SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO

NEUROLEPTIC MALIGNANT SYNDROME

Elmer Valverde Alfaro*

RESUMEN

El Sndrome Neurolptico Maligno es una de las complicaciones ms peligrosas de la terapia

antipsictica, especialmente con neurolpticos de primera generacin, la cual puede ser poten-
cialmente mortal si no es abordada con procedimientos adecuados. De ah la importancia de que
los clnicos conozcan esta enfermedad y su correcto manejo. En este artculo se pretende reali-
zar una revisin de artculos de libre acceso en las bases de datos Medline y Cochrane sobre
Sndrome Neurolptico Maligno con el fin de sintetizar informacin clnica de este sndrome que
ayude a los clnicos en su adecuado abordaje.

Palabras clave: Sndrome neurolptico maligno, dopamina, sistema nervioso central, antipsicti-
cos

ABSTRACT

Neuroleptic malignant syndrome is one is one if the most dangerous complications of antipsy-
chotic therapy, specially with first generation neuroleptics, this syndrome in potentially mortal if
the clinicians dont make an adequate procedures. This is the importance for clinicians to know
the disease and its correct medical management. In this article I try to make a review of articles
about Neuroleptic Malignant Syndrome available in free full text in Medline and Cochrane data-
bases to synthesize clinical information about it that help clinicians in its adequate management.

Key words: Neuroleptic Malignant Syndrome, Dopamine, central nervous system, antipsy-
chotics.

*Mdico residente de segundo ao de psiquiatra de la Universidad de Costa Rica, Hospital Nacional Psiquitrico.
email: evalveral@costarricense.cr

