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UNIVERSIDAD TCNICA DE MANAB

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE MEDICINA

TRABAJO DE EXPOSICION

TEMA:

NEOPLASIAS

CTEDRA:

ANATOMIA PATOLOGICA I

DOCENTE:

DR. JOHNNY FERNANDO TORRES PARRALES

INTEGRANTES:

REBECA VINUEZA

RICARDO VILLAVICENCIO

JEAN CARLOS SANTACRUZ

ROMINA VINCES

PAOLA VINCES

SILVIA ZAMBRANO

VIVAS ZAMBRANO GEMA

JORDY ZAMBRANO

PARALELO:

PORTOVIEJO

2017
NEOPLASIA

Nomenclatura

Neoplasia significa crecimiento nuevo. Tumor se aplic, en un origen, a la tumefaccin


causada por la inflamacin, pero esta acepcin no neoplsica del tumor prcticamente
ha desaparecido, por lo que hoy este trmino se equipara al de neoplasia. Oncologa es
el estudio de los tumores o neoplasias.

Todos los tumores poseen dos componentes esenciales:

1) Las clulas neoplsicas, que constituyen el parnquima tumoral


2) El estroma reactivo, compuesto por tejido conjuntivo, vasos sanguneos y un
nmero variable de clulas del sistema inmunitario adaptativo e innato.

L clasificacin de los tumores y de su comportamiento biolgico se basa, en esencia, en


el componente parenquimatoso, pero su velocidad de crecimiento y propagacin
dependen de manera crtica del estroma. El tejido conjuntivo de algunos tumores es
escaso, por lo que la neoplasia tiene una consistencia blanda y carnosa. En otras
ocasiones, las clulas parenquimatosas estimulan la formacin de un estroma colgeno
abundante, denominado desmoplasia. Algunos tumores desmoplsicos (por ejemplo
ciertos canceres de la mama femenina) son de consistencia ptrea (escirros).

Tumores benignos

Se dice que un tumor es benigno cuando su aspecto macroscpico y microscpico


parece relativamente inocente, es decir, se queda localizado, sin propagarse hacia otros
lugares y es susceptible de extirpacin quirrgica local; como es natural, por lo general,
el enfermo sobrevive. Pero ocasionan una morbilidad importante.

Un tumor benigno nacido del tejido fibroso se conoce como fibroma, mientras que un
tumor cartilaginoso benigno se denominar condroma.

Adenoma es una neoplasia epitelial benigna derivada de las glndulas, tanto si se


forman estructuras glandulares como si no. Las neoplasias epiteliales benignas que
emiten proyecciones digitales o verrugas desde la superficie, se conoce como papiloma.

Las que forman grandes masas qusticas, por ejemplo en el ovario, se llaman
cistoadenomas. Si una neoplasia emite una proyeccin macroscpica visible sobre la
superficie de la mucosa y se proyecta, por ejemplo hacia la luz gstrica del estmago o
del colon, se denomina plipo.

Tumores malignos

Se denomina, en conjunto, cncer, que proviene de una palabra latina que significa
cangrejo, porque tienden a adherirse de forma obstinada a la zona donde se asientan.
Los tumores malignos pueden invadir y destruir las estructuras adyacentes, y propagarse
hacia sitios remotos (metastatizar), causando la muerte.

Los tumores malignos originados a partir de tejidos mesenquimatosos slidos suelen


llamarse sarcomas, mientras que los derivados de las clulas formadoras de la sangre se
llaman leucemias o linfomas.

Las neoplasias malignas de las clulas epiteliales, provenientes de cualquiera de las tres
capas germinales, se conoce como carcinomas. Y se puede subclasificar en carcinoma
epidermoide si las clulas tumorales recuerdan al epitelio escamoso estratificado, o
adenocarcinoma, si las clulas epiteliales neoplsicas adoptan un patrn glandular.

Tumores mixtos

Todas las clulas parenquimatosas de la mayora de las neoplasias benignas y malignas


se parecen mucho entre s, Sin embargo, en raras ocasiones, la diferenciacin divergente
de un solo clon neoplsico origina un tumor mixto, como el de las glndulas salivales.

Los hematomas son masas desorganizadas, pero benignas, de clulas propias del lugar
afectado. Aunque antes se consideraban una malformacin del desarrollo, indigna de la
designacin oma, en realidad muchas presentan aberraciones cromosmicas clonales
adquiridas a travs de mutaciones somticas, y por tanto, hoy se consideran neoplasias.

Caractersticas de las neoplasias benignas y malignas

Diferenciacin y anaplasia

La diferenciacin es la magnitud en que las clulas parenquimatosas neoplsicas se


asemejan en su funcin y forma a las clulas correspondientes del parnquima sano. La
falta de diferenciacin se conoce como anaplasia. En cambio, aunque las neoplasias
malignas manifiestan una gama variada de diferenciacin celular parenquimatosa, la
mayora muestra alteraciones morfolgicas que delatan su naturaleza maligna. La falta
de diferenciacin, o anaplasia, se considera un rasgo distintivo de malignidad. En
trmino anaplasia significa forma hacia atrs e implica una inversin de la
diferenciacin hacia un plano ms primitivo.

La falta de diferenciacin, o anaplasia, suele asociarse a muchas otras alteraciones


morfolgicas.

Pleomorfismo: Las clulas cancerosas exhiben, a menudo, pleomorfismo, es


decir, una variacin en su tamao y forma. Por tanto, las clulas de un mismo
tumor no son uniformes, sino que varan desde clulas de un mismo tumor no
son uniformes, sino que varan desde clulas de pequeo tamao con un aspecto
indiferenciado hasta clulas gigantes tumorales con un tamao varias veces
superior al de las vecinas.
Morfologa nuclear anmala: Es caracterstico que los ncleos de las clulas
sean desproporcionadamente grandes, y que la relacin entre ncleo y
citoplasma se aproxime a 1:1 en lugar del ndice normal de 1:4 o 1:6.
Mitosis: a diferencia de lo que sucede en los tumores benignos y en algunas
neoplasias malignas bien diferenciadas, se observa mitosis de muchas clulas de
tumores indiferenciados, como reflejo de la gran actividad proliferativa de las
clulas parenquimatosas.
Prdida de la polaridad: Adems de las alteraciones citolgicas, se altera
mucho la orientacin de las clulas anaplsicas.
Otros cambios: Las clulas tumorales que crecen necesitan, como es lgicom
un aporte sanguneo y, a menudo, no basta con el estroma vascular; por eso, se
observan grandes zonas centrales de necrosis isqumica en muchos tumores
malignos de crecimiento rpido.

Metaplasia y displasia

La metaplasia se describe como la sustitucin de un tipo de clula por otro. La


metaplasia se asocia casi siempre a dao, reparacin y regeneracin del tejido. A
menudo, la clula sustituta se adapta mejor a las alteraciones del entorno local.

Displasia es un trmino que significa literalmente crecimiento desordenado. Se da


principalmente en los epitelios y se caracteriza por una constelacin de alteraciones,
como prdida de la uniformidad de cada clula y desorientacin arquitectnica.
Si la alteracin displasia es intensa y afecta a todo el espesor del epitelio, pero la lesin
no penetra la membrana basal, se habla de neoplasia preinvasiva o de carcinoma in situ.
Una vez que las clulas tumorales rompen la membrana basal, se habla de tumor
invasivo o infiltrante. Las alteraciones displsicas suelen encontrarse cerca de focos de
carcinoma invasivo y, en algunas circunstancias, como ocurre entre los fumadores
inveterados de cigarrillos o las personas con esfago de Barrett, la displasia epitelial
severa precede, a menudo, al cncer. Ms an, ciertas mutaciones asociadas a los
cnceres floridos ocurren incluso en displasias leves. Por eso, aunque la displasia se
considera una lesin precursora de la transformacin maligna, no siempre evoluciona
hacia el cncer. Si desaparece la causa desencadenante, una displasia leve o moderada,
que no afecte a la totalidad del espesor del epitelio, puede revertir completamente.
Incluso un carcinoma in situ puede persistir durante aos antes de infiltrar. Por ltimo,
aun cuando las displasias sean frecuentes en un epitelio metaplsico, no todo el epitelio
metaplsico es displsico.

Invasin local

El crecimiento del cncer se acompaa de una infiltracin, invasin y destruccin


progresiva del tejido circundante, mientras que casi todos los tumores benignos crecen
en forma de masas expansivas y cohesionadas que se mantienen en su lugar de origen y
carecen de la capacidad para infiltrar, invadir o metastatizar. Los tumores benignos
crecen y se expanden con lentitud por lo que suelen crear un ribete de tejido fibroso
comprimido, llamado cpsula, que los separa del tejido anfitrin. Esta cpsula se
compone sobre todo, de matriz extracelular depositada por las clulas estromales, del
tipo de fibroblastos, que se activan con el dao hipxico derivado de la presin del
tumor en expansin. Los hemangiomas son neoplasias compuestas por vasos sanguneos
entrelazados que no suelen encapsularse, sino que permean el lugar de origen, por
ejemplo: la dermis de la piel y el hgado; si estas lesiones se extienden, pueden resultar
irresecables.

Los tumores malignos, por el contrario, suelen delimitarse mal del tejido sano
circundante y carecen de un plano de reseccin bien definido. Sin embargo, los tumores
malignos con una expansin lenta elaboran, a veces, una cpsula fibrosa, que
aparentemente los encierra, y pueden empujar las estructuras sanas adyacentes a lo largo
de un frente amplio. El examen histolgico de estas masas seudocapsuladas revela casi
siempre hileras celulares que atraviesan el margen e infiltran las estructuras vecinas, con
un patrn de crecimiento que recuerda a las patas de un cangrejo, que constituye la
imagen popular del cncer. La mayora de los tumores malignos no respetan los lmites
anatmicos normales y penetran en la pared del colon o del tero, por ejemplo, o se
ramifican por la superficie de la piel. Algunos cnceres parecen surgir tras un estadio
preinvasivo llamado carcinoma in situ. Los cnceres epiteliales in situ muestran
caractersticas citolgicas de malignidad sin invadir la membrana basal. Se pueden
considerar la etapa anterior al cncer infiltrante. Con el tiempo la mayora atraviesa la
membrana basal para invadir el estroma supepitelial.

Metstasis

La metstasis se define como la propagacin del tumor a sitios fsicamente alejados del
tumor primario y marca, de un modo inequvoco, dicho tumor como maligno. La
capacidad de invasin del cncer lo faculta para penetrar a travs de los vasos
sanguneos, linfticos y cavidades corporales, propagndose por todo el organismo.

Entre los ejemplos se encuentran neoplasias malignas de las clulas gliales del sistema
nervioso central, llamada gliomas, y los carcinomas basocelulares de la piel. Estos dos
cnceres producen una invasin temprana, pero casi nunca metastatizan. Est claro,
pues, que las propiedades de invasin y metstasis difieren. En general la probabilidad
de que un tumor primario metastatice se correlaciona con la falta de diferenciacin, una
invasin local agresiva, un crecimiento rpido y un tamao voluminoso.

Vas de propagacin

El cncer puede diseminarse por cualquiera de estas tres vas: 1) siembra directa de
cavidades o superficies corporales; 2) va linftica, 3) siembra hematgena. Es verdad
que con los instrumentos quirrgicos se puede inducir una propagacin yatrgena de
clulas tumorales, razn por la cual jams se realizan, por ejemplo, biopsias testiculares.

-Siembra de cavidades y superficies corporales: Ocurre cada vez que una neoplasia
maligna penetra en un campo abierto natural sin barreras fsicas. La mayora de las
veces invade la cavidad peritoneal, aunque puede invadir cualquier otra, por ejemplo: la
pleural, pericrdica, espacio subaracnoideo y espacio articular. Esta siembra es bastante
caracterstica de los carcinomas de ovario, que con mucha frecuencia se diseminan por
la superficie peritoneal, que queda recubierta por una capa cancerosa.
-Diseminacin linftica: el transporte por los vasos linfticos es la va ms habitual de
diseminacin de los carcinomas. El sarcoma tambin puede usar esta ruta. Los tumores
de vasos linfticos funcionales, pero los vasos linfticos situados en los mrgenes del
tumor resultan, en principio, situados para la propagacin linftica de las clulas
tumorales. El patrn de afectacin linftica sigue las vas naturales del drenaje linftico.
Los carcinomas de la mama suelen originarse en los cuadrantes superoexternos y, por
eso, en general se propagan primero a los ganglios linfticos axilares. Los cnceres de
los cuadrantes internos drenan hacia los ganglios situados a lo largo de las arterias
mamarias internas. Luego, se afectan los ganglios infraclaviculares y supraclaviculares.
Los carcinomas pulmonares, originados en las principales vas respiratorias,
metastatizan, en primer lugar, a los ganglios tranqueobronquiales perihiliares y
mediastnicos. Sin embargo, hay ocasiones en las que se saltan los ganglios linfticos
locales (las denominadas metstasis saltatorias) debido a anastomosis venolinfticas, o a
que la inflamacin o la irradiacin han obliterado los conductos linfticos. A menudo,
se recurre a la biopsia de los ganglios centinelas para examinar la presencia o ausencia
de metstasis en los ganglios linfticos y evitar la morbilidad quirrgica considerable
que acompaa a la diseccin axilar completa.

