Cap. 1 .

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Parte

I
Farmacologa bsica
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SECCIN A

Principios generales

Absorcin y distribucin

1
CAPTULO de los frmacos

A. Aleixandre y M. Puerro

Farmacocintica: concepto Biodisponibilidad

Absorcin Distribucin
Paso de los frmacos a travs de las membranas Transporte de los frmacos en la sangre
biolgicas Acceso de los frmacos a los tejidos
Vas de administracin de los frmacos Cintica de distribucin
Cintica de absorcin

mecanismos de excrecin. La concentracin alcanzada

FARMACOCINTICA: CONCEPTO
en la biofase est, por lo tanto, condicionada por la libe-
racin del frmaco desde su forma farmacutica y vara
La farmacocintica estudia el movimiento de los fr- a lo largo del tiempo como resultado de un equilibrio
macos en el organismo y permite conocer su concentra- dinmico entre los siguientes cuatro procesos: absor-
cin en la biofase, en funcin de la dosis y del tiempo cin, distribucin, metabolismo y excrecin. La far-
transcurrido desde su administracin. Se denomina bio- macocintica estudia todos estos procesos, que pueden
fase al medio en el cual el frmaco est en condiciones resumirse con las siglas LADME (liberacin, absorcin,
de interactuar con sus receptores para ejercer su efecto distribucin, metabolismo y excrecin). La liberacin
biolgico, sea ste teraputico o txico. Para que un fr- podra considerarse tambin un proceso propio de la
maco alcance una concentracin crtica en la biofase, es biofarmacia, que se ocupa de la preparacin de los medi-
preciso primero que se libere desde su formulacin camentos para su administracin. El esquema de la
farmacutica, que despus penetre en el organismo, sea figura 1-1 resume el trnsito de los frmacos a travs del
transportado en el plasma y se distribuya por los tejidos. organismo.
Tan pronto como el frmaco se incorpora al organismo
sufre, adems, procesos de eliminacin que conducen a En la prctica, las concentraciones tisulares resultan difci-
su progresiva desaparicin de l. La eliminacin ocurre les de medir. Como stas dependen de los niveles plasmticos,
por mecanismos de metabolizacin, que convierten los que son ms asequibles de medir, suele utilizarse el curso tem-
frmacos en productos ms fciles de eliminar, y por poral de las concentraciones plasmticas de los frmacos para

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PARTE I FARMACOLOGA BSICA

Biofase receptores Otros tejidos, reservorios

Ligado Libre Libre Ligado

DISTRIBUCIN

Plasma

ABSORCIN Frmaco libre EXCRECIN

Frmaco ligado Metabolitos

BIOTRANSFORMACIN

Figura 1-1. Trnsito de los frmacos a travs del organismo. Una vez que el frmaco se ha absorbido, aparece en el plasma, donde puede encon-
trarse en forma libre o unido a las protenas y elementos formes de la sangre. Es especialmente importante su unin a las protenas plasmticas, y
existe siempre un equilibrio entre la fraccin del frmaco unido a ellas y la fraccin plasmtica libre. Esta ltima es la nica que podr acceder a
otros espacios corporales. Podr acceder a la biofase y all unirse a los receptores para producir un efecto. Tambin podr alcanzar otros tejidos y
depositarse en ellos. La concentracin de frmaco libre en estos lugares estar en equilibrio dinmico con la concentracin del frmaco libre en el
plasma. Del mismo modo, tanto en la biofase como en los restantes tejidos, el frmaco libre estar tambin en equilibrio con el frmaco unido a los
elementos tisulares, que en la biofase estn representados por los receptores. La concentracin del frmaco en el plasma va disminuyendo tambin
por el paso de la fraccin libre a rganos donde el frmaco se biotransforma para convertirse en metabolitos que retornan al plasma. Asimismo,
tanto el frmaco libre como los metabolitos del plasma son progresivamente depurados del plasma por su paso a los lugares de excrecin.
1
predecir su efecto. Se obtiene as una curva que describe las que se alcanza la CME y el momento en que el nivel del frmaco
variaciones sufridas por la concentracin del frmaco en el desciende por debajo de esta concentracin. En los frmacos que
plasma desde su administracin hasta su desaparicin del orga- se acumulan en los tejidos, o que presentan efectos irreversibles, la
nismo (fig. 1-2). En esta curva de niveles plasmticos se apre- duracin de la accin ser, sin embargo, mayor que la que queda
cian varios parmetros importantes que conviene definir: reflejada por este margen de concentraciones plasmticas.

Concentracin mnima eficaz (CME). Concentracin por rea bajo la curva de niveles plasmticos (AUC). Es una
encima de la cual suele observarse el efecto teraputico. medida de la cantidad de frmaco que llega a la sangre.

Concentracin mnima txica (CMT). Concentracin a
partir de la cual suelen aparecer efectos txicos.
ndice teraputico o margen de seguridad. Cociente entre la
CMT y la CME (CMT/CME). Cuanto mayor es esta relacin, ma-
yor seguridad ofrece la administracin del frmaco y ms fcil es
conseguir efectos teraputicos sin producir efectos txicos.
Perodo de latencia (PL). Tiempo que transcurre desde el
momento de la administracin hasta que se inicia el efecto far-
macolgico; es decir, hasta que se alcanza la CME.
Intensidad del efecto (IE). Para muchos frmacos guarda
relacin con la concentracin mxima que se alcanza en el
plasma. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la concentra-
cin en los tejidos puede variar en funcin de la unin a prote-
nas plasmticas, el flujo sanguneo regional o la afinidad del fr-
maco por un tejido determinado. Algunos frmacos, adems,
producen efectos del tipo todo o nada.
Duracin de la accin. Tambin denominada tiempo eficaz
(TE), es en principio el tiempo que transcurre entre el momento en
Para los frmacos que provocan cambios irreversibles no hay
relacin entre niveles plasmticos y efectos farmacodinmicos.
Existe, adems, una variabilidad interindividual, pues distintos
factores influyen sobre la concentracin que alcanza un frmaco
en la biofase en un individuo determinado. Hay que tener en
cuenta que existen diferencias en los procesos cinticos de absor-
cin, distribucin o eliminacin, originadas por factores fisiolgi-
cos, patolgicos o yatrgenos.
ABSORCIN
La absorcin estudia la entrada de los frmacos en
el organismo desde el lugar donde se depositan cuan-
do se administran. Estudia el paso de los frmacos
desde el exterior al medio interno, es decir, a la circu-
lacin sistmica. Tanto este proceso como los restan-
tes procesos a los que se encuentra sometido el fr-
maco en el organismo requieren que ste sea capaz de
atravesar membranas biolgicas.

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ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Las membranas de todas las clulas eucariotas pre-

sentan una estructura bsica similar. En la mayora de
CMT los modelos propuestos las molculas de lpidos y pro-
Cmx tenas se mantienen unidas por enlaces no covalentes,
y los lpidos se disponen en dos capas, orientndose
los fosfolpidos de forma perpendicular al plano de la
membrana, con sus grupos polares hacia el exterior e
Concentracin plasmtica

IE interior celular, y con las largas cadenas hidrocarbo-

nadas hidrfobas de los cidos grasos enfrentadas
hacia dentro de la bicapa. Esta disposicin confiere
CME estabilidad a la membrana (fig. 1-3).

Mecanismos por los cuales los frmacos

AUC
Tmx
PL TE
Tiempo
Figura 1-2. Curva de niveles plasmticos despus de la administra-
cin oral de un frmaco. La concentracin en el plasma aumenta ini-
cialmente, alcanza un mximo (Cmx) en un tiempo (Tmx) y despus
desciende. Esta variacin temporal se debe a la distinta participacin
de los diversos procesos farmacocinticos, que actan con intensi-
dad diferente en cada momento. Inicialmente predomina la absorcin
sobre la distribucin y la eliminacin. Por esta razn, la curva sube y
adquiere una forma que depende, sobre todo, de la velocidad de ab-
sorcin. Se alcanza el mximo cuando la entrada del frmaco en el
organismo se iguala con la salida, y luego la concentracin en el plas-
ma empieza a descender porque la intensidad de la eliminacin su-
pera a la absorcin. AUC: rea bajo la curva de niveles plasmticos;
CME: concentracin mnima eficaz; CMT: concentracin mnima txi-
ca; IE: intensidad del efecto; PL: perodo de latencia; TE: tiempo eficaz
(v. explicacin en el texto).
PASO DE LOS FRMACOS A TRAVS
DE LAS MEMBRANAS BIOLGICAS
Composicin y estructura de la membrana
Los frmacos pasan usualmente a travs de las
clulas y no entre ellas. Por consiguiente, la barrera
para que pueda desplazarse una molcula en el or-
ganismo es siempre la membrana plasmtica.
atraviesan las membranas
El mecanismo ms usual por el que los frmacos
atraviesan la membrana celular es la disolucin en su
componente lipoideo. La estructura de la membrana se
interrumpe, adems, por la presencia de poros hidrfilos
que permiten el paso o filtracin de sustancias polares.
Estos poros constituyen vas de fcil acceso para que
iones y otras molculas pequeas atraviesen la mem-
brana. Las molculas que por su lipofilia son capaces de
disolverse en la membrana celular, y las que por su
tamao pueden pasar por los poros, atraviesan la mem-
brana por procesos pasivos que siguen las leyes fsicas.
Estos procesos no requieren energa, no son selectivos
ni saturables y no se inhiben por otras sustancias.
Las molculas polares de tamao medio atraviesan,
sin embargo, la membrana celular gracias a la existencia 1
de protenas o sistemas transportadores, que fijan la
molcula y la transfieren de un lado al otro. Si el trans-
porte se realiza a favor del gradiente electroqumico y no
requiere energa, se habla de proceso de difusin facili-
tada, pero cuando el paso se realiza contra gradiente,
existe adems un requerimiento energtico que con-
vierte el proceso en un transporte activo. Las molculas
de gran tamao requieren que se pongan en marcha pro-
cesos de endocitosis y exocitosis para poder atravesar
las membranas. Existen, por ltimo, otros procedimien-
tos por los que algunas sustancias pueden atravesar las
membranas biolgicas. Entre ellos figuran la utilizacin
de ionforos y la utilizacin de liposomas (tabla 1-1).

A B
+
+
+

+
+

Figura 1-3. Estructura de la membrana celular (modelo de Singer y Nicolson). A) Seccin bidimensional. B) Representacin tridimensional.