40
INTRODUCCION
El Sndrome Neurolptico Maligno (SNM) es
una complicacin poco comn, pero muy
grave del uso de medicamentos antipsicti-
cos. Es el resultado de una compleja interac-
cin entre la medicacin neurolptica y
alguna clase de susceptibilidad (1).
Fue descrito por primera vez por Delay y
colegas luego de la introduccin de los neu-
rolpticos en 1960. Los casos observados
eran llamados entonces sndromes hiper-
tnicos acinticos A travs del tiempo, la
mortalidad por este sndrome ha disminuido.
Antes de 1970 tena una mortalidad del 76%,
disminuy al 22% en las dcadas de los
setenta y de los ochenta y a partir de esta
ltima fue del 15% (1).
En los estudios encontrados, descritos por
Vargas y Gmez su frecuencia de aparicin
vara desde 0,7% a 1,2% en los pacientes
que reciben neurolpticos, con un promedio
del 1% (2).
Peterson describi las caractersticas clni-
cas del SNM en nios y adolescentes,
destac la importante similitud con los snto-
mas presentados en el adulto y sugiri que la
vulnerabilidad para desarrollar el sndrome
puede partir de la transmisin gentica domi-
nante de una aberracin de trazas metlicas
del metabolismo (1).
41
Sobre todo en los adultos mayores es una
complicacin potencialmente fatal debido a
su capacidad de producir insuficiencia renal,
rabdomiolisis y arritmias, siendo su mortali-
dad de un 10 hasta un 30 % en esta
poblacin (3).
FISIOPATOLOGIA
Se ha descrito como gnesis de este
sndrome, segn Vargas y otros investiga-
dores, el bloqueo de receptores de dopa-
mina a nivel de sistema nervioso central; lo
cual se ha respaldado en evidencia tal
como: la asociacin con los medicamentos
cuyo mecanismo de accin es el bloqueo de
receptores dopaminrgicos en el sistema
Nervioso central, la mayor incidencia entre
mayor sea la afinidad del frmaco al recep-
tor, y la presencia de sntomas similares al
Sndrome neurolptico maligno en pacientes
con lesiones en las vas dopaminrgicas
(1,2,4).
Otro mecanismo coadyuvante en este
proceso se ha propuesto, segn lo anota
Straw, por medio de la disfuncin simpa-
toadrenal, lo cual no es del todo claro (1).
Straw habla adems de un dao a nivel de
clulas musculares sensibles como otra de
las causas de esta patologa, lo cual no ha
sido contundente: se ha reportado que la
clorpromacina influye en el transporte inico
de calcio a travs del retculo sarcoplsmico
y en la funcin del sistema contrctil. Sin
embargo, la influencia se ha evidenciado
tanto en pacientes que sufren el sndrome
como en pacientes que no lo hacen (1).
Aunque en estudios in vitro citados por este
mismo autor no se ha encontrado diferencia
en cuanto a contractilidad muscular bajo
efecto de neurolpticos, comparando pacien-
tes con SNM y sin ste, los signos negativos
pueden indicar que la respuesta contrctil in
vitro no se relaciona con los hallazgos clnicos,
ya que algunas circunstancias, como la fatiga,
la agitacin motora o la deshidratacin no
pueden ser exploradas in vitro, y ellas
pueden contribuir a la aparicin de contrac-
turas y de rabdomiolisis (1).
Otros aspectos que se deben tener en
cuenta al estudiar modelos experimentales
in vitro son los metabolitos de los neurolpti-
cos y el bloqueo dopaminrgico central
(hasta ahora no se han tenido en cuenta) (1).
Estudios adicionales tambin mencionados
por Straw han observado la asociacin del
polimorfismo TaqI A del gen del receptor D2
de dopamina con la predisposicin al SNM.
En ellos se ha postulado bsicamente un
estado hipodopaminrgico central, aunque
tambin se han asociado otros neurotrans-
misores como la serotonina. Hay varios
reportes de relacin familiar, lo cual sugiere
un mecanismo gentico en la predisposicin
para el sndrome (1).
En tales estudios se analizaron las secuen-
cias codificadoras para el gen del receptor
D2 de dopamina (DRD2) en doce pacientes
que experimentaron el sndrome (5). Se
encontr que el gen DRD2 contiene un poli-
morfismo en cuanto a la longitud de frag-
mentos de restriccin del TaqI, que crea dos
alelos A1 y A2 (1).
Los estudios post mrtem mostraron que los
sujetos con uno o dos alelos A1 tenan una
menor densidad de DRD2 en el cuerpo
estriado y en el ncleo caudado, que los que
no tenan este alelo. Los resultados se han
confirmado in vivo con tomografa por emi-
sin de positrones (PET). Funcionalmente,
el alelo A1 se ha asociado con una
disminucin de la actividad dopaminrgica y
con una reduccin en el metabolismo de la
glucosa en regiones cerebrales con abun-
dantes receptores dopaminrgicos (1).
Tales hallazgos sugieren la posibilidad de
que los portadores del alelo A1 tengan un
mayor bloqueo DRD2 por drogas neurolpti-
cas y que sean ms susceptibles a desarro-
llar el sndrome que los no portadores (1).
En la figura 1 se puede apreciar esquemti-
camente la fisiopatologa del Sndrome neu-
rolptico maligno.