-Diseminacin hematgena: La siembra hematgena es caracterstica de los sarcomas,


pero se da tambin en los carcinomas. Las arterias, de paredes gruesas, son penetradas
con menos facilidad que las venas. Puede ocurrir, no obstante, una diseminacin arterial
si las clulas tumorales atraviesan los lechos capilares pulmonares o los cortocircuitos
arteriovenosos pulmonares, o si las propias metstasis pulmonares dan lugar a nuevos
mbolos tumorales. Cuando ocurre esta propagacin vascular, el patrn de distribucin
de las metstasis depende de varios factores. En caso de invasin venosa, las clulas
propagadas por la sangre siguen el flujo venoso que drena el lugar de la neoplasia y de
ordinario, acaban detenindose en el primer lecho capilar que encuentran. Naturalmente
el hgado y los pulmones constituyen el asiento ms habitual de este tipo de
diseminacin hematgena, puesto que todo el drenaje portal fluye hacia el hgado y toda
las sangre de las venas cavas fluye hacia los pulmones.

Ciertos cnceres tienden a invadir venas. El carcinoma de clulas renales suele invadir
ramas de la vena renal y luego la propia vena renal, desde donde crece, como si de una
serpiente se tratara, hasta la vena cava inferior, y alcanza incluso las cavidades cardacas
derechas. Los hepatocarcinomas penetran, a menudo, en las raicillas portales y hepticas
para propagarse luego por los conductos venosos principales.

Epidemiologa del cncer

El estudio de los patrones del cncer ha contribuido mucho al conocimiento de su


origen. Los estudios epidemiolgicos han establecido el vnculo causal entre el tabaco y
el cncer de pulmn, y la comparacin entre la alimentacin y las tasas de cncer en el
mundo occidental y los pases en vas de desarrollo ha hecho que la gnesis del cncer
de colon se atribuya, entre otras cosas, a una dieta rica en grasas y escasa en fibra. Los
estudios epidemiolgicos han arrojado mucha luz sobre las causas del cncer, en
particular sobre las influencias ambientales, raciales (posiblemente hereditarias) y
culturales en la aparicin de neoplasias concretas. Ciertas enfermedades, que se asocian
a un mayor riesgo de cncer, aportan tambin indicios sobre la patogenia del cncer, y
revisaremos los factores que relacionan al paciente y al entorno con la predisposicin al
cncer.

Impacto global del cncer

En 2008 se produjeron en el mundo, segn las estimaciones cerca de 12,7 millones de


cnceres nuevos, causantes de 7,6 millones de muertes (21.000 muertes diarias). Ante el
incremento y envejecimiento de la poblacin, se prev que en 2030 el nmero de casos
de cncer y de muertes relacionadas se incremente, en todo el mundo, a 21,4 y 13,2
millones, respectivamente.

Los tumores ms comunes en hombres se originan en la prstata, los pulmones y el


colon y el recto. En las mujeres predominan los cnceres de mama, pulmones, colon y
recto. Los cnceres de pulmn, mama femenina, prstata y colon y recto representan
ms de la mitad de todos los cnceres diagnosticados y de todas las muertes por cncer
en Estados Unidos. En cambio, los cnceres ms habituales en los pases en vas de
desarrollo son los de pulmn, estmago e hgado en el sexo masculino; y mama, cuello
uterino y pulmn en el femenino.

Factores ambientales

Pese a que los factores genticos y ambientales contribuyen a la gnesis del cncer,
estos ltimos parecen conformar los factores predominantes de riesgo para la mayora
de los cnceres. As el tumor ms corriente de los hombres estadounidenses y de la
mayora de los pases desarrollados es el cncer de prstata; no obstante en algunos
pases o regiones, los cnceres de hgado, estmago, esfago, vejiga, pulmn,
orofaringe y sistema inmunitario alcanzan los puestos ms altos de la lista.

Entre los elementos ambientales conocidos que modifican el riesgo de cncer se


encuentran estos:

Agentes infecciosos: Por ejemplo el virus del papiloma humano (VPH), que se
contagia a travs del contacto sexual, provoca la gran mayora de los carcinomas
de cuello uterino y un nmero cada vez mayor de cnceres de cabeza y cuello.
Ms adelante, en este captulo se exponen algunos agentes infecciosos concretos
y los cnceres asociados.
Tabaco: Implicado en el cncer de boca, faringe, laringe, esfago, pncreas,
vejiga, y lo que es ms importante, en casi el 90% de las muertes por cncer de
pulmn.
Consumo de alcohol: aumenta el riesgo de carcinoma de la orofaringe, laringe y
esfago, y a travs de la cirrosis alcohlica, el del hepatocarcinoma; la suma de
alcohol y tabaco aumenta el riesgo de los cnceres de la va respiratoria alta y
del tubo digestivo.
Alimentacin: La incidencia del carcinoma colorrectal, prosttico y mamario se
ha atribuido a diferencias en la alimentacin.
Obesidad
Historia reproductiva
Carcingenos ambientales

Edad

La edad influye de forma determinante en el riesgo de cncer. La mayora de los


carcinomas ocurren en los ltimos aos de la vida (>55 aos). El cncer es la causa
principal de muerte de las mujeres de 40 a 79 aos y de los hombres de 60 a 79 aos; la
disminucin de muertes a partir de los 80 aos se debe al menos nmero de personas
que alcanzan esta edad. La incidencia creciente del cncer con el envejecimiento se
explica por la acumulacin de mutaciones somticas asociadas con la aparicin de
neoplasias malignas. Otro factor es la disminucin de la competencia inmunitaria que
acompaa al envejecimiento. Existen tambin cnceres que no respetan la infancia, pues
este tipo de procesos es responsable de algo ms del 10% de todas las muertes de
menores de 15 aos en Estados Unidos y ocupa el segundo lugar detrs de los
accidentes, como causa de muerte.

Trastornos adquiridos predisponentes

Los trastornos que predisponen al cncer se pueden dividir en inflamaciones crnicas,


lesiones precursoras y estados de inmunodeficiencia. Los trastornos inflamatorios
crnicos y las lesiones precursoras comprenden una gama diversa de alteraciones,
asociadas todas ellas a una mayor replicacin celular que, al parecer, crea un terreno
frtil para los tumores malignos.

Inflamacin crnica y cncer: en la actualidad se sabe que las personas con


diversas enfermedades inflamatorias crnicas, incluidas las de etiologa
infecciosa o no, presentan un mayor riesgo de desarrollar un cncer. Como
ocurre con cualquier lesin tisular, cada uno de estos trastornos se acompaa de
una proliferacin compensatoria de clulas para reparar el dao. En ocasiones la
inflamacin crnica incrementa las reservas de clulas madre tisular,
especialmente sensible a la transformacin. Adems, las clulas inmunitarias
activadas producen especies reactivas del oxgeno, que ocasionan genotoxicidad
directa, y tambin mediadores inflamatorios que fomentan la supervivencia de
las clulas vecinas, incluso ante un dao gentico.
Lesiones precursoras y cncer: las lesiones precursoras se puede definir como
alteraciones morfolgicas localizadas asociadas con un alto riesgo de cncer.
Prcticamente todas las lesiones precursoras provienen de la superficie epitelial
y se acompaan de un mayor riesgo de diferentes carcinomas. Muchas lesiones
precursoras aparecen en el seno de una inflamacin crnica y se reconocen por
la presencia de metaplasia: algunos ejemplos son el esfago de Barret
(metaplasia gstrica y colnica de la mucosa esofgica en el seno del reflujo
gstrico); la metaplasia escamosa de la mucosa bronquial ( en respuesta al
tabaco) y de la mucosa vesical (en respuesta a la esquistosomiasis), y la
metaplasia de clulas colnicas en el estmago ( en el seno de una anemia
perniciosa con gastritis crnica atrfica). Las hiperplasias no inflamatorias
representan otras lesiones precursoras. Una de las ms habituales es la
hiperplasia endometrial, causada por una estimulacin estrognica sostenida del
endometrio. El ltimo grupo de lesiones precursoras son las neoplasias benignas,
con riesgo de transformacin maligna, el prototipo clsico es el adenoma velloso
del colon que, si no se trata, evoluciona hacia el cncer en la mitad de las
ocasiones.
Estados de inmunodeficiencia y cncer: los pacientes con inmunodeficiencia,
sobre todo con una deficiencia en la inmunidad de los linfocitos T, corren ms
riesgo de cncer, sobre todo cncer causado por virus oncgenos. Estos tumores
asociados a virus comprenden, bsicamente, linfomas, pero tambin ciertos
carcinomas, e incluso algunos sarcomas y proliferaciones seudosarcomatosas.

Mutaciones oncogenes de BRAF y P13K. Adems de las RAS, otros factores situados
detrs de la va sealizadora de los receptores de tirosina cinasa se ven, con frecuencia,
afectados por mutaciones con ganancia de la funcin en diversos cnceres.

Las mutaciones de BRAF un miembro de la familia RAF se ha detectado casi en


la totalidad de las leucemias de clulas peludas, ms del 60% de los melanomas
,el 80% de los nevos benignos y un pequeo porcentaje de otras muchas
neoplasias, entre ellas los carcinomas de colon y los tumores de clulas
dendrticas. La BRAF es una protena cinasa de serina/treonina situada en el
vrtice de una cascada de otras cinasas de serina/treonina de la familia MAPK.
Al igual que las mutaciones activadoras de la RAS, las mutaciones activadoras
de la BRAF estimulan cada una de esta cinasas y activa, en ltima instancia y los
factores de transcripcin. Las mutaciones de otros miembros de la familia
MAPK, situados distales a las BRAF, ocurren pocas veces en los cnceres, es
decir, slo las mutaciones que afectan a los factores situados cerca del vrtice de
la cascada RAS/MAPK generan seales relevantes favorecedoras del
crecimiento en la mayora de los tipos celulares.

Las mutaciones de la familia de protenas P13K, resultan Asimismo muy


comunes en determinados canceres. La P13K es una heterodmero compuesto
por una subunidad reguladora y una subunidad cataltica, de la que se conocen
varias isoformas tisulares especficas. En condiciones normales la P13K es
reclutada por la activacin de los receptores de tirosina cinasa hacia complejos
de protenas sealizadoras asociadas a la membrana citoplasmtica. Aqu al
igual que la BRAF, activa una cascada de cinasas de serina/treonina incluida la
AKT, unos de los nudos sealizadores esenciales. La AKT, tiene mltiples
sustratos algunos de ellos especialmente importantes. El mTOR, un sensor del
estado de los nutrientes celulares es activado por la AKT y estimula, a su vez, la
sntesis de protenas y lpidos. la BAD es una protena proapoptosica inactivada
por la AKT, efecto que incrementa la supervivencia celular. De manera anloga,
los factores de transcripcin FOXO, que activan los genes que fomentan la
apoptosis, experimentan tambin una regulacin negativa por la fosforilacin de
la AKT. Al igual que la RAS, la P13K sufre una regulacin negativa por un
factor denominado PTEN, un <<freno>> importante. Se han descrito
alteraciones de prcticamente todos los componentes de la va P13K/AKT en
diversos cnceres, pero, como ocurre con la va RAS/MAPK, los situados en el
vrtice, P13K y su antagonista PTEN, son los que mutan ms a menudo.

Las mutaciones de la P13K afectan a las subunidades catalticas y suelen aumentar la


actividad enzimtica. Alrededor del 30% de los carcinomas de mama presentan, por
ejemplo, mutaciones con ganancia de la funcin de la isoforma Alfa de la subunidad
cataltica de P13K. Como cabra esperar, el PTEN es un gen supresor de tumores, cuya
funcin se pierde por mutacin o silenciamiento epigenetico en muchos cnceres, en
particular en los carcinomas endometriales.

Las protenas RAS mutan con tanta asiduidad en los canceres humanos que se ha
invertido mucho esfuerzo para elaborar tratamientos dirigidos y especfico contra estas
protenas. Por desgracia ninguna de las estrategias diseadas selectivamente contra RAS
ha obtenido xito hasta la fecha, en parte porque la estructura caprichosa de la protena
RAS y su forma de sealizacin hacen de ella una protena muy difcil de inhibir con
frmacos. En cambio, el tratamiento con inhibidores de BRAF de los pacientes con
melanomas avanzados, que albergan mutaciones activadoras de BRAF, ha arrojado
respuestas clnicas llamativas. Esta respuesta se limita exclusivamente a los tumores con
mutaciones de BRAF puesto que melanomas morfolgicamente idnticos simulaciones
de BRAF jams responden a los inhibidores de BRAF. Este fenmeno denominado
adiccin oncogena, subraya la necesidad del anlisis molecular para guiar el tratamiento
idneo. Se ha elaborado, asimismo varios frmacos que inhiben las diversas formas de
P13K y que se estn ensayando actualmente en clnica.
Alteraciones de la tirosina cinasas no asociadas a receptores

Las mutaciones que confieren actividad oncogena se describen en varias tirosina


cinasas, no asociadas a receptores, que se ubican a normalmente en el citoplasma en el
ncleo. Ests mutaciones adoptan, en muchos casos, la forma de translocaciones o
reordenamientos cromosmicos que generan genes de fusin; estos genes codifican
actividad constitucional. A pesar de su ubicacin fuera de la membrana, la mayora de
estas oncoproteinas activa tambin la misma va sealizadoras que los receptores de
tirosina cinasa. Un ejemplo importante de este mecanismo autgeno es el de la tirosina
cinasa ABL. En la leucemia mieloide Crnica y en algunas leucemias linfoblsticas
agudas. El gen ABL se transloca desde su localizacin habitual en el cromosoma 9 hasta
el cromosoma 22 donde se fusiona con l gen BCR. El Gen quimrico resultante
codifica una tirosina cinasa BCR-ABL oncogena y constitucionalmente activa. La
contribucin ms importante del elemento BCR es que fomenta la autoasociacin de
BCR-ABL, que parece suficiente para desencadenar la actividad tirosina cinasa de
ABL. Se trata de un mecanismo recurrente en el cncer, Dado que numerosas tirosina
cinasas oncogenas diferentes estn compuestas por protenas de fusin, en las que el
elemento no tirosina cinasa promueve la autoasociacin.

