Monitorizacin de

frmacos

ESTADO DEL ARTE

EN LA
MONITORIZACIN DE
FRMACOS

M. Elena Poveda Glvez

17 de Marzo de 2010
BIR de 2 ao de Bioqumica Clnica
 FASE PREANALTICA

Datos del paciente: informacin requerida.

Tiempo de muestreo.

Especmenes recomendados.

Estabilidad de las muestras.

17 de Marzo de 2010
 FASE
PREANALTICA

17 de Marzo de 2010
 Fase preanaltica

La fase preanaltica comprende el conjunto de

procesos que se realizan desde la prescripcin
del anlisis por parte del clnico hasta que la
muestra llega al analizador en las condiciones
idneas para su procesamiento:
 elaboracin de la peticin analtica
 preparacin del paciente
 toma de muestras
 transporte
 almacenamiento
 manipulacin
17 de Marzo de 2010
 Fase preanaltica

Hay una serie de variables preanalticas que es imprescindible

controlar y tener en cuenta a la hora de valorar los resultados de
una prueba:
Se deben considerar en la variacin
interindividual en farmacocintica y
 RAZA, SEXO, EDAD. farmacodinmica.
 GESTACIN. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 5S10S

 DIETA
 TABACO, ALCOHOL La extraccin en otros lugares que no sean las
 COMEDICACIONES venas perifricas puede influir en la medicin de
los niveles de los frmacos Se han visto
 FLEBOTOMIA concentraciones ms altas de ciclosporina en
Los datos sugieren que las
 TEMPERATURA DE ALMACENAMIENTO
muestras que se tomaron de
muestras se deben Y MANIPULACIN.
catteres de venas
proteger de
centrales.
 EXPOSICIN A LA LUZ la luz para evitar la posible
Ann Clin Biochem 2002; 39:424-435
degradacin del cloranfenicol.
 ASPECTO DEL SUERO: Los especmenes hemolizados
National Academy of Clinical Biochemistry. Clin
deben ser rechazados para el Chem 1998;44:1129-40.

ICTRICOS anlisis del litio ya que los

LIPMICOS resultados estn falsamente
disminuidos (dependiendo del

HEMOLIZADOS
mtodo analtico).
National Academy of Clinical Biochemistry. Clin
Chem 1998;44:1073-84.
17 de Marzo de 2010
 Fase preanaltica

RITMOS BIOLGICOS (CIRCADIANOS):

Los ciclos temporales influyen en diferentes funciones fisiolgicas y, por
tanto, pueden influir en las fases farmacocinticas de los frmacos de
acuerdo con la hora de su administracin:

Absorcin:
 la mayora de los frmacos lipoflicos parece que se absorben ms rpidos cuando se
toman por la maana comparados con la tarde
 no se han encontrado variaciones en la absorcin de compuestos solubles

Distribucin:
 cuanto ms flujo sanguneo recibe el rgano ms alta es la velocidad para transferir
los frmacos fuera de los capilares

Unin a protenas.

Metabolismo de los frmacos:
 Baja proporcin de extraccin: depende de la
actividad de las enzimas hepticas (parece
encontrarse reducida durante la noche)
 Alta proporcin de extraccin: depende del
flujo sanguneo heptico (es mayor a las 8 a.m.)

17 de Marzo de 2010 .
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4:175-92
 Fase preanaltica

En este sentido es importante considerar

los ritmos circadianos en la cintica de
los frmacos:

Antitumorales En estos frmacos las muestras se
deberan extraer en un momento del da
bien establecido y controlado.

Cardiovasculares

Respiratorios

Antinflamatorios

Inmunosupresores La medida del cido
valproico y la

Antiepilpticos carbamacepina se ve
afectada por los ritmos
circadianos.
CCLM, Abril National Academy of Clinical Biochemistry.
17 de Marzo de 2010 Clin Chem 1998;44:1085-95.
 Fase preanaltica

Al menos durante la fase de absorcin se debe evitar cualquier cambio de posicin.

POSTURA
 La posicin del cuerpo puede influir en caractersticas fisiolgicas:

la perfusin
Pueden interaccionar con importantes

la funcin gastrointestinal factores que determinan la farmacocintica

el volumen plasmtico (LADME)

 Posturas que favorecen el rpido vaciamiento gstrico (sentado, de pie,

recostado a la derecha) aceleran la absorcin de los frmacos de administracin
oral.
 La magnitud de los efectos de la postura depende de la naturaleza y la cantidad
de lquidos y comida ingeridos antes de la administracin del frmaco.

