CONCEPTOS BIOFARMACEUTICOS RELACIONADOS CON LA

ABSORCIN Y PERMEABILIDAD
Taller 1
Autores: Caldern Lizmeth, Cantillo Steven, Camargo Amanda, Lozano Jhannon.

Factores primarios que afectan la absorcin de frmacos

La absorcin se define como el paso del frmaco al torrente sanguneo. Este es un enfoque primario
debido a que todas las medicinas deben tener la habilidad de ser absorbidas antes de que los clnicos
tengan resultado. Cuando se introduce un frmaco al organismo este debe atravesar numerosas
barreras biolgicas antes de llegar a su receptor. Ello depende de la va de administracin.
La velocidad de absorcin se puede modificar por factores propios del frmaco o por factores propios
del sitio de absorcin. Para que un frmaco, que es suministrado de forma extravascular, pueda llegar
a su sitio de accin, este debe atravesar varias membranas celulares con ciertas caractersticas
semipermeables antes de llegar a la circulacin general. Estas membranas actan como barreras
biolgicas.
Las membranas estn compuestas por una matriz lipdica bimolecular que contiene colesterol y
fosfolpidos, esta matriz le brinda estabilidad a la membrana y es la determinante se sus caractersticas
de permeabilidad. Los frmacos pueden atravesar las barreras biolgicas por diferentes procesos
incluyendo difusin pasiva, difusin facilitada, transporte activo y pinocitosis. Es por ello que la
cantidad de frmaco absorbido por va extravascular ser, en la mayora de los casos, menor a la que
tericamente ingresara al paciente en caso de haber sido suministrado por va intravascular.
Entonces, la baja o alta biodisponibilidad que presenta un medicamento puede deberse a mltiples
factores; la velocidad a la que se absorbe un frmaco y su biodisponibilidad, depende de las
caractersticas fisicoqumicas del frmaco, de los procesos fisiolgicos y de las alteraciones
patolgicas debidas a la enfermedad del paciente.

SOLUBILIDAD
Los frmacos suelen ser
cidos o bases dbiles. Por lo
que su solubilidad vara
enormemente en funcin del
pH del mismo, y del medio en
que se encuentran.
As, los frmacos bsicos se
disolvern en medios cidos,
como el gstrico, mientras
que los cidos lo hacen
preferiblemente en medio
alcalino.
Por lo tanto, pequeas
modificaciones en el pH del
medio de disolucin pueden
hacer variar la solubilidad de
la sustancia, y con ello
aumentar o disminuir la
fraccin ionizada, que es la
ms soluble en agua.
Sin embargo, existen otros
factores que influyen en la
solubilidad del frmaco:
como el caso de la formacin
de sales o steres o la eleccin
de diferentes polimorfos.
Tabla 1. Conceptos comparativos de los factores que afectan la absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN
PERMEABILIDAD PESO MOLECULAR TAMAO DE COEFICIENTE DE
PARTCULA PARTICIN
La permeabilidad es la El peso molecular Para una misma cantidad, El carcter lipoflico de las
propiedad de la membrana resulta ser un factor un menor tamao de molculas representado por
que permite el paso de solo importante a al partcula dar lugar a un el coeficiente de particin
ciertas partculas a travs de momento de la aumento de la superficie de octanol-agua (Log Poct)
ella, con el fin de regular la absorcin, las contacto entre el frmaco no afecta el paso de los frmacos
entrada y salida de sustancias molculas de peso disuelto y el medio de por las membranas celulares
a travs de la membrana. relativamente elevado y disolucin y, por lo tanto, a y los que son poco solubles
Las barreras celulares son de gran tamao una mayor velocidad de en agua tienen una baja
permeables a las formas no atraviesan las disolucin. biodisponibilidad.
ionizadas. membranas celulares Sin embargo, al disminuir el
La permeabilidad de la con dificultad; las tamao de partcula, se
membrana parece ser molculas no ionizadas corre el riesgo de que la
inversamente proporcional al de bajo peso cruzan con reactividad de este aumente
tamao molecular mayor facilidad las y, por lo tanto, la posibilidad
barreras celulares. de degradacin si es
inestable en el medio
gstrico o provocar efectos
indeseables locales, si se
trata de productos irritantes.
 Palabras clave: Absorcin, frmaco, biodisponibilidad, caractersticas fisiolgicas, caractersticas.

Factores secundarios que afectan la absorcin de frmacos

En los factores Secundarios que afectan el proceso de adsorcin, tenemos entonces los siguientes
factores:
Superficie del rea de
absorcin
Volumen de lquido en el sitio
de administracin
Presencia o ausencia de
FACTORES FISIOLGICOS enzimas necesarias para la
biotransformacin
Vaciamiento gstrico, pH,
transito gastrointestinal
Motilidad intestinal
 FACTORES SECUNDARIOS

AREA SUPERFICIAL VACEAMIENTO MOTILIDAD VOLUMEN PRESENCIA O AUSENCIA DE

GASTRICO INTESTINAL ENZIMAS
La absorcin depender La velocidad de La permanencia insuficiente La concentracin Muchos medicamentos pueden ser
mucho de su rea vaciamiento gstrico y del frmaco en el aparato administrada o dosis, que transportados por un grupo de
superficial. El intestino es la motilidad intestinal digestivo, como est dada por la cantidad transportadores inespecficos, como la
un ejemplo muy claro, ya tambin afectan la consecuencia de que existe en el tiempo glicoprotena P, que transporta todas las
que su gran superficie velocidad de enfermedades cero de aplicacin en el molculas que encuentra y se ubica en
permite la rpida absorcin; si el gastrointestinales: las que sitio de la administracin mltiples sitios.
absorcin de frmaco pasa con suelen acompaarse de un y que determina el En el intestino, estos transportadores se
medicamentos, al igual rapidez por el incremento en la peristalsis, gradiente que va a ubican desde la luz intestinal hacia la
que los pulmones. La piel intestino, no alcanza a es una de las causas de una empujar la droga a travs sangre y se encargan de ingresar
tiene el inconveniente de entrar en contacto con baja biodisponibilidad de los de la membrana. Si se sustancias; en la barrera hematoenceflica
que es una barrera y que la mucosa y sale medicamentos. Si el frmaco administra una cantidad miran hacia la cara cerebral y extraen
las sustancias deben ser intacto del tubo no se disuelve con facilidad o muy pequea, es sustancias desde el cerebro hacia la sangre,
extremadamente digestivo. si es incapaz de atravesar probable que ese ya que aqu no entra nada; en el rin estn
liposolubles para adecuadamente el epitelio gradiente no se mirando hacia la sangre, para extraer
absorberse; los esteroides intestinal (frmacos polares o establezca o que dure sustancias hacia la orina, es decir, la
fluorados son muy muy ionizados) el tiempo en muy poco. funcin depende de la ubicacin.
liposolubles y por eso se que permanece en el lugar de
absorben por va su absorcin, puede ser
drmica, mientras que la insuficiente. En estos casos,
hidrocortisona tiene muy la biodisponibilidad no slo
mala absorcin es baja, sino que puede variar
ampliamente.

