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18 Menopausa

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Fernanda guas

1. INTRODUO Os mdicos que acompanham a mulher nes-


ta etapa da vida tm todas as vantagens em
Por volta dos 50 anos, um rgo fundamental dispor de elementos de compreenso da -
para a mulher, o ovrio, deixa de funcionar e siologia das mudanas ocorridas e adquirir a
a produo de hormonas que, por natureza, sensibilidade necessria para enquadr-las
lhe est atribuda, abruptamente reduzida numa perspectiva abrangente de medicina
provocando na maioria das mulheres o apare- preventiva.
cimento de alteraes fsicas e psquicas, fen-
meno conhecido como sndrome climatrico.
O aumento da esperana de vida em geral, 2. ESPECIFICAES TERMINOLGICAS
nos pases ocidentais, tem por efeito que as
mulheres possam viver mais de 30 anos aps Menopausa o termo que designa a ltima
a menopausa, ou seja, 1/3 da sua vida. menstruao, conrmada aps 12 meses su-
No nal de 2007, a populao estimada para cessivos de amenorreia, resultante da cessa-
Portugal, com base nos nmeros do ltimo re- o denitiva da actividade folicular ovrica.
censeamento, era de 10.617.575 habitantes1, Perimenopausa ou climatrio um termo
dos quais 51,6% eram mulheres. A proporo utilizado para descrever o perodo em que se
da populao com idade superior a 65 anos manifestam os primeiros sintomas ou indica-
em relao populao total tambm tem dores da proximidade da menopausa e que
vindo a aumentar, representando em 2007, termina 12 meses aps a ltima menstruao.
cerca de 17,4%1. Os dados permitem concluir Este perodo de transio tem durao vari-
por uma maior longevidade feminina, com vel de mulher para mulher, caracterizando-se
uma esperana de vida ao nascer de 81 anos, por alteraes dos nveis das hormonas es-
em relao ao sexo masculino para o qual terides ovricas que se exprimem, por um
essa esperana de vida se situa nos 74 anos. lado, por alteraes do ciclo menstrual2,3 e,
O fenmeno do envelhecimento , portanto, por outro, pelo aparecimento de sintomato-
mais sentido no sexo feminino. logia tpica, sobretudo vasomotora.
Da decorre a necessidade de proteco da Ps-menopausa o termo que designa o con-
sade na mulher na fase da vida aps os 50 junto dos anos que se seguem menopausa.
anos, em que o seu papel na sociedade se Pr-menopausa, termo ambguo e gerador
desdobra entre o exerccio de uma prosso de alguma confuso, designa mais pro-
a tempo inteiro, as funes de esposa e de priamente, todo o perodo de vida frtil da
me, enfrentando muitas vezes, os proble- mulher anterior menopausa. , por vezes,
mas de primeiro emprego dos lhos que utilizado como sinnimo da fase imediata-
sentem diculdades em conseguir um modo mente anterior a menopausa, da que possa
de vida independente. ser confundido com a perimenopausa.

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H vrios tipos de menopausa, apresentan- vida fetal, vai progressivamente diminuindo
do cada um desses tipos particularidades e ao longo dos anos, independentemente da
questes prprias com reexos na escolha idade da menarca, do nmero de gestaes

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das orientaes teraputicas. ou do tipo de contracepo utilizado. Foi
Assim, a expresso menopausa espontnea demonstrada uma relao entre o nmero
ou natural utiliza-se sempre que a faln- de folculos primordiais e a regularidade do
cia ovrica ocorre de forma gradual e sem ciclo menstrual, tendo-se concludo que um
interveno mdica ou de qualquer outro declnio marcado no nmero de folculos
agente externo. Ao contrrio do que acon- ovricos constitui a base morfolgica que
tece com a idade da menarca, apesar da me- explica as alteraes ocorridas no climatrio.
lhoria das condies de vida e de sade das A menopausa d-se quando o nmero de fo-
populaes, a idade mdia a que ocorre a lculos se situa abaixo dum limiar crtico, cer-
menopausa no se tem alterado. Nos pases ca de 1.000, independentemente da idade5.
ocidentais, na maioria das mulheres a meno- No que se refere siologia do aparelho re-
pausa ocorre entre os 45 e os 56 anos de ida- produtor feminino, til recordar que o ciclo
de, situando-se a mdia nos 51 anos4. menstrual da mulher resulta da interaco
Menopausa cirrgica a expresso que de- cclica da hormona hipotalmica GnRH com
signa a situao decorrente de uma interven- os pptidos hiposrios FSH e LH e os este-
o cirrgica em que so removidos ambos rides ovricos, estradiol e progesterona.
os ovrios, habitualmente em conjunto com Todo o processo de alteraes hormonais
o tero. Nas mulheres com idade inferior a do climatrio tem a sua origem no ovrio.
50 anos frequente realizar-se a histerecto- Assim, do ponto de vista histolgico, h alte-
mia isolada, com conservao dos ovrios e raes a nvel folicular, entre as quais a dimi-
sem que da resulte um estado de menopau- nuio do nmero de clulas da teca interna
sa. Ao contrrio da menopausa espontnea, e da granulosa e um aumento do nmero de
a menopausa cirrgica acontece de forma clulas intersticiais, local de produo dos
inesperada e habitualmente associa-se a um andrognios.
quadro sintomtico mais exuberante. O primeiro sinal biolgico de falncia ov-
Menopausa precoce a expresso utilizada rica o aumento de FSH, reexo da dimi-
para designar a situao de ocorrncia da me- nuio da qualidade folicular que tem por
nopausa, segundo a maioria dos autores, antes consequncia a reduo da sntese e secre-
dos 40 anos. Importa contudo salientar que, o do estradiol. Ao contrrio do que an-
sempre que a menopausa ocorre antes dos teriormente se dizia, os nveis de estradiol
45 anos, as suas consequncias para a sade diminuem progressivamente nos anos que
da mulher levam a consider-la como precoce precedem a menopausa, permanecendo, no
em termos de interveno teraputica. entanto, mais ou menos estveis at aproxi-
madamente ao ano anterior cessao do
desenvolvimento folicular5. Por outro lado,
3. FISIOLOGIA ALTERAES as clulas da granulosa sintetizam cada vez
HORMONAIS menos inibina, glicoprotena que, tal como
o estradiol, exerce um efeito inibidor sobre
A falncia ovrica um processo que se ini- a secreo de FSH pela hipse. possvel
cia muitos anos antes da menopausa e est que tanto a inibina-A como a B estejam en-
directamente relacionada com a reduo do volvidas6, a primeira na fase lutenica, e a
capital folicular dos ovrios, que comea com segunda na fase folicular. Os valores de FSH
o nascimento. O nmero de folculos primor- doseados no sangue so geralmente supe-
diais, que atinge o seu mximo durante a riores a 30 mUI/ml.

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Numa fase posterior, assiste-se a um aumen- poral dado que o tecido adiposo o grande
to da LH, em mdia, trs vezes superior aos responsvel por aquela actividade.
valores da pr-menopausa. A produo de Na mulher ooforectomizada, para alm da

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LH est sujeita ao controlo hipotalmico, privao em estrognios, verica-se igual-
atravs da GnRH que segregada de forma mente a ausncia dos andrognios produzi-
pulstil, e tambm ao efeito de feedback ne- dos pelo ovrio.
gativo do estradiol e da progesterona, cujos
nveis esto francamente reduzidos devido
diminuio do nmero e da actividade dos 4. CLNICA
folculos. A relao FSH/LH, quase sempre
superior unidade, mantm-se elevada ao Durante o perodo do climatrio, um nme-
longo de todo o perodo ps-menopausa, ro signicativo de mulheres experimenta
atingindo o mximo nos primeiros trs anos. mltiplos e intensos sintomas, enquanto
Com o desaparecimento dos folculos, os outras apenas do conta de perturbaes
nveis elevados de gonadotronas levam o mnimas ou nem sequer apresentam qual-
tecido ovrico remanescente a produzir an- quer tipo de queixa. As diferenas socio-
drognios, essencialmente, androstenedio- culturais tm reconhecidamente inuncia
na e testosterona. Apesar desta situao, os sobre a expresso clnica das alteraes
nveis sricos de testosterona so inferiores biolgicas e podem explicar algumas das
aos encontrados na pr-menopausa. diferenas encontradas entre as mulheres
Como foi anteriormente referido, a produ- ocidentais e as orientais, ou entre outros
o de estrognios pelos ovrios cessa com grupos tnicos, no que respeita vivncia
a menopausa. Contudo os nveis desta hor- da menopausa.
mona podem, nalgumas mulheres, ser sig- A traduo da clnica associada falncia
nicativos graas aromatizao extraglan- ovrica em termos didcticos descrita
dular da androstenediona e testosterona. O numa srie de acontecimentos que se mani-
grau de converso est directamente rela- festam por etapas, conforme se pode veri-
cionado com a percentagem de gordura cor- car no quadro 1.