42

Figura 1: esquema de la fisiopatologa del
Sndrome neurolptico Maligno, tomado de
Adriana Vargas y Carlos Gmez (2)
FACTORES DE RIESGO
Anteriormente segn lo anota Reyes, se
hablaba de la importancia de factores tales
como la edad, sexo y la poca del ao en la
cual se administraba tratamiento eran facto-
res que podan predecir la aparicin del
sndrome neurolptico maligno, sin embargo
en estudios posteriores no se ha encontrado
una clara relacin (5).
Todos los agentes que presentan bloqueo de
receptores de dopamina tienen el potencial
de desarrollar el sndrome, sin embrago
entre mayor sea la afinidad del receptor
mayor frecuencia de presentacin, segn se
nota en la tabla 1
43
Neurolpticos tpicos Neurolpticos atpicos
Haloperido1 (+++) Clozapina (+)
Clorpromacina (++) Olanzapina (+)
Flufenacina simple y depsito (++) Quetiapina (+)
Levomepromacina (+) Risperidona (+)
Loxapina (+)
Tabla 1: capacidad de desarrollar sndrome
neurolptico maligno por agente antipsicti-
cos, tomado de Reyes (5).
Contrario a lo que en otro momento se pen-
saba, los antipsicoticos atpicos tambin
tienen una importante capacidad de desa-
rrollar esta complicacin, aunque en menor
cantidad que antipsicoticos tpicos ms inci-
sivos (1, 2, 3, 4, 6).
Factores relacionados al uso de antipsicoti-
cos incluyen: altas dosis, va de adminis-
tracin (mayor por va parenteral), aumento
rpido de dosis (menos de 5 das), uso de
dos o ms antipsicoticos, cambios de anti-
psicoticos, uso concomitante con litio (2).
Inclusive este sndrome se ha visto en paci-
entes con otras patologas tales como la
enfermedad de Hungtinton asociado a medi-
camentos tales como metiltirosina y tetra-
benazina, que disminuyen las catecolami-
nas centrales y la enfermedad de Parkinson,
asociado a retiro sbito de los frmacos
usados para el tratamiento de esta enferme-
dad (2).
Agentes antiemticos: proclorperazina,
prometazina, droperidol y metoclopramida
tambin han sido asociados a esta
patologa, as como agentes tales como
fenitoina y acido valproico; y a sobredosis de
citalopram, inhibidores de la monoamino
oxidasa, anfetaminas, cocana, 3,4-
metilendioximetanfetamina (MDMA), co-
mnmente llamada como xtasis, loxapina,
diatrizoato, epinefrina y litio (2).
DIAGNOSTICO
Estos pacientes presentan una variedad
importante de sintomatologa la cual no es
especfica para este sndrome.
Tpicamente, ocurre entre las 24 y las 72
horas, pero puede darse en otro momento.
Es raro que ocurra despus de dos sema-
nas de la exposicin al neurolptico,
excepto en casos de uno de antipsicticos
de depsito. En casos no complicados, el
curso es entre siete y diez das, mientras en
casos de antipsicoticos de depsito, puede
durar hasta un mes, por su mayor tiempo de
eliminacin (2).
Los sntomas ms caractersticos de esta
patologa incluyen (1, 2, 4, 5):
1. Sntomas motores: rigidez en grado
variable, distonias, temblores, nistag-
mus, opistotonos, bradicinesia, disfa-
gia, disartria, atona, convulsiones,
trismus, crisis oculogiras.
44
2. Alteracin del estado de conciencia:
Los cambios en el estado mental van
en el rango de la confusin, delrium y
estupor a coma. Algunos casos repor-
tan agitacin catatnica y estupor.
3. Hipertermia: superior a 38,5 C, se ha
descritos cuadros de fiebre de hasta
41 C.
4. Inestabilidad autonmica: La disfun-
cin autonmica se manifiesta con
hipertensin, hipotensin postural y
variabilidad en la tensin arterial,
taquicardia, taquipnea, sialorrea, dia-
foresis, palidez e incontinencia uri-
naria.
En el DSM IV se describen dentro de los
criterios de investigacin una lista de crite-
rios para tratar de determinar un mejor
encuadre diagnstico, los cuales se des-
criben en la tabla 2
A. Aparicin de rigidez muscular intensa y fiebre elevada
asociada con la toma de medicacin neurolptica.
B. Dos (o ms) de los siguientes sntomas:
1. Diaforesis
2. Disfagia
3. Temblor
4. Incontinencia
5. Mutismo
7. Taquicardia
8. Tensin arterial elevada o fluctuante
9. Leucocitosis
10. Hallazgos analticos que indican lesin muscular (por
ejemplo, elevacin de las concentraciones sricas de la
creatina-cinasa)
C. Los sntomas de criterios A y B no se deben a otra sustancia
(por ejemplo, fenciclidina) o a una enfermedad neurolgica o
mdica (por ejemplo, encefalitis vrica)
D. Los sntomas de criterios A y B no se explican mejor por la
presencia de un trastorno mental (por ejemplo, trastorno del
estado de nimo con sntomas catatnicos)
Tabla 2: Criterios DSM IV para investigacin
del Sndrome Neurolptico Maligno. (7)
Otros autores, citados por Vargas y Gmez Ante la sospecha de un SNM, son necesa-
tambin han planteado sus criterios diag- rios los siguientes exmenes de laboratorio:
nsticos, los cuales son tambin tiles para
definir este padecimiento, estos se ven en Recuento de clulas blancas (incluido el
las tablas 3 y 4. conteo diferencial).
Pruebas de funcin renal.
Categora Manifestaciones Medicin de electrolitos.
Fiebre, rigidez, elevacin
Concentracin de CPK.
Mayores de las concentraciones de Mioglobina urinaria.
la creatina-cinasa Concentraciones sricas de litio, si es el
caso.
Taquicardia, alteraciones de
Menores Electroencefalograma.
la tensin arterial, alteracin
de estado de conciencia, Tomografa axial computarizada (TAC)
diaforesis, leucocitosis cerebral.
Puncin lumbar.
Tabla 3: Criterios de Levenson para diag-
nstico de SNM, tomada de Vargas y La elevacin de la concentracin de CPK
Gmez (2) (mayor a 1.000 UI/L) indica rabdomiolisis.
La leucocitosis puede ir desde una discreta
A. Administracin de neurolpticos elevacin hasta 30.000 clulas/mm3. Se
B. Fiebre mayor de 38 grados centgrados han reportado otras anormalidades no espe-
C. Rigidez muscular
D. Cinco de los siguientes: cficas, como la discreta elevacin de las
enzimas hepticas, transaminasas, lactato
1. Cambio de estado mental
2. Temblor deshidrogenasa (LDH) y fosfatasa alcalina
3. Taquicardia (2,5).
4. Incontinencia
5. Variabilidad en la tensin
arterial Se debe obtener lquido cefalorraqudeo
6. Acidosis metablica
(LCR) para diagnstico diferencial con infec-
7. Taquipnea-hipoxia
8. Creatina-cinasa elevada cin del sistema nervioso central (SNC). En
9. Diaforesis-sialorrea el sndrome, el LCR generalmente es
10. Leucocitosis
11. Exclusin de otras causas de normal (2).
hipertermia.
La TAC cerebral tambin es normal en estos
Tabla 4: criterios de Caroff para el diag- pacientes. En estudios histopatolgicos post
nstico de SNM, tomada de Adriana Vargas mrtem se observan cambios no especfi-
y Carlos Gmez (2) cos en el cerebro (2).