El tratamiento de la LMC se ha revolucionado gracias a la aparicin de frmacosde


diseos con una toxicidad baja y una alta eficacia teraputica que inhiben la cinasa
BCR-ABL, otro ejemplo de diseo racional de medicamentos, derivado de un mayor
conocimiento de la base molecular del cncer. La respuesta teraputica notable de la
LMC a los inhibidores de BCR-ABL es uno de los primeros y mejores ejemplos de
adicin oncogena, en la que las clulas tumorales dependen mucho de la actividad de
una o ms oncogenes. Pese a la acumulacin de mutaciones de otros genes asociados al
cncer en las clulas LMC, la mayora de las clulas tumorales de la LMC necesitan la
sealizacin a travs de la tirosina cinasas BCR-ABL para proliferar y sobrevivir, lo que
explica la elevada eficacia teraputica cuando se inhibe su actividad. La presencia de
un gen de fusin BCR-ABL define la LMC y debe constituir el acontecimiento iniciador
de la enfermedad; por este motivo, las mutaciones adicionales adquiridas por el clon
fundador son seleccionadas por su capacidad para complementar los efectos de esta
sealizacin constante a travs de BCR-ABL.
La sealizacin BCR-ABL se puede considerar como un puntal, alrededor del cual se
construye una estructura oncogena compleja. Si ese puntal se elimina inhibiendo la
cinasa BCR-ABL, toda la estructura se colapsa. Por desgracia, el tratamiento de
estaadiccincon inhibidores de BCR-ABL no produce la curacin. Aun cuando se
suprima el componente proliferativo del tumor con inhibidores de BCR-ABL el
paciente parezca estar totalmente recuperado persisten algunas clulas madre de LMC
que alberguen el gen de fusin BCR-ABL para sobrevivir. La consecuencia es que el
tratamiento con inhibidores de BCR-ABL debe mantenerse de forma de forma
indefinida, pues, de lo contrario, las clulas madre malignas proliferaran generando una
descendencia, y reaparecera la leucemia florida. Este hecho subraya un segundo
concepto de inters sobre el que luego regresaremos: la existencia de clulas madre en
algunos canceres con una resistencia particular al tratamiento dirigido.

Factor de transcripcin de la misma manera que todos los caminos llevan a Roma
todas las vas de transduccin de la seal es convergen en el ncleo donde se activa la
expresin de los genes Diana que orquestan el avance ordenado de la clula por el ciclo
mittico de hecho la consecuencia final de las vas sealizadores nitrogenada
desreguladas es una estimulacin inapropiada y continuada de factores de transcripcin
nucleares que empiezan los genes favorecedores del crecimiento no debe sorprender por
tanto que una consecuencia de las mutaciones de los factores de transcripcin que
regula la expresin de los genes y ciclinas favorecedores del crecimiento sea la
autonoma en el crecimiento los factores de transcripcin de este grupo abarcan los
productos de los protooncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL. De todos ellos, el que
ms veces participa en tumores humanos es MYC.

No se conoce bien cmo MYC fomenta el crecimiento normal y neoclsico de la clula


pero en multitud de estudios se han comprobado que MYC posee Actividades muy
diversas, alguna de las cuales contribuyen no solo a desregular el crecimiento celular, si
no tambin a otros rasgos caractersticos del cncer.

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas los factores de crecimiento traducen las


seales que estimulan la progresin ordenada de las clulas a travs de las diferentes
fases del ciclo celular procesos mediante el cual las clulas replica el ADN y se
preparan para la divisin la progresin de las clulas a travs del ciclo est orquestada
por cinasas dependientes de ciclinas que se activan por Unin a las ciclinas as
denominadas por la naturaleza cclica de su produccin y degradacin. Los complejos
CDK-ciclina fosforilan protenas diana cruciales que conducen las clulas a travs del
ciclo celular.

Existen dos puntos principales de regulacin de ciclo celular, uno en la transicin G2/S
y otro en la transicin G2/M; Cada uno de ellos esta rigurosamente regulado por el
equilibrio entre los factores que fomentan el crecimiento y los que lo suprimen, as
como por sensores del dao del ADN

Las principales mutaciones asociadas al cncer que afectan al punto de regulacin G2/S
se agrupan, a grandes rasgos, en dos categoras:

Mutaciones con ganancias de la funcin de los gens de ciclina D y CDK4,


oncogenes que fomentan la progresin G1/S. Existen tres genes de la ciclina D,
D1, D2, y D3, con una funcin intercambiable y que, a menudo, experimentan
una regulacin anmala por mutaciones adquiridas en el cncer, entre ellas
translocaciones cromosmicas de los tumores cromosmicas de tumores slidos.
Mutaciones con prdida de la funcin de los genes supresores de tumores que
inhiben la progresin G1/S. Los CDK1 que inhiben los complejos ciclinas
D/CDK, con frecuencia estn mutados o silenciados de algn otro modo en
muchas neoplasias malignas humanas.

Falta de sensibilidad a la inhibicin del crecimiento: genes supresores de tumores.

As como los oncogenes impulsan la proliferacin celular, los productos de la mayora


de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferacin celular; las
anomalas de estos genes determinan un fallo en la inhibicin del crecimiento, otro
rasgo caracterstico fundamental de la carcinogenia. Las protenas supresoras de
tumores crean una red de puntos de regulacin que impide el crecimiento descontrolado.
Muchos supresores de tumores, como RB y p53, forman parte de una red reguladora que
reconoce el estrs genotoxico de cualquier fuente y responde suprimiendo la
proliferacin. De hecho, la expresin de un oncogn una clula normal con genes
supresores de tumores intactos da lugar a la esencia de tensin permanente del ciclo
celular, ms que a una proliferacin descontrolada. En ltima instancia, las vas
inhibidoras del crecimiento pueden inducir la apoptosis celular. Otro grupo de genes
supresores tumorales interviene, al parecer, en la diferenciacin celular, haciendo que la
clula entre en una reserva posmitotica diferenciada sin capacidad de replicacin. Como
ocurre con las seales mitogenas, las seales prodiferenciadoras inhibidora del
crecimiento se originan fuera de la clula y se sirven de receptores, transductores de la
seal y reguladores de la transcripcin nuclear para llevar a cabo sus efectos; los
supresores tumorales forman parte de estas redes. Por esta razn, las protenas productos
de los genes supresores de tumores pueden actuar como factores de transcripcin,
inhibidores del crecimiento celular, molculas para la transduccin de la seal,
receptores de superficie celular y reguladores de la respuesta celular al dao del ADN.

RB la gobernadora de la proliferacin. La RB es un regulador negativo esencial de la


transicin del ciclo celular G1/S, sufre una inactivacin directa o indirecta en la mayora
de los canceres humanos. La RB controla tambin la diferenciacin celular. Se
encuentra en un estado hipofosforilado activo en las clulas quiescentes y en un estado
hiperfosforilado inactivo en las que atraviesan la transicin del ciclo celular G1/S. Las
funciones de RB se alteran de dos formas diferentes:

Mutaciones con prdida de la funcin de los dos alelos RB.


Desplazamiento del Estado hipofosforilado activo hacia el estado
hiperfosforilada inactivo por mutaciones con ganancia de la funcin que regulan
al alza la actividad CDK/ciclina D o por mutaciones con prdida de la funcin
que anulan la actividad de los inhibidores de CDK.

La decisin de una clula de progresar desde G1 hasta S reviste enorme importancia,


puesto que la clula entra en la fase S, est obligada a terminar la mitosis.

Los altos niveles de complejos CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D CDK2/ciclina E


determinan una hiperfosforilacion e inhibicin de la RB, liberndose factores de
transcripcin E2F que impulsan la expresin de los genes requeridos para la
progresin hasta la fase S. en general las vas sealizadoras de los factores de
crecimiento regulan al alza la actividad de los complejos CDK/ciclina e impulsan las
clulas a travs de la transicin G1/S mientras que los inhibidores del crecimiento
inclinan la balanza en el otro sentido, regulando al alza los inhibidores de CDK. La
RB es el lugar de integracin de estas seales opuestas, es decir, un elemento
fundamental en la regulacin de la progresin del ciclo celular.

Gen TP53: el guardin del genoma


El TP53, un gen supresor de tumores que regula la progresin del ciclo celular, la
reparacin del ADN, la senescencia celular y la apoptosis, es el gen que ms muta en los
cnceres humanos.

La protena p53 es el vigilante fundamental del estrs celular y puede activarse por la
anoxia, una sealizacin inapropiada de oncoprotenas mutadas o el dao del ADN. La
p53 controla la expresin y la actividad de protenas que intervienen en la detencin del
ciclo celular, la reparacin del ADN, la senescencia celular y la apoptosis.

Sin embargo, en una clula estresada, la p53 se libera de los efectos inhibidores de la
MDM2 a travs de dos mecanismos fundamentales que varan en funcin de la
naturaleza del estrs:

Dao del ADN e hipoxia: Son dos protenas cinasas relacionadas que indican la
activacin del p53 tras un dao del ADN o hipoxia, la protena mutada de la
ataxia-telangiectasia (ATM) y la protena relacionada con la ataxia-
telangiectasia y Rad3(ATR).
Estrs oncgeno: estas dan sealizacin suprafisiolgica sostenida a travs de
vas favorecedoras del crecimiento como MAPK Y P13k/AKT.

Una vez inducida, la p53 impide la transformacin neoplsica al inducir una parada
transitoria del ciclo celular, la senescencia (parada permanente del ciclo celular) o la
muerte celular programada (apoptosis).

El dao del ADN es detectado por complejos que contienen cinasas de la familia
ATM/ATR; es1as cinasas fosforilan la p53, liberndola de inhibidores como la
MD\112. La p53 activa regula al alza despus la expresin de protenas como el
inhibidor de la cinasa dependiente de las ciclinas p21, haciendo que se detenga el ciclo
celular en el punto de regulacin G1/S. Esta pausa permite a las clulas reparar el dao
del ADN.

Si no se logra reparar el dao del ADN, la p53 induce nuevos sucesos que determinan la
senescencia o apoptosis celulares. La mayora de los cnceres humanos muestran
mutaciones biallicas con prdida de la funcin de TP53. los escasos pacientes con
sndrome de Li-Fraumeni heredan una copia defectuosa de TP53 y presentan una
Incidencia elevadsima de diversos tipos de cncer. Al igual que la RB, la p53 se
inactiva por oncoprctenas vricas, como la protena E6 del VPH.
APC: el guardin de la neoplasia de colon. El gen de la poliposis adenomatosa del
colon (APC) forma parte del grupo de supresores tumorales que actan regulando a la
baja las vas sealizadoras promotoras del crecimiento. Las mutaciones germinales con
prdida de la funcin que afectan ni locus A PC(5q21) se asocian a la
poliposisadenomatosa familiar, un trastorno autosmico dominante, por el que los
sujetos nacidos con un alelo mutante presentan miles de plipos adenomatosos en el
colon durante su adolescencia juventud. La APC forma parte de la va sealizadora
WNT, que cumple una funcin esencial en el control del destino, adhesin y polaridad
celulares durante el desarrollo embrionario.

Mutado en la polposis adenomatosa familiar, trastorno autosmico dominante


asociado a la aparicin de miles de plipos en el colon y el inicio temprano de
carcinoma de colon; la aparicin del tumor se asocia a la prdida del nico alelo
APC normal.
Mutado en el 70% de los carcinomas espordicos de colon; la aparicin del
tumor se asocia a defectos biablicos adquiridos de APC.

Cadherina E: molcula de adhesin celular que cumple una misin importante en la


inhibicin del crecimiento, mediada por el contacto, de las clulas epiteliales; tambin
se une y secuestra la B-catenina, una protena sealizadora que opera en la va WNT.

Mutaciones en lnea germinal con prdida de la funcin del gen de la cadherina


E (CDHI) asociadas a carcinoma gstrico familiar de herencia autosmica
dominante.
Se observa una prdida de su expresin en muchos carcinomas espordicos;
asociada a la prdida de la inhibicin por contacto, la prdida de la cohesividad,
una mayor capacidad de invasin y un aumento de la sealizacin WNT.

CDKN2A: locus complejo que codifica las protenas supresoras de tumores,


p16/IMK4a, un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclinas que aumenta la funcin de
la RB, y ARF. que estabiliza la p53:

Las mutaciones germinales con prdida de la funcin se asocian a melanoma


familiar autosmico dominante.
La prdida biallica de la funcin se da en diversos cnceres, como leucemias,
melanomas y carcinomas.
TGF-B: inhibidor potente de la proliferacin celular de tos tejidos normales:

Mutaciones frecuentes con prdida de la funcin que afectan a los receptores de


TGF-B (colon, estomago, endometr1o) o a los transductores posteriores de la
seal (SMAD, pncreas) en d versos carcinomas.
Funcin oncgena compleja; puede tener tambin una misin prooncgena al
favorecer la evasin. por parte de los tumores, del sistema inmunitario.