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PARTE I FARMACOLOGA BSICA
Tabla 1-1. Mecanismos por los que los frmacos
atraviesan las membranas biolgicas
Procesos pasivos de difusin
Filtracin a travs de poros
Difusin pasiva directa
Transporte especializado
Difusin facilitada
Transporte activo
Endocitosis y exocitosis
Utilizacin de ionforos
Utilizacin de liposomas
Procesos pasivos
:: Filtracin a travs de poros. La filtracin es el
paso de molculas a travs de canales acuosos locali-
zados en la membrana. Puede considerarse un pro-
ceso de difusin pasiva, que involucra la circulacin
de gran cantidad de agua como resultado de una dife-
rencia hidrosttica u osmtica. El tamao molecular
es el nico regulador del paso por los poros cuando la
molcula es neutra. La carga, sin embargo, tambin
condiciona el paso. La pared de los poros est reves-
tida de protenas con carga positiva y, en general, aun-
que todos los iones inorgnicos son suficientemente
pequeos para penetrar por los poros, sern los iones
y las molculas pequeas con carga negativa los que
resulten atrados y los que prioritariamente filtrarn.
1 Adems, hay que tener en cuenta que el gradiente, en
general, est determinado por el potencial transmem-
brana. Se acepta que los iones y las molculas cargadas
positivamente tendrn dificultades para pasar por los
poros. El paso de los iones electropositivos, como el
potasio o el sodio, est condicionado por procesos de
transporte activo.
La velocidad de filtracin depende del tamao de los poros.
Los canales de la membrana de los glbulos rojos, los poros del
epitelio intestinal y los poros de la mayora de las membranas
celulares tienen unos 4 de dimetro. En general, slo pasan a
travs de estos canales las molculas con menos de 3 tomos de
carbono. Los poros de los endotelios capilares son en general
grandes, puesto que miden aproximadamente 40 . Los frma-
cos pasan, por lo tanto, fcilmente al espacio intersticial por fil-
tracin a travs de las hendiduras existentes entre las clulas de
las paredes de los capilares sanguneos. El paso en la mayora
de los capilares est condicionado por la circulacin sangunea,
de forma que, en esencia, el acceso de los frmacos a los distin-
tos rganos est determinado por la vascularizacin y por el
flujo sanguneo. La permeabilidad del endotelio vascular vara,
sin embargo, de un tejido a otro, y existen excepciones a la
regla general. As, en algunos rganos, como el sistema ner-
vioso central y la placenta, existen uniones estrechas entre las
clulas endoteliales que limitan la difusin de los frmacos.
Esto tiene consecuencias farmacocinticas importantes. Los
poros de los glomrulos renales son tambin grandes y permi-
ten el filtrado de la mayora de los frmacos. La fraccin de
frmaco unida a protenas plasmticas no es capaz de filtrar
por los endotelios capilares, y tampoco filtra en el glomrulo
renal.
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:: Difusin pasiva directa. El sistema ms utili-
zado por los frmacos para atravesar las membranas
biolgicas es la difusin pasiva directa por disolucin
en la bicapa lipdica. Este proceso est condicionado
por la lipofilia de las sustancias, que puede expre-
sarse por su coeficiente de particin lpido/agua. Est
tambin condicionado por el coeficiente de difusin,
que es una medida de la movilidad de las molculas en
los lpidos, pero este factor influye menos.
La velocidad de difusin, que es la cantidad de sustancia
que difunde en la unidad de tiempo, sigue una cintica de pri-
mer orden, en los procesos pasivos, que se rige por la primera
ley de Fick. Su ecuacin es la siguiente.
dc/dt = K (C C) > K C
El signo negativo indica que la velocidad (variacin de la
concentracin en funcin del tiempo = dc/dt) disminuye con el
tiempo, pues la diferencia de concentraciones (C C) es pro-
gresivamente menor a medida que el frmaco pasa del compar-
timiento donde se encuentra ms concentrado al comparti-
miento donde est menos concentrado. Puede despreciarse la
concentracin de frmaco en este segundo compartimiento
(C), puesto que es muy pequea en relacin con la concentra-
cin en el compartimiento de partida (C). Se establece as una
relacin lineal entre la velocidad de difusin y la concentracin
del frmaco. La constante K de difusin es una constante de
proporcionalidad que engloba caractersticas de la membrana y
de la molcula, como su tamao y liposolubilidad.
En el caso de frmacos que no tienen cargas y no son electr-
litos, el equilibrio se alcanza cuando la concentracin a ambos
lados de la membrana es la misma. Si el soluto posee cargas elc-
tricas y stas en su desplazamiento no van neutralizadas por un
ion de signo contrario, adems de un gradiente de concentracin
se establece un gradiente de potencial electroqumico, que tam-
bin favorece el paso de las partculas de la regin de mayor con-
centracin a la de menor concentracin. Es importante, sin
embargo, tener en cuenta que la mayora de los frmacos son ci-
dos o bases dbiles y son, por lo tanto, electrlitos que en solu-
cin acuosa se encuentran en dos formas: ionizada y no ionizada.
La fraccin ionizada es hidrosoluble y, si el tamao del ion es
grande, muy poco difusible. La fraccin no ionizada es, por el
contrario, liposoluble, y es la nica que difunde bien a travs de la
membrana celular. El grado de ionizacin de la molcula a cada
lado condiciona, por lo tanto, su paso.
El grado de ionizacin de una molcula depende de tres fac-
tores: su naturaleza cida o bsica, su pK (que se define como el
logaritmo negativo de su constante de disociacin) y el pH del
medio.
El valor del pK y del pH se relacionan, adems, por medio
de las ecuaciones de Henderson-Hasselbach, que permiten
conocer la fraccin de frmaco que se ioniza y la que perma-
nece sin ionizar.
En el caso de un cido (AH), ste se disocia en su forma
ionizada (A) y libera adems protones segn la ecuacin: AH
A + H+, que es bidireccional. Aplicando la ley de accin de
masas puede establecerse la constante de disociacin del cido
(Ka), y operando llegamos a la primera de las ecuaciones.
Ka = [A] [H+]/[AH]
pKa = log [A] [H+]/[AH]
= log [AH]/[A] + log 1/[H+]
= log [AH]/[A] + pH
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ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

De forma semejante, en el caso de una base (BOH), sta se
disocia en su forma ionizada (B+) y genera adems aniones
hidroxilo segn la ecuacin: BOH B+ + OH, que es tambin
bidireccional. Aplicando la ley de accin de masas puede esta-
blecerse la constante de disociacin de la base (Kb), y operando
llegamos a la segunda ecuacin. Para llegar a ella hay que tener
en cuenta que en una solucin neutra a 25 C la concentracin
de protones es igual a la de hidroxilos, y ambas son iguales a
107. Para llegar a esta segunda ecuacin, hay que tener en
cuenta, asimismo, que pKa + pKb = 14.
Kb = [B+] [OH]/[BOH]
pKb = log [BOH]/[B+] [OH]
= log [BOH] [H+]/[B+] 1014
= log [BOH]/[B+] + log [H+] + 14; 14 pKb = pKa
pKa = log [BOH]/[B+] log [H+]
= log [B+]/[BOH] + pH
Resultan, por lo tanto, las siguientes ecuaciones:
Para cidos
[cido no ionizado]
pKa = log + pH que tener en cuenta que aunque el pH del contenido
[cido ionizado]
Para bases
[Base ionizada]
pKa = log + pH afecta al pH gstrico tendrn modificada la absorcin
[Base no ionizada]
De la primera ecuacin fcilmente se deduce que un cido
con un pKa bajo es un cido muy disociable y, por lo tanto, muy
fuerte. Un cido con un pKa alto es, por el contrario, un cido
dbil que se ioniza con dificultad. De igual modo, atendiendo a
la segunda ecuacin, se deduce que las bases con un pKa alto
son bases fuertes muy disociables, y las bases con pKa bajo son
bases dbiles que se ionizan con dificultad. Por lo tanto, con un
mismo pH, se absorben y pasan mejor las membranas los cidos
con pKa alto y las bases con pKa bajo (es decir, con pKb alto),
que son, respectivamente, cidos y bases dbiles. Cuando el pH
es igual al pKa los frmacos se encuentran disociados al 50 %.
En la tabla 1-2 se muestran los valores del pKa de algunos frma-
cos que son cidos o bases dbiles
Es posible, adems, deducir que un cido concreto, que
tiene un pKa determinado, estar menos disociado si el pH del
medio es bajo. Esto es lo mismo que decir que en los medios
cidos es menor la probabilidad de que los frmacos cidos se
ionicen. En ellos, los frmacos cidos se mantendrn en la
forma no disociada liposoluble, y tendern a desplazarse a otros
medios que tengan un pH mayor. Del mismo modo, una base
concreta con un pKa determinado estar menos ionizada en los
medios bsicos con pH alto, y cuando se encuentre en ellos
fcilmente atravesar membranas para pasar a otros medios
menos bsicos.
Por consiguiente, las modificaciones del pH son las
que controlan en ltimo trmino el paso de los frma-
cos a travs de las membranas biolgicas. Los procesos
de absorcin y de eliminacin de sustancias en el apa-
rato digestivo y el epitelio renal pueden, por lo tanto,
modificarse considerablemente si se altera el pH del
medio. Este hecho tiene relevancia teraputica. Hay
gstrico se encuentra habitualmente entre 1 y 3 para
individuos normales en ayunas, puede elevarse hasta 5
despus de las comidas. Tambin hay que considerar
que los pacientes que padecen alguna enfermedad que
de los frmacos. Algunos frmacos (p. ej., los antici-
dos) pueden, adems, alterar notablemente el pH gs-
trico y modificar, por consiguiente, la absorcin de
otros compuestos que se administran conjuntamente. 1
Transporte especializado
:: Difusin facilitada. El transporte especializado
requiere que una protena transportadora de la mem-
brana se fije a la molcula en cuestin y modifique su
conformacin, formando un complejo que puede atra-

Tabla 1-2. Valores de pKa de algunos compuestos

CIDOS PKa BASES PKa

5-Sulfosaliclico Fuerte Acetanilida 0,3

Rojo fenol Fuerte Teofilina 0,7
Bromofenol Fuerte Cafena 0,8
o-Nitrobenzoico 2,2 p-Nitroanilina 1,0
5-Nitrosaliclico 2,3 Antipirina 1,4
Tromexano 2,9 m-Nitroanilina 2,5
Saliclico 3,0 Anilina 4,6
m-Nitrobenzoico 3,4 Aminopirina 5,0
Acetilsaliclico 3,5 p-Toluidina 5,3
Benzoico 4,2 Quinina 8,4
Fenilbutazona 4,4 Dextrorfano 9,2
Actico 4,7 Efedrina 9,6
Tiopental 7,6 Tolazolina 10,3
Barbital 7,8 Mecamilamina 11,2
p-Hidroxipropafenona 7,8 Procainamida Fuerte
Secobarbital 7,9 Tetraetilamonio Fuerte
Fenol 9,9