Tabla 2. Conceptos de factores secundarios que afectan la absorcin de frmacos.

Palabras clave: Absorcin, frmaco, biodisponibilidad, concentracin.

 MODELOS EXPERIMENTALES PARA EVALUAR DE LA PERMEABILIDAD

La habilidad de un compuesto administrado oralmente para absorberse a travs de la mucosa intestinal

puede estar limitada por los componentes fsicos y/o bioqumicos de la barrera epitelial, por lo que
los modelos de permeabilidad in vitro no slo deben predecir el potencial de absorcin intestinal de
un frmaco, sino tambin proporcionar informacin para comprender los mecanismos de absorcin
involucrados. Esto puede ser cumplido en la medida en que el modelo de permeabilidad incorpore la
funcionalidad de los componentes fsicos y bioqumicos de la barrera intestinal, ya que su grado de
correlacin con la absorcin intestinal depender de la complejidad, costo y duracin del ensayo.
Los modelos de permeacin pueden clasificarse en mtodos in slico, in vitro e in vivo, los cuales
presentan diferente grado de correlacin con la absorcin intestinal. Cada modelo requiere diferentes
herramientas y/o materiales para hacer su estimacin de la absorcin de frmacos, donde adems del
diferente grado de inversin, cada uno de estos tiene un grado de complejidad variable. La Tabla 1
hace un comparativo de las caractersticas de cada ensayo y su capacidad de modelar la absorcin
intestinal.
Modelos Experimentales In Slico
Las herramientas de caracterizacin farmacutica in slico tienen un impacto significativo en el
descubrimiento de frmacos al ser utilizados como mtodos complementarios para ensayos in vitro e
in vivo, y son particularmente tiles para el diseo de bibliotecas combinatorias e investigaciones
virtuales previas a la sntesis. Se han desarrollado numerosas herramientas in slico para predecir
propiedades como la solubilidad, permeabilidad, distribucin en barrera hematoenceflica, eflujo,
sistemas de transporte activo, metabolismo, toxicidad y propiedades farmacocinticas. Los mtodos
computacionales buscan predecir la absorcin intestinal basndose en la estructura qumica del
frmaco involucrando desde aproximaciones de relaciones cuantitativas de estructura-actividad
(QSAR, por sus siglas en ingls) relativamente simples, hasta el uso de modelos farmacocinticos y/o
farmacodinmicos fisiolgicamente complejos.
Para ser validados, estos mtodos computacionales deben basarse en datos experimentales obtenidos
para un amplio rango de compuestos estructuralmente diversos. Uno de los modelos ms conocidos
es el desarrollado por Lipinski y colaboradores, denominado ROF (Rule Of Five), que est basado en
descriptores en 2 dimensiones. Modelos ms sofisticados incluyen los de rea de superficie polar y
no polar (PSA y NPSA, de sus siglas en ingls) y paquetes de computo comerciales como QMPRplus,
(Quantitative Molecular Permeability Relationships) Gastroplus e iDEA (In vitro Determination for
the Estimation of ADME).
Modelos Experimentales In Vitro
La aplicacin exitosa de un modelo in vitro depende de en qu medida dicho modelo incorpore las
caractersticas relevantes de la barrera biolgica in vivo. A pesar de las dificultades obvias asociadas
al tratar de reproducir in vitro todas las caractersticas de la mucosa intestinal, varios sistemas han
sido desarrollados para imitar, a diferentes niveles, las propiedades de barrera relevantes de la mucosa
intestinal. Estos sistemas incluyen:
1) Mtodos fisicoqumicos.
2) Mtodos con membranas artificiales.
3) Mtodos empleando lneas celulares.
4) Tejidos extrados.
5) Enterocitos aislados.
Estos modelos son de particular utilidad cuando la absorcin limita la biodisponibilidad y cuando la
permeabilidad limita la absorcin del frmaco.
1) Mtodos Fisicoqumicos
La aproximacin fisicoqumica mejor conocida para predecir la permeacin a travs de membranas
es la determinacin de la lipofilicidad determinando el logaritmo del coeficiente de particin entre
octanol y agua (logPo/w). Si bien las relaciones entre los valores de logPo/w y la absorcin intestinal
de frmacos estn bien establecidos, esta aproximacin se ha vuelto controversial dadas las
diferencias entre los coeficientes de particin octanol/agua y membrana/agua, de forma tal que se han
desarrollado modelos fisicoqumicos ms complejos para estudiar la absorcin de frmacos, entre
ellos, las membranas artificiales inmovilizadas y en paralelo.
2) Mtodos con Membranas Artificiales
 La principal ventaja de utilizar membranas artificiales es su
reproducibilidad, mientras que entre sus principales desventajas
estn la ausencia de enzimas y de transportadores; adems de que
en su mayora estos mtodos no estn conformados como bicapas
lipdicas. A pesar de sus desventajas, las membranas artificiales
resultan de gran utilidad en el estudio de las relaciones existentes
entre la estructura qumica de los frmacos y su lipofilicidad,
debido a su rapidez y bajo costo.

Membranas Artificiales Inmovilizadas (MAI)

Las MAI estn constituidas por columnas cromatogrficas de fase
reversa en las cuales la cubierta hidrocarbonada del soporte slido
es reemplazada por lpidos para imitar el ambiente lipdico de la
membrana celular. El mtodo se fundamenta en la premisa de que
la permeacin de solutos a travs de la membrana celular es
dependiente de su particin en las capas lipdicas. Una de las principales ventajas de esta tcnica es
que, a diferencia de los ensayos de permeabilidad con cultivos celulares, ste permite la realizacin
de ensayos mltiples simultneos y debido a que se elimina el uso de sistemas biolgicos hace que
los tiempos de ensayo sean ms cortos, adems de que ha mostrado una buena correlacin con los
valores observados con las monocapas de clulas Caco-2. La principal desventaja de esta tcnica
consiste en que no considera el papel del transporte paracelular, el mediado por acarreadores, el
metabolismo y los transportadores de eflujo.

