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B271q Barreiro, Eliezer J.

Qumica medicinal : as bases moleculares da ao dos


frmacos [recurso eletrnico] / Eliezer J. Barreiro, Carlos
Alberto Manssour Fraga. 3. ed. Porto Alegre : Artmed,
2015.

Editado como livro impresso em 2015.


ISBN 978-85-8271-118-7

1. Farmacologia. 2. Qumica medicinal. I. Fraga, Carlos


Alberto Manssour. II. Ttulo.

CDU 615.12

Catalogao na publicao: Poliana Sanchez de Araujo CRB 10/2094

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Verso impressa
desta obra: 2015

2015

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Artmed Editora S.A, 2015

Gerente editorial: Letcia Bispo de Lima

Colaboraram nesta edio:

Editora: Mirian Raquel Fachinetto Cunha

Capa: Mrcio Monticelli

Ilustraes: Roberta Tesch, Ricardo Soares Corra da Silva, Getty images, Shutterstock

Preparao de originais: Juliana Cunha da Rocha Pompermaier, Juliana Lopes Bernardino

Leitura final: Ldia Moreia Lima, Ana Rachel Salgado

Projeto grfico: TIPOS design editorial e fotografia

Editorao: Techbooks

NOTA
A medicina uma cincia em constante evoluo. medida que novas pesquisas e a experincia clnica ampliam o nosso
conhecimento, so necessrias modificaes no tratamento e na farmacoterapia. Os autores desta obra consultaram as
fontes consideradas confiveis, em um esforo para oferecer informaes completas e, geralmente, de acordo com os
padres aceitos poca da publicao. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alteraes
nas cincias mdicas, nem os autores, nem os editores, nem qualquer outra pessoa envolvida na preparao ou publi-
cao desta obra garantem que as informaes aqui contidas sejam, em todos os aspectos, exatas ou completas, e eles
abstm-se da responsabilidade por quaisquer erros ou omisses ou pelos resultados obtidos a partir da utilizao das
informaes contidas nesta obra. Os leitores devem confirmar estas informaes com outras fontes. Por exemplo, e em
particular, os leitores so aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, a fim
de se certificar que a informao contida neste livro est correta e de que no houve alterao na dose recomendada
nem nas contraindicaes para o seu uso. Essa recomendao particularmente importante em relao a medicamentos
novos ou raramente usados.

Reservados todos os direitos de publicao, em lngua portuguesa,


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IMPRESSO NO BRASIL
PRINTED IN BRAZIL

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AUTORES

ELIEZER J. BARREIRO Professor titular da Universidade Federal do Rio de Janeiro


(UFRJ). Docente dos programas de Ps-Graduao em Qumica e em Farmacologia e
Qumica Medicinal do Instituto de Cincias Biomdicas (ICB) da UFRJ. Coordenador cien-
tfico do Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas (LASSBio). Coorde-
nador da Escola de Vero em Qumica Farmacutica Medicinal (EVQFM) e do Instituto
Nacional de Cincia e Tecnologia em Frmacos e Medicamentos (INCT-INOFAR). Editor
do Portal dos Frmacos. Membro da Comisso de Assessoramento e Avaliao de Pro-
priedade Intelectual da UFRJ. Pesquisador 1A do Conselho Nacional de Desenvolvimento
Cientfico e Tecnolgico (CNPq) e Cientista do Nosso Estado da Fundao de Amparo
Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ). Membro do Comit Assessor da rea
de Farmcia do CNPq (2014-2018). Membro titular da Academia Brasileira de Cincias.
Mestre em Cincias: Qumica de Produtos Naturais pelo Centro de Pesquisas de Produtos
Naturais (atual Instituto de Pesquisas de Produtos Naturais) da UFRJ. Doutor em Cincias
de Estado: Qumica Medicinal pela Universit Scientifique et Mdicale de Grenoble (de-
pois Universit Joseph Fourier), Frana. Ps-Doutor pela Universit Joseph Fourier.

CARLOS ALBERTO MANSSOUR FRAGA Professor titular e coordenador


do programa de Ps-Graduao em Farmacologia e Qumica Medicinal do ICB-UFRJ.
Orientador do quadro permanente dos programas de Ps-Graduao em Qumica do
Instituto de Qumica da UFRJ e de Ps-Graduao em Farmacologia e Qumica Medici-
nal do ICB-UFRJ. Membro efetivo da Sociedade Brasileira de Qumica, da qual foi diretor
da Diviso de Qumica Medicinal (2002-2004) e secretrio da Regional Rio de Janeiro
(2008-2010). Bolsista de produtividade em pesquisa 1B do CNPq e Cientista do Nosso
Estado da FAPERJ. Pesquisador do LASSBio da UFRJ, atuando nas reas de Qumica Me-
dicinal, Sntese e Tecnologia Qumico-Farmacutica de prottipos bioativos candidatos
a frmacos. Mestre e Doutor em Qumica Orgnica pelo Instituto de Qumica da UFRJ.

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vi AUTORES

CARLOS MAURICIO R. SANTANNA Professor associado do Departamento de Qu-


mica da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ). Coordenador do Programa
de Ps-Graduao em Qumica da UFRRJ. Pesquisador do Instituto de Cincias Exatas do
Departamento de Qumica da UFRRJ, atuando principalmente nas reas de planejamen-
to e desenvolvimento de compostos bioativos com atividade farmacolgica e com apli-
caes em agroqumica. Diretor da Diviso de Qumica Medicinal da Sociedade Brasileira
de Qumica. Mestre em Cincia e Tecnologia de Polmeros pelo Instituto de Macromo-
lculas (IMA) da UFRJ. Doutor em Qumica Orgnica pelo Instituto de Qumica da UFRJ.

LDIA MOREIRA LIMA Professora associada da Universidade Federal do Rio de Janei-


ro. Docente Permanente de Ps-Graduao em Farmacologia e Qumica Medicinal do
Instituto de Cincias Biomdicas da UFRJ. Superintendente Cientfica do INCT-INOFAR.
Vice-coordenadora do Programa de Pesquisa em Desenvolvimento de Frmacos do ICB-
-UFRJ. Pesquisadora nvel 2 do CNPQ e do LASSBio, atuando nas rea de desenho e
sntese de novos anti-inflamatrios, novos candidatos a frmacos quimioterpicos e hi-
poglicemiantes orais alm do metabolismo de frmacos in silico e in vitro. Mestre e Dou-
tora em Cincias pelo Instituto de Qumica da UFRJ. Ps-Doutora em Qumica Medicinal
pela Universidade de Navarra (UNAV), Plamplona, Espanha.

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APRESENTAO

O nmero de registros de novas entidades qumicas vem decrescendo, ano aps ano,
enquanto os investimentos em pesquisa e desenvolvimento (P&D) da indstria farma-
cutica crescem continuamente. Dessa forma, o dficit em inovao muito evidente.
A qumica medicinal, por ser a cincia fundamental no processo de inovao em fr-
macos, est, portanto, enfrentando diversas crticas. Qumica Medicinal: Quo Vadis,
Tempos Difceis para os Qumicos Medicinais: somos culpados?!, so apenas alguns
exemplos de ttulos de artigos publicados recentemente.
Como todas as cincias, a qumica medicinal est em contnua curva de aprendi-
zado. Do o que pode ser feito no passado, para o que deve ser feito, agora e no
futuro. No passado, a qumica medicinal foi impulsionada por oportunidades qumicas
(o que pode ser feito facilmente) e pela qumica de produtos naturais. Um bom qumico
orgnico pode sintetizar praticamente qualquer molcula (mas no necessariamente um
bom frmaco). Com o progresso nos mtodos modernos de desenho de frmacos, por
exemplo, baseado na estrutura do receptor, a qumica est se tornando uma ferramenta
importante, mas no mais a nica na qumica medicinal. O caminho para a molcula
no o mais importante; no importa quo interessante possa ser a qumica envolvida
e nem a beleza da estrutura qumica o que interessa, mas somente suas propriedades
biolgicas, as quais definiro ou no o sucesso de uma substncia como um autntico
candidato a frmaco.
Portanto, o conhecimento bsico da relao entre a estrutura qumica e as intera-
es moleculares entre o alvo eleito e seu ligante com suas propriedades biolgicas so
as chaves para aprendermos qumica medicinal. Isto : o que precisamos ensinar aos
nossos jovens ou muito jovens alunos, de modo a capacit-los para serem os descobrido-
res e/ou desenvolvedores de frmacos de amanh!
O livro Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos, agora em
sua 3 edio, uma excelente maneira de se fazer isso. O livro claramente impulsiona-
do pela compreenso das atividades biolgicas a partir das estruturas qumicas dos fr-
macos e seus modos moleculares de ao. Os captulos comeam em nvel bsico, mas
so concludos com uma sinopse completa do campo abordado. O contedo contempla
o estado da arte dos temas e permite que alunos de qumica, farmcia, bioqumica
e reas afins, com nvel de licenciatura ou mais, possam aprender tanto o know-how

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viii APRESENTAO

como a arte da qumica medicinal. Estruturas e esquemas so apresentados de forma


muita clara e fcil de entender, tendo, sempre que necessrio, grficos tridimensionais
(3D) como ilustrao, sem, contudo, trazerem muita complexidade. O livro sempre trans-
mite informaes e no apenas figuras agradveis e coloridas. A Amrica do Sul, com
pouqussimos medicamentos originais prprios, precisa de qumicos medicinais, e este li-
vro de Barreiro e Fraga a maneira de form-los. Ele no apenas um dos raros livros da
disciplina da Amrica do Sul, um timo livro! a essncia de uma vida inteira de qu-
micos medicinais como de Eliezer J. Barreiro, sendo resultado da didtica de 20 anos de
experincia na organizao de escolas de vero na rea, com a participao de cientistas
e professores de todo o mundo. Isso torna o livro nico e, com certeza, muito valioso.

Stefan A. Laufer
Professor Titular de Qumica Farmacutica e
Medicinal da Universdade de Tbingen, Alemanha
Vice-presidente da Sociedade Farmacutica Alem

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PREFCIO

A cincia feita de fatos, assim como as casas so feitas


de pedras; mas um mero acmulo de fatos no mais
cincia do que uma pilha de pedras uma casa.

Henri Poincar, 1902


(1893-1986).

Esta a terceira edio de Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frma-


cos que surge praticamente na metade da segunda dcada do sculo XXI, decorridos
seis anos da ltima edio publicada em 2008. Neste curto hiato de tempo, a qumica
medicinal observou enorme evoluo, beneficiando-se do avano do conhecimento pro-
piciado por vrias disciplinas no que se refere aos alvos teraputicos e fisiopatologia de
vrias doenas, especialmente das multifatoriais. Os significativos avanos nestes aspec-
tos propiciaram o surgimento de um novo paradigma a reger o desenho e o planejamen-
to racional de novos frmacos do sculo XXI.
A terceira edio deste livro, da mesma maneira que as anteriores, foi escrita de for-
ma a dar atualidade temporal aos princpios e conceitos clssicos da disciplina, alm de
introduzir suas mais recentes conquistas e avanos. Para tanto, muitos novos frmacos,
desenvolvidos aps a edio anterior, foram includos, seja como novos exemplos de
conceitos clssicos, seja como exemplos de novas estratgias de desenho de frmacos.
Considerando-se que os medicamentos, compostos pelos frmacos que so seus
princpios ativos, so bens industriais que tem no setor farmacutico a inovao radical,
i.e. novos frmacos, como sua principal drive-force, optamos por incluir um novo cap-
tulo que procura descrever ou documentar a cadeia de inovao em frmacos, lacuna
das edies anteriores que foi, enfim, corrigida nesta edio. Compreendendo que o
desafio de entender completamente as bases moleculares da ao dos frmacos no
pode ser vencido por uma nica disciplina, em razo do seu carter interdisciplinar, en-
tendemos que para tratar com a profundidade necessria certos temas, seria necessrio,
seno essencial, ter a colaborao de especialistas. Assim sendo, dois novos captulos
surgem nesta edio: um se dedica ao metabolismo dos frmacos e as interaes medi-
camentosas da resultantes e o outro, aos fundamentos da modelagem molecular. Para

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x PREFCIO

tanto, dois colegas, os professores Carlos Maurcio R. SantAnna e Lidia Moreira Lima,
contriburam com a redao destes captulos, a quem reiteramos nossos mais sinceros
agradecimentos.
Nos poucos anos transcorridos neste novo sculo XXI, pode-se identificar o excelen-
te avano observado na qumica medicinal, medido, por exemplo, pelas diversas novas
revistas cientficas, editadas por prestigiosas editoras, que surgiram neste nterim para
tratar deste assunto. No Brasil, foi significativo o crescimento no nmero de grupos de
pesquisa que se classificam como sendo de qumica medicinal, a julgar pelo aumento
que se observa no diretrio dos grupos de pesquisa do Conselho Nacional do Desenvol-
vimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq). A promoo no conceito CAPES, de 4 para 5,
obtida na ltima avaliao trienal da ps-graduao, em 2013, do nico curso de M & D
do Pas, que agrega as reas centrais do processo de inovao em frmacos, ou seja, a
Farmacologia e a Qumica Medicinal, oferecido pelo ICB da UFRJ, indicador qualificado
da evoluo da qumica medicinal entre ns. Conscientes desta realidade, procuramos
preservar os aspectos considerados positivos das edies anteriores, por exemplo, man-
tendo o captulo de exerccios e a resoluo tutorial de alguns deles, tratadas em captulo
prprio. Alm disso, o glossrio de termos utilizados, includo ao final, foi ampliado e
atualizado.
Esperamos que a abordagem dos temas adotada nesta terceira edio possa ser
ainda mais til ao aprendizado da qumica medicinal por estudantes de graduao e
ps-graduao de Qumica, Farmcia e outros cursos afins, assim como para todos que
se interessem em entender as razes moleculares da ao dos frmacos. Esperamos,
tambm, que os temas tratados nesta edio sejam teis aos pesquisadores que desen-
volvem projetos de pesquisa em qumica medicinal, ou em temticas relacionadas.
Como eplogo deste prefcio, queremos registrar nossos agradecimentos aos cole-
gas, estudantes de graduao, ps-graduao e ps-doutores do Laboratrio de Ava-
liao e Sntese de Substncias Bioativas (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de
Janeiro. A terceira edio deste livro inclui, como as anteriores, diversos exemplos de
casa que ilustram conceitos, princpios, fundamentos ou estratgias de planejamento
racional de novas molculas candidatas a compostos-prottipos de frmacos. O trabalho
realizado com dedicao e compromisso por todos foi fundamental, seno essencial,
para que isso fosse possvel. Priorizamos sempre a incluso de resultados publicados em
peridicos indexados, com assessoria, como garantia do crivo de qualidade pelos pares.
Esta edio foi apoiada, desde sua idealizao pela Artmed Editora que viabilizou
o criterioso trabalho tcnico de confeco das figuras e desenho das estruturas, assim
como a cuidadosa, completa e exaustiva reviso desta nova edio, realizadas, respecti-
vamente, pela mestre e doutoranda Roberta Tesch e pela Professora Dra. Ldia Moreira
Lima do LASSBio. Procuramos minimizar, ao mximo, eventuais erros e aqueles teimosa-
mente remanescentes sero corrigidos na primeira oportunidade. Queremos agradecer
tambm Editora, pelo profissionalismo e competncia na superviso editorial desta
terceira edio. Muito obrigado!
Agradecemos tambm ao Professor Stefan A. Laufer, da Faculdade de Cincias Far-
macuticas da Universidade de Tbingen, Alemanha, pela apresentao desta edio e
reafirmamos os agradecimentos ao amigo Professor Antonio Monge, da Universidade de
Navarra, em Pamplona, Espanha, pela leitura e comentrios do manuscrito na sua pri-
meira edio, bem como ao Dr. Simon Campbell pela apresentao da segunda edio.

Eliezer J. Barreiro
Carlos Alberto Manssour Fraga

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SUMRIO

CAPTULO 1
ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 1
Fase farmacodinmica: interaes entre micro ebiomacromolculas 1
Frmacos estruturalmente especficos 2
Interaes envolvidas no reconhecimento molecular ligante-stio receptor 4
Foras eletrostticas 5
Foras de disperso 10
Interaes hidrofbicas 10
Ligao de hidrognio (ligao-H) 12
Ligao covalente 12
Fatores estereoqumicos e conformacionais envolvidos noreconhecimento
molecular ligante-stio receptor 15
Flexibilidade conformacional de protenas e ligantes: teoria do encaixe induzido 17
Configurao absoluta eatividadebiolgica 20
Configurao relativa e atividade biolgica 22
Conformao e atividade biolgica 24
Quiralidade axial e atividade biolgica 24
Propriedades fsico-qumicas e a atividade biolgica 27
Lipofilicidade (log P) 28
pKa 32

CAPTULO 2
FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 43
Aspectos gerais do metabolismo de frmacos 43
Consequncias do metabolismo de frmacos 46

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xii SUMRIO

Metabolismo de fase 1 ou biotransformao 47


Citocromo P450 (CYP540) 47
Hidroxilaes 52
Epoxidao 59
X-desalquilao (X 5 N, O, S) 60
Oxidao de heterotomo (N, S) 60
Biotransformao no microssomal 65
Reduo 66
Hidrlise 71
Metabolismo de fase 2: etapa de conjugao 75
Conjugao com cido glicurnico ou glicuronidao 78
Sulfoconjugao ou sulfatao 79
Conjugao com glicina 80
Metilao 80
Acetilao 81
Conjugao com glutationa 81
Importncia do metabolismo para a toxicidade dos frmacos 82
Importncia do metabolismo no desenho de frmacos 88
Induo e inibio das isoenzimas CYP 93
Previso do metabolismo in silico 99

CAPTULO 3
A ORIGEM DOS FRMACOS 105
A quimiodiversidade dos produtos naturais 106
Produtos naturais vegetais 106
Produtos naturais e frmacos anticncer 113
Os frmacos dos amerndios 120
Produtos naturais oriundos da via do isopreno 121
Outras classes qumicas de produtos naturais: bifenila 123
Produtos naturais antioxidantes 124
A diversidade molecular dos produtos naturais no vegetais 125
Outros produtos naturais de fungos 128
Outra importante inovao teraputica: orlistate 132
Produtos naturais de bactrias 132
Produtos naturais psicoativos 133
Produtos naturais de origem marinha 134
O acaso na descoberta de frmacos 146
Antibiticos b-lactmicos 147
Ansiolticos benzodiazepnicos 149
Neurolpticos 153
Sulfas diurticas 153
A plula do dia seguinte: Mifepristona 153
Sildenafila (Viagra): exemplo do acasofarmacolgico 154
Frmacos descobertos a partir doestudodometabolismo 157
A descoberta da oxamniquina 158

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SUMRIO xiii

Frmacos sintticos 161


Os Frmacos sintticos bilionrios 161
Os principais grupos funcionais presentes nosfrmacossintticos 163
A cronologia da descoberta dos frmacos 164

CAPTULO 4
PLANEJAMENTO RACIONAL BASEADO NO MECANISMO DE AO:
FRMACOS INTELIGENTES 171
O paradigma do composto-prottipo 171
O desenho molecular do composto-prottipo 175
O conceito de pontos e grupamentos farmacofricos e auxofricos 176
Frmacos inteligentes 179
A descoberta da cimetidina e do misoprostol: frmacosantilceras 179
Anti-hipertensivo b-bloqueador: propranolol 184
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): captopril 185
Antivirais: aciclovir, fanciclovir eindinavir 187
Neurolpticos: haloperidol 191
Nova gerao de frmacos anti-hipertensivos: losartana e anlogos 193
Novos frmacos antidiabticos ativos por via oral: saxagliptina 197
Produtos naturais como prottipos: domesticando molculas 200
cido acetilsaliclico (AAS) 201
A descoberta da mefloquina 201
A descoberta da meperidina 202
Anlogos da podofilotoxina: descoberta do etoposido 203
A descoberta do cromoglicato de sdio 204
A descoberta da artemisinina e anlogos antimalricos 205
A descoberta da epibatidina e anlogos analgsicos 208
A descoberta do paclitaxel (Taxol) 210
A descoberta das estatinas: do prottipo natural ao superfrmaco 211
Identificao do farmacforo 218
Importncia do farmacofro nas sulfas diurticas 218
Estratgias para identificao do grupamento farmacofrico(GF) 221
Grupamento toxicofrico 223

CAPTULO 5
UMA INTRODUO MODELAGEM MOLECULAR APLICADA
QUMICA MEDICINAL 231
Programas de modelagem molecular 231
Anlise conformacional 233
Mtodos 234
Mtodos clssicos 234
Mtodos quantomecnicos 237
Mtodos hbridos 241
Propriedades moleculares e representao grfica 242
Modelagem de protenas 244

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xiv SUMRIO

Ancoramento molecular 245


Mtodos de QSAR 249
Pontos-chave 252

CAPTULO 6
A IMPORTNCIA DO MECANISMO MOLECULAR
DE AO DOS FRMACOS 255
Produtos naturais como modelos de mecanismosmoleculares de ao 255
Antibiticos enodiinos 255
Mecanismo molecular da ao antimalrica da artemisinina 258
Inibio suicida de protease sernica (Ser-protease; Ser-PR) 260
Inibidores de aspartato-protease (Asp-PR) viral:indinavir 262
Frmacos que atuam como inibidores irreversveis ou covalentes 264
Inibio pseudorreversvel da prostaglandina endoperxido sintase 1
(PGHS-1/COX-1) pelo cido acetilsaliclico (AAS) 267
Inibio suicida de b-lactamase pelo cido clavulnico 269
Inibio da H1-K1-ATPase gstrica pelo omeprazol 270
Inibio irreversvel por meio de ligao dissulfeto: clopidogrel 272
Inibidores de tirosina quinases anticncer 273
Anlogos de estado de transio 277
Aspectos moleculares da toxicidade 280

CAPTULO 7
A IMPORTNCIA DOS FATORES ESTRUTURAIS
NA ATIVIDADE DOS FRMACOS 285
Conformao e complementaridade molecular 285
Fatores conformacionais e neurotransmissores 292
Conformao farmacofrica e conformao bioativa 296
Conformao em sistemas tricclicos 299
Efeitos conformacionais em nucleosdeos e na penicilina 300
Efeito do substituinte orto (efeito-ORTO) 301
O exemplo da clonidina 302
Derivados N-acilidraznicos (NAH) 305
Derivados pirazolona-quinolnicos 307
Na lidocana 309
Na minaprina 309
No omeprazol e na metaqualona 312
Derivados bipirazlicos: LASSBio-456 314
O efeito-orto e rotmeros 316
Efeito de N-metilao em derivados N-acilidraznicos 322
Ismeros geomtricos 324
Aspectos conformacionais e configuracionais
no desenho de agentes antitrombticos 328
Isomeria geomtrica no desenho de frmacos neuroativos 330
Frmacos com insaturaes 332
Ismeros de posio (regioismeros) 336
Importncia da configurao absoluta 338

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SUMRIO xv

CAPTULO 8
BIOISOSTERISMO COMO ESTRATGIA DE PLANEJAMENTO,
DESENHO, MODIFICAO MOLECULAR E OTIMIZAO DE
LIGANTES E COMPOSTOS-PROTTIPOS 347
Bioisosterismo 347
Bioisosterismo na natureza 348
Bioisosterismo funcional 351
Bioissteros funcionais de steres e amidas 357
Bioissteros de tomos tetravalentes 358
Bioisosterismo de anis 359
O bioisosterismo na construo de uma srie congnere: derivados
N-acilidraznicos (NAH) 366
Aplicaes do bioisosterismo na descoberta de novos prottipos de frmacos
anti-inflamatrios no esteroides 369
O emprego do bioisosterismo no desenho de inibidores seletivos de COX-2 376
A descoberta dos retroissteros LASSBio-349 e LASSBio-345 378
O processo de anelao: isosterismo no clssico 384
O emprego da anelao na classe teraputica dos AINES 388
A restrio conformacional em prottipos neuroativos 389
A anelao na obteno de agentes nootrpicos 391
Antagonistas de receptores de leucotrienos (LTant) 392
Bioisosterismo no clssico entre fenila e ferrocenila 393
Modulao das propriedades farmacocinticas (PK) pelaanelao 393
Bioisosterismo e os frmacos me-too 396
Ranitidina, o primeiro me-too bilionrio 396
Frmacos me-too neuroativos 397
Agentes me-too antidiabticos 398
Frmacos me-too anti-inflamatrios 399
Frmacos me-too antilipmicos 401
Frmacos me-too antidisfuno ertil 401

