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Parte I

Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 17

Princpios bsicos
de neurocincias
1
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 19

Biologia celular e
molecular do neurnio
A. Kimberley McAllister, Ph.D.
W. Martin Usrey, Ph.D.
Arnold R. Kriegstein, M.D., Ph.D.
Stephen Rayport, M.D., Ph.D.

M uitos transtornos neuropsiquitricos podem ser relacio-


nados a aberraes em mecanismos do desenvolvimen-
to neural. Nos estgios iniciais do desenvolvimento cerebral,
raes na fora das conexes neuronais (Pantev et al., 1998;
Sadato et al., 1996). Atualmente, pode-se demonstrar que al-
guns transtornos neuropsiquitricos funcionais apresentam
interaes celulares representam a fora dominante no esta- um impacto direto sobre a estrutura cerebral; por exemplo, o
belecimento de conexes no crebro. medida que os circui- transtorno de estresse ps-traumtico tem sido associado a
tos se formam, os neurnios individuais, bem como suas co- alteraes no tamanho do hipocampo (Bremner et al., 1995).
nexes, so refinados de um modo dependente da atividade, Neste captulo, focalizaremos primeiro a funo celular
direcionados por sua atividade intrnseca e pela competio dos neurnios e, a seguir, o modo como se desenvolvem. O
por fatores trficos. Em um estgio mais maduro, a experin- ritmo dos avanos recentes nos deixa confiantes de que, em
cia torna-se a fora dominante ao dar forma s conexes neu- um futuro no muito distante, ser possvel intervir durante
ronais e ao regular sua eficcia. No crebro maduro, esses os estgios iniciais do desenvolvimento para corrigir aberra-
mecanismos relacionados ao desenvolvimento neural so con- es no crescimento e na diferenciao neuronais, ou mais
trolados de maneira diferente e medeiam a maioria dos pro- tardiamente para corrigir a sinalizao neuronal, dessa forma
cessos plsticos (Black, 1995; Kandel e ODell, 1992). Os trans- conseguindo tratamentos revolucionrios para os transtornos
tornos neuropsiquitricos originados de problemas no neuropsiquitricos.
desenvolvimento cerebral inicial so provavelmente gerados
intrnseca ou geneticamente, enquanto os surgidos durante
estgios mais tardios so provavelmente relacionados expe- FUNO CELULAR DOS NEURNIOS
rincia. Na senescncia, processos neurodegenerativos podem
desconectar circuitos neurais por mecanismos de desenvolvi- Cada neurnio no crebro recebe sinais de milhares de
mento neural empregados erroneamente. neurnios, os quais, por sua vez, enviam informaes a milha-
A experincia to importante no ajuste fino das cone- res de outros neurnios. Enquanto a atividade em neurnios
xes neurais, que experincias aberrantes particularmente sensoriais perifricos pode representar pequenos pedaos de
durante os perodos crticos do desenvolvimento podem informao, a atividade das redes dos neurnios no sistema
dar origem ou exacerbar transtornos neuropsiquitricos. Por nervoso central (SNC) representa a informao sensorial inte-
exemplo, a ocluso monocular ou o estrabismo em animais grada e associativa. Os neurnios do SNC podem ser vistos
jovens ocasiona uma conectividade patolgica permanente no como parte de uma associao celular dinmica que troca sua
sistema visual (Hubel et al., 1997). Em humanos, falhas na participao de uma rede para outra na medida em que a in-
viso conjugada durante a infncia resultam em perda visual formao utilizada em tarefas variadas. A sofisticao dessas
permanente. Alteraes similares, porm mais sutis, ocorrem redes depende tanto das propriedades dos prprios neurnios
na infncia, durante o aprendizado. A partir de trabalhos rea- quanto dos padres e da fora de suas conexes.
lizados em sistemas nervosos simples de animais, tais como a
lesma marinha Aplysia (Kandel, 1989), sabe-se que alteraes
Composio celular do crebro
em conexes sinpticas codificam a memria. Aqui, tambm,
experincias anormais podem alterar permanentemente o pa- As clulas cerebrais compreendem dois tipos principais:
dro da conectividade neuronal. No crebro humano, estudos os neurnios e a glia. Os neurnios so o substrato para a
de imagem comeam a revelar alteraes regionais na ativida- maior parte do processamento de informaes, enquanto se acre-
de cerebral que ocorrem aps o aprendizado, sugerindo alte- dita classicamente que a glia desempenha o papel de suporte.
20 Yudofsky & Hales

Os neurnios so clulas altamente diferenciadas que apre-


sentam considervel heterogeneidade de forma e tamanho; na
verdade, existem mais tipos de neurnios do que tipos de c-
lulas em qualquer outra parte do corpo. Alguns deles esto
entre as maiores clulas do corpo, como no caso dos neurni-
os motores superiores, que se projetam medula espinal lom-
bar e apresentam axnios de um metro ou mais de compri-
mento; outros esto entre as menores clulas do corpo, como
no caso das clulas granulares do cerebelo. Os neurnios so
extremamente numerosos, e suas interconexes, chamadas si-
napses, so ainda mais numerosas. O crebro humano con-
tm entre 1012 e 1013 neurnios. Se cada neurnio forma uma
mdia de 103 conexes, o que uma estimativa mnima, ento
o crebro possui pelo menos de 1015 a 1016 sinapses.
As clulas gliais podem ser divididas em trs classes: 1)
astrcitos, 2) oligodendrcitos e 3) microglia. Os astrcitos
apresentam trs funes tradicionais: fornecem o assoalho de
sustentao cerebral, formam a barreira hematenceflica e
guiam a migrao neuronal durante o desenvolvimento. En-
tretanto, existe um nmero crescente de evidncias de que as
clulas astrogliais so mais dinmicas do que se suspeitava
anteriormente e de que so capazes de realizar sinalizao ce-
lular a longas distncias (Dani et al., 1992; Murphy et al., 1993).
Alm disso, podem influenciar a atividade neuronal, facilitar a
conectividade neuronal e desempenhar um papel crtico na
regulao da excitabilidade neuronal durante processos nor-
mais, bem como em estados patolgicos (Araque et al., 1999;
Mennerick e Zorumbski, 1994; Nedergaard, 1994; Pfrieger e
Barres, 1997). Os oligodendrcitos produzem a bainha de mi-
elina, a qual aumenta a velocidade da conduo de potenciais
de ao ao longo dos axnios. Assim, em pacientes com escle-
rose mltipla, resultante de um ataque imunolgico princi-
pal protena da bainha de mielina (protena bsica da mielina),
ocorre uma falha na conduo do potencial de ao. As mi-
croglias so os macrfagos do crebro; via de regra, permane-
cem quiescentes at serem ativadas por leses neuronais.

Forma neuronal Figura 11 Organizao funcional do neurnio. Os neurnios


apresentam regies celulares distintas que so responsveis pela
Os neurnios compartilham uma organizao comum, a
entrada, integrao, conduo e sada de informaes: os dendritos,
qual ditada por sua funo receber, processar e transmitir
o corpo celular, o axnio e as especializaes sinpticas,
informao. O grande neuroanatomista espanhol Santiago respectivamente. Neurotransmissores excitatrios e inibitrios
Ramn y Cajal chamou isso de polarizao dinmica (Craig e liberados por outros neurnios induzem correntes despolarizantes ou
Banker, 1994). Embora os neurnios apresentem grande di- hiperpolarizantes nos dendritos. Essas correntes convergem ao corpo
versidade de tamanhos e formas, geralmente tm quatro re- celular; se a polarizao resultante suficiente para fazer com que o
gies bem-definidas (Figura 11): 1) dendritos, 2) corpo celu- segmento inicial do axnio atinja o limiar, um potencial de ao
lar, 3) axnio e 4) especializaes sinpticas. Cada regio iniciado. O potencial de ao percorre todo o axnio, conduzido
apresenta funes distintas. Os dendritos recebem sinais de rapidamente devido mielinizao, para atingir os terminais
outros neurnios, processam e modificam essa informao e sinpticos. Os terminais axonais formam sinapses com outros
ento conduzem esses sinais ao corpo celular. Como em todas neurnios ou com clulas efetoras, reiniciando o ciclo de fluxo de
as clulas, o corpo celular contm, em seu ncleo, a informa- informao nas clulas ps-sinpticas. Como em todas as clulas, o
o gentica que codifica para a fabricao dos elementos ne- corpo celular (ou pericrio) tambm onde est localizada a
cessrios funo celular e o local onde esses elementos so informao gentica do neurnio (no ncleo), sendo o principal stio
sintetizados, processados e transportados. O axnio transmite de sntese de macromolculas.
Fonte: Reeditada de Kandel ER, Schwartz JHS, Jessel TM: Principles of
informao a longas distncias e ento se ramifica para formar
Neural Science, 3 edio. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1991. Utilizada
as sinapses. As especializaes sinpticas so diferenciadas por com permisso.
suas conexes altamente especficas, com dendritos ps-sinp-
ticos; os elementos-chave so a zona ativa pr-sinptica, de
onde o neurotransmissor liberado, e a densidade ps-sinp-
tica, onde esto concentrados os receptores para os neuro- protenas filamentosas: 1) os microtbulos, 2) a actina e 3) os
transmissores na membrana do dendrito ps-sinptico. neurofilamentos (Schwartz e Westbrook, 2000). Os microt-
A forma de um neurnio determinada por seu citoes- bulos so compostos de subunidades de tubulina e formam
queleto. Os componentes essenciais do citoesqueleto so trs feixes que se estendem ao longo dos principais processos neu-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 21

ronais; so estabilizados por protenas associadas aos micro- do, o potencial de ao iniciado. O potencial de ao uma
tbulos. Os microtbulos so os principais componentes do onda eltrica que se propaga ao longo do axnio. Nos termi-
citoesqueleto do dendrito, enquanto os neurofilamentos so nais axonais, essa onda desencadeia um influxo de clcio (Ca2+),
os principais componentes do citoesqueleto axonal. Os neu- o que leva exocitose dos neurotransmissores das vesculas
rofilamentos so muito mais estveis do que os microtbulos. sinpticas em reas especializadas, chamadas de zonas ativas.
Os neurofilamentos agregam-se patologicamente na doena O neurotransmissor liberado atravessa a fenda sinptica e ati-
de Alzheimer, formando os emaranhados neurofibrilares. Os va receptores na densidade ps-sinptica nos dendritos da
filamentos de actina, juntamente com vrias protenas que clula ps-sinptica. Por fim, esse fluxo de informao atinge
se ligam actina, formam uma densa rede concentrada logo clulas efetoras, principalmente fibras motoras que medeiam
abaixo da membrana celular, a qual fornece a fora motora o movimento e que, portanto, geram comportamentos.
para a plasticidade da estrutura axnica e dendrtica. Alm A habilidade dos neurnios de gerar um potencial de ao
de seu essencial papel estrutural, o citoesqueleto medeia o deriva da presena de fortes gradientes inicos ao longo da
trfego intracelular de protenas e de organelas ao axnio e membrana; o sdio (Na+) e o cloreto (Cl) so altamente con-
aos dendritos (Burack et al., 2000). Assim, defeitos no citoes- centrados do lado de fora da membrana, enquanto o potssio
queleto causam devastadores danos neuronais; prejuzos no (K+) altamente concentrado do lado de dentro. Esses gradien-
transporte axonal e dendrtico no apenas interferem na si- tes so gerados por uma ao contnua das bombas da mem-
nalizao neuronal, como freqentemente resultam em morte brana, as quais obtm energia da hidrlise de adenosina trifos-
celular. fato (ATP). Tambm na membrana esto os canais inicos
ativados por voltagem, que regulam o fluxo dos ons Na+, K+ e
Ca2+ atravs da membrana. Em repouso, os canais de K+ e Cl
Excitabilidade neuronal
esto abertos, de modo que os gradientes de K+ e Cl determi-
Os neurnios so capazes de transmitir informao por- nam o potencial de membrana, fazendo com que a clula seja
que so eltrica e quimicamente excitveis. Essa excitabilidade negativa do lado de dentro, com valores que variam entre 50 e
conferida por vrias famlias de canais inicos que so seletiva- 75 mV. Entretanto, se a membrana despolarizada, ultrapas-
mente permeveis a ons especficos e regulados por voltagem sando o potencial limiar para a gerao de um potencial de ao,
(canais ativados por voltagem), por ligao com o neurotrans- os canais de Na+ ativados por voltagem abrem-se rapidamente.
missor (canais ativados por ligantes) ou por presso ou estira- Devido ao fato de que o influxo de Na+ despolariza a membra-
mento (canais ativados mecanicamente) (Hille, 1992). Em geral, na, isso confere uma propriedade regenerativa uma vez que
os canais inicos neuronais conduzem ons atravs da mem- o potencial limiar atingido, o aumento no influxo de Na+ leva
brana citoplasmtica de forma extremamente rpida 100 despolarizao, o que abre mais canais de Na+, aumentando,
milhes de ons podem passar atravs de um nico canal inico por sua vez, ainda mais o influxo de Na+, e assim consecutiva-
em um segundo. Esse intenso fluxo de corrente provoca rpi- mente. Portanto, uma vez que o limiar atingido, o potencial de
das alteraes no potencial de membrana e a base para o po- membrana sobe muito rapidamente para +50 mV. O potencial
tencial de ao, o mecanismo biofsico para passagem de infor- de membrana permanece despolarizado apenas por um tempo
mao dentro dos neurnios, e para respostas sinpticas rpidas, de cerca de um milissegundo, j que os canais de Na+ apresen-
o substrato para transferncia de informao entre os neurni- tam uma inativao dependente de tempo (Figura 12). Ao
os. Como seria esperado, diversas doenas devastadoras resul- mesmo tempo, canais de K+ dependentes de voltagem, os quais
tam de defeitos nos canais inicos. Por exemplo, na paralisia tambm so ativados pela despolarizao, mas em uma veloci-
peridica hipercalmica, a rigidez e a fraqueza muscular que se dade mais baixa, aumentam sua permeabilidade (Figura 12).
seguem ao exerccio so causadas por uma mutao pontual Devido ao fato de o on K+ fluir a favor do seu gradiente de
nos canais inicos de Na+ ativados por voltagem; a ataxia epis- concentrao para fora da clula, juntamente com a reduo na
dica resulta de vrias mutaes pontuais em um canal de K+ corrente de Na+, ocorrer a repolarizao da membrana. Dessa
ativado por voltagem retificador tardio, e a miastenia grave re- forma, o potencial de membrana atinge seu pico a um nvel de
sulta de um ataque imunolgico aos receptores de acetilcolina despolarizao determinado pelo gradiente de Na+ e ento ra-
nicotnicos (Koester e Siegelbaum, 2000). Canais ativados por pidamente retorna ao potencial de repouso, determinado pelo
ligantes costumam ser alvo de drogas psiquitricas e anestsi- gradiente de K+. Uma vez repolarizada, a inativao do Na+ ter-
cos, bem como de neurotoxinas. mina (o tempo que isso leva para acontecer indica o perodo
Os neurotransmissores liberados por um neurnio (a c- refratrio do neurnio um breve perodo no qual o limiar
lula pr-sinptica) em uma sinapse ativam receptores (canais para disparar um potencial de ao elevado
elevado
))ee ento a clu-
ativados por ligantes) em dendritos de um outro neurnio (a la pode disparar novamente.
novamente.
clula ps-sinptica) e induzem o fluxo inico atravs da mem- A propriedade regenerativa do potencial de ao no ape-
brana. Os sinais eltricos resultantes espalham-se passivamente nas serve para amplificar os potenciais limiares (sua principal
por certa distncia, freqentemente atingindo o corpo celular funo nos dendritos), mas tambm para dar capacidade de
dessa maneira. Alm das condutncias passivas, mecanismos sinalizao a longas distncias ao axnio (Figura 13). Quan-
regenerativos localizados, similares queles que do origem ao do o potencial de membrana atinge seu pico, sob o comando
potencial de ao (discutido mais adiante nesta seo), ampli- do aumento da permeabilidade ao Na+, regies adjacentes do
ficam os sinais que entram no dendrito, potencializando-os de axnio tornam-se suficientemente despolarizadas, de maneira
modo que atinjam o corpo celular (Eilers e Konnerth, 1997; que so levadas, por sua vez, ao limiar, e geram um potencial
Yuste e Tank, 1996). No corpo celular, esses sinais sinpticos de ao. medida que segmentos axonais sucessivos so des-
combinam-se e, se forem suficientes, despolarizam o segmen- polarizados, o potencial de ao conduzido com grande ve-
to inicial do axnio, ou o hilo axonal, parte do axnio mais locidade ao longo do axnio. Isso potencializado pela mieli-
prxima ao corpo celular e que apresenta o menor limiar para nizao, que aumenta vrias vezes a velocidade de conduo,
ativao. Quando o nvel do limiar de despolarizao atingi- pois restringe o fluxo de corrente necessrio para a conduo
22 Yudofsky & Hales

segundos-mensageiros tambm podem afetar profundamente


a atividade ou a propriedade de resposta dos neurnios, levan-
do a um repertrio ainda maior de funcionamento de neurni-
os individuais. Portanto, estmulos sinpticos podem no ape-
nas evocar uma resposta em um neurnio ps-sinptico, mas
tambm dar forma a padres de disparo intrnsecos, fazendo
com que a clula altere de um modo de atividade a outro, ou
modulando respostas a outros estmulos sinpticos.