Ensayo de Permeacin con Membranas Artificiales en Paralelo (PAMPA)

ste es uno de los modelos de membranas artificiales ms utilizados debido a que ha reportado una
buena correlacin entre el porcentaje de transporte y la fraccin absorbida en humanos para una serie
de compuestos seleccionados.
Desde su introduccin en 1998 por Kansy et al, este sistema ha atrado considerablemente la atencin
en el rea farmacutica debido a que puede proveer rpidamente de informacin sobre la
permeabilidad de frmacos cuya va de absorcin sea por transporte pasivo (Figura 3). Este sistema
es completamente artificial, sin poros ni sistemas de transporte activo, y presenta la ventaja sobre las
MAI al no requerir cuantificar a los frmacos por CLAR (Cromatografa Lquida de Alta Resolucin).
Sin embargo, ste al igual que las anteriores no contempla las condiciones del metabolismo y otros
mecanismos de transporte tales como el eflujo y el transporte paracelular.
Algunos de los factores a considerar al momento de implementar este modelo son que el anlisis e
interpretacin de los resultados debe hacerse de manera cuidadosa, se debe plantear correctamente la
estrategia para utilizar, implementar e integrar las condiciones de anlisis ms ptimas. A pesar de
esto, su simplicidad, costo, y amplio rango de pH de trabajo, ha hecho a este modelo atractivo para
su implementacin rutinaria en el descubrimiento de frmacos, por lo que se ha buscado mejorar
continuamente la correlacin de ste con los valores obtenidos en modelos celulares e in vivo.

Figura 3. Esquema del sistema de permeacin PAMPA: se desarrolla en placas de 96 pozos

(compartimiento donador), se coloca un aditamento donde est un soporte (filtro) para colocar la
solucin de lpidos que generara el modelo de membrana celular. Arriba de este soporte se encuentra
el compartimiento aceptor.

3) Modelos empleando Lneas Celulares

Una de las principales ventajas de los cultivos celulares es que cuando se cultivan en forma de
monocapas presentan un comportamiento polarizado que permite simular las condiciones del
intestino. La mayora de estos modelos intestinales se obtienen de lneas de clulas inmortalizadas
que derivan de clulas normales y de tumores inducidos de cncer de colon humano. Estas ltimas
son muy utilizadas porque se diferencian y rpidamente forman monocapas confluentes y polarizadas.
Una desventaja que presentan estos modelos es la heterogeneidad de las lneas celulares utilizadas,
as como tambin las diferentes metodologas utilizadas para realizar las determinaciones, lo cual ha
llevado a que un mismo frmaco presente diferentes valores de permeabilidad.

Lneas celulares MDCK (Madin Darby Canine Kidney)

Esta es una de las lneas ms estudiadas en cuanto a su gentica, composicin lipdica, expresin de
protenas y otros parmetros; siendo utilizada en los ltimos aos en estudios de transporte de
molculas.
Esta lnea celular establecida en los aos 50 presenta dos subclones: MDCK tipo I y tipo II.
Para los estudios de transporte se utilizan la tipo II, que al cultivarse en condiciones adecuadas,
alcanzan confluencia en dos das y llegan a una fase estacionaria de crecimiento despus de siete das.
Bajo condiciones estndar de cultivo forman monocapas polarizadas y desarrollan uniones estrechas
similares a las intestinales. A su vez, presenta numerosas ventajas sobre los cultivos de clulas Caco-
2, entre ellas, menores tiempos de cultivo, gran homogeneidad morfolgica y resistencia elctrica
transepitelial (TEER) parecida a la del intestino delgado ( 200-300 /cm2). Diversos estudios han
demostrado una buena correlacin entre los coeficientes de permeabilidad en clulas MDCK y Caco-
2.
Los coeficientes de permeabilidad de compuestos hidroflicos son usualmente menores en las lneas
celulares Caco-2 que en clulas MDCK, lo cual es consistente con el hecho de que la TEER de las
Caco-2 es mayor que el de las MDCK. El origen canino de esta lnea celular es considerado como
una desventaja, adems de que la expresin de sus transportadores intestinales no est totalmente
caracterizada. Aun as, actualmente se siguen desarrollando mtodos para mejorar la correlacin de
los resultados obtenidos con este modelo con los obtenidos in vivo.

Lneas celulares Caco-2

Las clulas Caco-2 son una lnea celular de adenocarcinoma de colon humano que ha sido utilizada
ampliamente para predecir la absorcin intestinal de potenciales candidatos a frmacos.
Este modelo presenta caractersticas semejantes a las de intestino humano (uniones estrechas y
microvillus), expresa enzimas intestinales (aminopeptidasas, estearasas, sulfatasas, y citocromo
P450), y transportadores (de cidos biliares, de aminocidos, de biotina, de cidos monocarboxlicos,
PEPT1 y Pgp), simulando de manera muy completa los dos tipos de barreras para la absorcin de
frmacos: la bioqumica y la fisicoqumica (Figura 4).
Figura 4. a) Diagrama del desarrollo de una monocapa de clulas que alcanza confluencia y forma
uniones estrechas y microvellosidades; b) diagrama del sistema de soporte de policarbonato para
permeacin a travs de clulas montadas sobre una membrana semipermeable, para simular las
condiciones normales de absorcin de compuestos.