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PARTE I FARMACOLOGA BSICA
Membrana
Exterior Citosol
S+T T+S
ST TS
Figura 1-4. Transporte especializado de un sustrato (S) a travs de
la membrana, mediado por un transportador (T).
vesar la membrana por ser ms liposoluble que el sus-
trato original. El complejo se traslada a travs de la
membrana y, cuando alcanza el lado opuesto, se desdo-
bla y libera el sustrato, difundiendo entonces el trans-
portador hacia atrs hasta alcanzar el punto de partida
para unirse de nuevo a otra molcula de sustrato (fig.
1-4). La formacin y descomposicin del complejo por-
tador-sustrato son usualmente catalizadas por enzimas,
por lo que el paso de la sustancia es sumamente rpido.
Este mecanismo permite que atraviesen las membranas
las sustancias que tienen un tamao demasiado grande
para difundir por poros y que, debido a su polaridad,
tampoco son capaces de atravesarlas. Los mecanismos
de transporte especializado regulan el paso a travs de
1 las membranas biolgicas de muchas molculas fisiol-
gicamente importantes, como glcidos, aminocidos,
neurotransmisores o iones metlicos.
Los sistemas de transporte especializado pueden
funcionar de manera puramente pasiva en funcin de
un gradiente electroqumico o de un gradiente de con-
centracin. Cuando esto sucede, se habla propiamen-
te de un proceso de difusin facilitada. La glucosa, por
ejemplo, pasa a travs de las vellosidades intestinales
y del epitelio del tbulo renal por difusin facilitada.
Estos procesos no implican consumo energtico, pero
son especficos y saturables. Pueden producirse, ade-
ms, fenmenos de competicin, que se explican por
la presencia de molculas de otras sustancias que, al
igual que el sustrato en cuestin, pueden tambin com-
binarse con el portador y ocasionar una inhibicin del
transporte del sustrato. En este caso, el transporte no
slo estar condicionado por la concentracin de
cada una de estas sustancias, sino que habr tambin
que tener en cuenta la afinidad de cada una por el por-
tador.
Los procesos saturables, entre ellos los procesos
de difusin facilitada, siguen una cintica de orden
mixto y se rigen por la conocida ecuacin de Mi-
chaelis-Menten, que se explica ms adelante (v. Cin-
tica de absorcin).
:: Transporte activo. Se denomina transporte acti-
vo el paso de una sustancia a travs de una membrana
18
biolgica en contra de un gradiente electroqumico.
Para ello se requiere consumo energtico y la utiliza-
cin de una o varias protenas de membrana con fun-
cin transportadora, alguna de las cuales suele tener
funcin enzimtica. Existe semejanza entre este pro-
ceso y la difusin facilitada en cuanto a los fenmenos
de saturacin y competicin y, sobre todo, en que am-
bos son selectivos para determinadas sustancias. Por
lo tanto, los factores que caracterizan el transporte
activo son: selectividad, saturabilidad, inhibicin com-
petitiva y movimiento contra gradiente electroqumico
que implica requerimiento de energa. En la mayora de
los casos la energa es aportada por la hidrlisis de
adenosintrifosfato (ATP) por parte de la protena
transportadora. En ocasiones, el transporte de la mol-
cula en cuestin se asocia al de otra molcula que se
transporta en la misma direccin o en direccin con-
traria. Tal es el caso de los iones sodio y potasio, que se
transfieren por una bomba de la membrana plasmtica
dependiente de estos iones, ms conocida como
bomba de sodio (fig. 1-5).
Los mecanismos de transporte especializado tie-
nen importancia para el transporte de compuestos
endgenos. Pocos frmacos se absorben, sin embar-
go, activamente. Esta absorcin est limitada a una
zona del tubo gastrointestinal, que suele ser parte del
intestino delgado. Algunos se transportan activamen-
te a travs de las membranas neuronales o en los ple-
xos coroideos, en la va biliar, en las clulas del t-
bulo proximal renal y en los hepatocitos. A veces
pasan as tambin desde el lquido cefalorraqudeo a
la sangre y desde la sangre a la saliva.
Otros sistemas de transporte
:: Endocitosis y exocitosis. La endocitosis y la
exocitosis son mecanismos mediante los cuales las
macromolculas y partculas pueden entrar en la
clula o ser eliminadas de ella, respectivamente. Con-
llevan la rotura de la membrana celular.
La endocitosis supone el englobamiento de las par-
tculas que rodean a la clula, mediante la formacin
de una invaginacin que posteriormente se cierra al
fusionarse los bordes de la cavidad formada, dando
lugar a una vacuola que es liberada al citosol. As se
lleva a cabo la destruccin de microorganismos, de
clulas envejecidas y de restos celulares. El meca-
nismo de endocitosis permite la formacin de tiroxina
a partir de la tiroglobulina, permite que los virus ADN
alcancen el ncleo y que los virus ARN completen su
ciclo vital. Se estudia la posibilidad de utilizar esta va
para la liberacin selectiva de frmacos en el interior
celular. Puede tambin suceder que las vacuolas atra-
viesen el citosol hasta alcanzar la membrana nueva-
mente y se fusionen entonces con ella, vertiendo su
contenido al exterior. De esta forma se transportan
sustancias de un lado a otro de la clula sin ser des-
truidas. As pueden atravesar la pared intestinal las
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Membrana
Exterior Citosol
Na+ Na+
ATP
Ouabana Mg2+
ADP + P
K+
K+
Mg2+, Na+
E1 + ATP E1 P + ADP
Mg2+
E1 P E2 P
K+
E1 P + H20 E2 + P
E2 E1
Figura 1-5. Bomba de sodio. Esta bomba constituye un claro
ejemplo de transporte activo. El catin potasio es captado por las
clulas de los tejidos y por los eritrocitos, aunque la concentracin
intracelular de este ion sea muy superior a su concentracin extrace-
lular. De la misma forma, el ion sodio se mantiene fuera de la clula
aun cuando su concentracin extracelular sea mucho mayor que la
intracelular. Es decir, el sistema intercambia sodio intracelular por
potasio extracelular, manteniendo la concentracin de sodio alta en el
medio extracelular y la de potasio alta en el medio intracelular. Para
poder mantener estas diferencias en las concentraciones inicas, se
requiere energa, que se obtiene de la hidrlisis del ATP intracelular
mediante una reaccin catalizada por la enzima adenosintrifosfatasa
(ATPasa). Esta reaccin es activada por los iones sodio y potasio,
requiere tambin iones magnesio, y en ella se forma adenosindifos-
fato (ADP). El sistema enzimtico que interviene sufre cambios confor-
macionales en su forma fosforilada y no fosforilada, que lo convierten
en portador de uno u otro catin. Existen pruebas de que la conforma-
cin E1 tiene gran afinidad por el sodio, y la E2 por el potasio, de
manera que los transportadores para cada uno de estos iones seran,
respectivamente, las formas fosforiladas de estas conformaciones
enzimticas. En este proceso se lleva a cabo, probablemente, la
secuencia de reacciones que se muestra en la figura. La relacin este-
quiomtrica entre sodio transferido, potasio transferido y ATP hidroli-
zado es 3/2/1 moles, respectivamente, en el caso del eritrocito, y valo-
res semejantes se han encontrado para otras clulas. El sistema enzi-
mtico se inhibe por la ouabana y los glucsidos cardiotnicos. Estos
compuestos se unen a la superficie exterior de la membrana, impi-
diendo la formacin del complejo E2P(K). Impiden, por consiguiente,
la entrada de potasio en la clula. Su efecto inotrpico positivo y su
toxicidad pueden relacionarse con el grado de inhibicin de la ATPasa.
protenas intactas (p. ej., las inmunoglobulinas que
constituyen la inmunidad pasiva del recin nacido), o
puede pasar el plasma de la luz capilar al espacio
intersticial a travs del endotelio capilar.
La exocitosis es el proceso contrario a la endocito-
sis. En este caso, la membrana se abre para permitir la
salida de componentes celulares. Por este mecanismo
se liberan muchos neurotransmisores y hormonas.
Estas sustancias se encuentran almacenadas en ves-
culas que, al iniciarse el proceso, fusionan sus mem-
branas con la membrana plasmtica. sta se abre y las
vesculas vierten su contenido (que suele ser hetero-
ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
gneo: aminas, iones, protenas, etc.), al exterior. Pos-
teriormente, la membrana se cierra y las vesculas son
liberadas al citosol. Para que se lleve a cabo este pro-
ceso es indispensable la presencia de calcio extracelu-
lar. Existe una protena anloga a la miosina en la
membrana de las vesculas, denominada estenina, y
otra protena semejante a la actina en la membrana
celular, denominada neurina, que permiten explicar el
mecanismo por el cual las vesculas se unen a la mem-
brana. La entrada de calcio en la clula provocara la
unin de la neurina con la estenina, lo que dara origen
a un complejo anlogo al de la actomiosina muscular,
que permite la fusin de la vescula con la membrana.
:: Utilizacin de ionforos. Los ionforos son
pequeas molculas hidrfobas que se disuelven en las
bicapas lipdicas de las membranas y aumentan su per-
meabilidad a iones especficos. Se distinguen dos
tipos: los transportadores mviles de iones y los for-
madores de canales. Ambos actan protegiendo la
carga del ion transportado, y lo hacen pasar a travs
del ambiente hidrfobo de la membrana a favor de un
gradiente electroqumico (fig. 1-6).
:: Utilizacin de liposomas. Los liposomas son ves-
culas sintticas formadas por una o ms bicapas con-
cntricas de fosfolpidos, que pueden albergar en su
interior frmacos hidrosolubles o liposolubles, macro-
molculas, material gentico y otros agentes. Los liposo-
mas pueden hacer llegar frmacos y compuestos a di- 1
versos tipos celulares. Son captados principalmente por
clulas reticuloendoteliales, sobre todo las hepticas.
Las formulaciones con frmacos empaquetados en lipo-
somas se toleran usualmente mejor que otras conven-
cionales, pero suelen ser caras. Esta forma de adminis-
tracin permite, adems, la posibilidad de conseguir la
liberacin selectiva en un tejido, pues los liposomas
pueden concentrarse en determinadas clulas (p. ej.,
tumores malignos).
VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS
Para que los frmacos se pongan en contacto con
los tejidos y rganos sobre los que actan deben atra-
vesar la piel y las mucosas (absorcin mediata o indi-
recta) o bien ha de producirse una efraccin de estos
revestimientos (administracin inmediata o directa)
(fig. 1-7 y tabla 1-3).
Vas mediatas o indirectas
:: Va oral. Las vas ms utilizadas son las mediatas o
indirectas y, dentro de stas, la oral es la ms frecuente.
La absorcin acontece en la mucosa del estmago y del
intestino. Usualmente, por un proceso de difusin pa-
siva, condicionado por la naturaleza de los frmacos y
por las diferencias de pH. En principio, los cidos dbi-
19
Cap. 1 .qxd 15/9/08 17:22 Pgina 20

PARTE I FARMACOLOGA BSICA

A B

K+ X+
Citosol K+ Citosol X+
+ +
K X
K+

Membrana K+ Membrana

K+

Exterior Exterior
K+ X+

Figura 1-6. Paso de iones a travs de la membrana cuando se utiliza un antibitico ionforo como valinomicina, transportador mvil que forma
un halo o escudo alrededor (A), y cuando se utiliza un antibitico ionforo como gramicidina formador de canal (B).

les encuentran en el jugo gstrico, que es prctica-

Tabla 1-3. Vas de administracin de los frmacos
mente una solucin de cido clorhdrico, un medio ade-
cuado para su absorcin. La mucosa gstrica permite VAS INMEDIATAS VAS MEDIATAS
que se absorban los cidos con pKa superior a 3 y las O DIRECTAS O INDIRECTAS

bases muy dbiles (p. ej., antipirina). En el estmago se

absorben tambin las sustancias muy liposolubles
como el alcohol. Las bases con pKa mayor de 5 (amino-
pirina, efedrina y quinina) prcticamente no se absor-
ben. La mayora de los frmacos son bases y se absor-
ben mejor en el medio bsico intestinal. En realidad, el
pH no es el determinante principal de la absorcin de
los frmacos en el aparato gastrointestinal. La enorme
superficie de las vellosidades y microvellosidades del
1 leon, y la gran vascularizacin del epitelio de la
mucosa del intestino delgado son decisivas, y la mayo-
ra de los frmacos se absorben all. Slo encuentran
dificultades para absorberse las bases con pKa superior
a 8 y los cidos fuertes con pKa inferior a 2,9 (fig. 1-8).
La presencia de sales biliares favorece la absorcin de
sustancias liposolubles como vitaminas (A, D, E y K) y
carotenos. El ion calcio se absorbe en las porciones
intestinales altas, que tienen pH cido, porque en medio
alcalino forma jabones clcicos con los cidos grasos.
La absorcin intestinal depende en muy pocos casos de
transportadores, pero los monosacridos, las bases
pricas y pirimidnicas, los aminocidos y los iones
Medio Absorcin
exterior mediata
Penetracin Epitelio
Medio
intersticial
Reabsorcin
Sangre
Figura 1-7. Absorcin de un frmaco cuando se administra por una
va mediata y por una va inmediata.
Intradrmica Oral
Subcutnea Bucal o sublingual
Intramuscular Rectal
Intravascular Respiratoria
Intravenosa Drmica o cutnea
Intraarterial Genitourinaria
Intralinftica Conjuntival
Intracardaca
Intraperitoneal
Intrapleural
Intraarticular
Intrasea
Intrarraqudea
Intraneural
sodio atraviesan la mucosa intestinal por transporte
activo. Los compuestos insolubles o muy ionizados,
como los aminoglucsidos, los derivados de amonio
cuaternario, la d-tubocurarina, la tetraciclina, etc., no
se absorben o lo hacen muy escasamente.
La absorcin de los frmacos administrados por va oral est
tambin condicionada por el tiempo de contacto del compuesto
con las distintas mucosas del aparato gastrointestinal. El rpido
vaciamiento gstrico puede dificultar el proceso de absorcin en
el estmago. Sin embargo, para la mayora de los frmacos que no
Absorcin
inmediata se absorben en el estmago, una demora en el tiempo de vaciado
gstrico significa, en el mejor de los casos, una demora en la ab-
sorcin. Una parte apreciable del frmaco puede destruirse, ade-
ms, con el pH cido del estmago. Los factores que afectan el
tiempo de vaciado gstrico son mltiples. El vaciado se acelera
cuando el volumen aumenta y la temperatura de la comida es
caliente. La viscosidad elevada disminuye el tiempo de vacia-
miento. ste tambin vara con la posicin del paciente, y no es
igual en reposo o caminando. Muchas enfermedades (migraa,
neuropata diabtica) producen estasis gstrica y retardan la ab-
sorcin. Las emociones aumentan la motilidad y el vaciamiento
gstrico. Las depresiones, por el contrario, los reducen.
La forma farmacutica y el tamao de las partculas condicio-
nan la desintegracin, disgregacin y disolucin del producto ac-