Sinalizao entre neurnios


Os neurnios comunicam-se uns com os outros em locais
especializados de grande proximidade de aposio da membra-
na chamados sinapses. O prottipo de sinapse axodendrtica
conecta um terminal axnico pr-sinptico a um dendrito ps-
sinptico. Esse arranjo tpico para neurnios de projeo que
transmitem informao de uma regio a outra do crebro. Em
Figura 12 A abertura de canais inicos d origem ao potencial contrapartida, interneurnios de circuitaria local interagem com
de ao. O potencial de ao composto primariamente de duas neurnios vizinhos. Enquanto os interneurnios podem apre-
correntes: a de sdio (Na+) e a de potssio (K+). Uma vez que o
sentar conexes axodendrticas e axossomticas, eles tambm
neurnio atinge o limiar para o disparo do potencial de ao, canais
podem formar vrios outros tipos de contatos sinpticos que
de sdio dependentes de voltagem abrem-se, dando incio rpida
aumentam de forma significativa sua sofisticao funcional (Fi-
corrente de entrada de Na+ e rpida fase de aumento no potencial
de ao. Em seguida, os canais de Na+, que so rapidamente gura 15). Em alguns casos, dendritos podem fazer contatos
inativados em potenciais despolarizados, encurtam a durao da sinpticos com dendritos (conexes dendrodendrticas), ou cor-
corrente de Na+ e, portanto, contribuem para a fase de queda no pos celulares com corpos celulares (conexes somatossomti-
potencial de ao. A corrente de sada de K+ tambm contribui para cas), formando circuitos neurais locais que transmitem infor-
a fase de queda do potencial de ao, j que os canais de K+ so mao sem disparar o potencial de ao. Axnios podem formar
lentos para abrir, mas permanecem abertos por mais tempo do que sinapse em terminais axnicos de outros axnios (conexes axo-
os de Na+. Abreviaes: ENa e EK = potenciais reversos para Na+ e K+, axnicas) e modular a liberao de neurotransmissores medi-
respectivamente. ante a inibio ou a facilitao pr-sinptica. Alguns neurnios
Fonte: Reeditada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of podem funcionar como interneurnios e como neurnios de
Neural Science, 4 edio. New York, Mcgraw-Hill, 2000, p.158. Utilizada com projeo, sendo o exemplo mais importante os neurnios
permisso.
GABArgicos (cido -aminobutrico, GABA) mediais espinho-
sos do estriado, os quais constituem aproximadamente 95%
dos neurnios dessa regio (A.D. Smith e Bolam, 1990).
Uma minoria das conexes locais mediada por sinapses
do potencial de ao aos espaos localizados entre os segmen- eltricas, que no requerem neurotransmissores qumicos. As
tos da mielina aos ndulos de Ranvier (Figura 13). Devido sinapses eltricas so formadas por canais compostos de mul-
s suas caractersticas de tudo-ou-nada e sua habilidade tissubunidades, chamados de junes comunicantes, os quais
em ser conduzido por longas distncias, o potencial de ao ligam o citoplasma de clulas adjacentes (Bennett et al., 1991),
confere ao neurnio um mecanismo de sinalizao digital de permitindo que pequenas molculas e ons carregando sinais
alta qualidade. eltricos fluam diretamente de uma clula a outra. Sinapses
Embora a informao integrada por um neurnio venha eltricas conectam dendritos ou corpos celulares de clulas
da entrada sinptica, a maneira como o neurnio processar adjacentes do mesmo tipo, tipicamente dendritos a dendritos
essa informao depende de suas propriedades intrnsecas (Lli- ou corpos celulares a corpos celulares. A capacidade de passa-
ns, 1988). Muitos neurnios no SNC possuem a capacidade gem de pequenas molculas entre as clulas, incluindo segun-
de gerar seus prprios padres de atividade na ausncia de en- dos-mensageiros, importante durante o desenvolvimento em-
trada de informao sinptica, disparando a uma taxa regular brionrio para estabelecer gradientes morfognicos (Dealy et
(disparo marca-passo) ou em grupamentos de picos (disparo al., 1994) e durante o desenvolvimento inicial do crebro para
em rajada) (McCormick e Bal, 1997). Essa atividade endgena regular a proliferao celular e estabelecer padres de conecti-
comandada por canais inicos especializados, os quais apre- vidade (Kandler e Katz, 1995). No SNC maduro, sinapses el-
sentam dependncia de voltagem e tempo prprios, periodica- tricas agem para sincronizar a atividade eltrica de grupos de
mente levando o segmento inicial do axnio ao seu limiar. Es- neurnios e mediar a transmisso de alta freqncia de sinais
ses canais podem ser modulados pelo potencial de membrana (Bennett, 1977; Brivanlou et al., 1998; Tamas et al., 2000). As
da clula ou por sistemas de segundos-mensageiros. Alm dis- clulas gliais tambm so conectadas por junes comunican-
so, neurnios do SNC podem ser alterados profundamente na tes que ligam essas clulas, formando um grande sinccio e
maneira como respondem a um dado estmulo sinptico em fornecendo avenidas para propagao intercelular de sinais qu-
funo de pequenas alteraes no potencial de repouso (Llins micos mediados por pequenas molculas e por ons, tais como
e Jahnsen, 1982; Sherman, 1996) (Figura 14). Por exemplo, um o Ca2+ (S.J. Smith, 1994). A importncia das junes comuni-
neurnio talmico dispara como marca-passo quando estimu- cantes para a funo das clulas gliais enfatizada pelo fato
lado a partir de nveis levemente despolarizados, enquanto dis- de que a forma ligada ao X da doena de Charcot-Marie-
para em rajadas de pontecial de ao quando estimulado a par- Tooth causada por uma simples mutao no gene da cone-
tir de nveis hiperpolarizados. Alteraes nos nveis de xina necessrio para a formao das junes comunicantes
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 23

Figura 13 Conduo do potencial de ao. Painel A. Representao esquemtica de um axnio mielinizado. Os oligodendrcitos produzem
a bainha de mielina que reveste os axnios. A mielina previne o vazamento de corrente entre os ndulos de Ranvier (local onde h
concentrao de canais de Na+), aumentando, portanto, a velocidade de conduo do potencial de ao. Painel B. Devido ao fato de os canais
de Na+ serem ativados pela despolarizao da membrana e tambm induzirem despolarizao, eles tm propriedades regenerativas. Isso no
responsvel apenas pelas propriedades de tudo-ou-nada do potencial de ao, mas tambm explica a rpida propagao do potencial de
ao ao longo do axnio. O potencial de ao uma onda eltrica, como mostrado nesta figura. medida que cada segmento do axnio
despolarizado, despolariza o segmento subseqente, levando a alteraes na corrente local produzida pela iniciao do potencial de ao em
stios especficos, como mostrado em detalhe no Painel C. Painel C. O fluxo de ons Na+, responsvel pelo potencial de ao, mostrado em
trs imagens sucessivas a intervalos de 0,5 milissegundos (ms) e corresponde aos traos de correntes observados no Painel B. medida que o
potencial de ao propagado para a direita, os canais de Na+ fechados vo sendo abertos e, em seguida, inativados e fechados novamente.
Dessa forma, um potencial de ao iniciado no segmento inicial do axnio conduzido at o terminal axonal. Devido inativao dos canais de
Na+ e ativao dos canais de K+, h um perodo refratrio aps o potencial de ao, razo pela qual a conduo procede em apenas uma
direo.
Fonte: Reeditada de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D et al., (eds): Neuroscience. Sunderland, MA, Sinauer Associates, 1997, p.67. Utilizada com
permisso.
24 Yudofsky & Hales

Figura 14 Propriedades intrnsecas determinam as respostas neuronais. Muitos neurnios do SNC respondem de formas diferentes aos
mesmos estmulos, dependendo do seu nvel de despolarizao. Painel A. Neurnios talmicos geram espontaneamente disparos de potencial
de ao, resultantes da interao entre uma corrente marca-passo e uma corrente de Ca2+. A despolarizao desses neurnios altera seu
disparo para um modo tnico. Painel B. Disparos de potenciais de ao a uma maior resoluo de tempo a partir do traado do Painel A. Painel
C. Maior resoluo de tempo das correntes do modo tnico do painel A. Abreviaes: Ih e IT = as correntes atravs de canais ativados pela
hiperpolarizao e por canais de clcio do tipo T, respectivamente.
Fonte: Reeditada de McCormick DA: Membrane Potential and Action Potential, em Fundamental Neuroscience. Editado por Zigmond MJ, Bloom FE,
Landis SC, et al., San Diego, CA, Academic Press, 1999, p.150. Utilizada com permisso.

entre as clulas de Schwann (revisado em Schenone e Man- sas e incluem a somatostatina, os hormnios liberadores hi-
cardi, 1999). potalmicos, as endorfinas, as encefalinas e os opiides. in-
A maioria das conexes sinpticas no SNC mediada por teressante notar que as pequenas molculas transmissoras e
neurotransmissores qumicos. Embora as sinapses qumicas os neuropeptdeos so freqentemente liberados pelo mesmo
sejam mais lentas do que as eltricas, permitem a amplificao neurnio e podem agir em conjunto sobre o mesmo alvo
do sinal, podem ser inibitrias ou excitatrias, so suscetveis (Hkfelt et al., 1984).
a uma ampla faixa de modulao e podem modular as ativida- As pequenas molculas transmissoras so armazenadas
des de outras clulas atravs da liberao de transmissores que em grnulos claros e pequenos delimitados por membrana,
ativam cascatas de segundos-mensageiros. Existem duas clas- denominados de vesculas sinpticas (Figura 16). Cada ves-
ses principais de neurotransmissores no sistema nervoso: pe- culas sinptica contm vrios milhares de molculas de neu-
quenas molculas transmissoras e neuropeptdeos. Em geral, rotransmissores. Quando um potencial de ao pr-sinptico
as pequenas molculas transmissoras medeiam a transmisso invade a regio terminal, canais de Ca2+ dependentes de volta-
sinptica rpida, so armazenadas em vesculas sinpticas pe- gem so ativados (Figuras 16 e 17). O subseqente influxo
quenas e claras e incluem o glutamato, o GABA, a glicina, a de Ca2+ provoca um grande aumento na concentrao de Ca2+
acetilcolina, a serotonina, a dopamina, a norepinefrina, a epi- prximo zona ativa, o que promove a fuso da vescula si-
nefrina e a histamina. Os mecanismos celulares e moleculares nptica e a liberao do neurotransmissor, a qual chamada
de liberao dessas vesculas sinpticas sero descritos em se- de exocitose. O neurotransmissor ento se difunde em uma
guida. Em contrapartida, os neuropeptdeos representam uma curta distncia pela fenda sinptica e se liga aos receptores
grande famlia de neurotransmissores que modulam a trans- ps-sinpticos. A dinmica e a modulao da transmisso si-
misso sinptica, so armazenados em grandes vesculas den- nptica so fundamentais para alteraes nas conexes sinp-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 25

Figura 15 Modos de intercomunicao neuronal. Painel A.


Diferentes padres de conexo ditam como a informao flui entre
os neurnios. Na divergncia sinptica, um neurnio (a) pode
disseminar informao a vrias clulas ps-sinpticas (b-f) ao mesmo
tempo. Alternativamente, no caso da convergncia sinptica, um
nico neurnio (d) pode receber estmulos de vrios neurnios pr-
sinpticos (a-c). Na inibio pr-sinptica, um neurnio (b) pode Figura 16 Micrografias eletrnicas de sinapses qumicas. Junes
modular o fluxo de informao entre dois outros neurnios (de a neuromusculares do msculo sartrio de r foram rapidamente
para c) por influenciar a liberao de neurotransmissores pelos congeladas milissegundos aps tratamento com potssio para
terminais do neurnio pr-sinptico, de maneira inibitria (como aumentar a transmisso sinptica. Painel A. As vesculas sinpticas
mostrado) ou facilitatria. Painel B. Os neurnios podem modular esto agrupadas em duas zonas ativas (setas), as quais so os stios
suas prprias aes. Em uma inibio por pr-alimentao, a clula onde as vesculas podem fundir-se com a membrana plasmtica e
pr-sinptica (a) pode ativar diretamente a clula ps-sinptica (b) e, liberar o neurotransmissor. Painel B. Aps a estimulao, padres
ao mesmo tempo, modular seus efeitos atravs da ativao de uma mega de vesculas em processo de liberao do neurotransmissor
clula inibitria (c), a qual, por sua vez, inibe a clula b. Na inibio so visveis.
recorrente (a informao flui de acordo com a indicao das setas), Fonte: Reeditada de Zucker RS, Kullmann DM, Bennett M: Release of
uma clula pr-sinptica (a) ativa uma clula inibitria (b), que faz Neurotransmitters em Fundamental Neuroscience. Editado por Zigmond MJ,
um contato sinptico de volta com a mesma clula, limitando a Bloom FE, Landis SC et al., San Diego, CA, Academic Press, 1999, p.156.
durao de sua atividade. Abreviaes: pa = potencial de ao; il = Utilizada com permisso.
inibio lateral; ir = inibio recorrente.
Fonte: Adaptada de Shepherd GM, Koch C: Introduction to Synaptic
Circuits, em The Synaptic Organization of the Brain. Editado por Shepherd
GM. New York, Oxford University Press, 1990, p.3-31. Utilizada com
permisso. lular (as potentes neurotoxinas botulnica e tetnica blo-
queiam a transmisso sinptica ao causar protelise de
molculas-chave envolvidas na preparao).
3. Desencadeada pelo influxo de Ca+2, ocorre ento a fuso/
ticas responsveis pelo aprendizado e pela memria tanto em exocitose em menos de 1 milissegundo, liberando o neu-
situaes normais quanto patolgicas. A maquinaria molecu- rotransmissor na fenda sinptica.
lar (Figura 18) da transmisso sinptica est agora sendo com- 4. O processo de endocitose recupera a membrana das ves-
preendida (Scheller, 1995; Sudhof, 1995). interessante notar culas sinpticas.
que vrias neurotoxinas potentes agem diretamente nessa 5. As vesculas sinpticas so novamente preenchidas com
maquinaria (ver a seguir). A transmisso sinptica compreen- neurotransmissor, um processo direcionado por um gra-
de uma seqncia complexa de eventos pr e ps-sinpticos. diente cido intravesicular ou por um gradiente de volta-
Seis eventos principais esto envolvidos no ciclo da vescula gem.
sinptica (Figura 17): 6. As vesculas sinpticas preenchidas so transportadas de
volta zona ativa, completando o ciclo.
1. As vesculas ficam ancoradas em zonas ativas antes de sua
liberao por exocitose. A durao da atividade do neurotransmissor em geral
2. Ocorre a preparao ou priming quando as vesculas fi- limitada por vrios mecanismos que rapidamente removem o
cam prontas para responder ao aumento do Ca2+ intrace- neurotransmissor liberado da fenda sinptica. Em primeiro
26 Yudofsky & Hales

Figura 17 Passos na transmisso sinptica em uma sinapse qumica. Os passos essenciais na transmisso sinptica esto numerados.
Fonte: Reeditada de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D et al. (eds): Neuroscience. Sunderland, MA, Sinauer Associates, 1997, p.88. Utilizada com
permisso.

lugar, em alguma proporo, todos os neurotransmissores se te, reempacotados em vesculas sinpticas ou metabolizados
difundem para fora da fenda. Em segundo, os neurotransmis- (Amara e Kuhar, 1993).
sores podem ser enzimaticamente degradados; por exemplo, a Os transportadores de neurotransmissores monoaminr-
acetilcolina hidrolisada pela acetilcolinesterase, a qual en- gicos (Figura 19), os quais medeiam esse rpido processo de
contra-se ligada membrana ps-sinptica adjacente aos re- recaptao, so stios de ao de um grande nmero de drogas
ceptores. E, em terceiro, embora as monoaminas e os amino- e neurotoxinas. Entre eles, podemos destacar os antidepressi-
cidos neurotransmissores sejam tambm sujeitos degradao vos tricclicos, os inibidores seletivos da recaptao de serotoni-
enzimtica, so principalmente removidos da fenda sinptica na (ISRSs), os psicoestimulantes e a neurotoxina 1-metil-4-fe-
por um mecanismo de recaptao rpida e, subseqentemen- nil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) (Giros e Caron, 1993;
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 27

Figura 18 Eventos moleculares na ancoragem e fuso das vesculas sinpticas. Um conjunto coordenado de protenas est envolvido no
posicionamento das vesculas na membrana pr-sinptica e no controle da liberao pela fuso com a membrana. Painel A. Muitas das
protenas das vesculas sinpticas que foram recentemente clonadas integram esse processo. Algumas dessas protenas interagem com o
citoesqueleto para posicionar as vesculas no terminal, enquanto outras so protenas integrais ao processo de fuso. Alm disso, vrias dessas
protenas das vesculas sinpticas so alvos para neurotoxinas que funcionam influenciando a liberao de neurotransmissores. Painel B. A
teoria atual de como as vesculas sinpticas fundem-se com a membrana e liberam neurotransmissores chamada de hiptese SNARE. Tanto as
vesculas sinpticas quanto a membrana plasmtica expressam protenas especficas que medeiam a ancoragem e a fuso: v-SNAREs (vesculas
sinpticas) e t-SNAREs (membrana plasmtica). As vesculas so trazidas para prximo da membrana por meio de interaes entre a VAMP
(sinaptobrevina), a sintaxina e a SNAP-25. A protena de fuso sensvel N-etilmaleimida (FSN) liga-se ao complexo, facilitando a fuso. O
influxo de clcio necessrio para estimular a fuso, mas o stio preciso de ligao para o clcio e os eventos exatos que levam fuso
permanecem indefinidos. Painel C. A estrutura cristalizada do complexo de fuso, mostrada aqui, consistente com a hiptese SNARE.
Abreviaes: BoNT = toxina botulnica; TeNT = toxina tetnica.
Fonte: Adaptada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural Science, 4 edio. New York, Mcgraw-Hill, 2000, p.271-273. Utilizada com
permisso.
28 Yudofsky & Hales