Esta lnea celular tiene la ventaja de que puede cultivarse sobre un soporte poroso o un filtro en el
que se forma la monocapa celular polarizada en slo unos das y se diferencia en clulas intestinales
de morfologa tpica, que incluye la expresin de enzimas y la formacin de uniones estrechas. Esta
lnea ha reportado una alta correlacin con la absorcin de frmacos en humanos (biodisponibilidad,
absorcin, efecto
farmacolgico), por lo que su
empleo se ha generalizado.
Cabe mencionar que la
heterogeneidad de las clulas
Caco-2 y las diferentes
condiciones de cultivo
utilizadas en cada laboratorio
ha dado lugar a la seleccin
de diferentes poblaciones
celulares que se conocen
como tendencia fenotpica, lo
cual puede ser la causa de la
gran variabilidad de
resultados obtenidos por
diferentes laboratorios.
Normalmente, las clulas se cultivan sobre un soporte de policarbonato. Crecen hasta una fase
estacionaria despus de 10 das de cultivo y generalmente, los estudios de transporte se llevan a cabo
despus de 21 das, cuando la expresin de transportadores y enzimas alcanza su mximo.
Hoy en da existen nuevos protocolos que permiten alcanzar la diferenciacin de las clulas en un
periodo de tiempo menor y en condiciones que facilitan su crecimiento. Asimismo se ha buscado
optimizar la correlacin con los resultados in vivo, al cultivarlos en combinacin con otras lneas
celulares.
Resulta importante resaltar que los cultivos con lneas Caco-2 presentan algunas limitaciones que
deben considerarse al momento de llevar a cabo los estudios. Dichas limitaciones se resumen en la
Tabla 2.
Tabla 2. Limitaciones intrnsecas del sistema Caco-2
 Otras lneas celulares
Hasta el momento, las lneas celulares ms estudiadas, modificadas y utilizadas son las MDCK y las
Caco-2, sin embargo, se han desarrollado y estudiado otras lneas celulares con el fin de contar con
ms opciones para la determinacin de la permeabilidad.
Una de ellas, recientemente estudiada, ha sido la lnea NCI-N87, que tambin deriva de clulas
carcinognicas humanas, y que ha sido propuesto recientemente como modelo para determinar la
permeabilidad debido a los buenos resultados obtenidos. A su vez, se han estudiado otras lneas
celulares, como la 2/4/A1 (cuya permeabilidad paracelular es equiparable a la que muestra el epitelio
intestinal in vivo mostrando una buena correlacin con los datos de permeabilidad paracelular in
vivo), las lneas HT29, T84 e IEC-18; sin embargo, el uso de stas en la investigacin no se encuentra
muy generalizado.
4) Tejidos extrados
Los tejidos intestinales extrados se han utilizado frecuentemente para estudiar la absorcin intestinal
de nutrientes y frmacos. En este sistema se aplica por un lado del tejido (mucosa o serosa) una
solucin que contiene al frmaco.
La tasa de absorcin de frmaco se determina ya sea midiendo la cantidad desaparecida de frmaco
de la solucin donadora o la aparicin del mismo en el lado opuesto. Aunque varan en complejidad
y versatilidad, estas preparaciones de tejido comparten dos ventajas importantes: la integridad del
tejido y la habilidad para determinar la absorcin a travs de diferentes segmentos intestinales. Una
desventaja en comn es la viabilidad limitada de este tipo de preparaciones.

Perfusin en segmentos de intestino

Esta metodologa consiste en perfundir regiones especficas a lo largo del tracto intestinal, para lo
cual se han desarrollado diferentes aproximaciones.
En este sistema se calcula la permeabilidad al cuantificar la desaparicin del compuesto del lumen
intestinal donde, por lo general, se asume que el frmaco desaparecido es igual al frmaco absorbido.
Esta consideracin es vlida cuando la captacin apical del frmaco es el paso limitante en la
absorcin del mismo, pero si se tiene en consideracin que la absorcin del frmaco no es el nico
factor responsable de su desaparicin esta consideracin podra ser engaosa.
En general, esta tcnica ofrece ventajas sobre los organismos completos ms no sobre sistemas in
vitro.
Algunas de sus desventajas son que requiere grandes cantidades del compuesto y que la determinacin
de la absorcin basada en la desaparicin luminar es, como se mencion anteriormente,
potencialmente engaosa, adems de que el nmero de segmentos intestinales que pueden obtenerse
de un animal es limitado, sin embargo, tiene un gran valor para la elucidacin de mecanismos de
transporte y para evaluar la absorcin de frmacos cuya baja solubilidad requiere del uso de vehculos
complejos que no podran ser presentados en otros sistemas in vitro. Cabe resaltar que ste es el
modelo que ofrece la forma ms directa de medir la permeabilidad intestinal en humanos.

Intestino invertido
sta fue una de las primeras tcnicas in vitro utilizadas para estudiar la absorcin intestinal de
frmacos. Este modelo incluye a la mucosa y a las capas musculares subyacentes donde la presencia
de la capa muscular puede inducir la acumulacin de frmaco y, en dado caso, dar lugar a una
recuperacin pobre del mismo. Esta tcnica fue muy popular hace algunas dcadas, sin embargo, su
uso en aos recientes se ha reducido en gran medida debido a las complicaciones que presenta en
cuanto a la viabilidad de los tejidos por tiempos prolongados y a la poca reproducibilidad que se
puede presentar, aun as, todava se puede observar su implementacin en estudios para determinar
la absorcin de frmacos.
5) Enterocitos aislados
Estas clulas se preparan cortando un segmento de intestino y tratando su superficie de mucosa con
enzimas, agentes quelantes y/o mecnicos, con el fin de disociar las clulas de los tejidos subyacentes.
Esta tcnica no es usada comnmente porque su utilidad es limitada, el proceso de aislamiento de las
clulas destruye a muchas de stas y disminuye en gran medida su viabilidad. Asimismo, al utilizarse
en suspensin los enterocitos carecen de la polaridad que caracteriza a las clulas de la mucosa
intestinal in vivo. Estas clulas pueden ser usadas para estudiar la captacin del frmaco pero no el
transporte transepitelial o la polarizacin del transporte.
Estudios in vivo
En general, se cree que la absorcin de frmacos en animales es un buen predictor de la absorcin en
humanos, debido a que integran todos los factores biolgicos que pueden afectar su absorcin.
Mientras que en los sistemas in vitro se debe establecer una correlacin con datos in vivo, este paso
no es necesario cuando se usan animales. Una ventaja importante del empleo de animales es que las
especies utilizadas en los estudios de absorcin pueden utilizarse en las evaluaciones toxicolgicas y
farmacolgicas, adems de que pueden emplearse para evaluar formulaciones complejas que seran
muy difciles de evaluar in vitro. Algunas de las desventajas de estos estudios incluyen la necesidad
de cantidades relativamente grandes de material, la complejidad de los mtodos analticos necesarios
para el anlisis de plasma, el consumo de tiempo, el intenso trabajo que se requiere para los
experimentos y el hecho de que proveen poca informacin acerca de los mecanismos de absorcin
del frmaco.
Los tiempos de vaciamiento gstrico son diferentes entre especies (en promedio en el humano, perro,
conejo y rata son: 60, 40-50, 30 y 10 min, respectivamente). Si un frmaco es absorbido
principalmente en el intestino, este llegar a la sangre ms rpido en la rata que en el humano, como
resultado del vaciamiento gstrico, lo que favorece su absorcin. Asimismo, el pH del tracto
gastrointestinal puede ser diferente entre especies. Las ratas y el humano son buenos secretores de
cido, sin embargo el perro y gato secretan menores cantidades. Si la solubilidad del frmaco es pH
dependiente, las diferencias en la solubilidad y velocidad con la que ocurra el proceso entre especies,
modificara su absorcin.
 COMPARACION ENTRE PAMPA Y Caco-2

caractersticas de las PAMPA caractersticas de las clulas Caco-2

rapidez, bajo costo y estudios de permeabilidad Con mayor detalle de los mecanismos de
sencillos (difusin pasiva), son de gran valor en permeabilidad, funcionan mejor para estudios
el descubrimiento de frmacos; de mayor profundidad.