PTEN: codifica una fosfatasa lipdica. un regulador negativo importante de la


sealizacin Pt3KI AKT.

Mutaciones germinales con prdida de la funcin asociadas al sndrome de


Cowden, un trastorno autosmico dominante que se acompaa de un alto riesgo
de carcinoma de mama y endometrio.
Prdida biablica de la funcin. frecuente en distintos cnceres.

NF1: codifica la neurofibromina 1, una GTPasa que acta como regulador negativo de
RAS.

Las mutaciones en lnea germinal con prdida de la funcin causan la


neurofibromatosis de tipo 1, un trastorno autosmico dominante asociado a en
alto riesgo de neurofibromas y tumores malignos de la vaina de los nervios
perifricos.

NF2: codifica la neurofib'omina 2 (merlina). una protena citoesquletica que interviene


en la inhibicin por contacto.

Las mutaciones germinales con prdida de la funcin causan la neurolbromatosis


de tipo 2, un trastorno autosmico dominante asociado a alto riesgo de
schwannomas bilaterates.

WT1: codifica un factor de transcripcin requerido para el desarrollo normal de los


tejidos urogenitales.

Mutaciones germinales con prdida de la funcin asociadas a tumor de Wilns,


un cncer renal de la infancia; tambin se detectan mutaciones similares de WT1
en el tumor de Wilms espordico.
PTCH1: codifica un receptor de membrana, que es un regulador negativo de la va de
sealizacin Hedgehog.

Las mutaciones en lnea germinal con prdida de la funcin causan el sndrome


de Gorlin, un trastorno autosmico dominante asociado a un alto riesgo de
carcinoma basocelular y meduloblastoma.
Las mutaciones bialicas adquiridas con prdida de la funcin de PTCH1
ocurren a menudo en bs carcinomas basocelulares y meduloblastomas
espordicos.

VHL: codifica un componente de una ubicuitina ligasa, responsable de la degradacin


de los factores inducidos por hipoxia (HIF), factores de transcripcin, que alteran la
expresin gnica en respuesta a la hipoxia.

Las mutaciones en lnea germinal con prdida de la funcin producen un


sindrome de von Hippel- Lindau, un trastorno autosmico dominante asociado
con un alto riesgo de carcinoma de clulas renales y feocromocitoma.
Las mutaciones biallicas adquiridas con prdida de la funcin son frecuentes en
los carcinomas espordicos de clulas renales.

Alteraciones Metablicas Promotoras Del Crecimiento: Efecto Warburg

Las clulas cancerosas presentan una forma caracterstica de metabolismo celular,


incluso en presencia de un aporte suficiente de oxgeno, que se caracteriza por una
elevada captacin de glucosa y una mayor transformacin de la glucosa en lactato
por la va glucoliticas; Este fenmeno es denominado efecto Warburg o Glucolisis
aerbica.

En clnica, la avidez por la glucosa de los tumores se emplea para visualizarlos


mediante la tomografa por emisin de positrones (PET) en la que se intacta a los
pacientes 18F-fluorodesoxiglucosa, un derivado no metabolizable captado de forma
preferencial por las clulas tumorales. La mayora de los tumores son PET-
positivos, y aquellos con un crecimiento rpido captan de forma muy intensa.

A pesar de la positividad al efecto Warburg de la mayora de los tumores, clulas


sanas con un crecimiento rpido, como los tejidos embrionarios tambin dependen
de la fermentacin aerbica; as pues el efecto Warburg no es especifico del cncer,
sino mas bien una propiedad general de las clulas en fase de crecimiento, que se
establece de manera fija entre las clulas cancerosas.

El objetivo de la Glucolisis aerbica es que proporciona a las clulas tumorales, que


se dividen rpidamente, los productos intermediarios del metabolismo necesario
para sintetizar componentes celulares, mientras que no ocurre lo mismo con la
fosforilacion oxidativa mitocondrial. La fosforilacion oxidativa pura genera
abundante ATP, pero no produce ninguna sustancia carbonada que sirva para
elaborar los componentes celulares necesarios para el crecimiento.

La funcin mitocondrial en las clulas que crecen rpidamente no es la de generar


ATP, sino llevar a cabo las reacciones que sintetizan los productos intermedios del
metabolismo, que luego son derivados y utilizados como precursores para la sntesis
de los bloques celulares bsicos.

Existe una reprogramacin metablica en las clulas tumorales, que desvan su


metabolismo normal a un metabolismo basado en elefecto Warburg. Esta
reprogramacin se produce por una cascada sealizadora; as pues, mientras la
glucolisis aerbica de las clulas normales en fase de crecimiento cesa cuando el
tejido deja de crecer, esta reprogramacin persiste en las cellas cancerosas por la
accin de los oncogenes y la perdida de la funcin de los genes supresores de
tumores.

Autofagia

En condiciones de privacin de nutrientes, las clulas tumorales pueden recurrir a la


autofagia para quedarse latentes, en un estado de hibernacin metablica que les
permite sobrevivir a las pocas duras durante largo tiempo. Se cree que estas cellas
manifiestan resistencia a los tratamientos que destruyen clulas en fase de divisin
activa, y que en consecuencia, serian responsables de los fracasos teraputicos.

Evasin De La Muerte Celular Programada (Apoptosis)

Diversas seales como el dao del ADN, la desregulacin de algunas de las


oncoproteinas mas potentes, como MYC, y anoikis o perdida de adhesin a la
membrana basal, desencadenan la apoptosis. La secuencia de hechos que lleva a la
apoptosis a travs de la sealizacin por el receptor letal CD95/Fas es conocida
como va extrnseca de la apoptosis, mientras la provocada por el dao del ADN, es
conocida como va intrnseca de la apoptosis. De estas dos vas, la va intrnseca es
la que se deshabilita con mas frecuencia en el cncer.

La va intrnseca es desencadenada por una serie de estmulos, entre ellos la retirada


de los factores de supervivencia, el estrs y la lesin. La activacin de esta va
determina una permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa, con la
liberacin consiguiente de molculas, como el citocromo c, que inicia la apoptosis.

La integridad de la membrana mitocondrial externa se encuentra regulada por


miembros proapoptosicos y antiapoptosicos de la familia de protenas BCL2, este
gen antiapoptosico se sobrexpresa por una translocacin (14:18) en mas del 85% de
lso linfomas foliculares de linfocitos B.

La sobrexpresin de otros miembros de la familia BCL2, como MCL-1 se


relacionan tambin con la supervivencia de las clulas cancerosas y la resistencia a
la medicacin.

Las alteraciones de la va extrnseca, a pesar de no ser comunes, pueden desempear


una funcin antiapoptosica en algunos tipos de cncer. Las clulas tumorales
expresan niveles reducidos de CD95/Fas disminuyendo la sensibilidad de estas
clulas tumorales en la apoptosis por CD95L/FasL.

Potencial Ilimitado De Replicacin (Inmortalidad)

Poseen una capacidad proliferativa ilimitada, propiedad similar a la de las clulas


madre y, por este motivo, evitan la senescencia celular y la catstrofe mittica y
tienen capacidad de autorrenovacin.

-Evasin de la senescencia._ la clula no envejece, abandona el ciclo celular y no


vuelve a dividirse nunca ms, lo que conlleva a un alza de los supresores tumorales.

-Evasin de la crisis mittica. Aunque las clulas resistentes a la senescencia tienen


una mayor capacidad de replicacin, no son sin embargo inmortales, si no que
acaban entrando en una fase denominada crisis mittica y mueren. Este fenmeno
ha sido atribuido al acortamiento progresivo de los telmeros
-Autorrenovacion._ Algunas clulas de todos los canceres podran ser clulas
madre; a veces estas clulas se denominan clulas madre cancerosas. Nacen por
transformacin de una celula madre o por lesiones genticas adquiridas que
imparten el estado troncal a una celula mas madura. Las clulas cancerosas
adquieren lesiones que inactivan las seales de senescencia y reactivan la
telomerasa, que acta confiriendo un poder limitado de replicacin.

Angiogenia

Los tumores slidos no pueden crecer ms de 1-2 mm de dimetro a menos que


estn vascularizados. La vascularizacin de tumores es anormal, pero los vasos son
agujereados y tienen un patrn de conexin catico

Efecto doble de la neovascularizacin sobre el crecimiento tumoral:

1. Perfusin que cubre las necesidades de nutrientes y oxigeno

2. Las clulas endoteliales neoformadas estimulan el crecimiento de las clulas


tumorales adyacentes mediante la secrecin de factores de crecimiento

Interruptor angiognico

Al principio del desarrollo de un tumor no desarrolla angiogenia, incluso durante


aos, hasta que el interruptor angiognico finaliza este estado de quiescencia
vascular

Base molecular: Produccin de factores antignicos aumentada Perdida de


inhibidores angiognico

-Inhibidores de angiogenia

Son 3 principales y potentes: 1. Angiostatina 2. Endostatina 3. Vasculostatina. Son


producidos por la rotura proteoltica del plasmingeno, el colgeno y la transtiretina,
respectivamente.

-Interruptor angiognico regulado por factores fisiolgicos

Hipoxia: La prdida de p53 en clulas tumorales no solo elimina los puntos de


control del ciclo celular, si no que proporciona un entorno ms permisivo para la
angiogenia bFGF y VEGF se expresan en muchos tipos de clulas tumorales y
pueden detectarse concentraciones elevadas en el suero y la orina en pacientes con
cncer.

Vigilancia inmunitaria y escape

Dada la multitud de posibles mecanismos antimorales, hay alguna prueba de que


operen in vivo evitando la aparicin de las neoplasias? Un poderoso argumento
favorable a la existencia de la vigilancia inmunitaria es la mayor frecuencia de cnceres
hallada en las inmunodeficiencias. Las personas con inmunodeficiencias congnitas
sufren 200 veces ms cnceres que las inmunocompetentes. Los receptores de trasplante
inmunodeprimidos y las personas con sida tambin presentan una mayor incidencia de
neoplasias malignas. La mayora de estas neoplasias (pero no todas) son linfomas
agresivos, compuestos por linfocitos B maduros. Especialmente ilustrativo es el raro
trastorno de inmunodeficiencia recesiva ligado al cromosoma X denominado XLP
(sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X), producido por mutaciones del gen
que codifica una protena adaptadora, SAP, que participa en las vas sealizadoras de
los linfocitos NK y T. La infeccin por el VEB de los muchachos afectados no adopta la
forma habitual y autolimitada de la mononucleosis infecciosa, sino que evoluciona hacia
una forma crnica, y a veces mortal, de mononucleosis infecciosa o hacia un linfoma
compuesto por linfocitos B infectados por el VEB.

La mayora de los cnceres se dan entre personas que no sufren ninguna


inmunodeficiencia evidente. Est claro, pues, que las clulas tumorales deben elaborar
mecanismos para escapar o evadirse del sistema inmunitario de los anfitriones
inmunocompetentes. Algunos de estos mecanismos pueden resultar operativos.

Proliferacin selectiva de variantes sin antgenos. Durante la progresin del


tumor pueden desaparecer subclones fuertemente inmungenos; este es un ejemplo
de la inmunoedicin.
Prdida o disminucin de la expresin de molculas del CPH. Las clulas
tumorales no siempre expresan cantidades normales de molculas del HLA de clase
I, por lo que escapan al ataque de las clulas tumorales citotxicas. No obstante,
estas clulas pueden activar los linfocitos NK si las clulas tumorales expresan
ligandos para receptores activadores de los linfocitos NK.
Activacin de las vas inmunoreguladoras. Un concepto nuevo e importante es
que las clulas tumorales inhiben de manera activa la inmunidad tumoral,
engranando las vas normales de inmunorregulacin que actan como puntos
reguladores de la respuesta inmunitaria. Las clulas tumorales, a travs de diversos
mecanismos, pueden regular a la baja la expresin de factores coestimuladores de
las clulas presentadoras de antgenos, como las clulas dendrticas; el resultado es
que estas clulas presentadoras de antgenos dejan de operar sobre el receptor
estimulador CD28 para, sin embargo, activar el receptor inhibidor CTLA-4 de las
clulas tumorales efectoras. De este modo no solo se evita la sensibilizacin, sino
que tambin se induce un estado refractario indefinido de las clulas tumorales
especficas del tumor. Asimismo, las clulas tumorales pueden regular al alza la
expresin PD-L1 y PD-L2, protenas de la superficie celular que activan el receptor
1 de muerte programada (PD-1) situado sobre las clulas tumorales efectoras. El
PD-1, al igual que el CTLA-4, inhibe la activacin de las clulas tumorales. Los
anticuerpos que bloquean los receptores inhibitorios CTLA-4 o PD-1 han obtenido
resultados alentadores en los estudios clnicos sobre pacientes con tumores slidos
en estadio avanzado Se estn planeando otros estudios clnicos con anticuerpos
bloqueadores de PD-1 y CTLA-4, combinados entre s y con la quimioterapia
convencional o dirigida. El xito de estos preparados ha llevado a un nuevo
paradigma de la inmunoterapia antineoplsica, denominado a veces bloqueo del
punto de regulacin. Este paradigma se centra en la idea de que los tratamientos
que eliminan los frenos impuestos por los tumores a las respuestas inmunitarias
antitumorales del anfitrin pueden resultar sumamente eficaces frente al cncer.
Secrecin de factores inmunodepresores por las clulas cancerosas. Los tumores
pueden secretar varios productos que inhiben la respuesta inmunitaria del anfitrin.
El TGF- se secreta en grandes cantidades por muchos tumores y es un
inmunodepresor potente. Otro tumores secretan galectinas, factores afines a la
lectina, con abundantes azcares, que inclinan la respuesta de las clulas tumorales a
favor de la inmunodepresin. Se sospecha tambin que muchos otros factores
solubles sintetizados por los tumores inhiben la respuesta inmunitaria del anfitrin,
como la interleucina 10, la prostaglandina E2, algunos metabolitos derivados del
triptfano, y el VEGF, que inhibe la diapdesis de las clulas tumorales desde la
vasculatura hasta el lecho tumoral.
Induccin de linfocitos T reguladores (Treg). En algunos estudios se apunta que
los tumores producen factores favorecedores de la aparicin de linfocitos T
reguladores inmunodepresores, que podran contribuir a la inmunoevasin.
As pues, no parece que sean escasos los mecanismos por los que las clulas tumorales
pueden derrotar al sistema inmunitario del anfitrin. Sin embargo, la respuesta
antedicha de los tumores a los preparados inmunomoduladores, como los anticuerpos
que bloquean CTLA-4 y PD-1, ha generado un enorme inters sobre la potencialidad de
la inmunoterapia antineoplsica moderna. Los principales retos actuales consisten en
determinar cules son los mecanismos de inmunoevasin ms importantes de los
cnceres humanos (preferiblemente a travs de pruebas sensibles y especficas de
biomarcadores que pueden aplicarse cada uno de los cnceres) y elabora un conjunto
ms amplio de tratamientos para vencer estos mecanismos e inducir una inmunidad
eficaz del anfitrin.