Jaber et al., 1997). Os tricclicos bloqueiam a recaptao de se- regra, canais rpidos ativados por ligante medeiam o fluxo de
rotonina e noradrenalina, enquanto os ISRSs, como seu nome informao, representando padres de informao sensorial
sugere, bloqueiam seletivamente a recaptao de serotonina. e associaes entre modalidades sensoriais, responsveis por
Outros antidepressivos mais novos bloqueiam o mecanismo de representaes centrais que, em ltima anlise, daro origem
inibio por retroalimentao da liberao, aumentando, assim, a respostas motoras. No SNC, receptores glutamatrgicos me-
os nveis sinpticos de serotonina. A cocana previne a recapta- deiam a maioria das transmisses excitatrias rpidas; o GABA
o de dopamina e serotonina, enquanto a anfetamina retarda a e a glicina so os neurotransmissores inibitrios mais co-
recaptao de dopamina e serotonina, alm de tambm induzir muns.
a liberao de dopamina (Ramamoorthy e Blakely, 1999; Saun-
ders et al., 2000). Estudos moleculares tambm tm sugerido
Receptores glutamatrgicos
que a ligao da cocana e a recaptao da dopamina ocorrem
em stios distintos do transportador, indicando a possibilidade Os receptores glutamatrgicos so divididos em trs tipos
de que a ao da cocana poderia ser bloqueada com sucesso, gerais: receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), receptores
sem impedir o processo de recaptao normal (Kitayama et al., ionotrpicos no-NMDA, e receptores glutamatrgicos me-
1992). Camundongos modificados geneticamente nos quais o tabotrpicos (Dingledine et al., 1999; Hollmann e Heinemann,
transportador de dopamina est ausente apresentam uma im- 1994). Os receptores glutamatrgicos so todos protenas
portante persistncia da dopamina sinptica, como se estivessem multimricas, em geral compostas de quatro subunidades. Os
permanentemente sob o efeito de psicoestimulantes; os psico- receptores NMDA so formados de combinaes das subuni-
estimulantes no tm efeito sobre esses animais, confirmando dades NR1 e NR2; a subunidade NR1 universalmente ex-
que o transportador de dopamina essencial para a ao dessas pressa em neurnios, enquanto a subunidade NR2, a qual pode
drogas (Giros et al., 1996). O MPTP captado seletivamente ser de vrios subtipos, expressa heterogeneamente durante o
pelo transportador de dopamina (Javitch e Snyder, 1984) e en- desenvolvimento e tambm entre os diferentes tipos de neu-
to provoca um aumento no estresse oxidativo, levando mor- rnios, dando origem a diferentes propriedades de resposta
te dos neurnios dopaminrgicos e doena de Parkinson in- (Schoepfer et al., 1994). Os receptores NMDA despolarizam a
duzida pela droga (Przedborski e Jackson-Lewis, 1998). clula pela abertura de canais que permitem principalmente a
entrada de Ca2+ na clula (MacDermott et al., 1996). A propri-
edade mais fascinante dos receptores NMDA que seu canal
Respostas ps-sinpticas rpidas
inico costuma estar bloqueado pelo on Mg2+ em potenciais
A ao de um neurotransmissor depende das proprieda- de membrana mais negativos do que 40 mV (Mayer et al.,
des dos receptores ps-sinpticos ao qual ele se liga. Os re- 1994). Como resultado, no potencial de repouso da maioria
ceptores ps-sinpticos ativados por neurotransmissores di- dos neurnios, o canal do receptor NMDA encontra-se obs-
videm-se em duas classes: receptores ionotrpicos e trudo. Para a corrente fluir pelos canais NMDA, o glutamato
metabotrpicos (discutidos na seo a seguir). Os receptores deve ligar-se ao receptor e a membrana deve ser despolarizada
ionotrpicos so diretamente acoplados a um canal inico; simultaneamente para deslocar o Mg2+. Esse duplo requeri-
esses receptores sofrem uma mudana conformacional que mento representa o papel nico dos receptores NMDA em
abre o canal quando h a ligao do neurotransmissor. Isso processos to variados como a sinaptognese, o aprendizado e
resulta em despolarizao, dando origem a um potencial exci- a memria e at mesmo a morte celular. provvel que os
tatrio ps-sinptico, ou em hiperpolarizao, dando origem a receptores NMDA sejam essenciais para o desempenho ade-
um potencial inibitrio ps-sinptico. A juno neuromuscu- quado de funes psiquitricas; camundongos transgnicos
lar o prottipo de uma sinapse excitatria; a ligao simult- com a expresso reduzida dos receptores NMDA apresentam
nea de duas molculas de acetilcolina abre um canal no recep- comportamentos similares queles vistos em pacientes com
tor que permevel a Na+ e a K+ (Karlin e Akabas, 1995). Isso esquizofrenia (Mohn et al., 1999).
resulta em uma forte despolarizao da membrana ps-sinp- Os receptores glutamatrgicos no-NMDA so dividi-
tica mediada pelo influxo de Na+ (e modulada pelo efluxo de dos em: receptores cido -amino-3-hidrxi-5-metilisoxa-
K+), levando a um potencial de ao que evoca a contrao na zol-4-propinico (AMPA) e receptores kainato, com base em
fibra motora. Canais ativados por ligantes so encontrados em suas afinidades por esses anlogos glutamatrgicos. Os re-
sinapses, tais como a juno neuromuscular, onde a ativao ceptores AMPA so formados a partir de combinaes de
rpida e confivel da clula ps-sinptica necessria. Na jun- subunidades GluR1 a GluR4, e os receptores kainato, por
o neuromuscular, a resposta ps-sinptica suficientemen- combinaes de subunidades GluR5 a GluR7, alm das su-
te forte, de maneira que existe uma traduo de um-para-um bunidades KA1 e KA2. A complexidade dos tipos dos poss-
das variaes de voltagem do neurnio motor para as varia- veis receptores glutamatrgicos aumenta ainda mais pela exis-
es de voltagem da fibra muscular, assegurando, portanto, tncia de conformaes flip e flop das subunidades de GluR1
uma contrao muscular confivel. a GluR4 e das modificaes ps-transducionais do RNAm
Diferentemente da juno neuromuscular, os neurnios do receptor glutamatrgico (Puchalski et al., 1994; Seeburg,
do SNC funcionam em redes dinmicas, nas quais geralmente 1996; Sommer et al., 1990). Receptores no-NMDA geral-
nenhuma clula individual possui uma conexo sinptica to mente esto acoplados a canais inicos que permitem a en-
forte com outra clula, de forma que possa atingir sozinha o trada de Na+ e no de Ca2+ atravs da membrana. A subuni-
seu limiar. Em vez disso, grupos de neurnios ativados em dade GluR2 do canal inico do receptor AMPA responsvel
conjunto convergem em um neurnio ps-sinptico para pelo bloqueio da passagem de Ca+2. Recentemente, foram
gerar mltiplos potenciais ps-sinpticos. Esses potenciais po- identificados neurnios que expressam receptores AMPA, nos
dem somar-se em regies do neurnio ps-sinptico (soma- quais a subunidade GluR2 est ausente, permitindo, dessa for-
o espacial), caso ocorram suficientemente prximos, a tem- ma, a passagem do Ca+2, bem como do Na+, pelo canal (Geiger
po de provocar o disparo do neurnio ps-sinptico. Como et al., 1995). Neurnios que expressam tais receptores AMPA
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 29

Figura 19 Transportadores de neurotransmissores. A transmisso sinptica no SNC terminada, na maioria dos casos, mediante a
recaptao dos neurotransmissores por transportadores especficos, os quais apresentam constituies moleculares comuns. Esses
transportadores carreiam neurotransmissores atravs da membrana contra seus gradientes de concentrao e, portanto, necessitam de energia
metablica. Freqentemente, essa energia fornecida pelo co-transporte de um on a favor do seu gradiente de concentrao. Painel A. Uma
famlia de transportadores localizados nas vesculas sinpticas tem a funo de preencher a vescula sinptica com neurotransmissores ou
precursores de neurotransmissores. Painel B. Uma segunda famlia de transportadores localizados na membrana plasmtica com oito domnios
transmembrana responsvel pelo transporte de neurotransmissores aminocidos, tais como o glutamato e o GABA. Painel C. Uma terceira
famlia de transportadores localizados na membrana plasmtica com 12 domnios transmembrana responsvel pelo transporte das
monoaminas dopamina, norepinefrina e serotonina.
Fonte: Reeditada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural Science, 4 edio. New York, Mcgraw-Hill, 2000, p.287. Utilizada com
permisso.
30 Yudofsky & Hales

permeveis ao Ca2+ podem ser particularmente vulnerveis tambm aos receptores da glicina) (Mascia et al., 2000; Mihic
morte celular por excitoxicidade em certos estados patolgi- et al., 1997).
cos.
Receptores metabotrpicos
Receptores GABArgicos
Efeitos modulatrios a longo prazo geralmente so me-
Potenciais inibitrios ps-sinpticos no crebro so me- diados por receptores metabotrpicos. Esses receptores no-
diados principalmente por receptores GABArgicos. Vrias conectados a canais regulam a funo celular atravs da ati-
classes de receptores GABArgicos foram identificadas. Re- vao de protenas G, que se conectam a cascatas de
ceptores do tipo GABAA so ionotrpicos e formam canais segundos-mensageiros. Embora existam outros receptores
seletivos ao Cl que medeiam a inibio sinptica rpida no no-conectados a canais que tambm so catalticos, no SNC
crebro. Receptores do tipo GABAB so metabotrpicos, ten- apenas os receptores conectados protena G so encontra-
dem a ser de ao mais lenta e desempenham um papel mo- dos. Na verdade, a maioria dos neurotransmissores e neuro-
dulatrio; costumam ser encontrados em terminais pr-sinp- moduladores exercem seus efeitos atravs da ligao a recep-
ticos, onde inibem a liberao de transmissores. Os receptores tores conectados protena G. Estes receptores G so assim
GABAA so membros da superfamlia do receptor nicotnico chamados porque so ligados intracelularmente a protenas
da acetilcolina (DeLorey e Olsen, 1992; Schofield et al., 1990). regulatrias ligantes de guanosina trifosfato (GTP). As prote-
O complexo receptor-canal GABAA composto de uma mis- nas G so formadas por um complexo de trs protenas liga-
tura de cinco subunidades das famlias , , e . Isso d ori- das membrana (G); quando o receptor ativado, a subuni-
gem a receptores com propriedades variadas, dependendo da dade (G) liga-se GTP e dissocia-se do complexo de
composio especfica de subunidades do receptor. J que a subunidades e (G). Tanto G quanto G podem desenca-
maioria das famlias de subunidades apresenta mltiplos sub- dear eventos subseqentes. As protenas G ativadas apresen-
tipos, alguns dos quais podem sofrer fuso no RNA, existe um tam um tempo de vida que vai de segundos a minutos; a G
potencial para uma extraordinria diversidade na funo do auto-inativada pela hidrlise da GTP ligada, aps o que rea-
receptor GABAA. gregada com G, retornando ao estado de repouso. A conti-
As seqncias de RNAm para subunidades mltiplas ou nuao da ligao do neurotransmissor ao receptor pode rei-
individuais dos receptores podem ser injetadas em ocitos niciar o ciclo.
ou em clulas de mamferos sob cultura, e as propriedades As protenas G so a primeira conexo nas cascatas sina-
das combinaes de subunidades do receptor expressas sub- lizadoras que podem ativar diretamente protenas quinases
seqentemente podem ser definidas. Essa tcnica tem de- enzimas que fosforilam protenas celulares (Walaas e Green-
monstrado como as propriedades de um receptor GABAA gard, 1991) ou aumentar o Ca2+ intracelular, ativando indi-
particular depende da composio de subunidades, bem como retamente as quinases (Figura 110) (Ghosh e Greenberg,
das interaes entre estas. Mutaes direcionadas a stios 1995). As protenas sofrem alteraes conformacionais quan-
especficos tm sido aplicadas no sentido de localizar os s- do so fosforiladas, o que pode levar a sua ativao ou inativa-
tios de ligao de ligantes especficos nas subunidades do o. As protenas afetadas podem incluir canais da membrana,
receptor. A subunidade , por exemplo, possui um stio de elementos do citoesqueleto e reguladores de transcrio da
ligao para benzodiazepnicos (Pritchett et al., 1989). As aes expresso gnica. Dessa forma, as aes modulatrias media-
clnicas dos benzodiazepnicos, como tambm de outras duas das por segundos-mensageiros controlam a maioria dos pro-
classes de drogas depressoras do SNC, os barbitricos e os cessos celulares. O potencial para amplificao, combinado com
esterides anestsicos, parecem estar relacionadas com sua a divergncia e a convergncia de sinais, fornece o mecanismo
habilidade de ligarem-se aos receptores GABAA, aumentan- bsico para alteraes duradouras na funo neuronal, espe-
do o fluxo de ons atravs do receptor (Callachan et al., 1987; cialmente para mecanismos essenciais ao aprendizado e me-
Choi et al., 1981; MacDonald e Barker, 1978; Majewska et mria e ao desenvolvimento. As trs principais cascatas de se-
al., 1986). Os canais individuais GABAA no permanecem gundos-mensageiros envolvendo protenas G e suas interaes
continuamente abertos na presena de GABA; em vez disso, com Ca2+ esto esquematizadas na Figura 110.
abrem-se e fecham-se. Os benzodiazepnicos aumentam a Uma vez que esses receptores da protena G so alvos
corrente GABArgica por aumentarem a freqncia das aber- para muitas drogas teraputicas ou drogas de abuso, o enten-
turas do canal, sem alterar o tempo de abertura ou a condu- dimento de suas regulaes de extrema importncia clnica.
tncia (Study e Barker, 1981). Os barbitricos prolongam o Recentemente, avanos importantes tm sido feitos no senti-
tempo de abertura do canal sem alterar a freqncia de aber- do de definir os mecanismos que medeiam a sub-regulao de
turas ou a condutncia (MacDonald et al., 1989; Mathers e receptores conectados a protenas G (Tsao e Von Zastrow,
Baker, 1981). Os esterides, tais como a androsterona e a preg- 2000). A sub-regulao de receptores geralmente induzida
nenolona, aumentam o tempo e a freqncia das aberturas por sua ativao prolongada, levando internalizao dos mes-
(Twyman e MacDonald, 1992). Independentemente dos di- mos. Por exemplo, a ativao prolongada de receptores dopa-
ferentes mecanismos de ao, cada uma dessas drogas au- minrgicos do tipo D1 em neurnios estriatais pela injeo de
menta a transmisso GABArgica, a qual responsvel pelas agonistas in vivo causa a rpida internalizao deles (Dumartin
propriedades anticonvulsivantes compartilhadas pelas trs. et al., 1998). A internalizao desses receptores mediada por
Na verdade, eles podem diretamente contrabalanar uma de- mecanismos altamente especficos, tanto dependentes quanto
ficincia de GABA originada pela reduo no nmero de independentes da dinamina (Vickery e Zastrow, 1999). A de-
transportadores de GABA no crtex epileptognico, o que terminao dos mecanismos que acarretam a sub-regulao
pode ser a etiologia da epilepsia (During et al., 1995). Mais de receptores da protena G pode identificar alvos para o de-
recentemente, foi demonstrado que anestsicos gerais, bem senvolvimento de novas classes de drogas teis para a mani-
como o lcool, agem atravs da ligao ao receptor GABAA (e pulao teraputica da sinalizao de tais receptores. Por exem-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 31

Figura 110 Principais vias de sinalizao intracelular em neurnios. A unio de ligantes com seus receptores ativa trs vias sinalizadoras
principais atravs de protenas G. Painel A. No sistema adenosina monofosfato cclico (AMPc), uma protena G medeia o acoplamento de um
ligante ativao da adenil ciclase. Isso, por sua vez, ir gerar AMPc, que se liga nas unidades regulatrias (R) da protena quinase dependente
de AMPc (PKAc), liberando as subunidades catalticas (C). Essas, por sua vez, ativaro os elementos responsveis das protenas de ligao do
AMPc (CRB), que se ligam aos elementos responsivos do AMPc (CRE) e regulam a expresso gnica depois de terem sido fosforiladas (P). Painel
B. No sistema do fosfolipdeo inositol, a protena G ativa a fosfolipase C (PLC), que hidrolisa os fosfolipdeos de membrana para produzir dois
segundos-mensageiros: o diacilglicerol (DAG) e o inositol trifosfato (IP3). O IP3 desencadeia a liberao de Ca2+ pelo retculo endoplasmtico
(RE). O Ca2+, por sua vez, faz a translocao da protena quinase C (PKC) para a membrana celular, onde ela ativada pelo DAG. Por se
conectar membrana com a ativao, a PKC pode ser especialmente importante na modulao dos canais de membrana. Tambm mostrada
outra ao do Ca2+: a ativao da protena quinase dependente de Ca2+/calmodulina, que, quando ativada, fosforila outros conjuntos de
protenas. O Ca2+ liberado dos estoques intracelulares pode agir de forma semelhante ao Ca2+, que entra a partir do lado de fora da clula
(no-mostrado); entretanto, devido ao fato de as clulas regularem os nveis de Ca2+ de forma muito estrita, os aumentos na concentrao de
Ca2+ costumam ser muito localizados. Painel C. No sistema do cido araquidnico, as protenas G podem acoplar-se fosfolipase A2 (PLA2),
formando cido araquidnico pela hidrlise de fosfolipdeos de membrana. O cido araquidnico funciona como um segundo-mensageiro
propriamente dito ou como um precursor da via da lipoxigenase, originando uma famlia de segundos-mensageiros permeveis membrana. A
via da ciclooxigenase importante principalmente fora do crebro, na produo de prostaglandinas. Abreviaes: ATP = adenosina trifosfato;
HPETE = cido Hidro-perxi-eicosa-tetraenico; PI = Fosfatidil-inositol.
Fonte: Painel A. Reeditado de Lodish H, Berck A, Zipursky L, et al.,: Molecular Cell Biology, 3 Edio. New York, Scientific American Books, 1995; Painis B
e C adaptados de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principles of Neural Science, 4 Edio. New York, McGraw-Hill, 2000. Utilizada com permisso.