Quadro 1. Consequncias da falncia ovrica

Durao Sistema Sintoma/doena

Agudos Neuroendcrino Afrontamentos


Suores nocturnos
Insnia
Ansiedade/irritabilidade
Alteraes da memria
Perturbaes da concentrao

Intermdios Tracto urogenital Atroa urogenital


Incontinncia urinria/prolapso
Dispareunia/sndrome uretral
Diminuio da libido
Tecido conjuntivo Atroa da pele

Crnicos Esqueltico Osteoporose


Arterial Doena cardiovascular

Menopausa 297
Os sintomas vasomotores so a imagem da guns casos, apresentam-se mesmo quadros
menopausa que cerca de 70 a 80% das mu- de humor depressivo, embora no existam
lheres experimentam e cuja intensidade e provas cientcas de que a menopausa, por

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durao variam de mulher para mulher. Em si s, origine depresses severas ou mesmo
muitos casos, os sintomas iniciam-se pre- alteraes signicativas do comportamento.
cocemente na perimenopausa, ao mesmo No estudo SWAN (Study of Womens Health
tempo que comeam a manifestar-se as pri- Across the Nation), a prevalncia de alteraes
meiras irregularidades do ciclo menstrual. Os do humor aumentou da fase da pr para a
afrontamentos so descritos como uma sbi- fase de perimenopausa de 10 para 16,5%10,11.
ta sensao de calor da extremidade superior Tanto a memria como as capacidades cog-
do corpo, associada vermelhido da face, nitivas vo-se modicando ao longo da vida.
pescoo e trax, que podem ser seguidos O avano na idade geralmente associado
de sudorese. A sua durao pode variar de a um desempenho intelectual mais fraco. Os
segundos a longos minutos, podendo tratar- efeitos dos estrognios so especialmente
se de episdios espordicos ou de mltiplos notrios na memria verbal. Embora nem
episdios por dia, agravados por situaes todos os estudos consigam demonstr-lo,
de stress. Habitualmente os afrontamentos h que observar que as diculdades cogni-
manifestam-se tambm durante a noite e tivas e de concentrao bem como as per-
esto associados a suores nocturnos que turbaes de memria so comuns aps a
perturbam o sono e, naturalmente, o repou- menopausa, podendo mesmo, nalguns ca-
so nocturno7. Na maioria das mulheres, estes sos, constituir o primeiro sinal de um proces-
sintomas persistem por perodos de um a so de demncia. A doena de Alzheimer o
dois anos, havendo embora casos em que as quadro de demncia mais frequente e atin-
queixas existem durante cinco ou mais anos. ge preferencialmente o sexo feminino12. No
Aproximadamente 3% das mulheres des- se conhece com exactido a dimenso dos
crevem afrontamentos muito frequentes 15 efeitos dos estrognios sobre o sistema ner-
anos depois da menopausa, 12% dos quais voso central, embora lhe sejam atribudos
so de intensidade moderada a severa8. efeitos anti-oxidantes contra a toxicidade
No estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/ neuronal, a reduo dos depsitos celulares
Progestin Interventions Trial), a percentagem do componente P amilide, que mais no
de mulheres do grupo de placebo que apre- que a protena acumulada na doena de Al-
sentava sintomas vasomotores diminuiu de zheimer, o aumento das sinapses e do cresci-
56% na avaliao basal para 30% aps trs mento neuronal com especial incidncia na
anos9. O alvio rpido da sintomatologia va- densidade das dendrites espinais.
somotora pela teraputica hormonal (TH) foi O estado de hipoestrogenismo causa de
tambm comprovado por este estudo9. alteraes trcas dos tecidos de revestimen-
Na fase de utuaes hormonais da perime- to do aparelho urogenital que consistem em
nopausa, com impacto em neuromediadores diminuio da espessura do epitlio, dos te-
cerebrais, catecolaminas e B-endornas, sur- cidos de suporte e do colagnio, bem como
gem alteraes do humor com nveis mais reduo da vascularizao local13. A falta de
elevados de ansiedade e irritabilidade, dimi- lubricao vaginal indicada habitualmente
nuindo a capacidade de lidar com os proble- pela mulher aps a menopausa e associa-se
mas dirios. Estas perturbaes psicolgicas perda da elasticidade da vagina. Como conse-
associam-se normalmente aos sintomas va- quncia destas alteraes, surgem as queixas
somotores, afectando a qualidade do sono de dispareunia a que muitas vezes se juntam
e causando instabilidade emocional, quadro uma sensao de prurido e um ardor vulvo-
clnico conhecido como efeito domin. Nal- vaginal. Estas consequncias constituem um

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obstculo, entre outros, a uma sexualidade nvel dos sistemas esqueltico e arterial, tra-
satisfatria. A disfuno sexual pode afectar duzidas na clnica por complicaes impor-
os dois membros do casal e est associada so- tantes para a sade da mulher: osteoporose

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bretudo ao estado geral de sade de ambos, e doenas cardiovasculares.
com especial relevncia para as teraputicas
utilizadas no tratamento de doenas crni- 4.1. OSTEOPOROSE
cas. Tambm a uretra e a bexiga so afectadas
pela fragilidade dos tecidos, epitelial, conjun- Osteoporose, palavra derivada do grego os-
tivo e muscular. A disria, a polaquiria e a teo (osso) e poros (buraco), designa uma
urgncia miccional surgem em consequncia doena esqueltica caracterizada por uma
da atroa da mucosa urogenital. O facto de diminuio da massa ssea que comprome-
o pH da vagina se tornar mais alcalino13 po- te a resistncia desse tecido e predispe para
der impedir o normal desenvolvimento dos um aumento do risco de fracturas16,17. Desde
lactobacilos e aumentar a susceptibilidade s 1940, com Fuller Albright, que esta situao
infeces por agentes patognicos fecais. Es- foi associada carncia estrognica, embora
tes microrganismos podem causar infeces inicialmente fosse considerada como uma
urinrias, cistite e uretrite, difundidas por via consequncia natural do envelhecimento.
ascendente. A incontinncia urinria agrava- S em 1994 foi reconhecida como doena
se com a idade e as alteraes anteriormente pela Organizao Mundial da Sade (OMS)16.
descritas criam condies propcias para que A osteoporose pode ocorrer em ambos os
falhem os mecanismos de conteno. Os es- sexos mas mais frequente na mulher aps
tudos relativos aos efeitos dos estrognios na a menopausa, atingindo, nesta fase da vida,
incontinncia urinria no so esclarecedo- 50% das mulheres.
res, havendo autores que chegam a conclu- O pico de massa ssea alcanado por volta
ses diametralmente opostas. Foram publi- dos 35 anos, havendo autores que armam
cadas metanlises que descrevem melhoria no existir ganhos de massa ssea a par-
daqueles sintomas14 e estudos randomizados tir dos 20 anos18, e determinado por uma
em que no foram encontrados benefcios, combinao de factores, sendo os principais
pelo contrrio, concluem pelo agravamento os genticos, os hormonais e os ambientais.
da sintomatologia15. A perda de massa ssea na mulher inicia-se
Os efeitos da reduo dos estrognios fa- aps os 40 anos e acentua-se cerca de 1,5
zem-se sentir tambm na pele que perde anos antes da ltima menstruao. A taxa
colagnio e elasticidade, alterando o seu de reabsoro aumenta para 2 a 3% aps a
aspecto e tornando-se mais espessa, seca e menopausa e mantm-se constante durante
enrugada. Estas alteraes podem ser agra- aproximadamente 8 a 10 anos, resultando
vadas por factores ambientais tais como, por numa perda de massa ssea total que pode
exemplo, a exposio solar e o consumo de atingir os 40% nos casos mais graves.
tabaco. As marcadas alteraes dos nveis Fisiologicamente, a massa ssea mantm-se
sricos de estrognios e de andrognios e constante, devido ao fenmeno cclico da
do respectivo coeciente, agravado pela re- remodelao que mais no que uma suces-
duo da protena transportadora (SHBG), so de fases de reabsoro e formao, a car-
provocam tambm o aumento do desenvol- go de unidades estruturais que funcionam
vimento piloso, que pode atingir um grau de em sincronismo, inuenciadas por citocinas
hirsutismo moderado. e esterides sexuais19. Os osteoclastos so as
Na etapa mais tardia da ps-menopausa, clulas responsveis pela reabsoro ssea e
manifestam-se as consequncias mais gra- os osteoblastos so clulas que asseguram a
ves decorrentes da carncia estrognica a sntese dos diferentes constituintes da matriz

Menopausa 299
ssea, cuja mineralizao controlam. Nu- trica e maior dinamismo metablico, que
merosos factores intervm na regulao do as consequncias mais se fazem sentir, ha-
metabolismo sseo, discutindo-se ainda os vendo um aumento do risco de fracturas ao

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seus exactos mecanismos de funcionamento mnimo traumatismo a nvel das vrtebras e
e a importncia relativa de cada um deles no extremidades distais dos ossos longos. A im-
decurso do processo. A perda de massa ssea portncia da osteoporose est directamente
associada menopausa e ao envelhecimento relacionada com a gravidade dos seus efei-
devida a um excesso de actividade dos os- tos: fracturas osteoporticas, suas conse-
teoclastos, prevalecendo a reabsoro sobre quncias a nvel de mortalidade, morbilida-
a formao. Pensa-se que os mecanismos de de e os custos directos e indirectos inerentes
aco dos estrognios sobre o osso podem ao respectivo tratamento20.
ter uma aco genmica mediada por recep- Um milho e seiscentas e seis mil fracturas da
tores e no genmica que inibe a apoptose. A anca ocorreram em todo o mundo em 1990,
sua reduo afecta tambm indirectamente calculando-se que este nmero aumente ex-
o tecido sseo, atravs de uma diminuio ponencialmente e atinja os seis milhes em
da absoro intestinal do clcio e aumento 205021. A mortalidade associada s fracturas
da sua excreo urinria. Os nveis sricos da anca pode aproximar-se dos 20%, sendo
dos metabolitos da vitamina D tambm di- ainda relevante que 50% das mulheres que
minuem com a idade. A isto acresce ainda o sobrevivem ao episdio inicial cam com in-
fraco consumo de clcio na alimentao das capacidades que as tornam funcionalmente
mulheres aps a menopausa, sendo normal- dependentes. Prevenir a osteoporose atra-
mente insuciente para suprir as suas ne- vs de medidas higienodietticas aplicadas
cessidades. A reduo da calcemia estimula populao desde as fases mais precoces da
a hormona paratiroideia que mobiliza clcio vida ser a frmula mais ecaz.
do osso, agravando a perda de massa ssea. Nas mulheres aps a menopausa, importa
Embora a acelerao da perda de massa s- identicar os grupos de risco e seleccionar
sea afecte todo o esqueleto, sobre o osso criteriosamente as situaes que requerem
trabecular, com maior exposio volum- interveno farmacolgica (Quadro 2).