Una buena correlacin entre PAMPA y Caco-2 indica un predominio de la difusin pasiva durante la
permeacin, mientras que la falta de correlacin indica efectos significativos en la absorcin
(transporte activo, paracelular, efectos de gradiente, etc.) o en la excrecin (eflujo, efectos de
gradiente, metabolismo).

Figura 5. Un esquema de correlacin entre los estudios de PAMPA y Caco-2 para resolucin temprana
de los mecanismos de permeacin predominantes para un compuesto.

Palabras claves: modelos, permeabilidad, in slico, in vivo, in vitro,

Excipientes como mejoradores de la absorcin.

En un medicamento, los excipientes son las sustancias auxiliares que ayudan a que el principio activo,
que es el que presenta la accin teraputica, pueda formularse de manera eficaz y agradable para el
paciente.
La farmacopea y el formulario nacional de los Estados Unidos de Amrica define a los excipientes
como: Cualquier componente que se agrega intencionalmente a la formulacin de una forma
farmacutica, que es diferente del principio activo. La comisin internacional de los excipientes los
define como: Sustancias aparte del principio activo, que se encuentran en una forma de dosificacin,
las cuales se han evaluado de manera apropiada en su seguridad y que se incluyen en un sistema de
suministro de frmacos para ayudar en su procesamiento o manufactura, para proteger, apoyar y
mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad o la aceptabilidad por el paciente, para apoyar en la
identificacin del producto, para mejorar cualesquier otros atributos de seguridad y efectividad de la
forma de dosificacin, durante su almacenamiento y durante su uso.
En este orden de ideas, se infiere que los excipientes son sustancias agregadas a la preparacin
farmacutica con el fin de ayudar al principio activo a dar lugar al efecto teraputico. Se encuentra
una amplia gama de excipientes para formulaciones y cuya funcin es variable, esta informacin se
encuentra consignada en la tabla 1.
El parmetro de absorcin de un frmaco esta defino como el paso de este a circulacin sistmica.
La absorcin de frmacos depende de sus propiedades fisicoqumicas, su formulacin y su va de
administracin. Un frmaco debe atravesar varias barreras celulares semipermeables antes de
alcanzar la circulacin sistmica. Las membranas celulares son barreras biolgicas que inhiben
selectivamente el flujo de las molculas de los frmacos. La composicin fundamental de las
membranas consiste en una matriz lipdica biomolecular de la que depende su permeabilidad.2 Los
frmacos pueden atravesar las membranas celulares mediante filtracin, difusin pasiva, difusin
facilitada, transporte activo o pinocitosis. En algunas ocasiones, existen diversas protenas globulares
inmersas en la matriz que actan como receptores y colaboran en el transporte de molculas a travs
de la membrana. Profundizando en cada mecanismo se tiene:

Filtracin: el paso del frmaco a travs de la membrana se da a travs de pequeos poros que
la atraviesan. til para molculas hidrosolubles y de pequeo tamao. No requiere gasto
energtico.
Difusin pasiva: Los frmacos difunden a travs de una membrana celular desde una regin
con una concentracin elevada hacia las zonas de baja concentracin. La velocidad de
difusin es directamente proporcional al gradiente.
Difusin facilitada: emplea transportadores para llevarse a cabo. Se realiza a favor de un
gradiente de concentracin y no requiere gasto de energa.
Transporte activo: se efecta en contra de un gradiente de concentracin, requiere de
transportadores, no requiere gasto energtico.
Pinocitosis: En este caso, la membrana se invagina englobando una gota de lquido
extracelular para luego depositarla en el interior de la clula.
La absorcin se encuentra influencia por diversos factores como la solubilidad que har de la
absorcin del frmaco mayor en medio acuoso; cintica de disolucin relaciona con la forma
farmacutica del medicamento y de esta depender la velocidad y la cantidad de principio activo que
ser absorbido; la concentracin del frmaco que establece una relacin directamente proporcional
con la absorcin, en otras palabras, mayor concentracin da lugar a mayor absorcin; circulacin en
el sitio de absorcin y superficie de absorcin, ambos parmetros de relacin directa a con este
criterio.
Palabras claves: excipiente, absorcin, membranas, mecanismos, permeabilidad.