plo, camundongos mutantes nos quais a protena -arrestina ando vias neurais envolvidas no aprendizado (Bailey et al.,
2 est ausente no desenvolvem tolerncia a opiides (Bohn et 2000). A ativao desses receptores em geral no altera o po-
al., 1999). tencial de membrana. Em vez disso, a ligao ao receptor ativa
As aes mais lentas dos receptores metabotrpicos so cascatas de segundos-mensageiros que podem alterar de for-
responsveis pela alterao na excitabilidade neuronal e pelo ma considervel as propriedades de resposta de outros recep-
fortalecimento das conexes sinpticas, freqentemente refor- tores. Na retina, por exemplo, a dopamina parece mediar a
32 Yudofsky & Hales

adaptao luz (Djamgoz e Wagner, 1992; Doeling, 1987). A abundantes na densidade ps-sinptica a PSD-95 (protena
dopamina liberada pelas clulas interplexiformes age nas c- da densidade ps-sinptica de 95 kd). A PSD-95 uma prote-
lulas horizontais via receptores dopaminrgicos do tipo D1 os na citoplasmtica que contm trs domnios importantes para
quais, por sua vez, ativam a adenil ciclase, aumentando os n- a ligao de protenas, chamados de domnios PDZ. Esses do-
veis de adenosina monofosfato cclico (AMPc). Essa AMPc tem mnios da PSD-95 ligam-se ao receptor NMDA, ao canal de
dois efeitos: 1) aumenta a sensibilidade das clulas horizontais K+ Shaker e s protenas de adeso celular denominadas neu-
a informaes provenientes dos cones e 2) diminui o acopla- roliguinas. Em contrapartida, os receptores AMPA ligam-se a
mento eltrico entre as clulas horizontais, reduzindo o tama- um domnio PDZ distinto, chamado GRIP, e os receptores glu-
nho do campo receptivo e aumentando, portanto, a acuidade. tamatrgicos metabotrpicos interagem com o HOMER. Acre-
Esses dois efeitos alternam a retina de escotpica para viso dita-se que essas protenas PDZ sejam importantes para agru-
em cores fotpica. No SNC, vrias aes modulatrias tm par os receptores de neurotransmissores e outros componentes
sido atribudas a projees dopaminrgicas. Em um nvel mais importantes das sinapses na densidade ps-sinptica e para
profundo, os segundos-mensageiros podem ser translocados mediar a rpida insero ou remoo dos receptores da sinap-
ao ncleo, onde conseguem controlar a expresso gnica, exer- se, como pode ocorrer durante a plasticidade sinptica (Kim e
cendo alteraes mais prolongadas na funo celular (Lodish Huganir, 1999).
et al., 1995) atravs da ativao de genes em uma seqncia
temporal (Charney et al., 1999).
Gases como moduladores transcelulares
Surpreendentemente, foi demonstrado que o xido ntri-
Organizao dos receptores ps-sinpticos nas
co (NO), um gs, medeia sinalizao interneuronal, funcio-
sinapses
nando como um segundo-mensageiro com propriedades de
A maioria dos receptores para os neurotransmissores est neurotransmissor (Brenman e Bredt, 1997; Dawson e Snyder,
agrupada em stios ps-sinpticos localizados prximos ao ter- 1994; Schulman, 1997). O NO apresenta uma vida extrema-
minal pr-sinptico. Recentemente, vrios laboratrios tm mente curta e sintetizado de forma muito rpida quando
realizado importantes progressos na identificao dos com- necessrio, a partir da arginina, pela enzima xido ntrico sin-
ponentes moleculares da estrutura ps-sinptica que mantm tase (NOS). A NOS ativada pelo aumento na concentrao
os receptores sinpticos em seu lugar (Figura 111) (S. H. Lee de Ca2+ intracelular. Diferentemente dos mensageiros intra-
e Sheng, 2000; Kim e Huganir, 1999). Uma das protenas mais celulares convencionais, que so localizados na clula ps-si-

Figura 111 Alguns dos componentes moleculares de uma sinapse glutamatrgica tpica no SNC. Subunidades de receptores do tipo cido
-amino-3-hidrxi-5-metilisoxazol-4-propinico (AMPA) so associadas ao GRIP atravs de interaes no domnio PDZ, e as subunidades dos
receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) so ligadas PSD-95. GRIP e PSD-95 tambm interagem com o citoesqueleto, fornecendo uma
sustentao protica para os receptores glutamatrgicos na densidade ps-sinptica. Essa sustentao pode regular a dinmica de insero ou
remoo, na dependncia da atividade, de receptores glutamatrgicos nas sinapses do SNC. Abreviaes: GIESVKI = os aminocidos crticos
para ligao de GR2 a PDZ4 e PDZ5; nNOS = xido ntrico sintase neuronal.
Fonte: OBrien RJ; Lau L-F; Huganir RL: Molecular Mechanisms of Glutamate Receptor Clustering at Excitatory Synapses. Current Opinion in Neurobiology
8: 364-369, 1998. Utilizada com permisso.
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 33

nptica, onde produzem seus efeitos, o NO difunde-se atravs tempo com dado potencial de ao, h maior influxo de Ca2+
da membrana a clulas adjacentes pr ou ps-sinpticas e ati- e, portanto, mais transmissor liberado. O aprendizado asso-
va a guanilil ciclase, aumentando os nveis de guanosina 3,5- ciativo parece ser devido ativao de um neurnio facilitador
monofosfato cclico (GMPc), que, por sua vez, desencadeia a logo aps a ativao do neurnio sensorial. O influxo de Ca2+
produo de outros mensageiros intracelulares. O NO, bem desencadeado pela alterao de voltagem no terminal do neu-
como o monxido de carbono (CO) e o cido araquidnico, rnio sensorial e os sistemas de segundos-mensageiros ativa-
os quais apresentam papis similares, podem coordenar alte- dos pela serotonina, quando ativados ao mesmo tempo, pro-
raes pr e ps-sinpticas na plasticidade sinptica (ODell duzem um aumento na atividade da quinase C (Braha et al.,
et al., 1994). A excitoxicidade provocada pela ativao excessi- 1990). Isso chamado de aumento da facilitao pr-sinptica
va dos receptores glutamatrgicos do tipo NMDA parece ser dependente da atividade e fornece a deteco de coincidncias
mediada, em parte, pelo NO (Dawson et al., 1993). inerentes ao aprendizado associativo (Figura 112). Em todas
essas formas de aprendizado associativo, os mecanismos en-
volvem modificao covalente de protenas preexistentes, prin-
Modulao sinptica no aprendizado e na
cipalmente por fosforilao.
memria
Em contrapartida, a memria de longa durao requer
Segundos-mensageiros aumentam muito a gama de res- alteraes na transcrio gnica. Os mesmos mecanismos que
postas que um neurnio pode apresentar a um estmulo si- medeiam a sensibilizao de curta durao tambm iniciam a
nptico. Eles ativam quinases que podem amplificar e prolon- formao da memria de longa durao. Na sensibilizao de
gar sinais mediante a fosforilao de outras protenas. As longa durao, assim como na de curta durao, a memria
protenas fosforiladas permanecem ativas freqentemente codificada por um fortalecimento das sinapses sensrio-mo-
por um perodo muito mais longo do que um agonista perma- toras. Ocorre um aumento na liberao de transmissores, e
nece ligado ao receptor at que sejam defosforiladas por canais S-K+ so fechados, levando a um aumento do influxo
protenas fosfatases. J que os segundos-mensageiros desen- de Ca2+. A serotonina e a AMPc so o primeiro e o segundo
cadeiam grande nmero de funes celulares, a ativao de mensageiros, e um conjunto caracterstico de protenas fos-
um nico receptor pode ativar uma resposta celular coorde- forilado (Sweatt and Kandel, 1989). Para a memria de longa
nada envolvendo vrios sistemas. Isso pode incluir a modula- durao, no entanto, existe uma necessidade absoluta de trans-
o da transcrio genmica dependente da atividade, levando crio gnica e de sntese de novas protenas. A AMPc afeta a
a alteraes duradouras na funo celular. O aprendizado e a transcrio gnica por ligar-se protena de ligao do ele-
memria requerem alteraes a curto e a longo prazo em si- mento responsivo da AMPc (CREB), a qual ento se liga a
napses individuais entre neurnios. stios regulatrios no DNA conhecidos como elemento res-
ponsivo da AMPc. Dessa forma, a injeo de CREB exgeno
bloqueia a sensibilizao de longa durao, mas no a de curta
Aprendizado simples em Aplysia
(Dash et al., 1990). O CREB, por sua vez, induz a transcrio
Investigaes utilizando o molusco marinho Aplysia cali- de ubiquitina, a qual leva clivagem da subunidade regulat-
fornica tm sido fundamentais para o entendimento atual dos ria da protena quinase dependente de AMPc, prolongando a
mecanismos celulares do aprendizado e da memria. O Pr- ativao da quinase (Hedge et al., 1993). Finalmente, as altera-
mio Nobel em Fisiologia e Medicina do ano de 2000 foi dado es desencadeadas por estimulaes repetidas na cauda, a
a Eric Kandel por esse trabalho. As alteraes no comporta- ativao de interneurnios facilitatrios, a aplicao de sero-
mento da Aplysia podem ser relacionadas a alteraes em co- tonina ou a injeo de AMPc resultam em alteraes estrutu-
nexes sinpticas individuais, uma vez que seu sistema nervo- rais especficas (Glanzman et al., 1990), envolvendo o cresci-
so composto de relativamente poucos neurnios que podem mento de novos processos e aumentando o nmero e o
ser identificados de animal para animal (Kandel e Hawkins, tamanho das sinapses. Essas alteraes morfolgicas so me-
1992). A Aplysia exibe um comportamento defensivo simples diadas, em parte, por molculas de adeso celular similares
o reflexo de retirada do sifo o qual mostra vrias formas quelas que desempenham papel crucial na formao do sis-
elementares de aprendizado. A estimulao leve na pele do si- tema nervoso (Bailey et al., 1992). Portanto, alteraes de cur-
fo que recobre as brnquias leva a seu reflexo de retirada. Se ta durao na fora sinptica transformam-se em alteraes
um choque aplicado em sua cauda, o reflexo mostra sensibi- estruturais duradouras, orquestradas por interaes entre sis-
lizao: a estimulao subseqente do sifo elicia um reflexo temas de segundos-mensageiros, que, por sua vez, induzem a
mais intenso. Se a estimulao do sifo emparelhada com o transcrio gnica.
choque na cauda, o animal desenvolve um aprendizado asso-
ciativo manifestado por um aumento na resposta reflexa a uma
Potenciao de longa durao no SNC de mamferos
leve estimulao do sifo. A Aplysia aprende que uma leve es-
timulao no sifo prediz um choque em sua cauda. No SNC de mamferos, um aumento similar na fora si-
Estmulos sensibilizantes na cauda ativam neurnios se- nptica ocorre no hipocampo quando certas sinapses so esti-
rotonrgicos facilitadores que fazem sinapse com terminais de muladas brevemente a uma alta freqncia; esse aumento dura
neurnios sensoriais. A serotonina liberada produz facilitao de dias a semanas no animal intacto (Bliss e Lomo, 1973). J
pr-sinptica pela ativao da adenil ciclase via ligao com a que essa potenciao de longa durao (LTP) ocorre em regies
protena G; a AMPc liga-se s subunidades regulatrias da cerebrais essenciais para a codificao da memria o hipo-
protena quinase dependente de AMPc, liberando suas subu- campo e o crtex cerebral acredita-se que a LTP seja um
nidades catalticas, as quais fosforilam uma classe de canais de processo sinptico crucial para a formao da memria. Os
K+ dependentes de voltagem (canais S-K+), inativando-os. trs principais circuitos sinpticos do hipocampo apresentam
Devido ao fato de que uma menor corrente de K+ evocada, a LTP, cada um com mecanismos distintos, embora similares.
membrana permanece despolarizada por um pouco mais de Nas sinapses mais estudadas, que ocorrem entre neurnios da
34 Yudofsky & Hales

gem dos receptores NMDA pelo Mg2+. Os receptores NMDA


facilitam o influxo de Ca2+ na espinha dendrtica ps-sinpti-
ca (Murphy et al., 1994; Petrozzino et al., 1995), o que inicia
um aumento na fora sinptica. J que o Ca2+ no flui pelo
canal do receptor NMDA, a menos que o neurotransmissor
esteja ligado e que a membrana ps-sinptica esteja simulta-
neamente despolarizada, o receptor NMDA age como um de-
tector de coincidncias (Figura 112).
Os mecanismos celulares responsveis pela expresso da
LTP tm sido foco de intensa investigao parecem envol-
ver um aumento na liberao de neurotransmissores e/ou no
nmero e/ou na sensibilidade dos receptores ps-sinpticos
(Malenka e Nicoll, 1999). Embora haja um crescente apoio
para a viso de que o locus da expresso da LTP seja ps-sinp-
tico (descrito a seguir), tambm existem evidncias convin-
centes de que a LTP envolve um aumento na liberao de neu-
rotransmissores pelos terminais pr-sinpticos (Stevens e
Sullivan, 1998; Stevens e Wang, 1995). Nesse caso, surge a
questo de como eventos ps-sinpticos desencadeados pela
ativao de receptores NMDA poderiam levar a alteraes na
liberao pr-sinptica de neurotransmissores. Um segundo-
mensageiro retrgrado, que poderia se difundir atravs da si-
napse e agir nos terminais pr-sinpticos, seria necessrio
(ODell et al., 1994; Schuman e Madison, 1991; Zhuo et al.,
1993). Vrios experimentos indicam que o NO ou o CO so
capazes de conduzir tal sinal retrgrado, difundindo-se da ps-
sinapse aos stios pr-sinpticos mais prximos, ativando a
guanilil ciclase para induzir uma elevao no GMPc do termi-
nal pr-sinptico. Tal aumento na transmisso sinptica de-
pendente da LTP foi visualizado diretamente (Malgaroli et al.,
1995). O aumento na liberao de neurotransmissores tam-
bm dependente de Ca2+, implicando em um detector de
coincidncia pr-sinptico (Zhuo et al., 1994). Alm desses
gases difusveis, foi demonstrado recentemente que uma fa-
mlia de fatores de crescimento chamados neurotrofinas agem
como sinais retrgrados que facilitam o fortalecimento sinp-
tico de longa durao, incluindo a LTP (McAllister et al., 1999).
Ao longo dos ltimos anos, grande nmero de evidncias
Figura 112 Os detectores de coincidncia molecular. Painel A. No tem dado suporte para o locus ps-sinptico para expresso da
reflexo de retirada do sifo da Aplysia, o toque no sifo, que leva ao
LTP (Malinow et al., 2000). Existem atualmente dois meca-
influxo de Ca2+, e o choque na cauda, que leva estimulao da
nismos que favorecem o aumento da eficcia sinptica ps-
adenilil ciclase, podem, juntos, induzir uma ativao da adenilil
sinapticamente: 1) alterao na sensibilidade de receptores glu-
ciclase e uma liberao de neurotransmissor maiores, levando a uma
facilitao da eficcia sinptica. Painel B. No hipocampo, a tamatrgicos j existentes e 2) adio de receptores AMPA a
potenciao de longa durao resulta da ativao coincidente de sinapses funcionalmente silenciosas. A elevao nos nveis de
receptores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA-R) e da despolarizao Ca2+ ps-sinptico devido transmisso sinptica de alta fre-
ps-sinptica. Abreviaes: AMPA-R = receptores do tipo cido - qncia ativa vrias quinases que so cruciais para a LTP e a
amino-3-hidrxi-5-metilisoxazol-4-propinico; GTP = guanosina memria: a quinase dependente de Ca2+/calmodulina II (Ca-
trifosfato; 5-HT = 5-hidrxi-triptamina; 5-HT-R = receptor de 5-HT; LTP mKII), a protena quinase C (PKC) e a protena quinase A.
= potenciao de longa durao, Cai2+ = clcio interno; Gs = protena Essas quinases fosforilam GluR1, uma subunidade do recep-
G; s = subunidade . tor AMPA, aumentando a sensibilidade desses receptores; o
Fonte: Reeditada de Bourne HR; Nicoll R: Molecular Machines bloqueio dessa fosforilao inibe a expresso da LTP (H.K.
Integrate Coincident Synaptic Signals. Neuron 10 (suppl.): 65-75, 1993. Lee et al., 2000). Em concordncia com o papel crtico das
Utilizada com permisso.
quinases na LTP, camundongos deficientes em CamKII apre-
sentam LTP reduzida, bem como dficits no aprendizado es-
pacial (Bach et. al., 1995). Tcnicas utilizando knockout de ge-
regio CA3 e neurnios piramidais da regio CA1 (Figura 1 nes, pelas quais animais mutantes so gerados com deficincia
13), a LTP iniciada pelo influxo de Ca2+ no neurnio ps- em determinado gene e ento acasalados com homozigotos
sinptico (Figuras 112B e 113). O glutamato liberado pelos para eliminar completamente dada protena, mostraram que
neurnios da regio CA3 age em receptores NMDA e no- outras quinases tambm so necessrias para a LTP (Mayford
NMDA. Entretanto, apenas os disparos de alta freqncia (que e Kandel, 1999). Por exemplo, camundongos knockout para a
desencadeiam a LTP) ativam um nmero suficiente de recep- quinase Fyn apresentam deficincia de LTP em CA1. Ao tes-
tores AMPA para provocar uma despolarizao ps-sinptica tarem-se substratos para a quinase Fyn, foi demonstrado que
significativa, capaz de liberar o bloqueio dependente da volta- h uma deficincia na fosforilao da tirosina quinase de ade-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 35

Figura 113 Potenciao de longa durao (LTP) no hipocampo.