Quadro 2. Factores de risco de osteoporose

Major Minor

Idade > 65 anos


Artrite reumatide
Fractura vertebral por compresso
Hipertiroidismo
Antecedentes familiares de fractura osteoportica
Tratamento crnico com anticonvulsivantes
Tratamento com corticides sistmicos com durao
Baixo aporte de clcio
> 3 meses
Tabagismo
Sndrome de m absoro
Consumo excessivo de lcool
Hiperparatiroidismo primrio
Consumo excessivo de cafena
Tendncia para quedas
Peso < 57 kg
Osteopenia aparente em Rx
Perda de peso > 10% do peso aos 25 anos
Hipogonadismo
Tratamento crnico com heparina
Menopausa precoce (< 45 anos)

300 Captulo 18
Estes factores tm um papel importante na tao, revelou uma reduo global de fractu-
avaliao e orientao da populao que ras osteoporticas de 24%, correspondente a
est exposta ao risco de fractura16,17. Contu- 35% de fracturas vertebrais e 33% de fractu-

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do, a determinao da densidade mineral ras da anca24. O facto mais notvel que estes
ssea (DMO) atravs da densitometria bifo- resultados foram obtidos numa populao de
tnica por Rx continua a ser o exame com- mulheres no seleccionadas em funo desta
plementar considerado como gold standard doena e, portanto, com baixo risco de fractu-
para o diagnstico da osteoporose. Nela se ra. Contudo, quando o tratamento suspen-
baseiam os critrios da OMS16 (Quadro 3). so nota-se rapidamente perda dos efeitos be-
O risco de fractura duplica por cada descida de ncos dos estrognios no osso, como pode
um desvio-padro no valor da DMO, sendo o ser comprovado pelo aumento de incidncia
valor preditivo da medio efectuada no colo de fracturas que se seguiu ao decrscimo de
do fmur o mais exacto. Apesar disso, no se utilizao da TH na ps-menopausa, em con-
provou que este exame complementar seja sequncia dos resultados do WHI25.
aplicvel para rastreio generalizado de osteo-
porose em mulheres ps-menopausa com me- 4.1.1. TERAPUTICA DA OSTEOPOROSE
nos de 65 anos de idade. Em 2008, um grupo
de trabalho da OMS utilizou a conjugao dos Bisfosfonatos
factores de risco clnico, que pode ser acrescido Os bisfosfonatos so quimicamente anlo-
ao valor obtido pela medio da DMO do colo gos ao pirofosfato (P-O-P) em que a subs-
do fmur, para construir um modelo de clculo tituio do tomo de oxignio por um to-
de probabilidade de fractura num horizonte mo de carbono conduz a um aumento da
temporal de 10 anos22. Este algoritmo denomi- ligao ssea e da resistncia hidrlise
nado FRAX (Fracture Risk Assessment Tool)23, en- enzimtica. Os seus efeitos na preveno da
contra-se disponvel online e apresenta opes reabsoro ssea traduzem-se pela reduo
de clculo adaptadas realidade de cada po- da actividade dos osteoclastos e o aumento
pulao, constituindo uma importante ajuda da respectiva apoptose. A reteno no esque-
na deciso teraputica, permitindo maximizar leto prolongada, o que pode favorecer a
a relao custo-eccia dos tratamentos20. longa durao dos efeitos sseos. O etidrona-
Em conformidade com os conhecimentos to foi o primeiro frmaco do grupo a ser utili-
existentes acerca da siopatologia da doena, zado na osteoporose, seguiram-se-lhe o alen-
a TH tem comprovado em todos os estudos, dronato e risedronato e, mais recentemente,
tanto observacionais como randomizados, o ibandronato e o zoledronato. Diferem na
aumentar a densidade mineral ssea e redu- estrutura, o que modica a ligao aos recep-
zir o risco de fracturas. O WHI (Womens Heal- tores e condiciona a sua potncia de aco.
th Initiative), estudo de grandes dimenses, As alternativas posolgicas so variadas: di-
prospectivo, randomizado e com dupla ocul- rias, semanais, mensais e at anuais.

Quadro 3. Critrios de diagnstico da osteoporose

Classicao Valor de DMO T Score*


Normal >a 1 DP
Osteopenia 1 a 2,5 DP
Osteoporose < 2,5 DP
*
O T Score representa o nmero de desvios-padro (DP) relativamente ao osso do adulto jovem.

Menopausa 301
Os bisfosfonatos administrados via oral re- com durao de 15 minutos com um segui-
querem que o estmago esteja vazio e que mento de trs anos, o grupo submetido a
a toma se faa com um copo cheio de gua teraputica activa registou uma reduo

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pelo menos 30 minutos antes da ingesto de de 70% de fracturas vertebrais e de 41% de
alimentos. fracturas da anca32.
Os efeitos adversos mais comuns com eles
relacionados so as eroses gastroesofgi- Clcio e vitamina D
cas. Esto descritos raros casos de osteone- Um equilbrio na ingesto de clcio fun-
crose da mandbula26, sobretudo em doen- damental para complementar os efeitos de
tes oncolgicos, e tambm existem estudos qualquer das teraputicas utilizadas para a
que associam o uso de bisfosfonatos a um osteoporose. A ingesto diria de clcio da
aumento de risco de incidncia de brilha- maioria das mulheres ps-menopausa no
o auricular27. ultrapassa os 500 mg, pelo que para atingir
A eccia destes frmacos na reduo do a dose diria recomendada de 1.500 mg
risco de fracturas osteoporticas foi com- necessrio administrar cerca de 1.000 mg.
provada em mltiplos ensaios clnicos ran- Em mulheres mais velhas, o suplemento de
domizados. No estudo FIT (Fracture Inter- clcio pode ter, por si s, efeitos bencos
vention Trial), o alendronato administrado no osso. Tambm com a idade surgem al-
diariamente na dose de 5 mg nos primeiros teraes no metabolismo da vitamina D
dois anos seguido de 10 mg durante o ter- devido progressiva perda da capacidade
ceiro ano, reduziu em 50% o risco de fractu- da pele e do rim de sintetizarem a sua for-
ras vertebrais, do punho e da anca em com- ma activa. A tudo isto acresce o facto de a
parao com o placebo28. O risedronato absoro intestinal da vitamina D diminuir
reduziu, no estudo VERT (Vertebral Ecacy com a idade e ainda a reduo do tempo de
with Risedronate Therapy), o risco cumulati- exposio solar e a utilizao de protecto-
vo de novas fracturas vertebrais em 45% ao res solares. , portanto, recomendvel que
m de trs anos, em 65% ao m do primeiro as mulheres com risco de decincia, sejam
ano29. Num grupo de mulheres mais velhas, igualmente suplementadas com vitamina
o risedronato reduziu a incidncia de frac- D, na dose diria de 800 UI.
tura da anca em 40%; nos casos com preva-
lncia de fracturas vertebrais, essa reduo Calcitonina
aumentou para 60%30. A eccia do iban- A calcitonina uma hormona peptdica que
dronato administrado por via oral de modo actua contrariando os efeitos osteolticos da
contnuo ou intermitente foi vericada no hormona paratiroideia, vitamina D e outras
estudo BONE (Bonviva Osteoporosis Trial in substncias. Funciona tambm como inibi-
North America and Europe) e foi da ordem dor da reabsoro ssea, reduzindo a acti-
dos 52% nas fracturas vertebrais morfom- vidade e o nmero de osteoclastos. Os seus
tricas, ao m de cinco anos de avaliao31. efeitos so mais marcados no osso trabecular
A incidncia de fracturas no-vertebrais das vrtebras onde previne a perda de mas-
foi semelhante do placebo na populao sa ssea e reduz o risco de fracturas. Num
global do estudo, tendo-se vericado redu- estudo clnico randomizado, em que foi ad-
o dessa incidncia apenas numa anlise ministrada calcitonina, 200 UI dirias por via
post hoc de um grupo de doentes de alto intranasal durante cinco anos, vericou-se
risco. O zoledronato foi tratado no estudo a reduo apenas de fracturas vertebrais33.
HORIZON (Health Outcomes and Reduced Tm-lhe sido atribudos efeitos analgsicos
Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly) por diminuio central da sensao de dor,
para uma administrao endovenosa anual devido ao aumento das endornas, inibio

302 Captulo 18
da sntese de prostaglandinas e ainda por in- diarreia, nuseas e irritao cutnea. Por
terferncia nos uxos de clcio. precauo, no deve ser administrado a mu-
lheres com antecedentes de tromboembo-

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Ranelato de estrncio lismo, embora no tenha sido provado que
O ranelato de estrncio um produto para cause alteraes na coagulao.
administrao oral constitudo por dois to-
mos de estrncio e uma molcula de cido Teriparatide
ranlico. O seu mecanismo de aco dissocia Foi demonstrado por experincias laborato-
as fases de formao e reabsoro ssea, via riais e estudos de investigao clnica que a
osteoproteogina, estimulando a primeira e paratormona tem aces anablicas sobre
inibindo a segunda. Os ensaios laboratoriais o esqueleto. O teriparatide um fragmento
demonstraram que o ranelato de estrncio recombinante da paratormona que aumen-
melhora as propriedades biomecnicas do ta a massa ssea e melhora a sua microes-
osso e aumenta a sua resistncia. A sua ec- trutura. O seu efeito sobre a preveno de
cia a nvel de risco de fracturas foi comprova- fracturas foi testado no FTP (Fracture Pre-
da em estudos randomizados que testaram vention Trial)36 com dosagens de 20 e 40 g
um grupo de mulheres ps-menopausa com administradas diariamente por via subcut-
osteoporose a tomar o medicamento na nea. Vericou-se, ao m de 18 meses, uma
dose diria de 2 g. reduo do risco de fracturas vertebrais de
O estudo SOTI34 (Spinal Osteoporosis The- cerca de 70% e de fracturas no-vertebrais
rapeutic Intervention) teve como principal de 60%. Os ensaios clnicos foram posterior-
objectivo a avaliao da eccia a nvel de mente suspensos devido ocorrncia, em
fracturas vertebrais e o estudo TROPOS35 ratos, de osteossarcoma associados admi-
(Treatment of Peripheral Osteoporosis) foi di- nistrao de altas doses do medicamento.
reccionado para as fracturas no-vertebrais. Tal efeito nunca se vericou em seres hu-
Aps trs anos de teraputica, vericou-se manos. O teriparatide bem tolerado e es-
uma reduo do risco de novas fracturas to descritas reaces adversas minor que
vertebrais de 41% e uma reduo de fractu- incluem nuseas e vmitos. As indicaes
ra do colo de fmur de 36%, num subgrupo para o seu uso limitam-se a situaes de os-
de mulheres considerado de alto risco. Uma teoporose grave com alto risco de fractura
extenso dos estudos at cinco anos com- e por perodos de tempo que no devem
provou a sustentabilidade dos resultados ultrapassar os 18 a 24 meses.
obtidos, com redues de fracturas de 31 e
27%, para fracturas vertebrais e no-verte- 4.2. DOENA CARDIOVASCULAR
brais respectivamente. Ambos os estudos re-
velaram aumentos da DMO correlacionados As doenas cardiovasculares so a principal
com a reduo do risco de fractura. causa de mortalidade em ambos os sexos,
Na interpretao da densitometria em mu- como bem expresso no relatrio da OMS
lheres a tomar ranelato de estrncio, impor- para a Europa em 2004, em que lhe so atri-
ta ter presente que cerca de 50% do aumen- budas 43 e 55% das mortes ocorridas, res-
to da DMO se deve reteno da radiao pectivamente nos sexos masculino e femi-
emitida, pelo estrncio. nino. Desde 1984 que o nmero de mortes
A absoro do medicamento prejudicada por doena cardiovascular nas mulheres ul-
pelos alimentos, especialmente leite e seus de- trapassa o dos homens e cerca de 10 vezes
rivados, pelo que se recomenda um intervalo superior ao nmero de mortes causadas por
de duas horas entre a toma e as refeies. cancro da mama. Constata-se que existe um
Os efeitos adversos mais comuns foram a atraso, em mdia de 10 anos, entre a idade a