CAPTULO 9
A ESTRATGIA DA HIBRIDAO MOLECULAR NO PLANEJAMENTO,
DESENHO E MODIFICAO MOLECULAR DE LIGANTES E
PROTTIPOS 407
A hibridao molecular na gnese de antagonistas serotoninrgicos 5-HT3 408
A hibridao molecular no desenho de inibidores das protenas transportadoras
dedopamina (DAT) 414
A hibridao molecular no desenho de inibidores da acetilcolinesterase (AChE) 416
A hibridao molecular na descoberta do indinavir, inibidor de Asp-PR 418
A hibridao molecular empregando frmacos antigos para alvos novos 419
A hibridao molecular no desenho de ligantes ou prottipos duplos, duais, mistos
ou simbiticos 423
A hibridao molecular no desenho de ligantes duplos antitrombticos 424
Inibidores duais de 5-LOX e TXS 426
Inibidores duplos de 5-LOX e COX-2 426
Antagonistas duplos de receptores de leucotrieno B4 e tromboxana A2 429

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xvi SUMRIO

Novos prottipos candidatos a frmacos anti-inflamatrios simbiticos 431


Novos prottipos candidatos a frmacos antiasmticossimbiticos 432
Candidatos a frmacos anti-hipertensivos simbiticos 433
Candidatos a frmacos antitrombticos simbiticos 435
O desenho de candidatos a frmacos anti-inflamatrios simbiticos 438
A hibridao molecular no desenho de novo candidato dual anti-inflamatrio 442

CAPTULO 10
SIMPLIFICAO MOLECULAR COMO ESTRATGIA DE
MODIFICAO MOLECULAR E O PROCESSO DE OTIMIZAO DE
COMPOSTOS-PROTTIPOS 447
A simplificao molecular deproduto natural bioativo 447
A simplificao molecular no desenho deprottiposantitumorais 448
A simplificao molecular no desenho de prottipos antiasmticos 454
A simplificao molecular como estratgia para a descoberta de novos prottipos
antipsicticos: LASSBio-579 e LASSBio-581 456
A simplificao molecular como estratgia para a descoberta de novo prottipo
cardiotnico: LASSBio-294 457
A restrio conformacional como ttica de simplificao molecular 462
A restrio conformacional no desenho de prottipos duais 463
A restrio conformacional no desenho decandidatos a frmacos simbiticos 465
Otimizao do topotecan e irinotecan 466
Gnese da aripiprazola porotimizaodeprottipo 467
A otimizao do prottipo cardioativo LASSBio-294: srie congnere 470

CAPTULO 11
ESTRATGIAS MODERNAS PARA A IDENTIFICAO DE NOVOS
CANDIDATOS A PROTTIPOS, HITS E LIGANTES 477
Principais estratgias industriais de descoberta de frmacos 478
Tcnicas hifenadas: exemplos selecionados 480
Planejamento de frmacos baseado em fragmentos moleculares 481
Inibidores do fator de transcrio STAT3 488
Inibidores da protena quinase mitgeno ativada p38 (MAPK-p38) 488
O conceito de estruturas privilegiadas 489
A descoberta do imatinibe, pioneiro dos inibidores de tirosina quinase (TK) 493
Inibidor de tirosina quinases identificado no LASSBio, UFRJ 498

CAPTULO 12
A INOVAO EM FRMACOS E MEDICAMENTOS 505
A inovao farmacutica e a cincia dos frmacos 506
A importncia da qumica medicinal na inovao farmacutica 506
A cadeia da inovao farmacutica 507
Investimentos e produtividade da indstria farmacutica 510
O mercado farmacutico e os frmacos lderes em vendas 513
As inovaes teraputicas recentes 518

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SUMRIO xvii

CAPTULO 13
EXERCCIOS TUTORIAIS 525

CAPTULO 14
EXERCCIOS SOLUCIONADOS 551

CAPTULO 15
GLOSSRIO 559

CAPTULO 16
ANEXOS 573
Parmetros estereoeletrnicos e constantes de hidrofobicidade 573
Expresses matemticas 575
Equao de Hansch (lipofilicidade) 575
Equao de Henderson-Hasselbach (grau de ionizao) 575
Equao de Hammett (propriedades eletrnicas) 575

NDICE 577

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1
ASPECTOS GERAIS DA
AO DOS FRMACOS

FASE FARMACODINMICA: INTERAES ENTRE MICRO


E BIOMACROMOLCULAS
As interaes de um frmaco com o seu stio de ao no sistema biolgico ocorrem du-
rante a chamada fase farmacodinmica e so determinadas pela resultante entre foras
intermoleculares atrativas e repulsivas, isto , interaes hidrofbicas, eletrostticas e
1,2
estricas. Considerando os possveis modos de interao entre o frmaco e a biofase,
necessrios para se promover uma determinada resposta biolgica, pode-se classific-
-los, de maneira genrica, em dois grandes grupos: frmacos estruturalmente inespec-
3
ficos e especficos.
Os frmacos ditos estruturalmente inespecficos so aqueles que dependem nica e
exclusivamente de suas propriedades fsico-qumicas, por exemplo, coeficiente de parti-
o (P) e pKa, para promoverem o efeito farmacolgico evidenciado. Como esta classe
de frmacos em geral apresenta baixa potncia, seus efeitos so dependentes do uso
de doses elevadas ou da acumulao da substncia no tecido-alvo. Os anestsicos gerais
so um exemplo clssico de substncias que pertencem a esta classe de frmacos, uma
vez que seu mecanismo de ao envolve a depresso inespecfica de biomembranas, ele-
vando o limiar de excitabilidade celular ou a interao inespecfica com stios hidrofbi-
4-6
cos de protenas do sistema nervoso central, provocando perda de conscincia. Nesse
caso, em que a complexao do frmaco com macromolculas da biofase ocorre predo-
minantemente por meio de interaes de van der Waals, a lipossolubilidade do frmaco
est diretamente relacionada sua potncia, como exemplificado comparativamente
5-7
na Figura 1.1, para os anestsicos halotano (1.1), isoflurano (1.2) e sevoflurano (1.3).
Em alguns casos, a alterao das propriedades fsico-qumicas em funo de mo-
dificaes estruturais de um frmaco pode alterar seu mecanismo de interao com
a biofase. Um clssico exemplo diz respeito classe dos anticonvulsivantes, como o
pentobarbital (1.4), cuja simples alterao de um tomo de oxignio por um tomo de
enxofre, com maior polarizabilidade, confere um incremento de lipossolubilidade que
altera o perfil de atividade estruturalmente especfico de 1.4 sobre o complexo receptor
GABA ionforo, para uma ao anestsica inespecfica evidenciada para o tiopental (1.5)
6,8
(Figura 1.2).

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2 QUMICA MEDICINAL

Br
Coeficiente de Partio leo:gs = 224
Coeficiente de Partio crebro:plasma = 1,94
F3C Cl MAC 50 = 0,7 % de 1 atm
(1.1)

F
Coeficiente de Partio leo:gs = 90,8 MAC50 = Concentrao alveolar
CHF2 Coeficiente de Partio crebro:plasma = 1,57 mnima necessria para
F3C O MAC 50 = 1,15 % de 1 atm provocar imobilidade
(1.2) em 50% dos pacientes

F
Coeficiente de Partio leo:gs = 47,2
F3C O F Coeficiente de Partio crebro:plasma = 1,70
MAC 50 = 2,1 % de 1 atm
(1.3)

FIGURA 1.1 CORRELAO ENTRE AS PROPRIEDADES FISICO-QUMICAS E A ATIVIDADE ANESTSICA DOS FRMACOS
x

ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS (1.1), (1.2) E (1.3).

Por outro lado, durante o desenvolvimento de uma famlia de antagonistas de recep-


tores de adenosina A1, foi possvel identificar o prottipo imidazo[4,5-b]piridnico (1.6),
o qual, embora apresentasse a eficcia desejada nos ensaios clnicos como cardiotnico,
promovia em alguns dos pacientes o aparecimento de flashes brilhantes resultantes de
9
suas aes inespecficas no sistema nervoso central. Modificaes estruturais visando
reduo de sua permeabilidade pela barreira hematenceflica resultaram na descoberta da
sulmazola (1.7), anlogo com o grupo sulfinila que, por apresentar reduzido valor de co-
10
eficiente de partio (Log P), no apresenta os efeitos centrais indesejveis (Figura 1.3).

FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS


Os frmacos estruturalmente especficos exercem seu efeito biolgico pela interao se-
letiva com uma determinada biomacromolcula-alvo que, na maior parte dos casos, so
enzimas, receptores metabotrpicos (acoplados a protena G), receptores ionotrpicos
(acoplados a canais inicos), receptores ligados a quinases, receptores nucleares e, ain-
da, cidos nucleicos.
O reconhecimento molecular do frmaco (micromolcula) pela biomacromolcula
dependente do arranjo espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades estrutu-
rais da micromolcula, que devem ser complementares ao stio de ligao localizado na
biomacromolcula, ou seja, o stio receptor.

H3C CH3 H 3C CH3


H3C H3 C
O O O O

N N N N
H H H H

O S
(1.4) (1.5)

FIGURA 1.2 INFLUNCIA DA MODIFICAO MOLECULAR NO MECANISMO DE AO DOS


x

BARBITURATOS (1.4) E (1.5).

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 3

H3CO H3CO
N N O
OCH3 S

N N N N CH3
H H

(1.6) (1.7)
Log P = 2,59 Log P = 1,17

FIGURA 1.3 INFLUNCIA DO COEFICIENTE DE PARTIO (P) NOS EFEITOS CENTRAIS INESPECFICOS DOS PROTTIPOS
x

CANDIDATOS A FRMACOS CARDIOTNICOS (1.6) E (1.7).

A complementaridade molecular necessria para a interao da micromolcula com


a biomacromolcula receptora pode ser simplificada ilustrativamente pelo modelo chave-
11,12
-fechadura (Figura 1.4). Neste modelo, proposto pelo qumico alemo Emil Fischer para
11
explicar a especificidade da interao enzima-substrato, pode-se considerar a biomacro-
molcula como a fechadura, o stio receptor como a fenda da fechadura, isto , regio
da biomacromolcula que interagir diretamente com a micromolcula (frmaco), e as
chaves como ligantes do stio receptor. Na aplicao deste modelo, a ao de abrir a por-
ta ou no abrir a porta representam as respostas biolgicas decorrentes da interao
11,12
chave-fechadura. A anlise da Figura 1.4 permite evidenciarem-se trs principais tipos
de chaves: a) chave original, que se encaixa adequadamente com a fechadura, permitindo
a abertura da porta, e corresponderia ao agonista natural (endgeno) ou substrato natu-
ral, que interage com o stio receptor da biomacromolcula localizado respectivamente
em uma protena-receptora ou enzima, desencadeando uma resposta biolgica; b) chave
modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam semelhantes chave original
e permitem seu acesso fechadura e consequente abertura da porta, e corresponderia ao
agonista modificado da biomacromolcula, sinttico ou de origem natural, capaz de ser
reconhecido complementarmente pelo stio receptor e promover uma resposta biolgica
qualitativamente similar quela do agonista natural, mas com diferentes magnitudes; c)
chave falsa, que apresenta propriedades estruturais mnimas que permitem seu acesso
fechadura, sem, entretanto, ser capaz de permitir a abertura da porta, e corresponderia
ao antagonista, sinttico ou de origem natural, capaz de se ligar ao stio receptor sem pro-
mover a resposta biolgica e bloqueando a ao do agonista endgeno e/ou modificado.

Stio receptor Afinidade Atividade intrnseca

Fechadura
Agonista natural
Chave
Resposta
biolgica

Chave Agonista modificado


modificada Resposta
biolgica

Chave
falsa Antagonista Bloqueio da
resposta
biolgica

FIGURA 1.4 x
MODELO CHAVE-FECHADURA E O RECONHECIMENTO LIGANTE-RECEPTOR.

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4 QUMICA MEDICINAL

Nos trs casos em questo, possvel distinguir duas etapas relevantes desde a intera-
o da micromolcula ligante com a biomacromolcula, que contm a subunidade recep-
tora, at o desenvolvimento da resposta biolgica resultante: a) interao ligante-receptor
propriamente dita expressa quantitativamente pelo termo afinidade, traduz a capacidade
da micromolcula em se complexar com o stio complementar de interao; b) promoo
da resposta biolgica expressa quantitativamente pelo termo atividade intrnseca, traduz
a capacidade do complexo ligante-receptor de desencadear uma determinada resposta bio-
lgica (Figura 1.4). O Quadro 1.1 ilustra essas consideraes com o exemplo das substn-
13
cias (1.8-1.11), que atuam como ligantes de receptores benzodiazepnicos, e incluem os
frmacos diazepam (1.8) e midazolam (1.9), que atuam como agonistas e promovem o
14
caracterstico efeito sedativo, hipntico e anticonvulsivante desta classe teraputica. Cabe
destacar que as substncias (1.8-1.11) so ligantes com afinidades distintas, uma vez que
so reconhecidas diferenciadamente pelos stios complementares de interao localiza-
dos no biorreceptor-alvo. Neste caso, o composto imidazolobenzodiazepnico flumazenil
(1.10) aquele que apresenta maior afinidade pelo receptor benzodiazepnico, seguido do
derivado b-carbolnico (1.11) e, por fim, os frmacos 1.9 e 1.8 respectivamente. Entretan-
to, uma maior afinidade no traduz a capacidade de o ligante produzir uma determinada
resposta biolgica, como pode-se evidenciar pela anlise comparativa dos derivados (1.9),
(1.10) e (1.11), que apresentam atividades intrnsecas distintas, isto , agonista, antagonista
e agonista inverso, respectivamente. Considerando-se que a ao teraputica desta classe
devida atividade agonista sobre os receptores benzodiazepnicos, pode-se concluir que o
derivado (1.9), apesar de apresentar menor afinidade relativa por este receptor, um melhor
candidato a frmaco ansioltico e anticonvulsivante do que os derivados (1.10) e (1.11).

INTERAES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO MOLECULAR


LIGANTE-STIO RECEPTOR
Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligao mi-
cromolcula-stio receptor so determinados por interaes intermoleculares, as quais

QUADRO 1.1 x
AFINIDADE E ATIVIDADE INTRNSECA DE LIGANTES DE RECEPTORES BENZODIAZEPNICOS

H3C N O OMe
H3C
O N O
N N
N
N OEt
Cl N Cl N
F N N
F
CH3 CH3
O

diazepam midazolam flumazenil -CCM


(1.8) (1.9) (1.10) (1.11)

SUBSTNCIA AFINIDADE DO LIGANTE ENSAIO DE BINDING, Ki (nM) ATIVIDADE INTRNSECA DO LIGANTE


1.8 11,0 Agonista
1.9 3,1 Agonista
1.10 1,4 Antagonista
1.11 2,3 Agonista inverso

Ki 5 constante de afinidade pelos receptores benzodiazepnicos em preparaes de crebros de murinos.


Fonte: Adaptada de Ogris e colaboradores13 e Fryer.14

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 5

compreendem foras eletrostticas, tais como ligaes de hidrognio, dipolo-dipolo,


on-dipolo, ligaes covalentes; e interaes hidrofbicas.

FORAS ELETROSTTICAS
As foras de atrao eletrostticas so aquelas resultantes da interao entre dipolos
e/ou ons de cargas opostas, cuja magnitude depende diretamente da constante dieltri-
ca do meio e da distncia entre as cargas.
A gua apresenta elevada constante dieltrica ( 5 80), devido ao seu momento de
dipolo permanente, podendo diminuir as foras de atrao e repulso entre dois gru-
pos carregados, solvatados. Dessa forma, na maior parte dos casos, a interao inica
precedida pela dessolvatao dos ons, processo que envolve perdas entlpicas e
favorecido pelo ganho entrpico resultante da formao de uma rede de interaes
entre as molculas de gua livres (Figura 1.5). A fora da ligao inica, ,5 kcal/mol,
dependente da diferena de energia da interao on-on versus a energia dos ons
solvatados (Figura 1.5).
No pH fisiolgico, alguns aminocidos presentes nos biorreceptores se encontram
ionizados (p. ex., aminocidos bsicos arginina, lisina, histidina e aminocidos com
carter cido cido glutmico, cido asprtico), podendo interagir com frmacos que
apresentem grupos carregados negativa ou positivamente. O flurbiprofeno (1.12), anti-
8
-inflamatrio no esteroide que atua inibindo a enzima cicloxigenase (COX), reco-
nhecido molecularmente por meio de interaes com resduos de aminocidos do stio
receptor, dentre as quais se destaca a interao do grupamento carboxilato da forma io-
nizada de 1.12 especificamente com o resduo de arginina na posio 120 da sequncia
15,16
primria da isoforma 1 da COX (Figura 1.6). Cabe destacar que uma ligao inica
reforada por uma ligao de hidrognio, como neste caso, pode resultar em expressivo
incremento da fora de interao, isto , ,10 kcal/mol.
Adicionalmente, as foras de atrao eletrostticas podem incluir dois tipos de inte-
raes, que variam energeticamente entre 1 e 7 kcal/mol:
a) on-dipolo, fora resultante da interao de um on e uma espcie neutra polarizvel,
com carga oposta quela do on (Figura 1.7);
b) dipolo-dipolo, interao entre dois grupamentos com polarizaes de cargas
opostas (Figura 1.7). Essa polarizao, decorrente da diferena de eletronegatividade
entre um heterotomo (p. ex., oxignio, nitrognio ou halognio) e um tomo de
carbono, produz espcies que apresentam aumento da densidade eletrnica do
heterotomo e reduo da densidade eletrnica sobre o tomo de carbono, como
ilustrado na Figura 1.7, para o grupamento carbonila.

H
H H
H O O
H
O
H H
H O
H O O
H O H
LIGANTE N H H + REC REC +
O O H O
H O H
H O H
H H N
H LIGANTE
H
frmaco ionizado receptor ionizado
solvatado solvatado interao inica

REC= receptor

FIGURA 1.5 x
INTERAES INICAS E O RECONHECIMENTO FRMACO-RECEPTOR.

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6 QUMICA MEDICINAL

CH3 biofase CH3


A)

OH O
F O F O H
NH
flurbiprofeno HN
(1.12)
N
H O
Arg120
Ser530
HN O
Tyr385
COX-1
B)

Tyr355 Arg120

FIGURA 1.6 RECONHECIMENTO MOLECULAR DO FLURBIPROFENO (1.12) PELO RESDUO ARG120 DO STIO ATIVO DA COX-1
x

(PDB ID 3N8Z), VIA INTERAO INICA. (A) VISO BIDIMENSIONAL; (B) VISO TRIDIMENSIONAL.

A interao do substrato natural da enzima ferro-heme dependente tromboxana


17
sintase (TXS), isto , endoperxido cclico de prostaglandina H2 (PGH2, 1.13), envolve
a formao de uma interao on-dipolo regiosseletiva entre o tomo de ferro do gru-
pamento heme e o tomo de oxignio em C-11 da funo ambidente endoperxido,
polarizada adequadamente (Figura 1.8A). Esse reconhecimento molecular responsvel
pelo rearranjo que permite a transformao da PGH2 (1.13) no autacoide trombogni-
co e vasoconstritor tromboxana A2 (TXA2). Essas evidncias do mecanismo cataltico da
enzima auxiliaram o desenvolvimento de frmacos antitrombticos capazes de atuar
como inibidores de TXS (TXSi), explorando a interao de sistemas heterocclicos apre-
11
sentando tomo de nitrognio bsico como o on Fe do grupamento prottico heme
18
(Figura1.8B), como o ozagrel (1.14).

d2
O O

LIGANTE d1 CH LIGANTE CH3


3

REC = receptor
B) C)
A) O
REC d1 CH3 2
H LIGANTE REC d
2 H3C O
d
REC N O d1 1 d2 d2
O d O O
H d1
H R2 LIGANTE H3C LIGANTE

interaes on-dipolo interaes dipolo-dipolo

FIGURA 1.7 x
INTERAES ON-DIPOLO (A e B); DIPOLO-DIPOLO (C) E O RECONHECIMENTO FRMACO-RECEPTOR.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 7

10

9 9
A d1O 8
tromboxana sintase O
O 12 O 11
d2 11

H CH3
HO
N 9
N
+2
O
S Fe O
O 11 1
N N
O

PGH2
(1.13)

B tromboxana sintase

N N
+2 N
S Fe N
OH
N N
ozagrel O
(1.14)

FIGURA 1.8 RECONHECIMENTO MOLECULAR DA PGH2 (1.13) (A) E DO OZAGREL


x

(1.14) (B) PELO RESDUO Fe-HEME DO STIO ATIVO DA TROMBOXANA SINTASE, VIA
INTERAES ON-DIPOLO.

Adicionalmente, anis aromticos e heteroaromticos que esto presentes na gran-


de maioria dos frmacos e tambm na estrutura dos aminocidos naturais fenilalanina
(1.15), tirosina (1.16), histidina (1.17) e triptofano (1.18) podem participar do proces-
so de reconhecimento molecular de um ligante pelo seu biorreceptor-alvo por meio
de interaes eletrostticas do tipo dipolo-dipolo conhecidas como empilhamento-p,
empilhamento-T, ou alternativamente interaes on-dipolo denominadas de ction-p.
As interaes de empilhamento, que apresentam magnitudes variadas dependendo da
19
orientao e variao dos momentos dipolo dos sistemas aromticos, so decorrentes
da aproximao paralela (empilhamento-p) ou ortogonal (empilhamento-T) de dois sis-
temas aromticos que apresentam densidades eletrnicas opostas, como ilustrado na
Figura 1.9. Por sua vez, as interaes ction-p so resultado da aproximao espacial de
um sistema aromtico rico em eltrons e uma espcie catinica, normalmente resultante
da ionizao de uma amina primria, secundria ou terciria (Figura 1.9).
Essas interaes dipolares tm grande relevncia no reconhecimento molecular do
frmaco antiAlzheimer, tacrina (THA) (1.19), pelo stio ativo da enzima acetilcolinesterase
(AChE), como ilustrado pela interao de empilhamento-p entre seu anel quinolnico
e os resduos de aminocidos triptofano e fenilalanina nas posies 84 (Trp84) e 330
20
(Phe330), respectivamente (Figura 1.10A). Ademais, os estudos de Zhong e colaborado-
21
res demonstraram que as interaes ction-p so importantes para o reconhecimento
molecular da acetilcolina (1.20) pelos receptores nicotnicos (nAChR), resultando na sua
ativao, e que variaes eletrnicas no anel indlico do resduo de triptofano localizado
na posio 149 da subunidade a do biorreceptor (Trp149) so capazes de afetar a energia
da interao com o grupo trimetilamnio do neurotransmissor (Figura 1.10B).

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8 QUMICA MEDICINAL

COOH N COOH COOH

NH2 N NH2 N NH2


R
H H
(1.15) R = H (1.17) (1.18)
(1.16) R = OH

CH3

N
H H
H

Empilhamento-p Empilhamento-T Ction-p

FIGURA 1.9 PRINCIPAIS AMINOCIDOS AROMTICOS E A REPRESENTAO DE INTERAES ELETROSTTICAS DE


x

EMPILHAMENTO p, EMPILHAMENTO T E CTION-p.