Tipo de excipiente Descripcin

AGENTE ADSORBENTE Se utiliza en formulaciones orales y tpicas
como un agente de suspensin y estabilizacin,
ya sea solo o en combinacin con otros agentes
de suspensin. Ej: Silicato de magnesio y
aluminio
AGENTE AGLUTINANTE Se utilizan en preparaciones farmacuticas
como aglutinantes para granulacin hmeda
(por ejemplo almidones especialmente
oxidados) y como desintegradores de tabletas.
Por ejemplo en algunos tipos de almidn
modificado se utilizan por sus propiedades de
formacin de pelcula no funcional y pelcula
funcional o como material formador de pared en
cpsulas y cpsulas blandas. Ej: Almidn
gelatinizado
AGENTE AMORTIGUADOR (BUFFER) Se utiliza como un ajustador de pH farmacutica
/ tampn anticido y en ungentos tpicos
medicinales, cremas, lociones, y suspensiones,
de solucin acuosa. Ej: Sales / hidrxidos de
calcio.
AGENTE ANTIADHERENTE Se utilizan como agente de refuerzo en cremas
y ungentos, como un estabilizador de
emulsin, agente que aumenta la viscosidad y
agente gelificante. Asimismo, actan como un
modificador reolgico a bajas concentraciones
(2-3 %) y tiene la capacidad de crear muy
pequeos cristalitos, que se reticulan y
establecer una estructura de red que no permite
el flujo.
AGENTE ANTIESPUMANTE Se utilizan como agentes antiestticos para
polvos; humectantes y agentes de dispersiones
lquidas grueso de partculas de dispersin; y
detergentes, sobre todo en el champs, lavados
de cara y preparaciones de limpieza cosmtica
similares. Se utilizan como gelificantes y
agentes espumantes. Ej: ter de Polioxietilenos
AGENTE ANTIOXIDANTE Se usa como un antioxidante en formulaciones
farmacuticas acuosas a una concentracin de
0,01-0,1% w / v (por ejemplo El cido
ascrbico) se ha utilizado para ajustar el pH de
soluciones para inyeccin y como un adjunto
para lquidos orales. Tambin es ampliamente
 utilizado en alimentos como un antioxidante. Ej:
cido ascrbico.
AGENTE BASE DE SUPOSITORIO Estas bases de supositorios tienen muchas
ventajas sobre las grasas. Por ejemplo, el punto
de fusin del supositorio puede ser modificado
por eleccin de polietilenglicol de un peso
molecular apropiado para soportar la exposicin
a climas ms clidos; liberacin del frmaco no
depende del punto de fusin; la estabilidad
fsica en almacenamiento son fcilmente
miscibles con los fluidos rectales. Ej: Glicoles
de polietileno.
AGENTE BASE DE UNGENTO Cuando se mezcla con aceites vegetales
adecuados o con parafina blanda, que produce
cremas emolientes que penetran en la piel y, por
tanto, facilitan la absorcin de frmacos;
adems se mezcla con aproximadamente el
doble de su propio peso de agua, sin separacin,
para producir emulsiones estables que no se
convierten fcilmente rancios en el
almacenamiento.
AGENTE COMPLEJANTE (AGENTE Los agentes quelantes son sales de cido edtico
QUELANTE) y sal de EDTA que se utilizan en formulaciones
farmacuticas, cosmticos, y alimentos como
agentes complejantes. Ellos forman complejos
estables solubles en agua (quelatos) con
alcalinotrreos e iones de metales pesados. La
forma en complejo cuenta con algunas de las
propiedades de los iones libres, y por esta razn
los agentes formadores de complejos se
describen a menudo como eliminadores de iones
de la solucin; Este proceso tambin se llama
secuestrante. La estabilidad del complejo de
metal-edetato depende del in metlico en
cuestin y tambin en el pH. El complejo de
calcio es relativamente dbil y preferentemente
de intercambio de calcio para los metales
pesados, como el hierro, cobre y plomo, con la
liberacin de iones de calcio. Ej: EDTA.
AGENTE CONSERVANTE Se usa como un conservante antibacteriano o
ANTIMICROBIANO antifngico en productos farmacuticos orales y
en muchos cosmticos a base de agua. Se utiliza
generalmente en combinacin con otros steres
de parabenos. Ej: Propilparabeno de sodio.
AGENTE DE LIOFILIZACION Se utiliza en preparaciones farmacuticas como
un agente lifilo de aumento de volumen y
como un lioprotector en productos derivadas de
protenas. Ejm.: Dextran
AGENTE DE SUSPENSION Y/O Se utiliza para producir geles tixotrpicos
VISCOSANTE adecuados como vehculos de suspensin en
formulaciones farmacuticas y cosmticas. Las

AGENTE DE TONICIDAD
AGENTE DESECANTE
AGENTE DESINTEGRANTE
AGENTE DESLIZANTE Y/O AGENTES Se utiliza como un diluyente alcalino en formas
ANTIGLUTINANTES
AGENTE DILUYENTE (DISOLVENTE) Se utilizan principalmente como disolventes en
AGENTE EMOLIENTE
concentraciones de menos de 1% de slidos
producen dispersiones de fluidos, mientras que
las concentraciones de ms de 1,2% de slidos
producen geles tixotrpicos. Cuando se
dispersan adecuadamente, que imparte
estabilidad de la emulsin, la opacidad, y la
suspensin a una variedad de productos, y se
utiliza en forma de aerosoles nasales, aerosoles
tpicos y lociones, suspensiones orales,
emulsiones, cremas y geles. Ej:
Carboximetilcelulosa.
Se utiliza como un diluyente alcalino en formas
de dosificacin slida para modificar el pH de
tabletas, adems se puede aadir a las formas
slidas de dosificacin para unir el exceso de
agua y mantener la granulacin en seco. Ejm.:
Sales de Magnesio.
Agente que se utiliza para adsorber o absorber
el agua con la finalidad de dar estabilidad al
preparado farmacutico. Ej: Polisteres
alifticos.
Se puede utilizar en ambos procesos de
compresin directa y granulacin en hmedo.
Cuando se utiliza en granulados hmedos, la
croscarmelosa de sodio se debe aadir en ambas
etapas hmedas y secas del proceso (intra-y
extragranularmente) de modo que el efecto de la
capacidad del disgregante es mejor utilizada;
por ejemplo la croscarmelosa de sodio en
concentraciones de hasta al 5% w / w puede ser
utilizada como desintegrador de tableta, aunque
normalmente 2% w / w se utiliza en
comprimidos preparados por compresin
directa y 3% w / w en comprimidos preparados
por un proceso de granulacin en hmedo. Ejm.:
Croscarmelosa.
de dosificacin slida para modificar el pH de
tabletas. Se puede aadir a las formas slidas de
dosificacin para unir el exceso de agua y
mantener la granulacin en seco. Ejm.: xido
de magnesio.
inyecciones, se ha mostrado para ser un mejor
solubilizante de glicerina, propilenglicol, o
etanol.
Se utiliza en la preparacin de cremas y
pomadas de agua-en-aceite a concentraciones
tan bajas como 2% w / w. Por ejemplo en los
alcoholes de lanolina se han usado como
sistemas portadores para entregar sustancias
 farmacolgicamente activas a travs de la piel,
son estables en un amplio rango de pH y se
puede utilizar en emulsiones cidas y alcalinas
de agua-en-aceite, donde acta como un agente
que aumenta la viscosidad. Ej: Dimeticona.

AGENTE HUMECTANTE Agente que se aade para retener el agua dentro

de un producto.
AGENTE LUBRICANTES Agente para reducir los efectos de friccin
durante el procesamiento o el uso.
AGENTE PLASTIFICANTES Agente que se aade para promover la
flexibilidad de pelculas o recubrimientos.
AGENTE QUELANTE Agente que se utiliza para producir una capa
cosmtico o funcional en la superficie exterior
de una forma de dosificacin.
AGENTE SOLUBILIZANTE Agente que se aade para promover la
solubilidad de un ingrediente activo.
AGENTES ALCALINIZANTES Agente que se aade para hacer un sistema ms
alcalino, aumentando el valor de pH.
AGENTES PROPELENTES El Diclorodifluorometano se utiliza como
propulsor de aerosoles en inhaladores de dosis
medidas, ya sea como el nico propelente o en
combinacin con diclorotetrafluoroetano,
tricloromonofluorometano, o mezclas de estos
clorofluorocarbonos. Diclorodifluorometano
tambin puede ser utilizado como un propulsor
en un talco estril en aerosol utilizado para la
administracin intrapleural y tambin se utiliza
solo en algunos inhaladores de dosis medida que
contienen un esteroide.