20
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100
50
Absorcin (%)
20
cidos Bases
10
5
2 cos en infecciones del aparato gastrointestinal (neomicina o
0 2 4 6 8 10
pKa
Figura 1-8. Absorcin de los frmacos en el intestino en funcin
del pKa. (Tomado de Schanker y cols. J Pharmacol 1957; 120: 528.)
tivo, e influyen extraordinariamente sobre el proceso de absor-
cin. Las formas medicamentosas suelen ser slidas (cpsulas, pl-
doras, comprimidos, grageas, granulados, polvos que se adminis-
tran en sobres, etc.). El revestimiento y algunos excipientes pue-
den modificar la absorcin. Existen preparados con recubrimiento
entrico, liberndose entonces el frmaco en el pH intestinal ms
adecuado para su absorcin. Esto evita, adems, la inactivacin
del frmaco en el jugo gstrico y la lesin de la mucosa gstrica si
el compuesto es gastrolesivo.
Existen tambin preparaciones de accin prolongada, con
varias capas de recubrimiento para que el principio activo se libere
de forma gradual. Hay preparados que incluyen una mezcla de par-
tculas de liberacin rpida y lenta. Proporcionan una absorcin
rpida pero sostenida. Los preparados de accin prolongada pro-
porcionan de todos modos resultados irregulares. No deben usarse
si se busca un efecto teraputico breve, o si los frmacos tienen
por s mismos efectos prolongados. Tambin se pueden adminis-
trar formas medicamentosas lquidas, que pueden ser soluciones
acuosas (jarabes, suspensiones, emulsiones) o soluciones alcohli-
cas (tinturas).
Otros factores condicionan la absorcin oral, como: pre-
sencia de comida, edad, embarazo, anomalas hereditarias y
trastornos congnitos, utilizacin concomitante de otros fr-
macos, entre otros.
Los resultados de diferentes estudios indican que los
pptidos precisan usualmente mecanismos de trans-
porte y transportadores especficos para atravesar el epi-
telio intestinal. Los pptidos son transportados activa-
mente a travs de la membrana apical de los enterocitos,
pero en principio los sistemas de transporte slo seran
vlidos para dipptidos y tripptidos. Algunos trabajos
han demostrado, sin embargo, que es posible la absor-
cin de pptidos mayores. Cabe destacar la influencia de
las enzimas intestinales sobre algunos medicamentos de
naturaleza polipeptdica que son hidrolizados por los fer-
mentos pancreticos (insulina, vasopresina y otras hor-
monas). Estos compuestos carecen de actividad cuando
se administran por va oral. Tambin es importante el
metabolismo de algunos frmacos por la flora intestinal
(sulfasalacina, metronidazol, L-dopa) y por el abundante
sistema enzimtico de las propias clulas de la mucosa
ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
intestinal (fluracepam, salicilamida, estriol). Hay, ade-
ms, que tener en cuenta que las venas que drenan la
mucosa gastrointestinal son afluentes de la vena porta y,
por ello, los frmacos llegan al hgado y sufren un pro-
ceso de metabolizacin heptica antes de alcanzar la cir-
culacin sistmica y los tejidos. Este fenmeno se cono
ce como efecto de primer paso. Algunos compuestos se
excretan por la bilis y vuelven a absorberse en el intes-
tino; es decir, sufren recirculacin enteroheptica.
En ocasiones se administran frmacos por va oral para con-
seguir efectos en la luz gastrointestinal. Por ejemplo, antibiti-
vancomicina), y derivados del cido 5-aminosaliclico en enfer-
12
medades intestinales inflamatorias.
:: Va bucal o sublingual. La mucosa bucal posee
un epitelio que est muy vascularizado, a travs del
cual los frmacos pueden absorberse. Las zonas ms
selectivas estn localizadas en la mucosa sublingual,
la base de la lengua y la pared interna de las mejillas.
Por esta razn, los frmacos deben colocarse debajo
de la lengua o entre la enca y la mejilla. El sistema
venoso de la boca drena en la vena cava superior y no
en la porta, de forma que los medicamentos adminis-
trados de esta manera eluden el paso por el hgado
y la inactivacin que en l se produce. Tambin eluden
la inactivacin por las secreciones gstrica e intesti-
nal. La absorcin se produce, usualmente, por difu-
sin pasiva, y es rpida. Como el pH de la saliva es 1
cido, en principio se absorben cidos dbiles y bases
muy dbiles (nicotina y cocana bien, morfina y atro-
pina mal). En general, se administran as sustancias
liposolubles (p. ej., nitroglicerina).
:: Va rectal. La absorcin es irregular e incom-
pleta, pues el medicamento se mezcla con el conte-
nido rectal y no contacta directamente con la mucosa.
Se utilizan supositorios que llevan como vehculo gela-
tina, glicerina o manteca de cacao, y los excipientes
ABSORCIN Y VAS DE ADMINISTRACIN
d La absorcin estudia el paso de los frmacos desde el exte-
rior a la circulacin sistmica.
d Los frmacos atraviesan las membranas biolgicas princi-
palmente por difusin pasiva directa, y son sobre todo las
modificaciones del pH las que controlan el paso.
d Las vas de administracin ms utilizadas son las mediatas
o indirectas y, entre ellas, la oral es la ms frecuente.
d La mayora de los frmacos son bases y se absorben en el
medio bsico intestinal. En l encuentran dificultades para
absorberse slo las bases con pKa > 8 y los cidos fuertes
con pKa < 2,9.
d Los medicamentos administrados por va sublingual eluden
el paso por el hgado y tampoco se inactivan por las secre-
ciones gstrica e intestinal.
21
Cap. 1 .qxd 15/9/08 17:22 Pgina 22
PARTE I FARMACOLOGA BSICA
pueden tambin obstaculizar la absorcin. Pueden
emplearse enemas para mejorar la absorcin. Las
venas hemorroidales superiores vierten al sistema
porta, y una cantidad difcil de prever del medica-
mento pasa por el parnquima heptico. De todos
modos, una ventaja es que los frmacos administrados
por va rectal eluden parcialmente el paso por el
hgado, ya que las venas hemorroidales inferiores y
medias desembocan directamente en la vena cava. Se
recurre a la va rectal para administrar frmacos que
irritan la mucosa gstrica, frmacos que se destruyen
por el pH o por las enzimas digestivas o frmacos que
tienen mal olor o sabor. Resulta, adems, til en pa-
cientes inconscientes y en nios.
:: Va respiratoria. Algunos compuestos, sobre to-
do los anestsicos generales, siguen esta va para pe-
netrar en la circulacin general y producir sus efectos,
pero adems, el parnquima pulmonar a menudo ab-
sorbe sustancias aplicadas con finalidad local. La ab-
sorcin es rpida por la gran superficie de la mucosa
traqueal y bronquial (80-200 m2) y por la proximidad
entre la mucosa y los vasos pulmonares. Las sustan-
cias se absorben por difusin simple, siguiendo el gra-
diente de presin entre el aire alveolar y la sangre
capilar. Es importante la liposolubilidad, que est de-
terminada por el coeficiente de particin lpido/agua.
La velocidad de absorcin depende, adems, de la
concentracin de la sustancia en el aire inspirado, de
1 la frecuencia respiratoria y de la perfusin pulmonar.
Tambin depende de la solubilidad en sangre. Es im-
portante el coeficiente sangre/aire, pues si la sangre lo
capta rpidamente y la circulacin lo aleja del alvolo,
se requerir mucho tiempo para conseguir una pre-
sin gaseosa conveniente, y la anestesia ser lenta. El
tamao de las partculas debe estar comprendido en-
tre 1 y 10 mm. Para administrar productos lquidos se
utilizan las nebulizaciones (pulverizadores), y para
productos slidos, los aerosoles (dispersiones finas
en un gas). Se administran as broncodilatadores, anti-
biticos, corticoides, etc. Como inconvenientes desta-
can la imposibilidad de regular la dosis y la molestia o
irritacin que puede provocar la administracin.
La absorcin por la mucosa rinofarngea puede considerarse
absorcin respiratoria. Por lo comn, los frmacos se depositan
en esta mucosa con un objetivo exclusivamente local. Sin em-
bargo, los antispticos y antiinflamatorios nasales y, sobre todo,
los vasoconstrictores nasales pueden absorberse con facilidad
en ella. En ocasiones, esta va puede utilizarse para obtener efec-
tos teraputicos sistmicos. Las hormonas de la neurohipfisis,
vasopresina y oxitocina, otras hormonas peptdicas y frmacos
como fentanilo o propranolol pueden absorberse si se adminis-
tran por va nasal.
Va drmica o cutnea. La absorcin es bastante deficiente,
pues, en principio, la piel es un epitelio poliestratificado de clulas
cornificadas que protege al organismo del exterior. El mayor inte-
rs de esta va es la teraputica local dermatolgica. Si el frmaco
es hidrosoluble y la afeccin se localiza en las capas ms profun-
22
das, puede ser incluso mejor administrarlo por va oral o por inyec-
cin. Algunos compuestos liposolubles (glucocorticoides y hormo-
nas sexuales) pueden, sin embargo, absorberse por la piel. Para
que los frmacos se absorban por la piel, deben ir, en realidad, in-
corporados en vehculos grasos, que se clasifican de acuerdo con
su consistencia. Se pueden utilizar tambin depsitos oclusivos
que maceran y retienen la humedad. La inflamacin, la tempera-
tura y el aumento de la circulacin sangunea cutnea favorecen la
absorcin. En la actualidad se utiliza esta va para conseguir absor-
ciones lentas y mantenidas de algunos frmacos suficientemente
liposolubles (nitratos, clonidina y escopolamina). Existen tambin
parches de nicotina para reducir los sntomas de abstinencia
cuando se deja de fumar, y parches de estrgenos para sustitucin
hormonal. En general, los preparados son caros, pero esta va pre-
senta algunas ventajas. Evita el primer paso heptico, consigue que
las concentraciones plasmticas no flucten, permite interrumpir
la absorcin y puede mejorar el cumplimiento.
Va genitourinaria. La mucosa vesical tiene escasa capa-
cidad de absorcin. Las mucosas uretral y vaginal son, sin em-
bargo, idneas para la absorcin, y cuando los frmacos se apli-
can en ellas tpicamente pueden llegar a producir cuadros de
intoxicacin general.
Va conjuntival. La mucosa conjuntival posee un epitelio
bien irrigado y absorbe diversos frmacos. Las soluciones que
all se apliquen deben ser neutras e isotnicas, y pueden utili-
zarse soluciones oleosas. La crnea tambin constituye una
superficie absorbente. Las sustancias penetran en el ojo a tra-
vs de ella para ejercer efectos en estructuras internas (p. ej.,
atropina para producir midriasis). En ocasiones puede produ-
cirse, adems, cierta absorcin sistmica y efectos indeseados
(p. ej., broncospasmo en asmticos que utilizan gotas de timolol
para el glaucoma).
Vas inmediatas o directas
(inyectables o parenterales)
Permiten que el frmaco alcance el medio interno
sin necesidad de atravesar ninguna barrera epitelial. La
absorcin es regular y los frmacos llegan sin sufrir
alteraciones a su lugar de accin. Estas vas posibilitan
efectos rpidos en situaciones de emergencia, y son las
nicas practicables en algunos enfermos, pero presen-
tan tambin inconvenientes. Suelen ser caras, doloro-
sas, ocasionan complicaciones (infecciones y absce-
sos) y requieren tcnicas especiales de administracin
que implican el uso de asepsia y conocimientos anat-
micos. Por eso, el enfermo usualmente no puede prac-
ticarlas. Resulta, adems, difcil retirar el frmaco en
caso de sobredosis.
:: Va intradrmica. Se introduce una dosis pe-
quea en el interior de la piel y la absorcin es prcti-
camente nula. La zona de eleccin es la cara anterior
del antebrazo. Se utiliza bastante con fines diagnsti-
cos. As se administran soluciones de histamina y
tuberculina y extractos antignicos para pruebas de
hipersensiblidad.
:: Va subcutnea. El frmaco se inyecta debajo de
la piel, desde donde difunde a travs del tejido conec-
Cap. 1 .qxd 15/9/08 17:22 Pgina 23
tivo y penetra en el torrente circulatorio. La administra-
cin suele realizarse en la cara externa del brazo o del
muslo o en la cara anterior del abdomen. La absorcin
podra llevarse a cabo por un proceso de difusin sim-
ple o a travs de los poros de la membrana del endote-
lio capilar, pero estos ltimos permiten, en realidad, la
difusin indiscriminada de las molculas sin tener en
cuenta su liposolubilidad. Las soluciones deben ser
neutras e isotnicas, pues en caso contrario pueden re-
sultar irritantes y provocar dolor y necrosis. Las solu-
ciones oleosas pueden enquistarse y provocar un abs-
ceso estril. El flujo sanguneo condiciona la absorcin
y, como suele ser menor que el del territorio muscular,
la absorcin es generalmente ms lenta que con la va
intramuscular, aunque ms rpida que con la va oral.
En cualquier caso, la velocidad de absorcin subcut-
nea es constante y asegura un efecto sostenido. La velo-
cidad de entrada en la circulacin puede reducirse pro-
vocando vasoconstriccin mediante aplicacin local de
fro o incorporando un agente vasoconstrictor, como
adrenalina, y puede acelerarse provocando vasodilata-
cin y aumento de flujo mediante calor, masaje o ejerci-
cio. Existen adems formas de depsito, que son prepa-
raciones lquidas o slidas que se inyectan o implantan
de forma subcutnea y liberan lentamente el producto
activo. Permiten mantener niveles estables en sangre
durante tiempo prolongado. Algunos preparados de
insulina proporcionan absorciones mantenidas por va
subcutnea. Existen, adems, bombas de infusin cons-
tante de insulina y de otras sustancias, que introducen
por va subcutnea pequeos volmenes de soluciones
a velocidad muy lenta.
:: Va intramuscular. En este caso, el lquido se
disemina a lo largo de las hojas de tejido conectivo
situadas entre las fibras musculares. La absorcin es
ms rpida y regular que con la va subcutnea y, ade-
ms, produce menos dolor. La va intramuscular
resulta especialmente til para frmacos que se ab-
sorben mal por va oral (p. ej., aminoglucsidos), que