Mais recentemente, outro grupo de interaes do tipo dipolo-dipolo vem crescendo


em importncia na compreenso dos aspectos estruturais associados ao reconhecimento
ligante-receptor e no planejamento de novos candidatos a frmacos, a saber, as intera-
22
es de halognio. Essas interaes no covalentes atpicas, anlogas s interaes de
hidrognio, so, em geral, decorrentes da polarizao de uma ligao carbono-halog-
nio com a formao de uma regio de potencial eletrosttico positivo na superfcie do

A B

tacrina
(1.19) (1.20)

subunidades a
nAChR

Trp149

FIGURA 1.10 A) RECONHECIMENTO MOLECULAR DA TACRINA (1.19) POR INTERAES DE EMPILHAMENTO-p COM
x

AMINOCIDOS TRP84 E PHE330 DO STIO ATIVO DA ACETILCOLINESTERASE (PDB ID 1ACJ); B) REPRESENTAO DA INTERAO
CTION-p ENVOLVIDA NO RECONHECIMENTO MOLECULAR DO NEUROTRANSMISSOR ACETILCOLINA (1.20) PELO RESDUO DE
AMINOCIDO TRP149 DA SUBUNIDADE a DE RECEPTORES NICOTNICOS (nAChR).

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 9

Ligao de
halognio
d]
d]
d1
d]
d1
X = Cl, Br ou I

FIGURA 1.11 POLARIZAO DA LIGAO CARBONO-HALOGNIO E A REPRESENTAO


x

DE INTERAES DE HALOGNIO COM GRUPOS FUNCIONAIS CAPAZES DE ATUAR COM


BASES DE LEWIS, COMO O TOMO DE OXIGNIO DA SUBUNIDADE CARBONILA.

tomo de halognio (cloro, bromo ou iodo) do lado oposto do eixo da ligao carbono-
23
-halognio (Figura 1.11). Essa regio deficiente de eltrons capaz de interagir com
grupos funcionais capazes de atuar como bases de Lewis, com energias variando entre
1 e 5 kcal/mol, dependendo do tomo de halognio envolvido (Figura 1.11). Essa intera-
24
o pode ser ilustrativamente exemplificada na identificao do derivado halogenado
(1.22), um potente inibidor de catepsina L, planejado pela troca de uma subunidade
metila do prottipo precursor (1.21) por um tomo de iodo capaz de fazer ligao de
halognio com o oxignio carbonlico do resduo de glicina na posio 61 (Gly61) que
resulta em um incremento de 20 vezes na afinidade pelo biorreceptor-alvo (Figura 1.12).

R = CH3 (1.21)
R = I (1.22)

FIGURA 1.12 RECONHECIMENTO MOLECULAR DIFERENCIADO DE INIBIDORES DE CATEPSINA L APRESENTADO GRUPAMENTO


x

METILA (1.21) (A, PDB ID 2XU5) OU TOMO DE IODO (1.22) (B, PDB ID 2YJ8) PELO RESDUO GLY81 DO STIO ATIVO, VIA INTERAO
DE HALOGNIO.

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10 QUMICA MEDICINAL

FORAS DE DISPERSO
Estas foras atrativas, conhecidas como foras de disperso de London, tipo de interao
de van der Waals, caracterizam-se pela aproximao de molculas apolares apresen-
tando dipolos induzidos. Estes dipolos so resultado de uma flutuao local transiente
26
(10 s) de densidade eletrnica entre grupos apolares adjacentes, que no apresentam
momento de dipolo permanente. Normalmente, essas interaes de fraca energia, isto
, 0,5 a 1,0 kcal/mol, ocorrem em funo da polarizao transiente de ligaes carbono-
-hidrognio ou carbono-carbono (Figura 1.13).
Apesar de envolverem fracas energias de interao, as foras de disperso so de
extrema importncia para o processo de reconhecimento molecular do frmaco pelo
stio receptor, uma vez que, normalmente, se caracterizam por interaes mltiplas que,
somadas, acarretam contribuies energticas significativas. A losartana (1.23), frmaco
anti-hipertensivo que atua como antagonista de receptores de angiotensina II do subtipo
1 (AT1R), faz importantes interaes de van der Waals entre suas subunidades n-butila
e bifenila com os resduos de aminocidos hidrofbicos localizados na bolsa lipoflica L1
(Phe182, Phe171 e Ala163) e com o resduo de valina em posio 108 (Val108), respec-
25,26
tivamente (Figura 1.14).

INTERAES HIDROFBICAS
Como as foras de disperso, as interaes hidrofbicas so individualmente fracas (cer-
ca de 1 kcal/mol) e ocorrem em funo da interao entre cadeias ou subunidades apo-
lares. Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofbicas, presentes tanto no stio
receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de
molculas de gua. A aproximao das superfcies hidrofbicas promove o colapso da
estrutura organizada da gua, permitindo a interao ligante-receptor custa do ganho
entrpico associado desorganizao do sistema. Em vista do grande nmero de subu-
nidades hidrofbicas presentes nas estruturas de peptdeos e frmacos, essa interao
pode ser considerada importante para o reconhecimento da micromolcula pela bioma-
cromolcula, como exemplificado na Figura 1.15, para a interao do fator de ativao
plaquetria (PAF, 1.24) com o seu biorreceptor, por meio do reconhecimento da cadeia
27,28
alqulica C-16 por uma bolsa lipoflica presente na estrutura da protena receptora.

A
d1
H H d2
R R d1
H d2
R

R1 d2
H
H R1 d2 d1
H1 R1
d

interaes de
B van der Waals

d2
H3C H3C d1
R R d2
H3C d1
R
H3C R1
d1
H3C R1 d2 d2
H3C R1
d1

FIGURA 1.13 INTERAES DIPOLO-DIPOLO PELA POLARIZAO TRANSIENTE DE LIGAES CARBONO-HIDROGNIO (A) OU
x

CARBONO-CARBONO (B).

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 11

Bolsa L1
Phe182
AT 1R
Phe171
H3C
N
Ala163
N Cl
Ser109

OH

HN N
N Val108
N

losartana
(1.23)

FIGURA 1.14 RECONHECIMENTO MOLECULAR DA CADEIA LATERAL E SUBUNIDADE


x

BIFENILA DA LOSARTANA (1.23) POR MEIO DE INTERAES DE VAN DER WAALS COM
RESDUOS DE AMINOCIDOS HIDROFBICOS DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II DO
SUBTIPO AT1.

PAF (1.24)
Interao do PAF com
O O Biorreceptor do PAF
(H3C)3N P O O
O
O Bolsa Lipoflica do (H3C)3N P
Receptor do PAF O
O

AcO H
H H O
O H O
O AcO
H H
H H H H H O
H O H
O O O H H H O
O H
H H O O O O H
H H H O H H
H H H O
H H H O H H
O O O H H O
H H O
H H O O H
H H H H O H H
H O H H H H O
H H O
O O O H H H
O H O H
H H O
H H H O H H
H O
H H O H H H H
H O O H O
O H H H
H H O O O H
H H H O H H
H O
H O H H H H
H H O H O
O O H H
H H O H O H
O O H
H H H H H
O H H H O
H H H H H O
O O O H
O H H H
H H O O
H H H O H H
H O H H O
H H H H O
H O O H H
O H O H H H
H O O
H O H H
H H H O
H O H H H
H H O H H O
O O H H
H H O H O H
H O O H
H H H H
H O H H H O
H H O H H O
O O H3 C H H
H H O H O H
H H O H3C O H
H H O O H H H O
O H H O
H H H O H H
H
H H H
H

FIGURA 1.15 RECONHECIMENTO MOLECULAR DO PAF (1.24) VIA INTERAES HIDROFBICAS COM A BOLSA LIPOFLICA DE
x

SEU BIORRECEPTOR.

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12 QUMICA MEDICINAL

LIGAO DE HIDROGNIO (LIGAO-H)


As ligaes de hidrognio (ligao-H) so as mais importantes interaes no covalentes
existentes nos sistemas biolgicos, sendo responsveis pela manuteno das conforma-
es bioativas de macromolculas nobres, essenciais vida: a-hlices e folhas b das pro-
tenas (Figura 1.16) e das bases purinas-pirimidinas dos cidos nucleicos (Figura 1.17).
Essas interaes so formadas entre heterotomos eletronegativos, como oxignio,
nitrognio, flor, e o tomo de hidrognio de ligaes O-H, N-H e F-H, como resultado
de suas polarizaes (Figura 1.18). Cabe destacar que, apesar de normalmente a ligao
C-H no apresentar polarizao suficiente para favorecer a formao de ligaes de
hidrognio, o forte efeito indutivo promovido pela introduo de dois tomos de flor
pode compensar este comportamento, tornando o grupo diflurometila (F2C-H) um bom
29
doador de ligaes de hidrognio (Figura 1.18).
Inmeros exemplos de frmacos que so reconhecidos molecularmente por meio de
ligaes de hidrognio podem ser citados: dentre eles, pode-se destacar ilustrativamente
a interao do antiviral saquinavir (1.25) com o stio ativo da protease do vrus HIV-1
30,31
(Figura 1.19). O reconhecimento desse inibidor enzimtico (1.25) envolve a partici-
pao de ligaes de hidrognio com resduos de aminocidos do stio ativo, diretas ou
intermediadas por molculas de gua (Figura 1.19).

LIGAO COVALENTE
As interaes intermoleculares envolvendo a formao de ligaes covalentes so de
elevada energia, ou seja, 77 a 88 kcal/mol. Considerando-se que, na temperatura co-
mum dos sistemas biolgicos (30 a 40 C), ligaes mais fortes do que 10 kcal/mol so
dificilmente rompidas em processos no enzimticos, os complexos frmaco-receptores
envolvendo ligaes covalentes so raramente desfeitos, culminando em inibio enzi-
mtica irreversvel ou inativao do stio receptor.
Essa interao, envolvendo a formao de uma ligao sigma entre dois tomos que
contribuem cada qual com um eltron, eventualmente, ocorre com frmacos que apre-
sentam grupamentos com acentuado carter eletroflico e bionuclefilos orgnicos. O
cido acetilsaliclico (AAS, 1.26) e a benzilpenicilina (1.27) so dois exemplos de frma-

a-HLICES
a-HLICE

LIGAES DE
HIDROGNIO

FOLHA b
FOLHA b

Estrutura tridimensional
do receptor de inositol
trifosfato (IP3)

FIGURA 1.16 LIGAES DE HIDROGNIO E A MANUTENO DA ESTRUTURA TERCIRIA


x

DE PROTENAS (P. EX., RECEPTOR DO INOSITOL TRIFOSFATO COMPLEXADO COM IP3,


PDB ID 1N4K).

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 13

ADENINA TIMINA

TIMINA ADENINA

CITOSINA GUANINA

GUANINA CITOSINA

FIGURA 1.17 x
LIGAES DE HIDROGNIO E A MANUTENO DA ESTRUTURA DUPLA FITA DO DNA.

cos que atuam como inibidores enzimticos irreversveis, cujo reconhecimento molecular * No Captulo 6 apresentado o
envolve a formao de ligaes covalentes.* mecanismo de ao do AAS.
O cido acetilsaliclico (1.26) apresenta propriedades anti-inflamatrias e analgsi-
cas decorrentes do bloqueio da biossntese de prostaglandinas inflamatognicas e pr-
32
-algsicas, devido inibio da enzima prostaglandina endoperxido sintase (PGHS).

doadores de aceptores de
LIGAES DE HIDROGNIO LIGAO DE HIDROGNIO

O
R O H d2 d1 R O R1
O H R1 R2
R S R1
R N H
d2 d1 O
N H
R R N R1

F2C H R2 R1 R2
d2 d1
F2C H O O R2
R N
S
R1 R2
R1 R2

FIGURA 1.18 EXEMPLOS DE GRUPOS FUNCIONAIS CAPAZES DE ATUAR COMO


x

DOADORES E ACEPTORES DE LIGAES DE HIDROGNIO.

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14 QUMICA MEDICINAL

Asp30 Asp25
O Asp25'
R Gly27 N
H
O O O
N O O O
2.5 2.5
H 3.0
R NH2
3.2
N H H H
O
Asp29
3.0 O H O O
H
N N N
N 2.9 H R
H 3.1 N
H O N O
H Asp29'
O H
CH 3
3.0 H3C CH 3
H
N O 3.6 saquinavir
(1.25)
Gly48 Asp= cido asprtico
N H Gly= glicina
Gly49

FIGURA 1.19 RECONHECIMENTO MOLECULAR DO ANTIVIRAL SAQUINAVIR (1.25) PELO STIO ATIVO DA ASPARTIL PROTEASE
x

DO HIV-1, VIA INTERAES DE HIDROGNIO. AS DISTNCIAS EM ANGSTROM () ENTRE OS TOMOS ENVOLVIDOS ESTO
REPRESENTADAS NAS LINHAS TRACEJADAS QUE INDICAM A INTERAO.

Essa interao frmaco-receptor de natureza irreversvel em funo da formao de


uma ligao covalente resultante do ataque nucleoflico da hidroxila do aminocido
serina-530 (Ser530) ao grupamento eletroflico acetila presente em (1.26) (Figura 1.20),
33
promovendo a transacetilao deste stio enzimtico. Cabe salientar que atualmente
se considera que a inibio da enzima prostaglandina endoperxido sintase (PGHS) pelo
AAS um processo pseudoirreversvel, pois o fragmento Ser-530-OAc hidrolisado de
forma tempo-dependente regenerando a enzima PGHS.
Outro exemplo diz respeito ao mecanismo de ao da benzilpenicilina (Penicilina G,
1.27) e outras penicilinas semissintticas, classificadas como antibiticos b-lactmicos,
que atuam inibindo a D,D-carboxipeptidase, enzima responsvel pela formao de liga-
es peptdicas cruzadas no peptideoglicano da parede celular bacteriana, por meio de
34
processos de transpeptidao (Figura 1.21).
O reconhecimento molecular deste frmaco (1.27) pelo stio cataltico da enzima
funo de sua similaridade estrutural com a subunidade terminal D-Ala-D-Ala do pepti-
deoglicano. Entretanto, a ligao peptdica inclusa no anel b-lactmico de 1.27 se carac-
teriza como um centro altamente eletroflico, como ilustra o mapa de potencial eletros-
ttico descrito na Figura 1.21. Dessa forma, o ataque nucleoflico da hidroxila do resduo
serina da trade cataltica da enzima ao centro eletroflico de 1.27 promove a abertura
do anel de quatro membros e a formao de uma ligao covalente, responsvel pela
inibio irreversvel da enzima (Figura 1.21).
Cabe destacar que, a despeito das ligaes covalentes serem aquelas de mais alta
energia, seu uso no planejamento de frmacos de ao dinmica, isto , que modulam
alvos moleculares prprios do organismo humano, no a mais adequada em funo
da potencial toxicidade oriunda da reatividade dos grupos eletroflicos da estrutura do
frmaco com diferentes bionuclefilos orgnicos e tambm da irreversibilidade decor-
rente da interao com o biorreceptor-alvo. Por outro lado, extremamente frequente a
ocorrncia desse tipo de interao na estrutura de frmacos quimioterpicos, incluindo
antibacterianos, antiprotozorios, antifngicos e antitumorais, onde a inibio irrevers-
vel de alvo molecular do patgeno causador da doena desejvel.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 15

Tyr385

Ser530

AAS
(1.26)

Ser530
acetilada

FIGURA 1.20 MECANISMO DE INIBIO IRREVERSVEL DA PGHS PELO CIDO


x

ACETILSALICLICO (AAS, 1.26), VIA FORMAO DE LIGAO COVALENTE. A) MECANISMO


HIPOTTICO DA REAO; B) REPRESENTAO TRIDIMENSIONAL DO STIO ATIVO DA
PGHS INIBIDA PELA ACETILAO DO RESDUO DE SERINA 530 (SER530) (PDB ID 1PTH).

FATORES ESTEREOQUMICOS E CONFORMACIONAIS ENVOLVIDOS


NO RECONHECIMENTO MOLECULAR LIGANTE-STIO RECEPTOR
Apesar do modelo chave-fechadura ser til na compreenso dos eventos envolvidos
no reconhecimento molecular ligante-receptor, caracteriza-se como uma representao
parcial da realidade, uma vez que as interaes entre a biomacromolcula (receptor) e
a micromolcula (frmaco) apresentam caractersticas tridimensionais dinmicas. Dessa
forma, o volume molecular do ligante, as distncias interatmicas e o arranjo espacial
entre os grupamentos farmacofricos compem aspectos fundamentais na compreen-
so das diferenas na interao frmaco-receptor. A Figura 1.22, que descreve o com-
plexo entre a enzima HMG-CoA redutase pelo inibidor atorvastatina (1.28), ilustra a

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16 QUMICA MEDICINAL

Representao da estrutura Monmero da peptideoglicana


da parede celular

ligao peptdica cruzada

cadeia lateral tetrapeptdica

carboidratos

L-alanina

D-glutamina

L-lisina Pentapeptdeo

D-alanina

D-alanina

D-Ala-D-Ala-COOH

carboxipeptidase + peptidogliana

carboxipeptidase C Ala-peptideoglicana + D-Ala-COOH

O peptideoglicana-NH2
H
carboxipeptidase N C Ala-peptideoglicana + carboxipeptidase

ESCALA (KJ/mol) (1.27)


300
carboxipeptidase-Ser-OH
200

100

-100

-200
carboxipeptidase-Ser-O
-300
ligao
covalente
C-O

FIGURA 1.21 ESTRUTURA GERAL DA PAREDE CELULAR BACTERIANA E O MECANISMO DE INIBIO IRREVERSVEL DA
x

CARBOXIPEPTIDASE PELA BENZILPENICILINA (1.27), VIA FORMAO DE LIGAO COVALENTE. ESQUERDA, MAPA DE
POTENCIAL ELETROSTTICO DE 1.27.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 17

atorvastatina
(1.28)

FIGURA 1.22 REPRESENTAO TRIDIMENSIONAL DO COMPLEXO DA HIDROXIMETILGLUTARIL-COENZIMA A (HMG-CoA)


x

REDUTASE COM O INIBIDOR ATORVASTATINA (1.28, CARBONOS NA COR AZUL) (PDB ID 1HWK), COM DESTAQUE PARA OS
RESDUOS DE AMINOCIDOS QUE COMPEM O STIO RECEPTOR (LARANJA).

natureza tridimensional do complexo biomacromolcula-micromolcula, com destaque


para o arranjo espacial dos aminocidos que constituem o stio ativo e participam do
35
reconhecimento molecular do frmaco.

FLEXIBILIDADE CONFORMACIONAL DE PROTENAS E LIGANTES:


TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
As caractersticas de complementaridade rgida do modelo chave-fechadura de Fisher
limitam, por vezes, a compreenso e a avaliao do perfil de afinidade de determinados
ligantes por seu stio molecular de interao, podendo induzir a erros no planejamento
36
estrutural de novos candidatos a frmacos. Nesse contexto, Koshland introduziu os
aspectos dinmicos que governam o reconhecimento molecular de uma micromolcula
37
por uma biomacromolcula, na sua teoria do encaixe induzido, propondo que o aco-
modamento conformacional recproco no stio de interao, at que se atinja os meno-
res valores de energia do complexo, constitui aspecto fundamental na compreenso de
38
diferenas na interao frmaco-receptor (Figura 1.23).
Essa interpretao pode ser ilustrativamente empregada na compreenso dos dife-
rentes modos de interao de inibidores da enzima acetilcolinesterase (1.29) e (1.30),
39
planejados molecularmente como anlogos estruturais da tacrina (1.19), primeiro fr-
maco aprovado para o tratamento da doena de Alzheimer. Cabe destacar que, a des-
peito da presena da subunidade farmacofrica tetraidro-4-aminoquinolina, comum aos
trs inibidores, suas orientaes e consequentemente seus modos de reconhecimento
molecular pelo stio ativo da enzima so parcialmente distintos (Figura 1.24), compro-
metendo anlises de relao estrutura-atividade que considerem apenas a similaridade

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18 QUMICA MEDICINAL

Seleo da
conformao bioativa Biorreceptor
do ligante
(reconhecimento)

Ligante Biorreceptor
Ligante

encaixe induzido
Modificao do
ambiente de
reconhecimento
molecular
Complexo
(stio receptor)
ligante-
-receptor

FIGURA 1.23 REPRESENTAO ESQUEMTICA DO PROCESSO DE INDUO E SELEO


x

DA CONFORMAO BIOATIVA DE LIGANTES E RECEPTORES.

estrutural entre estes compostos. Por essa razo, deve-se considerar que pequenas al-
teraes estruturais em compostos de uma srie congnere podem promover grandes
mudanas no perfil de interao com o biorreceptor-alvo, resultando em eventuais falsas
interpretaes comparativas da contribuio de variaes do perfil estereoeletrnico de
grupos funcionais para a atividade farmacolgica evidenciada.

NH2

N
tacrina
(1.19) NH2

N
N N
(1.29)

NH2
H3C

N
N N N

(1.30)

FIGURA 1.24 SOBREPOSIO DAS CONFORMAES BIOATIVAS DOS COMPOSTOS (1.29,


x

VERMELHO) E (1.30, AZUL), ANLOGOS ESTRUTURAIS DA TACRINA (1.19, ROSA), APS


RECONHECIMENTO MOLECULAR PELO STIO ATIVO DA ACETILCOLINESTERASE (ACHE).

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 19

Por outro lado, ao analisar as interaes envolvidas no reconhecimento molecular do


derivado peptoide (1.31), capaz de inibir a metaloproteinase-3 de matriz (MMP-3) com
Ki55 nM, pode-se identificar a importncia da subunidade N-metil-carboxamida terminal,
que participa diretamente do atracamento ao biorreceptor-alvo por meio de duas interaes
40
de hidrognio, como ilustra a Figura 1.25. Considerando-se esse perfil de ligao, poderia-
-se antecipar, a priori, que o derivado (1.32), anlogo estrutural de 1.31, que apresenta
um grupamento hidrofbico fenila substituindo o grupo N-metil-carboxamida terminal, de-
veria apresentar menor afinidade pelo stio ativo da enzima-alvo, devido inabilidade de
essa subunidade estrutural reproduzir o reconhecimento molecular por meio de interaes
de hidrognio. Entretanto, a alterao conformacional no stio ativo de MMP-3 induzida
pela presena do composto (1.32) promove a exposio do aminocido hidrofbico leucina
(Leu), que passa a participar do reconhecimento da subunidade hidrofbica fenila presente
40
neste inibidor, mantendo sua afinidade pela enzima-alvo (Ki 5 9 nM) (Figura 1.25).
Dessa forma, pode-se considerar que a interao entre um bioligante e uma pro-
tena deve ser imaginada como uma coliso entre dois objetos flexveis. Nesse processo,
o choque inicial do ligante com a superfcie da protena deve provocar o deslocamento
de algumas molculas de gua superficiais sem, entretanto, garantir o acesso imediato
ao stio ativo, uma vez que o transporte do ligante ao stio de reconhecimento molecu-
lar deve envolver mltiplas etapas de acomodamento conformacional que produzam o
36,41,42
modo de interao mais favorvel entlpica e entropicamente. Ademais, alguns
estudos termodinmicos (DG) da interao ligante-receptor permitiram evidenciar uma
relao entre o balano dos termos entlpico e entrpico de ligantes de diferentes re-
43
ceptores acoplados protena G, com o seu perfil agonista e antagonista, como, por
44
exemplo, foi descrito para ligantes de receptores canabinoides dos subtipos CB1 e CB2,
45 46
de adenosina dos subtipos A1 e A2A, de serotonina do subtipo 5-HT1A; e de histamina

(1.31)

(1.32)

FIGURA 1.25 ESTRUTURA CRISTALOGRFICA DOS COMPLEXOS ENTRE OS INIBIDORES


x

PEPTOIDES (1.31) E (1.32) COM A METALOPROTEASE-3 (MMP-3) DE MATRIZ.