Painel A. Registro tpico para LTP em sinapses nas regies CA1-CA3
hipocampais. So utilizados cortes transversais do hipocampo de
roedores. Aplicam-se dois estmulos no sobrepostos aos neurnios
piramidais na regio CA1 com eletrodos de estimulao extracelular
uma via estimulada com alta intensidade; a outra com uma
intensidade mais baixa. As respostas ps-sinpticas so registradas
intracelularmente a partir de neurnios piramidais de CA1 ou
extracelularmente na regio CA1. Painel B. Aps a aplicao de
estmulos de alta freqncia (tetania) na regio CA1 ou da
estimulao pr-sinptica coincidente com a despolarizao ps-
sinptica, a facilitao de longa durao das respostas dos neurnios
da regio CA1 so registradas. Esse painel mostra a curva dos
potenciais excitatrios ps-sinpticos antes e depois da estimulao.
A resposta ps-sinptica extremamente aumentada aps a tetania
em resposta a estmulos de mesma magnitude. Painel C. Esquema
ilustrando os eventos moleculares necessrios para a LTP e para a
depresso de longa durao (LTD). Esse diagrama mostra os efeitos
do aumento de clcio em uma espinha dendrtica ps-sinptica em
resposta a estmulos que induzem LTP ou LTD. Depois que a
despolarizao remove o bloqueio por Mg2+, canais N-metil-D-
aspartato (NMDA) abrem-se e permitem o influxo de Ca2+. O clcio
tambm entra pelos canais de Ca2+ ativados por voltagem (VGCCs) e
por alguns receptores cido -amino-3-hidrxi-5-metilisoxazol-4-
propinico (AMPA). A ativao de receptores glutamatrgicos
metabotrpicos tambm contribui para um aumento no clcio
intracelular atravs da liberao de clcio de estoques intracelulares,
a qual estimulada pela ativao da fosfolipase C (PLC) e por um
aumento subseqente no inositol-trifosfato (IP3). A ativao de
quinases especficas facilita a induo e a expresso da LTP,
enquanto a ativao de fosfatases predispe a clula a expressar a
LTD. Abreviaes: DAG = Diacilglicerol; EPSP = Potencial excitatrio
ps-sinptico; G = Protena G; mGluR = Receptor glutamatrgico
metabotrpico.
Fonte: Reeditada de Beggs JM, Brown TH, Byrne JH, et al.,: Learning
and Memory: Basic Mechanisms, em Fundamental Neuroscience. Editado por
Zigmond MJ et al. San Diego, CA, Academic Press, 1999, p.1439, 1444.
Utilizada com permisso.

so focal (Grant et al., 1995). Esses resultados sugerem que os aps a induo e no requer sntese protica. Em contraparti-
processos de adeso celular so importantes no desenvolvi- da, a LTP tardia dura vrias horas e necessita dos processos de
mento e necessrios consolidao desse processo de memria. novas transcries e tradues. Como descrito anteriormente
H pouco tempo vrios laboratrios vm mostrando que para o fortalecimento sinptico de longa durao na Aplysia, a
sinapses silenciosas sinapses que contm apenas receptores LTP envolve a ativao da CamKII, a produo de AMPc e a
NMDA antes da induo da LTP podem ser ativadas pela ativao da transcrio gnica atravs do processo dependen-
insero, dependente da estimulao, de novos receptores te de CREB. Evidncias recentes indicam que a LTP tambm
AMPA, fornecendo um mecanismo novo para a LTP (Mali- pode estimular o crescimento de novas conexes sinpticas, o
now et al., 2000). O aumento na funo do receptor AMPA que poderia mediar alteraes sinpticas mais permanentes
em sinapses anteriormente silenciosas aps o estmulo indu- responsveis pelo aprendizado e pela memria (Engert e Bo-
tor de LTP tem sido observado por muitos laboratrios. O nhoeffer, 1999; Toni et al., 1999).
mais importante o fato de ser possvel visualisar esse proces- Como o fortalecimento das sinapses pela LTP mantido
so diretamente por imagens da insero de receptores AMPA, sob controle? As sinapses hipocampais tambm apresentam a
marcados com a protena fluorescente verde, em sinapses si- depresso de longa durao (LTD), a qual envolve uma gama
lenciosas aps a induo da LTP (Shi et al., 1999). Pesquisas similar de mecanismos ativados por estimulao sinptica de
nessa rea esto agora se concentrando nos mecanismos in- baixa freqncia (Linden e Connor, 1995). A LTD resulta em
tracelulares do trfego dos receptores AMPA e prometem de- uma diminuio na fora sinptica e pode ser mediada por
senvolver logo uma compreenso abrangente dos mecanis- uma diminuio na liberao de neurotransmissor e/ou na
mos moleculares das modificaes ps-sinpticas da LTP. responsividade ps-sinptica pela reduo no nmero ou na
A LTP composta de, pelo menos, duas fases: LTP inicial sensibilidade dos receptores glutamatrgicos. Portanto, por
e LTP tardia. A LTP inicial estende-se pelas primeiras trs horas meio de um equilbrio dinmico entre LTP e LTD (Zhuo et
36 Yudofsky & Hales

al., 1994), as memrias de informaes irrelevantes podem ser


eliminadas, e as memrias duradouras podem ser finamente
sintonizadas. A regulao da fora sinptica pode ser tambm
relacionada ao ritmo teta predominante no hipocampo. A es-
timulao na freqncia teta produz LTP, enquanto estimula-
es mais lentas associadas a aumentos mais moderados nos
nveis de Ca2+ levam a LTD. A freqncia teta parece estar sob
controle colinrgico, sugerindo um mecanismo atravs do qual
a acetilcolina pode modular a memria (Huerta e Lisman,
1993). De maneira mais geral, Llins e colaboradores argu-
mentaram que o ritmo teta medeia a integrao tlamo-corti-
cal e que distrbios nesse ritmo estariam associados a preju-
zos mentais em uma srie de transtornos neuropsiquitricos
(Llins et al., 1999).

DESENVOLVIMENTO NEURONAL

Como os neurnios so capazes de modificar a fora de


suas conexes de acordo com a experincia, refletem apenas
uma frao dos mecanismos utilizados durante o desenvolvi-
mento do SNC (Figura 114). Se as modificaes sinpticas
no adulto se assemelham ou utilizam mecanismos que ocor-
rem durante o desenvolvimento, outras formas de plasticida-
de podem existir no adulto, que so vestgios dos processos
ocorridos durante o desenvolvimento. Por exemplo, durante o
desenvolvimento, certos neurnios sofrem a morte celular pro-
gramada geneticamente, conhecida como apoptose, a qual
parece desencadear um processo de competio por um ou
mais fatores de sobrevivncia. Transtornos neuropsiquitricos
podem resultar de ativaes aberrantes de tais mecanismos
(Nijhawan et al., 2000). Em doenas neurodegenerativas ad- Figura 114 Estgios do desenvolvimento neuronal e sua
modulao. Em cada estgio, o neurodesenvolvimento regulado
quiridas ou genticas, um programa de morte celular pode ser
por fatores ambientais locais e, em fases mais tardias, tambm pela
ativado inapropriadamente em uma populao celular espec-
atividade. Essa forma de arranjo permite plasticidade acomodar as
fica. Em doenas das mais variadas, tais como doena de Alzhei-
variaes individuais que so intrnsecas e as que dependem da
mer, de Huntington, esclerose amiotrfica lateral, epilepsia e experincia. Devido inter-relao de fatores intrnsecos e associados
acidente vascular cerebral (AVC), neurnios especficos so experincia, existem mltiplos pontos em que alteraes
seletivamente vulnerveis apoptose, reproduzindo, portanto, patolgicas podem alterar o resultado final de maneira sutil ou mais
um mecanismo normalmente utilizado durante o desenvolvi- evidente.
mento cerebral. Outros transtornos, como o autismo, podem Fonte: Rayport S, Kriegstein AR: Cellular and Molecular Biology of the
ser explicados por uma falha, durante o desenvolvimento, no Neuron, em The American Psychiatric Press Textbook of Neuropsychiatry, 3
processo de morte celular programada (Piven et al., 1995). edio. Editado por Yudofsky SC, Hales RE. Washington, DC, American
Psychiatric Press, 1997, p. 19. Utilizada com permisso.
Vrios problemas inerentes ao desenvolvimento resultam de
crescimento ou migrao aberrantes de neurnios ou de de-
feitos na formao sinptica. Por exemplo, a esquizofrenia pode
resultar da falha dos neurnios dopaminrgicos mesocorti-
cais ao realizarem conexes sinpticas apropriadas com neu- o desenvolvimento ocorre, elas geram o mais diverso nmero
rnios do crtex frontal (Weinberger e Lipska, 1995) ou da de tipos celulares distintos fenotpica, molecular e quimica-
migrao aberrante dos neurnios corticais (Akbarian et al., mente de todos os rgos do animal adulto, todos organizados
1993). Esses dois defeitos podem ser relacionados pela obser- na mais complexa estrutura encontrada em organismos vivos.
vao de que a dopamina desempenha papel importante tanto A posio precisa e a conectividade dessa mirade de tipos ce-
na migrao quanto na diferenciao neuronal (Todd, 1992). lulares so essenciais para o funcionamento do organismo
Em conseqncia, o conhecimento dos mecanismos ineren- como um todo.
tes ao desenvolvimento fundamental para se conhecer a etio- O modo como os neurnios chegam a suas localizaes
logia de doenas neuropsiquitricas. corretas e formam conexes apropriadas ainda no est com-
pletamente entendido. Teoricamente, o destino especfico de
cada clula poderia ser determinado de forma intrnseca ape-
Nascimento e migrao
nas por sua linhagem histrica, conforme parece ser o caso de
Os neurnios e a glia tm origem em zonas proliferativas certos invertebrados, tais como o verme Caenorhabditis elegans
que revestem o tubo neural embrionrio no estgio da dobra- (Kenyon, 1986). Entretanto, estudos de linhagens em verte-
dura dos segmentos da cabea e da expanso das cavidades brados demonstraram que fatores ambientais locais influen-
ventriculares. Superficialmente, as clulas neuroepiteliais pro- ciam de maneira significativa o fentipo, a localizao e a co-
liferativas nessas zonas parecem similares, mas, medida que nectividade final de neurnios individuais (Lumsden e
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 37

Krumlauf, 1996; Rubenstein et al., 1998). Os sinais molecula- delimitaes que restringem a mistura intersegmental das c-
res que influenciam o destino celular so diversos e regulados lulas neuroepiteliais e comprometem suas descendentes a um
pelo desenvolvimento, incluindo fatores difusveis e molcu- destino segmental particular.
las de reconhecimento de superfcie celular.
Proliferao
Determinao
medida que a neurognese ocorre, as clulas precurso-
Os estgios iniciais do desenvolvimento do SNC envol- ras neuroepiteliais nas zonas proliferativas que revestem os
vem uma srie de passos indutivos nos quais fatores difusveis ventrculos cerebrais dividem-se para produzir os neurnios
produzidos pelos tecidos vizinhos desencadeiam padres es- corticais. Em uma dada regio do crtex, neurnios que com-
pecficos de expresso gnica no tecido neural. O processo de partilham a mesma data de nascimento geralmente seguem o
desenvolvimento do SNC se inicia com a induo do ectoder- mesmo padro de diferenciao e formam a populao celular
me neural durante a gastrulao, desencadeada pela liberao da mesma camada cortical. Apesar disso, influncias epigen-
de um fator indutor a partir da mesoderme adjacente (Ham- ticas mltiplas esto envolvidas na determinao do destino
burger, 1969). Uma vez que a placa neural esteja formada, um final de cada neurnio individual. Estudos de linhagens com
padro de diferenas regionais emerge sob o controle de fato- retrovrus de replicao incompetente tm sido usados para
res difusveis ou de fatores de induo mediados pelo contato, mapear os destinos de descendentes de clulas precursoras
produzidos pelos tecidos adjacentes. Por exemplo, em embri- corticais individuais. Descendentes clonais marcados s vezes
es de galinhas, a notocorda induz o desenvolvimento da l- incluem clulas amplamente dispersas que formaro a popu-
mina do assoalho atravs de um sinal dependente do contato lao de diferentes regies cerebrais e que ocupam mltiplas
celular e desencadeia a seguir a produo de neurnios moto- camadas corticais (Grove et al., 1993; Mione et al., 1994; C.
res pela liberao de um fator difusvel (Placzek et al., 1993; Walsh e Cepko, 1993). De maneira similar, resultados de ex-
Yamada et al., 1993). A formao de um padro adequado da perimentos com camundongos quimricos contradizem os
placa neural provavelmente envolve a interao de mltiplos estritos mecanismos de dependncia da linhagem para espe-
fatores indutores de vrias fontes, os quais estabelecem dife- cificao regional ou laminar (Crabdall e Herrup, 1990; Fishell
renas regionais ao longo dos eixos ntero-posterior, mdio- et al., 1990; Goldowitz, 1989). Entretanto, clulas corticais real-
lateral e dorsoventral (Ruiz i Altaba, 1994). mente se destinam a uma disposio laminar no momento de
No desenvolvimento cerebral inicial, o eixo neural divi- sua diviso celular final, antes de migrarem para fora da zona
dido em compartimentos. A segmentao um princpio de proliferativa. Em experimentos com transplantes heterocr-
organizao antigo e amplamente distribudo, expresso em nicos, McConnell (1988) transplantou clulas da zona ventri-
todos os embries e evidente no plano corporal de muitos in- cular de um embrio, no qual as clulas destinadas para as
vertebrados. Recentemente, foram identificados genes que camadas mais profundas estavam sendo geradas, a crebros
governam o desenvolvimento de segmentos especficos do de hospedeiros mais velhos, onde clulas destinadas para as
corpo. Por exemplo, a identidade dos segmentos do plano cor- camadas superficiais estavam sendo geradas, desafiando-as a
poral de um inseto e do rombencfalo de mamferos contro- alterarem seu destino laminar. As clulas conseguiam adotar
lada pela expresso de uma famlia de genes de identidade de um destino laminar apropriado ao hospedeiro se transplanta-
segmentos, conhecidos coletivamente como homeobox ou ge- das antes, mas no depois, da ltima rodada de diviso celular.
nes Hox (Maconochie et al., 1996). Os genes Hox codificam As clulas neuroepiteliais podem alterar sua atividade pro-
fatores de transcrio que, por sua vez, regulam outros genes liferativa em resposta a fatores de sinalizao local, inclusive a
que determinam o desenvolvimento exclusivo de cada segmen- aminocidos neurotransmissores. Durante estgios iniciais do
to. Alm disso, podem alterar a identidade de segmentos cor- desenvolvimento cortical, clulas progenitoras na zona ven-
respondentes em insetos e vertebrados e induzir o desenvolvi- tricular j expressam subtipos especficos de receptores para
mento de segmentos supranumerrios quando inseridos os neurotransmissores GABA e glutamato (LoTurco et al.,
artificialmente em embries (Rijli et al., 1993). Em um exem- 1991, 1995). Durante os estgios mais tardios da corticogne-
plo notvel da conservao evolucionria, homlogos dos ge- se, a ativao desses receptores por neurotransmissores libe-
nes Hox de insetos foram encontrados em todos os vertebra- rados endogenamente inibe a sntese de DNA e diminui o
dos, inclusive em humanos (McGinnis e Krumlauf, 1992); foi nmero de clulas precursoras que esto entrando na fase de
ainda possvel substituir, com sucesso, um gene de polaridade sntese de DNA do ciclo celular (LoTurco et al., 1995). Algu-
de segmento da mosca-das-frutas por um gene homlogo, co- mas evidncias tambm sugerem que certos fatores de cresci-
nhecido como sonic hedgehog, encontrado no peixe-zebra mento podem regular a neurognese. Por exemplo, receptores
(Krauss et al., 1993). medida que o desenvolvimento conti- para o fator de crescimento bsico do fibroblasto so expres-
nua, novos compartimentos so originados, e segmentos so sos em clulas neuroepiteliais embrionrias (Reid et al., 1990),
progressivamente subdivididos. A segmentao no sistema e o fator de crescimento bsico do fibroblasto estimula a divi-
nervoso de vertebrados claramente visvel na medula espinal so celular de precursores neuronais (Gensburger et al., 1987).
e tambm nos padres segmentados dos rombmeros no rom- Os circuitos neuronais que regulam a atividade de populaes
bencfalo em desenvolvimento (Lumsden e Krumlauf, 1996; de clulas precursoras no SNC esto comeando a ser explo-
Tanabe e Jessell, 1996). primeira vista, o prosencfalo no rados.
apresenta a aparncia segmentada das regies mais caudais do
SNC, mas organizado de maneira segmentada, e, pelo me-
Migrao
nos, 30 genes Hox, expressos regionalmente, j foram identifi-
cados no prosencfalo de camundongos (Rubenstein et al., Aps terem completado suas divises celulares finais, os
1998). Esses estudos demonstram que o eixo neural embrio- neurnios migram para posies definitivas, guiados por si-
nrio dividido em um padro preciso de segmentos, com nais fsicos e qumicos (Figura 115). No crtex, por exemplo,
38 Yudofsky & Hales

uma estrutura temporria de clulas gliais radiais estabeleci- (Hatten, 1993), e movem-se das zonas ventricular e subventri-
da durante o desenvolvimento e parece ser fundamental para cular para a rea superficial do crtex (Figura 115). O movi-
a organizao colunar do crtex (Rakic, 1988). Quando as c- mento de neurnios ao longo das fibras gliais parece ser regu-
lulas completam sua diviso final, so fixadas a essas guias lado por sinais difusveis, tais como o glutamato agindo nos
gliais por molculas de adeso celular, como a astrotactina receptores NMDA de neurnios em migrao (Komuro e