se degradan por va oral (p. ej., penicilina G) o que tie-
nen un primer paso heptico muy importante (p. ej.,
lidocana). Los lugares clsicos para la inyeccin son
las regiones gltea y deltoidea. La absorcin para las
sustancias solubles oscila entre 10 y 30 min. Las sus-
tancias insolubles o disueltas en vehculo oleoso y las
formas especiales de depsito se absorben con ms
lentitud. El flujo y la vascularizacin tambin condi-
cionan la velocidad de absorcin. El flujo es, por
ejemplo, muy superior durante el ejercicio o si hay
fiebre. Por el contrario, la presin arterial muy baja se
acompaa de escaso flujo muscular y cierre capilar,
lo que hace imposible la absorcin. En situaciones de
insuficiencia cardaca o shock puede alterarse la ab-
sorcin subcutnea o intramuscular. La absorcin
por estas vas tambin puede alterarse en recin na-
cidos y prematuros, as como en el embarazo y en los
ancianos.
ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
:: Va intravascular. El frmaco se administra di-
rectamente en el torrente circulatorio y alcanza el lugar
donde debe actuar sin sufrir alteraciones. Es, por lo
tanto, til para emergencias. La forma ms rpida de
introducir un medicamento en el torrente circulatorio
suele ser la inyeccin intravenosa, generalmente en la
vena cubital, aunque pueden utilizarse otras. El efecto
aparece al cabo de 15 seg. Mediante un gota a gota
puede regularse el ritmo de la administracin y contro-
larse con precisin la cantidad administrada y los nive-
les sanguneos durante el tiempo que sea preciso. Es
posible, adems, interrumpir la administracin instant-
neamente si aparece algn sntoma txico. Asimismo,
pueden administrarse frmacos con propiedades irritan-
tes y perfundir grandes volmenes de lquidos. Esta va
presenta, sin embargo, algunos inconvenientes. Despus
de administrado, el frmaco no puede eliminarse, y si no
se controla el ritmo de la administracin, pueden apa-
recer efectos txicos. Las reacciones anafilcticas
son, por otra parte, especialmente graves. Esta va no
permite administrar frmacos en suspensin ni solu-
ciones oleosas, pues existe riesgo de embolia. Las in-
fusiones prolongadas o el empleo de productos muy
irritantes pueden lesionar la pared vascular y producir
trombosis venosa. Por todo ello, esta va est reser-
vada para casos de necesidad, y cuando se utiliza se
imponen las mximas precauciones de asepsia y el
control riguroso de la tcnica.
La va intraarterial se utiliza mucho menos que la intrave-
nosa. Puede ser til en el tratamiento de neoplasias localizadas y
1
para la administracin de vasodilatadores en las embolias arte-
riales o de un medio de contraste para realizar una arteriografa.
La va intralinftica carece prcticamente de inters tera-
putico. Se usa slo con fines diagnsticos para contrastes yo-
dados o para agentes antimitticos.
La va intracardaca se utiliza slo en casos desesperados,
como es la inyeccin de adrenalina en las cavidades cardacas
en el paro cardaco.
Va intraperitoneal. La cavidad intraperitoneal ofrece una
amplia superficie absorbente, desde la cual los frmacos pasan
fcil y rpidamente a la circulacin. El uso de esta va, sin
embargo, es excepcional en el hombre, pues existe posibilidad de
perforar un asa intestinal, y fcilmente se producen infecciones
graves. Hay, adems, riesgo de crear adherencias. Una aplicacin
teraputica es la dilisis peritoneal, en la que grandes masas de
lquido son sometidas a intercambio con la sangre.
Va intrapleural. Esta va se usa excepcionalmente. Pre-
senta caractersticas semejantes a la va intraperitoneal. Se in-
troducen as medicamentos en la pleura, en general enzimas
proteolticas y antibiticos.
Va intraarticular. Prcticamente se usa slo en trauma-
tologa y reumatologa para inyectar frmacos (corticoides,
antiinflamatorios o antibticos) dentro de la articulacin. El fr-
maco se sita en contacto con las serosas y puede ejercer un
efecto local o absorberse y alcanzar el torrente circulatorio.
Va intrasea o intramedular. Se introduce el frmaco
dentro del tejido seo, en la mdula. Es interesante cuando no
23
Cap. 1 .qxd 15/9/08 17:22 Pgina 24
PARTE I FARMACOLOGA BSICA
existe la posibilidad de inyectar en una vena. El efecto es tan
rpido como con la administracin intravenosa, pero el mayor
obstculo es la complejidad de la tcnica.
Va intrarraqudea o intratecal. Se utiliza para la adminis-
tracin de sustancias que atraviesan mal la barrera hematoencef-
lica (v. Acceso de los frmacos a los tejidos, ms adelante) y que
deben actuar a nivel central. Tambin para conseguir una concen-
tracin particularmente elevada de un compuesto en un sitio deter-
minado del SNC o en las races espinales. Otras vas para adminis-
trar frmacos en el sistema nervioso son la epidural y la intraven-
tricular.
Va intraneural. Se denomina as la administracin de
algunos medicamentos que se inyectan en la proximidad de ner-
vios o ganglios simpticos (p. ej., anestsicos locales o etanol).
CINTICA DE ABSORCIN
La cintica de absorcin cuantifica la entrada del
frmaco en la circulacin sistmica. Estudia la veloci-
dad de absorcin, que es la cantidad de frmaco que
se absorbe en la unidad de tiempo. Este valor (dc/dt)
representa la variacin de la concentracin en funcin
del tiempo, y usualmente puede calcularse mediante
una ecuacin clsica de orden uno, semejante a la que
rige otros muchos procesos fisicoqumicos. Dicha
ecuacin es la siguiente:
dc/dt = Ka A [1]
1 menor ser la velocidad con que se absorbe el fr-
La velocidad de absorcin depende de una cons-
tante Ka, que es la constante de velocidad intrnseca
del proceso de absorcin. Ka representa la probabi-
lidad que tiene una molcula de absorberse en la uni-
dad de tiempo. Relaciona la cantidad o concentracin
remanente en un tiempo dado con la que existe en la
unidad de tiempo inmediatamente anterior. Cuanto
mayor es Ka, mayor es la velocidad con la que se ab-
sorbe el frmaco. Ka se representa en tiempo rec-
proco. As, si un frmaco tiene una Ka = 0,03 h1,
puede decirse que se absorbe aproximadamente el 3 %
de las molculas disponibles en una hora. La veloci-
dad de absorcin es tambin directamente proporcio-
nal al nmero de molculas disponibles que estn en
solucin para absorberse; es decir, la concentracin
remanente de frmaco que an puede absorberse, a la
que llamamos A. As pues, la velocidad de absorcin
es mayor al principio, cuando A es grande, y confor-
me va absorbindose el frmaco, dicha velocidad dis-
minuye.
Integrando la ecuacin [1], obtenemos la siguiente
ecuacin exponencial:
A = Ao e Kat [2]
donde t es el tiempo transcurrido desde que se inicia
el proceso, y Ao es la concentracin inicial de frmaco
en el sustrato biolgico en tiempo cero. La representa-
24
cin grfica de esta ecuacin en un eje de coordena-
das cartesianas (concentraciones y tiempos en escala
numrica) sera una curva exponencial. Ahora bien,
en todo proceso de primer orden, la curva que define
los puntos experimentales se convierte en una recta si
se toman en ordenadas los logaritmos de las concen-
traciones en lugar de sus valores numricos (fig. 1-9).
Aplicando logaritmos naturales o decimales en la
ecuacin [2] obtenemos, de hecho, otras dos ecuacio-
nes que definen la ecuacin de una recta.
ln A = ln Ao Ka t [3]
log A = log Ao Ka/2,303 t [4]
En la ecuacin [3], la pendiente o inclinacin equi-
vale en valor absoluto a la constante de velocidad Ka. En
la ecuacin [4], la pendiente equivale en valor absoluto a
Ka/2,303. Tambin se obtiene una recta, a partir de la
cual puede calcularse fcilmente la constante Ka, si se
representan en papel semilogartmico concentraciones
frente a tiempos. El proceso es, por lo tanto, un proceso
exponencial, que suele expresarse como desaparicin
del frmaco del lugar de administracin, y que se repre-
senta mediante una curva cuando la escala es numrica,
y mediante una recta cuando es semilogartmica.
La cintica de absorcin permite tambin conocer
la semivida de absorcin (t1/2a), es decir, el tiempo que
tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas
disponibles para absorberse. Cuanto mayor sea t1/2a,
maco. La semivida puede relacionarse con la constante
del proceso, pues cuando el tiempo desde que se inicia
ste sea t1/2a, A ser Ao/2. Llegamos a la relacin indi-
cada operando en la ecuacin que define el proceso:
Ao/2 = Ao e Kat1/2a [5]
ln Ao ln 2 = ln Ao Ka t1/2a
ln 2 = Ka t1/2a
0,693 = Ka t1/2a
t1/2a = 0,693/Ka
La mayor parte de los procesos de absorcin son de primer
orden. Sin embargo, ya sea por causas fortuitas o, con mayor
frecuencia, porque se provoca intencionadamente, determina-
dos procesos de absorcin pueden ajustarse a una cintica de
orden cero, que se caracteriza porque la velocidad del proceso
es constante e independiente de la concentracin. En este caso,
el nmero de molculas disponibles para la absorcin y la canti-
dad de frmaco que penetra en el organismo por unidad de
tiempo permanecen constantes y son independientes de lo que
quede por absorberse. Esto sucede con los preparados de libe-
racin retardada que se administran por va oral o parenteral, y
con algunas formas de administracin percutnea. La adminis-
tracin en infusin continua (gota a gota) y la administracin
inhalatoria de gases anestsicos proporcionan tambin una can-
tidad fija de frmaco por unidad de tiempo y se rigen, por consi-
guiente, por una cintica de orden cero. En todos estos casos se
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Cantidad por absorber (A)
Tiempo
Kat
A = Ao e
A B
Figura 1-9. Representacin grfica del proceso de absorcin de primer orden. A) Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas carte-
sianas cuando la escala es numrica. B) Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogartmica.
provoca intencionadamente que el proceso sea de orden cero
controlando la liberacin, pues interesa un aporte constante de
frmaco.
Este tipo de cintica se produce de forma natural slo en
condiciones especiales cuando se rebasa la capacidad de trans-
porte activo en un sistema.
En los procesos de orden cero se cumple lgicamente la
ecuacin [6], ya que la velocidad del proceso es constante e
independiente de la concentracin.
dc/dt = Koa
Integrando se obtiene:
A = Koa t + Ao [7]
Sabemos que el valor A es la cantidad o concentracin de
frmaco existente en el sustrato biolgico en cualquier instante
que se considere. Podemos, por lo tanto, decir que la represen-
tacin grfica de un proceso de orden cero en un eje de coorde-
nadas cartesianas en papel numrico es una recta en la que la
ordenada en el origen equivale a la concentracin o cantidad
inicial en el tiempo cero Ao, y la inclinacin o pendiente es
igual a la constante de velocidad Koa, que es la propia veloci-
dad del proceso expresable en concentracin/tiempo. Sin em-
bargo, en la cintica de orden cero, a diferencia de lo que ocu-
rra en la cintica de primer orden, la representacin del loga-
ritmo de A frente al tiempo en papel numrico, o de A con
respecto al tiempo en papel semilogarmico, se desva de la
linealidad y es, en realidad, una curva con la concavidad hacia
abajo (fig. 1-10).
Existen tambin procesos activos de absorcin con una cin-
tica de orden mixto, que se rigen por la ecuacin de Michaelis-
Menten [8]. Por esta ecuacin se rigen todos los procesos satura-
bles; es decir, los que pueden incluirse con propiedad dentro de
la denominacin de bioqumicos.
Vmx A
dc/dt = [8]
Km + A
En la ecuacin [8], Vmx representa la velocidad mxima a
que puede desarrollarse el proceso (asociada a la saturacin
del portador o del mecanismo bioqumico actuante). Km es la
constante del proceso, que en este caso representa la concen-
tracin de frmaco para la cual la velocidad del proceso equi-
ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
Logaritmo de cantidad
por absorber (A)
Ka
Ka/2,303
Tiempo
ln A = ln Ao Ka t
log A = log Ao Ka/2,303 t
vale a la mitad de la mxima, o, lo que es lo mismo, la concen-
tracin para la que el proceso se encuentra saturado en un 50 %.
A representa la concentracin del frmaco que debe absor-
berse. Integrando la ecuacin [8] obtenemos:
1 2
1 Ao
t = Ao A + Km ln [9]
Vmx A
donde Ao representa la concentracin inicial de sustrato.
[6] La forma de las curvas representativas de un proceso que se
ajusta a este tipo de cintica depende de la concentracin de
sustrato o frmaco. Si la concentracin A es muy inferior a Km, 1
estamos lejos de la saturacin y el proceso puede considerarse
de primer orden, ya que puede despreciarse A en el denomina-
dor de la ecuacin [8]. sta podr reescribirse entonces:
Vmx A
dc/dt = > Ka A [10]
Km
Si A es muy superior a Km, de modo que el sistema enzim-
tico trabaja prcticamente en saturacin desde que se inicia el
proceso, puede considerarse que la contribucin de la cons-
tante Km a la suma del denominador resulta mnima, y que la
velocidad del proceso es constante y es la velocidad mxima.
CINTICA DE ABSORCIN
d La constante de absorcin representa la probabilidad que
tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo.
d La semivida de absorcin es el tiempo que tarda en reducir-
se a la mitad el nmero de molculas disponibles para
absorberse.
d La mayora de los procesos de absorcin son de primer
orden. La velocidad del proceso es entonces proporcional
al nmero de molculas disponibles para absorberse.
d En los procesos de orden, cero la velocidad del proceso es
constante e independiente de la concentracin.
d Los procesos de absorcin activa tienen usualmente una
cintica de orden mixto y se rigen por la ecuacin de
Michaelis-Menten.
25
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PARTE I FARMACOLOGA BSICA