 Para frmacos con alta unin a protenas (fenitona, imipramina),

la concentracin total en plasma se ha visto que
parece ser ms alta en pacientes de pie
que tumbados debido a los cambios en
el volumen plasmtico.

17 de Marzo de 2010 Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:109119

 Fase preanaltica

CONTENEDOR DE MUESTRAS.
 Los tubos de extraccin con barreras de gel y
separadores de suero (SST) se deben evitar porque:

Existen cambios significativos en las concentraciones
sricas de algunos frmacos:
 Son adecuados para la recoleccin de muestras de
frmacos antiepilpticos, antibiticos,digoxina y teofilina
(ligera absorcin 0-5%).
 No son apropiados para la recoleccin de
antidepresivos o benzodiacepinas (5-30%).
 El tris-2-butoxyetilfosfato (TBEP), un
componente de los separadores de
los tubos, se ha visto disminuye
las concentraciones de TCAs.

Clin Chem Lab Med 2000;38:313-20.

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1073-84.
 Fase preanaltica

 Los contenedores de muestra con barreras y separadores se deben

evitar porque:

Desplazan a frmacos de sus sitios de unin a protenas.

Cuanto ms tiempo est la muestra en el tubo con gel menor es la
concentracin observada.

Las muestras con un gran volumen tienen menos efecto sobre la
disminucin de la concentracin.

 Los nuevos tubos SST II son apropiados para la monitorizacin

teraputica de frmacos (TDM).
Becton-Dickinson Vacutainer con separador de suero SST II

Tienen una nueva formulacin del gel. Los tubos de suero con

La mayora de los frmacos no disminuyen separador no se deberan
su concentracin despus de 24h de usar para la toma de
almacenamiento. muestras de ningn frmaco
a no ser que se haya
evaluado primero cualquier
17 de Marzo de 2010 Clin Chem Lab Med 2000; 38(4):313320
Ther Drug Monit 2001;23:259-62.
potencial interferencia
 DATOS DEL
PACIENTE

17 de Marzo de 2010
 Datos Del Paciente: Informacin Requerida

La informacin requerida para interpretar una

concentracin farmacolgica es:
 Demogrficos del paciente (sexo, edad, enfermedades
concomitantes, etnia,)
 Indicaciones para la monitorizacin: Se debe comunicar la
expectativa de una

cumplimiento? concentracin alta y la
necesidad de una rpida

sospecha de toxicidad? respuesta de los resultados.
 Dosis, intervalo y tiempo con la misma dosificacin
 Hora de la ltima de dosis administrada
 Fecha y hora de la toma de muestra
CUMPLIMENTACIN
 Otros frmacos coadministrados CORRECTA DEL
FORMULARIO DE
PETICIN
17 de Marzo de 2010 Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 5S10S
 TIEMPO DE
MUESTREO

17 de Marzo de 2010
 Tiempo de muestreo

La concentracin sangunea de frmacos cambian a lo largo del

intervalo de la dosis  se debe conocer el tiempo de la toma de muestra
en relacin con el tiempo de la administracin.

La toma de muestra se debe hacer una vez que la concentracin del

frmaco ha alcanzado el estado de equilibrio.
Frmacos de elevada vida media
tardan menos en alcanzar el
estado de equilibrio  3-4 t1/2

5-7 vidas medias con el mismo

rgimen de dosis

VO: Se suele usar una muestra (CMIN)  final

intervalo posolgico, justo antes siguiente
dosis

IV: 1h tras infusin (fin dosis)

17 de Marzo de 2010 Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 5S10S

 Tiempo de muestreo

Segn sea la razn para la monitorizacin:

 Eficacia:

Se toman muestras valle:
 Cuando las concentraciones se esperan que estn en la parte
ms baja del rango teraputico.
 Inmediatamente antes de la administracin de la siguiente dosis.
 Una ventana de 30-60 minutos para la toma est permitida para
frmacos con una vida media larga.
 30 minutos pueden introducir imprecisiones del 10-15% para
frmacos de corta vida media.

 Sospecha de toxicidad:

Son preferibles las muestras pico:
 Presentan una ventana de
10 minutos para su extraccin.