AGENTES SURFACTANTES En las formulaciones farmacuticas tpicas

aumentar la viscosidad y acta como un
emulsionante en ambas emulsiones de agua-en-
aceite y aceite-en-agua. Asimismo, estabiliza
una emulsin y tambin actuar como un co-
emulsionante, disminuyendo as la cantidad
total de tensioactivo requerida para formar una
emulsin estable

Tabla1. Tipos de excipientes.3

Polmeros mucoadhesibos como mejoradores de absorcin y teoras de autoadhesivos.

Los mucoadhesivos y el fenmeno de mucoadhesividad se han desarrollado en las ltimas dcadas,
particularmente en Tecnologa Farmacutica, pues al incorporarse a diversas formas farmacuticas
ocasionan incremento en el tiempo de permanencia del medicamento en el lugar de absorcin,
prolongando la efectividad del frmaco.
Un polmero mucoadhesivo que est caracterizado porque est sintetizado a partir de no ms de 10
monmeros diferentes y presenta al menos un grupo tiol no terminal. Con la introduccin selectiva
de grupos tiol en polmeros con propiedad mucoadhesiva conocida o con la creacin de polmeros
que contienen grupos tiol, completamente nuevos, se aprovecha la estructura especfica de capas de
mucus de forma especfica.

Todo material puede adherirse a un tejido biolgico sobre todo a las mucosas, gracias a la naturaleza
viscosa de la capa que le recubre sin que en ello intervenga ligazones especficos propios del polmero
y del tejido. Teniendo en cuenta que la mayora de las vas de administracin de frmacos estn
revestidas de una capa de mucus, surgi la idea de adaptar el fenmeno de adhesin a la fijacin de
la forma farmacutica a una zona concreta del cuerpo, desde donde se liberar el frmaco. Esto
corresponde a un fenmeno de bioadhesin (una de las superficies adheridas es de naturaleza
biolgica) y ms especficamente de mucoadhesin, dado que una de las superficies es una membrana
mucosa (capa celular), o bien a la capa de mucina que recubre esta membrana superficial.

Todo sistema bioadhesivo debe sus propiedades a la inclusin de uno o varios tipos de molculas
polimricas que, en condiciones apropiadas, son capaces de establecer interacciones con la superficie
biolgica, reteniendo as la forma liberadora de frmaco; Las molculas estudiadas como
mucoadhesivos son numerosas. Los mecanismos propuestos para la mucoadhesin incluyen la
interaccin adhesiva polivalente, la atraccin electrosttica, la formacin de enlaces por puentes de
hidrgeno, las fuerzas de Van der Waals y otros. Los grupos carboxilo, sulfato y de cido silico de
las glucoprotenas de la capa de mucus tienen una carga negativa en su superficie que genera una
fuerza de atraccin electrosttica. Para que la mucoadhesin resulte efectiva, el sistema de liberacin
de la droga debe tener carga positiva.

Existen varias teoras generales que pueden explicar la mucoadhesin, como la teora electrnica, la
teora de adsorcin, la teora de la humectacin, la teora de la difusin, la teora de la fraccin y la
teora mecnica. Para obtener una descripcin general, las teoras explicadas por diferentes
investigadores se resumen de la siguiente manera: La combinacin de todas las posibles teoras juntas
ayuda a explicar varios mecanismos sobre la mucoadhesin.

La forma de dosificacin debe hincharse y diseminarse sobre el moco, lo que explica la teora
de la humectacin. A continuacin, dentro de la interfaz mucosmica debido a la distribucin
de cargas elctricas (teora electrnica), se podran crear vnculos (teora de adsorcin).
Luego de eso, las cadenas de polmero y protena se difunden juntas (teora de la difusin) y
se entrelazan, formando una unin adicional (teoras electrnicas y de adsorcin) para una
adhesin ms larga.

Tabla l: teoras de muchoadhesion.

TEORIA FUNDAMENTO
Formacin de la atraccin electrosttica de la
Electrnica transferencia de electrones entre el polmero
mucoadhesivo y la membrana mucosa que
poseen diferentes cargas electrnicas.
Adsorcin Adhesin entre moco y polmero que se logra
mediante interacciones intermoleculares.
 Capacidad de polmero mucoadhesivo para
Humectante diseminar sobre el moco con respecto a su
tensin superficial.
Difusin de polmero en el moco y viceversa,
Difusin dando como resultado la formacin de una capa
de interpenetracin.
Fractura La fuerza requiri la separacin de dos
superficies despus de la adhesin.
Considera el efecto de la rugosidad de la
Mecnica superficie, lo que favorece la adhesin debido a
una mayor rea de contacto.

Tabla II: ejemplos de polmeros mucoadhesivos (uso, ventajas y destajas).

Polimero Mucoadhesivo Uso Ventajas Desventajas

Acetilcistena (NAC) Despolimeriza los Riesgo de mayor
es un derivado del complejos obstruccin de vas
aminocido L-cistena. mucoproteicos de la respiratorias.
Acetilcistena Acta como secrecin mucosa
mucoltico: reduce la disminuyendo su
viscosidad de las viscosidad y
secreciones fluidificando el
pulmonares y facilita moco.
su expulsin por medio
de la tos.
Es un mucorregulador Modifica la sntesis Efectos secundarios
en los trastornos de las de las glucoprotenas regularmente se
vas respiratorias del moco. confinan a eventos
Carboximetilcistena cuando exista un Tiene cierta eficacia gastrointestinales.
aumento en la en otitis y sinusitis.
produccin y la
viscosidad del moco.

Palabras clave: polmero, muchoadesivo, mucosa, bioadhesin.