Cantidad por absorber (A)

Logaritmo de cantidad
por absorber (A)
Koa

Tiempo Tiempo

A = Koa t + Ao
A B

Figura 1-10. Representacin grfica del proceso de absorcin de orden cero. Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesia-
nas cuando la escala es numrica (A). Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogartmica (B).

Entonces, la cintica aparente del proceso es de orden cero, y
se obtiene:
Vmx A
dc/dt = > Vmx
A Uno de los principales problemas para cuantificar la biodis-
El orden uno y el orden cero seran, por consiguiente, los
lmites mnimo y mximo de la cintica de Michaelis-Menten.
Por encima y por debajo de estos lmites (es decir, cuando A es
comparable a Km), no es posible simplificacin alguna.
1 En la cintica de absorcin son importantes otros
dos parmetros: la cantidad absorbida y la fraccin de
absorcin, que se defienen en el apartado siguiente.
BIODISPONIBILIDAD
forma galnica. Para calcular su valor en la fase no
exponencial de la curva puede utilizarse el mtodo tra-
pezoidal, como se muestra en la figura 1-12.
ponibilidad es que no se trata slo de una caracterstica del pre-
parado. Por eso, la biodisponibilidad nicamente puede medirse
en relacin con una frmula de referencia. Para determinar la
biodisponibilidad absoluta se comparan las formas orales con
una frmula de referencia inyectada por va intravenosa. La bio-
disponibilidad en trminos absolutos se cuantifica entonces
mediante la fraccin de absorcin biodisponible (f), que es la
fraccin de la dosis administrada que llega a la circulacin sist-
mica en forma inalterada. El valor de f se obtiene dividiendo el
AUC de las concentraciones plasmticas despus de la adminis-
tracin extravascular (AUCev) por el AUC de las concentraciones
plasmticas despus de administrar la misma dosis intravenosa
(AUCiv). Se obtiene as la siguiente relacin:

Cuando se administra un frmaco, la cantidad de
principio activo y la velocidad con la que ste llega al
organismo y desaparece de l estn condicionadas por
diversos factores, fundamentalmente la forma farma-
cutica, la va de administracin y las condiciones fisio-
patolgicas del paciente. La biodisponibilidad es un
concepto que permite expresar estas diferencias y que
indica la cantidad y la forma en que un frmaco llega a
la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible
para acceder a los tejidos y producir un efecto. Este
parmetro depende no slo de la absorcin, sino tam-
bin de la distribucin y la eliminacin, pero cuando
estos dos ltimos procesos se mantienen constantes, la
biodisponibilidad refleja diferencias en la absorcin, y
expresa ms concretamente la cantidad y la velocidad
con la que se produce la absorcin del principio activo.
Desde el punto de vista cuantitativo, se mide por la can-
tidad absorbida, y como sta es, en principio, la que
llega a la sangre, la biodisponibilidad se valora median-
te el rea bajo la curva de las concentraciones plasmti-
cas (AUC). Como se observa en la figura 1-11, el AUC
est condicionado por la va de administracin y por la
(AUCev)
f =
(AUCiv)
La cantidad absorbida por va extravascular ser el pro-
ducto de la dosis administrada (D) por la fraccin de absorcin
correspondiente. Cuando se utiliza la va intravascular, puede
considerarse que la cantidad absorbida es igual a la cantidad
administrada, y la curva de las concentraciones plasmticas
correspondiente refleja este valor:
Cantidad absorbida = D 3 f
Lo ms til, sin embargo, es determinar la biodisponibilidad
relativa, y lo usual es comparar distintas formulaciones orales. Las
frmulas de referencia primarias para estas evaluaciones deben
ser soluciones orales. Una solucin acuosa del frmaco es ideal, y
es lo que en principio recomienda la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS). Sin embargo, el producto de referencia ms comn,
tambin recomendado por la OMS, es una forma medicamentosa
oral bien definida o que se absorba bien, o como referencia secun-
daria un producto existente en el mercado. La biodisponibilidad
relativa viene entonces dada por la siguiente relacin:
AUCproblema
Biodisponibilidad relativa =
AUCreferencia

26
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ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Intravenosa Intravenosa

Concentracin

Concentracin
Intramuscular
Solucin oral

Oral Cpsulas

Comprimidos
Rectal

Tiempo Tiempo
A B

Figura 1-11. Influencia de la va de administracin (A) y de la preparacin farmacutica (B) sobre la curva de concentraciones plasmticas de un
frmaco.

Desde el punto de vista teraputico, la biodisponibi-
lidad mxima no es siempre lo ms apropiado. Una ab-
sorcin mayor puede asociarse con un incremento en la
aparicin de efectos adversos. Lo que realmente se pre-
tende es conseguir niveles adecuados durante ms tiem-
po, es decir, una biodisponibilidad optimizada o progra-
mada. Esto significa disear el medicamento vehiculi-
zndolo de la mejor manera, de acuerdo con las caracte-
rsticas del frmaco y con las necesidades para su uso
clnico.
La morfologa de la curva de niveles plasmticos
ser decisiva, pues en ningn caso interesar que las
concentraciones superen los valores de la toxicidad y,
adems, en ocasiones interesar que el frmaco comien-
ce a actuar pronto, y en otros casos que dure el nivel
efectivo en sangre (fig. 1-13).

10 Las clulas Caco-2 son clulas epiteliales, originalmente ais- 1

C ladas de carcinoma de colon humano, que en cultivo forman
Dt
8 C
C C
6
Cx (mg/l)
4
Ke o b (h1)
2 modelo aparece en la gua para solicitar excepcin de los estu-
Dt
0 2 4 6 8 10
Tiempo (horas)
Figura 1-12. Determinacin del rea total bajo una curva de nive-
les plasmticos (AUCtotal) despus de una administracin extravascu-
lar. Para calcular el valor del rea en la fase no exponencial de la
curva puede utilizarse el mtodo trapezoidal. Se descompone el rea
en trapezoides y se calcula el rea de cada uno de ellos segn el
mtodo clsico; es decir, hallando el producto de la semisuma de las
bases por la altura: AUCparcial = (C + C)/2 3 Dt. La suma del rea de
cada uno de los trapezoides proporciona una buena medida del rea
en esta fase de la curva. Si se suma, adems, el rea del tramo final
monoexponencial, equivalente a Cx/Ke o Cx/b, segn se trate de un
frmaco que se distribuye segn un modelo monocompartimental o
bicompartimental, puede tenerse una estimacin del AUCtotal en el
supuesto de que el nmero de puntos experimentales sea suficiente.
Los valores Cx y Ke (o, en su caso, b) se calculan mediante regresin
lineal de los puntos en fase exponencial (log C frente a t). Ke y b repre-
sentan, respectivamente, la constante de eliminacin y la constante
de disposicin que rige la fase lenta posdistributiva (v. Cintica de eli-
minacin en el cap. 2).
Dt monocapas y que presentan caractersticas morfolgicas y bio-
qumicas similares a las de los enterocitos diferenciados. Estas
clulas expresan muchas enzimas intestinales y sistemas de
transporte intestinal. Los resultados de los estudios en ellas pre-
sentan una buena correlacin con los resultados de los estudios
de absorcin in vivo, por lo que la Food and Drug Administra-
tion (FDA) de Estados Unidos acept oficialmente este modelo
celular para determinar la permeabilidad de un frmaco, y el
dios de bioequivalencia.
Para los estudios de biodisponibilidad tambin pueden utili-
zarse las curvas de las concentraciones urinarias del frmaco o
12 14
de sus metabolitos (fig. 1-14), pero las consideraciones que se
desprenden de las determinaciones urinarias tienen menos va-
lor. Para estudiar la biodisponibilidad mediante la concentra-
cin en orina, la excrecin urinaria no debe ser inferior al 30 %
de la eliminacin total.
BIODISPONIBILIDAD
d La biodisponibilidad indica la cantidad y la forma en que un
frmaco llega a la circulacin sistmica. Habitualmente
refleja diferencias en la absorcin.
d La biodisponibilidad suele valorarse mediante el rea bajo
la curva de los niveles plasmticos.
d Desde el punto de vista teraputico interesa la biodisponibi-
lidad optimizada o programada, no la biodisponibilidad
mxima.

27
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PARTE I FARMACOLOGA BSICA

6,0

Concentracin plasmtica (mg/ml)

Concentracin txica mxima
4,0

B
2,0
Concentracin efectiva
mnima

Concentracin
sangunea
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A
Tiempo despus de la administracin
del frmaco

Figura 1-13. Curvas de niveles plasmticos de dos formulaciones farmacuticas (A y B) que presentan una biodisponibilidad diferente. Se apre-
cia la importancia de la morfologa de las curvas para la eleccin del preparado que presenta una biodisponibilidad ptima (B).

Tiempo
Concentracin

Concentracin
sangunea

B
urinaria

Tiempo Tiempo

Figura 1-14. Curvas de niveles plasmticos (A) y de excrecin urinaria acumulativa (B) obtenidas despus de la administracin de una dosis
nica de un frmaco por va oral.
Concentracin

B
urinaria

DISTRIBUCIN cidad de fijacin a sustancias exgenas. Desarrolla

interacciones con cationes y con aniones, y es capaz de
interaccionar con muchos frmacos de naturaleza cida
La distribucin estudia el transporte del frmaco y con algunos de naturaleza bsica. La unin de los fr-
dentro del compartimiento sanguneo y su posterior macos a la albmina es, en general, reversible, y est
penetracin en los tejidos. Tiempo favorecida por la liposolubilidad.
Actualmente se reconocen en la albmina hasta cua-
tro sitios diferentes para la unin de los frmacos. Los
TRANSPORTE DE LOS FRMACOS EN LA SANGRE cidos dbiles se unen casi exclusivamente a la alb-
mina, y pueden hacerlo en dos sitios independientes
Las molculas de los frmacos en la sangre pueden (tabla 1-4). Las bases dbiles y las sustancias no ioniza-
ir disueltas en el plasma, incorporadas a las clulas bles liposolubles se unen principalmente a las lipoprote-
(particularmente hemates, en los que algunos pene- nas, pero las bases dbiles pueden hacerlo tambin a la
tran y se acumulan) y fijadas a las protenas plasmti- albmina y a la a-glucoprotena. Es frecuente, en reali-
cas. Existe un equilibrio dinmico entre estas tres for- dad, que una base dbil se una simultneamente a varias
mas de transporte. protenas.
Es muy frecuente que los frmacos interaccionen La unin de los frmacos a las protenas del plasma
con las protenas del plasma. Ello condiciona en gran podra considerarse un proceso reversible de adsorcin
medida sus efectos farmacolgicos. En este sentido, la a su superficie. Por lo general se cuantifica en forma de
albmina es la protena ms importante, puesto que es porcentaje de la concentracin plasmtica unido a ellas.
la ms abundante y la que tiene mayor superficie y capa- Este porcentaje suele permanecer constante dentro de

28
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ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Tabla 1-4. Sitios de unin de los frmacos cidos 800 100

a la albmina plasmtica

Concentracin de fenilbutazona unida (mmol/l)

SITIO I SITIO II

Concentracin de fenilbutazona libre (mmol/l)

Acenocumarol cido clofbrico
cido nalidxico cido etacrnico 600 75
cido saliclicoa cido flufenmico
Bilirrubina cido saliclicoa
Bumetanida Benzodiacepinas (diacepam)
Clorotiacida Cloxacilina
Clorpropamida Dicloxacilina
400 50
Dicumarolb Dicumarolc
Diflunisala Diflunisala
Fenilbutazona Flucloxacilinac
Fenitona Flurbiprofenob
Flucloxacilinab Glibenclamidaa
Flurbiprofenoc Ibuprofenob
200 25
Furosemida Indometacinaa
Glibenclamidaa Ketoprofenoa
Indometacinaa Naproxenoa
Ketoprofenoc Probenecida
Naproxenoa Sulfobromoftalena
Sulfamidas Tamoxifenoc 0 0
Sulfinpirazona Tolazamida 200 400 600 800
Tolbutamidaa Tolbutamidaa
Valproato Concentracin total
Warfarina de fenilbutazona (mmol/l)

a
Se unen en el sitio I y en el sitio II.
Figura 1-15. Fijacin de la fenilbutazona a la albmina plasmtica.
b
Sitio principal. Cuando los lugares de unin estn prximos a la saturacin, el fr-
c
Sitio secundario. maco libre aumenta de forma imprevista. (Tomado de Brodie y cols. J
Pharm Pharmacol 1957; 9: 345.)

un intervalo de niveles plasmticos amplio, pero el pro-
ceso es saturable y, si se satura, el porcentaje de frmaco
libre ser mayor (fig. 1-15).
Los frmacos no producen efectos biolgicos
como consecuencia de su unin a las protenas plas-
mticas, pero esta unin permite el transporte y alma-
cenamiento del frmaco y constituye uno de los meca-
nismos ms importantes del organismo para el mante-
nimiento de los niveles plasmticos y de las acciones
farmacolgicas. Slo el frmaco libre difunde a los te-
jidos diana y a los rganos de metabolismo y excre-
cin, ya que la fraccin unida no atraviesa el endotelio
capilar con facilidad. El frmaco unido se va liberando
paulatinamente para alcanzar un equilibrio con la frac-
cin libre a medida que sta va teniendo acceso a los
distintos rganos. En ocasiones, la propiedad de unir-
se a las protenas del plasma favorece, adems, la so-
lubilidad de los frmacos en l.
El grado de unin de los frmacos a las protenas plasmti-
cas es muy variable. Algunos se unen muy poco y otros mucho
(tabla 1-5). Diversos factores pueden, adems, alterar dicha
unin. sta puede disminuir si se reduce la concentracin de
protenas (tabla 1-6). Los frmacos que se unen en alta propor-
cin pueden ocasionar problemas de sobredosificacin en si-
tuaciones de hipoalbuminemia.
La unin de los frmacos a las protenas plasmticas es, ade-
ms, poco especfica. Las sustancias endgenas (cido rico, bili-
rrubina, cidos grasos libres) o los frmacos con caractersticas
fisicoqumicas semejantes son, a veces, capaces de competir con
el frmaco en cuestin por los puntos de fijacin. Esta interaccin 1
farmacolgica supone una elevacin de las concentraciones plas-
mticas activas del frmaco desplazado, que puede conllevar toxi-
cidad como si existiese sobredosificacin. Resulta especialmente
peligroso administrar un frmaco desplazante en dosis altas me-
diante inyeccin intravenosa rpida.
ACCESO DE LOS FRMACOS A LOS TEJIDOS
El paso de los frmacos a los distintos tejidos es
muy variable. Los frmacos pasan desde la sangre al
lquido intersticial a travs de los capilares por difu-
sin pasiva, si son sustancias liposolubles, o por filtra-
DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS:
UNIN A LAS PROTENAS PLASMTICAS
d Los frmacos interaccionan con las protenas del plasma.
La albmina es la que tiene mayor superficie y capacidad
de fijacin.
d Los frmacos no producen efectos biolgicos como con-
secuencia de su unin a las protenas plasmticas, pero
esta unin permite su transporte y almacenamiento, pues
slo la fraccin libre difunde a los tejidos diana y a los rga-
nos de metabolismo y excrecin.
d La unin de los frmacos a las protenas plasmticas es
poco especfica. Pueden competir las sustancias endge-
nas y otros frmacos con propiedades fisicoqumicas
semejantes.