Inestabilidad genmica

Las aberraciones genticas que aumentan las tasas de mutacin son muy comunes en los
cnceres y aceleran la adquisicin de las mutaciones conductoras requeridas para la
transformacin y posterior progresin del tumor. Es verdad que los seres humanos
nadan literalmente en sustancias ambientales mutgenas (p. ej., sustancias qumicas,
radiaciones, luz solar), pero los cnceres constituyen un desenlace bastante raro de esos
encuentros. Esta situacin se debe a la capacidad que tienen las clulas normales para
reparar el dao del ADN, la muerte de las clulas con un dao irreparable (v. Evasin
de la apoptosis) y otros mecanismos, como la senescencia inducida por los oncogenes
y la vigilancia inmunitaria.

La importancia del gen supresor de tumores TP53, es que protege el genoma del dao
potencialmente oncgeno deteniendo la divisin celular, proporcionando as el tiempo
necesario para reparar el dao del ADN causando por los mutgenos ambientales, e
iniciando la apoptosis de las clulas con un dao irreparable. La importancia de la
reparacin del ADN para mantener la integridad del genoma queda subrayada por
algunos trastornos hereditarios, en la que los genes, que codifican las protenas que
reparan el ADN, se encuentran defectuosos. Las personas que nacen con estos defectos
hereditarios de las protenas reparadoras del ADN corren un gran riesgo de sufrir un
cncer. Es ms, los defectos de los mecanismos reparadores se dan en determinados
tipos de cnceres humanos espordicos. Las mutaciones de los genes reparadores del
ADN no resultan oncgenas por s mismas, pero sus anomalas aumentan notablemente
la aparicin de mutaciones en otros genes durante la divisin celular normal.
La inestabilidad genmica ocurre de forma caracterstica cuando desaparecen las dos
copias del gen reparador del ADN; no obstante, ciertas investigaciones revelan que la
haploinsuficiencia de, como mnimo, un subgrupo de estos genes tambin puede
fomentar el cncer. Los defectos en los tres tipos de sistemas reparadores de ADN
(reparacin de emparejamientos errneos, reparacin mediante escisin de nucletidos y
reparacin por recombinacin) contribuyen a los diferentes tipos de cncer.

Sndrome hereditario de cncer de colon sin poliposis.

El sndrome hereditario del cncer de colon no poliposo (CCHNP) es un trastorno


autosmico dominante que se caracteriza por carcinomas familiares del colon, sobre
todo el ciego y el colon proximal. Se debe a defectos de una familia de genes que
codifican un grupo de protenas que colaboran en la reparacin de los emparejamientos
errneos del ADN. Cuando se replica una hebra de ADN, estas protenas actan como
correctores tipogrficos. Por ejemplo, si existe un emparejamiento errneo de G con
T en lugar del emparejamiento normal de A con T, los factores reparadores de este error
corrigen el defecto. Las personas con un sndrome CCHNP heredan una copia anmala
de un gen reparador de los errores de emparejamiento. El problema surge cuando las
clulas adquieren mutaciones con prdida de la funcin, al parecer de forma aleatoria,
en sus alelos normales. Cuando desaparece la funcin de verificacin de la lectura, se
acumulan gradualmente errores a lo largo del genoma, y algunos de ellos pueden activar
al azar protooncogenes o inactivar genes supresores de tumores. Con el paso del tiempo
puede aparecer un cncer. As pues, los genes reparadores del ADN se comportan como
los genes supresores de tumores en cuanto al modo de herencia, pero, a diferencia de
estos ltimos (y de los oncogenes), influyen solo de manera indirecta en el crecimiento
celular, al fomentar las mutaciones de otros genes durante la divisin celular normal.

Uno de los rasos caractersticos de los pacientes con defectos de reparacin de los
errores de emparejamiento es la inestabilidad de los microsatlites. Los microsatlites
son repeticiones en tndem de uno a seis nucletidos halladas a lo largo del genoma. La
longitud de estos microsatlites se mantiene constante en las personas sanas. Sin
embrago, en aquellas con CCHNP, estos satlites son inestables, y su longitud aumenta
o disminuye en las clulas tumorales, creando alelos que no se dan en las clulas
normales del mismo paciente.
De entre los diversos genes reparadores de los errores de emparejamiento del ADN,
como mnimo, cuatro intervienen en la patogenia del CCHNP. Las mutaciones en lnea
germinal de los genes MSH2 y MLH1 son responsables, cada una, de un 30% de los
casos. Los dems se deben a mutaciones de otros genes reparadores de los errores de
emparejamiento. Aunque el CCHNP justifica solo del 2 al 4% de todos los cnceres de
colon, la inestabilidad de los microsatlites se detecta en cerca del 15% de los cnceres
espordicos de colon. Los genes oncgenos mutados en los tumores CCHNP todava no
se han caracterizado por completo m pero entre ellos estn los que codifican el receptor
II de TGF-, el componente TCF de la va de la -catenina, BAX, y otros oncogenes y
genes supresores de tumores.

Xerodermia pigmentaria. Las personas con otro trastorno hereditario de la reparacin


del ADN, la Xerodermia pigmentaria, presentan ms riesgo de padecer cnceres de la
piel, sobre todo tras la exposicin a la luz ultravioleta de las radiaciones solares. Las
radiaciones ultravioleta producen entrecruzamientos de los residuos de pirimidina,
impidiendo la replicacin normal del ADN. Este dao del ADN es reparado por el
sistema de reparacin de la escisin de nucletidos. Varias protenas intervienen en la
reparacin de la escisin de nucletidos, y la prdida hereditaria de cualquiera de ellas
puede causar la Xerodermia pigmentaria.

Enfermedades con defectos de la reparacin del ADN por combinacin homloga.


Ciertos sndromes raros de cncer autosmico recesivo se caracterizan por la
hipersensibilidad a determinados agentes que daan el ADN, como las radiaciones
ionizantes (sndrome de Bloom y ataxia-telangiectasia), o que causan entrecruzamientos
del ADN, como muchos quimioterpicos (anemia de Fanconi). El fenotipo de estas
enfermedades es complejo y, adems de la predisposicin al cncer, comprende rasgos
como sntomas neurolgicos (ataxia-telangiectasia), aplasia medular (anemia de
Fanconi) y defectos del desarrollo (sndrome de Bloom).

El gen mutado en la ataxia-telangiectasia, ATM tiene importancia para el


reconocimiento y la respuesta al dao del ADN causado por las radiaciones
ionizantes. Las personas con sndrome de Bloom estn predispuestas codifica una
helicasa que participa en la reparacin del ADN por recombinacin homloga.
Existen 13 genes que componen el complejo de la anemia de Fanconi; la mutacin
de cualquiera de ellos da lugar al fenotipo. Curiosamente, el BCA2, que muta en
algunas personas con cncer familiar de mama, tambin muta en un subgrupo de
personas con anemia de Fanconi.
Las mutaciones de dos genes, BRCA1 Y BRCA2, justifican un 25% de los casos de
cncer familiar de mama. Adems del cncer de mama, las mujeres con mutaciones
de BRCA1 presentan un riesgo considerablemente mayor de cncer epitelial de
ovario, y los hombres un riesgo ligeramente ms alto de cncer de prstata. De
manera anloga, las mutaciones del gen BRCA2 aumentan el riesgo de cncer de
mama de hombres y mujeres, as como de cncer de ovario, prstata, pncreas,
conductos biliares, estomago, melanocitos y linfocitos B. Aunque no se han aclarado
por completo sus funciones, las clulas que carecen de estos genes sufren roturas
cromosmicas y aneuploida intensa. Al parecer, las protenas de la anemia de
Fanconi y las protenas BRCA forman una red de respuesta al dao del ADN, cuyo
propsito es reparar determinados daos del ADN, empleando la va de reparacin
de la recombinacin homloga. Los defectos de esta va determinan la activacin de
la va selvtica no homloga de unin de los extremos, la formacin de cromosomas
bicntricos, los ciclos de transicin, fusin y rotura, y la aneuploida masiva.
Aunque se ha establecido el vnculo entre BRCA1 y BRCA2 y lo cnceres
familiares de mama, estos genes rara vez se inactivan en los casos de cncer
espordico de mama. En este sentido, BRCA1 y BRCA2 difieren de otros genes
supresores de tumores, como APC y p53, que se inactivan tanto en los cnceres
familiares como espordicos.

Cnceres debidos a mutaciones inducidas por inestabilidad genmica regulada:


neoplasias linfoides. A la patogenia de los tumores de los linfocitos B y T contribuyen
decisivamente un tipo especial de dao del ADN. La inmunidad adaptativa depende de
la capacidad de los linfocitos B y T para diversificar sus genes de los receptores de
antgenos. Los linfocitos B y T tempranos expresan un par de productos gnicos RAG1
y RAG2, que llevan a cabo la recombinacin del segmento V (D) J, permitiendo el
ensamblaje de los genes funcionales de los receptores de antgenos. Adems, despus
del encuentro con el antgeno (AID), que cataliza tanto la recombinacin por
conmutacin de la categora de genes de la inmunoglobulina como la hipermutacin
somtica. Los errores durante el ensamblaje de los genes de los receptores de antgenos
y la diversificacin son responsables de muchas de las mutaciones que generan
neoplasias linfoides.
Inflamacin favorecedora del cncer

Los cnceres infiltrantes provocan una reaccin inflamatoria crnica, por lo que algunos
se comportan como heridas que no cicatrizan. Esta reaccin inflamatoria puede llegar
ser tan extensa en un cncer avanzado que aparecen signo y sntomas generales, como
anemia (por el secuestro del hierro inducido por la inflamacin y la infrarregulacin de
la produccin de eritropoyetina), fatiga y caquexia. No obstante, los estudios sobre
modelos animales de cncer revelan que las clulas inflamatorias tambin modifican el
microentorno tumoral local, facilitando muchos de los rasgos caractersticos del cncer.
Estos efectos pueden derivar de interacciones directas entre las clulas inflamatorias y
las clulas tumorales, o de efectos indirectos de las clulas inflamatorias sobre otras
clulas estromales residente, en partculas los fibroblastos asociados al cncer y las
clulas endoteliales. Los efectos de las clulas inflamatorias y de las clulas estromales
residentes que favorecen el cncer comprender lo siguiente:

Liberacin de factores que inducen la proliferacin. Los leucocitos infiltrantes y


las clulas estromales activadas secretan, como se sabe, multitud de factores de
crecimiento, como el EGF, y proteasas que liberan los factores de crecimiento de la
matriz extracelular (MEC).
Eliminacin de supresores del crecimiento El crecimiento de las clulas
epiteliales es suprimido por las interacciones intercelulares, y entre las clulas y la
matriz extracelular. Las proteasas liberadas por las clulas inflamatorias pueden
degradar las molculas de la adhesin que median estas interacciones, eliminando
una barrera al crecimiento.
Aumento de la resistencia a la muerte celular. El despegamiento de las clulas
epiteliales de la membrana basal y de las interacciones entre una clula y otra puede
causar un tipo especial de muerte celular llamada anoikis. Se sospecha que los
macrfagos asociados al tumor impiden la anoikis al expresar molculas de
adhesin, como las integrinas, que fomentan interacciones fsicas directas con las
clulas tumorales. Adems; existen pruebas considerables de que las interacciones
entre las clulas estromales y cancerosas aumentan la resistencia de esas ltimas a la
quimioterapia, probablemente por la activacin de vas sealizadoras que inducen la
supervivencia celular ante estados de estrs, como el dao del ADN.
Induccin de la angiogenia. Las clulas inflamatorias liberan numerosos factores,
entre otros el VEGF, que estimulan la angiogenia.
Activacin de la invasin y las metstasis. Las proteasas liberadas por los
macrfagos alientan la invasin tisular al remodelar la matriz extracelular, mientras
que factores como el TNF y el EGF estimulan directamente la motilidad de las
clulas tumorales. Otros factores liberados por las clulas estromales, como el TGF-
, favorecen la transicin del epitelio al mesnquima, un acontecimiento
considerado clave para la invasin y las metstasis.
Evasin de la destruccin inmunitaria. Los macrfagos y otras clulas del
estroma supuestamente contribuyen al microentorno inmunodepresor de los tumores
por la liberacin de una serie de factores solubles, como el TGF- y otros factores
que favorecen el reclutamiento de linfocitos T reguladores inmunodepresores o que
suprimen la funcin de los linfocitos T citotxicos CD8+. Adems, hay pruebas
abundantes, extradas de modelos murinos de cncer, y nuevas pruebas de
enfermedades humanas, segn las cuales el cncer avanzando contiene, sobre todo
macrfagos activados de forma alternativa (M2), es decir, clulas inducidas por
citosinas como IL-4 e IL-13. Estos macrfagos producen citosinas que estimulan la
angiogenia, la proliferacin fibroblstica y el depsito de colgeno, elementos todos
ellos comunes a los cnceres invasivos. Por ltimo, suprimen, en principio, las
respuestas inmunitarias eficientes del anfitrin a las clulas cancerosas a travs de
mecanismos an por aclarar.
Desregulacin de los genes asociados al cncer
El dao gentico que activa los oncogenes o inactiva los genes supresores de
tumores puede resultar sutil (p.ej., mutaciones puntuaciones) o afectar a segmentos
de cromosomas lo suficientemente grandes para detectarse en cariotipo sistemtico.
Cambios cromosmicos
Algunas alteraciones cromosmicas se asocian de forma especial a ciertas
neoplasias y llevan inevitablemente a una desregulacin de los genes que
contribuyen de forma decisiva a la patogenia de este tipo de tumor. En la mayora de
las leucemias y linfomas, en muchos sarcomas y en un nmero cada vez mayor de
carcinomas se han reconocido anomalas cromosmicas especficas y recurrentes.
Adems, se puede ganar o perder la totalidad de los cromosomas. Pese a que el
cambio en el nmero de cromosomas (aneuploida) y en su estructura suele
considerarse un fenmeno tardo en la progresin del cncer, a veces (p.ej., clulas
que han perdido sus telmeros) constituyen un hecho temprano que inicia el proceso
de transformacin.
Tradicionalmente, los cambios cromosmicos del cncer se identifican a travs del
cariotipado o identificacin morfolgica de los cromosomas en metafase preparados
a partir de muestras clnicas. No obstante, en la actualidad, los cariotipos de las
clulas cancerosas se reconstruyen en laboratorios de investigacin a partir de la
secuenciacin profunda del genoma de las clulas cancerosas, y es posible que, en
los aos venideros, el cariotipado convencional sea reemplazado por otros mtodos,
incluso en los laboratorios clnicos. Cualquiera que sea la tecnologa aplicada, es
importante estudiar los cambios cromosmicos de las clulas tumorales. En primer
lugar, es muy probable que los genes prximos a los putos de rotura cromosmica
recurrente o delecin sean oncogenes (p.ej., APC, RB). En segundo lugar, algunas
anomalas cariotpicas poseen valor diagnostico o implicaciones pronosticas o
teraputicas de inters. Las pruebas que detectan y cuantifican los genes de fusin
BCR-ABL, por ejemplo, o sus productos ARNm resultan esenciales para el
diagnstico de la LMC y se utilizan para vigilar la respuesta a los inhibidores de la
cinasa BCR-AB. En los prximos captulos se presentan distintas aberraciones
cromosmicas adicionales caractersticas de tipos concretos de tumor.
Translocaciones cromosmicas. Cualquier tipo de reordenamiento cromosmico
(translocaciones, inversiones, amplificaciones e incluso pequeas deleciones)
pueden activar los protooncogenes, pero el mecanismo ms habitual es la
translocacin cromosmica. Las translocaciones pueden activar los protooncogenes
de dos maneras:
Por reemplazo del promotor o potenciador, en cuyo caso la translocacin determina
la sobreexpresin de un protooncogn permutando sus elementos reguladores por
los del otro gen, habitualmente el que ms se expresa.
Por la creacin de un gen de fusin, en el que las secuencias codificantes de los dos
genes se fusionan en parte o en su totalidad y se expresa una nueva protena
quimrica de propiedades oncgenas.

El linfoma de Burkitt es un ejemplo de sobreexpresin de un protooncogn por


una translocacin. Prcticamente todos los linfomas de Burkitt tienen una
translocacin del cromosoma 8q24, donde se localizan el gen MYC, y uno de los tres
cromosomas que portan un gen de la inmunoglobulina. En su locus normal, MYC se
encuentra rigurosamente controlado y se expresa, sobre todo, por las clulas en fase de
divisin activa. La translocacin ms habitual en el linfoma de Burkitt desplaza el
segmento del cromosoma 8, que contiene MYC hacia el cromosoma 14q32, situndolo
cerca del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGH).La anotacin gnica de
la translocacin es t(8:14)(q24;q32). Los mecanismos moleculares de la sobreexpresin
de MYC mediada por la translocacin varan, como lo hacen los puntos de rotura
precisos dentro del gen MYC. En la mayora de las ocasiones, la translocacin elimina
secuencia reguladoras del gen MYC y las sustituye por regiones controladoras del gen
IGH, que se expresan abundantemente por los linfocitos B. Las secuencias codificantes
MYC permanecen intactas y la protena MYC es expresada de forma constitucional en
grandes cantidades. La presencia invariable de translocaciones MYC en los linfomas de
Burkitt de testimonio de la importancia de la hiperactividad de MYC en la patogenia de
este tumor. Se conocen muchos otros ejemplos de translocaciones de oncogenes y loci
de receptores de antgenos en los tumores linfoides. Para que ocurran estas u otras
translocaciones, es necesario que se produzcan roturas simultneas del ADN bicatenario
en, al menos, dos lugares del genoma, y que los extremos libres del ADN se unan
despus, creando dos cromosomas nuevos. La mayora de estos accidentes moleculares
de las clulas linfoides ocurren supuestamente durante las tentativas de una
recombinacin normal del gen de los receptores de antgenos (que se dan en ellos
progenitores de los linfocitos B y T) o en la recombinacin con conmutacin de clase
(limitada a los linfocitos B maduros estimulados por los antgenos). No debe extraar
que los tumores con translocaciones de los genes de las inmunoglobulinas se originen
siempre en los linfocitos B y que los tumores con translocaciones de los genes de los
receptores de los linfocitos T se originen siempre en estas ltimas. Los genes afectados
varan, pero, al igual que con las translocaciones MYC, pero al igual que con las
translocaciones de MYC, el efecto neto es la sobreexpresin de algunas protenas con
actividad oncgena.

El cromosoma Filadelfa, caracterstico de la LMC y de un subgrupo de leucemias


linfoblsticas agudas de linfocitos B, constituye el ejemplo prototpico de un
reordenamiento cromosmico que crea un gen de fusin, codificador de una
oncoprotena quimrica. En este caso, las dos roturas cromosmicas se sitan dente del
gen ABL del cromosoma 9 y dentro del gen BCR (regin de rotura de conglomerados)
del cromosoma 22. Luego, la unin no homloga de los extremos causa una
translocacin recproca, creando un gen oncgeno de fusin BCR-ABL en el
cromosoma 22 derivado (el denominado cromosoma Filadelfia).
El gen de fusin BCR-ABL codifica una protena quimrica BCR-ABL con actividad
tirosina cinasa constitutiva. Aunque las translocaciones de la LMC y de las leucemias
linfoblsticas agudas de linfocitos B (B-ALL) resulten citogenticamente idnticas, la
estructura de los genes de fusin BCR-ABL resultantes y de las protenas codificadas
por ellos suelen diferir ligeramente en estos dos tumores Desde que se descubriera
BCR-ABL en las LMC, se han descrito muchos otros oncogenes de fusin que
codifican tirosina cinasas constitucionalmente activas en un amplio grupo de cnceres
humanos. Como la BCR-ABL, estas protenas de fusin estimulan las vas sealizadoras
oncgenas y en ocasiones han resultado dianas de tratamientos eficaces.

Otros genes oncgenos de fusin codifican factores nucleares que regulan la


transcripcin o la estructura de la cromatina. A diferencia de lo que sucede en el caso de
tirosina cinasas hiperactivas, no se conoce tanto sobre la funcin de las oncoprotenas
nucleares. Una excepcin con repercusiones clnicas importantes es una forma de
leucemia llamada leucemia promieloctica aguda (LPMA). La LPMA casi siempre se
asocia a una translocacin recproca entre los cromosomas 15 y 17, que produce un gen
de fusin PML-RARA.

El gen de fusin codifica un protena quimrica que contiene parte de la protena


llamada PML y parte del receptor del cido retinoico (RAR ). El RAR normal
se une al ADN y activa la transcripcin en presencia de retinoides.

Entre los genes con respuesta a RAR se encuentran algunos que se necesitan para la
diferenciacin de los progenitores mieloides en neutrfilos.

La oncoprotena PML.RAR tiene una afinidad disminuida por los retinoides, por
lo que, en concentraciones fisiolgicas, los retinoides no se unen a PML-RAR en
grado significativo. En este estado no ligado, conserva la capacidad de unin al
ADN, pero en lugar de activar la transcripcin, la inhibe, reclutando represores de la
transcripcin. Esto interfiere la expresin de los genes necesarios para la
diferenciacin, causando un apilamiento de progenitores mieloides proliferante
que reemplazan los elementos normales de la mdula sea.
Si se administran dosis farmacolgicas, el cido retinoico se une a PML-RAR y
produce un cambio conformacional que desplaza los complejos represores y recluta
otros complejos que activan la transcripcin. Este intercambio vence el bloqueo de
la expresin gnica y hace que los progenitores mieloides neoplsicos se diferencien
a neutrfilos y mueran, limpiando la mdula en pocos das y fomentando la
recuperacin de la hematopoyesis normal.
Este tratamiento extraordinariamente eficaz es el primer ejemplo de terapia
diferenciadora, en la cual se induce la diferenciacin de las clulas tumorales
inmortales hacia su progenie madura, que posee una vida limitada. Adems, ha
alentado los esfuerzos por desarrollar frmacos dirigidos contra otras oncoprotenas
nucleares, a pesar de la dificulta inherente a este problema.
Deleciones. Las deleciones cromosmicas representan otra anomala estructural
muy prevalente en las clulas tumorales. La delecin de regiones especficas de
cromosomas se asocia a la perdida de genes supresores de tumores concretos.
Las deleciones del cromosoma 13q14, el lugar del gen RB, se asocian a
retinoblastoma, y la delecin del gen supresor de tumores VHL del cromosoma 3p
es un acontecimiento muy habitual en los carcinomas de clulas renales. La
secuenciacin actual de los genomas de las clulas cancerosas revelar, sin duda,
muchos ms ejemplos de delecin de genes supresores de tumores, as como
pequeas inserciones del ADN de un sitio a otro. Hay que recordar que no todas las
deleciones producen la prdida de la funcin gnica: algunas activan los oncogenes
a travs de los mismos mecanismos que las translocaciones cromosmicas. As,
cerca del 25% de las leucemias del cromosoma 1, que yuxtapone el protooncogn
TAL1 a un promotor activo cercano, determinando una sobreexpresin del factor de
transcripcin TAL1. De manera anloga, las deleciones del cromosoma 5 de un
subgrupo de cnceres pulmonares producen un gen de fusin oncgeno EMLA-
ALK, que codifica una tirosina cinasa constitucionalmente activa. Es probable que
se descubran deleciones ms crpticas activadores de oncogenes a travs de la
secuenciacin profunda del genoma canceroso.

Amplificacin gnica. La sobreexpresin de oncogenes tambin puede obedecer a la


reduplicacin y amplificacin de sus secuencias de ADN. Esta amplificacin produce
hasta varios centenares de copias del oncogn en el linfocito T. En algunas ocasiones,
los genes amplificados causan cambios cromosmicos que se detectan con el
microscopio. Se observan dos patrones que se excluyen mutuamente: 1) pequeas
estructuras extracromosmicas mltiples. Denominadas partculas dobles diminutas, y
2) regiones de tincin homognea. Estas ltimas se deben a la insercin de los genes
amplificados en nuevos lugares cromosmicos, que a veces se hallan alejados de la
ubicacin normal del oncogn en cuestin. Las regiones cromosmicas afectadas
carecen del patrn normal de bandas de tincin clara y oscura, y aparecen homogneas
en los cariotipos. Desde una perspectiva clnica, las amplificaciones ms importantes
son las de NMYC en el neuroblastoma y las de ERBB2 en los cnceres de mama. El
NMYC se amplifica en un 25 al 30% de los neuroblastomas, y su amplificacin
conlleva mal pronstico. La amplificacin del ERBB2 se observa en un 20% de los
cnceres de mama. El tratamiento con anticuerpo dirigidos contra el receptor de HER2,
codificado por ERBB2, constituye un tratamiento eficaz, de este subgrupo molecular de
cnceres de mama.