Figura 115 A migrao neuronal e o desenvolvimento cortical. Painel A1. Uma seco do crtex cerebral em desenvolvimento ilustrando a
zona ventricular (ZV) ao redor do ventrculo (VL) onde todos os neurnios corticais so originados. Painel A2. medida que o desenvolvimento
prossegue (da esquerda para a direita), os neurnios gerados mais precocemente migram da ZV para formar a pr-placa (PP). Neurnios
originados mais tardiamente, destinados a formar a placa cortical (PC), migram da zona ventricular pela zona intermediria (ZI) e dividem a pr-
placa em zona marginal (ZM) e subplaca (SP). A placa cortical vai desenvolver mltiplas camadas medida que novos neurnios so
adicionados. A zona subventricular (ZSV) a fonte primria de clulas gliais no crtex. Painel B1. A maioria dos neurnios recm-nascidos
migram ao longo das fibras gliais radiais. O neurnio migratrio caracterizado por um processo condutor com filopdios, um processo
secundrio e um ncleo localizado na parte do corpo celular que est voltada para o processo secundrio. Os neurnios gerados a partir de
uma nica clula precursora podem, s vezes, ficar dispersos tangencialmente no crtex, sugerindo que a migrao neuronal no-radial
tambm ocorre durante o desenvolvimento cortical. Painel B2. Neurnios em desenvolvimento e glia recombinados em cultura, mostrando
padres de migrao. Fotografias sucessivas de um neurnio hipocampal em migrao, obtidas a intervalos de aproximadamente 15 minutos.
O neurnio (n) move-se segundo padres de paradas e continuaes ao longo da fibra glial radial (fg). Um processo condutor (pc) estende-se
na poro superior da clula e apresenta numerosas extenses de filopdios altamente ativos. O processo secundrio e o ncleo localizado
posteriormente tambm esto em evidncia. Os neurnios migram em glias provenientes de diferentes crebros, sugerindo a existncia de um
sistema de reconhecimento molecular comum, utilizado para guiar a migrao ao longo de toda a extenso cerebral.
Fonte: Painel A1 e lado esquerdo do Painel B1 reeditados com permisso de Rakic P: Radial Unit Hypothesis of Cerebral Cortical Evolution. Experimental
Brain Research 21 (suppl): 25-43, 1991; Painel A2 reeditado de Uylings HBM, Van Eden CG, Parnavelas JG, et al.: The Prenatal and Postnatal Development of the
Rat Cerebral Cortex, em The Cerebral Cortex of the Rat. Editado por Kolb B, Tees RC. Cambridge, MA, MIT Press, 1990, p.35-76; lado direito do Painel B1
reeditado de Rakic P: Mode of Cell Migration to the Superficial Layers of Fetal Monkey Neocortex. Journal of Comparative Neurology 145: 61-83, 1972, direitos
autorais de John Wiley and Sons; Painel B2 reeditado de Hatten ME: Riding the Glial Monorail: A Common Mechanism for Glial-Guided Neuronal Migration in
Different Regions of the Developing Mammalian Brain. Trends in Neurosciences 13: 179-184, 1990. Utilizada com permisso.
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 39

Rakic, 1993). Alm da migrao radial das zonas ventriculares da plexiforme primordial no estabelecimento da laminao
superfcie pial, os neurnios podem tambm migrar tangen- cortical.
cialmente em paralelo a ela. No crtex cerebral, os neurnios Alm da reelina, vrios outros genes tm sido recente-
piramidais migram radialmente da zona ventricular sua ca- mente relacionados com a migrao neuronal, inclusive em
mada especfica dentro da placa cortical (Rakic, 1978). Em camundongos com genes incapacitados (mdab1), os recepto-
contrapartida, uma grande poro de neurnios GABArgi- res VLDL e ApoE2, a quinase dependente de ciclina 5 (cdk5),
cos que nascem na eminncia ganglionar subcortical do te- a p35, a astrotactina, a integrina 1, a integrina 3 e a neure-
lencfalo migram tangencialmente para a placa cortical (An- gulina (revisado em C.A.Walsh, 2000). A deleo de alguns
derson et al., 1997). desses genes est associada a uma srie de distrbios do neu-
O desenvolvimento cortical embrionrio ocorre em dois rodesenvolvimento em humanos, sutis ou devastadores (C.A.
estgios (Marin-Padilla, 1992). Os neurnios gerados mais Walsh, 2000; C.A. Walsh e Goffinet, 2000). Mutaes no gene
precocemente so uma populao transitria de clulas. Eles que codifica a filamina provocam a heterotopia periventricu-
formam a primeira camada cortical, chamada de camada ple- lar ligada ao X, a qual resulta na formao de ilhotas de neu-
xiforme primordial ou pr-placa. O segundo estgio de de- rnios ectpicos prximo aos ventrculos e em um leve preju-
senvolvimento cortical comea quando neurnios corticais ori- zo cognitivo. A filamina uma fosfoprotena do tipo actina,
ginados na zona germinal periventricular migram em direo com ligaes cruzadas, necessria para a locomoo de mui-
pr-placa, efetivamente dividindo essa camada em duas par- tos tipos de clulas. A mutao de LIS1 est associada lissen-
tes. Neurnios que chegam mais tardiamente ultrapassam os cefalia tipo 1 em humanos e provoca desorganizao no cr-
que chegaram antes, de modo que as camadas corticais desen- tex, no hipocampo e no bulbo olfatrio de camundongos (C.A.
volvem-se de dentro para fora (Rakic, 1974). medida que o Walsh e Goffinet, 2000), com graves conseqncias cogniti-
crtex aumenta sua espessura, os neurnios iniciais continu- vas. Esses distrbios enfatizam o processo de migrao neu-
am a formar as camadas delimitantes acima e abaixo da placa ronal como sendo o primeiro substrato patolgico para trans-
cortical em desenvolvimento, conhecidas como zona margi- tornos relacionados ao desenvolvimento cortical.
nal e subplaca, respectivamente. As maiores clulas da zona
marginal embrionria so as clulas de Cajal-Retzius. Assim
Diferenciao neuronal
como muitos outros tipos de clulas da zona marginal e da
subplaca, as clulas de Cajal-Retzius parecem sofrer morte Aps terem migrado para suas posies definitivas, os neu-
celular programada em estgios ps-natais precoces, aps a rnios comeam a elaborar seus processos. Durante vrios dias
laminao cortical ter-se estabelecido (Mienville, 1999). a semanas, cada neurnio elabora uma rvore dendrtica ca-
Vrios achados recentes apiam a importncia da zona racterstica e um padro de projeo axonal altamente espec-
marginal e das clulas da subplaca no auxlio da organizao fico. A diferenciao neuronal essencial para o funcionamento
da corticognese. As primeiras sinapses a se formarem du- cerebral adequado, j que a estrutura do neurnio determina
rante o desenvolvimento cortical so localizadas na zona mar- o nmero e os tipos de informaes que a clula receber,
ginal e na subplaca. No crtex visual, clulas da subplaca bem como o nmero e os tipos de clulas com as quais ela far
enviam os primeiros axnios do crtex ao ncleo geniculado contato. O crescimento do neurito mediado por estruturas
lateral do tlamo. Eles, por sua vez, recebem contatos sinp- especializadas: os cones de crescimento, que se formam nas
ticos dos axnios do ncleo geniculado lateral antes que es- extremidades dos processos. Esses cones controlam a inser-
ses axnios atinjam seus alvos corticais na camada 4 (Allen- o de novos elementos de membrana na membrana celular,
doerfer e Shatz, 1994). Devido ao fato de que a remoo liberam enzimas proteolticas para a abertura de vias pela ma-
cirrgica inicial das clulas da subplaca previne os axnios triz extracelular e estendem processos mais finos (filopodia),
do ncleo geniculado lateral de entrarem no crtex (Ghosh que guiam o processo de crescimento na direo apropriada
et al., 1990) e de que sua remoo mais tardia previne a for- (Purves e Lichtman, 1985; Suter e Forscher, 2000). Os cones
mao das colunas de dominncia ocular (Ghosh e Shatz, de crescimento axonal podem mover-se at 1 mm por dia.
1992), essas clulas parecem ser crticas para a formao das medida que avanam, um citoesqueleto de microtbulos e de
conexes tlamo-corticais. neurofilamentos forma-se no processo de elongao. Alm da
Uma importante informao a respeito da importncia manuteno da estrutura do processo em crescimento, esses
das clulas da zona marginal na regulao da migrao em elementos do citoesqueleto tambm conduzem a membrana e
estruturas laminares cerebrais foi obtida por estudos do ca- as protenas estruturais necessrias dos locais de sntese no
mundongo mutante reeler. Nestes camundongos, um erro nos corpo celular aos processos recm-gerados e conduzem subs-
mecanismos moleculares que controlam a migrao resulta tncias trficas ao corpo celular.
em formao anormal das camadas corticais (Caviness, 1982). A orientao axonal controlada por um grande nmero
O primeiro estgio da corticognese ocorre normalmente, e de sinais, divididos em quatro categorias principais: quimioa-
uma pr-placa de aparncia normal formada. Entretanto, trao ou quimiorrepulso e atrao ou repulso de contato
quando os neurnios em migrao atingem a placa cortical, (Figura 116). A princpio, os cones de crescimento dependem
eles no conseguem ultrapassar os neurnios que chegaram da adesividade intrnseca das clulas adjacentes. Mais tarde,
anteriormente, e o crtex desenvolve-se de fora para dentro, so guiados por seus alvos ou por clulas intermedirias de
ou seja, em um padro invertido. O gene selvagem do locus orientao. Os alvos apropriados podem expressar molculas
reeler j foi identificado. Esse gene codifica uma protena, a de adeso ou liberar fatores quimioatrativos difusveis, enquan-
reelina (DArcangelo et al., 1995), que no possui domnios to os alvos inapropriados podem fornecer sinais repulsivos me-
transmembrana e provavelmente uma protena extracelular; diados pelo contato ou difusveis. O alvo valida as clulas co-
estudos histolgicos localizaram a reelina na superfcie exter- nectadas de forma correta, pois fornece substncias trficas
na das clulas de Cajal-Retzius (Ogawa et al., 1995). Esses acha- que sustentam a sobrevivncia dos neurnios em inervao.
dos enfatizam a importncia das clulas transitrias da cama- As clulas que falham na realizao de conexes apropriadas
40 Yudofsky & Hales

trativas, tais como as netrinas (Cook et al., 1998; Kennedy et


al., 1994; Tear, 1999), controlam esse processo. De maneira
similar, no tronco cerebral em desenvolvimento, aps as fibras
pioneiras corticoespinais terem se estendido em direo
medula espinal, processos secundrios que inervaro a ponte
originam-se sob o controle de um fator difusvel quimioatra-
tivo derivado da ponte (Sato et al., 1994).
Na medida em que os cones de crescimento navegam pelo
crebro, dependem da adeso diferencial a axnios que eles
contatam para orientar-se. Vrias famlias de molculas de
adeso celular neuronal foram descobertas, juntamente com
diversas famlias de receptores para molculas da matriz ex-
tracelular (Reichardt e Tomaselli, 1991; F.S. Walsh e Doherty,
1997). Formas particulares de molculas de adeso so expres-
sas por subconjuntos de axnios em desenvolvimento que se
agrupam uns aos outros para formar feixes de fibras axonais.
Os neurnios podem expressar seletivamente molculas de
adeso e receptores em certas regies do axnio e tambm
Figura 116 Foras envolvidas no direcionamento axonnico. O
direcionamento apropriado dos axnios em direo a seus alvos alternar entre express-los ou no em tempos apropriados. Por
envolve a ao coordenada de quatro tipos de sinais de orientao: exemplo, na medula espinal em desenvolvimento, os axnios
atrao de contato, repulso de contato, quimioatrao e comissurais expressam certas glicoprotenas em seus proces-
quimiorrepulso. Existem sinais de curto alcance (contato) e de longo sos medida que crescem e cruzam a linha mdia. Esses ax-
alcance (qumicos) que podem agir para inibir/repelir ou atrair os nios ento passam a expressar diferentes glicoprotenas quan-
cones de crescimento neuronal. do passam a seguir os tratos longitudinais no lado contralateral
Fonte: Goodman CS, Tessier-Lavigne M: Molecular Mechanisms of (Dodd et al., 1988; Tear, 1999).
Axon Guidance and Target Recognition, em Molecular and Cellular Os neurnios em desenvolvimento podem depender de
Approaches to Neural Development. Editado por Cowan WM, Jessel TM,
sinais atrativos e repulsivos para atingir seus alvos. Recente-
Zipursky SL. New York, Oxford University Press, 1997, p.114. Utilizada com
permisso. mente, um grande nmero dessas molculas foi caracterizado
(Goodman, 1996). Por exemplo, na lmina ventral do tubo neu-
ral em desenvolvimento de vertebrados e no quiasma ptico de
mamferos com viso binocular, os axnios destinados a cruzar
a linha mdia assim o fazem. Aqueles no destinados a cruzar
sofrem apoptose (morte celular programada) devido falta de comportam-se como se tivessem encontrado um sinal repulsi-
tais substncias. vo; os cones de crescimento colapsam ao atingirem a linha m-
A formao de conexes especficas tem sido extensiva- dia e ento mudam de direo (Godement et al., 1990; Sreta-
mente estudada em neurnios sensoriais dos membros do van, 1990). Um candidato possvel para tal repulso uma famlia
gafanhoto. Essas clulas so originadas na periferia e, em se- de molculas que orientam axnios, as efrinas (Flanagan e Van-
guida, enviam axnios ao SNC em desenvolvimento (Good- derhaeghen, 1998; Nakagawa et al., 2000). Outra famlia de fa-
man e Shatz, 1993). Os primeiros neurnios a enviar seus pro- tores repulsivos a das semaforinas (Raper, 2000); axnios sen-
cessos formam as fibras pioneiras. Os neurnios que se soriais do gnglio da raiz dorsal deixam de crescer devido a sinais
desenvolvem mais tarde so guiados por interaes adesi- repulsivos mediados pelas semaforinas (Messersmith et al.,
vas com as fibras pioneiras. Clulas especficas no epitlio, 1995). Alm disso, na mosca-das-frutas em desenvolvimento,
chamadas de clulas guias, servem como alvos intermedirios. alguns axnios de interneurnios em cada neurmero atingem
Os cones de crescimento das fibras pioneiras estendem filo- a linha mdia e cruzam-na, enquanto outros mudam sua dire-
pdios, que fazem contatos transitrios atravs de junes o e permanecem sem cruzar; essas interaes na linha mdia
comunicantes com as clulas guias, provavelmente realizando parecem ser mediadas por interaes entre protenas codifica-
trocas de pequenas molculas que agem como reguladores das pelas famlias de genes robo e slit (Brose e Tessier-Lavigne,
intracelulares. Se esses filopdios so bloqueados farmacolo- 2000; Seeger, 1994). Para adicionar ainda mais complexidade,
gicamente, o crescimento continua, mas de maneira no-dire- foi recm-demonstrado que uma mesma molcula orientadora
cionada (Bentley e Toroian-Raymond, 1986). As fibras pionei- de axnios pode agir atraindo ou repelindo o mesmo axnio,
ras prosseguem de uma clula-guia prxima, e assim su- dependendo da concentrao intracelular local de AMPc ou
cessivamente, at que atinjam seus alvos finais. Mais tarde, as GMPc no cone de crescimento (Song e Poo, 1999).
prprias clulas guias daro origem a neurnios, que enviam
seus processos ao SNC, seguindo as fibras pioneiras que elas
Formao da sinapse
orientaram.
Trabalhos recentes tm mostrado que mecanismos de Quando o cone de crescimento axonal atinge uma clu-
desenvolvimento similares operam na formao do SNC de la-alvo, uma srie complexa de interaes se inicia, resultando
mamferos. Na medula espinal em desenvolvimento, os neu- na formao de uma sinapse. Embora ainda haja muito para
rnios comissurais na medula espinal dorsolateral so orien- ser aprendido sobre a formao de sinapses no SNC, o pro-
tados quimiotaticamente lmina-assoalho da medula ven- cesso bsico da sinaptognese na juno neuromuscular (a
tral. Ao atingirem a lmina-assoalho, os processos usam-na sinapse entre um neurnio motor e uma clula muscular) j
como clulas guia, alterando sua direo e crescendo para for- foi bem descrito (Figura 117). Tanto o neurnio motor quan-
mar o trato espinotalmico contralateral. Molculas quimioa- to a fibra muscular possuem a maquinaria molecular necess-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 41

Figura 117 Formao de uma sinapse na juno neuromuscular (JNM).