29
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PARTE I FARMACOLOGA BSICA

Tabla 1-5. Grado de unin a las protenas del plasma de algunos frmacos

ESCASO (0-50 %) INTERMEDIO (50-90 %) ALTO (90-98 %) MUY ALTO (98-100 %)

Atenolol Alfentanilo Amiodarona Diacepam

Digoxina Carbamacepina Anfotericina B Dicumarol
Litio Clorpromacina Clindamicina Diflunisal
Procainamida Diazxido Clorotiacida Doxiciclina
Quinidina Dicloxacilina Fenilbutazona
Teofilina Digitoxina Flurbiprofeno
Verapamilo Fenitona Furosemida
Fenobarbital Glibenclamida
Heparina Ibuprofeno
Imipramina Ketoprofeno
Indometacina Naproxeno
Loracepam Warfarina
Nifedipino
Nortriptilina
Oxacepam
Penicilina G
Prazosina
Propranolol
Sulfisoxazol
Tolbutamida

cin, si se trata de sustancias hidrosolubles. La con-
centracin que se alcanza en el lquido intersticial
depende de la unin del frmaco a las protenas del
plasma, pues habitualmente difunde slo la fraccin
plasmtica libre. Las membranas endoteliales son, en
1 principio, muy permeables, pero la morfologa de la
pared capilar condiciona tambin la resistencia al
paso. Esta resistencia es mnima en los sinusoides
hepticos; en cambio, es mxima en los capilares del
SNC, y es intermedia en los capilares del territorio
muscular. En realidad, el acceso de los frmacos al
SNC, el ojo, la circulacin fetal y las secreciones exo-
crinas (lgrimas, saliva, bilis, leche, lquido prosttico,
etc.) presenta caractersticas peculiares, pues la filtra-
cin a travs de hendiduras intercelulares en estas
reas est muy limitada.
El flujo sanguneo regional condiciona tambin en
buena medida el acceso de los frmacos a los diferen-
tes rganos. En ocasiones, la especial afinidad de algu-
nos frmacos por determinados tejidos condiciona la
presencia de concentraciones elevadas en reas poco
vascularizadas. En circunstancias patolgicas se altera
tambin el patrn normal de distribucin de los frma-
cos. En presencia de inflamacin hay vasodilatacin y
aumento de la permeabilidad capilar y puede, por ello,
existir una concentracin ms elevada del frmaco en
el tejido inflamado que en el sano.
Depsitos tisulares y redistribucin
de los frmacos
A menudo, los frmacos se acumulan en las clulas
en concentraciones muy superiores a las del plasma o
el lquido intersticial. Los principales depsitos de los
frmacos son, en realidad, los tejidos. Es, adems, co-
mn que se acumulen en rganos diferentes del r-
gano diana, que slo sirven de reservorios. La grasa
neutra, por ejemplo, puede actuar como reservorio de
muchos frmacos lipfilos (el anestsico tiopental, el
insecticida DDT), que regresan luego lentamente a la

Tabla 1-6. Factores que alteran la albmina plasmtica

DISMINUYEN AUMENTAN

Abscesos hepticos Lepra Ejercicio

Cirrosis heptica Malnutricin grave Esquizofrenia
Ciruga Mieloma mltiple Hipotiroidismo
Edad (recin nacido o anciano) Neoplasias malignas Neurosis
Embarazo Neumona bacteriana Paranoia
Enfermedad gastrointestinal Pancreatitis aguda Psicosis
Fibrosis qustica Quemaduras Tumores benignos
Histoplasmosis Sndrome nefrtico
Insuficiencia renal Traumatismos

30
Cap. 1 .qxd 15/9/08 17:22 Pgina 31

ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

circulacin, sufriendo un proceso conocido como re-

distribucin. En este caso, las concentraciones plas-
mticas se mantienen ms de lo previsto por la bio-
transformacin y la excrecin.
Algunos frmacos se depositan en otros tejidos
distintos del tejido graso (amiodarona en hgado y pul- Sangre

mn, tetraciclinas en hueso y dientes, griseofulvina en

la piel, etc.). 2
LCR
El principal reservorio transcelular es el aparato 3

Sangre
gastrointestinal, donde se acumulan algunos frmacos Gla 6 Gla
4 5
que se absorben lentamente.
1
Neurona
Barreras
Desde el punto de vista farmacocintico, las barre-
ras son dispositivos limitantes de los compartimientos
(v. Cintica de distribucin, ms adelante). Seno venoso

Barrera hematoenceflica
Los frmacos tienen dos vas de acceso al SNC, pero
la mayora no acceden a l. Pueden llegar al lquido
intersticial cerebral por circulacin capilar o acceder al
SNC por difusin al lquido cefalorraqudeo (fig. 1-16).
En el primer caso, las molculas deben atravesar la
pared de los capilares cerebrales. Esta pared constituye
propiamente la barrera hematoenceflica. Las clulas
endoteliales de estos capilares difieren de sus equiva-
lentes en la mayora de los tejidos por la ausencia de
poros intracelulares y de vesculas pinocitticas. Estas
clulas estn, adems, estrechamente adosadas, y exis-
ten bandas o znulas occludens que cierran hermtica-
mente el espacio intercelular.
Otros hechos justifican tambin la dificultad para
el paso. Existe una membrana basal que forma un
revestimiento contiguo alrededor del endotelio. Hay,
adems, una capa discontinua de pericitos, clulas en
forma de araa cuyas prolongaciones citoplasmticas
siguen un curso circunferencial alrededor del capilar.
Los capilares de otros tejidos estn en estrecho con-
240
tacto con las clulas, pero
A solo en los capilares del SNC la
109 M de B
Radioligando unido (% de control)
Figura 1-16. Vas de acceso de los frmacos al SNC. Las flechas
continuas indican la direccin del lquido cefalorraqudeo (LCR). Las
flechas discontinuas indican los sitios donde existe difusin de agua y
solutos. 1: de capilar a espacio intersticial; 2: a travs del epitelio de
los plexos coroideos; 3: a travs de la membrana ependimaria entre
el espacio ventricular y el espacio intersticial; 4: a travs de la piama-
dre entre el espacio intersticial y el espacio subaracnoideo; 5: a tra-
vs de la membrana neuronal, y 6: a travs de la membrana de las
clulas gliales.
Ambas barreras, la hematoenceflica y la hematocefa-
lorraqudea, se engloban en el concepto de barrera he-
matoenceflica. Esta barrera confiere cierta imperme- 1
abilidad al SNC y constituye para ste un factor de
proteccin frente a los efectos nocivos de las sustan-
cias que ingresan en el organismo.
Algunos ncleos cerebrales carecen de barrera hematoen-
ceflica, pues sus capilares presentan una estructura parecida a
la de los capilares musculares. Entre ellos figuran la eminencia
media, el rea postrema en el suelo del IV ventrculo (donde
Luz del vaso sanguneo
100 %

disposicin220de las clulas gliales (astrocitos) forma un

33109 M de B Pericito
Astrocito perivascular
revestimiento que impide 10 Man
8
de B ms el paso. Las termi-
200 33108 M de B
naciones aplanadas de las prolongaciones de la gla
perivascular 180se yuxtaponen, en realidad, como las pie-
zas de un mosaico, para formar la envoltura glial peri-
160 50 %
vascular que cubre el 85 % de la superficie capilar (fig.
1-17). Los frmacos
140 acceden tambin al SNC incorpo-
Membrana
rndose al lquido cefalorraqudeo en su proceso de basal
120
formacin. En ese caso, la dificultad para el paso no
radica en la morfologa de los capilares de los plexos Neurona
coroideos. Las 0 sustancias que salen de estos capilares
deben, no obstante, 109atravesar
108 una 107 106 de mem-
sucesin 105
branas antes de alcanzar el cerebro.[Agonista]Entre
(M) ellas, el epi-
telio de los plexos coroideos constituido por una capa Unin
de clulas con borde en cepillo, que estn acopladas Clula estrecha
endotelial
con uniones muy estrechas. Estas estructuras consti-
tuyen la barrera hematocefalorraqudea (fig. 1-18). Figura 1-17. Base morfolgica de la barrera hematoenceflica.