45
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Particularmente es difcil de hacer la diferen-
cia entre la catatonia maligna y el Sndrome
Es muy importante realizar un adecuado Neurolptico maligno, por las caractersticas
diagnostico diferencial debido a que esta comunes que ambos presentan.
entidad tiene caractersticas comunes con
una gran cantidad de patologas, y su abor- Esta semeja al SNM por su presentacin con
daje adecuado es trascendental en el rigidez muscular, hipertermia y acinesia. Su
pronstico (2,5). aparicin se precede de alteraciones emo-
cionales, sintomatologa psictica, sntomas
En la tabla 5 se observan los principales depresivos, alteracin del funcionamiento
diagnsticos diferenciales que se deben previo del paciente, ansiedad y agitacin
tener en cuenta ante un posible Sndrome aguda, que se da unas dos semanas antes.
Neurolptico Maligno: Posteriormente se asocia con estereotipias
coreiformes, hipercinesias primitivas, espas-
Infecciones Meningitis o encefalitis mos y movimientos rtmicos y cclicos de los
Sndrome de encefalo-
brazos (2).
mielitis postinfecciosa
Abscesos cerebrales
Sepsis En la catatonia, la hiperactividad e hiperter-
Psiquitricos o Catatonia maligna mia tpicamente ocurren previas a la admi-
neurolgicos Delirium agitado
nistracin del neurolptico, al igual que al
Efectos extrapiramidales
benignos desarrollo de la rigidez y el estupor; mientras
Estatus epilpticos no en el SNM estas caractersticas ocurren
convulsivos despus de la exposicin (2).
Lesiones estructurales
Txicos Delirium anticolinergico
Intoxicacin con Salicila- Los hallazgos de laboratorio son general-
tos mente normales. La causa de muerte en la
Hipertermia maligna catatonia es primariamente por falla respira-
Sndrome serotoninergico
toria y circulatoria. El tratamiento de eleccin
Abuso de sustancias
Endocrina Tirotoxicosis es la terapia electro convulsiva (2).
Feocromocitoma
Ambiental Golpe de calor Tambin sobre todo en adultos mayores
puede ser difcil la diferenciacin con el
Tabla 5: Diagnostico diferencial del Sn- sndrome serotoninergico, el cual se carac-
drome neurolptico Maligno, adaptada de. teriza por inestabilidad autonmica, reflejos
Straw (5) tendinosos aumentados y confusin (3).