Menopausa 303
que se manifesta a doena coronria na mu- reactiva pode funcionar, nesta fase, como
lher comparativamente ao que se passa no marcador no-especco da resposta ina-
homem. Depois dos 50 anos, idade em que matria vascular. Os estrognios, no incio

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habitualmente ocorre a menopausa, uma de todo o processo, so susceptveis de
mulher tem 65% de probabilidade de vir a prevenir a formao da placa de ateroma,
desenvolver hipertenso arterial, 46% de hi- promover a vasodilatao e desempenhar
pteses de vir a sofrer de doena coronria e um papel protector a nvel vascular. Mais
31% de probabilidades de morrer de doena tarde, a vasoconstrio e os fenmenos de
cardiovascular37. trombose levam instabilidade da placa de
Existem numerosos estudos epidemiol- ateroma. Neste processo, intervm as enzi-
gicos que demonstram claramente que, na mas metaloproteinases de matriz, produzi-
mulher, o risco de doena cardiovascular das pelas clulas inamatrias e induzidas
aumenta, no s com a idade, mas tambm pelos estrognios, que, nesta fase, apresen-
com a menopausa37,38. Ainda recentemen- tam efeitos pr-trombticos41.
te foi concludo num estudo de corte, com A maioria das doenas cardiovasculares sur-
grandes dimenses e follow-up de longa ge em consequncia da aterosclerose e os
durao, que a ooforectomia bilateral antes principais factores de risco so a hiperten-
dos 45 anos de idade estava associada a au- so arterial, o tabagismo, a diabetes melli-
mento da mortalidade cardiovascular39. tus, a obesidade e as dislipidemias. Muitos
Na verdade, os efeitos das hormonas este- desses factores podem ser neutralizados
rides no se limitam ao aparelho reprodu- pelos hbitos de vida, nomeadamente pela
tor e estendem-se a quase todos os outros dieta e pelo exerccio fsico. As alteraes
rgos e sistemas. Assim, no que respeita do perl lipdico consequentes menopau-
ao aparelho cardiovascular, o papel dos sa podem ser revertidas com a estrogenio-
estrognios sente-se sobretudo a dois n- terapia42,43.
veis: o perl lipdico e a aco directa a n- A presena da mulher nas consultas de gine-
vel da parede vascular. Aps a menopausa, cologia deve ser encarada como uma opor-
o colesterol total aumenta cerca de 6%, o tunidade para associar aos rastreios oncol-
colesterol das LDL 11% e os triglicerdeos gicos dos cancros da mama e colo do tero,
9%. Concomitantemente, verica-se um a avaliao da presso arterial e do perl li-
decrscimo de 6% do colesterol das HDL40. pdico, com vista adopo das respectivas
Por outro lado, h um aumento da oxidao medidas correctivas.
da LDL, produzindo uma LDL modicada Quanto inuncia da TH da ps-meno-
que causa os primeiros depsitos de gor- pausa no risco de doena cardiovascular,
dura no endotlio. Essa alterao origina nas ltimas dcadas, tem-se assistido a uma
disfuno endotelial e afecta a produo de mudana nas correntes de opinio e nas
xido ntrico e de prostaciclinas, elementos recomendaes emanadas de diversos or-
importantes que intervm nos mecanismos ganismos ociais perante os resultados dos
de vasodilatao. A proliferao e migra- estudos randomizados publicados a partir
o de clulas musculares lisas, tambm de 1998. Com efeito, nos anos 80-90 os es-
inuenciada por factores de crescimento tudos observacionais como, por exemplo,
e citocinas, d incio leso aterosclertica o NHS (Nursess Health Study)44 revelavam
formando uma placa brosa. Contribuem uma reduo do risco de doena coronria,
ainda para danicar o endotlio, alteraes situado entre 30-50%, nas mulheres que
inamatrias e deposio de clulas de mo- utilizavam TH, quer com estrognios isola-
ncitos circulantes, que posteriormente se dos, quer com a associao de estrognios
convertem em macrfagos41. A protena C e progestativos. Alguns estudos chegaram

304 Captulo 18
a apontar para uma proteco do cardio- Com a nalidade de conseguir explicaes
vascular superior nas mulheres com doen- para os resultados obtidos, o estudo WHI
a coronria j diagnosticada. No sentido foi alvo de vrias reanlises. No que respei-

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de conrmar estes resultados e justicar a ta doena cardiovascular, os autores veri-
prescrio da TH na preveno primria e caram que no existia qualquer aumento
secundria da doena cardiovascular, sur- de risco associado TH, no subgrupo de
giram os ensaios clnicos randomizados. mulheres com idades compreendidas entre
Em 1998, o HERS (The Heart and Estrogen/ os 50-59 anos (HR (hazard ratio) 0,70) 48,49.
progestin Replacement Study)45, estudo de Contudo, esse risco aumentava progres-
preveno secundria, encontrou um ines- sivamente nos subgrupos de 60-69 anos
perado aumento de eventos cardiovascula- (HR 1,05) e 70-79 anos (HR 1,14)48,49. Veri-
res no grupo da TH em comparao com o cou-se ainda que, data do incio da tera-
grupo placebo. Quatro anos mais tarde, so putica, o facto de ter decorrido um maior
divulgados os primeiros resultados do WHI, nmero de anos a partir da menopausa es-
estudo que foi concebido com o objectivo tava associado ocorrncia de um aumento
principal de avaliar o efeito da teraputica de eventos cardiovasculares48,49. Com base
hormonal na preveno primria da doen- nestes elementos e de acordo com a sio-
a cardiovascular. Ao m de 5,2 anos de ad- patologia da doena, aventou-se a hipte-
ministrao da associao de estrognios se de os estrognios poderem prevenir o
e progestativos, o risco de eventos cardio- desenvolvimento da placa ateromatosa em
vasculares foi de 1,29, o que em nmeros mulheres com menopausa recente ou pelo
absolutos signica mais sete casos por cada contrrio agravar leses vasculares presen-
10.000 mulheres que durante um ano utili- tes em mulheres mais velhas.
zaram a TH24. Posteriormente, foram conhe- luz dos conhecimentos actuais, continua
cidos os resultados do brao do WHI refe- a no ser recomendada a utilizao da TH
rente a mulheres histerectomizadas a fazer na preveno, primria ou secundria, da
estrognios isolados e, neste caso, o efeito doena cardiovascular. Admite-se porm
foi neutro, com um risco relativo (RR) de do- que existe uma janela de oportunidade
ena cardiovascular de 0,91 para o grupo para o uso desta teraputica em mulheres
de tratamento46. com menopausa recente e idade inferior a
importante salientar as discrepncias entre 60 anos50, sendo provvel que nestes anos
estes dois tipos de estudos47, observacionais possa proteger quanto morbilidade e
e randomizados, pois se atendermos as estas mortalidade decorrentes de doenas car-
diferenas, conclui-se que os resultados de diovasculares.
ambos no so to dspares como primei-
ra vista poderia parecer. Assim, nos estudos
observacionais, as hormonas foram prescri- 5. TERAPUTICA HORMONAL
tas de forma individualizada a mulheres na
fase do climatrio, a maioria apresentando A TH foi, a partir dos anos 60, utilizada com
sintomatologia vasomotora, com idades sucesso para tratar os sintomas associados
que variavam entre os 50 e 55 anos, quando ao estado de decincia em estrognios,
iniciaram o tratamento. Pelo contrrio, nos sendo os mais representativos os vasomoto-
estudos randomizados, uma TH padro foi res e urogenitais. Nos anos 90, a losoa de
administrada a mulheres assintomticas, na prescrio da TH alterou-se e, a partir de um
sua maioria com idades superiores a 60 anos mero tratamento sintomtico, criaram-se
e decorridos vrios anos sobre a data da lti- grandes expectativas quanto preveno
ma menstruao. de complicaes tardias da menopausa que

Menopausa 305
implicavam tratamentos de longa durao. os sintomas do climatrio, e contribuir para
Com a sua crescente utilizao, por parte a melhoria da qualidade de vida da mulher.
das mulheres, comearam a surgir estudos Para atingir este objectivo, recomendado

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cientcos que permitiram alargar os conhe- o uso da menor dose de medicamento ne-
cimentos acerca destas teraputicas. Conco- cessria para obter os efeitos pretendidos
mitantemente, os temas da menopausa e da durante um espao temporal limitado. No
TH passaram a ser alvo de interesse da comu- entanto, a persistncia da sintomatologia
nicao social e a Internet abriu janelas para poder exigir o prolongamento do seu uso.
informao fcil, mas por vezes de qualidade As alternativas no-hormonais preconizadas
duvidosa. Os mdicos e as mulheres caram para o tratamento dos sintomas vasomoto-
ento expostos a opinies completamente res apresentam uma eccia claramente in-
diferentes sobre assuntos complexos e con- ferior da TH (Quadro 4).
troversos, factos que tornaram extremamen- Ainda que no constituam indicaes espe-
te difcil tomar decises. ccas para iniciar ou manter um tratamento
, pois, fundamental que, com base numa hormonal, agura-se como um dado adqui-
interpretao sria e actualizada de toda a rido que, enquanto a mulher o faz, previne
informao divulgada nos ltimos anos, se a perda de massa ssea e reduz o risco de
estabeleam normas de actuao transver- fracturas. Tambm h indcios de que o tra-
sais e se melhore a comunicao entre os tamento hormonal pode proporcionar mu-
prossionais e entre estes e as mulheres na lher proteco contra as doenas cardiovas-
ps-menopausa. culares, se iniciado nos primeiros anos aps
a menopausa.
5.1. INDICAES E CONTRAINDICAES As contra-indicaes absolutas para TH re-
sumem-se a situaes graves como cancros
Os benefcios da TH so os decorrentes da hormonodependentes, doenas trombo-
aco dos estrognios nos rgos e sistemas emblicas, cardiovasculares e hepticas. Por
onde se faz sentir a sua privao. A deciso de seu lado, as contra-indicaes relativas so
iniciar a teraputica deve ser individualizada representadas por situaes clnicas que re-
e partilhada, tendo sempre em considerao querem uma rigorosa seleco de entre as
o binmio risco/benefcio, no perdendo de vrias opes teraputicas e um cuidadoso
vista que a sua principal nalidade tratar acompanhamento (Quadro 5).