17 de Marzo de 2010 CCLM, Abril

 Tiempo de muestreo

Excepciones:
 Digoxina (t1/2: 22-56 h) 8-12h ltima dosis

Se alcanza la meseta en suero y slo entonces la concentracin tendr una
relacin lineal con la actividad farmacolgica.

Evitar ejercicio ( concentracin)

 Litio (t1/2: 8-24 h) 10-12h ltima dosis

Concentraciones medidas antes de 10-12h postdosis podran hallarse en las
fases de absorcin y distribucin.

 TCAs (t1/2: 9-56 h) 10-14h ltima dosis, (monodosis 24h);

4-6h ltima dosis, (varias tomas)

Pueden mostrar un amplio rango de vida media
entre los distintos pacientes.

Para la monitorizacin de rutina, las muestras
se deben tomar durante la fase terminal
de eliminacin.

National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1096-109.

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1073-84.
 Tiempo de muestreo

ANTIBITICOS

Aminoglucsidos
Segn el rgimen de dosis varan las recomendaciones para la toma de muestra:
 Dosis convencional (administrado en dosis divididas cada 8-12h):

Despus de alcanzar el estado de equilibrios (3 o 4 dosis), se recomienda la
monitorizacin de al menos la concentracin de un pico y un valle:
 Dosis de pulso (administrado en una dosis simple por intervalo  cada
dosis se puede tratar como una primera dosis por lo que no se alcanza el
estado de equilibrio):

Se toma una muestra aleatoria pero en un tiempo entre
8-12h despus de la finalizacin de la infusin.

Las concentraciones resultantes son aplicadas
para generar normogramas que determinen
un posterior intervalo de dosis.

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1129-40.

 Tiempo de muestreo

ANTIBITICOS

Cloranfenicol
 Debido a que la eficacia y los efectos adversos estn asociados

con la mxima concentracin del cloranfenicol en suero, para

monitorizar se suele usar el pico de concentracin.

Vancomicina
 Para los pacientes cuya monitorizacin de la concentracin

srica se considere necesaria, se recomienda el uso de

concentraciones valle.
 Las muestras se deberan obtener dentro

de los 30 minutos de la siguiente dosis.

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1129-40.

 Tiempo de muestreo

ANTIRRETROVIRALES
 Toma de una nica muestra valle:

obtenida al final del intervalo de dosis

es imprecisa pero ms fcil de obtener

 Es una alternativa de aproximacin:

extraer una concentracin de plasma aleatorias sobre el
intervalo de dosis.

estimar la concentracin valle o la exposicin total
del frmaco usando un modelo
poblacional farmacocintico.

17 de Marzo de 2010 Antivir Ther 2005;10:375-92.

 AUC es laTiempo de muestreo
evaluaci n ms
fiable  se realizan varias
medidas en el intervalo.

INMUNOSUPRESORES

Existen otras estrategias de muestreo que se consideran

mejores para la prediccin de la exposicin total del frmaco y el
rechazo agudo del injerto que la concentracin valle.

 MPA

Los ensayos pre-dosis es la alternativa a la AUC0-12 ms
comnmente usada.
 Hay estudios que sugieren que la medida pre-dosis (C0 o C12) se
asocia mejor a:
 Rechazo
 Efectos adversos

 Otros estudios han demostrado que no existe

asociacin con muestras de
concentracin valle.

Evid Rep Technol Assess (Full Rep ) 2008;1-131.

17 de Marzo de 2010 Clinical Biochemistry 1998; 31(5): 317322, 1998
Ther Drug Monit 2009;31:382390
 Tiempo de muestreo

 Ciclosporina

El muestreo a las 2h post-dosis (C2) es un punto que
parece reflejar bien el AUC en el paciente trasplantado.

 En varios estudios se ha visto que la medida C2, en

comparacin con la C0, es una aproximacin ms sensible
para predecir los efectos clnicos.

 En el trasplante de pulmn, otros estudios han sugerido que

las medidas C2 o C3 pueden predecir la exposicin de la
ciclosporina  permite la evaluacin de los
ajustes de dosis en pacientes.

BioDrugs 2001;15:279-90
17 de Marzo de 2010 Clin Transplant 2008; 22: 3540
Ther Drug Monit 2006;28:637642
 Tiempo de muestreo

 Tacrolimus

Segn varios estudios para estimar mejor la exposicin de
Tacrolimus se deberan usar las concentraciones C4 y C6.