46
Otra condicin que puede similar el
sndrome neurolptico maligno es el Sn-
drome anticolinrgico central el cual se
caracteriza por alteraciones en el sensorio y
la elevacin de la temperatura. El grado de
aumento de la temperatura, sin embargo, no
es tal alto como en el SNM, y hay ausencia
de otras caractersticas como diaforesis,
rigidez y otros sntomas extrapiramidales,
rabdomiolisis y elevacin de la creatina-
cinasa. En este sndrome los sntomas son
primordialmente anticolinrgicos como piel
seca, disminucin de la sudoracin, midria-
sis, boca seca y retencin urinaria. El trata-
miento incluye el uso de agentes colinrgi-
cos como la fisostigmina y otras medidas de
soporte (2).
De igual manera una condicin tal como el
Golpe de calor inducido por neurolpticos
puede ser similar al SNM. Los neurolpticos
predisponen al golpe de calor, por el
bloqueo dopaminergico en los centros efec-
tores autonmicos centrales y el antago-
nismo colinrgico que altera la disipacin
del calor por disminucin de la sudacin. Es
ms frecuente en la poblacin geritrica que
en pacientes jvenes. Su riesgo aumenta
con el uso concomitante de anticolinrgicos
(2).
El cuadro clnico tpicamente consiste en un
paciente manejado con algn neurolptico,
con historia reciente de exposicin al calor,
excesivo ejercicio o agitacin, acompaada
de una inadecuada ingesta de lquidos
e inicio sbito de hipertermia, alteracin del
47
estado de conciencia y palidez. A diferencia
del SNM, las convulsiones ocurren. En el
golpe de calor hay ausencia de rigidez mus-
cular, profusa sudoracin y otros movimien-
tos involuntarios (2).
El manejo incluye el rpido enfriamiento y la
adecuada reposicin de lquidos con el
seguimiento de signos vitales y temperatura
central (2).
TRATAMIENTO
Este idealmente debe ser manejado en una
unidad de cuidado intensivo, eliminando la
causa desencadenante lo ms pronto posi-
ble, ya sea con la eliminacin de los medica-
mentos desencadenantes o con el reinicio
de estos si la suspensin fue la causa (2,5).
Se deben instaurar medidas de soporte para
el paciente tales como una adecuada
hidratacin, nutricin, disminucin de la
temperatura, correccin de alteraciones
electrolticas y soporte ventilatorio, hasta
que el paciente tenga la capacidad de
ingerir fluidos oralmente y haya normalidad
en las funciones cardiorrespiratoria, renal y
concentraciones de creatina-cinasa meno-
res de 1.000 (2).
Se debe vigilar la funcin respiratoria del
paciente y dar soporte ventilatorio cuando
sea necesario, as como realizar hemodili-
sis si el paciente lo requiere (2).
Dentro del tratamiento farmacolgico se han
utilizado los agonistas dopaminrgicos
como bromocriptina, amantadina, apo-
morfina, lisuride y levodopa-carbidopa y
relajantes musculares como el dantrolene
(2).
La bromocriptina es la primera eleccin, e
inicia con dosis de 2,5 mg dos a tres veces
al da. Si se requiere, se lleva a una dosis
total de 4,5 mg al da. Sus efectos adversos
son nuseas, vmito, psicosis y altera-
ciones del estado mental. Por no tener
presentacin inyectable, puede usarse slo
oralmente, por medio de una sonda
nasogstrica. En general los pacientes
psicticos la toleran bien y se ha utilizado,
sobre todo, en el manejo de casos leves a
moderados de SNM (2).
El dantrolene es un relajante muscular efec-
tivo en la hipertermia maligna. Se
recomienda especficamente en hipertermia
grave, con precaucin por casos reportados
de hepatitis con dosis altas (mayores a 10
mg/kg/da). Se administra de forma intrave-