Painel A. Esquema dos componentes moleculares de uma juno
neuromuscular tpica. Em uma JNM madura, o terminal pr-sinptico
separado da clula muscular ps-sinptica pela fenda sinptica. As vesculas
sinpticas preenchidas com acetilcolina esto agrupadas nas zonas ativas,
onde podem fundir-se com a membrana plasmtica em decorrncia da
despolarizao para liberar o transmissor na fenda sinptica. Os receptores
da acetilcolina localizam-se ps-sinapticamente, e clulas gliais chamadas
de clulas de Schwann recobrem o terminal sinptico. Painel B. Estgios da
formao da JNM. (1) Um cone de crescimento isolado de um neurnio
motor guiado em direo ao msculo pelos sinais de orientao
axonnica. (2) O primeiro contato fsico e no-especializado. (3)
Entretanto, as vesculas sinpticas agrupam-se rapidamente no terminal
axnico, os receptores de acetilcolina comeam a agrupar-se na sinapse
em formao e a lmina basal deposita-se na fenda sinptica. (4) medida
que o desenvolvimento continua, mltiplos neurnios motores inervam
cada msculo. (5) Entretanto, ao longo do tempo, todos os axnios,
exceto um, so eliminados por um processo que depende da atividade, e o
terminal remanescente continua sua diferenciao.
Fonte: Reeditada de Kandel Er, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural
Science, 4 edio. New York, McGraw-Hill, 2000, p.1088. Utilizada com permisso.

ria pr-fabricada antes da formao da sinapse (J.R. Sanes e lulares necessrios para liberao localizada de neurotrans-
Lichtman, 1999). O cone de crescimento do neurnio motor missor nas zonas ativas. Paralelamente, a clula ps-sinptica
funciona como uma proto-sinapse, apresentando liberao de concentra receptores no local de contato, removendo-os de
neurotransmissor regulada pela atividade, e as clulas ps-si- outras regies, e, ao longo de dias, desenvolve as especializa-
npticas no-inervadas apresentam receptores para os trans- es ps-sinpticas (J.R. Sanes e Lichtman, 1999).
missores distribudos em grande parte da sua superfcie. Em Embora essa srie bsica de eventos seja provavelmente o
questo de minutos aps o contato inicial, uma forma rudi- modelo de formao de sinapses entre neurnios do SNC,
mentar de transmisso sinptica comea a existir. No decorrer certamente existiro substanciais diferenas devido grande
dos dias subseqentes, as conexes comeam a fortalecer-se e diversidade das sinapses do SNC. Para que as sinapses no SNC
estabilizar-se, e o cone de crescimento vai maturando e dando se formem, os principais componentes da sinapse devem ser
origem ao terminal pr-sinptico, reunindo os elementos ce- recrutados para os stios de contato fsico entre axnios e den-
42 Yudofsky & Hales

dritos. Por exemplo, neurnios hipocampais pr e ps-sinp- mao das sinapses. Dependendo do tecido-alvo, eles podem
ticos contm alguns componentes da maquinaria sinptica an- ser induzidos a tornar-se colinrgicos, mantendo apenas tra-
tes da formao da sinapse. Os receptores AMPA e NMDA os do fentipo noradrenrgico (Landis, 1990). Esse efeito de-
esto presentes nos dendritos, e as protenas das vesculas si- pendente do alvo mediado pela liberao de um fator solvel
npticas esto presentes em axnios distais antes do contato de diferenciao colinrgica pelas clulas ps-sinpticas. Uma
(Craig et al., 1993; Fletcher et al., 1991; Kraszewski et al., 1995). vez que o contato sinptico estabelecido, a ativao colinr-
O contato entre neurnios pr e ps-sinpticos seguido pelo gica da clula ps-sinptica pelas terminaes pr-sinpticas
recrutamento de vesculas sinpticas para as novas sinapses suprime a liberao do fator de diferenciao colinrgica. Por-
dentro de horas aps o contato (Ahmari et al., 2000). Atravs tanto, a formao de uma sinapse pode atingir alteraes de
de mecanismos desconhecidos, o contato entre axnio e den- longo alcance, tanto pr quanto ps-sinpticas, que podem
drito resulta no agrupamento de receptores glutamatrgicos incluir a escolha de um neurotransmissor de um neurnio
nos stios sinpticos da clula ps-sinptica (Craig et al., 1993). pr-sinptico.
Em culturas de baixa densidade de neurnios hipocampais, Em muitas reas do sistema nervoso de vertebrados, os
receptores NMDA, AMPA e protenas estruturais ps-sinp- neurnios so inicialmente produzidos em excesso. Para so-
ticas acumulam-se nas sinapses a intervalos de tempo distin- breviver, muitos neurnios precisam receber um suprimento
tos, sugerindo que eles so direcionados sinapse por dife- adequado de um ou mais fatores trficos produzidos por seus
rentes mecanismos (Friedman et al., 2000; Rao et al., 1998). neurnios-alvo. A competio por suprimentos limitados des-
Vrios grupos de pesquisa independentes tm demonstrado ses fatores assegura que os neurnios sobreviventes sero cor-
que receptores NMDA so expressos antes dos receptores retamente conectados e que o nmero de neurnios ser ade-
AMPA nas sinapses hipocampais recm-formadas e que, quado ao tamanho do alvo. Em geral, clulas privadas de fatores
medida que o desenvolvimento continua, os receptores AMPA neurotrficos sofrem apoptose, uma forma de morte celular
se acumulam gradualmente nessas sinapses (Isaac et al., 1997; programada geneticamente, caracterizada pela retrao cito-
Liao et al., 1999; Petralia et al., 1999; Wu et al., 1996). Entre- plasmtica, pela condensao da cromatina e pela degradao
tanto, outros investigadores demonstraram o resultado opos- do DNA em fragmentos oligonucleossomais (Edwards et al.,
to que os receptores AMPA so os primeiros a agrupar-se 1991). Diferentemente da necrose, esse processo no estimula
nas sinapses hipocampais, seguidos pelos receptores NMDA respostas inflamatrias. A apoptose um processo ativo que
e pelas protenas estruturais (Friedman et al., 2000; Rao et al., requer sntese de RNA e sntese protica (Oppenheim et al.,
1998). O tempo preciso da insero de receptores AMPA e 1991; Scott e Davies, 1990). Existe um nmero crescente de
NMDA tem implicaes significativas para os mecanismos de dados que sustentam a extraordinria hiptese de que a apop-
fortalecimento sinptico durante o desenvolvimento cortical, tose um programa-padro para a maioria das clulas e de
j que os dois receptores medeiam formas muito diferentes de que o suicdio celular disseminado prevenido apenas pela
plasticidade sinptica (Kim e Huganir, 1999). presena contnua de sinais de sobrevivncia que suprimem o
programa intrnseco de morte celular (Raff, 1992). O exemplo
neuronal melhor estudado a dependncia de neurnios sim-
Maturao e sobrevivncia neuronais
pticos e sensoriais em relao ao NGF produzido pelo teci-
A maturao das clulas ps-sinpticas requer sntese pro- do-alvo. Embora quase a metade dos neurnios simpticos
tica de novo, assim como as alteraes duradouras dependentes normalmente sofra apoptose, a aplicao de NGF exgeno im-
do aprendizado no SNC adulto. Os genes de expresso imedia- pede a maioria das clulas de morrer; em contrapartida, a neu-
ta (IEGs) (Morgan e Curran, 1989) esto entre os primeiros ge- tralizao do NGF mediante anticorpos produz morte ge-
nes a serem ativados pela despolarizao ps-sinptica, estimu- neralizada dos neurnios simpticos (Raff et al., 1993).
lados pelas elevaes no Ca2+, na AMPc, no GMPc, no inositol- Vrias famlias de fatores de crescimento e de seus recep-
trifosfato (IP3) ou no diacilglicerol (DAG). O prottipo dessa tores foram identificadas (Figura 118), inclusive as neurotro-
famlia de proto-oncogenes o c-fos. A transcrio dos IEGs finas que se ligam a membros da famlia dos receptores TrK de
leva sntese de protenas (p. ex., c-fos) que modulam ou indu- tirosina-quinases (Bothwell, 1991; Chao, 1992; Glass e Yanco-
zem a transcrio de outros genes que, direta ou indiretamen- poulos, 1993). Elas abrangem o NGF, o fator neurotrfico de-
te, provocam alteraes estruturais na clula. Por exemplo, a rivado do crebro, e as neurotrofinas 3, 4/5 e 6. Outra famlia
sntese do fator de crescimento nervoso (NGF) pode ser con- inclui o fator neurotrfico ciliar, a atividade promotora de cres-
trolada pela transcrio de c-fos; leses no nervo isquitico le- cimento e o fator inibidor da leucemia. Fatores neurotrficos
vam a um rpido aumento nos nveis de fos, o qual se liga ao adicionais incluem o fator de crescimento de fibroblasto bsi-
stio de iniciao de transcrio para NGF, estimulando sua pro- co e o fator neurotrfico derivado da linhagem celular glial.
duo (Hengerer et al., 1990). A sensibilizao de longa dura- Camundongos transgnicos, com mutaes nos genes neuro-
o na Aplysia (Barzilai et al., 1989), a LTP hipocampal (Cole et trficos ou nos seus receptores apresentam anormalidades em
al., 1989; Wisden et al., 1990) e a plasticidade estrutural nos determinadas populaes de neurnios (Davies, 1994). Os fa-
dendritos (Lyford et al., 1995) esto associadas ativao espe- tores de sobrevivncia neuronal no so exclusivamente deri-
cfica de IEGs. vados dos alvos; suas fontes tambm incluem neurnios de
Interaes entre neurnios pr e ps-sinpticos podem inervaes, clulas gliais e hormnios circulantes. A habilida-
potencializar e modular sua diferenciao. Por exemplo, a se- de dos fatores trficos em promover a sobrevivncia neuronal
creo de fatores trficos por clulas ps-sinpticas capaz de tem sido atribuda cascata da fosfatidilinositdeo 3-OH qui-
determinar se os neurnios pr-sinpticos que as inervam so- nase/c-Akt quinase, agindo por meio de, pelo menos, dois com-
brevivero ou sofrero apoptose. Regulaes mais refinadas ponentes intracelulares da via de morte celular, BAD e caspa-
da diferenciao de clulas pr-sinpticas tambm ocorrem. se-9 e o fator de transcrio NF-B (Datta et al., 1999).
No sistema nervoso simptico em desenvolvimento, neurni- Os mecanismos celulares da apoptose parecem envolver
os jovens so exclusivamente noradrenrgicos antes da for- uma inter-relao complexa de vrias cascatas de sinalizao
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 43

mas vrias caractersticas em comum esto sendo identifica-


das. H evidncias de que espcies reativas de oxignio podem
desencadear a apoptose em neurnios (Greenlund et al., 1995)
e de que o Bcl-2 pode prevenir a apoptose pela inibio da
produo de radicais livres (Hockenbery et al., 1993; Kane et
al., 1993). Essa hiptese tem levado a tentativas do uso de an-
tioxidantes e inibidores da produo de radicais livres como
agentes teraputicos em vrias doenas neurodegenerativas,
traumas e acidentes vasculares cerebrais (AVCs). Por exemplo,
a superxido dismutase (uma defesa contra radicais livres) pro-
tege os neurnios contra dano isqumico. Camundongos trans-
gnicos que superexpressam a superxido dismutase apresen-
tam infartos menores aps a ocluso arterial (Kinouchi et al.,
Figura 118 As neurotrofinas exercem seus efeitos pela ligao a
dois tipos de receptores: o receptor para o fator de crescimento 1991). Mutaes no gene da Cu/Zn superxido dismutase es-
nervoso de baixa afinidade, tambm chamado de p75, e o receptor to associadas a certas formas familiares da esclerose amiotr-
de tirosina quinase de alta afinidade, os receptores Trk. O fator de fica lateral, sugerindo que radicais de oxignio podem ser res-
crescimento nervoso (NGF) liga-se principalmente ao TrkA, e o fator ponsveis pela degenerao dos neurnios motores em
neurotrfico derivado do crebro (BDNF) e a neurotrofina-4 (NT-4) pacientes com essa doena (Rosen et al., 1993).
ligam-se principalmente ao TrkB. A especificidade da neurotrofina-3
(NT-3) menos precisa. Embora ela se ligue principalmente ao TrkC,
Refinamento sinptico dependente da experincia
tambm pode ligar-se a TrkA e TrkB sob algumas condies celulares.
Alm disso, todas as neurotrofinas ligam-se a p75. A experincia sensorial normal essencial para a matu-
Fonte: Adaptada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of rao das conexes neurais tanto no sistema nervoso perif-
Neural Science, 4 edio. New York, McGraw-Hill, 2000, p.1057. Utilizada
rico como no central. A experincia sensorial modela o de-
com permisso.
senvolvimento de diversas regies cerebrais durante uma
janela temporal especfica, chamada de perodo crtico. O
processo do refinamento sinptico assume significncia cl-
nica e continua a ser importante ao longo da vida, fornecen-
do mecanismos para a modificao da estrutura e da conec-
(Sastry e Rao, 2000). No verme C. elegans, ced-3 e ced-4 so ne- tividade neuronal dependente da atividade. O papel integral
cessrios para a apoptose (Ellis et al., 1991). O produto do da atividade sensorial no desenvolvimento cerebral e a habi-
gene ced-3 uma cistena protease que possui um homlogo lidade da experincia em alterar a percepo tm sido mais
em mamferos chamado de enzima conversora da interleuci- extensivamente documentadas no sistema visual. Nesse sis-
na-1 (ECI). Grande nmero de cistena proteases foi recm- tema, os estmulos visuais sobrepostos dos dois olhos devem
descoberto em muitas espcies, desempenhando diversos pa- ser combinados de maneira ordenada para maximizar a acui-
pis na morte celular; essas protenas so classificadas como dade e a estereopse (Figura 119). Em animais com viso bi-
membros da grande famlia de protenas caspase (sigla para nocular, tais como humanos, gatos e macacos, os estmulos
aspartato protease dependente de cistena) (D.H. Sanes et al., visuais de uma regio especfica do espao visual ativam neu-
2000). Algumas caspases so consideradas as protenas efeto- rnios no crtex visual contralateral. Os neurnios nas he-
ras finais na cascata de morte celular. Em contraste com os mirretinas esquerdas dos olhos esquerdo e direito conver-
genes de morte celular ced-3 e ced-4, o ced-9 age prevenindo a gem sinais ao crtex esquerdo, e, similarmente, os neurnios
apoptose em clulas que normalmente sobrevivem. Uma mu- das hemirretinas direitas convergem sinais ao crtex direito
tao em ced-9 leva apoptose disseminada e morte do em- (Figura 119A). Portanto, as informaes visuais provenien-
brio (Hengartner et al., 1992). O gene ced-9 encontrado em tes da mesma fonte externa so temporariamente separadas
vermes homlogo ao oncogene humano Bcl-2, o qual se en- em vias especficas do olho direito e do esquerdo e ento
contra superexpresso em clulas B de linfomas humanos (Tsu- reunidas no mesmo hemisfrio cortical.
jimoto et al., 1984). O gene humano pode bloquear a morte Como essas informaes visuais so recombinadas? A
celular em vrios sistemas in vivo e in vitro, tendo sido transfe- segregao especfica de cada olho, dos estmulos de cada reti-
rido C. elegans, onde, notavelmente, pde substituir o ced-9 e na, mantida no tlamo visual, ou ncleo geniculado lateral
prevenir a apoptose em suas clulas. Recentemente, a famlia (NGL), e nas camadas de projeo do crtex visual, mas con-
de protenas semelhantes a Bcl-2 cresceu bastante. Embora verge em outras camadas do crtex visual primrio (V1). Nas
algumas dessas protenas inibam a morte celular, outras po- camadas do V1 que recebem estmulos do ncleo geniculado
dem promover a apoptose. Em geral, os resultados atuais su- em adultos, estmulos dos dois olhos projetam-se em colunas
gerem a existncia de vrias vias apoptticas que talvez depen- de clulas separadas. As colunas de dominncia ocular (DO)
dam do tipo de clula e do agente indutor; entretanto, a maioria formadas so arranjadas adjacentemente umas s outras em
dessas vias parece convergir ao passo ECI/caspase (D. H. Sa- listas alternadas dominadas por um olho ou pelo outro (Figu-
nes et al., 2000). Ainda que os passos precisos nas vias de mor- ra 119) (Hubel e Wiesel, 1977). O padro de listas formadas
te celular permaneam no totalmente esclarecidos, os meca- na superfcie do crtex lembra as listas de uma zebra (Figura
nismos moleculares da apoptose foram claramente conservados 119B, D). Os neurnios de sada das colunas de dominncia
em termos evolucionrios. ocular projetam-se a outras camadas corticais, onde a infor-
Os eventos moleculares subjacentes apoptose em clu- mao visual derivada de estmulos de ambos os olhos re-
las neuronais e no-neuronais provavelmente incluem um combinada e sinais estereoscpicos so extrados. O fato de
grande nmero de iniciadores, de mediadores e de inibidores, sinais separados de cada olho serem trabalhados em paralelo,
44 Yudofsky & Hales