Fonte: Adaptada de Rockwell e colaboradores.40

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20 QUMICA MEDICINAL

do subtipo H3.47. Entretanto, a falta de correlao siste-


mtica entre o perfil termodinnico e atividade intrnseca
de ligantes de alguns biorreceptores, como os receptores
48
de histamina do subtipo H1, leva a crer que estudos ter-
modinmicos adicionais com maior nmero de ligantes
torna-se necessrio para caracterizar a discriminao de
asparagina 49
agonistas, agonistas parciais e antagonistas.
(1.33)

CONFIGURAO ABSOLUTA
E ATIVIDADE BIOLGICA
(R) (S) Um dos primeiros relatos da literatura que indicava a rele-
vncia da estereoqumica, mais particularmente da confi-
gurao absoluta na atividade biolgica, deve-se a Piutti
50
PALADAR SEM em 1886, que descreveu o isolamento e as diferentes
DOCE PALADAR propriedades gustativas dos enantimeros do aminoci-
do asparagina (1.33) (Figura 1.26). Essas diferenas de
FIGURA 1.26 PALADAR DOS ESTEREOISMEROS DA
x
propriedades organolpticas expressavam modos diferen-
ASPARAGINA (1.33).
ciados de reconhecimento molecular do ligante pelo stio
receptor, nesse caso, localizado nas papilas gustativas,
51
traduzindo sensaes distintas.
Entretanto, a importncia da configurao absoluta na atividade biolgica52-55 per-
maneceu obscura at a dcada de 60, quando, infelizmente, ocorreu a tragdia da tali-
56
domida (1.34), decorrente do uso de sua forma racmica, indicada para a reduo do
desconforto matinal em gestantes, resultando no nascimento de cerca de 12.000 crian-
as com malformaes congnitas. Posteriormente, o estudo do metabolismo de 1.34
permitiu evidenciar que o enantimero (S) era seletivamente oxidado, levando forma-
o de espcies eletroflicas reativas do tipo areno-xido, que reagem com nuclefilos
57
bio-orgnicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o antpoda (R) era responsvel
pelas propriedades hipntico-sedativas (Figura 1.27).
Esse episdio foi o marco de nova era no desenvolvimento de novos frmacos. Nes-
se momento, a quiralidade passou a ter destaque e a investigao cuidadosa do com-
58,59
portamento de frmacos quirais ou homoquirais60,61 frente a processos capazes de

talidomida
(1.34)

(R) (S)

Hipntico/
Teratognico
Sedativo

FIGURA 1.27 PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DOS ESTEREOISMEROS DA


x

TALIDOMIDA (1.34).

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 21

influenciar tanto a fase farmacocintica, isto , absoro, distribuio, metabolismo e


eliminao, quanto fase farmacodinmica, ou seja, interao frmaco-receptor, passou
a ser fundamental antes de sua liberao para uso clnico.
O diferente perfil farmacolgico de substncias quirais foi pioneiramente racionaliza-
62
do por Easson e Stedman. Esses autores propuseram que o reconhecimento molecular
de um ligante com um nico centro assimtrico pelo biorreceptor envolveria a participao
de, ao menos, trs pontos. Nesse caso, o reconhecimento do antpoda correspondente
pelo mesmo stio receptor no seria to eficaz devido perda de um ou mais pontos de
interao complementar ou a novas interaes repulsivas com resduos de aminocidos do
63
receptor-alvo. Esses autores inspiraram o modelo de trs pontos ilustrado na Figura 1.28,
que considera o mecanismo de reconhecimento estereoespecfico do propranolol (1.35)
64
pelos receptores b-adrenrgicos. O enantimero (S)-(1.35) reconhecido por esses re-
65
ceptores por meio de trs principais pontos de interao: a) stio de interao hidrofbi-
ca, que reconhece o grupamento lipoflico naftila de 1.35; b) stio aceptor de ligao de
hidrognio, que reconhece o tomo de hidrognio da hidroxila da cadeia lateral de 1.35; e
c) stio de alta densidade eletrnica, que reconhece o grupamento amina da cadeia lateral
(ionizado em pH fisiolgico), por meio de interaes do tipo on-dipolo. Nesse caso par-
ticular, o enantimero (R)-(1.35) apresenta-se praticamente destitudo das propriedades
b-bloqueadoras terapeuticamente teis, devido menor afinidade decorrente da perda do
ponto de interao (b), apresentando, por sua vez, propriedades indesejadas relacionadas
inibio da converso do hormnio da tireoide tiroxina tri-iodotironina (Figura 1.29B).
Assim, de acordo com as regras de nomenclatura recomendadas pela IUPAC (Inter-
national Union of Pure and Applied Chemistry), o enantimero terapeuticamente til de
um frmaco, que apresenta maior afinidade e potncia pelos receptores-alvo, denomi-
nado de eutmero, enquanto seu antpoda, ligante de menor afinidade pelo biorrecep-
66
tor, denomina-se distmero.

propranolol
(1.35)

Interaes Interaes
hidrofbicas hidrofbicas

A) B)

(S) (R)

Aspartato Aspartato

Asparagina
Asparagina

FIGURA 1.28 RECONHECIMENTO MOLECULAR DOS GRUPAMENTOS FARMACOFRICOS DOS ENANTIMEROS DO


x

PROPRANOLOL (1.35) PELOS RECEPTORES b1- E b2-ADRENRGICOS. (A) RECONHECIMENTO DO ENANTIMERO S ENVOLVENDO
3 PONTOS DE INTERAO; (B) ANTPODA R ENVOLVENDO 2 PONTOS DE INTERAO COM O BIORRECEPTOR.

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22 QUMICA MEDICINAL

As diferenas de atividade intrnseca de frmacos enantiomricos, possuindo as


mesmas propriedades fisico-qumicas, excetuando-se o desvio do plano da luz polari-
zada, funo da natureza quiral dos aminocidos, que constituem a grande maioria
de biomacromolculas receptoras e que se caracterizam como alvos teraputicos oti-
camente ativos. Dessa forma, a interao entre os antpodas do frmaco quiral com
receptores quirais, leva formao de complexos frmaco-receptores diastereoisomri-
cos que apresentam propriedades fsico-qumicas e energias diferentes, podendo, assim,
promover respostas biolgicas distintas.

CONFIGURAO RELATIVA E ATIVIDADE BIOLGICA*


* O Captulo 7 ilustra aspectos
particulares da importncia da con- De forma anloga, alteraes da configurao relativa dos grupamentos farmacofricos
figurao relativa na atividade far- de um ligante alicclico ou olefnico tambm podem repercutir diretamente no seu reco-
macolgica dos frmacos. nhecimento pelo biorreceptor, uma vez que as diferenas de arranjo espacial dos grupos
envolvidos nas interaes com o stio receptor implicam em perda de complementaridade
e consequente reduo de sua afinidade e atividade intrnseca, como ilustra a Figura 1.29.
Um exemplo clssico que ilustra a importncia da isomeria geomtrica (cis-trans,
E-Z) na atividade biolgica de um frmaco diz respeito ao desenvolvimento do estrog-
nio sinttico, E-dietilestilbestrol (1.36), cuja configurao relativa dos grupamentos para-
-hidroxifenila mimetiza o arranjo molecular do ligante natural, isto , hormnio estradiol
(1.37), necessrio ao seu reconhecimento pelos receptores de estrognio intracelulares,
67
como ilustra a Figura 1.30. O estereoismero Z do dietilestilbestrol (1.38) possui distn-
cia entre estes grupamentos farmacofricos (7,7 ) inferior quela necessria ao reco-
nhecimento pelo biorreceptor e, consequentemente, apresenta atividade estrognica 14
vezes menor do que o ismero E correspondente (1.36) (Figura 1.31).

Ismeros de posio: Alicclicos

Grupos A e B / A e C (TRANS) Grupos A e B (CIS)


Grupos B e C (CIS) Grupos A e C / B e C (TRANS)

Ismeros geomtricos

Grupos A e D /B e C (CIS) Grupos A e B / C e D (CIS)


Grupos A e C / B e D (TRANS) Grupos A e C / B e D (TRANS)

FIGURA 1.29 CONFIGURAO RELATIVA E RECONHECIMENTO MOLECULAR


x

LIGANTE-RECEPTOR.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 23

OH
10,9 CH3

HO

estradiol
(1.37)

Leu525

Glu353

His524
Met343
Arg394

Ile424 Glu419
Met421

Phe404

FIGURA 1.30 RECONHECIMENTO MOLECULAR DO ESTRADIOL (1.37) PELOS


x

RECEPTORES DE ESTROGNIO HUMANOS.


Fonte: Adaptada de Baker e colaboradores.67

12,0

E-dietilestibestrol 7,6
(1.36) Z-dietilestibestrol
(1.38)

FIGURA 1.31 RELAO ESPACIAL ENTRE OS GRUPAMENTOS FARMACOFRICOS DOS


x

ESTEREOISMEROS (E) (1.36) E (Z) (1.38) DO DIETILESTILBESTROL.

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24 QUMICA MEDICINAL

CONFORMAO E ATIVIDADE BIOLGICA*


* O Captulo 7 discute em detalhes
os aspectos conformacionais envol- As variaes do arranjo espacial envolvendo a rotao de ligaes covalentes sigma, asso-
vidos na atividade dos frmacos. ciadas a energias inferiores 10 kcal/mol, caracterizam as conformaes. Esse tipo particu-
lar de estereoisomeria extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma
micromolcula endgena (p. ex., dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina) ou exge-
na explica as diferenas de atividade biolgica, dependentes da modulao de diferentes
subtipos de receptores (p. ex., D1/D2/D3/D4/D5, 5-HT1/5-HT2/5-HT3, H1/H2/H3, muscar-
68
nicos/nicotnicos, respectivamente). A despeito da possvel utilizao de mtodos in sili-
co, difrao de raios X ou diferentes tcnicas de ressonncia magntica nuclear (RMN) na
caracterizao de confrmeros de uma substncia bioativa, a baixa barreira energtica ne-
cessria para a converso de um arranjo conformacional em outro temperatura do cor-
o
po humano, 37 C, dificulta a inambgua identificao da conformao responsvel pelo
reconhecimento molecular pelo biorreceptor-alvo, o qual pode ainda induzir alteraes no
confrmero mais estvel de um ligante de forma a viabilizar interaes complementares
69
mais favorveis. Entretanto, algumas estratgias de modificao molecular que resultam
em restrio conformacional, como a anelao e o efeito-orto, so capazes de deslocar o
equilbrio de uma populao de confrmeros para uma conformao definida, que per-
mitir a melhor caracterizao das relaes entre conformao-atividade farmacolgica.
A acetilcolina (1.39), importante neurotransmissor do sistema nervoso parassimp-
tico, capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os receptores muscarnicos, pre-
dominantemente localizados no sistema nervoso perifrico, e os receptores nicotnicos,
localizados predominantemente no sistema nervoso central. Entretanto, os diferentes
efeitos biolgicos promovidos por esse autacoide so decorrentes de interaes que en-
volvem distintos arranjos espaciais dos grupamentos farmacofricos com o stio receptor
correspondente, isto , grupamento acetato e grupamento amnio quaternrio. Eles
podem, preferencialmente, adotar uma conformao de afastamento mximo, conheci-
da como antiperiplanar, ou conformaes onde estes grupos apresentam um ngulo de
70
60 entre si, conhecidas como sinclinais (Figura 1.32). O reconhecimento seletivo dos
bioligantes muscarina (1.40) e nicotina (1.41) por estes subtipos de receptores permitiu
evidenciar que a conformao antiperiplanar de 1.39 est envolvida na interao com os
receptores muscarnicos, enquanto a conformao sinclinal de 1.39 a responsvel pelo
reconhecimento molecular do subtipo nicotnico.

QUIRALIDADE AXIAL E ATIVIDADE BIOLGICA**


** O Captulo 7 estudar os aspec- Quando variaes do arranjo espacial de molculas, envolvendo a rotao de ligaes
tos conformacionais envolvidos na covalentes sigma, esto associadas a barreiras energticas superiores a 30 kcal/mol,
atividade dos frmacos. observa-se o congelamento de conformaes enantiomricas, que podem ser carac-
71,72
terizadas isoladamente. Esse tipo particular de estereoisomeria, chamada atropoiso-
66
merismo, foi inicialmente descrita em bifenilas ortofuncionalizadas (1.42) (Figura 1.33),
mas grande nmero de funes orgnicas distintas podem apresentar este fenmeno,
caracterizado pela presena de propriedades quirais em ligantes que no apresentam
73
centro estereognico.
Diversos frmacos e substncias bioativas que apresentam e dependem desta pro-
priedade estrutural para o reconhecimento molecular pelo biorreceptor-alvo so conhe-
71,72
cidos, como os exemplos representados pelo gossipol e pela metaqualona, discutidos
nos Captulos 3 e 7, respectivamente. Cabe destacar tambm o antibitico atropoisom-
74
rico de origem natural vancomicina (1.43) (Figura 1.34), que era, at o final da dcada
de 80, o ltimo recurso teraputico para o tratamento de certas infeces provocadas
por bactrias resistentes penicilina e seus derivados. O mecanismo de ao desse anti-
bitico envolve sua complexao, por meio de ligaes de hidrognio, com o peptdeo
D-Ala-D-Ala precursor do peptideoglicano que refora a membrana externa, impedindo
74
sua formao e provocando a consequente morte bacteriana (Figura 1.34).
Outro importante exemplo de prottipo atropoisomrico o derivado heterotricclico
telenzepina (1.44) (Figura 1.35), cujo enantimero dextrorrotatrio apresenta atividade
como antagonista seletivo de receptores muscarnicos do subtipo M1 500 vezes superior

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Barreiro_01.indd 25
O CH3
CH3
N
H3C O CH3

acetilcolina (1.39)

CH3 CH3
H O H O
H (H3C)3N
H H
O O
(H3C)3N H H H
confrmero antiperiplanar confrmero sinclinal

CH3
CAPTULO 1

HO O O
3,31
O H3C O O CH3
H3C
N
H H H N(CH3)3
H 3,31
3,74 3,74
H H H H
H N
N N(CH3)3 H
H3C CH3
CH3

muscarina (1.40) nicotina (1.41)


receptores muscarnicos receptores nicotnicos

ligante seletivo dos ligante seletivo dos


receptores muscarnicos receptores nicotnicos

x
FIGURA 1.32 VARIAES CONFORMACIONAIS DA ACETILCOLINA (1.39) E O RECONHECIMENTO MOLECULAR SELETIVO DOS GRUPAMENTOS FARMACOFRICOS PELOS
ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

RECEPTORES MUSCARNICOS E NICOTNICOS.


25

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26 QUMICA MEDICINAL

NO2 HO2C
HO2C CO2H

X
O2N NO2
CO2H O2N

aS-(1.42) aR-(1.42)

1 NO2 1 NO2
HO2C NO2 O2N CO2H
4 3 4
3
CH2O2H
2 2 CH2O2H

FIGURA 1.33 x
ATROPOISOMERISMO DA BIFENILA ORTO-FUNCIONALIZADA (1.42).

ao correspondente antpoda tico em preparaes de crtex cerebral de ratos.75 Esta re-


lao atropoisomrica resultante do efeito-orto do grupo metila ligado ao anel tiofenila
de 1.44 sobre a cadeia lateral que contm o grupo metilpiperazina, introduzindo uma
barreira energtica de 35 kcal/mol para a interconverso das conformaes borboleta
classicamente evidenciadas em sistemas tricclicos dessa natureza (Figura 1.35).

OH
HO H2N HO
OH
O
Me O
Me O
O
Cl
O O
C Cl D E
HO OH
O O O O
H
N NH2Me
O N
N N N
H
H H H Me
O O
N
H
A Me
O2C NH2

B OH
OH O CH3 H O
HO
vancomicina N
(1.43) N O
H
O CH3
D-Ala D-Ala

FIGURA 1.34 ANTIBITICO ATROPOISOMRICO VANCOMICINA (1.43) COMPLEXADO SUBUNIDADE D-ALA-D-ALA DO


x

PEPTIDEOGLICANO BACTERIANO.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 27

H O
N

N S

O H3C Barreira de
racemizao 35 kcal/mol
N

H3C
telenzepina
(1.44)

FIGURA 1.35 BARREIRA ENERGTICA DE INTERCONVERSO DE ATROPOISMEROS DA


x

TELENZEPINA (1.44).

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS E A ATIVIDADE BIOLGICA


Como mencionado, as propriedades fsico-qumicas de determinados grupamentos fun-
cionais so de fundamental importncia na fase farmacodinmica da ao dos frmacos,
etapa de reconhecimento molecular, uma vez que a afinidade de um frmaco pelo seu
biorreceptor dependente do somatrio das foras de interao dos grupamentos far-
macofricos com stios complementares da biomacromolcula.
Entretanto, se considerarmos que a grande maioria dos frmacos desenvolvida de
forma a permitir sua administrao pela via oral, a qual traz grandes vantagens quanto
adeso do paciente ao tratamento, a fase farmacocintica passa a ter grande im-
portncia para sua adequada eficcia teraputica e uma das principais causas para a
descontinuidade da investigao de novos candidatos a frmacos nas etapas iniciais de
76
triagem clnica. A fase farmacocintica, que engloba os processos de absoro, distri-
buio, metabolizao e excreo*, repercutindo diretamente na biodisponibilidade e
no tempo de meia-vida do frmaco na biofase, tambm pode ser drasticamente afetada * A fase farmacocintica referi-
da em livros de lngua inglesa com
pela variao das propriedades fisico-qumicas de um frmaco. Adicionalmente, deve-se
ADME (A 5 absoro; D 5 distri-
considerar que as etapas da fase farmacocintica so precedidas, no caso de frmacos buio; M 5 metabolismo [ver Ca-
de uso oral administrados em formas farmacuticas slidas, das etapas de desintegra- ptulo 2]; E 5 excreo).
o, desagregao e dissoluo que compem a fase farmacutica e so dependentes
do perfil de hidrossolubilidade do princpio ativo (Figura 1.36).
As principais propriedades fisico-qumicas de uma micromolcula capazes de alterar
seu perfil farmacoteraputico so o coeficiente de partio, que expressa a relao entre
o seu perfil de hidro e lipossolubilidade, e o coeficiente de ionizao, expresso pelo pKa,
que traduz o grau de contribuio relativa das espcies neutra e ionizada.
Considerando-se que a grande maioria dos frmacos ativos por via oral absorvida
passivamente, tendo que transpor a bicamada lipdica que constitui o ambiente hidrof-
bico das membranas biolgicas (Figura 1.37), destaca-se a importncia das propriedades
fisico-qumicas, isto , lipofilicidade e pKa, para que o frmaco atinja concentraes
plasmticas capazes de reproduzirem o efeito biolgico evidenciado em experimentos

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28 QUMICA MEDICINAL

in vitro. Em contrapartida, o processo de absoro


Medicamento oral de um frmaco muito dependente da sua con-
centrao em soluo, aps a liberao do princpio
Administrao oral
ativo da formulao farmacutica, fenmeno que
favorecido pelo seu perfil de hidrossolubilidade
Desintegrao
Desagregao relativo. Essa dicotomia exige que um frmaco ou
FASE FARMACUTICA
Dissoluo novo prottipo candidato a frmaco deva apresentar
propriedades fsico-qumicas balanceadas, de forma
Frmaco em soluo a se ajustar s caractersticas de cada uma das fases
percorridas na biofase.
Absoro
Distribuio
FASE FARMACOCINTICA LIPOFILICIDADE (LOG P)
Metabolismo
Excreo A lipofilicidade definida pelo coeficiente de parti-
o de uma substncia entre uma fase aquosa e uma
Frmaco na biofase
fase orgnica. O conceito atualmente aceito para co-
FASE eficiente de partio (P) pode ser definido pela razo
Interao frmaco-receptor FARMACODINMICA entre a concentrao da substncia na fase orgnica
(Corg) e sua concentrao na fase aquosa (Caq) em um
sistema de dois compartimentos sob condies de
EFEITO TERAPUTICO equilbrio, como ilustrado na Figura 1.38.
Os frmacos que apresentam maior coeficiente
FIGURA 1.36 FASES PERCORRIDAS PELO FRMACO NA BIOFASE
x de partio, ou seja, tm maior afinidade pela fase
DESDE SUA ADMINISTRAO ORAL AT A PRODUO DO EFEITO orgnica, tendem a apresentar maior taxa de per-
TERAPUTICO DESEJADO. meabilidade pelas biomembranas hidrofbicas, apre-
sentando melhor perfil de biodisponibilidade, que

Organelas Citoplasma

Cabea
hidroflica

Cauda
hidrofbica

Membrana citoplasmtica
Ncleo
Glicoprotena
Regio Carboidrato Protena
hidroflica
integral

Regio Fosfolipdeos
hidrofbica Regio
hidrofbica

Regio
hidroflica
Protena
transmembrana

FIGURA 1.37 x
REPRESENTAO DO MODELO DO MOSAICO FLUIDO E A ESTRUTURA DA BICAMADA LIPDICA DAS MEMBRANAS
BIOLGICAS.

Barreiro_01.indd 28 05/08/14 16:52


CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 29

pode resultar no aumento de seus efeitos farmacolgicos. O Quadro 1.2


ilustra como a introduo de grupos funcionais polares (R 5 OH) altera o
coeficiente de partio e, consequentemente, a absoro gastrintestinal
77
dos frmacos cardiotnicos digitoxina (1.45) e digoxina (1.46).
O coeficiente de partio (P) tradicionalmente determinado pelo
mtodo de shake flask, empregando n-octanol como fase orgnica, de- Fase P = Corg
orgnica Caq
vido sua semelhana estrutural com os fosfolipdeos de membrana. Os
valores do logaritmo do coeficiente de partio (Log P) so normalmente K2
correlacionados atividade biolgica, descrevendo em geral um modelo K1.Caq=K2.Corg
78,79 Fase K 1
parablico bilinear (Figura 1.39), que indica haver lipofilicidade tima,
aquosa
normalmente compreendida entre valores de 1 a 3, capaz de expressar
requisitos farmacocinticos e farmacodinmicos ideais e cujo incremento
leva progressiva reduo da absoro. As razes para a reduo dos
perfis de absoro e biodisponibilidade com o aumento da lipofilicidade
de substncias administradas pela via oral esto relacionadas reduo FIGURA 1.38 DETERMINAO DO
x

do perfil de hidrossolubilidade, crucial para a etapa inicial de dissoluo COEFICIENTE DE PARTIO (P) DE UM
SOLUTO. CORG E CAQ SO AS CONCENTRAES
do frmaco, e a formao de micelas no lmen intestinal pela ao de sais DO SOLUTO NAS FASES ORGNICA E AQUOSA,
80,81
biliares. RESPECTIVAMENTE.
Alm da demonstrao das correlaes entre absoro, atividade far-
macolgica e parmetros fsico-qumicos (p. ex., lipofilicidade), os estudos
82,83
de Hansch e colaboradores demonstraram que Log P uma proprie-
dade aditiva e possui um considervel carter constitutivo. Por analogia equao de
Hammett (1935) utilizando derivados benznicos substitudos, definiu-se a constante hi-
drofbica do substituinte, pX (Equao 1.1):
Equao 1.1 . px 5 Log (Px / PH)

QUADRO 1.2 RELAO ENTRE O COEFICIENTE DE PARTIO (P) E A ABSORO GASTRINTESTINAL DE


x

FRMACOS CARDIOTNICOS

HO CH3
HO
O
HO
O

CH3
HO

HO O
CH3
O
O O
HO
HO CH3
R

H
CH3 O

R = H digitoxina (1.45) HO O
R = OH digoxina (1.46)

COEFICIENTE DE PARTIO
FRMACO P [CHCl3/ MEOH:H2O (16:84)] ABSORO GASTRINTESTINAL MEIA-VIDA (h)
Digitoxina (1.45) 96,5 100 144
Digoxina (1.46) 81,5 70-85 38

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30 QUMICA MEDICINAL

Faixa ideal
de Log P

Biodisponibilidade oral
0,5

0,25

-2 -1 0 1 2 3 4 5

Log P

FIGURA 1.39 MODELO BILINEAR USADO PARA DESCREVER AS CORRELAES ENTRE A


x

ATIVIDADE BIOLGICA E A LIPOFILICIDADE DE UMA SRIE DE FRMACOS CONGNERES.