Quadro 4. Teraputicas no-hormonais dos sintomas vasomotores

Frmaco Dose Eccia

Fluoxetina51 20 mg m 50%

12,5 mg m 62%
Paroxetina52
25 mg m 65%

37,5 mg m 37%
Venlafaxina53 75 mg m 61%
150 mg m 61%

Gabapentina54 900 mg m 50%

306 Captulo 18
Quadro 5. Indicaes e contra-indicaes da TH

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Indicaes Contra-indicaes

Conrmadas Absolutas

Sintomas vasomotores Tumores hormonodependentes

Atroa urogenital Doena tromboemblica

Preveno e tratamento da osteoporose Doena cardiovascular grave

Acidente cerebrovascular

Doena heptica grave

Porria

Meningioma (apenas ao progestativo)

Hemorragia uterina de causa desconhecida

Potenciais Relativas

Preveno da doena cardiovascular Prolactinoma

Preveno da doena de Alzheimer Litase biliar

Preveno do cancro colorrectal Adenoma heptico

Tromboebite supercial

Endometriose

Mioma uterino

5.2. HORMONAS ESTERIDES tradiol, de que no conhecida nenhuma


E REGIMES DE ADMINISTRAO utilizao em TH. Dos naturais h a conside-
rar os humanos (estradiol, estriol, estrona), os
Para efectuar a TH, existem diversos tipos de steres (valerianato de estradiol) e os equi-
compostos que se podem subdividir em dois noconjugados. O 17- estradiol o princpio
grandes grupos: estrognios e progestero- activo natural e o valerianato de estradiol
na ou seus derivados sintticos. Enquanto os uma pr-hormona, que depois de hidrolisa-
primeiros so responsveis pela supresso do se transforma em estradiol. Os estrog-
dos sintomas decorrentes da falncia ovri- nios equinoconjugados so compostos es-
ca, os segundos apenas so importantes na sencialmente por estrona e equilina, embora
medida em que asseguram a proteco do contenham ainda outras substncias com
endomtrio face estimulao estrognica. actividade estrognica. O estriol um meta-
Da decorre que, salvo rarssimas excepes, bolito com fraca anidade para o receptor de
os progestativos no devem fazer parte da TH estrognio e rapidamente eliminado da clu-
das mulheres histerectomizadas, situao em la o que limita a sua actividade sistmica.
que est indicada a estrogenioterapia isolada. Os progestativos56,57 so molculas que tm
Os estrognios55 so fundamentalmente de a capacidade de transformar um endomtrio
dois tipos: os naturais e os sintticos, dos estimulado por estrognios numa fase secre-
quais o principal representante o etiniles- tora; actuam por diminuio dos receptores

Menopausa 307
de estrognios e da actividade mittica ce- o via transdrmica59. Ao evitar o efeito de
lular. A maioria dos progestativos sintticos primeira passagem heptica, a via transdr-
disponveis para uso clnico derivada da mica origina uma relao estrona/estradiol

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progesterona natural ou da testosterona. A mais siolgica e apresenta menor impacto
progesterona natural possui uma biodispo- metablico. Por estas razes esta dever ser
nibilidade oral fraca que aumenta quando a via preferencial em situaes de patologia
metabolizada em 17- hidroxiprogesterona hepatobiliar e de hipertrigliceridemia, bem
ou nos derivados em 19-norprogesterona. como quando se pretende evitar as altera-
A testosterona e os seus anlogos possuem es no sistema de coagulao e nos meca-
propriedades andrognicas e anablicas; a nismos de controlo da presso arterial liga-
remoo dos constituintes na posio C19 dos ao sistema renina-angiotensina.
da testosterona origina a 19-nortestoste- A aplicao de estrognios por via vaginal
rona que pode ser utilizada como um pro- especialmente til no tratamento da atroa
gestativo. Consoante o seu perl especco, urogenital, h, no entanto, que no menos-
os progestativos interagem com outros re- prezar a absoro sistmica especialmente
ceptores de esterides como os de andro- quando se utiliza o estradiol numa vagina
gnios, estrognios, mineralocorticides e com epitlio atrco.
glucocorticides. Destas diferenas resulta O dispositivo intra-uterino com libertao
que os progestativos derivados da proges- de levonorgestrel tem sido utilizado de for-
terona natural tm um perl mais favorvel ma ecaz na proteco local do endomtrio
ao aparelho cardiovascular e os derivados da contra a estimulao causada pela estroge-
testosterona tm efeitos mais marcados no nioterapia isolada, minimizando os efeitos
sistema esqueltico. sistmicos dos progestativos60.
Para alm dos estrognios e da progestero- A dose convencional de administrao oral
na, a testosterona e seus anlogos podem de estrognios de 2 mg de estradiol ou do
ter indicaes muito especcas no decurso seu ster e de 0,625 mg para os estrognios
de uma TH, especialmente se houver uma conjugados equinos. Seguindo a recomen-
predominncia de sintomas relacionados dao de utilizar a menor dose possvel de
com humor depressivo e desejo sexual hi- estrognios para obter os efeitos pretendi-
poactivo. Como estes produtos nem sempre dos, foram disponibilizadas as baixas dosa-
se encontram disponveis em formulaes gens, 1 mg de estradiol e 0,375 mg de estro-
adequadas para a mulher, a soluo adap- gnios conjugados equinos, e prev-se que
t-los, atravs da reduo da dose, como no futuro se possa caminhar em direco s
por exemplo, no caso do gel para aplicao dosagens ultrabaixas.
transdrmica de testosterona58. Tambm Na via transdrmica a dose padro de 50 g
aconselhvel nestes casos monitorizar a tes- e a baixa dosagem 25 g de 17 estradiol.
tosterona total srica e manter os seus nveis Os regimes teraputicos combinados variam
entre os 20 e os 80 ng/dl. sobretudo devido s diferentes dosagens e
Os medicamentos utilizados em TH podem durao de administrao do progestati-
ser administrados por diferentes vias e se- vo56,57,61. Quando o progestativo utilizado
gundo vrios esquemas posolgicos. A via durante 10 a 14 dias por ms, o regime po-
oral a mais utilizada quer para os estrog- solgico combinado sequencial, havendo
nios quer para os progestativos. As vias per- lugar a uma hemorragia de privao ccli-
cutnea e transdrmica podem ser utilizadas ca. Se o progestativo for administrado dia-
para o estradiol, enquanto para os proges- riamente em conjunto com o estrognio,
tativos apenas os compostos derivados da ento trata-se de um esquema combinado
noretisterona so passveis de administra- contnuo (Quadro 6).

308 Captulo 18
Quadro 6. Doses de progestativos segundo o esquema de administrao

Dose

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Progestativo
Sequencial Combinado contnuo

Progesterona natural 200 mg 100 mg

Acetato

Dihidrogesterona 10 mg 5 mg

Medroxiprogesterona 10 mg 5 mg

Acetato noretisterona 1 mg 0,5 mg

Acetato ciproterona 1 mg

Levonorgestrel 0,075 mg

Gestodeno 0,02 mg

Dienogeste 2,0 mg

Drospirenona 2,0 mg

Estrognios e progestativos so susceptveis cancro. As mulheres que se submetem TH


de causarem efeitos secundrios, muitos dos no tm um risco acrescido de desenvolver
quais podem ser atribudos apenas a um dos cancros em rgos que no pertenam ao
tipos de hormonas em questo. Sabe-se, no aparelho genital. H inclusivamente estu-
entanto, que a maior parte dos problemas dos que revelam uma reduo da incidncia
de tolerncia so originados pelo progesta- e da mortalidade do cancro colorrectal nas
tivo e se traduzem por queixas de reteno mulheres que utilizam este tipo de terapu-
hdrica, deteriorao do humor e mastalgia. ticas24,62. Quanto aos cancros ginecolgicos,
Relativamente aos estrognios esto descri- sabe-se que representam perto de meta-
tas reaces de hipersensibilidade mamria, de dos cancros femininos e surgem na sua
nuseas, cefaleias, cibras musculares e ede- maioria em mulheres menopusicas.
mas. Saliente-se que, na sua maioria, estas O adenocarcinoma do endomtrio o can-
reaces indesejveis regridem espontane- cro genital mais frequente, sendo, antes da
amente com a continuao do tratamento. menopausa, uma doena rara; s 7,5% dos
Podem ainda ser adoptadas medidas sim- casos so diagnosticados antes dos 50 anos.
ples, tais como: diminuir a dose, administrar A partir dos 40 e at aos 65 anos, a incidn-
o medicamento ao deitar, alterar a via de ad- cia aumenta rapidamente para, a partir da,
ministrao ou o tipo de progestativo. se manter constante. Com base em estudos
experimentais e clnicos pde concluir-se
5.3. RISCO ONCOLGICO que os estrognios endgenos e exgenos
esto associados a um aumento do risco de
Um dos maiores obstculos ao uso da TH hiperplasia e cancro do endomtrio. O au-
a preocupao tanto do mdico como da mento de incidncia de cancro do endom-
mulher de que as hormonas possam causar trio aconteceu nos anos 70 e coincidiu com a

