalacetato solo se necesita a una
concentracin muy baja (cataltica) para hacer funcionar al ciclo de Krebs y que,
durante el ayuno esta activada la piruvato carboxilasa, que cataliza la formacin de
oxalacetato a partir de piruvato dentro de la mitocondria, es difcil hablar de dficit de
un metabolito cuya sntesis est incrementada. Parece ms razonable aceptar que
lo que est disminuido es la utilizacin del oxalacetato para formar citrato.
Efectivamente, la citrato sintetasa, que cataliza la formacin de citrato a partir de
oxalacetato y acetil-CoA, se inhibe en el hgado por el ATP, cuya concentracin
aumenta en la mitocondria porque la elevacin del nivel intramitocondrial de acetil-
CoA inhibe el transportador ATP/ADP. Por otra parte un aumento de la concentracin
intramitocondrial de NADH + H+, producto de la beta-oxidacin, podr desplazar la
reaccin:

oxalacetato + NADH + H+ NAD+ + malato

hacia la formacin de malato, el cual podr entonces ser transportado hacia el exterior
de la mitocondria para ser utilizado en el citosol (neoglucognesis).

Probablemente es la accin combinada de ambos factores lo que provoque en

definitiva la disminucin de la utilizacin del acetil-CoA en el ciclo de Krebs y su
derivacin hacia la formacin de cuerpos cetnicos.

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 G. HGADO GRASO
En condiciones normales, en el hgado, solo el 5% de su peso
hmedo esta constituido por grasas. En algunas condiciones
patolgicas este porcentaje puede aumentar hasta el 40 a 50% y esto
se designa como hgado graso. La mayor parte de las grasas
depositadas en el hgado en esta condicin son TAG. Las grasas
acumuladas en el hepatocito hacen que las clulas sean sustituidas
por tejido fibroso, lo cual evoluciona a la cirrosis del rgano y a la
perdida de la funcin heptica.
El alcoholismo crnico puede provocar hgado graso, porque la
oxidacin del etanol en el hgado rinde acetil-CoA y NADH + H+, que
son utilizados para la sntesis de AG. Adems, como es frecuente la
asociacin de alcoholismo con malnutricin, hay una disminucin de la
sntesis y excrecin de lipoprotenas, fundamentalmente por una
deficiencia de metionina (un aminocido esencial), lo cual disminuye
la formacin de colina que es un componente importante de los
fosfolpidos. stos son necesarios para la formacin de las
membranas de los organelos que intervienen en la sntesis de
lipoprotenas.
En la diabetes mellitus el aumento de la liplisis en el tejido
adiposo, producido por la deficiencia de insulina, hace que aumente la
llegada al hgado de AG, muchos de los cuales son reesterificados y
se forman TAG, parte de los cuales pueden almacenarse en este
tejido.
En la sobrealimentacin se produce un aumento de la lipognesis a
partir de hidratos de carbono. Igualmente las grasas de la dieta,
transportadas por los QM, se pueden incorporar al hgado (vase
CATABOLISMO DE LOS QM Y DE LAS VLDL).
El aumento de la liplisis del tejido adiposo junto con la deficiencia
de aminocidos para la sntesis de apoprotenas, se conjugan para
producir hgado graso en la desnutricin.
Algunos antibiticos que inhiben la sntesis de protenas, as como
la intoxicacin con tetracloruro de carbono, arsnico, cloroformo,
fsforo y plomo, tambin producen hgado graso.
H. EL ADIPOCITO COMO RGANO ENDOCRINO
El tamao de los adipocitos puede variar mucho, son capaces
de cambiar su dimetro hasta 20 veces dependiendo de su contenido
lipdico. Aproximadamente el 90% de su contenido es grasa en forma
de triacilgliceroles.
Recientemente se ha demostrado que, adems de su papel
como principal almacn de reservas energticas del organismo, el
adipocito secreta una serie de protenas que funcionan como
hormonas y que intervienen en la regulacin de la ingesta de
alimentos y el metabolismo energtico de los lpidos y los
carbohidratos, afectando la funcin de varios tejidos, adems de s
mismo: el hipotlamo, el tejido heptico y el tejido muscular.
En la tabla 1H se presenta una pequea lista de las molculas
que puede sintetizar y secretar el adipocito. No se pretende que las
conozca todas, solo que tenga una idea de la complejidad de la
funcin de un tipo celular que hasta hace poco tiempo se consideraba
solo un almacn de grasa. Para el mdico el conocimiento de la
funcin endocrina del adipocito es de gran importancia, ya que sta
funcin est vinculada con la fisiopatologa de la diabetes y de la
obesidad, as como con la arterioesclerosis.
Entre las hormonas secretadas por el adipocito una de las que
ha recibido mayor atencin es la leptina. sta es una protena con un
PM de 16 kD y est formada por 167 aminocidos.
El descubrimiento de la leptina se produjo en el perodo 1994-
1995, en ratones de la cepa ob/ob, los cuales son obesos e
hiperfgicos (comen constantemente). En estos animales, el gen que
codifica para la leptina est mutado y no producen la protena. Cuando
a esos animales se les inyecta leptina, cesan de comer y pierden
peso.
La leptina cruza la barrera hematoenceflica, al interactuar
con un receptor en una regin del hipotlamo, contribuye en la
regulacin de la ingesta de alimentos. Promueve la reduccin de la
ingesta de alimentos y el aumento del gasto de energa. Esto ltimo lo
hace porque estimula la actividad de las termogeninas, que son
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protenas capaces de provocar el desacoplamiento de la fosforilacin
oxidativa, aumentando la liberacin de energa como calor. En sus
tejidos blanco, la leptina estimula la actividad de la AMP quinasa, la
cual interviene en la regulacin del metabolismo de los lpidos y los
Agradecimiento:
carbohidratos (vase AMP quinasa) Se agradece a la Br. Vanessa Blumer-Lairet por su
El mecanismo molecular por medio del cual la leptina produce colaboracin en la realizacin de algunas de las figuras
estos efectos, no se conoce bien. Este hallazgo estimul la que aparecen en esta Gua. Igualmente se agradece al
investigacin en humanos para descubrir si esta protena es la Prof. Andrs Mujica el cuidado que puso en la revisin de
responsable de la obesidad. Sin embargo, los estudios realizados
hasta ahora no son concluyentes.
los manuscritos.