31
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PARTE I FARMACOLOGA BSICA
A
Gla
Membrana basal
Endotelio
Sangre
B
Epitelio
Estroma
Endotelio
Sangre
Figura 1-18. Estructura de las barreras hematoenceflica (A) y
hematocefalorraqudea (B).
est la zona de los quimiorreceptores), el rgano subfornical, la
1 epfisis o glndula pineal y el rgano subcomisural. Diversas
desviaciones del estado fisiolgico pueden, adems, alterar la
estructura capilar cerebral, aumentando su permeabilidad y
ocasionando lo que se conoce como rotura de la barrera hema-
toenceflica. La rotura de esta barrera en condiciones patolgi-
cas puede resultar provechosa. La misma penicilina, que es un
cido orgnico muy ionizado, puede en casos de meningitis
mejorar su paso al SNC y alcanzar en ste concentraciones tera-
puticas. Sin embargo, a medida que se produce la recuperacin
y se restaura la anatoma normal, deja de acceder al SNC, lo
cual entraa el riesgo de una cura incompleta.
Barrera placentaria
La placenta es una barrera celular muy compleja,
derivada embriolgicamente de tejidos fetales y ma-
ternos. La mayora de los frmacos administrados a la
madre son tambin capaces de atravesar esta barrera
y entrar en la circulacin fetal. Se alcanza un equili-
brio muy rpido entre ambas circulaciones, y la con-
centracin de los frmacos y de sus metabolitos en la
circulacin fetal es equiparable a la concentracin en
la sangre materna.
Los frmacos pueden, de hecho, afectar al feto
cuando se utilizan a lo largo de la gestacin, y tam-
bin cuando se emplean en el momento del parto. Su
administracin, sobre todo durante el primer trimes-
tre de la gestacin, puede originar efectos teratge-
nos de tipo morfolgico; es decir, los frmacos pue-
den afectar negativamente la organognesis de acuer-
32
do con la secuencia de sta y el momento en que el
frmaco acta. Si se administran en etapas ms avan-
zadas de la gestacin producirn, sobre todo, altera-
ciones funcionales. En ocasiones, los frmacos admi-
nistrados a la madre pueden ejercer acciones tera-
puticas en el feto. Los frmacos administrados a la
madre en el momento del parto suelen producir en el
feto efectos ms inmediatos, por lo general de carc-
ter transitorio.
En la especie humana, la placenta es de tipo he-
mocorial (fig. 1-19). La mayora de los frmacos la
atraviesan por difusin simple. Los frmacos con peso
molecular inferior a 600 pasan fcilmente, pero los que
lo tienen superior a 1.000 difunden con dificultad. As,
los hidratos de carbono difunden con rapidez, pero la
heparina pasa mal. El grado de ionizacin tambin
influye. Las bases con pKa elevado y los cidos con pKa
bajo son compuestos que se ionizan mucho y la atra-
viesan mal. De hecho, las bases cuaternarias succinil-
colina y tubocurarina, que tienen un pKa alto, se utili-
zan en cesreas. La sangre fetal tiene un pH ligera-
mente inferior a la sangre materna (0,10-0,15 unidades
de pH), lo cual determina que en el feto se acumulen
sobre todo los frmacos de carcter bsico. La lipofilia
tambin favorece el paso.
Adems, las caractersticas morfolgicas de la pla-
centa varan segn progresa la gestacin. La superficie
de intercambio entre la circulacin materna y la fetal
va aumentando, y las capas de tejido interpuestas
entre los capilares fetales y la sangre materna van dis-
minuyendo de grosor.
El flujo sanguneo puede condicionar tambin el paso de
los frmacos a travs de la placenta. Una hipotensin acusada
en la madre o la disminucin del flujo umbilical pueden dismi-
nuir la velocidad de difusin transplacentaria. La unin de los
frmacos a las protenas plasmticas condiciona tambin el
paso, excepto si el frmaco es muy lipfilo.
Vena fetal Arteria fetal
Arteria materna
Vena materna
Capa muscular
Figura 1-19. Estructura de la placenta humana.
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Algunas sustancias nutritivas, como la glucosa, atraviesan
la placenta por difusin facilitada. Existen, adems, sistemas
de transporte activo (p. ej., para aminocidos esenciales como
la L-histidina). Los anticuerpos, que son gammaglobulinas, pue-
den atravesar la placenta, probablemente por pinocitosis, y
conferir inmunidad transitoria al recin nacido (p. ej., frente a
la difteria y al ttanos).
La placenta posee sistemas enzimticos, como
monoaminooxidasas y colinesterasas. Se considera la
posibilidad de que en ella se metabolicen los frmacos
dando lugar a metabolitos activos responsables de
efectos teratgenos. En realidad, el hgado fetal y la
placenta tienen capacidad metabolizadora, y por eso
los efectos de los frmacos pueden ser distintos en la
madre y en el feto.
Otras barreras
En el ojo existe una situacin muy semejante a la que acon-
tece en el cerebro, pues el epitelio de los procesos ciliares es una
barrera que dificulta el paso de los frmacos. Se ha descrito tam-
bin una barrera entre la sangre y el testculo. En este caso, la
impermeabilidad se debe a la unin entre las clulas de Sertoli.
CINTICA DE DISTRIBUCIN
Compartimientos
En el organismo, los frmacos se encuentran en una
situacin dinmica permanente. Van alcanzando un
equilibrio tisular y, al mismo tiempo, se van metaboli-
zando y excretando. A veces, sin embargo, es necesario
considerar estticamente el proceso de distribucin.
Para ello, se realizan estudios en modelos compartimen-
tales ms o menos complejos, que se adaptan al com-
portamiento cintico de los frmacos. Desde el punto de
vista cintico, el trmino compartimiento se define
como un conjunto de estructuras o territorios a los que
un frmaco accede de modo similar y en los cuales, por
lo tanto, se considera que se distribuye uniformemente.
En la prctica clnica, el nmero de compartimientos
del organismo puede reducirse a tres: central, perifrico
superficial y perifrico profundo. El compartimiento
central est constituido por el agua plasmtica intersti-
cial e intracelular fcilmente accesible (es decir, la de
tejidos bien irrigados como corazn, pulmn, hgado,
rin, glndulas endocrinas y, si el frmaco pasa bien la
barrera hematoenceflica, SNC). El compartimiento
perifrico superficial est constituido por el agua intra-
celular poco accesible (es decir, la de tejidos menos irri-
gados como piel, grasa, msculo, mdula sea, etc.), as
como por los depsitos tisulares (protenas y lpidos) a
los que los frmacos se unen laxamente. Por ltimo, el
compartimiento perifrico profundo est constituido
por los depsitos tisulares a los que el frmaco se une
ms fuertemente y, por lo tanto, de los que se libera con
mayor lentitud.
ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS:
ACCESO A LOS TEJIDOS
d El paso de los frmacos a los tejidos es muy variable.
d Los frmacos pueden acumularse en rganos distintos del
rgano diana que sirven de reservorios. Su redistribucin
mantiene las concentraciones plasmticas ms de lo pre-
visto.
d La mayora de los frmacos acceden mal al SNC porque el
endotelio de los capilares cerebrales carece de poros, y
porque las clulas del epitelio de los plexos coroideos estn
acopladas con uniones muy estrechas.
d La mayora de los frmacos que se administran a la madre
atraviesan la barrera placentaria y entran en la circulacin
fetal. Pueden entonces afectar la organognesis o producir
alteraciones funcionales en el feto.
Se dice que un frmaco se adapta a un modelo monocompar-
timental cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo
el organismo, y ste se comporta como un nico compartimiento
central. Se observa entonces un paralelismo entre las concentra-
ciones plasmticas y los efectos farmacolgicos. En el modelo
bicompartimental, el frmaco difunde con rapidez al comparti-
miento central, pero el equilibrio con el compartimiento perif-
rico (resto del organismo) se alcanza ms lentamente. En este
caso, si el efecto es consecuencia de la accin en el comparti-
miento central, se observa tambin un paralelismo entre las con-
centraciones plasmticas y los efectos producidos, pero si el
efecto farmacolgico se lleva a cabo en el compartimiento perif-
rico, se produce una disociacin entre las altas concentraciones 1
plasmticas iniciales durante la fase de distribucin rpida y los
escasos efectos observados durante esa fase. Cuando se alcan-
za el equilibrio entre los dos compartimientos (es decir, en la
fase posdistributiva), vuelve a observarse el paralelismo entre
concentraciones plasmticas y efectos.
En el modelo tricompartimental se observan tambin con-
centraciones iniciales altas en el compartimiento central, segui-
das de una fase de equilibrio con el compartimiento perifrico
superficial. Sin embargo, en este caso, existe una fase de distri-
bucin an ms lenta, y el frmaco contina acumulndose des-
pus en algunos tejidos especficos que poseen mayor capaci-
dad de retencin y que constituyen el compartimiento perif-
rico profundo. Si el efecto farmacolgico se produce en este
compartimiento, el efecto mximo tardar ms en aparecer y des-
aparecer tambin ms tarde de lo que indican las concentracio-
nes plasmticas.
Cuantos ms compartimientos se definan, mayor ser la apro-
ximacin a la distribucin real de un frmaco. Sin embargo, los
modelos que consideran la existencia de mltiples compartimien-
tos pueden resultar complicados, y la distribucin de la mayora
de los frmacos se adapta bien al modelo bicompartimental. En
algunos casos, sin embargo, la distribucin a los tejidos es tan
escasa que slo se aprecia cuando se administra el frmaco por
va intravenosa. La distribucin se adapta entonces a un modelo
monocompartimental, que es el ms simple.
Volumen aparente de distribucin
El volumen aparente de distribucin es un parmetro
numrico representativo de la distribucin de los frma-
cos, que se obtiene a partir de datos analticos experi-
33
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PARTE I FARMACOLOGA BSICA
CINTICA DE DISTRIBUCIN
d Un compartimiento es un conjunto de estructuras o territo-
rios a los que un frmaco accede de modo similar.
d La distribucin de la mayora de los frmacos se adapta
bien al modelo bicompartimental, que considera la existen-
cia de un compartimiento central y otro perifrico.
d El volumen aparente de distribucin relaciona la cantidad
total de frmaco en el organismo con su concentracin
plasmtica. Este parmetro permite calcular la dosis inicial
para conseguir con rapidez niveles teraputicos en situa-
ciones de urgencia.
mentales. Puede definirse como el volumen hipottico
de lquido en el que sera necesario disolver la cantidad
total de frmaco que llega al organismo para conseguir
en l una concentracin de frmaco igual a la del plasma
sanguneo. Este volumen no es, por lo tanto, una entidad
real. Es el volumen ficticio en el que tericamente se
reparte de forma homognea el frmaco con la misma
concentracin que se detecta analticamente en el plas-
ma. Para obtener este valor, se supone que existe una
distribucin uniforme del frmaco en los tres comparti-
mientos acuosos (sangre, espacio intersticial y espacio
intracelular) y que el organismo se comporta como un
recipiente con el lquido total de estos compartimientos,
en el que se disuelve el frmaco. En realidad, si el orga-
1 nismo estuviese organizado como un compartimiento
nico en el que el frmaco estuviese uniformemente dis-
tribuido, el volumen de agua corporal en el que el fr-
maco estara disuelto sera ese volumen de distribucin.
Por eso, en un modelo monocompartimental, el valor del
volumen de distribucin (Vd) puede establecerse me-
diante la siguiente relacin:
Cantidad total de frmaco que llega al organismo
Vd = en el shock, existe una disminucin del flujo sanguneo que reduce
Concentracin plasmtica de frmaco (CP)
En la frmula anterior, puede considerarse el nu-
merador como producto de la dosis administrada (D)
por la fraccin de absorcin (f), que representa la bio-
disponibilidad del frmaco. Tenemos entonces la ex-
presin siguiente:
D3f
Vd = frmacos, y una disminucin de su concentracin plasmtica.
CP
El volumen aparente de distribucin es, por lo
tanto, una constante de proporcionalidad que rela-
ciona la cantidad total de frmaco en el organismo en
un momento dado (excluyendo el tubo gastrointesti-
nal y la vejiga) con la concentracin plasmtica. Las
unidades en las que se expresa usualmente (litros)
estn condicionadas por las unidades de las variables
del cociente anterior.
34
El volumen real en el que se distribuyen los frmacos depende
de sus caractersticas fisicoqumicas, que condicionan, a su vez,
su paso a travs de membranas y su acceso al lquido plasmtico
(unos 3 l en el adulto), al lquido intersticial (unos 12 l) y al lquido
intracelular (unos 40 l). Este volumen depende tambin del peso
del individuo. De hecho, otra alternativa, quiz ms correcta, es
expresar la cantidad administrada en miligramos por kilogramo
de peso (mg/kg), en lugar de hacerlo como dosis total, y el volu-
men de distribucin se expresar entonces en litros por kilogramo
(l/kg). El volumen en el que se distribuyen los frmacos depende,
adems, de la proporcin de agua por kilogramo de peso, que en
el recin nacido es del 85 % y en el adulto del 65 %. Esto hace que
en algunos casos sea mejor expresar la dosis por unidad de super-
ficie corporal, en lugar de hacerlo por unidad de peso.
El volumen aparente de distribucin es un parme-
tro cintico caracterstico de cada frmaco que no
tiene significado fisiolgico directo, pero que permite
saber cmo se distribuye. Permite, adems, calcular la
dosis que debe administrarse inicialmente para alcan-
zar con rapidez niveles teraputicos en situaciones de
urgencia.
Existen frmacos que estn confinados al compartimiento
plasmtico. Algunos son capaces de pasar el endotelio capilar,
pero no atraviesan las membranas celulares. Otros son capaces
de atravesar todas las membranas celulares y se distribuyen tam-
bin en el lquido intracelular, pero no se unen a ningn constitu-
yente celular ni manifiestan preferencia por depositarse en clu-
las o tejidos especiales. Estas diferencias quedan reflejadas en
valores del volumen de distribucin cada vez mayores. Finalmen-
te, los frmacos que se fijan en cualquier lugar del organismo
fuera del compartimiento plasmtico, o los que se distribuyen por
la grasa corporal, pueden tener valores del volumen de distribu-
cin mayores que el valor absoluto de agua corporal total. Los
frmacos que se unen a los tejidos y que tienen un volumen de
distribucin muy alto no se eliminan del organismo por dilisis.
La presencia de edemas, ascitis y derrame pleural aumenta la
proporcin de agua en el organismo y el volumen de distribucin
de los frmacos hidrosolubles. La deshidratacin y la obesidad,
por el contrario, lo disminuyen. En la enfermedad cardiovascular y
el acceso de los frmacos a los tejidos y, por consiguiente, el volu-
men de distribucin tambin disminuye. En el embarazo existe un
gran incremento del volumen sanguneo (aproximadamente un
50 %), que alcanza su mximo entre las 30 y 34 semanas de gesta-
cin. Paralelamente, tambin aumentan el gasto cardaco y el agua
corporal, que a trmino puede alcanzar 7-8 l, de los cuales casi el
80 % corresponde a espacio extracelular. Se produce, por lo tanto,
un efecto de dilucin que es ms pronunciado para los frmacos
relativamente polares que presentan un volumen de distribucin
pequeo. Hay un incremento del volumen de distribucin de estos
Bibliografa
Abbott NJ, Romero IA. Transporting therapeutics across the blood-brain
barrier. Mol Med Today 1996; 2: 106-113.
Audus KL, Chikhale PJ, Miller DW, Thompson SE, Borchadt RT. Brain
uptake of drugs: chemical and biological factors. Adv Drug Res 1992;
23: 1-64.
Benet LZ. Effect of route of administration and distribution on drug
action. J Pharmacokinet Biopharm 1978; 6: 559-585.
CDER/FDA. Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and
Cap. 1 .qxd 15/9/08 17:22 Pgina 35
bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage form
based on a biopharmaceutical classification system. Agosto, 2000.
Fabre Gonzlez E. Epidemiologa del uso de frmacos durante el emba-
razo. Rev Farmacol Clin Exp 1992; nmero especial: 41-51.
FDA. Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and bioe-
quivalence studies base on biopharmaceutics clasiffication system.
CDER. Enero, 1999.
Gardner MIG. Absorption of intact proteins and peptides. En: Jonhson
LR, ed. Physiology of the gastrointestinal tract. Raven Press, 1994; 12,
1795-1820.
Lastra Snchez G. Medicacin y lactancia. Rev Farmacol Clin Exp 1992;
nm. esp.: 67-71.
Leibach FH, Ganapathy V. Peptide transporters in the intestine and the
kidney. Annu Rev Nutr 1986; 16: 99-119.
Levine RR, Pelikan EW. Mechanisms of drug absortion and excretion.
Ann Rev Pharmacol 1964; 4: 69-84.
Lucena MI. Farmacocintica de la unidad materno-placentaria-fetal. Rev
Farmacol Clin Exp 1992; nmero especial: 73-80.
Martnez Valverde A. Frmacos y embarazo. Rev farmacol Clin Exp 1992;
nm. esp.: 37-40.
ABSORCIN Y DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
Schanker LS. Passaje of drugs accross body membranes. Pharmacol Rev
1962; 14: 501-530.
Schanker LS. Drug absortion from the lung. Biochem Pharmacol 1978;
27: 381-392.
Shah P, Jogani V, Bachi T, Misra A. Role of Caco-2 cell monolayers in pre-
diction of intestinal drug absortion. Biotechnol Prog 2006; 22: 186-198.
Singer SJ, Nicolson GL. The fluid-mosaic model of the structure of mem-
branes. Science 1972; 175: 720-731.
Sjoholm I, Ekmen B, Kober A, Lyungstedt-Pahlman I, Seiving B, Sjodin T.
Binding of drugs to human serum albumin. Mol Pharmacol 1979; 16:
767-777.
Sjoholm I. The specifity of drug binding sites of human serum albumin.
Acta Pharm Suec 1980; 17: 76-77.
Weiner IM. Mechanisms of drug absortion and excretion. Annu Rev
Pharmacol 1967; 7: 39-56.
Zapater Hernndez P. Embarazo y medicamentos. Farmacoterapia 1999;
2: 88-91.
Zhang L, Brett CM, Giacomi KM. Role of organic transporters in drug
absortion and elimination. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38: 431-
460.
35