Menopausa 309
utilizao de estrognios isolados em TH63. O dade, menopausa tardia, consumo de lcool,
RR de contrair cancro do endomtrio devido dieta com excesso de gorduras e obesidade.
ao uso de estrognios isolados varia de 2,8 a Muitos destes factores de risco sugerem uma

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8,0. Esse risco est relacionado com a durao relao entre as hormonas esterides ovri-
do tratamento, a dose utilizada e o esque- cas e o risco de cancro da mama, j que so
ma de administrao. Doses mais elevadas e situaes que apresentam uma exposio
tratamentos prolongados com estrognios prolongada aos estrognios. Apesar duma
isolados esto associados a um aumento do experincia de mais de seis dcadas com a
risco de adenocarcinoma do endomtrio, que TH, e no obstante a falta de prova directa,
pode persistir durante 10 anos aps a suspen- nem tudo est esclarecido sobre o papel que
so da teraputica. Contudo, os cancros que este tipo de teraputica pode desempenhar
ocorrem devido aos estrognios tm habitu- na gnese e evoluo do cancro da mama.
almente uma maior diferenciao celular e Desde h muitos anos que os estudos ob-
so diagnosticados em estdios mais preco- servacionais apontavam para um aumento
ces, vericando-se menor grau de invaso do do risco de cancro da mama associado
miomtrio e consequentemente uma maior utilizao da TH, sobretudo em tratamentos
sobrevivncia aos cinco anos. Demonstrou- com durao superior a cinco anos. De todos
se que, a associao de um progestativo ao eles o mais representativo foi efectuado pelo
estrognio utilizado na TH reduz o risco de Grupo Colaborativo sobre Factores Hormo-
neoplasia para valores semelhantes aos en- nais no Cancro da Mama, uma metanlise de
contrados na populao em geral, ou mesmo, 51 estudos, publicada em 199766. Os autores
para valores ainda mais baixos64. Quando o apuraram que o risco de cancro da mama es-
progestativo administrado ciclicamente no tava relacionado com a durao teraputica
intuito de prevenir o aparecimento de pato- e s era signicativo a partir dos cinco anos
logia endometrial, a durao do tratamento de uso (RR 1,19). Em nmeros absolutos, o
mais importante do que a dose utilizada. uso de TH levaria a um acrscimo de dois ca-
Preconiza-se um perodo mnimo de 10 a 14 sos aos cinco anos, seis aos 10 anos e 12 aos
dias de progestativo por cada ciclo mensal de 15 anos, em cada 1.000 mulheres que duran-
TH, ao qual os autores atriburam um RR de te um ano a utilizaram. O aumento anual, de
cancro do endomtrio de 0,964. 2,3%, no risco de cancro da mama com TH
O cancro da mama a neoplasia mais fre- seria idntico ao adiar um ano a data da me-
quente na mulher nos pases industrializados. nopausa. No se vericaram diferenas en-
Aproximadamente uma em cada 12 mulhe- tre os estrognios isolados e associados ao
res vai ter um cancro da mama durante a sua progestativo, nem entre os diversos regimes
vida. Em 2005, nos EUA, foram diagnostica- teraputicos. Aps a suspenso da TH o risco
dos 186.467 novos casos de cancro da mama, diminuiu gradualmente regressando aos va-
a taxa de incidncia foi de 117,7/100.000 lores basais passados cinco anos.
mulheres por ano; morreram nesse ano No anteriormente mencionado estudo WHI,
41.116 mulheres devido doena65. foi encontrado, no brao referente associa-
O cancro da mama difere do cancro do endo- o de estrognios e progestativos, um au-
mtrio no que se refere sua etiologia mul- mento do risco de cancro invasivo da mama
tifactorial e ao seu tempo de latncia que se de 26% aps 5,2 anos de tratamento, o que,
situa na ordem dos 10 a 20 anos. Tm sido em nmeros absolutos, corresponde a um
referidos muitos factores de risco de cancro acrscimo de oito casos por 10.000 mulhe-
da mama entre os quais: idade superior a 50 res/ano a efectuar teraputica24. Este ensaio
anos, menarca precoce, primeira gravidez a inclua mulheres que tinham feito TH vrios
termo depois dos 30 anos de idade, nulipari- anos a seguir menopausa previamente

310 Captulo 18
sua incluso nos grupos de estudo. Na estabelecer correlao entre o uso de TH e o
reanlise dos dados, vericou-se que o au- risco de desenvolver cancro do ovrio, por-
mento de risco de cancro da mama aos 5,2 que os estudos, ainda que detalhados quan-

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anos no se aplicava s mulheres que esta- to ao tipo de estrognios usados, associao
vam a fazer TH pela primeira vez em toda com progestativos e anlise dos subtipos his-
a sua vida, mas precisamente s que j an- tolgicos, limitam-se a um escasso nmero
teriormente o tinham feito67. Com alguma de casos. A maioria dos estudos observacio-
surpresa, no brao do estudo que avaliava nais aponta para um aumento do risco des-
a teraputica com estrognios isolados em tes tumores associados ao uso de TH, sobre-
mulheres histerectomizadas, vericou-se tudo aos estrognios isolados, em casos de
uma reduo do risco de cancro da mama administrao prolongada70. Pelo contrrio,
nas mulheres, menos sete casos por 10.000 na maioria dos estudos caso-controlo no se
mulheres tratadas por ano, o que correspon- apurou aumento de risco de cancro do ov-
de a um RR de 0,7746. A situao de meno- rio, independentemente do tipo de terapu-
pausa cirrgica pode no entanto introduzir tica utilizado71. At publicao do WHI no
um factor de enviesamento no estudo, dado estava determinado o risco da associao de
que a inuncia da ooforectomia no pos- estrognios e progestativos com o cancro
svel completamente determinar. Na anlise do ovrio. No entanto, neste estudo esse ris-
de publicaes sobre o assunto, devemos co foi de 1,58, que correspondeu a 20 casos
ter em conta que os autores so unnimes diagnosticados no grupo de tratamento e 12
em referir que estas mulheres, a fazer TH, casos no grupo placebo72. Atendendo rari-
realizam mais 31% de mamograas do que dade desta patologia, podemos concluir que
os grupos sem teraputicas e que os cancros no existe prova suciente para que estes re-
diagnosticados quase sempre se detectam sultados demovam do uso de TH.
em fase mais precoce, com uma percenta-
gem signicativamente inferior de invaso
ganglionar68. Foi recentemente relatada a 6. OUTRAS TERAPUTICAS
reduo da incidncia de cancro da mama, COM MEDIAO HORMONAL
nos EUA, que segundo alguns autores pa-
ralela diminuio de utilizao de TH pela 6.1. FITOESTROGNIOS
populao feminina vericada aps a publi-
cao do WHI, facto que naturalmente leva Os toestrognios so componentes vegetais
a que se tente estabelecer uma relao cau- estruturais e funcionalmente similares aos es-
sa-efeito69. Esta situao carece, no entanto, trognios ovricos e placentrios e tambm
de uma anlise mais profunda uma vez que aos seus metabolitos activos. Esto classica-
a incidncia de cancro da mama nos EUA j dos em trs grandes grupos: isoavonas, li-
revelava uma tendncia para a diminuio nhanos e coumestranos. Os mais conhecidos
antes de 2002, data da publicao do WHI, e estudados so as isoavonas de soja cujos
e por outro lado o mesmo fenmeno no ter principais componentes so a genistena e a
sido vericado noutros pases onde tambm daidzena. Ambos so biologicamente inacti-
foram registados decrscimos signicativos vos necessitando de serem transformados no
de utilizao de TH na ps-menopausa. seu metabolito bacteriolgico, o equol, pela
O cancro do ovrio representa 4 a 5% dos ora intestinal. Estes compostos actuam atra-
cancros da mulher, e embora corresponda a vs de ligao aos receptores de estrognios
28% de todos os cancros genitais, causa mais e B, com predominncia dos ltimos, embo-
mortes do que todas as outras doenas pl- ra a sua capacidade de ligao seja mais fraca
vicas malignas em conjunto. Tem sido difcil do que as das hormonas naturais.

Menopausa 311
A sua utilizao expandiu-se, nos ltimos anos, o frmaco mais representativo desta famlia
no mundo ocidental onde so habitualmente o raloxifeno que tem efeitos semelhantes
prescritos para o tratamento dos sintomas va- aos estrognios no osso e lpidos, mas no