E, ento, o logaritmo do coeficiente de partio (Log PX) de um derivado funcionaliza-


do com um substituinte X apresentado pode ser calculado empregando-se a Equao 1.2:
Equao 1.2 Log Px 5 Log PH 1 px
* Esto includos, nos Anexos, da- Acrescenta-se o valor da contribuio da constante hidrofbica do substituinte X
dos tabulados das constantes frag- tabulada (ver anexos)* ao logaritmo do coeficiente de partio do derivado no substi-
mentais. tudo (Log PH).
Pode-se exemplificar o emprego dessa equao no clculo do logaritmo do coefi-
ciente de partio do analgsico paracetamol (1.47) a partir de valores experimental-
mente obtidos para o fenol (1.48), a acetanilida (1.49) e o benzeno (1.50), como ilustra a
Figura 1.40. Deve-se destacar que, face ao carter aditivo do parmetro lipofilicidade em
derivados congneres, qualquer das rotas utilizadas na predio do Log P do paracetamol
(1.47) leva a valores bem prximos daquele obtido experimentalmente, ou seja, 0,46.
A limitao do emprego desse mtodo de predio do coeficiente de partio est
relacionada impossibilidade de extrapolao dos valores da contribuio hidrofbi-
ca de radicais monovalentes (p. ex., 2CH3) para radicais divalentes (p. ex., 2CH22)
ou trivalentes. Nesses casos, os valores preditos empregando-se as constantes px so
normalmente menores do que os valores experimentais correspondentes, fato que pode
84
ser contornado pelo emprego das constantes fragmentais (f) de Mannhold e Rekker.
Durante o estudo de uma srie congnere de substncias bioativas, o uso dos valo-
res das constantes de hidrofobicidade de Hansch (pX) e mesmo das constantes de contri-
85
buio eletrnica de Hammett (sX) permite orientar a introduo de grupos funcionais
de acordo com a natureza da propriedade fsica que se deseja potencializar, visando mo-
86
dificaes no perfil farmacocintico ou farmacodinmico. O diagrama de Craig agrupa
em quadrantes os grupos funcionais que apresentam caractersticas similares em relao
1 2
s contribuies hidrofbicas e aos efeitos eletrnicos, isto , p /p , grupos que incre-
1 2
mentam e reduzem a lipofilicidade, respectivamente; s /s , grupos eltron-retiradores e
eltron-doadores, respectivamente (Figura 1.41). Ademais, possvel prever os valores
do Log P terico de derivados desta srie congnere apresentando diferentes substituin-
tes, com relativa acurcia, tendo como base apenas o valor do coeficiente de partio
experimental do derivado no substitudo correspondente.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 31

OH H

N CH3
H
H H
O
fenol (1.48) acetanilida (1.49) benzeno (1.50)
Log P 5 1,45 (Exp.) Log P 5 1,16 (Exp.) Log P 5 2,13 (Exp.)
(octanol-gua) (octanol-gua) (octanol-gua)

1pOH
(20,67) 1pNHCOCH3
1pNHCOCH3 Log Px (calc.) 5 0,49 (20,97)
(20,97) 1pOH
(20,67)

OH
Log Px (calc.) 5 0,48 Log Px (calc.) 5 0,49

N CH3
H

O
paracetamol (1.47)
Log Px 5 0,46 (Exp.)
(octanol-gua)

FIGURA 1.40 USO DA EQUAO DE HANSCH NA PREDIO DO LOG P DO


x

PARACETAMOL (1.47) A PARTIR DE DIFERENTES PRECURSORES NO SUBSTITUDOS.

+
1,0
+ - CF3SO2 + +
NO2
0,75

CN SF5
SO2NH2 H3CSO2 0,50 CF3
H3CCO
CONH2 OCF3
0,25
I
CO2H CI Br
- -2,0 -1,6 -1,2 -0,8 -0,4 F 0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 +

H3CCONH
Me Et
-0,25 t-butila
OCH3
OH
-0,50
NMe2
NH2
-0,75
+ - - +
-1,0

FIGURA 1.41 DIAGRAMA DE CRAIG CORRELAO DOS VALORES DA CONSTANTE


x

DE HIDROFOBICIDADE (p) VERSUS A CONTRIBUIO ELETRNICA (p) DE GRUPOS


FUNCIONAIS.

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32 QUMICA MEDICINAL

pKa
A maior parte dos frmacos cida ou base fraca. Na biofase, frmacos de natureza
cida (HA) podem perder o prton, levando formao da espcie aninica correspon-
2
dente (A ), enquanto frmacos de natureza bsica (B) podem ser protonados, levando
1
formao da espcie catinica (BH ), como ilustra a Figura 1.42.
A constante de ionizao de um frmaco capaz de expressar, dependendo de sua
natureza qumica e do pH do meio, a contribuio percentual relativa das espcies ioniza-
2 1
das (A ou BH ) e no ionizadas correspondentes (HA ou B) (Figura 1.42). Essa proprieda-
de de fundamental importncia na fase farmacocintica, uma vez que o grau de ioniza-
o inversamente proporcional lipofilicidade, de forma que as espcies no ionizadas,
por serem mais lipoflicas, conseguem mais facilmente atravessar as biomembranas por
transporte passivo; j as espcies carregadas so polares e normalmente se encontram
solvatadas por molculas de gua, dificultando o processo de absoro passiva (permea-
bilidade), mas, por outro lado, favorecendo a etapa de dissoluo do princpio ativo nos
fluidos do trato gastrintestinal que precede a etapa de absoro (Figura 1.42).
Adicionalmente, essa propriedade fsico-qumica de fundamental importncia na
fase farmacodinmica, devido formao de espcies ionizadas que podem interagir
complementarmente com resduos de aminocidos do stio ativo da biomacromolcula
receptora por ligao inica ou interaes do tipo on-dipolo, como discutido no Item
Foras eletrostticas deste captulo.
87
A equao de Henderson-Hasselbach, que permite o clculo do percentual de
ionizao de cidos fracos, deriva da Equao 1.3:
Ka 1 2
Equao 1.3 HA 1 H2O H3O 1 A
Em que a constante de ionizao Ka pode ser expressa pela relao das concentraes
das espcies ionizadas, sobre as espcies no ionizadas, como ilustra a Equao 1.4:
[H301] [A2]
Equao 1.4 Ka 5
[HA]
Ento, se considerarmos que:
1
Equaes 1.5 e 1.6 pKa 5 2Log Ka e pH 5 2log [H3O ]

(Frmaco cido) (Frmaco bsico)

(meio extracelular)

(meio intracelular)

FIGURA 1.42 x
GRAU DE IONIZAO E ABSORO PASSIVA DE CIDOS OU BASES FRACAS.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 33

pode-se transformar a Equao 1.4 na Equao 1.7:


2
[A ]
Equao 1.7 2Log Ka 52Log [H3O1] 2 Log , em que:
[HA]

[espcie ionizada]
Equao 1.8 pKa 5 pH 2 Log
[espcie no ionizada]
Finalmente, pode-se atribuir frao ionizada o termo a, de forma que em termos per-
centuais a frao no ionizada corresponderia a 100 2 a, chegando ento equao
para clculo do percentual de ionizao de cidos, descrita a seguir:
100
Equao 1.9 % de ionizao (a) 5 100 2
1 1 antilog (pH 2 pKa)
Similarmente, a equao de Henderson-Hasselbach para o clculo do grau de ioni-
zao de bases pode ser desenvolvida como demonstrado, produzindo a expresso final:
100
Equao 1.10 % de ionizao (a) 5 100 2
1 1 antilog (pKa 2 pH)
Sabendo-se que os principais compartimentos biolgicos tm pH definidos (p. ex.,
mucosa gstrica, pH ,1, mucosa intestinal, pH ,5 e plasma, pH ,7,4), as equaes de
Henderson-Hasselbach podem ser empregadas na previso do comportamento farmaco-
cintico de substncias terapeuticamente teis, isto , absoro, distribuio e excreo,
podendo em alguns casos permitir a obteno de frmacos com propriedades fsico-qu-
88
micas otimizadas, como o caso do anti-inflamatrio no esteroide piroxicam (1.51).
O piroxicam (1.51) um frmaco de natureza cida devido presena da funo
enlica e estabilizao da base conjugada correspondente (1.52) por ressonncia e in-
teraes de hidrognio intramoleculares (Figura 1.43). A absoro do piroxicam (1.51) se
d ao nvel do trato gastrintestinal, sob a forma no ionizada, sendo, portanto, modulada
pelo coeficiente de partio (P), que determina as concentraes plasmticas efetivas,
alcanadas duas horas aps a administrao oral deste frmaco. Uma vez absorvido, o
piroxicam (1.51) se ioniza fortemente no pH sanguneo e cerca de 99,3% so distribudos
complexados com protenas plasmticas, como a albumina. No tecido inflamado, existe
uma intensa atividade metablica, controlada pela ao de proteases que acarretam em
reduo significativa do pH (,5), condies nas quais mais de 95% do frmaco se encon-
tra na forma no ionizada, podendo ser adequadamente absorvido (Figura 1.43).
O exemplo dos oxicams ilustra a importncia da modulao dos efeitos eletrnicos
de grupos funcionais na adequao das propriedades fsico-qumicas de novos candi-
datos a frmacos. Durante o desenvolvimento desta famlia de compostos, foi eviden-
ciada a dupla estabilizao das possveis formas de ressonncia (1.53) e (1.54) da base
conjugada por ligaes de hidrognio com o N-H amdico e o tautmero que apresenta
o grupo N-H piridnico. A contribuio dessas interaes para o aumento da acidez do
piroxicam (1.51) fica clara quando se compara o seu valor de pKa, com aqueles dos an-
logos obtidos pela troca isostrica do anel piridina por uma fenila (1.55) e N-metilao
89
do nitrognio amdico (1.56) como ilustra a Figura 1.44.
A adequao das propriedades fsico-qumicas de 1.51, aliada sua afinidade pelo
biorreceptor e baixa velocidade de metabolizao e excreo, permite que baixas doses
do frmaco, 20 mg/dia, sejam necessrias para se alcanar o efeito teraputico desejado.
Entretanto, em alguns casos, as diferenas de pKa no so capazes de explicar dife-
renas no perfil farmacoteraputico de determinados frmacos, como o caso dos anta-
gonistas seletivos de receptores b1, metoprolol (1.57) e atenolol (1.58), os quais, apesar
de apresentarem valores de pKa similares, tm coeficientes de partio bastante distintos
em funo da variao dos substituintes da cadeia lateral (CH2OCH3 vs CONH2) (Figura
1.45). Apesar desses anti-hipertensivos da classe das ariloxipropanolaminas apresenta-
rem propriedades farmacodinmicas similares, suas propriedades na fase farmacocin-
tica so distintas, implicando na possibilidade de emprego clnico diferenciado. O me-
toprolol (1.57) um b-bloqueador lipossolvel (Log P 5 1,88), metabolizado por efeito

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34 QUMICA MEDICINAL

OH O O O

N N H2O N N
1 H 3O +
N H N H
S CH3 S CH3
O O O O

piroxicam (1.51) (1.52)


pKa 5 6,3
coeficiente de partio 51,8
(octanol-tampo pH 1,4)

H
O N N O N N

H
O O

N N
S CH3 S CH3
O O O O
(1.54) (1.53)

% de ionizao (a) 5 100 2 100 5 0,0005%


mucosa gstrica 1 1 antilog (1,0 2 6,3)

% de ionizao (a) 5 100 2 100 5 4,7%


mucosa intestinal 1 1 antilog (5,0 2 6,3)

% de ionizao (a) 5 100 2 100 5 92,6%


plasma 1 1 antilog (7,4 2 6,3)

% de ionizao (a) 5 100 2 100 5 4,7%


tecido inflamado 1 1 antilog (5,0 2 6,3)

FIGURA 1.43 x
GRAU DE IONIZAO DO PIROXICAM (1.51) EM DIFERENTES COMPARTIMENTOS BIOLGICOS.

de primeira passagem, cujo uso clnico contraindicado para pacientes com distrbios
no sistema nervoso central, devido tendncia de atravessar a barreira hematenceflica.
O atenolol (1.58) um b-bloqueador hidrossolvel (Log P 5 0,16), cujo uso clnico
contraindicado para pacientes com distrbios renais, devido ao estresse provocado pela
excreo renal do frmaco na forma no modificada.
A variao do coeficiente de partio (P) de substncias ionizveis em funo da alte-
rao do pH da fase aquosa e a subsequente alterao dos percentuais da frao ionizada,
mais solvel em gua, e da frao no ionizada, conhecida como coeficiente de distribui-
o (D), o qual expresso tambm com a forma logartmica (Log D). Geralmente, o Log P
igual ao Log D7,4, ou seja, o logaritmo do coeficiente de distribuio medido em pH 7,4.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 35

OH O

N N

N H
S CH3
O O

piroxicam (1.51)
pKa 5 6,3

OH O OH O

N N

N H N CH3
S CH3 S CH3
O O O O

(1.55) (1.56)
pKa 5 7,3 pKa 5 9,8

FIGURA 1.44 x
VARIAO DO pKa EM ANLOGOS ESTRUTURAIS DO PIROXICAM (1.51).

De forma geral, a otimizao do perfil de absoro gastrintestinal por difuso passi-


va aps administrao oral de um prottipo candidato a frmaco pode ser alcanada por
meio do balano de seu perfil de permeabilidade e hidrossolubilidade. Como descrito
anteriormente, a faixa de valores de Log P ou Log D7,4 tima est geralmente compreen-
dida entre 1 e 3 (Figura 1.39), e valores extremos traduzem um desbalano nos perfis de
permeabilidade e hidrossolubilidade capazes de impactar o perfil de biodisponibilidade
90
oral, como ilustra o Quadro 1.3.
O frmaco antimalrico artemisinina91 (1.59) uma sesquiterpeno lactona obtida da
planta de origem asitica Artemisia annua, que, por apresentar excelente perfil de ativi-
dade antiplasmodial in vitro, resultante do estresse oxidativo promovido no parasita pela

CH3 CH3

O N CH3 O N CH3

OH H OH H

OCH3 NH2

metoprolol (1.57) atenolol (1.58)


pKa 5 9,7 pKa 5 9,6
Log P 5 1,88 Log P 5 0,16
(octanol-gua) (octanol-gua)

FIGURA 1.45 PERFIL COMPARATIVO DAS PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DO


x

METOPROLOL (1.57) E DO ATENOLOL (1.58).

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36 QUMICA MEDICINAL

QUADRO 1.3 RESULTADO DA VARIAO DA LIPOFILICIDADE (LOG D7,4) NO


x

PERFIL DE ABSORO ORAL DE SUBSTNCIAS BIOATIVAS

Log D7,4 , 1,0 Substncias apresentam boa hidrossolubilidade, mas baixa


taxa de absoro passiva, devido baixa permeabilidade.
Compostos tendem a ter alta taxa de excreo renal.
1,0 . Log D7,4 , 3,0 a faixa tima para uma boa absoro intestinal, devido ao
adequado equilbrio entre a hidrossolubilidade e a taxa de
permeabilidade por difuso passiva.
3,0 . Log D7,4 , 5,0 Compostos apresentam alta permeabilidade, mas a absor-
o reduzida devido ao baixo perfil de hidrossolubilidade.
Log D7,4 . 5,0 Substncias tendem a ter baixa absoro e biodisponibili-
dade oral, devido baixssima hidrossolubilidade e ao au-
mento da taxa de metabolizao.
Fonte: Adaptado de Kerns e Di.90

cisso oxidativa da ponte endoperxido de 1.59, tem grandes limitaes de aplicao


teraputica pela via oral em funo de seu baixo perfil de hidro e lipossolubilidade (Figu-
ra 1.46A). Nesse contexto, visando contornar essa limitao das propriedades estruturais
do produto natural (1.59), uma srie de anlogos foi sintetizada com o objetivo de se
potencializar seu perfil de lipo ou hidrossolubilidade. Entre eles, merece destaque o arte-
92
sunato de sdio (1.60), derivado hidrossolvel obtido pela insero de uma subunidade
succinila, que apresenta biodisponibilidade oral de 82% da dose administrada, aproxi-
madamente 10 vezes superior da artemisinina (1.59) (Figura 1.46A).
Outro exemplo que ressalta a importncia da adequao do perfil de lipo/hidrosso-
lubilidade de candidatos a frmacos, diz respeito otimizao das propriedades farma-
cocinticas do prottipo antiviral L-685,434 (1.61), inativo por via oral em funo do bai-
93
xo perfil de hidrossolubilidade. A insero de uma cadeia lateral bsica ionizvel, que
resultou na gnese do inibidor de HIV protease indinavir (1.62), promoveu o incremento
do perfil de hidrossolubilidade e o consequente aumento da biodisponibilidade oral para
60% da dose administrada (Figura 1.46B).
94
luz desse panorama, Amidon e colaboradores desenvolveram o Sistema de Clas-
sificao Biofarmacutica, no qual, em funo do seu perfil de solubilidade em gua e
permeabilidade por difuso passiva, os frmacos podem ser classificados em uma de
quatro classes (I a IV), como ilustra a Figura 1.47. Esse sistema uma das ferramentas
de prognstico mais importantes para se facilitar a descoberta e o desenvolvimento de
95
frmacos para uso oral nos ltimos anos, tendo sido vastamente empregado por agn-
cias regulatrias como o Food and Drug Administration (FDA), a Agncia Europeia de
Medicamentos (EMEA) e a Organizao Mundial da Sade (OMS) para a normatizao
de padres de biodisponibilidade/bioequivalncia usados na aprovao de frmacos ati-
vos por via oral. O Quadro 1.4 ilustra exemplos de frmacos que pertencem a diferentes
classes do sistema de classificao biofarmacutica.
Adicionalmente, vrios grupos de pesquisa, especialmente associados a diferentes
indstrias farmacuticas, vm tentando identificar, pela anlise sistemtica de bancos
de dados de frmacos oralmente ativos, propriedades estruturais que possam balizar a
identificao de compostos oralmente ativos, nos estgios iniciais do processo de de-
senvolvimento de frmacos. Entre esses estudos, merece destaque aquele realizado por
96
Lipinski e colaboradores, os quais, aps anlise do World Drug Index, propuseram a
chamada Regra dos Cinco, um conjunto de regras que traduziam caractersticas estrutu-
rais comuns dos frmacos oralmente ativos deste banco de dados, a saber:
peso molecular , 500 Da;
presena de nmero # 5 grupos doadores de ligao de hidrognio;
presena de nmero # 10 grupos aceptores de ligao de hidrognio;
Log P calculado # 5.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 37

A)

CH3 CH3

O O
H3C H3C
O O

H H
O O
CH3 CH3 O

O O
ONa

O
artemisinina (1.59)
artesunato de sdio (1.60)
Baixa hidrossolubilidade
Baixa lipossolubilidade Boa hidrossolubilidade

Biodisponibilidade oral (%) 5 8-10 Biodisponibilidade oral (%) 5 82

B)

OH

OH
H H
H3C O N N

H3C
CH3 O O

L-685,434 (1.61)

Baixa solubilidade em H2O

Biodisponibilidade oral (%) 5 0

OH

OH
stio ionizvel H
N N
N CH3
CH3 O
N
O N CH3
H indinavir (1.62)

Mais solvel em H2O


(pH dependente)
Biodisponibilidade oral (%) 5 60

FIGURA 1.46 OTIMIZAO DAS PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS DO FRMACO ANTIMALRICO ARTEMISININA (1.59) (A) E
x

DO PROTTIPO ANTIVIRAL L-685-434 (1.61) (B).

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38 QUMICA MEDICINAL

Aumentando a hidrossolubilidade
CLASSE III CLASSE I

Alta hidrossolubilidade Alta hidrossolubilidade


Baixa Permeabilidade Alta permeabilidade
(hidroflicos)

CLASSE II
CLASSE IV

Baixa hidrossolubilidade
Baixa hidrossolubilidade
Alta permeabilidade
Baixa permeabilidade

Aumentando a taxa de permeabilidade

FIGURA 1.47 x
SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA.
Fonte: Adaptada de Amidon e colaboradores.94

Outro estudo independente realizado por Veber e colaboradores97 identificou a im-


portncia de propriedades adicionais para o perfil de biodisponibilidade oral de frma-
cos, como a rea de superfcie polar (# 140 ) e o nmero de ligaes com flexibilidade
torsional (# 10).
Entretanto, apesar de essas regras darem uma estimativa de adequabilidade das
propriedades fsico-qumicas e estruturais de novas substncias bioativas, deve-se em-
preg-las com extremo cuidado, pois inmeros so os exemplos de frmacos oralmente
ativos atualmente no mercado farmacutico que violam um ou mais desses requisitos
(Figura 1.48), colocando-se em questo sua real capacidade preditiva do perfil de absor-
o oral de frmacos.
Pelo exposto e se considerando a importncia de se obter informaes sobre o perfil
de hidro/lipossolubilidade e seu impacto sobre o perfil de permeabilidade celular ainda
98
nos estgios iniciais do processo de identificao de uma nova substncia-prottipo,
alguns modelos in vitro vm sendo cada vez mais utilizados, como aqueles que usam
fluidos que simulam as condies gstricas (SGF, do ingls Simulated Gastric Fluid) e
intestinais em condies de jejum (FaSSIF, do ingls Fasted State Simulated Intestinal
Fluid) e durante alimentao (FeSSIF, do ingls Fed State Simulated Intestinal Fluid) para
99
avaliar de forma mais realstica o perfil de solubilidade, ou, ainda, mtodos para avaliar

QUADRO 1.4 EXEMPLOS DE FRMACOS CLASSIFICADOS SEGUNDO O SISTEMA


x

DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA

Classe I (anfiflicos)a Propranolol, metoprolol, labetalol, enalapril, capto-


pril, diltiazem, nortriptilina, etc.
Classe II (lipoflicos)b Flurbiprofeno, naproxeno, diclofenaco, piroxicam,
glibenclamida, carbamazepina, fenitona, nifedipina,
etc.
Classe III (hidroflicos)c Famotidina, cimetidina, atenolol, ranitidina, nadolol,
insulina, etc.
Classe IVd Terfenadina, cetoprofeno, hidroclorotiazida, furose-
mida, paclitaxel, etc.
a
Velocidade de dissoluo limita a absoro in vivo. b Hidrossolubilidade limita o fluxo do fr-
maco no processo de absoro. c Permeabilidade a etapa determinante da absoro. d No
esperada correlao entre o perfil in vitro versus in vivo.

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CAPTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS 39

Cl

O
N N F

N
N H3C
H N CF3
lapatinibe (1.63)
P.M 5 581
cLog D 7,4 5 6,0
O
O NH

HN
O N
O
S nilotinibe (1.64)
N N P.M 5 529
CH3 H
cLog D 7,4 5 5,8
H3C
N
F

H3C
O
CH3

F N
O N N N
N OH
N
O
N N posaconazola (1.65)
P.M 5 703
cLog D 7,4 5 4,1

FIGURA 1.48 ALGUNS EXEMPLOS DE FRMACOS ATIVOS POR VIA ORAL, RECENTEMENTE LANADOS NO MERCADO
x

FARMACUTICO, QUE VIOLAM UM OU MAIS REQUISITOS DA REGRA DOS CINCO DE LIPINSKI.

o perfil de permeabilidade intestinal, como a tcnica conhecida como PAMPA100,101 (do


ingls Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) ou com a utilizao de cultura de
102,103
clulas de adenocarcinoma colorretal humanas (CACO-2). Nesses casos, o perfil
de permeabilidade de substncias-prottipos por estas barreiras, artificiais ou naturais,
tem boa correlao com o seu perfil de biodisponibilidade oral, auxiliando a minimizar o
risco de insucesso durante a etapa de desenvolvimento de novos candidatos a frmacos.