Glosario:
- Peristalsis: de contracciones musculares como oleadas que transportan los alimentos a las
diferentes estaciones de procesamiento del tracto digestivo.
- Barrera hematoencefalica: barrera de permeabilidad altamente selectiva que separa la
sangre que circula del fluido extracelular cerebral en el sistema nervioso central
- Barrerra biolgica: son el conjunto de mecanismos que permite que los animales y otros
seres vivos a reconocer las sustancias extraas, neutralizarlas y eliminarlas cuando las
mismas se introducen en alguna parte de sus sistemas.
- Receptor: es una estructura de un ser vivo que detecta diferentes estmulos del medio y los
transmite al sistema nervioso para que este genere una respuesta mediante un efecto.
- Biodisponibilidad: se define como la tasa y el grado en que un frmaco se absorbe de la
formulacin y queda disponible en el sitio de accin.
- Degradacin: reacciones en que las molculas orgnicas pierden uno o varios tomos de
carbono, o donde las molculas complejas se descomponen en otras ms simples.
- Lipofilicidad: Afinidad por grasas y lpidos de alta solubilidad.
- In slico: es una expresin que significa "hecho por computadora o va simulacin
computacional". Material presente en los semiconductores que forman parte de los
dispositivos de almacenamiento y los procesadores de las computadoras. Para poder simular
todas las interacciones entre todos los componentes de un ser vivo se requiere del manejo de
millones de datos, y desde luego de una enorme capacidad de cmputo.
- transporte paracelular se refiere a la transferencia de sustancias a travs de un epitelio
pasando por el espacio intercelular entre las clulas. Es en contraste con el transporte de
transcellular, donde las sustancias viajan a travs de la clula, pasando tanto por la membrana
apical como por membrana basolateral.
- Perfusin: Introduccin lenta y continuada de una sustancia medicamentosa o de sangre en
un organismo u rgano por va intravenosa, subcutnea o rectal.
- Aglutinante: Son sustancias que unen las partculas entre s (accin cohesiva) cuando la mera
presin no basta para mantenerlas agrupadas en grnulos. Adems, aumentan la resistencia a
la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de disolucin. Aunque pueden
utilizarse en seco, en general se agregan a la formulacin en solucin o dispersin para
garantizar una distribucin ms homognea.
- Agente quelante: Sustancia que impide o reduce la reabsorcin intestinal, o incrementa el
intercambio en la mucosa intestinal
- Emoliente: es un medicamento de uso externo que tiene la propiedad de ablandar una parte
inflamada. Facilita el reblandecimiento de las materias acumuladas en los intestinos.
- Surfactante: son sustancias que influyen por medio de la tensin superficial en la superficie
de contacto entre dos fases
- Colorante: Son sustancias que se aaden a los medicamentos slo con el propsito de
darles color. No deben ser txicos ni tener actividad farmacutica, y no deben emplearse
para enmascarar la baja calidad del producto. Pueden ser naturales o sintticos.
- Viscosidad: medida de resistencia a deformaciones graduales producidas por tensiones
cortantes.
- Invaginacin: formacin de una bolsa o pliegue en una membrana, hoja blastodrmica o
capa de tejido que se dirige hacia el interior.
 - Ligazones: Enlaces que impide que, tirando en sentidos opuestos, pueda desenrollarse o
separarse las dos cadenas.
- cido sialico: o cido N-acetilneuramnico es un monosacrido cido derivado del cido
neuramnico (un compuesto base de 9 tomos de carbono) mediante acetilacin. Es un
componente importante de las glucoprotenas.
- Diseminar: Extender o esparcir sin orden y en diferentes direcciones [los elementos de
algo que est amontonado, ordenado o que forma un conjunto], de modo que queden
separados.
- Otitis: Inflamacin del odo debida, generalmente, a una infeccin, que produce dolor
intenso, fiebre y trastornos en la audicin.
- Sinusitis: Afeccin caracterizada por la inflamacin de las cavidades alrededor de los
conductos nasales.
-

Bibliografia
1. Pharmacokinetics: absorption and distribution. Juan diego Maya. Medwave 2007
May;7(4):e3449 doi: 10.5867/medwave.2007.04.3449.
2. Yadira Velazquez Armenta, Alejandro A. Nava Ocampo. Factores que afectan la
absorcin de los medicamentos en nios. Revista Mexinaca de Pediatra.
3. Hidalgo I. Assessing the absorption of new pharmaceuticals. Curr Top Med Chem. 2001;
1:385-401.
4. Castella M, Reist M, Mayer J, turban J, Testa B, Boursier C, Walther B, Delbos J, Carrupt P.
Development of an in vitro rat intestine segmental perfusion model to investigate permeability
and predict oral fraction absorbed. Pharm Res. 2006; 23(7):1543-1553.
5. Di L, Kerns E. Profiling drug-like properties in discovery research. Curr Opin Chem Biol.
2003; 7:402-408.
6. Clark D. Computational methods for the prediction of ADME and toxicity. Adv Drug Deliv
Rev. 2002; 54:253-254.
7. Volpe D. Application of method suitability for drug permeability classification. AAPS J.
2010; 12(4):670-678.
8. Stewart B, Chan O, Lu H, Reyner E, Schmid H, Hamilton H,Steinbaugh B, Taylor M.
Comparison of Intestinal Permeabilities Determined in Multiple in vitro and in situ Models:
Relationship to Absorption in Humans. Pharm Res. 1995; 12(5):693-699.
9. Hwang K, Martin N, Jiang L, Zhu C. Permeation prediction of M100240 using the parallel
artificial membrane permeability assay. J Pharm Pharm Sci. 2003; 6(3):315-320.
10. Chen X, Murawski A, Patel K, Crespi C, Balimane P. A novel design of artificial membrane
for improving the PAMPA model. Pharm Res. 2008; 25(7):1511-1520.
11. Anderle P, Niederer E, Rubas W, Hilgendorf C, Spahn-Langguth H, Wunderli-Allenspach H,
Merkle H, Langguth P. P-Glycoprotein (P-gp) mediated efflux in Caco-2 cell monolayers: the
influence of culturing conditions and drug exposure on P-gp expression levels. J Pharm Sci.
1998; 87:757-762.
12. http://www.scielo.org.mx/pdf/rmcf/v43n1/v43n1a3.pdf. Tcnicas de complejidad variable
para evaluar la absorcin de frmacos. Rev Mex Cienc Farm 43 (1) 2012.
13. Villafuerte Robles, Leopoldo Los excipientes y su funcionalidad en productos farmacuticos
slidos Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, vol. 42, nm. 1, enero-marzo, 2011, pp.
18-36 Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C. Distrito Federal, Mxico.
14. Le, Jennifer Absorcin de frmacos Manual MSD university of California San Diego, Skaggs
School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
Recuperado: http://www.msdmanuals.com/es-co/professional/farmacolog%C3%ADa-
cl%C3%ADnica/farmacocin%C3%A9tica/absorci%C3%B3n-de-los-f%C3%A1rmacos
Glosario de Medicamentos: Desarrollo, Evaluacin y Uso OPS, 1999
http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19944es/s19944es.pdf
. Resolucin Directoral N 152-2012-DIGEMID-DG-MINSA
http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/RD152_2012_DIGEMI
D_DG_MINSA.pdf
USP, The United States Pharmacopeial Convention,12601:Twinbrook Parkway.
Rockville. MD 20852 Estados Unidos de Amrica.
Los excipientes y su funcionalidad en productos farmacuticos slidos.
Recuperado: http://www.redalyc.org/pdf/579/57918590003.pdf