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somotores73. Os estudos que defendem a sua estimula o endomtrio nem tem efeitos pro-
aplicao clnica no so consistentes, por liferativos na mama.
um lado, porque as casusticas no so repre- O aumento da densidade mineral ssea e a
sentativas e, por outro, tm curta durao. Na reduo de fracturas vertebrais foram des-
sua maioria, aqueles estudos revelaram uma critos na publicao do estudo MORE (Mul-
diminuio da sintomatologia vasomotora tiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), em
que estatisticamente no signicativa rela- que um grupo de mulheres a tomar raloxife-
tivamente ao placebo (45 versus 30%). no durante quatro anos foi comparado com
Embora alguns dados sugiram que as isoavo- um grupo de placebo77. Foi vericada uma
nas possam ter um efeito benco a nvel da reduo de 49% no risco de fracturas verte-
perda de massa ssea, escasseiam os estudos brais com o raloxifeno, em mulheres com os-
nos seres humanos e os que existem, mais teoporose, ao passo que, no grupo em que
uma vez tm por base nmeros pouco signi- existiam fracturas prvias, essa reduo foi
cativos e perodos de avaliao insuciente74. de 34%. A reduo de fracturas vertebrais foi
Contrariamente ao que acontece com os ali- equivalente encontrada com a TH ou com
mentos ricos em soja, no foi demonstrada os bisfosfonatos apesar dos aumentos de
reduo nos nveis sricos de colesterol com massa ssea terem sido inferiores, 2,6 e 2,1%
a utilizao de isoavonas75. Alguns suple- para a coluna lombar e colo do fmur, respec-
mentos de toestrognios so susceptveis tivamente. No foi comprovada reduo de
de causar aumento das HDL-C (high density fracturas perifricas, quer do colo do fmur
lipoprotein cholesterol) e da distensibilidade quer do rdio distal. O efeito adverso mais
arterial. Assim, no existe base cientca que importante neste estudo foi um aumento
suporte a utilizao dos toestrognios na de risco de tromboembolismo venoso de
preveno de doena cardiovascular. magnitude comparvel ao que acontece
Tambm no h provas de que as isoavonas durante a teraputica com estrognios.
conram algum grau de proteco contra o Tambm se registou um aumento dos afron-
cancro da mama. Estudos observacionais tamentos sem signicado estatstico rela-
realizados em mulheres orientais mostram tivamente ao grupo de placebo e que no
que, para a baixa prevalncia da doena na- motivou abandonos da teraputica.
quelas regies, necessria a exposio pr- O raloxifeno demonstrou ainda reduzir o ris-
pubertal soja e respectivos componentes76. co de cancro da mama. Segundo o estudo
Tambm no h estudos que garantam a se- MORE, ao m de quatro anos, houve uma
gurana da sua utilizao nas mulheres ope- reduo de 72% na incidncia de cancro da
radas a cancro da mama ou outros tumores mama invasivo, e de 84% na incidncia dos
hormonodependentes. tumores com receptores de estrognio posi-
tivos77. Quando comparado com o tamoxife-
6.2. MODULADORES SELECTIVOS DOS no na preveno do cancro da mama invasi-
RECEPTORES DE ESTROGNIOS vo em mulheres de risco, o raloxifeno revelou
eccia idntica daquele frmaco78.
Os moduladores selectivos dos receptores Apesar do impacto positivo nos lpidos com
de estrognios (SERMs) actuam de modo reduo das LDL, aumento das HDL, o estu-
selectivo nos receptores de estrognios dis- do RUTH (Raloxifene Use for The Heart) no
tribudos pelos diversos tecidos, com efeitos conseguiu demonstrar benefcios na redu-
agonistas ou antagonistas. Na actualidade o do risco de doena cardiovascular79.

312 Captulo 18
Actualmente so objecto de investigao no- ram dvidas quanto neutralidade da tibo-
vas molculas de SERM, de actividade mais lona em relao ao risco de cancro da mama.
selectiva, e que, no futuro, podero trazer Os resultados publicados recentemente de

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novas avaliaes no binmio risco/benefcio um estudo de no-inferioridade em que a
do tratamento da mulher ps-menopausa. tibolona foi utilizada durante 3,1 anos em
doentes tratadas por cancro da mama de-
6.3. TIBOLONA monstraram um aumento de 40% do risco
de recorrncia da doena, em comparao
A tibolona uma molcula semi-sinttica com as doentes que receberam placebo84.
de estrutura qumica relacionada com os
progestativos noresterides cuja actividade
depende dos seus metabolitos (3 -OH, 3 7. CONCLUSO
-OH, -4 ismero) e da respectiva ligao
aos receptores de estrognios, progesterona A compreenso da menopausa e da sua
e testosterona. A tibolona tem efeitos seme- orientao passa no s pela competncia
lhantes aos dos estrognios relativamente do mdico, mas tambm pela dedicao de
aos afrontamentos e atroa vaginal. Tem todos os outros prossionais com respon-
ainda a vantagem de melhorar a libido e ou- sabilidades na rea da sade da mulher. O
tros aspectos da resposta sexual. envolvimento da mulher num modelo pre-
Relativamente preveno da perda de mas- ventivo em que sejam identicados factores
sa ssea os seus efeitos so semelhantes aos de risco susceptveis de ser contornados por
dos estrognios, conseguindo obter ganhos hbitos de vida saudveis pode contribuir
signicativos de massa ssea tanto na coluna positivamente para melhorar a qualidade de
vertebral como no colo do fmur, tendo sido vida aps a menopausa. A todas as mulheres
j comprovados efeitos de reduo no risco deve ser aconselhada uma dieta que mante-
de fracturas vertebrais e no-vertebrais80. As nha o balano calrico e pobre em gorduras;
suas aces no aparelho cardiovascular so adequado consumo de clcio e vitamina D;
neutras no que concerne doena coronria e actividade fsica regular; no fumar e no in-
tromboemblica, contudo foi descrito um au- gerir bebidas alcolicas em excesso. A deci-
mento do risco de acidente cerebrovascular80. so de realizar ou no TH deve ser individual,
O endomtrio no estimulado pela tibo- de acordo com as recomendaes vigentes
lona81, embora j tenham sido publicados e periodicamente reavaliada.
estudos sobre casos de patologia maligna
em mulheres a fazer esta teraputica82, pelo
que se aconselha a investigao sempre Bibliograa
que se registe a ocorrncia de metrorragias
1. Instituto Nacional de Estatstica INE. Disponvel em:
persistentes. www.ine.pt
Na mama, os efeitos da tibolona so com- 2. Tae JR, Dennerstein L. Menstrual patterns leading to
the nal menstrual period. Menopause. 2002;9:32-40.
plexos e envolvem enzimas com interfern- 3. Astrup K, Olivarius N, Moller S, Gottschau A, Karslund
cia no metabolismo local dos estrognios, W. Menstrual bleeding patterns in pr- and perimeno-
pausal women: a population prospective diary study. A
predominando a inibio da sulfatase e a Obstet Gynec Scand. 2004;83:197-202.
diminuio das concentraes mamrias de 4. Meshia M, Pansini F, Modena AB, de Aloysio D, Gam-
bacciani M, et al., on the behalf of the ICARUS Study
estradiol. Com base nestes conhecimentos, Group. Determinants of age at menopause in Italy:
a tibolona foi a opo teraputica preferen- results from a large cross-sectional study. Maturitas.
2000;34:119-25.
cial em mulheres com patologia mamria ou 5. Rannevik G, Jeppsson S, Johnell O, Bjerre B, Yaurell-
com alto risco para cancro da mama. Os re- Borulf Y, Svanberg L. A longitudinal study of the peri-
menopausal transition: altered proles of steroid and
sultados do Million Women Study83 provoca- pituitary hormones. Maturitas. 1995;21:103-13.

Menopausa 313
6. Burger HG, Dudley E, Manners P, Groome N, Robertson 26. Silverman SL, Landesberg R. Osteonecrosis of the jaw
DM. Early follicular phase serum FSH as a function of and the role of bisphosphonates: a critical review. Am J
age: the roles of inhibin B, inhibin A and estradiol. Cli- Med. 2009;123:S33-45.
macteric. 2000;3:17-24. 27. Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM.

Sem o consentimento prvio por escrito do editor, no se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicao Permanyer Portugal 2011
7. Thurston R, Bromberger J, Joe H, et al. Beyond fre- Use of alendronate and risk of incident atrial brillation
quency: who is most bothered by vasomotor symp- in women. Arch Intern Med. 2008;168:826-31.
toms? Menopause. 2008;15:841-7. 28. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al., for the Fracture
8. Barnabei VM, Grady D, Stovall DW, et al. Menopau- Intervention Trial Research Group. Randomised trial of
sal symptoms in older women and the eects of eect of alendronate on risk of fracture in women with
treatment with hormone therapy. Obstet Gynecol. existing vertebral fractures. Lancet. 1996;348:1535-41.
2002;100:1209-18. 29. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Eects of rise-
9. Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, et al. Symptom dronate treatment on vertebral and nonvertebral frac-
relief and side eects of postmenopausal hormones: tures in women with postmenopausal osteoporosis:
results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin a randomized controlled trial. Vertebral Ecacy with
Interventions Trial.Obstet Gynecol. 1998;92:982-8. Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos
10. Bromberger JT, Assmann SF, Avis NE, Schocken M, Int. 2000;11:83-91.
Kravitzl M, Cordal A. Persistent mood symptoms in a 30. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Eect of rise-
multiethnic community cohort of pre- and perimeno- dronate on the risk of hip fracture in elderly women.
pausal women. Am J Epidemiol. 2003;158:347-56. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med.
11. Bromberg JT, Matthew KA, Schott LL, et al. Depres- 2001;344:333-40.
sive symptoms during the menopausal transition: the 31. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH, et al. Daily and inter-
Study of Womens Health Across the Nation (SWAN). J mittent oral ibandronate normalize bone turnover and
Aect Disord. 2007;103:267-72. provide signicant reduction in vertebral fractures risk. Re-
12. Paganini-Hill A, Henderson VW. Estrogen replacement sults from the BONE study. Osteoporos Int. 2004;15:792-8.
therapy and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med. 32. Black DM, Boonen S, Cauley JA, et al. Eects of once-
1996;156:2213-7. yearly infusion of zoledronic acid 5 mg on spine and
13. Roy S, Cailouette JC, Roy T, Faden JS.Vaginal pH is simi- hip fracture reduction in postmenopaussal women
lar to FSA for menopause diagnosis. Am J Obstet Gyne- with osteoporosis. The HORIZON Pivotal Fracture Trial.
col. 2004;190:1272-7. J Bone Miner Res. 2006;21:S16.
14. Fantl JA, Bump RC, Robinson D, McLish DK, Wyman JF. 33. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. A ran-
Ecacy of estrogen supplementation in the treatment domised trial of nasal spray salmon calcitonin in post-
of urinary incontinence. Obstet Gynecol. 1996;88:745-9. menopausal women with established osteoporosis:
15. Grady D, Brown JS, Vittingho E, Applegate W, Varner E, the prevent recurrence of osteoporotic fractures study.
Snyder T; HERS Research Group. Postmenopausal hor- PROOF Study Group. Am J Med. 2000;109:267-76.
mones and incontinence: the Heart and Estrogen/Proges- 34. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The eects of
tin Replacement Study. Obstet Gynecol. 2001;97:116-20. strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in
16. World Health Organization Study Group. Assessment women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J
of fracture risk and its application to screening for Med. 2004;350:459-68.
postmenopausal osteoporosis. WHO Technical report 35. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul M, et al. Stron-
series n.o 843. Genebra: WHO; 1994. tium ranelate reduces the risk of non-vertebral frac-
17. NIH Consensus Development Panel on Osteoporo- tures in postmenopausal women with osteoporosis:
sis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study.
2001;285:785-95.NIH J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2816-22.
18. Recker RR, Davies KM, Hinders SM, Heaney RP, Stegman 36. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Eect of
MR, Kimmel DB. Bone Gain in young adult women. parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone
JAMA. 1992;268:2403-8. mineral density in postmenopausal women with oste-
19. Seeman E, Delmas P. Bone Quality - The Material and oporosis. N Engl J Med. 2001;344:1434-41.
Structural Basis of Bone Strength and Fragility. N Engl J 37. Mosca L, Manson JA, Sutherland S, Langer, R, Manolio
Med. 2006;354:2250-61. T, Barret-Connor E. Cardiovascular disease in women.
20. Torteson ANA, Melton LJ, Dawson-Hughes B, et al. Cost- Circulation. 1997;96:2468-82.
eective osteoporosis treatment thresholds: The US 38. Rosano GM, Vitale C, Marazzi G, Volterrani M. Meno-
perspective from the National Osteoporosis Foundation pause and cardiovascular disease: the evidence. Cli-
Guide Committee. Osteoporos Int. 2008;19:437-47. macteric. 2007;10 Suppl 1:19-24. Review.
21. Gullberg B, Johnell O, Kanis J. World-wide projections 39. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased
for hip fracture. Osteoporos Int. 1997;7:407-13. cardiovascular mortality after early bilateral oophorec-
22. Kanis JA, on behalf of the World Health Organization Sci- tomy. Menopause. 2009;16:15-23.
entic Group. Assessment of Osteoporosis at the primary 40. Jensen J, Nilas L, Christiansen C. Inuence of menopause
health care level. Technical Report. University of Sheeld. on serum lipids and lipoproteins. Maturitas. 1990;12:321.
Reino Unido: WHO Collaborating Center; 2008. 41. Clarkson TB, Prichard RW, Morgan TM, Petrick GS, Klein
23. FRAX - Fracture Risk Assessment Tool. Disponvel em: KP. Remodeling of coronary arteries in human and
www.shef.ac.uk/FRAX nonhuman primates. JAMA. 1994;271:289-94.
24. Writing Group for the Womens Health Initiative Inves- 42. WalshBW, et al. Eects of postmenopausal estrogen
tigators. Risks and benets of estrogen plus progestin replacement on concentrations and metabolism of
in healthy postmenopausal women. Principal results plasma lipoproteins. N Engl J Med. 1991;325:196-204.
from the Womens Health Initiative randomized con- 43. Godsland IF. Eects of postmenopausal hormone
trolled trial. JAMA. 2002;288:321-33. replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apoli-
25. Islam S, Liu Q, Chines A, Helzner E. Trend in incidence poprotein (a) concentrations: analysis of studies from
of osteoporosis-related fractures among 40 to 69 year- 1974-2000. Fert Sterility. 2001;75:898-915.
old women: analysis of a large insurance claims data- 44. Grodstein F, Manson JA, Graham A, et al. A prospec-
base, 2000-2005. Menopause. 2009;16:77-83. tive, observational study of postmenopausal hormone