 Al contrario de lo que ocurre con la ciclosporina, la concentracin

2h post-dosis (C2) no parece correlacionarse mejor con la AUC que
la C0.

 La correlacin entre C0 y AUC0-12 es mejor durante las primeras

fases post-trasplante (el primer mes) que posteriormente:
 Varios factores pueden influir en la C0
 La concentracin valle de la maana
puede diferir de la concentracin
valle de la tarde.

Ther Drug Monit 2009;31:139-52

17 de Marzo de 2010 Ther Drug Monit 2008;30:456-61
 ESPECMENES
RECOMENDADOS

17 de Marzo de 2010
 Especmenes recomendado

SUERO
 Es el especimen de eleccin.
 Las tcnicas de preparacin de la muestra
permiten una mejor recuperacin:

Mayor facilidad de la extraccin.

Implica que no haya cogulos de fibrina.
 Frmaco libre

Algunos anticoagulantes interfieren
con la unin frmaco-protena.

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1073-84

National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1085-95
 Especmenes recomendado

PLASMA
 Muestras de plasma con heparina:

En la monitorizacin de litio se debe evitar muestras en heparina de
litio.

Es el especimen ms comn para la determinacin de frmacos
antirretrovirales.

Este anticoagulante parece mostrar interferencias con algunos
mtodos por inactivar los aminoglucsidos.

 Muestras con citrato y oxalato:

Disminuyen la concentracin total de fenitona y cido valproico y se
deben evitar.
 Muestras con EDTA:

El plasma-EDTA es el especimen
recomendado para la medida de
cido micofenlico (MPA).

CCLM, Abril
17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1085-95
National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1129-40
 Especmenes recomendado

Inmunosupresores

CICLOSPORINA
TACRLIMUS
SIRLIMUS
Sangre total (EDTA)
EVERLIMUS

Estos frmacos se concentran en los

eritrocitos  las concentraciones
plasmticas eran demasiado bajas para la
mayora de los mtodos analticos.

17 de Marzo de 2010 CCLM, Abril

 ESTABILIDAD DE
LAS MUESTRAS

17 de Marzo de 2010
 Estabilidad de las muestras

En general las muestras para la

monitorizacin de frmacos:
 La centrifugacin debe ser inmediata.
 Se deben analizar lo antes posible.
 Hasta el procesamiento las muestras se deben:

almacenar

refrigerar

congelar

17 de Marzo de 2010
 TABLAS
RESUMEN

17 de Marzo de 2010
 TIEMPO DE MUESTREO
TIEMPO HASTA ESTABILIDAD
TIPO DE
FRMACO EL ESTADO DE CONCENTRACI
CONCENTRACIN CONCENTRACI
CONCENTRACIN DE LA
MUESTRA
EQUILIBRIO VALLE PICO MUESTRA

Frmacos cardioactivos

Suero;
plasma 24h a 2-8C
8-12h despus de la Cuando se
Digoxina 5-7 das
dosis sospecha toxicidad
(heparina, 1-2 semanas a
EDTA) -20C
Evitar SST

Suero;
plasma
1h antes de las
Flecainida 3-5 das
siguiente dosis
(heparina,
EDTA)
Evitar SST

Suero;
plasma 24h a 2-8C
1h antes de las
NAPA siguiente dosis
(heparina, 1-2 semanas a
EDTA, -20C
oxalato)

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1096-109

 TIEMPO DE MUESTREO
TIEMPO HASTA ESTABILIDAD
TIPO DE
FRMACO EL ESTADO DE DE LA
CONCENTRACI
CONCENTRACIN CONCENTRACI
CONCENTRACIN MUESTRA
EQUILIBRIO MUESTRA
VALLE PICO

Antidepresivos

Suero;
Largos periodos
plasma (Na-
6-12h despus de la de tiempo a t
Litio 2-7 das
dosis
heparina)
de
Evitar Li-
almacenamiento
heparina

24h a t
Cuando se sospecha
10-14h despus de ambiente;
toxicidad Suero;
la ltima dosis para 4 semanas a
plasma 4C
monodosis diarias
TCAs y EDTA >1 ao a -20C
5-6 das 4-6h despus de la
bupropion Evitar
ltima dosis para El bupropion se
separadores
dosis divididas en un degrada
con TBEP
da rpidamente a
>22C