nosa, en dosis de 2-3 mg/kg/da, sin
exceder los 10 mg/ kg, o en bolos de 1 a 10
mg/kg, as como en dosis orales divididas
entre 50 y 600 mg/da. El dantrolene inte-
racta con el verapamil (bloqueador de los
canales de calcio) y otros antagonistas del
calcio, y puede llevar a la fibrilacin ven-
tricular) (2).
Ms recientemente se reporta el uso e tera-
pia electroconvulsiva TEC en el manejo de
pacientes con SNM, sobre todo en los casos
48
refractarios al tratamiento, en un rango de 10
sesiones, donde incluso a la tercera o cuarta
sesin ya se ha notado mejora; se han repor-
tado pocos casos de arritmias asociadas a
TEC en estos pacientes (1,2).
COMPLICACIONES
Son de tipo deshidratacin asociada a la
pobre ingesta de lquidos, tambin la rigidez
puede llevar a rabdomiolisis que puede
desencadenar una insuficiencia renal aguda,
adems la falla ventilatoria secundaria a una
bronco aspiracin y neumona por problemas
de la deglucin y la trombosis venosa
profunda y el tromboembolismo pulmonar por
la rigidez y la inmovilizacin (2).
Tambin se han descrito por Vargas y Gmez
alteraciones cognitivas como sndrome
amnsico, mayor desarrollo de demencia a
largo plazo o mayor deterioro en los casos de
una demencia preexistente, as como
reportes de alteraciones electroencefalogrfi-
cas con alteraciones en las ondas theta, con
complejos lentos e irregulares con TAC y
RMN normales (2).
Se ha descrito por estos mismos autores que
los pacientes orgnicos han presentado una
mayor incidencia de secuelas luego de
desarrollar un SNM (2).
En otros pacientes se ha visto el desarrollo
de sntomas parkinsonianos luego del
sndrome, y en algunos casos se han descrito
neuropatas perifricas asociadas poste-
riores a este sndrome (2).
Se describe por Smith que para reinicio del
manejo con antipsicoticos en estos
pacientes se debe esperar al menos dos
semanas desde la remisin del Sndrome
(4).
CONCLUSIONES
En esta revisin se ha logrado observar la
una gran cantidad de caractersticas fisiopa-
tolgicas y clnicas del SNM, las cuales
favorecen no solo la comprensin de otros
fenmenos, que se observan sino de que
manera pueden ser abordadas.
Por otro lado, queda claro la necesidad de
que se le d a este sndrome un manejo
apropiado y oportuno, con alguna de las
modalidades de terapia que se disponen,
para evitar complicaciones que pueden ser
potencialmente letales.
A la luz de una mejor comprensin de la
enfermedad, se pueden desarrollar dife-
rentes investigaciones que dejen ms claro
el papel de ciertos mecanismos fisiopa-
tolgicos, que a su vez se orienten a nuevas
modalidades de abordaje.
49
BIBLIOGRAFIA
1. Strawn J et al. Neuroleptic Malignant
Syndrome. Am J Psychiatry
2007; 164(6): 870-876
2. Vargas A, Gmez C. Sndrome neu-
rolptico maligno. Rev. Colomb.
Psiquiat 2007; 36 (1):101-125
3. Borja B, Santos C, Gade S. Psychiatric
Emergencies in the Geriatric Popula-
tion. Clin Geriatr Med 2007; 23: 391-
400
4. Smith F, Wittmann C, Stern T, Medical
Complications of Psychiatric Treat-
ment. Crit Care Clin 2008; 24: 635656
5. Reyes N. Sndrome neurolptico
maligno (SNM): otras posibilidades
diagnsticas. Rev. Colomb. Psiquiat
2005; 34(1): 125-136
6. Ananth J, Paramesaran S, Gunatilake
S, Burgoyne K, Sidhom T Neuroleptic
Malignant Syndrome and Atyphical
antipsycothic drugs. J Clin Psychiatry
2004; 65 (4): 464-470
7. Asociacin Americana de Psiquiatra.
Manual Diagnstico y estadstico de
los trastornos mentales (DSM IV TR)
Barcelona: Masson 1992 755-758