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Barreiro_01.indd 42 05/08/14 16:53


2
FUNDAMENTOS DO METABOLISMO
DE FRMACOS

LDIA MOREIRA LIMA

ASPECTOS GERAIS DO METABOLISMO DE FRMACOS


O metabolismo compreende o parmetro farmacocintico diretamente ligado depura-
o (do ingls clearance) dos frmacos, contribuindo para evitar seu acmulo indesejado
na biofase. O papel fisiolgico do metabolismo de frmacos pode ser medido por meio
dos parmetros farmacocinticos de biodisponibilidade (F) e clearance (Cl). O primeiro
influenciado pelo metabolismo pr-sistmico e o segundo, pelo metabolismo ps-sistmi-
co. Combinados, eles afetam a quantidade total de frmaco no sangue, medida atravs da
rea sob a curva (AUC) resultante da variao da concentrao plasmtica versus o tempo
(Figura 2.1). A estabilidade metablica de um determinado composto (p. ex., frmacos)
inversamente proporcional sua clearance. A relao entre clearance (Cl) e volume de
distribuio (Vd) permite estabelecer a meia-vida (t 5 0,693 3 Vd/Cl), indicando a fre-
quncia necessria para a administrao do frmaco.
A frao de frmaco livre (no complexada a protenas) depurada majoritaria-
mente a partir do fgado e dos rins. Em linhas gerais, a depurao de
frmacos lipoflicos ocorre por metabolismo heptico (clearance heptica
ou hepatobiliar), enquanto os hidroflicos so substratos de depurao
renal (clearance renal).
concentrao plasmtica

Frmacos lipoflicos so reabsorvidos aps filtrao glomerular, retor-


e

nando circulao sistmica e impedindo sua depurao renal, que passa


ad

cle
do frmaco

ilid

a ser estritamente dependente da transformao do frmaco em metab-


ara
nib

litos hidroflicos, por meio de reaes catalisadas por enzimas.


nce
po

Os processos enzimticos capazes de produzir modificaes estrutu- AUC


dis

rais no frmaco so em conjunto conhecidos por metabolismo de frma-


bio

cos. O metabolismo tradicionalmente dividido de acordo com a clas-


1
sificao de Williams em: metabolismo de fase 1 ou biotransformao
e metabolismo de fase 2. Mais recentemente, foi includa nessa classifica-
o o metabolismo de fase 3, representado por protenas transportado- tempo
2
ras de efluxo (p. ex., glicoprotena-P; protenas associadas resistncia
a multifrmacos e polipeptdeo transportador de nions orgnicos), que FIGURA 2.1 REA SOB A CURVA (AUC)
x

VERSUS O TEMPO E A INFLUNCIA DA


auxiliam no processo de detoxificao, exportando ou transferindo para
BIODISPONIBILIDADE E CLEARANCE.
circulao sistmica frmacos e seus metablitos para posterior elimina-
o renal ou biliar (Figura 2.2).

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44 QUMICA MEDICINAL

Fase II Metablitos estveis /


Xenobiticos (p. ex. frmacos) frequentemente inativos

Fase I Metablitos Fase II

Oxidaes ROH, RSH, RNH2 Glicuronidao


Excretados
Redues Sulfatao
Hidrlises Conjugao com Gly
O-desalquilao Conjugao com glutationa
N-desalquilao Acetilao
S-desalquilao Metilao

Fase I ou Fase 2 Metablitos Fase II ou III Detoxicao


reativos
Glutationa (GSH)
ligaes
Interao
Protenas transportadoras
covalentes
com oxignio ligaes de efluxo
(ERO) covalentes
Danos ao DNA Citotoxicidade

ligaes Estresse oxidativo


covalentes Necrose/apoptose

Mutaes
Aduto frmaco-protena
Peroxidao lipdica
neo-antgenos/haptenos

Malignidade Reaes de hipersensibilidade


Apoptose

FIGURA 2.2 FLUXOGRAMA ESQUEMTICO DO METABOLISMO DE FRMACOS. SETAS VERMELHAS INDICAM PROCESSO
x

CLSSICO DE BIOINATIVAO; SETAS AZUIS DENOTAM PROCESSO DE BIOATIVAO, COM CONSEQUENTE FORMAO DE
METABLITOS POTENCIALMENTE TXICOS.

Raramente uma substncia orgnica, frmaco ou no, sobrevive ao cataltica


dos diversos sistemas enzimticos caractersticos do metabolismo de fase 1 e/ou meta-
3
bolismo de fase 2, que so sumarizados no Quadro 2.1.
A utilidade teraputica de um frmaco medida em funo da ao benfica que
exerce sobre um dado sistema biolgico, como decorrncia de sua potncia (i.e., afinida-
de) e eficcia (i.e., atividade intrnseca), frutos da etapa de complementaridade molecular
com o biorreceptor-alvo. Esta, por sua vez, depende da quantidade do frmaco adminis-
trado capaz de atingir, na concentrao necessria, o stio de ao desejado. Parmetros
como biodisponibilidade oral (%F) e meia-vida (t) so diretamente influenciados pelo
metabolismo, de modo que seu estudo torna-se essencial para o completo conhecimento
dos fatores farmacocinticos relevantes ao uso adequado e seguro dos frmacos haja
vista que as transformaes promovidas pelo metabolismo de fase 1 e/ou fase 2 influen-
ciam a natureza, a intensidade e a durao dos efeitos teraputicos e/ou txicos dos
frmacos e seus eventuais metablitos bioativos.
O estudo do metabolismo de frmacos uma etapa imprescindvel no processo de
descoberta e desenvolvimento de frmacos. Pode ser realizado por meio de mtodos
in vivo e in vitro, os quais exigem o emprego de tcnicas analticas sensveis e eficazes,
aliadas a procedimentos de extrao eficientes e quantitativos de nfimas quantida-
des de substncias a partir de fludos biolgicos ou de fraes subcelulares (p. ex., S9
e microssomas) ou cultura de clulas (p. ex., hepatcitos) conjugados a mtodos de
caracterizao estrutural, de modo a permitir a elucidao inequvoca da estrutura qu-
mica dos metablitos formados, inclusive quanto definio de centros estereognicos,
4
quando presentes.
Mtodos de predio metablica in silico vm sendo incorporados ao estudo do
metabolismo de frmacos e possuem como vantagens o custo e a agilidade. A principal
desvantagem a baixa correlao entre o resultado predito e o determinado experi-

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 45

QUADRO 2.1 COMPLEXOS ENZIMTICOS ENVOLVIDOS COM O METABOLISMO DE


x

FASE 1 E FASE 2 E SUA PRINCIPAL LOCALIZAO SUBCELULAR

METABOLISMO DE FASE 1

COMPLEXO ENZIMTICO LOCALIZAO SUBCELULAR PRINCIPAL


Citocromo P450 monoxigenases Retculo endoplasmtico
Flavina monoxigenase Retculo endoplasmtico
Aldedo desidrogenase Citosol
lcool desidrogenase Citosol
Monoaminoxidase Mitocndria
Xantina oxidase Citosol
Azo ou nitroredutases Citosol
Aldocetoredutases Citosol
Oxidoredutase Citosol
Epxido hidrolase Retculo endoplasmtico
Hidrolases (esterases, amidases, Citosol
lipases)

METABOLISMO DE FASE 2

COMPLEXO ENZIMTICO LOCALIZAO SUBCELULAR PRINCIPAL


Glicuroniltransferase Retculo endoplasmtico
Glutationatransferase Citosol
Sulfotransferase Citosol
Metiltransferases no especficas Citosol
Catecol o-metiltransferase Citosol
Acetiltransferase Citosol

mentalmente. Os mtodos in silico empregados para o estudo do metabolismo de fr-


macos so divididos em: mtodos baseados na estrutura do receptor (p. ex., docking)
5-7
e mtodos baseados na estrutura do ligante (QSAR, CoMFA, Volsurf, Meteor, etc.).
Estes mtodos compreendem estratgias computacionais capazes de predizer os stios
estruturais lbeis ao metabolismo, prever o metablito potencial e pressagiar a interao
de um determinado frmaco com a enzima metabolizadora alvo. Diversos programas
comerciais para predio do metabolismo in silico foram desenvolvidos, e exemplos de
programas gratuitos sero comentados ao longo deste captulo.
Independentemente da opo do mtodo empregado no estudo do metabolismo
de frmacos (in vivo, in vitro ou in silico), o conhecimento prvio sobre a reatividade
qumica de um determinado substrato (i.e., frmaco), frente s diferentes enzimas me-
tablicas, consiste em condio sine qua non para o sucesso do estudo. No raramente,
os metablitos, para serem adequadamente isolados e terem suas estruturas elucidadas,
precisam ser teoricamente previstos, em termos estruturais, antecipando informaes
sobre suas propriedades fsico-qumicas. Tais dados permitem racionalizar a escolha do
mtodo de isolamento (quali e quantitativamente) e de elucidao estrutural inequ-
8
voca. Do mesmo modo, tais informaes permitem antecipar dados sobre a provvel
estabilidade do metablito frente ao mtodo de isolamento escolhido, garantindo sua e-
ficincia em termos quantitativos e evitando falsos-positivos. A predio da estrutura do
metablito, com base em dados de reatividade qumica, igualmente til na anlise dos
resultados obtidos a partir de estudos do metabolismo in silico, permitindo uma anlise
crtica dos dados gerados e a deteco precoce de eventuais erros.
Em termos moleculares, as reaes metablicas de fase 1 e fase 2 tm como princi-
pal objetivo transformar frmacos lipoflicos ( Log P; Log D7,4 . 0; PSA) em metab-
litos hidroflicos ( Log P; Log D7,4 , 0; PSA), favorecendo a eliminao por via renal.
9

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46 QUMICA MEDICINAL

CONSEQUNCIAS DO METABOLISMO DE FRMACOS


As transformaes qumicas, metabolismo-dependentes, promovidas na estrutura dos fr-
macos podem acarretar profundas alteraes na resposta biolgica, uma vez que modifi-
caes moleculares, ainda que singelas, podem alterar significativamente o farmacforo e/
ou os grupos auxofricos, dificultando ou impedindo a interao com o biorreceptor origi-
nal (p. ex., celecoxibe, 2.1; Figura 2.3). Desta forma, um frmaco originalmente ativo pode
10
gerar metablitos inativos, em um processo conhecido por bioinativao (Quadro 2.2).
Em outras circunstncias, as modificaes introduzidas com as reaes metablicas
de fase 1 (majoritariamente) ou de fase 2 (minoritariamente) podem gerar metablitos
ativos, em um processo conhecido por bioativao. Este processo pode aumentar a afi-
nidade do metablito pelo biorreceptor do frmaco original (p. ex., tamoxifeno, 2.2;
11
Figura 2.3) ou favorecer o reconhecimento por biomacromolculas receptoras distintas
do alvo molecular inicial, acarretando distintos efeitos biolgicos, algumas vezes respon-
sveis pelos efeitos adversos e/ou txicos, metabolismo-dependente, de alguns frmacos
12
(p. ex., paracetamol, 2.3; Figura 2.3). O processo metablico de bioativao a base
fundamental do desenvolvimento de pr-frmacos, no qual uma substncia desprovida
de atividade (i.e., inativa) convertida em metablito ativo, responsvel pelo efeito far-
macolgico desejado (Quadro 2.2).
Por estas razes, a Organizao Mundial de Sade (OMS) recomenda que o estudo
do metabolismo de frmacos seja parte integrante obrigatria de todos os programas de
avaliao pr-clnica e clnica de quaisquer novos medicamentos.
Por meio desses estudos e em conjunto com dados sobre o volume de distribui-
o, clearance e absoro possvel determinar a meia-vida e a biodisponibilidade
oral de um determinado frmaco, prevendo o melhor esquema posolgico (dose e fre-
quncia de administrao). Esses estudos permitem, ainda, identificar a presena de
metablitos ativos, os quais obrigatoriamente devero ser estudados quanto a seu perfil
de atividade e segurana.
De forma sumria, o estudo do metabolismo de frmacos permite:
a) determinar a estabilidade metablica;
b) estabelecer a cintica de formao e as estruturas qumicas dos metablitos;
c) determinar os nveis de concentrao e depsito, plasmtico e tissular, tanto do
frmaco como de seus metablitos, permitindo estabelecer sua meia vida na biofase;
d) determinar a principal via de eliminao;
e) determinar os stios moleculares metabolicamente vulnerveis (i.e., lbeis) e
correlacion-los com grupos farmacofricos e auxofricos do frmaco original;

O
O
S
H2N H3C O
N
N
N CH 3 CH 3
CF 3

O
H3C
HN CH 3
celecoxibe tamoxifeno
(2.1) (2.2)

OH
paracetamol
(2.3)

FIGURA 2.3 x
ESTRUTURAS DO CELECOXIBE (2.1), TAMOXIFENO (2.2) E PARACETAMOL (2.3).

Barreiro_02.indd 46 05/08/14 17:07


CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 47

QUADRO 2.2 x
METABOLISMO DE FRMACOS

Frmaco ativo Metablito inativo (Bioinativao)


Frmaco ativo Metablito ativo (Bioativao ou Toxificao)
Frmaco inativo (Pr-frmaco) Metablito ativo (Bioativao)

f) estabelecer a eventual capacidade indutora ou inibidora do frmaco e seus


metablitos sobre enzimas do metabolismo, antecipando eventuais problemas de
interaes medicamentosas;
g) determinar a atividade e a toxicidade dos metablitos e correlacion-los com a
estrutura qumica;
h) fornecer bases racionais para o desenho e novos prottipos de frmacos;
i) fornecer bases racionais para a otimizao das propriedades farmacocinticas de
frmacos e compostos-prottipos.

METABOLISMO DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAO


Os frmacos, assim como outros xenobiticos (p. ex., solventes industriais, pesticidas, co-
rantes, flavorizantes, aromatizantes, poluentes atmosfricos, etc.), so metabolizados por
distintos sistemas enzimticos, visando assegurar seu processo de inativao e eliminao.
As reaes metablicas de fase 1 ou biotransformao caracterizam-se por envolver
reaes de oxidao, reduo e hidrlise, as quais frequentemente resultam na obteno
de metablitos hidroxilados. As desalquilaes, por sua vez, constituem um tipo especial
de reao oxidativa e contribuem para a formao de metablitos com a incluso de
radicais OH, NH2 e SH. Embora as transformaes metablicas de fase 1 conduzam
gerao de metablitos de maior polaridade em comparao aos frmacos originais,
frequentemente elas so insuficientes para assegurar o aumento da hidrofilia e a conse-
quente eliminao pela via renal. Por esta razo, em linha gerais, o metabolismo de fase
1 tem como objetivo funcionalizar a estrutura do frmaco, de modo a torn-lo substrato
para as reaes metablicas de fase 2. No entanto, dependendo da funcionalizao
prvia da estrutura do frmaco, essa situao ideal (fase 1 fase 2) no ser observada,
sendo o frmaco um substrato direto das reaes metablicas de fase 2, que sero co-
mentadas posteriormente (Figura 2.2).

CITOCROMO P450 (CYP540)


A anlise da natureza dos complexos enzimticos envolvidos no metabolismo de fase
1 (Quadro 2.1) revela o predomnio de enzimas oxidativas, entre as quais o citrocromo
P450 (CYP450 ou CYP) tem lugar de destaque, dado seu papel fundamental no metabo-
lismo heptico de frmacos das mais diversas classes teraputicas.
CYP450 o nome genrico dado a uma superfamlia de hemeprotenas encontradas
em clulas procariontes (p. ex., bactrias) e eucariontes (animais, plantas, fungos, insetos).
Quando associadas a uma flavoprotena redutase (i.e., NADPH-citocromo-P450 redutase),
formam o sistema oxidase de funo mista (MFO, do ingls mixed function oxidase). Do
ponto de vista bioqumico, so monoxigenases que promovem oxidao a partir da inser-
o de um tomo de oxignio em um substrato orgnico (RH), a exemplo da estrutura do
13,14
frmaco, enquanto o outro tomo de oxignio reduzido gua (Quadro 2.3).

QUADRO 2.3 EXEMPLO ESQUEMTICO DE REAO CATALISADA POR


x

MONOXIGENASES

RH +O2 + NADPH + 2H+ NAD(P)+ + R-OH + H2O

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48 QUMICA MEDICINAL

Em humanos, 57 genes funcionais de CYP450 foram identificados, codificando 18


famlias e 44 subfamlias de CYP (Quadro 2.4). A nomenclatura oficial para este impor-
tante complexo enzimtico foi proposta em 1987 e recomenda a abreviao CYP para
designar protena citocromo P450; uso de um algarismo arbico para indicar a famlia
gentica; emprego de uma letra para assinalar a subfamlia gentica; e finalmente ou-
tro numeral para designar gene especfico ou isoenzima. So consideradas da mesma
famlia gentica protenas CYP que possuam . 40 % de identidade na sequncia de
aminocidos; enquanto valores de identidade . 55% codificam protenas da mesma
14
subfamlia.
A despeito da diversidade, apenas trs entre as 18 famlias de CYP esto relaciona-
das ao metabolismo de frmacos (Figura 2.4). A CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 e CYP3A4, em conjunto, correspondem a cerca de 90% do metabolismo oxi-
15,16
dativo dos frmacos disponveis no mercado farmacutico mundial (Figura 2.5). As
principais caractersticas destas isoenzimas encontram-se sumarizadas no Quadro 2.5.
As CYPs de clulas eucariticas possuem comprimento varivel entre cerca de 480-
560 aminocidos e so agrupadas, com base em sua localizao subcelular, em trs
grandes categorias: a) microssomal, encontrada na membrana do retculo endoplasmti-
co; b) mitocondrial, inserida na membrana de mitocndrias; c) citosslica, nica catego-
13
ria conhecida para CYPs de procariontes, porm, rara em eucariontes.

QUADRO 2.4 x
FAMLIAS, SUBFAMLIAS (E SUAS ISOENZIMAS) E AS PRINCIPAIS FUNES DAS PROTENAS CYP
HUMANA

FAMLIAS DE
CYP450 HUMANA MEMBROS FUNCIONAIS PRINCIPAIS FUNES
CYP1 1A1, 1A2, 1B1 Metabolismo de xenobiticos
CYP2 2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2C8, 2C9, Metabolismo de xenobiticos e metabolismo de esteroides
2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2F1, 2J2,
2R1, 2S1, 2U1, 2W1
CYP3 3A4, 3A5, 3A7, 3A43 Metabolismo de xenobiticos
CYP4 4A11, 4A22, 4B1, 4F2, 4F3, 4F8, Metabolismo de cidos graxos e cido araquidnico
4F11, 4F12, 4F22, 4V2, 4X1, 4Z1
CYP5 5A1 Sntese de tromboxana A2 (tromboxana sintase)
CYP7 7A1, 7B1 Esteroide 7a-hidroxilase
CYP8 8A1, 8B1 Sntese de prostaciclina (prostaglandina sintase) e biossnte-
se de cidos biliares
CYP11 11A1, 11B1, 11B2 Biossntese de esteroides
CYP17 17A1 Biossntese de testosterona e estrognio (esteroide
17a-hidroxilase
CYP19 19A1 Biossntese de estrognio (aromatase)
CYP20 20A1 Desconhecidas
CYP21 21A2 Biossntese de esteroides
CYP24 24A1 Metabolismo da vitamina D
CYP26 26A1, 26B1, 26C1 Metabolismo do cido retinoico (hidroxilase de cido retinoico)
CYP27 27A1, 27B1, 27C1 Biossntese de cidos biliares e ativao da vitamina D3
CYP39 39A1 Metabolismo do colesterol
CYP46 46A1 Metabolismo do colesterol (colesterol 24-hidroxilase)
CYP51 51A1 Metabolismo do colesterol (lanosterol 14a-desmetilase)
13 14
Fonte: Adaptada de Danielson e Mckinnon e colaboradores.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 49

CYP Superfamlia

CYP 1 CYP 2 CYP 3 Famlia

CYP 1A CYP 2C CYP 2D CYP 2E CYP 3A Subfamlia

CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Isoenzimas

CYP 2C19

FIGURA 2.4 PRINCIPAIS FAMLIAS, SUBFAMLIAS E ISOENZIMAS DE CYP ENVOLVIDAS


x

NO METABOLISMO DE FRMACOS.

As CYPs microssomais correspondem, majoritariamente, s enzimas de mamferos


localizadas na membrana do retculo endoplasmtico de hepatcitos e esto envolvidas
com o metabolismo de frmacos e outros xenobiticos. A atividade enzimtica das CYPs
microssomais depende da ao de uma flavoprotena, contendo quantidade equimola-
res de FMN (flavina mononucleotdeo) e FAD (flavina adenina dinucleotdeo), denomina-
da NADPH-CYP450 redutase. Esta enzima responsvel pela transferncia de eltrons
do NADPH (fosfato de nicotinamida adenina dinucleotdeo) para o CYP450, promoven-
17
do sua reduo.
Elas se ancoram membrana do retculo endoplasmtico atravs de subunidade
hidrofbica (20-25 aa) presente na cadeia N-terminal da sequncia conhecida por signal-
-anchor domain (domnio de sinais de ancoragem). Este domnio tambm caracteriza-
do pela presena de resduos de aminocidos altamente bsicos na cadeia C-terminal e
de um aminocido carregado negativamente prximo sequncia N-terminal. Os res-
duos carregados possuem funo de facilitar o empacotamento das CYPs microssomais
e garantir a correta orientao do domnio de ancoragem membrana do retculo en-
17
doplasmtico (Figura 2.6).
Em nvel molecular, o CYP constitudo por um grupo prosttico (o heme) e por uma
parte proteica (Figura 2.7). O heme consiste em macrociclo tetrapirrlico conectado por
grupos CH, contendo como substituintes quatro radicais metila, dois radicais vinila e dois
cidos propinicos. No centro do macrociclo encontra-se o tomo de Fe (II ou III), coor-
denado aos quatro nitrognios do anel pirrlico e a um quinto ligante axial, que define o

Contribuio ao metabolismo oxidativo de frmacos


4%

10% 2%
CYP1A2
CYP2C9
50%
CYP2C19
30%
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4

2%

FIGURA 2.5 CONTRIBUIO DAS PRINCIPAIS ISOENZIMAS DA SUPERFAMLIA CYP NO


x

METABOLISMO OXIDATIVO DE FRMACOS.