Otras de las hormonas secretadas por el adipocito, que

tambin ha recibida mucha atencin, es la adiponectina. sta es una
protena de 247 aminocidos, de 30 kD de PM. Afecta el metabolismo
de la glucosa y de los lpidos porque estimula la estimula la actividad
de la AMP quinasa del msculo, aumentando la entrada de glucosa y
la -oxidacin en ste tejido.

Tabla 1H. Protenas secretadas por el tejido adiposo.

Molcula Funcin
Leptina Control de la ingesta de alimentos
TNF- Interfiere con la seal desencadenada por la
insulina y es posible que cause resistencia a la
insulina
Angiotensingeno Regulacin de la presin arterial y de la
homeostasis electroltica
Adiponectina Regulacin del metabolismo y del gasto energtico
PG1 y PG2 Mediadores de la inflamacin, ovulacin,
menstruacin y secrecin de cido.
Abreviaturas: TNF-, factor de necrosis tumoral alfa; PG1 y PG2;
prostaglandinas 1 y 2.

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BIBLIOGRAFA

-Devlin, T.H. (1997) Textbook of Biochemistry with clinical correlations. 4a. Ed. John
Wiley / sons, Inc.New York, USA.

-Eaton, Simon; Bartlett, Kim and Pourfarzam, Morteza.: Mammalian mitochondrial -

oxidation. Biochem J. (1996) 320, 345-357.

-Grundy, S.M. (1996) Ethiology and treatment of hyperlipidemia. Ed. Mosby International
Ltd., England , U.K.

-Havel, Richard.: Receptor and non receptor mediated uptake of chylomicron remnants
by the liver. Atherosclerosis, 141 Suppl. 1 (1998) S1-S7

-Hisch, Jules.: Role and benefits of carbohidrate in the diet: key issues for future dietary
guidelines. Am J Clin Nutr 1995. 61(Suppl):996S-1000S.

-Manhley, Robert and Ji, Zhong Sheng: Remnant lipoprotein metabolism: key pathway
involving call-surface heparan sulphate proteoglicans and apolipoprotein E. Journal of
Lipid Research. Vol 40, 1-16, 1999.

-Mathews. , C.K. y van Holde, K.E. (1998) Bioqumica. A. Ed en espaol. Mc Graw Hill
Interamericana de Espaa, Madrid, Espaa.

-Murray, Robert; Granner, Daryl; Mayes, Peter y Rodwell, Victor.: Bioqumica de Harper.
Editorial El Manual Moderno. 15a Edicin. Mxico, 1999.

-Nelson , D.C y Cox, M.M. Lehninger principles of Biochemistry (2000). Wortg Publ.
New York USA

-Sander J. Robins. (1997) Management of lipid disorders. A basis and guide for
therapeutic intervention . Ed. Henry Ling Ltd. The Dorset Press, Dorchester, G.B., U.K.

-Tall, Alan.: Plasma lipid transfer proteins. Annu. Rev. Biochem. 1995. 64:235-57

-van Greevenbroek, Marleen and de Bruin, Tjerk.: Chylomicron synthesis by intestinal

cell in vitro and in vivo. Atherosclerosis, 141 Suppl. 1 (1998) S9-S16

-Zammit, Victor.: Role of insulin in hepatic fatty acid partitioning: emerging concepts.
Biochem J. (1996) 314, 1-14.

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