Cromotripsis. La extensin real de los reordenamientos cromosmicos en el cncer se


est empezando a conocer ahora, gracias a la secuenciacin de todo el genoma de la
clula cancerosa, que permite una reconstruccin extensa de los cromosomas a partir
de las secuencias del ADN. La secuenciacin genmica ha revelado no solo muchos
reordenamientos simples (p.ej., pequeas deleciones, duplicaciones o inversiones) que
no se detectaban con los mtodos anteriores, sino tambin catstrofes cromosmicas
ms espectaculares, llamadas Cromotripsis.

La Cromotripsis se da en el 1-2% de todos los cnceres y se ve hasta en el 25% de los


osteosarcomas y otros cnceres seos, as como con una frecuencia bastante alta en los
gliomas. Al parecer, obedece a un nico acontecimiento, por el que se producen de
docenas a centenares de roturas cromosmicas en parte o en la totalidad de un solo
cromosoma o de varios. La gnesis de esta rotura se desconoce, pero las clulas
afectadas activan los mecanismos reparadores del ADN, que cosen los fragmentos de
manera aleatoria, dando origen a muchos reordenamientos cromosmicos y
determinando tambin la prdida de algunos segmentos cromosmicos. Se ha formulado
la hiptesis de que estos acontecimientos catastrficos activan simultneamente al azar
los oncogenes e inactivan los supresores tumorales, lo que acelerara la carcinogenia.

Cambios epigenticos

Los cambios epigenticos tienen una funcin esencial en muchos aspectos del fenotipo
maligno, como la expresin de los genes del cncer, el control de la diferenciacin y la
autorrenovacin, incluso la sensibilidad de la resistencia a los medicamentos.
Epigentico alud a factores distintos de la secuencia del ADN que regula a la expresin
del gen.
Desde hace ms de un siglo de sabe que las clulas cancerosas presentan una forma
anmala que puede adoptar las variantes de hipercromasia, aglomeracin de la
cromatina o aclaramiento de la cromatina. Estos aspectos modificados obedecen a
alteraciones en la organizacin de la cromatina, cuya base no est todava clara. Uno de
los hallazgos ms notables, derivados de la secuenciacin de los genomas del cncer, ha
sido la identificacin de numerosas mutaciones que afectan genes que codifican
protenas epigenticas reguladoras. En consecuencia, hoy se sospecha que este aspecto
morfolgico alterado de las clulas cancerosas refleja defectos genticos adquiridos de
factores que mantienen el epigenoma, De hecho, se cuenta con mtodos para realizar un
estudio del epigenoma celular en todo el genoma, y ya se han empezado a detectar
alteraciones epigenticas extensas cnceres, que se pueden dividir, a grandes rasgos, en
estas categoras:

Silenciamiento de los genes supresores de tumores por hipermetilacin local del


ADN. Algunas clulas cancerosas despliegan una hipermetilacin selectiva de los
promotores de los genes supresores de tumores que determina su silenciamiento
transcripcional. De modo caracterstico, la hipermetilacin solo ocurre en un alelo y
la funcin de la otra copia del gen supresor de tumores afectados desaparece por
otro mecanismo, como una mutacin puntual invalidante o una delecin. El
CDKN2A, que, como recordar, es un locus complejo que codifica dos supresores
tumorales, p14/ARF y p16/INK4a, que potencian la actividad de p53 y RB,
respectivamente, constituye uno de los diversos ejemplos de gen supresor de
tumores que se hipermetila en varios cnceres.
Cambios globales de la metilacin del ADN. Adems de la hipermetilacin local
de los genes supresores de tumores, muchos tumores presentan patrones anmalos
de metilacin del ADN en sus genomas, a veces en forma de hipermetilacin y otras
de hipometilacin. Los tumores que muestran, de manera habitual, una metilacin
anmala del ADN, como la leucemia mieloide aguda, presentan, en ocasiones,
mutaciones de genes que codifican las metiltransferasas del ADN, lo que hace
pensar que las alteraciones observadas tienen una base gentica. La consecuencia
potencial ms evidente de los cambios globales en la metilacin es una expresin
diferente de varios genes, que se sobreexpresan o infraexpresan, en comparacin
con el estado normal, dependiendo de la naturaleza de los cambios locales. No
obstante, adems, cuando se manipulan ratones mediante ingeniera gentica para
que tengan genomas hipometilados, se aprecia una inestabilidad cromosmica; por
consiguiente, la alteracin en la metilacin del ADN podra contribuir a la
oncogenia por varias vas.
Cambios de las histonas. Las clulas cancerosas presentan, a menudo cambios de
las histonas prximas a los genes que modifican la conducta celular. Como ocurre
con los cambios en la metilacin del ADN, en un nmero cada vez mayor de casos
estas alteraciones revisten, al parecer, una base gentica, achacable a mutaciones en
las actividades de los complejos protenicos que escriben, leen y borran las
marcas de las histonas o que colocan los nucleosomas sobre el ADN. Todava no se
conocen los detalles, pero es casi seguro que estas lesiones modifican de alguna
manera la expresin de los conjuntos de genes que contribuyen al fenotipo maligno.
La especificidad de estirpe de ciertos oncogenes y genes supresores de tumores
posee un base epigentica. Ya que los supresores tumorales y las oncoprotenas se
agrupan, a grandes rasgos, en dos categoras, los que se encuentras mutados o
desregulados, de alguna otra manera, en muchos cnceres (p.ej., RAS, MYC, p53), y
los que estn mutado en un subgrupo restringido de tumores (p.ej., VHL en los
carcinomas de clulas renales, APC en el carcinoma de colon) y, en consecuencia,
poseen una restriccin de estirpe. La estirpe o estado de diferenciacin de la clula
cancerosa, como la de las clulas normales, se genera a travs de modificaciones
epigenticas que producen un patrn de expresin gnica caracterstico de ese tipo
celular. Es evidente, por tanto, que los genes cancerosos con restriccin de estirpe
solo actan dentro de contextos epigenticos, en los que las dianas oncgenas
esenciales estn controladas por esos genes.
El epigenoma constituye una diana teraputica atractiva. Como el estado epigentico
de la clula depende de modificaciones reversibles llevadas a cabo por enzimas, se
ha suscitado un enorme inters por el desarrollo de medicamentos dirigidos contra
los modificadores epigenmicos del cncer y otras enfermedades. Los inhibidores
de las desacetilasas de histonas, que borren la cromatina eliminando grupos acetilo
de las histonas, estn autorizados para su uso en determinados tumores linfoides, y
los inhibidores de la metilacin del ADN se emplean ahora para tratar tumores
mieloides, en parte, con la idea de que estos frmacos reactiven los genes supresores
de tumores.
Los cnceres exhiben una heterogeneidad epigentica llamativa. De la misma
manera que la inestabilidad genmica da lugar a heterogeneidad gentica en el
cncer, se teme que los cnceres muestren, asimismo, una extensa heterogeneidad
epigentica de una clula a otra del mismo tumor. Una de las consecuencias de esta
heterogeneidad es la resistencia farmacolgica. As, las alteraciones epigenticas
pueden inducir resistencia de las clulas del cncer de pulmn a los inhibidores de la
sealizacin, de los receptores de EGF. Si se eliminan estos inhibidores, las clulas
del cncer de pulmn revierten a su estado previo sensible al inhibidor. Cuando
estas alteraciones estn diseminadas, la plasticidad epigentica se suma a la
heterogeneidad gentica como una barrera ms para la obtencin de tratamientos
curativos del cncer.

ARN no codificantes y cncer

Los micro-ARN (miARN) son pequeos ARN monocatenarios no codificantes, con una
longitud aproximada de 22 nucletidos, que median en la inhibicin, especfica de la
secuencia, de la traduccin del ARN mensajero (ARNm) a travs de la accin de un
complejo silenciador inducido por el ARN (RISC). Como los miARN controlan el
crecimiento, la diferenciacin y la supervivencia celulares normales, no debe sorprender
su aportacin a la oncogenia. En muchos cnceres se ha reconocido una expresin
alterada de miARN, asociada en ocasiones a amplificaciones y deleciones de los loci
miARN. La menor expresin de ciertos miARN aumenta la traduccin de los miARM
oncgenos; estos miARN realizan una actividad supresora de tumores. A la inversa, la
sobreexpresin de otros miARN reprime la expresin de los genes supresores de
tumores; estos miARN fomentan el desarrollo tumoral y se conocen a menudo como
onco-miARN. Los ejemplos concretos d la contribucin de los miARN al cncer son
numerosos; siguen los ms conocidos:

Onco-miARN. Se ha comprobado que el miARN-200 fomenta las transiciones de


epitelio a mesnquima, que, al parecer, resultan esenciales para la invasin y las
metstasis; el miARN-155, identificado originalmente en el sitio de las inserciones
retrovricas de los linfomas aviares, es sobreexpresado por muchos linfomas
humanos de linfocitos B y regula al alza indirectamente un gran nmero de genes
que fomentan la proliferacin, incluido MYC.
miARN supresores de tumores. Las deleciones de ciertos miARN supresores de
tumores, como miARN-15 y miARN-16, constituyen algunas de las lesiones
genticas ms habituales de la leucemia linftica crnica, un tumor frecuente de las
personas mayores. En este sentido, parece que su prdida ocasiona una regulacin al
alza de la protena antiapoptsica BCL-2.
Propiedades supresoras de tumores de los factores que procesan el miARN. El
estudio de familias propensas a una serie inusitada de neoplasias, entre otros ciertos
tumores raros de ovario y testculo, ha llevado inesperadamente a la deteccin de
defectos germinales heterocigticos de DICER, un gen que codifica una
endonucleasa necesaria para el procesamiento y la produccin de miARN
funcionales. Por lo tanto, DICER es un gen supresor de tumores en ciertos contextos
celulares. Todava se desconoce si la funcin supresora de tumores de DICER
proviene de su contribucin al procesamiento de los miARN.

La participacin de los miARN posiblemente constituye la punta del iceberg con


relacin a la funcin de los ARN no codificantes en el cncer. Los anlisis genmicos
sistemticos han revelado que ms del 60% de los genomas se transcriban hacia ARN,
la mayor parte de l no codificante y con una supuesto funcin reguladora. Estos ARN
no codificantes pertenecen a varias categoras: ARN que interacciona con piwi
(ARNpi), el tipo ms habitual de ARN pequeo no codificante, que (igual que los
miARN) contribuyen, al parecer, al silenciamiento gnico postranscripcional; ARNsno,
con importancia para la maduracin del ARNr y el ensamblado de los ribosomas, y
ARN largos no codificantes (ARNlinc), algunos de los cuales regulan la actividad de los
redactores cromatnicos, factores que modifican las histonas y, por tanto, controlan la
expresin gnica. Las anomalas en la expresin de estos ARN reguladores se han
implicado, asimismo en diversas enfermedades humanas, incluido el cncer, y es muy
probable que aparezcan muchos ms ejemplos de asociacin con el cncer.

Base molecular de la oncogenia en varias etapas

Dado que los tumores malignos han de adquirir varias caractersticas del cncer, es
lgico que el cncer ocurra por la acumulacin escalonada de diversas mutaciones que
actan de forma complementaria hasta producir el tumor completamente maligno. La
idea de que los tumores malignos surgen despus de un secuencia prolongada de
acontecimientos se apoya en estudios epidemiolgicos, experimentales y moleculares;
en el estudio de oncogenes y de los genes supresores de los tumores ha proporcionado
una base molecular firme del concepto de la carcinogenia en varias etapas. La
secuenciacin extensa del genoma en los canceres ha revelado desde un nmero tan
bajo como 10 o mas mutaciones en algunas leucemias, hasta varios miles de mutaciones
en tumores originados tras la exposicin crnica a carcingenos, como los canceres de
pulmn asociados al consumo de cigarrillos.

Agentes cancergenos e interacciones celulares

Hace ms de 200 aos, el cirujano londinense Sir Percival Pott atribuyo correctamente
el cncer de piel escrotal de los deshollinadores a la exposicin crnica al holln. Se ha
comprobado que centenares de sustancias qumicas resultan cancergenas para los
animales.

Etapas de la carcinogenia qumica.

Es un proceso que discurre en varias etapas.

La iniciacin se debe a la exposicin de las clulas a una dosis suficiente de una


sustancia cancergena; la clula iniciada se altera y puede originar un tumor.
La iniciacin produce un dao permanente del ADN por eso es un suceso rpido
irreversible y tiene memoria.
Los promotores pueden hacer que surjan tumores a partir de clulas iniciadas
pero por si solos, no son capaces de producirlos.

Carcingenos de accin directa

Los carcingenos de accin directa no requieren su conversin metablica para actuar.


La mayora son carcingenos dbiles, pero algunos revisten importancia porque se usan
como quimioteraputicos.

Carcingenos de accin indirecta

Esta denominacin alude a sustancias qumicas que precisan una conversin metablica
para transformarse en carcingenos activos, el producto cancergeno del metabolismo se
denomina carcingeno definitivo.

La mayora de los carcingenos qumicos precisa una activacin metablica para


transformarse en carcingenos definitivos. Algunas vas metablicas inactivan el
procarcingeno o sus derivados. Casi todos los carcingenos conocidos son
metabolizados por monooxigenasas dependeientes del citocromo p450

Dianas moleculares de los carcingenos qumicos.- Como la transformacin maligna


se debe a mutaciones, no debe extraar que casi todas las sustancias qumicas
iniciadoras ataquen el ADN y sean mutagenas.