Figura 119 Colunas de dominncia ocular no crtex visual. Painel A. Na via visual em humanos, as fibras pticas de cada olho dividem-se
no quiasma ptico, sendo que cada metade das fibras vai para cada um dos lados do crebro. Na representao esquemtica, as fibras que
convergem a informao visual proveniente dos lados esquerdos de cada retina so mostradas projetando-se ao ncleo geniculado lateral (NGL)
esquerdo. Os neurnios do NGL (em diferentes camadas), por sua vez, projetam-se ao crtex visual ipsilateral (principalmente camada 4c).
Nas camadas do crtex visual maduro que recebem fibras do ncleo geniculado, os estmulos dos olhos so segregados em colunas de
dominncia ocular (DO). Painel B. Injees de prolina radioativa em um dos olhos de um gato com duas semanas de vida marcam
uniformemente a camada 4 em seces coronais do crtex visual, indicando que aferentes provenientes daquele olho so igualmente
distribudos no crtex nessa idade. Entretanto, ao longo das prximas semanas, tais injees mostram a segregao dos aferentes do ncleo
geniculado em colunas de DO. Painel C. Diagrama esquemtico da formao de colunas de DO na camada 4 do crtex durante o
desenvolvimento normal. Painel D. Um olho de um macaco normal foi injetado com um marcador radioativo, o qual foi transportado
transinapticamente ao longo das vias visuais. As reas corticais que recebem estmulos do olho em que foi aplicada a injeo esto marcadas
em branco, revelando um padro alternado de listas espaadas regularmente (seco de um corte tangencial atravs da camada 4). Painel E. A
deprivao monocular altera o desenvolvimento das colunas de DO. Aqui, o marcador foi injetado no olho no-deprivado, revelando listas mais
largas e, portanto, indicando a expanso da rea inervada pelo olho no-deprivado. Ou seja, a experincia normal pr-requisito para uma
conectividade adequada do crtex.
Fonte: Painel A reeditado de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural Science, 3 edio. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1991; Painis B e
C reeditados de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds): Neuroscience. Sunderland, MA, Sinauer Associados, 1997, p.427; Painis D e E reeditados de
Hubel DH, Wiesel TN, LeVay S: Plasticity of Ocular Dominance Columns in Monkey Striate Cortex. Philosophical Transactions of the Royal Society of London,
Series B: Biological Sciences 278: 377-409, 1977. Utilizada com permisso.

recombinados e separados novamente representativo de um 19B,C). Durante esse perodo, o padro de listas distintas, igual-
padro mais geral no processamento da informao visual (Li- mente distribudo entre os dois olhos, depende da atividade
vingstone e Hubel, 1998). visual normal. Se a viso de um olho prejudicada ou se h
Durante o desenvolvimento, as colunas de DO so origi- estrabismo, o estmulo do olho normal ou dominante comea
nadas por processos dependentes da atividade (Hubel et al., a controlar a maioria do crtex visual, e o outro olho torna-se
1977). Inicialmente, axnios trazendo informao ao ncleo funcionalmente cego (Figura 119E). No crtex, as colunas de
geniculado a partir dos dois olhos sobrepem-se. Entretanto, dominncia ocular do olho normal ou dominante expandem-
medida que o desenvolvimento continua, esses axnios len- se s custas do olho prejudicado. A segregao das fibras pti-
tamente comeam a se segregar em colunas de DO (Figura 1 cas em colunas dependente da atividade (Constantine-Paton
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 45

et al., 1990; Shatz e Stryker, 1998). Ela depende dos estmulos conexes (Lipton e Kater, 1989). O progresso dos cones de
discordantes dos dois olhos; a segregao falha se todo est- crescimento regulado pelo nvel de Ca2+ intracelular local, o
mulo visual ao crtex bloqueado (com tetrodotoxina) ou ar- qual atua dentro de uma faixa estreita. Quando os nveis so
tificialmente sincronizado em ambos os olhos (por estimula- baixos, os cones esto inativos; quando os nveis sobem, os
o eltrica simultnea) (Shatz, 1990). cones de crescimento comeam a mover-se. Entretanto, acima
Padres diferenciados de atividade eltrica em cada radia- de determinado nvel, a elevao dos nveis de Ca2+ impede o
o ptica, conforme ocorre normalmente, medeiam a segre- crescimento e causa retrao ou destruio dos processos neu-
gao de DO. A segregao tambm requer a atividade das ronais (al-Mohanna et al., 1992). O glutamato capaz de re-
clulas corticais ps-sinpticas; a infuso da droga inibitria gular o crescimento dos processos neuronais pelo controle do
muscimol (um agonista de receptor GABAA) causa uma rever- influxo de Ca2+. Esse efeito pode ser contrabalanado por neu-
so na dominncia ocular, de modo que, paradoxalmente, o rotransmissores inibitrios, bem como por uma proviso de
olho mais fraco, em vez do mais forte, assume a influncia grandes quantidades dos fatores trficos (Mattson e Kater,
cortical maior (Reiter e Stryker, 1988). Portanto, a segregao 1989; Mattson et al., 1989). A dopamina, atuando sobre re-
apropriada dos estmulos corticais requer a coordenao da ceptores D1, pode inibir a motilidade dos cones de crescimen-
atividade pr-sinptica normal e das respostas ps-sinpticas. to mediante a ativao da adenilil ciclase, elevando a concen-
Semelhante dependncia da atividade tambm encontrada trao intracelular de AMPc (Lankford et al., 1988) ou, atuando
em axnios da retina que influenciam as clulas do NGL (Goo- sobre receptores D2, pode induzir o crescimento dos neuritos
dman e Shatz, 1993). Realmente, a segregao dependente da (Todd, 1992).
atividade dos estmulos sensoriais em colunas funcionais pa- Nveis elevados de glutamato produzem excitotoxicidade,
rece ser uma propriedade inerente das projees topogrficas talvez refletindo o funcionamento patolgico desses sistemas
de sistemas sensoriais. Em sapos, que no apresentam viso sinalizadores do desenvolvimento (Kater et al., 1989). Alterna-
binocular nem colunas de dominncia ocular, quando um olho tivamente, a excitotoxicidade pode ter uma funo normal na
extra transplantado em um girino, as fibras pticas do tercei- regulao do nmero de clulas e na da conectividade. A exci-
ro olho competem com o outro olho que inerva aquele lado totoxicidade parece ser mediada pela entrada de Na+ atravs
do crebro e produzem colunas de dominncia ocular (Con- dos canais do tipo AMPA. Isso leva ao inchao neuronal (re-
stantine-Paton e Law, 1978). sultando em edema cerebral). A entrada continuada de Ca2+
Os mecanismos celulares e moleculares subjacentes ao pelos canais receptores NMDA resulta em um modo retarda-
refinamento sinptico dependente da atividade esto come- do de excitoxicidade, que mata os neurnios, provavelmente
ando a ser elucidados. Muitos deles so notavelmente simi- pela ativao de proteases intracelulares e/ou gerao de radi-
lares aos mecanismos celulares nos quais se baseiam o apren- cais livres, inclusive o NO (Choi, 1994; Dawson et al., 1994).
dizado e a memria no crebro adulto. No sistema visual, Alm de mediarem o influxo de Na+ e o inchao, os receptores
acredita-se que os aferentes ao ncleo geniculado sofram se- AMPA podem estar acoplados via IP3/DAG, levando tam-
gregao em colunas de DO baseados na regra do aprendi- bm ao aumento nos nveis de Ca2+ intracelular e ativao da
zado Hebbiano (Hebb, 1949), pela qual neurnios que dis- quinase C.
param juntos so seletivamente fortalecidos. A regra prediz A excitotoxicidade provavelmente responsvel pela per-
que neurnios que disparam sincronicamente fortalecero da neuronal em AVCs, no status epilptico, na hipoglicemia e
suas sinapses, enquanto neurnios que o fazem assincroni- no trauma enceflico (Choi e Rothman, 1990). Essas ocorrn-
camente enfraquecero suas sinapses. A LTP e a LTD so cias esto relacionadas, uma vez que todas levam despolari-
candidatos provveis para mediar o processo de formao zao neuronal, o que resulta em atividade eltrica excessiva,
das colunas de DO (Bear e Rittenhouse, 1999). Alm da ati- evocando aumentos excessivos na liberao de glutamato. Os
vidade, outros fatores podem agir de forma seletiva, fortale- elevados nveis de glutamato extracelular esto presentes em
cendo sinapses ativas ao mesmo tempo. Um dos mais prov- modelos experimentais, e sua citopatologia pode ser mimeti-
veis candidatos para tanto a famlia de fatores de crescimento zada por injees intracerebrais de aminocidos excitatrios.
das neurotrofinas. As neurotrofinas so produzidas em quan- Os neurnios poupados nesses estados patolgicos so tam-
tidades limitadas pelos neurnios corticais; sua expresso bm os menos afetados nos modelos experimentais, provavel-
aumentada pela atividade, e elas podem aumentar a fora si- mente porque possuem menos receptores para os aminoci-
nptica, bem como alterar as arborizaes dendrticas e axo- dos excitatrios. Os neurnios danificados apresentam nveis
nais de neurnios corticais (McAlister et al., 1999). Em con- aumentados de Ca2+ intracelular e antagonistas dos aminoci-
cordncia com essa hiptese, tanto a infuso de excesso de dos excitatrios, especialmente aqueles que bloqueiam os re-
neurotrofinas quanto o bloqueio das neurotrofinas impedem ceptores NMDA, previnem ou reduzem consideravelmente a
a formao das colunas de DO (Cabelli et al., 1995, 1997). perda neuronal nessas condies.
Assim, as neurotrofinas esto em primeiro lugar como can- Evidncias que atribuem um papel toxicidade dos ami-
didatos para mediar o refinamento sinptico dependente da nocidos excitatrios nas doenas neurodegenerativas so
experincia que ocorre durante o desenvolvimento. Alm dis- menos completas (Choi, 1988; Meldrum e Garthwaite, 1990).
so, devido ao seu papel na modulao da fora sinptica, acre- Uma rara doena neurolgica que fatal na infncia parece
dita-se que as neurotrofinas estejam envolvidas em doenas dever-se deficincia na sulfito oxidase, resultando em eleva-
neurodegenerativas. o na concentrao do aminocido excitatrio l-sulfociste-
na. Alm disso, uma forma recessiva da degenerao olivo-
pontocerebelar, que fatal na vida adulta, est associada
Aes neurotrficas e neurotxicas dos
deficincia da glutamato desidrogenase. E, finalmente, duas
neurotransmissores
doenas neurodegenerativas geograficamente localizadas tm
Os prprios neurotransmissores podem ter funo trfi- sido associadas ingesto de excitotoxinas. O complexo es-
ca ou txica no modelamento dos neurnios e de suas inter- clerose lateral amiotrfica parkinsonismo-demncia de guam
46 Yudofsky & Hales

resulta da ingesto do aminocido excitatrio -n-metilami- rao que ocorre de forma natural, na qual estmulos senso-
no-l-alanina, encontrado na planta cicadcea. O latirismo en- riais comportamentalmente significativos e regionalmente lo-
contrado em regies da frica que sofrem com inanio ou calizados esto associados reorganizao do crtex somatos-
fome apresenta uma relao causal com a ingesto da excito- sensorial primrio.
xina -n-oxalilamino-l-alanina encontrada no gro-de-bico. Esse tipo de alterao na organizao do crtex soma-
Similaridades entre outros transtornos neuropsiquitri- tossensorial tambm ocorre no crtex auditivo primrio. Ma-
cos e distrbios neurodegenerativos idiopticos sugerem um cacos-da-noite treinados por vrias semanas para discrimi-
importante papel dos mecanismos de excitoxicidade. intri- nar pequenas diferenas na freqncia de tons apresentados
gante que um conjunto de dados implica os mecanismos de em seqncia demonstraram melhora progressiva em seu de-
excitoxicidade na patologia da doena de Huntington. A neu- sempenho ao longo do treinamento. Ao final do perodo de
ropatologia dessa doena mimetizada pela injeo de ami- treinamento, a poro do crtex que respondia s freqn-
nocidos excitatrios e certas classes de neurnios estriatais cias relevantes estava aumentada (Recanzone et al., 1993).
so poupadas em ambos os casos (Wexler et al., 1991). Alm Em estudos-controle com procedimentos de estimulao
disso, medidas dos receptores NMDA estriatais em pacientes equivalentes, em que os estmulos no eram relevantes, ne-
que faleceram pela doena de Huntington revelam perda sele- nhuma alterao de representao significativa foi registrada
tiva de clulas que apresentam esses receptores, dando supor- (Recanzone et al., 1992b, 1993). Portanto, comportamentos
te possibilidade do papel da excitoxicidade mediada por re- realizados e recompensados em resposta a um estmulo po-
ceptores NMDA na sua patognese (Young et al., 1988). dem induzir alteraes na organizao do crtex sensorial
primrio que esto correlacionadas a uma melhora na acui-
dade da percepo (Merzenich e Sameshima, 1993). Esses
PERSPECTIVAS experimentos comearam a sugerir maneiras pelas quais ex-
perincias da vida a psicoterapia inclusive podem po-
O desenvolvimento cerebral no determinado meramen- tencialmente modificar a funo cortical e alterar a percep-
te por programas genticos celulares autnomos, mas, em vez o e o comportamento.
disso, altamente interativo e depende de hierarquias com- Essas alteraes plsticas parecem compartilhar uma lin-
plexas de fatores de sinalizao que operam para restringir de guagem molecular, expressa primeiro durante o desenvolvi-
forma progressiva o destino celular. Uma vez que as clulas mento e que envolve os mecanismos dependentes da ativi-
tenham atingido um fentipo especfico e chegado a uma lo- dade. A atividade neural essencial para o refinamento
calizao apropriada, a competio por fatores de sobrevivn- sinptico dependente da atividade, para a LTP, para a LTD e
cia fornece outra oportunidade para influncias ambientais para a excitoxicidade (Brown et al., 1990; Choi e Rothman,
sobre o desenvolvimento resultante. O desenvolvimento celu- 1990; Constantine-Paton et al., 1990; Hawkins e Kandel, 1984;
lar cerebral no , portanto, estritamente dependente da li- Lipton e Kater, 1989). A pea-chave o receptor NMDA, o qual
nhagem, mas envolve um extraordinrio grau de sinalizao requer, para sua ativao, a ligao do agonista e a despolariza-
interativa. Em muitas reas cerebrais, o estabelecimento de o. Essa parece ser a exigncia essencial para o emparelha-
contatos sinpticos dependente da atividade outro exemplo mento da especificidade, um tipo de plasticidade sinptica ini-
de mecanismos pelos quais a experincia pode refinar aspec- cialmente postulado por Hebb (1949), em que a ativao
tos estruturais do desenvolvimento cerebral. Uma conseqn- simultnea de elementos pr e ps-sinpticos fortalece as co-
cia desses mecanismos associados ao desenvolvimento que nexes. Ao mesmo tempo, a correlao da atividade pr-sinp-
nunca ocorrero dois resultados exatamente iguais, mesmo tica com a inibio ps-sinptica pode seletivamente enfraque-
no caso de gmeos com carga gentica idntica. Outra conse- cer as conexes (Reiter e Stryker, 1988). O influxo de Ca2+
qncia o potencial para perturbaes do desenvolvimento mediado pelo receptor NMDA desencadeia alteraes na fora
normal por agentes fsicos, qumicos ou infecciosos no pero- das sinapses, que podem acabar levando a alteraes estruturais
do fetal ou neonatal. mais permanentes no nmero de sinapses. Em nveis mais ele-
Tem se tornado claro que o crebro adulto retm um grau vados, o Ca2+ pode prejudicar o crescimento dos neuritos, cau-
significativo de plasticidade ao longo da vida e que alteraes sar sua retrao ou seletivamente lesionar uma clula suscet-
na organizao cortical podem ser induzidas por estmulos vel.
sensoriais comportamentalmente importantes e temporalmen- Sem dvida, muitas doenas neuropsiquitricas encon-
te coincidentes (Buonomano e Merzenich, 1998). O treina- tram-se nesse contexto. Para considerar alguns exemplos, a
mento comportamental de macacos-da-noite adultos na dis- maioria dos quais j foram mencionados, a degenerao estri-
criminao de caractersticas temporais de um estmulo ttil atal na doena de Huntington parece ser devido a uma super-
pode alterar as propriedades de resposta espaciais e temporais produo da protena associada vescula sinptica (DiFiglia
dos neurnios corticais (Recanzone et al., 1992b). Quando et al., 1995; Sharp et al., 1995), capaz de provocar a excitoxici-
macacos-da-noite adultos so recompensados ao responder a dade mediada pelo receptor NMDA (Wexler et al., 1991). Na
uma estimulao ttil de 30 Hz em um nico dedo de uma das doena de Parkinson, a perda seletiva de neurnios dopami-
mos, h um aumento no nmero de reas corticais e na rea nrgicos na substncia negra pode ser o resultado tardio de
somatossensorial do crtex onde os neurnios mostram res- um processo viral, de uma leso por neurotoxinas dopaminr-
postas na freqncia adequada depois do treinamento (Re- gicas, tais como o MPTP, ou pela deficincia de fatores neuro-
canzone, 1992a). Em uma srie de experimentos, demonstrou- trficos, tais como o fator neurotrfico derivado do crebro
se que a representao cortical da pele que recobre os mamilos ou o derivado da linhagem glial, os quais podem ser essenciais
aumenta quase duas vezes para ratas em perodo de amamen- para a sobrevivncia dos neurnios dopaminrgicos. Na do-
tao, comparadas com ratas-controle virgens ou com ratas ena de Alzheimer, a perda dos neurnios colinrgicos talvez
no ps-parto no-lactantes (Xerri et al., 1994). O comporta- resulte de uma deficincia ou ainda de uma aberrao no con-
mento materno de amamentao em ratas constitui uma alte- trole do NGF, j que o mesmo captado por neurnios do
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 47

prosencfalo basal. Claramente, o entendimento dos eventos Bailey CH, Chen M, Keller F, et al: Serotonin-mediated endocytosis of
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