314 Captulo 18
therapy and primary prevention of cardiovascular dis- 66. Collaborative Group on Hormonal Factors for Breast
ease. Ann Intern Med. 2000;133:933-41. Cancer. Breast cancer and hormone replacement ther-
45. Hulley S, Grady D, Bush T, et al., for the HERS Research apy: collaborative reanalysis from 51 individual epide-
Group. Randomized trial of estrogen plus progestin miological studies. Lancet. 1997;350:1047-60.

Sem o consentimento prvio por escrito do editor, no se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicao Permanyer Portugal 2011
for secondary prevention of coronary heart disease in 67. Chlebowski RT, Hendrix SL, Lander RD, et al., for the
postmenopausal women. JAMA. 1998;280:605-13. Womens Health Initiative Randomized Trial. Inuence
46. Womens Health Initiative Steering Committee. Eects of estrogen plus progestin on breast cancer and mam-
of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal mography in healthy postmenopausal women. JAMA.
Women with Hysterectomy: Womens Health Initiative 2003;289:3243-53.
randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:1701-12. 68. Glass AG, Lacey JV Jr, Carreon JD, Hoover RN. Breast can-
47. Col NF, Pauker SG. The discrepancy between observa- cer incidence, 1980-2006: combined roles of menopausal
tional studies and randomized trials of menopausal hormone therapy, screening mammography, and estro-
hormone therapy: did expectations shape experience? gen receptor status. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1152-61.
Ann Intern Med. 2003;139:923-9. 69. Chlebowski R, Kuller L, Prentice R, et al., for the WHI
48. Grodstein F, Manson J, Stampfer M. Hormone Therapy Investigators. Breast Cancer after Use of Estrogen plus
and Coronary Disease: the role of time since meno- Progestin in Postmenopausal Women. N Engl J Med.
pause and Age at Hormone Initiation. Journal Wom 2009;360:573-85.
Health. 2006;15:35-44. 70. Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH, et al. Menopausal hormone
49. Rossouw J, Prentice R, Manson JA, et al. Postmenopausal replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA.
hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age 2002;288:334-41.
and years since menopause. JAMA. 2007;297:1465-77. 71. Hempling RE, Wong C, Piver MS, Natarajan N, Mett-
50. Pines A, Sturdee D, MacLennan AH, Schneider H, lin CJ. Hormone replacement therapy as a risk factor
Burger H, Fenton A. The heart of the WHI study: time for epithelial ovarian cancer: results of a case-control
for hormone therapy policies to be revised. Climateric. study. Obstet Gynecol. 1997;89:1012-6.
2007;10:267-9. 72. Anderson G, Howard J, Kaunitz A, et al., for the Wom-
51. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, et al. Venlafaxine in man- ens Health Initiative Randomized Trial. Eects of estro-
agement of hot ashes in survivors of breast cancer: a gen plus progestin on gynecologic cancers and associ-
randomised controlled trial. Lancet. 2000;356:2059-63. ated diagnostic procedures. JAMA. 2003;290:1739-48.
52. Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, et al. Phase III evalu- 73. Albertazzi P. Non-estrogenic approaches for the treatment
ation of uoxetine for treatment of hot ashes. J Clin of climacteric symptoms. Climateric. 2007;10:115-20.
Oncol. 2002;94:1578-80. 74. Atmaca A, Kleerekoper M, Bayraktar M, Kucuk O. Soy
53. Stearns V, Beebe LL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine control- isoavones in the management of postmenopausal
led release in the treatment of menopausal hot ashes. A osteoporosis. Menopause. 2008;15:748-57.
randomised controlled trial. JAMA. 2003;289:2827-34. 75. Cassidy A, Hooper L. Phytoestrogens and cardiovascu-
54. Guttuso T, Kurlan R, McDermott MP, Kiebutz K. Gabap- lar disease. J Br Menopause Soc. 2006;12:49-56.
entins eects on hot ashes in postmenopausal 76. Limer JL, Speirs V. Phyto-oestrogens and breast cancer
women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. chemoprevention. Breast Cancer Res. 2004;6:119-27.
2003;101:337-45. 77. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The eect of
55. Herjan JT, Coelingh B. Are all estrogens the same? Ma- raloxifene on risk of breast cancer in postmenopau-
turitas. 2004;47:269-75. sal women. Results from the MORE randomized trial.
56. Schindler A, Campagnoli C, Druckmann R, et al. Clas- Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA.
sication and pharmacology of progestins. Maturitas. 1999;281:2189-97.
2003;46 Suppl 1:S7-16. 78. Vogel V, Costantino J, Wickerham L, et al., for the Na-
57. Sitruk-Ware R. Pharmacological prole of progestins. tional Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Maturitas. 2004;47:277-83. (NSABP). Eects of tamoxifen vs raloxifene on the risk
58. Hameed A, Brothwood T, Bouloux P. Delivery of tes- of developing invasive breast cancer and other disease
tosterone replacement therapy. Curr Opin Investig outcomes. JAMA. 2006;295:97.
Drugs. 2003;4:1213-9. 79. Barret-Connor E, Mosca L, Collins P, et al.; Raloxifene Use for
59. LHermite M, Simoncini T, Fuller S, Genazzani AR. Could The Heart (RUTH) Trial Investigators. Eects of raloxifene on
transdermal estradiol + progesterone be a safer post- cardiovascular events and breast cancer in postmenopau-
menopausal HRT? A review. Maturitas. 2008;60:185-201. sal women. N Engl J Med. 2006;355:127-35.
60. Varila E, Wahlstrom T, Rauramo I. A 5-year follow-up 80. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al.; LIFT Trial
study on the use of a levonorgestrel intra uterine sys- Investigators. The eects of tibolone in older postmen-
tem in women receiving hormone replacement thera- opausal women. N Engl J Med. 2008;359:697-707.
py. Fertil Steril. 2001;76:969-73. 81. Langer RD, Landgren BM, Rymer J, Helmond FA; OPAL In-
61. Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement vestigators. Eects of tibolone ad continuous combined
therapy: new molecules, risks and benets. Meno- conjugated equine estrogen/medroxyprogesterone ace-
pause. 2002;9:6-15. tate on the endometrium and vaginal bleeding: results of
62. Grostein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Postmenopausal the OPAL study. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:1320-7.
hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a re- 82. Yazigi R, Sahid S, Contreras L, Rodriguez T. Carcinoma
view and meta-analysis. Am J Med. 1999;106:574-82. of the endometrium in patients treated with tibolone.
63. Smith DC, Prentice R, Thompson DC, et al. Association Gynecol Oncol. 2004;93:568-70.
of exogenous estrogens and endometrial cancer. N 83. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast
Engl J Med. 1975;293:1164-7. cancer and hormone replacement therapy in the Mil-
64. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LT. Risk of endometrial lion Women Study. Lancet. 2003;362:419-27.
cancer in relation to use of estrogen combined with 84. Kenemas P, Bundred N, Foidart JM, et al., on the be-
cyclic progestogen therapy in postmenopausal wom- half of the LIBERATE Study Group. Safety and ecacy
en. Lancet. 1997;349:458-61. of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor
65. United States Cancer Statistics (USCS-NPCR). Disponv- symptoms: a double-blind, randomised, non-inferior-
el em: www.cdc.gov/cancer/npcr/uscs ity trial. The Lancet Oncol. 2009;10:135-46.

Menopausa 315
Sem o consentimento prvio por escrito do editor, no se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicao Permanyer Portugal 2011