Promocin de la carcinogenia qumica.

Las promociones son sustancias qumicas no mutagenas que en cambio, estimulan la


proliferacin celular. Resulta mas que evidente que sin proliferacin no hay tumor.

Carcinogenia de la radiacin

La energa en forma de rayos ultravioletas de la luz solar o como radiacin


electromagntica ionizante y articulada, resulta cancergena.

La relacin de exposicin a radiacin ionizante y aparicin de cncer es conocida desde


antiguo. Exposiciones globales, como las ocurridas en desastre nucleares de carcter
blico (Hiroshima y Nagasaki) o accidental (Chernobyl) y parciales (irradiaciones por
patologas benignas: espondilitis anquilopoyticas, tias cuero cabelludo, mastitis pos-
parto), han permitido documentar esta relacin. Uno de los aspectos ms relevantes de
entre los observados en los cnceres radio inducidos, es la existencia de un intervalo de
latencia entre la radiacin recibida y la aparicin del cncer. Como no poda ser de otra
forma, el intervalo de latencia, se debe al tiempo requerido para completar las fases de
promocin y progresin de la clula inmersa en el proceso de iniciacin del dao por
radiacin. Este periodo vara entre las leucemias y otros tumores slidos.

La existencia de perodos de latencia fijos, parece perder terreno frente a la hiptesis de


que los tumores radio inducidos tienden a aparecer en la poca de la vida en que
aparecen los cnceres de esa localizacin concreta. Es evidente la necesidad de factores
promotores para el desarrollo de un cncer, que tienden a estar presentes en
determinadas pocas de la vida.

Radiaciones ultravioleta

La exposicin a las radiaciones ultravioletas derivados del sol, en particular de las


personas de la piel clara, comporta una mayor incidencia de carcinoma epidermoide,
carcinoma basocelular y melanoma. La magnitud del riesgo depende del tipo de
radiacin ultravioleta, la intensidad de la exposicin y la cantidad del manto protector
de melanina de la piel, que absorbe la luz.

La carcinogenia de la luz ultravioleta B se debe a la formacin de dimeros pirimidicos


en el ADN. Si el ADN absorbe la energa de un foton de luz ultravioleta, el resultado es
una reaccin qumica que produce un entrecruzamiento covalente de bases de
pirimidina, en particular de residuos adyacentes de timidina en la misma hebra de ADN.

Radiacin ionizante

Las radiaciones electromagnticas y las partculas son todas cancergenas. Existe una
jerarqua de vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los canceres inducidos por la
radiacin en el ser humano. Los mas habituales son las leucemias mieloides.

Virus ADN oncgenos

Virus de la leucemia humana de linfocitos T de tipo 1. Aunque el estudio de los


retrovirus animales ha arrojado mucha luz sobre la base molecular del cncer, solo un
retrovirus humano, el virus de la leucemia humana de linfocitos T de tipo 1 se ha visto
implicado de manera slida en la patogenia del cncer humano.

La Tax altera la transcripcin de algunos genes de la clula anfitrin e interacciona con


ciertas protenas sealizadas de la celula anfitrin. Al hacerlo el Tax contribuye a la
adquisicin de ciertos rasgos tpicos del cncer, como estos:

Aumento de la sealizacin favorecedora del crecimiento y de la supervivencia


celular.
Aumento de la inestabilidad genmica.

Los tipos de VPH de alto riesgo expresan protenas oncgenas que inactivan los
supresores tumorales, activan las ciclinas, inhiben la opoptosis y combaten la
senescencia celular.

Virus de Epstein-Barr. Miembro de la familia de los herpes virus, relacionado con la


forma africana del linfoma de Burkitt, linfoma de clulas B en pacientes
inmunodeprimidos, un subgrupo de linfoma de Hodgkin, carcinomas nasofarngeos y
algunos gstricos y formas raras de linfomas de clulas B y NK. Este virus usa el
receptor de complemento CD21 para unirse a clulas B e infectarlas. El gen LMP-1 de
VEB acta como oncogn, promueve la supervivencia y proliferacin de clulas B al
activar la va (NF- B y JAK/STAT), tambin evita la apoptosis por activacin de BCL2
adems de inducir la expresin de VEGF, FGF-2, MMP9 y COX2. El gen EBNA-2
imita a un receptor de Notch que transactiva genes del anfitrin como los de la ciclina
D y la familia de protooncogenes src. En resumen, VEB no es directamente oncgeno,
pero actuando como mitgeno policlonal de clulas B, establece el estado para la
adquisicin de la traslocacin t (8; 14). La respuesta inmune eficaz de la mayora,
conlleva a infeccin asintomtica o a mononucleosis infecciosa autolimitada. Es ms
clara la relacin con los linfomas de clulas B en pacientes inmunodeprimidos. El
carcinoma nasofarngeo tambin est asociado a VEB en zonas endmicas.
Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con cncer de hgado, B y C relacionados
con carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y C no codifican oncoprotenas vricas,
el efecto dominante parece ser la inflamacin crnica mediada inmunolgicamente
llevando a la muerte del hepatocito, a regeneracin y a dao genmico. La regeneracin
celular implica la accin de una pltora de citosinas, quimiocinas, factores de
crecimiento, entre otras, que promueven la angiognesis y la proliferacin
compensadora, aumentando el riesgo de carcinognesis y la accin de clulas de
inflamacin promueve la produccin de EROs que son genotxicas y mutagnicas. El
genoma de VHB contiene al gen HBx que activa diversos factores de transcripcin. En
cuanto a VHC, la protena nuclear del VHE, puede tener efecto directo en la oncogenia,
posiblemente activando vas del crecimiento.
Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a carcinogenia). Inicia con gastritis
crnica seguida de atrofia gstrica, metaplasia intestinal de las clulas de revestimiento,
displasia y cncer. Cag A es gen asociado a cncer que como citotoxina ingresa en las
clulas del epitelio gstrico donde inicia una cascada de seales que imitan la
estimulacin no regulada por factores de crecimiento. H. pylori se asocia tambin a
linfoma gstrico (linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa o maltomas) que se
originan en clulas B. se cree que H. pylori conduce a la aparicin de clulas T reactivas
a esta bacteria que a su vez estimulan la proliferacin policlonal de clulas B.
Aspectos clnicos de las neoplasias.
Efectos locales y hormonales. La ubicacin del tumor puede causar dao por
compresin, obstruccin, destruccin del tejido, afeccin endocrina por dao de las
glndulas, entre otros.
Caquexia cancerosa. Que implica prdida de grasa, masa magra, anemia, anorexia y
debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal est aumentado en la
persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente la caquexia est
asociada la accin de citosinas (como FNT que moviliza las grasas desde los depsitos y
suprime el apetito) producidas por el tumor y el anfitrin.
Sndromes paraneoplsicos. Sntomas en pacientes cancerosos sin asociacin aparente
(regional o bioqumica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer por:
Pueden ser la manifestacin ms precoz.
Puede suponer un problema clnico significativo en pacientes afectados.
Pueden imitar una enfermedad metastsica.
Las endocrinopatas (por produccin hormonal ectpica) son muy frecuentes entre las
paraneoplasias, la ms frecuente de estas es el sndrome de Cushing, secundario a
cncer de pulmn microctico que conlleva aumento de corticotropina o pptidos
similares. Otro es la hipercalcemia relacionada con osteolisis causada por cncer (como
mama, pulmn, rin y ovario; carcinoma broncgeno de clulas escamosas) o con
produccin de sustancias humorales calcmicas por neoplasias extraoseas. En la
hipercalcemia se involucra la Protena relacionada con la hormona paratiroidea
(PTHRP). Otros son sndromes paraneoplsicos neuromiopticos (neuropatas
perifricas, degeneracin cerebelosa cortical, polimiopata similar a polimiositis y un
sndrome miastnico similar a miastenia gravis); se cree que se trata de anticuerpos que
reaccionan contra clulas tumorales y que generan reaccin cruzada con las neuronas.
La acantosis nigricans (placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel).
Osteoartropata hipertrfica en 1-10% de personas con carcinomas broncgenos que
implica formacin de hueso nuevo peristico en extremos distales de huesos largos,
artritis de las articulaciones adyacentes y dedos en palillo de tambor. Manifestaciones
vasculares y hematgenas como la tromboflebitis migratoria (sndrome de Trousseau)
asociado a carcinoma de pncreas y pulmn; coagulacin intravascular diseminada
asociada con la leucemia promieloctica aguda y el adenocarcinoma prosttico.
Endocarditis trombtica no bacteriana
Gradacin y estratificacin de los tumores.
La gradacin de un cncer se basa en el grado de diferenciacin de las clulas tumorales
y, en algunos cnceres, en el nmero de mitosis o las caractersticas arquitecturales y en
esencia se refiere a la semejanza o no semejanza de la clula tumoral con su homloga
normal. Es frecuente caracterizar las neoplasias en trminos descriptivos (ej.
Adenocarcinoma de estmago secretor de mucina bien diferenciado). La estadificacin
de los cnceres se basa en el tamao de la lesin primaria, su amplitud de diseminacin
a los ganglios linfticos regionales y la presencia o ausencia de metstasis sanguneas.
El sistema TNM (tumor, nodo, metstasis) es la empleada actualmente. El tamao de la
lesin primaria va de T1 a T4, T0 indica una lesin in situ; N0 indica ausencia de lesin
ganglionar y llega hasta N3; M0 indica ausencia de metstasis a distancia y va hasta
M2.
Diagnstico de laboratorio del cncer.
Mtodos histolgicos y citolgicos. Por medio de:
a) Mtodos histolgicos y citolgicos
b) Puncin aspiracin con aguja fina
c) Extensiones citolgicas.
Inmunohistoqumica. Por medio de anticuerpos especficos. Algunos ejemplos son:
Clasificacin de los tumores malignos indiferenciados. Por medio de
anticuerpos especficos de filamentos intermedios ya que las clulas
tumorales a menudo conservan los mismos filamentos intermedios que
las clulas de las que proviene. As se diferencian con precisin
neoplasias similares. Citoqueratinas identificadas por este mtodo
implican un origen epitelial, mientras que la desmina apunta a un origen
muscular.
Determinacin del lugar de origen de las metstasis. Por marcadores
contenidos en la metstasis que indican el lugar de origen del tumor. Ej
el antgeno prosttico especfico (PSA) en carcinoma de prstata y la
tiroglobulina en tiroides
Deteccin de molculas que tienen importancia pronstica o
teraputica. Como los receptores de hormonas en ciertos carcinomas.
Citometra de flujo. Hace anlisis individual de cada clula y muestra por ejemplo sus
antgenos de membrana y contenido de ADN en las clulas tumorales. Tambin es til
con clulas tumorales de origen en linfocitos T y B.
Diagnstico molecular y citogenico.
Diagnstico de neoplasias malignas. Distingue las policlonales (benignas) de
las monoclonales (malignas). La PCR identifica molecularmente los tipos de
genes en una clula y descubre si hay amplificacin por ejemplo de
determinados receptores. El cariotipado espectral es capaz de identificar
cromosomas marcadores que son los no identificados y que se presentan en
varios tumores malignos hematopoyticos. Se usa FISH para identificar diversas
translocaciones, adems se emplea la hibridacin genmica comparativa
(micromatriz) que permite el anlisis de ganancias y prdidas cromosmicas en
las clulas tumorales.
Pronstico de las neoplasias malignas. La amplificacin de N-MYC y la
deleccin de 1p son mala seal para los pacientes con neuroblastoma; la
amplificacin de HER-2/NEU implica que la implementacin de anticuerpos
contra el receptor ERBB2 puede ser eficaz.
Deteccin de enfermedad residual mnima. Despus del tratamiento, las
clulas residuales pueden ser descubiertas por PCR, lo que alerta de una posible
recidiva.
Diagnstico de la predisposicin hereditaria al cncer. Ya que con ello se
prepara un tratamiento adecuado o incluso ciruga profilctica.
Perfiles moleculares del tumor: el futuro del diagnstico del cncer. El mtodo ms
frecuente para el anlisis a gran escala de la expresin gnica en uso hoy se basa en la
tecnologa de micromatriz de ADN. Un problema fundamental en el anlisis de la
expresin gnica en los tumores es la heterogeneidad del tejido, que adems puede
incluir clulas estromales normales e inflamatorias. Para superar este problema se
emplea la microdiseccin mediante captura de lser.
Marcadores tumorales. El PSA es actualmente uno de los ms importantes ya que se
emplea con xito en la identificacin del adenocarcinoma de prstata aunque tambin
puede estar elevado en sangre en hiperplasia prosttica benigna. El CEA (antgeno
carcinoembrionario) es elaborado por cncer de colon, mama, pncreas y estmago.
AFP es producido por carcinoma hepatocelular, restos de saco vitelino en gnadas y
ocasionalemente teratocarcinoma y carcinoma de clulas embrionarias. El problema de
los tres anteriores es que carecen tanto de sensibilidad como de especificidad y sin
embargo son muy tiles para descubrir una recidiva del tumor. Otros marcadores
importantes son la HCG en tumores testiculares, CA-125 para tumores ovricos y las
inmunoglobulinas en mieloma mltiple y otros tumores de clulas plasmticas
secretores.
ANEXOS