Fonte: Adaptada de Jenner e Testa.8

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50 QUMICA MEDICINAL

QUADRO 2.5 x
CARACTERSTICAS DAS SEIS PRINCIPAIS ISOENZIMAS DE CYP ENVOLVIDAS COM O METABOLISMO DE
FRMACOS

CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19


Preferncia por substratos planares Preferncia por substratos que con- Preferncia por substratos lipoflicos,
lipoflicos, neutros ou bsicos. tenham grupo doador de ligao hi- neutro e de tamanho intermedirio.
Substrato: fenacetina (2.4) e cafena drognio (comumente de natureza Substrato: diazepam (2.11), imiprami-
(2.5) aninica) prximo regio lipoflica na (2.12)
Inibidor: teofilina (2.6) lbil. Inibidor: ticlopidina (2.13)
Substrato: tolbutamida (2.7), napro-
xeno (2.8), varfarina (2.9)
Inibidor: sulfafenazol (2.10)

CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4


Preferncia por substratos arilal- Preferncia por substratos lipofli- Preferncia por substratos lipoflicos,
quilaminas com stio de oxidao lo- cos cclicos ou lineares pequenos neutros, bsicos ou cidos. Oxidao
calizado a 5-7 do N-bsico. (PM # 200 Da). dependente da reatividade qumica do
Substrato: fluoxetina (2.14), meto- Substrato: paracetamol (2.3), halo- substrato.
prolol (2.15) tano (2.17) Substrato: terfenadina (2.19), diltia-
Inibidor: quinidina (2.16) Inibidor: disulfiram (2.18) zem (2.20)
Inibidor: cetoconazol (2.21)
Fonte: Adaptada de Smith.16

tipo de hemeprotena. A mioglobina, por exemplo, caracterizada pelo ferro em estado


de oxidao 12 e pela coordenao com o nitrognio imidazlico de resduos de histidina,
enquanto o CYP450 distingue-se pela coordenao com o tomo de enxofre do resduo
de aminocido cistena e pela presena do ferro em estado de oxidao 13 (Figura 2.8).
Em condio de inatividade (i.e., estado de repouso), o grupo heme das enzimas da
superfamlia CYP450 apresenta, alm das cinco coordenaes caractersticas (4 nitro-
gnios pirrlicos e o enxofre da cistena), um sexto ligante axial, representado por uma
molcula de gua (A, Figura 2.9). No estgio de hexacoordenao, o complexo assume
geometria octadrica e estado de baixo spin (S 5 ). A entrada do substrato (p. ex.,
frmaco) no stio ativo dispara modificaes conformacionais, que resultam no desloca-

NADP+ NADPH

FAD
NADPH-
CYP450 + -
CYP450
substrato OH - dipolo + + - redutase
+ - 2 e-
O2 FMN

Domnio de
ancoramento
membrana
substrato

Membrana do retculo endoplasmtico

FIGURA 2.6 REPRESENTAO ESQUEMTICA DO COMPLEXO CYP MICROSSOMAL/


x

NADPH-CYP450 REDUTASE E SEU DOMNIO DE ANCORAMENTO MEMBRANA DO


RETCULO ENDOPLASMTICO.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 51

O O CH3 O

H3C H3C H
N N
HN CH3 N N

O N N O N N

CH3 CH3
teofilina
cafena (2.6)
R (2.5)
R= OH paracetamol (2.3)
O
O R= OCH2CH3 fenacetina CH3
O NH
OH CH3
CO2H
O S NH
CH3 Ph
H3CO
tolbutamida naproxeno
(2.7) (2.8) O O
varfarina
(2.9)
CH3 H3C
O
N
Ph
O H N N
N N
S N
N Cl S
Cl
O imipramina
diazepam Ph (2.12) ticlopidina
H2N (2.11) (2.13)
CH3
N
sulfafenazol
(2.10) H3C
H
O N
CH3
OH
H
F3 C O N CH3

fluoxetina H3C metoprolol CH3


(2.14) O (2.15)

CH2 Cl

F3C Br
halotano Ph
HO N
(2.17) HO N (CH2)3 CH3
CH3 Ph
H3CO CH3
CH3 S
terfenadina HO CH3
S N (2.19)
N S
N
quinidina S CH3
CH3 H3C
(2.16) dissulfiram
H3 C N (2.18)

O
N H3C
N
N
OAc N
O N
O
S
O
O
diltiazem cetoconazol H
(2.20) 2.21)
OCH3 Cl Cl

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52 QUMICA MEDICINAL

mento da molcula de gua, culminando na obteno


de um complexo pentacoordenado com geometria bi-
piramidal trigonal e/ou bipiramidal quadrada e alto spin
(S5 5/2) (B, Figura 2.9). Neste estgio de coordenao,
o complexo encontra-se apto a receber um eltron
doado pela NADPH-CYP450 redutase, promovendo a
13 12
reduo do Fe em Fe . O complexo reduzido (C, Fi-
gura 2.9) reage com oxignio molecular formando o
radical D (Figura 2.9), que novamente reduzido para
gerar o nion Fe(III)-perxido (E, Figura 2.9), que sofre
protonao conduzindo espcie Fe(III)-hidroperxido
(F, Figura 2.9). Este complexo de caracterstica nucle-
oflica rapidamente protonado, conduzindo perda
de uma molcula de gua com consequente gerao
de espcie eletroflica, altamente reativa, com o ferro
em estado de oxidao 14 (G, Figura 2.9). Finalmente,
esta espcie reage com o substrato (frmaco) promo-
vendo a ciso homoltica da ligao carbono-hidrog-
FIGURA 2.7 ESTRUTURA CRISTALOGRFICA DO CYP3A4 (PDB
x
nio (C-H), resultando na formao de um intermedirio
4K9W). UNIDADE PROSTTICA REPRESENTADA PELO GRUPO radicalar (R), que sofre, posteriormente, a adio do
HEME (EM MAGENTA), PARTE PROTEICA REPRESENTADA PELAS grupo hidroxila (OH), regenerando a enzima em seu es-
ALFA-HLICES (EM VERMELHO), FOLHAS BETA (EM AMARELO) E 18
tado inicial de repouso (Figura 2.9). Desta forma, uma
ALAS (EM VERDE). maior ou menor reatividade de um substrato frente
s reaes oxidativas catalisadas pelas diferentes CYP
depende do reconhecimento da protena (CYP) pelo
substrato, da energia necessria para dissociar a ligao C-H (Quadro 2.6) e consequente
estabilizao do intermedirio radicalar formado.
As enzimas da superfamlia de CYP microssomais so encontradas em altas concen-
traes no retculo endoplasmtico de rgos como fgado, rins, vias nasais, crebro, pele
e intestino. As seis isoenzimas identificadas como essenciais ao metabolismo de frmacos
(Figura 2.4) catalisam uma srie de reaes oxidativas, caractersticas do metabolismo de
fase 1, incluindo hidroxilaes (p. ex., aromticas, allicas, benzlicas, alqulicas e a-hete-
rotomo); oxidao de heterotomos; epoxidaes e desalquilaes. Tais reaes ocorrem
majoritariamente em nvel heptico, com exceo da CYP3A4, que, em face de sua abun-
dncia no intestino, catalisa o metabolismo oxidativo heptico e intestinal de xenobiticos.

HIDROXILAES
As hidroxilaes constituem um tipo clssico de reao
metablica oxidativa catalisada pelas CYPs. De acordo
com a natureza do carbono oxidado, elas so classificadas
em: aromtica; benzlica; allica; a-heterotomo e aliftica
(Quadro 2.7).

HIDROXILAO AROMTICA
A hidroxilao aromtica constitui uma das transforma-
es metablicas mais comuns de fase 1, haja vista a
presena de no mnimo um anel aromtico na estrutura
dos frmacos disponveis na teraputica. O mecanismo de
hidroxilao aromtica, ilustrado na Figura 2.10, inicia-se
pela formao de complexo-p entre a nuvem eletrnica
do anel aromtico e o CYP450, em sua forma reativa (G,
Figura 2.9), ocorrendo a transferncia de um eltron e a
formao de complexo-s (etapa A) ou complexo-s radica-
lar (etapa A) (Figura 2.10). Ambos os complexos originam
FIGURA 2.8 x
ESTRUTURA DO GRUPO HEME DO CYP450. o intermedirio xido de areno (etapas C e C) e posterior

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 53

+3
Fe+3 pentacoordenado
Fe hexacoordenado
L
L
L
R-H L M
L H
M L H
O L
L
L
N N R-H N N
L
= =
Fe+3 Fe+3
L
N N R= substrato N N

S
(p.ex. frmaco) S

Cys B
Cys A alto spin (S =5/2)
NADPH

1 e-
NAD(P) +
R-OH NADPH-P450
H2C
R-H redutase
CH3

O
R H3C
R-H
N N
N N
CH2
Fe+4
Fe+3
N N
N N
N N Fe+2
S H3C
CH3 N N
G
Cys S
S
Cys

Cys C
H2O O OH O OH

CYP450
O2
H+

R-H OH R-H
O R-H O
O
O
NAD(P)+ NADPH O
N N
N N
H+ N N
Fe+3 1 e-
Fe+3
Fe+3
N N
N N
N N
S
S
S
F NADPH-P450
Cys D
Cys E redutase Cys

FIGURA 2.9 x
PROPOSIO DO MECANISMO DE MONOXIGENAO CATALISADA PELAS ENZIMAS DA SUPERFAMLIA CYP450.

formao do fenol correspondente. Mecanismo alternativo (etapa D) pressupe a migra-


19
o 1,2 de hidreto (NIH shift) e rearranjo para formao do fenol (etapa E).
A regiosseletividade do processo de hidroxilao depende da natureza do(s)
substituinte(s) ligado(s) ao anel aromtico e da interao substrato-enzima (i.e. frmaco-
-CYP). Varfarina (2.9), fenitona (2.23), buspirona (2.26) e anfetamina (2.28) so exem-
plos de frmacos substratos de hidroxilaes aromticas (Figura 2.11).
A previso da regiosseletividade do processo de hidroxilao aromtica deve conside-
rar fatores eletrnicos, decorrentes da caracterstica do anel a ser hidroxilado (substrato),
e fatores estricos provenientes da interao enzima-substrato. A posio do anel mais
suscetvel hidroxilao aromtica pode ser antecipada com base na estrutura do substrato,
determinando-se, por exemplo, a estabilidade relativa do radical formado nas diferentes po-
sies do anel aromtico. A oxidao da S,R-varfarina (2.9) ilustra bem esta abordagem com

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54 QUMICA MEDICINAL

QUADRO 2.6 x
ENERGIA DE DISSOCIAO DE LIGAES C-H SELECIONADAS

LIGAO C-H TIPO DE LIGAO ENERGIA DE DISSOCIAO EM KJ/MOL


H-C6H5 fenila 464
H-CH3 metano 438
H-CH2CH3 alquila primrio 420
H-CH2CH2CH3 alquila primrio 417
H-CH2C(CH3)3 alquila primrio 418
H-CH(CH3)2 alquila secundrio 401
H-C(CH3)3 alquila tercirio 390
H-CH2Ph benzlica primria 368
H-CH(CH3)Ph benzlica secundria 357
H-CH(CH3)2Ph benzlica terciria 353
H-CH2CH5CH2 allica primria 361
H-CH(CH3)CH5CH2 allica secundria 345

QUADRO 2.7 x
PROCESSOS MICROSSOMAIS DE FASE 1 CATALISADOS POR CYP

OXIDAES
Carbono
Hidroxilao aromtica ArH ArOH
Hidroxilao benzlica Ar-CH3 Ar-CH2OH ou
Ar-CO2H
Hidroxilao allica R-CH5CH-CH3 R-CH5CH-CH2OH
Hidroxilao aliftica CH3(CH2)nCH3 CH3(CH2)nOHCH3
Epoxidao R-CH5CH-R R-CH-(O)-CH-R
Hidroxilao a-heterotomo R-X-CH2CH3 R-X-CHOHCH3
Nitrognio
Aminas primrias RNH2 RNHOH ou RN5O
Aminas secundrias R1R2NH R1R2NOH
Aminas tercirias R1R2R3N R1R2R3N1-O2
Amidas 1 e 2 RCONHR RCON(R)OH ou RCON(5O)R
Enxofre
Sulfetos RSR RSOR
Sulfxidos RSOR RSO2R
Tiis RSH RSOH ou RS-SR ou RSO2H ou RSO3H
Tiocetona ou Tioamida R-C(5S)R ou R-C(5S)NHR R-C(5O)R ou R-C(5O)NHR
Oxignio
lcool primrio R-CH2OH R-CO2H
lcool secundrio RR1-CH-OH R-COR1
X-desalquilao
N-desalquilao R-NH-CH2-R R-NH2 1 RCHO
O-desalquilao R-O-CH2R R-OH 1 RCHO
S-desalquilao R-S-CH2R R-SH 1 RCHO

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 55

O O
H

N N N N
A
Fe+4 Fe+3

N N N N

S S

Cys Cys

complexo- complexo- radicalar

A' C
CYP450(Fe+3)

H
O
C'
O
H
N N xido de areno E

Fe+3
H HO
N N NIH shift H
S

D O
Cys

complexo-
CYP450(Fe+3)

FIGURA 2.10 x
PROPOSTA DE MECANISMO DE HIDROXILAO AROMTICA CATALISADA PELAS ENZIMAS DA SUPERFAMLIA
CYP450.

a maior estabilidade comparativa do radical formado na posio 6 do anel cromeno, permi-


tindo prever a formao preferencial do metablito-6-hidroxi-varfarina (2.22) (Figura 2.12).
O metabolismo oxidativo do diclofenaco (2.30) frente a diferentes CYP recombi-
nantes de humanos um exemplo clssico de como a regiosseletividade do processo
de hidroxilao aromtica pode depender preferencialmente da interao enzima-subs-
trato. Do ponto de vista eletrnico, a hidroxilao da posio C5 preferencial a C4,
permitindo prever a formao do metablito 5-hidroxi-diclofenaco (2.31) formado pela
ao cataltica do CYP3A4 e de outras isoenzimas recombinantes, exceo da CYP2C9.
Sob catlise da CYP2C9, o metablito formado o 4-hidroxi-diclofenaco (2.32). Foi
demonstrado que a oxidao da posio C4 depende da interao realizada entre o
carboxilato e os resduos bsicos do stio ativo enzimtico, orientando o anel fenila di-
clorado para o grupo heme. A reduo do cido carboxlico gera o derivado 2.33, que
perde a interao com os resduos de aminocidos bsicos e, portanto, ao contrrio do
diclofenaco, oxidado pela CYP2C9 na posio eletronicamente mais favorvel (C5),
20
gerando o metablito 2.34 (Figura 2.13).

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56 QUMICA MEDICINAL

O O

OH CH3 OH CH3

HO
CYP2C9 6

O O O O
S,R-varfarina (2.22)
(2.9)
HO

H
N
O H H
N N
(S) O (R) O
NH
CYP2C19 (1:1 R/S)
NH NH
O CYP2C9 (1:40 R/S)
O HO O
fenitona
(2.24) (2.25)
(2.23)
O
N NH2
N N N
CH3
N
O anfetamina
buspirona
CYP3A4 (2.28)
(2.26) CYP2D6
O
N NH2

HO N N N
CH3
N HO
(2.27) O
(2.29)

FIGURA 2.11 EXEMPLOS DE FRMACOS METABOLIZADOS POR HIDROXILAO AROMTICA: VARFARINA (2.9); FENITONA
x

(2.23); BUSPIRONA (2.26) E ANFETAMINA (2.28).

(S,R)-varfarina (2.22)
(2.9)

FIGURA 2.12 VARFARINA (2.9) E SEU METABLITO 6-HIDROXIVARFARINA (2.22) E A ENERGIA COMPARATIVA DOS RADICAIS
x

FORMADOS NAS POSIES C6, C7 E C8 DO ANEL CROMENO.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 57

O OH
O OH
O OH 6
6 5
1
6 5
HO 5 1 H
CYP2C9 4 2
1 CYP3A4 4 H N
3
4 H 2 N 1'
3 Cl Cl
2 N 1'
3 Cl Cl
1'
Cl Cl
4'
4' OH
diclofenaco
4' (2.30) (2.32)
(2.31)

OH
OH
6
6 HO 5
5 1
1
CYP2C9 4 H
2 N
4 H
2 N 3
3 CYP3A4 1'
1' Cl Cl
Cl Cl

4'
4'
(2.33) (2.34)

FIGURA 2.13 DICLOFENACO (2.30) E SEUS METABLITOS (2.21 E 2.22) E O PAPEL DA SUBUNIDADE CIDO-CARBOXLICO
x

NA REGIOSSELETIVIDADE DA HIDROXILAO, CATALISADA PELA CYP2C9 E EVIDENCIADA ATRAVS DO METABOLISMO DO


ANLOGO 2.23.

HIDROXILAO BENZLICA
A presena de metila(s) ou carbono(s) benzlico(s) na estrutura de frmacos frequente-
mente resulta em labilidade metablica, por meio de reao oxidativa conhecida por
hidroxilao benzlica. A hidroxilao benzlica comandada por efeitos eletrnicos de
estabilizao do radical benzlico formado durante o processo de oxidao com a espcie
oxidante eletroflica (G) ilustrada na Figura 2.9. Embora o processo oxidativo conduza
inicialmente ao lcool benzlico (2.35, Figura 2.14), raramente este metablito isolado,
haja vista sua rpida metabolizao ao cido carboxlico correspondente, por ao das
enzimas CYPs ou lcool desidrogenase (ADH). Celecoxibe (2.1), zolpidem (2.37), tolaza-
mida (2.40), indacaterol (2.42) e losartana (2.44) so exemplos de frmacos substratos
de hidroxilao benzlica catalisada por diferentes isoenzimas do CYP450 (Figura 2.14).

HIDROXILAO ALLICA
Semelhante s posies benzlicas, a presena de carbonos allicos confere estrutura do
substrato susceptibilidade oxidativa. A ciso homoltica da ligao C-H de uma subuni-
dade allica, decorrente da ao oxidativa do CYP450, resulta na formao de radical es-
tabilizado, viabilizando sua hidroxilao. Quinina (2.46) e naloxona (2.48) so exemplos
de frmacos substratos de hidroxilao allica CYP catalisada (Figura 2.15).

HIDROXILAO ALIFTICA
A hidroxilao aliftica, embora eletronicamente menos favorvel que as hidroxilaes
benzlica e allica, comum em substratos contendo subunidades isopropila (2.50 e

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58 QUMICA MEDICINAL

O O
O O O
O S S
S
H2N H2N
H2N N CF3 N CF3
N CF3 N N
N
CYP2C9 CYP2C9
celecoxibe
(2.1) ADH

(2.36)
HO (2.35) HO
H3 C
O

N O
N
N
CH3 N
CH3 N H3C OH
O N H3C
CYP3A4
CYP3A4 O (2.39)
OH O
O CYP2D6 CYP2D6 N CH3
CYP1A2 N CH3 CYP1A2
(2.38) N CH3 H3C
H3C
H3C zolpidem
(2.37)

O O O
O O O
S N S N
N N CYP2D6 N N
H H H H
CYP2C9 HO
H3C CYP2C19 (2.41)
tolazamida CYP1A2
(2.40) O

O
O

HN CH3
HN CH3
CH3
CH3 HO
HO

CYP3A4 OH
N
N H
H CYP2D6 (2.43)
indacaterol OH
OH CYP1A1
(2.42)

O
HN HN N
N HO
HO
N N N
N
N N
CYP3A4
Cl Cl

N CYP2C9 N

CH3 CH3
losartana E-3174
(2.44) (2.45)

FIGURA 2.14 EXEMPLOS DE FRMACOS METABOLIZADOS POR HIDROXILAO BENZLICA: CELECOXIBE (2.1); ZOLPIDEM
x

(2.37); TOLAZAMIDA (2.40); INDACATEROL (2.42) E LOSARTANA (2.44).

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 59

(2.47)
quinina
(2.46)

(2.49)
naloxona
(2.48)

FIGURA 2.15 x
EXEMPLOS DE FRMACOS METABOLIZADOS POR HIDROXILAO ALLICA: QUININA (2.46) E NALOXONA (2.48).

2.53) e tert-butila (2.19). A energia necessria para a dissociao homoltica da ligao


C-H e a estabilidade do radical resultante permitem prever a maior probabilidade de oxi-
dao para carbonos tercirios . secundrios . primrios. Ibuprofeno (2.50), nateglini-
da (2.53), glipizida (2.55) e terfenadina (2.19) so exemplos de frmacos metabolizados
por hidroxilao aliftica (Figura 2.16).

HIDROXIDAO a-HETEROTOMO
Carbonos alfa a heterotomos (N, O, S) so substratos de oxidao catalisada por CYPs,
em processo conhecido como hidroxilao a-heterotomo. A biotransformao da pri-
midona (2.58) no metablito 2.59, o qual posteriormente oxidado por ao de lcool-
-desidrogenases (ADH) ao fenobarbital (2.23), ilustra esse processo metablico (Figura
2.17). A hidroxilao a-heterotomo constitui etapa metablica comum no metabolismo
dos benzodiazepnicos, a exemplo do diazepam (2.11), e no mecanismo de bioativao
21
da ifosfamida (2.61) (Figura 2.17).

EPOXIDAO
Em mecanismo similar ao da oxidao de anis aromticos, as reaes de epoxidao
envolvem inicialmente a formao de complexo-p entre os eltrons da dupla ligao e a
espcie oxidante eletroflica do ciclo cataltico do CYP450 (G, Figura 2.18). Posterior for-
mao do complexo-s radicalar observado com consequente rearranjo para formao
17
do epxido e regenerao do grupo heme com estado de oxidao Fe13 (Figura 2.18).
Carbamazepina (2.63), ciproheptadina (2.65) e vigabatrina (2.67) so exemplos de frma-
cos substratos de epoxidao catalisada por CYP (Figura 2.19).

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60 QUMICA MEDICINAL

CH3 CH3 CH3

HO HO HO OH
CH3 CH3
CYP2C9
O OH O
O
CH3 CH3 CH3
(2.52)
ibuprofeno (2.51)
(2.50)

H
H O N
O N
CH3
CH3 HO
CYP2C9
O OH
O OH H3C
H3C CYP3A4
(2.54)
nateglinida
(2.53)
HO

O O O
O
O O
S
N N O S
H H N N O
N H H
N N
H CYP2C9 N
H
glipizida
N CH3 (2.56) (trans e cis)
(2.55) N CH3

CYP3A4
OH OH
OH OH
N N

CH3 CH3
terfenadina (2.57)
OH
(2.19) CH3
CH3 CH3

FIGURA 2.16 EXEMPLOS DE FRMACOS METABOLIZADOS POR HIDROXILAO ALIFTICA: IBUPROFENO (2.50); NATEGLINIDA
x

(2.53); GLIPIZIDA (2.55) E TERFENADINA (2.19).

X-DESALQUILAO (X 5 N, O, S)
As hidroxilaes de carbonos a-heterotomos (N, O, S), catalisadas por diferentes isoenzi-
mas CYP450, resultam na obteno de aminoacetais (RNH-C-OR), tioacetais (RS-C-OR)
e acetais (RO-C-OR), que, atravs de rearranjo intramolecular, culminam na perda do
grupamento alquila ligado ao heterotomo, em processo conhecido por desalquilao
(Figura 2.20). teres, aminas secundrias ou tercirias e tioteres so fragmentos molecu-
lares suscetveis s reaes metablicas de desalquilao. Entre os exemplos de frmacos
metabolizados por N-desalquilao encontram-se a sertralina (2.69) e a domperidona
(2.71). A paroxetina (2.73) e a venlafaxina (2.75) ilustram exemplos de substratos de O-
-desalquilao, e a tioridazina (2.77), de S-desalquilao (Figura 2.21).

OXIDAO DE HETEROTOMO (N, S)


A oxidao de heterotomos (N, S) uma transformao metablica, frequentemente
reversvel (Figura 2.22), comum em substratos contendo aminas tercirias, alifticas ou
1 2
aromticas, resultando na obteno de metablitos N-xidos (R3N -O ). A N-oxidao
de aminas primrias, por sua vez, resulta na formao preferencial de metablitos hi-
droxilamina (R1NH2-OH) em detrimento de metablitos nitrosos (R1N5O), no sendo
detectada in vivo a gerao de metablito nitro (R1-NO2). De forma anloga, as hidro-

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 61

CH3 CH3
CH3
O O O O
O O ADH
CYP2C9 HN NH HN NH
CYP2C19
HN NH
OH O
primidona (2.59) fenobarbital
(2.58) (2.23)
H3C H3C
O O
N N

CYP3A4 OH
Cl N Cl N

diazepam temazepam
(2.11) (2.60)

Cl
Cl

HO N O
N O P Cl
P Cl N
N CYP3A4 O H
O H

ifosfamida 4-hidroxifosfamida
(2.61) (2.62)

FIGURA 2.17 EXEMPLOS DE FRMACOS SUBSTRATOS DE HIDROXILAO


x

a-HETEROTOMO: PRIMIDONA (2.58); DIAZEPAM (2.11) E IFOSFAMIDA (2.61).

R
R R

O R
O
CYP450 (Fe+3)
N N
N N R
Fe+4
Fe+3
N N O
N N R
S
S

Cys G
Cys

complexo- complexo-s radicalar

FIGURA 2.18 x
PROPOSTA DE MECANISMO DE EPOXIDAO CATALISADA POR CYP.

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62 QUMICA MEDICINAL

N CYP2C9 N

O O
NH2 NH2
carbamazepina (2.64)
(2.63)

CYP2C9

N
N
H3C
H3 C
ciproheptadina (2.66)
(2.65)
O
O O
CYP3A4
HO
HO CH2
NH2
NH2 (2.68)
vigabatrina
(2.67) (minoritrio)

FIGURA 2.19 EXEMPLOS DE FRMACOS SUBSTRATOS DE EPOXIDAO:


x

CARBAMAZEPINA (2.63); CIPROHEPTADINA (2.65) E VIGABATRINA (2.67).