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1073-84

 TIEMPO TIEMPO DE MUESTREO ESTABILIDAD
HASTA EL TIPO DE
FRMACO DE LA
ESTADO DE CONCENTRACI
CONCENTRACIN CONCENTRACI
CONCENTRACIN MUESTRA
MUESTRA
EQUILIBRIO VALLE PICO

Antibi
Antibiticos
Aminoglucsidos

60-90 min. despus Cuando se

En rgimen 30-90 minutos antes de la inyeccin i.m. Suero; co-admnistran
* plasma
convencional de la siguiente dosis 30-60 min. despus un -lactmico
de la infusion i.v. EDTA interaccionan.

8-12h despus de la
En monodosis diaria 10-15h *
dosis
Cpsula: 60 min.
despus de la dosis
Suspensin: 1,5-3,9h Plasma
Proteger de la
Cloranfenicol * despus de la dosis (EDTA,
luz; congelar
i.v.: 0,5-1,5h citrato)
despus de la
infusin
Suero; 2h a t
30-90 minutos antes
Vancomicina de la siguiente dosis
* plasma ambiente;
EDTA congelar

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1129-40

Antimicrobial Agents And Chemotherapy Aug.1985; 28(2) 274-281
 TIEMPO TIEMPO DE MUESTREO
ESTABILIDAD
HASTA EL TIPO DE
FRMACO DE LA
ESTADO DE CONCENTRACI
CONCENTRACIN CONCENTRACI
CONCENTRACIN MUESTRA
MUESTRA
EQUILIBRIO VALLE PICO

Antiepil
Antiepilpticos
Suero,
Carbamazepina 2-6 das
plasma
Suero,
Fenobarbital 17-24 das
plasma
Suero; Evitar
Justo antes de la SST; plasma
Fenitona 4-8 das siguiente dosis; (no usar
excepto el citrato u
Cuando se oxalato)
fenobarbital
sospecha toxicidad
(cualquier momento Suero; Evitar
del intervalo de SST; plasma
cido valproico 2-4 das dosis) (no usar
citrato u
oxalato)

Leviteracetam 2 das
Suero
Oxcarbamazepina 2 das

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:1085-95

 TIEMPO DE MUESTREO
TIEMPO HASTA ESTABILIDAD
TIPO DE
FRMACO EL ESTADO DE DE LA
CONCENTRACI
CONCENTRACIN CONCENTRACI
CONCENTRACIN MUESTRA
EQUILIBRIO MUESTRA
VALLE PICO

Inmunosupresores
Degradacin
del profrmaco
cido Plasma (mofetil
2-4 das
micofenlico (EDTA) micofenolato)
dependiente de
la temperatura

2h despus de la dosis
Ciclosporina 2-6 das (una ventana de 10
minutos)

Everolimus 4-7 das

Sangre
total
(EDTA)
Sirolimus 5-7 das

4-6h despus de la
Tacrolimus 3-5 das
dosis (C4 o C6)

Ther Drug Monit 2001;23:305-15

17 de Marzo de 2010 Clin Chem 2001;47(8):1485-8
Ann Clin Biochem 2002; 39:424-435
Ther Drug Monit 2008;30:456-61
 TIEMPO TIEMPO DE MUESTREO
ESTABILIDAD
HASTA EL TIPO DE
FRMACO DE LA
ESTADO DE CONCENTRACI
CONCENTRACIN CONCENTRACI
CONCENTRACIN MUESTRA
MUESTRA
EQUILIBRIO VALLE PICO

1-4h depus de la Cuando se Suero,

Teofilina 2-3 das
dosis i.v. sospecha toxicidad plasma

48h; excepto
Al final del intervalo Cuando se Plasma
Antirretrovirales Saquinavir 4
de dosis sospecha toxicidad (heparina)
das

Analg
Analgsicos

Slo suero,
6 despus de la plasma
Salicilato ingestin (heparina o Hasta 2
Cuando se EDTA) semanas
sospecha toxicidad
refrigerado
4 despus de la Suero,
Acetaminofeno ingestin plasma

National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:111023

17 de Marzo de 2010 National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem 1998;44:112428
Antivir Ther 2005;10:375-92
 GRACIAS

17 de Marzo de 2010