H H H R'
N R' CYP N R' NH2
R R R

O O
H
H R'
CYP
O R' O R' OH
R R R
O
O
H
H R'
CYP
S R' S R' SH
R R R
O
O
H

FIGURA 2.20 x
REPRESENTAO ESQUEMTICA DO MECANISMO DE X-DESALQUILAO (X 5 N, O, S) CATALISADO POR CYP.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 63

H H

N N
CH3 H

Cl Cl
CYP3A4

CYP2C19
Cl Cl
sertralina norsertralina
(2.69) (2.70)
O

HN O
HN N N O
CYP3A4
N NH
N NH

domperidona (2.72)
(2.71)
Cl
H Cl H
N N

O HO O
O
CYP2D6

O HO

paroxetina (2.74)
(2.73)
F F

OH OH
CYP2D6

H3 C N N
O H3C CH3 HO H3C CH3

venlafaxina (2.76)
(2.75)
S
S

CH3 N SH
N S CYP2D6
N
N
tioridazina (2.78)
(2.77) CH3
CH3

FIGURA 2.21 EXEMPLOS DE FRMACOS SUBSTRATOS DE X-DESALQUILAO:


x

SERTRALINA (2.69); DOMPERIDONA (2.71); PAROXETINA (2.73); VENLAFAXINA (2.75) E


TIORIDAZINA (2.77)

R R R

N N N
R'' R' R'' R' R'' R'
O

O O

N N N N N N
G
Fe+4 Fe+4 Fe+3

N N N N N N

S S S

Cys Cys Cys

FIGURA 2.22 x
REPRESENTAO ESQUEMTICA DO MECANISMO PROPOSTA PARA N-OXIDAO CATALISADA POR CYP.

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64 QUMICA MEDICINAL

xilaminas so encontradas como metablitos de N-oxidao de aminas secundrias e


amidas (primria e secundria) (Quadro 2.7). As amidas tercirias so frequentemente
22
resistentes a processos de N-oxidao. Os frmacos voriconazol (2.79), zolmitriptano
(2.81), sulfametoxazol (2.83) e fluoxetina (2.14) so exemplos de substratos de reaes
metablicas de N-oxidao (Figura 2.23).
Entre as demais possibilidades de oxidao de heterotomos, a S-oxidao tem pa-
pel central. Este processo inclui a oxidao de tiis (RSH), tioteres (R-S-R), sulfxidos
(R-S(O)R) e derivados tiocarbonilados (p. ex., RC5SNH2) (Quadro 2.7), atravs de cat-
lise de dois complexos enzimticos principais, CYP450 e FMO (flavina-monoxigenases).
Tioridazina (2.77), lansoprazola (2.89) e etionamida (2.91) so exemplos de frmacos
substratos de S-oxidao (Figura 2.24).

N
N
N
N
N O
N
N N
N N HO
HO
CYP3A4
CYP2C19
FMO CH3 F
CH3 F
F F
F F
voriconazol (2.80) H3C
H3C
(2.79) N CH3
N CH3
O

CYP1A2 O
O NH
N
NH H
N
H O
(2.82)
O
zolmitriptano
(2.81) N O
O O
N O CYP3A4 S
O O CH3
N
S CH3 CYP1A2 H
N HO
H N
H >> (2.84)
H2N N O
sulfametoxazol O O
(2.83) S CH3
N
H
O
N
<< (2.85)
CH3 CH3

O N O N
H CYP2C19 OH
H H

F3C F3C

(2.86)
(S)-fluoxetina
(2.14)

FIGURA 2.23 EXEMPLOS DE FRMACOS SUBSTRATOS DE N-OXIDAO: VORICONAZOL (2.79); ZOLMITRIPTANO (2.81);
x

SULFAMETOXAZOL (2.83) E FLUOXETINA (2.14).

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 65

O
S S
S

CH3 CH3
N S N S CH3
N S
O
CYP1A2
N CH3 N CH3
N CH3

tioridazina (2.87) (2.88)


(2.77)
O O
CF3 CF3
H3C H3C
H O H
N O O
N
S CYP3A4 S
N N FMO N N

lansoprazola (2.90)
(2.89)
O O O
S NH2 S NH2 O NH2
S NH
H
CYP1A2 FMO H2O

CH3 CH3 1/2 S2O3-2 CH3


CH3
N N N
N
(2.92) (2.93) (2.94)
etionamida
(2.91) (imina-sulfinato)

FIGURA 2.24 EXEMPLOS DE FRMACOS SUBSTRATOS DE S-OXIDAO: TIORIDAZINA (2.77); LANSOPRAZOLA (2.89) E
x

ETIONAMIDA (2.91).

BIOTRANSFORMAO NO MICROSSOMAL
As biotransformaes no microssomais constituem reaes metablicas de fase 1 ca-
talisadas por oxidoredutases mitocondriais (p. ex., monoaminoxidases, MAO) ou cito-
slicas (p. ex., lcool desidrogenases, aldedo desidrogenases, xantinas oxidoredutases,
23
aldocetoredutases, quinona redutases, prostaglandina redutase).
Entre os processos oxidativos no microssomais de fase 1, as MAO possuem papel
central no catabolismo das catecolaminas e de frmacos estruturalmente correlacio-
nados a esses neurotransmissores. Trata-se de flavoenzimas mitocondriais classificadas
em duas isoenzimas: MAO-A e MAO-B, as quais possuem diferenas na seletividade
24,25
por substratos e inibidores. Em processo conhecido por desaminao oxidativa, a
MAO-A e/ou a MAO-B catalisam a oxidao de carbono-a de monoaminas primrias,
secundrias e tercirias (R-CH2NRR), com consequente eliminao de amnia ou amina
funcionalizada (Figura 2.25). Anfetamina (2.28), sertralina (2.69) e rizatriptano (2.99)
so exemplos de frmacos metabolizados por MAO (Figura 2.26).
O metabolismo do alprostadil (2.101) ilustrativo da ao cataltica de diferentes
enzimas no microssomais, incluindo b-oxidase, lcool desidrogenase e prostaglandina
redutase (Figura 2.27). Em linhas gerais, o metabolismo de cidos graxos (2.101) e seus
tiosteres de coenzima-A catalisado por b-oxidases enzimas capazes de promover a

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66 QUMICA MEDICINAL

O
O H
N
N NH
NH

N N O
N N O
HO
HO
OH
OH HO
HO

O
FAD O FADH
(2.96) OH
(2.95) OH P
P O
O O
O
OH
OH P
P O N NH2
O N O
O NH2
O N
O N N
N
N
N
HO OH
HO OH
H H
H H
H2O
R a NRR' R a O
R a NRR'
R=H, alquila
R=H, alquila HNRR'
R'=H, alquila
R'=H, alquila

FIGURA 2.25 x
REPRESENTAO ESQUEMTICA DO MECANISMO PROPOSTA PARA DESAMINAO OXIDATIVA CATALISADA POR
MAO.

ciso oxidativa das ligaes Csp3-Csp3 (carbono-b), produzindo bis-homlogos inferiores


26
(2.104; Figura 2.27).
lcool desidrogenase (ADH) uma metaloenzima citoslica, zinco-dependente, ca-
paz de promover a oxidao de substratos contendo alcois primrios ou secundrios
nos metablitos aldedo ou cetonas correspondentes, via reduo de NAD(1) a NADH.
Por sua vez, a aldedo desidrogenase (ALDH) compreende uma superfamlia de enzimas
NAD-dependentes, que catalisam a oxidao de aldedos alifticos e aromticos aos res-
pectivos cidos carboxlicos. Em humanos, duas principais isoenzimas so conhecidas: a
27
ALDH1 (citoslica) e a ALDH2 (mitocondrial). Com ampla distribuio tecidual, incluin-
do a presena no fgado, rins e trato gastrintestinal, os complexos enzimticos (ADH e
ALDH) trabalham conjuntamente, visando a converso de metablito aldedo, potencial-
mente txico, ao cido carboxlico correspondente (Figura 2.28).

REDUO
As reaes metablicas de reduo promovem modificao na estrutura do substrato
por adio de hidrognio em sistemas contendo duplas ligaes (Quadro 2.8). Tais rea-
es podem ocorrer em nvel microssomal por ao do complexo enzimtico NADPH-
-citocromo P450 redutase. So enzimas ligadas membrana, contendo quantidades
equimolares de flavina mononucleotdeo (FMN) e flavina adenina dinucleotdeo (FAD).
Frequentemente catalisam a reduo de grupo nitro (R-NO2) ao metablito amina
(R-NH2), passando por metablitos intermedirios como a hidroxilamina (R-NHOH) e o

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 67

NH2 O
MAO-A
MAO-B
CH3 CH3

anfetamina (2.97)
(2.28)

N O
CH3
MAO-A
Cl Cl
MAO-B

Cl Cl
sertralina (2.98)
(2.69)
H3C
OH
N CH3

O
N N
N N
MAO-A N
N N
N H
H
rizatriptano (2.100)
(2.99)

FIGURA 2.26 EXEMPLOS DE FRMACOS SUBSTRATOS DE DESAMINAO OXIDATIVA CATALISADA POR MAO: ANFETAMINA
x

(2.28); SERTRALINA (2.69) E RIZATRIPTANO (2.99).

O
O OH
b a
OH
b a

O
O ADH

CH3
CH3
HO O
HO OH (2.102)
PGE1
PGR O
(2.101)
b a OH
O
OH
O
O b-oxidases

CH3
CH3 C2
HO O
HO O (2.104) (2.103)

FIGURA 2.27 x
METABOLISMO NO MICROSSOMAL DO ALPROSTADIL (PGE1; 2.101).

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68 QUMICA MEDICINAL

HN HN HN

N N N
N N N

N N NH2 N N NH2 N N NH2


HO H O HO O
ADH ALDH

abacavir (2.106) (2.107)


(2.105)

CH3 CH3 H3C CH3 CH3 CH3 OH


H3C CH3
ADH
OH O
ALDH
retinol cido retinico
CH3 CH3
(2.108) (2.109)

FIGURA 2.28 x
SUBSTRATOS DO METABOLISMO CATALISADO POR ADH E ALDH: ABACAVIR (2.105) E RETINOL (2.108).

nitroso (R-N5O) (Quadro 2.9).28 Nimesulida (2.110), flutamida (2.112), flunitrazepam


(2.114), nifurtimox (2.116) e benzonidazol (2.118) so exemplos de frmacos contendo
a subunidade nitroaromtico, substratos de reaes redutivas de fase 1 (Figura 2.29).
Frmacos contendo carbonilas de aldedos (RHC5O) e cetonas (RRC5O) so facilmen-
te reduzidos por ao de aldocetoredutases, e o metabolismo da oxcarbazepina (2.120),
haloperidol (2.122) e tolcapana (2.124) so ilustrativos deste processo (Figura 2.30).

QUADRO 2.8 x
REDUES CATALISADAS POR ENZIMAS DO METABOLISMO DE
FASE 1

REDUES
Azo R-N5N-R R-NH2 1 RNH2
Nitro R-NO2 R-NH2
Cetonas RCOR RCH(OH)R
Aldedos RCHO RCH2OH
Alcenos RCH5CHR RCH2-CH2R
Disulfetos R-S-S-R RSH

QUADRO 2.9 x
REDUO DO GRUPO NITRO E SEUS POSSVEIS METABLITOS

R-NO2

1e-
2e- 2e- 2e-
R-NO2 R-N=O R-NHOH R-NH2

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 69

O O O O
S S
HN CH3 HN CH3

O O

redutase

NO2 NH2 (2.111)


nimesulida
(2.110)
O
O
CH3
CH3 HN
HN
CH3
CH3
redutase

F3C
F3C
NH2
NO2
(2.113)
flutamida
(2.112)

H3C H3C
O O
N N

O2N H2N N
N

F redutase F

flunitrazepam (2.115)
(2.114)

O O
S S
O O
redutase
O N O N
N N
O2N O2N
CH3 CH3
nifurtimox
(2.116) (2.117)

O O

redutase
N N
H H
HO N
N
O2N N

N benzonidazol H N
(2.118) (2.119)

FIGURA 2.29 x
METABOLISMO REDUTIVO DE FRMACOS NITROAROMTICOS.

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70 QUMICA MEDICINAL

O HO

redutases

N N

O O
NH2 NH2

oxcarbazepina (2.121)
(2.120)
Cl
Cl
OH
OH
OH
O
redutases N
N

haloperidol (2.123)
F
F (2.122)
OH
O
HO
HO redutases

HO CH3
HO CH3
NO2
NO2
tolcapona (2.125)
(2.124)
CH3 S
S

S N CH3 H3C N SH
H3C N S redutases

O H3C
H3C (2.126)
dissulfiram
(2.18)

O
O

redutases O
O

H3C
H3C S
S
rofecoxibe O O (2.128)
O O
(2.127)

FIGURA 2.30 FRMACOS CARBONILADOS SUBSTRATOS DE REDUO METABLICA: OXCARBAZEPINA (2.120); HALOPERIDOL
x

(2.122); TOLCAPONA (2.124); DISULFIRAM (2.18) E ROFECOXIBE (2.127).

Barreiro_02.indd 70 05/08/14 17:07


CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 71

Emprocesso reversvel, ligaes dissulfeto (R-S-S-R), formadas a partir da oxidao de


grupos sulfidrila (RSH), so metabolicamente reduzidas para formao do metablito tiol,
conforme exemplificado para o frmaco disulfiram (2.18; Figura 2.30). Duplas ligaes de
sistemas cclicos ou acclicos so reduzidas ao alcano correspondente por ao de reduta-
ses. A transformao de 2.102 em 2.103 (Figura 2.27) ilustra essa estratgia, que tambm
bem exemplificada pelo metabolismo do rofecoxibe (2.127; Figura 2.30).
A reduo de azocompostos por ao de enzimas microssomais constitui etapa tra-
dicional do metabolismo de xenobiticos. Descoberto a partir dos estudos sobre as pro-
priedades antimicrobianas do primeiro pr-frmaco* conhecido (prontosil, 2.129), esse * Independentemente do mo-
processo metablico, catalisado por azorredutases, promove a bioativao do prontosil mento em que so planejados (ad-
hoc ou post-doc), os pr-frmacos
(2.129) no metablito sulfanilamida (2.130), responsvel pela ao antibacteriana decor-
so desenvolvidos com objetivo de
rente da inibio da enzima di-hidropteroato sintetase, em face da analogia estrutural otimizar propriedades farmacuti-
do metablito 2.130 com o cido para-aminobenzico (PABA; 2.132), substrato natural cas, farmacodinmicas e/ou farma-
31 29,30
da enzima (Figura 2.31). cocinticas.

HIDRLISE
Alm dos processos redox, o metabolismo de fase 1 compreende, ainda, reaes hidro-
lticas que podem ocorrer tanto em nveis heptico e gastrintestinal quanto plasmtico.
Essas reaes so catalisadas por um conjunto diverso de enzimas classificadas como hi-
drolases, as quais transformam steres, amidas e outras funes derivadas de cidos car-
boxlicos (p. ex., cidos hidroxmicos, tiosteres, hidrazidas, carbamatos, imidas, ureias,
etc.) em metablitos mais polares. Em linhas gerais, as hidrolases so classificadas em
32
esterases, amidases, tioesterases e fosfatases.
As carboxiesterases so amplamente distribudas em tecidos de mamferos, estando
presentes em rgos como fgado, rins, intestino, crebro, mucosa nasal, pulmo e testcu-
lo. Em humanos, as carboxiesterases so encontradas em pequena quantidade no plasma,
que apresenta abundncia em outra esterase, ou seja, colinesterases (p. ex., butirilcolines-
terase). So enzimas predominantemente microssomais, localizadas no retculo endoplas-
33
mtico. Todavia, no fgado so encontradas em mitocndrias, lisossomas e citosol.

OH

H2N PABA
(2.132)
O O
S
NH2
O O
N
N S
azo-redutases NH2

H2N NH2
H2N
(2.130)
prontosil
(2.129)
NH2

H2N NH2
(2.131)

FIGURA 2.31 BIOATIVAO DO PR-FRMACO PRONTOSIL (2.129), PRODUZINDO A SULFANILAMIDA (2.130) BIOISSTERO DO
x

PABA (2.132).

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72 QUMICA MEDICINAL

Semelhante s lipases (esterases de lipdeos) e s colinesterases (esterases do SNC,


p. ex., acetilcolinesterase), as carboxiesterases so serina-hidrolases, como mecanismo
34
hidroltico semelhante s serina-peptidases (Figura 2.32).
A exemplo das esterases, as amidases, responsveis pela hidrlise de amidas, encon-
tram-se largamente distribudas no plasma e trato gastrintestinal, onde desempenham
importantes funes na digesto (p. ex., peptidases). Ambos os tipos de enzimas hidrol-
ticas so sensveis a efeitos estricos e eletrnicos. Do ponto de vista eletrnico, a menor
eletrofilicidade da carbonila do tipo amida (RCONHR), comparada carbonila de ster
(RCOOR), decorrente da eletronegatividade do heterotomo ligado ao grupo C5O, per-
mite antecipar diferenas na cintica de hidrlise desses grupamentos. O metabolismo
hidroltico comparativo da procainamida (2.133) e procana (2.135) ilustra este conceito
(Figura 2.33). As diferenas eletrnicas do grupo amida de 2.133 e do ster 2.135 po-
dem ser observadas a partir do mapa de potencial eletrosttico (A) e do orbital LUMO (B)
exemplificados na Figura 2.34.
A hidrlise da cocana (2.136) gerando o metablito benzoilecgonina (2.137; Figura
2.35) confirma a possibilidade de prever a seletividade da reao enzimtica em funo
do menor impedimento estrico e do maior carter eletroflico das carbonilas dos dois
steres presentes em um mesmo substrato (Figura 2.36). Esses estudos contriburam
significativamente para o desenvolvimento de novos agentes anestsicos, a exemplo da
procana (2.135).
A importncia de fatores estricos na hidrlise metablica de derivados de cidos
carboxlicos pode ser atestada pela diferena de estabilidade da meperidina (2.138) e do
propoxifeno (2.140) poderosos agentes analgsicos centrais frente s carboxiestera-
ses hepticas (Figura 2.37). A natureza neopentlica do ster etlico, embutida em um sis-
tema cclico em 2.138 e acclica em 2.140, confere distintas possibilidades conformacio-
nais (Figura 2.37). A maior liberdade conformacional de 2.140 aumenta o efeito estrico
sobre a carbonila (Figura 2.38), dificultando a catlise da trade Glu-His-Ser (Figura 2.32)
e impedindo o processo de hidrlise do propoxifeno (2.140). Em contrapartida, a mepe-
ridina (2.138) hidrolisada por ao de carboxiesterases hepticas ao cido meperidnico
35,36
(2.139) (Figura 2.37).

His
Glu

Ser
O O H N
N
H
O
O
R'
O R

His
Glu
Ser Ser
O O Ser
O O H N +
N R O R OH
H O HO
R' O C O R OH O
H
R H

FIGURA 2.32 MECANISMO SIMPLIFICADO PROPOSTO PARA A HIDRLISE DE STERES POR CARBOXIESTERASES,
x

EVIDENCIANDO A TRADE CATALTICA GLU-HIS-SER.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 73

CH3 O
O

N lento OH
N
H amidases
CH3 H2N
H2N
procainamida (2.134)
(2.133)
CH3 O
O

N rpido OH
O
esterases
CH3 H2N
H2N procana (2.134)
(2.135)

FIGURA 2.33 x
METABOLISMO HIDROLTICO DA PROCAINAMIDA (2.115) E PROCANA
(2.117).

FIGURA 2.34 MAPAS DE POTENCIAL ELETROSTTICO DA PROCAINAMIDA (B) E


x

PROCANA (D) E ORBITAL LUMO DA PROCAINAMIDA (A) E PROCANA (C)

CH3 H3C
H3C HO
O N
N O
O
esterases
O
O
O
O
benzoilecgonina
cocana
(2.137)
(2.136)

FIGURA 2.35 HIDRLISE PREFERENCIAL DA COCANA (2.136) E FORMAO DO


x

METABLITO BENZOILECGONINA (2.137).

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74 QUMICA MEDICINAL

Carga
Mulliken
Carga 0,352
Mulliken
0,326

FIGURA 2.36 ESTRUTURA 3D DA COCANA (2.136), CARGA MULLIKEN DOS CARBONOS


x

CARBONLICOS DO STER METLICO E STER BENZOICO (A) E MAPA DE POTENCIAL


ELETROSTTICO (B).

A contribuio do efeito estrico tambm observada na hidrlise catalisada por


amidases. Uma das principais vias de metabolismo da lidocana (2.142) a hidrlise do
grupo amida (anterior ou posterior a reaes oxidativas). Entretanto, a substituio do
carbono a (ArNHCOCRR) por uma metila (CH3) (p. ex., 2.144) resulta na diminuio da
taxa de hidrlise, enquanto a adio de duas metila (p. ex., 2.145) torna o composto
resistente s reaes hidrolticas (Figura 2.39).
A Figura 2.40 mostra exemplos de frmacos metabolizados por hidrlise catalisada
por amidases. Esses frmacos apresentam como grupamentos lbeis: carbamato (am-
prenavir, 2.146); imida (aniracetam, 2.148); sulfonilureia (sulofenur, 2.151); hidrazida
(tripamida, 2.154) e ureia (sorafenibe, 2.156).

CH3

O O O OH

H3C carboxiesterases H3C


N N

meperidina (2.139)
(2.138)

CH3

OH
O O carboxiesterases

H3 C
H3 C
H3C
H3C N
N
CH3
CH3
propoxifeno (2.141)
(2.140)

FIGURA 2.37 LABILIDADE DA MEPERIDINA (2.138) E ESTABILIDADE DO PROPOXIFENO


x

(2.140) FRENTE S REAES DE HIDRLISE CATALISADA POR ESTERASES HEPTICAS.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 75

FIGURA 2.38 x
DIFERENAS CONFORMACIONAIS ENTRE MEPERIDINA (2.138, A) E PROPOXIFENO (2.140, B).

METABOLISMO DE FASE 2: ETAPA DE CONJUGAO


De maneira geral, os metablitos de fase 1 apresentam um coeficiente de partio (Log
P) inferior ao do frmaco original, diretamente relacionado ao grau e tipo de modifi-
cao estrutural introduzida no frmaco. Entretanto, a maior polaridade desses meta-
blitos de fase 1 no suficiente para assegurar sua eliminao pela principal via de
excreo dos frmacos, a renal. Portanto, esses metablitos sofrem reaes enzimticas
subsequentes por meio do metabolismo de fase 2. As reaes metablicas de fase 2,

CH3
CH3
H
N
N CH3 NH2
amidases
O
CH3 CH3
lidocana CH3
(2.142) >>>> (2.143)

CH3 CH3
H CH3
N
N CH3 NH2
amidases
O lento
CH3 CH3
(2.144) CH3
<<< (2.143)

CH3 CH3
H3 C CH3
H
N NH2
N CH3 amidases

O
CH3 CH3 CH3
(2.145) 0% (2.143)

FIGURA 2.39 DIFERENAS ENTRE O METABOLISMO HIDROLTICO DA LIDOCANA


x

(2.142) E SEUS ANLOGOS 2.144 E 2.145.

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76 QUMICA MEDICINAL

Ph Ph

O
O
HO HO
N O O NH2
O O O
H
S S
N N
amidases
CH3 CH3
H2N H2N
amprenavir
CH3 CH3
(2.146) (2.147)

OH
O
HO b
N O
O
amidases a O amidases NH

a b O

H3C O
H3C O
(2.149) aniracetam
(2.148) H3C O (2.150)

Cl
O O
O O
O
S S NH2 Cl
N N
H H
amidases
H2N
sulofenur
(2.151) (2.152) (2.153)

Cl Cl

H2 N H H H2N
N amidases OH
S N S
O O
O O O O
(2.155)
tripamida H
(2.154)

H H NH2
N N
N amidases N
H H
N O N
H3C O Cl H3C O

O CF3 O
sorafenibe (2.157)
(2.156)

FIGURA 2.40 EXEMPLOS DE FRMACOS METABOLIZADOS POR AMIDASES: AMPRENAVIR (2.146); ANIRACETAM (2.148);
x

SULOFENUR (2.151); TRIPAMIDA (2.154); SORAFENIBE (2.156).

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 77

QUADRO 2.10 x
REAES DE CONJUGAO DE FASE 2, ENZIMA, LOCALIZAO SUBCELULAR E COFATOR

LOCALIZAO
REAO ENZIMA SUBCELULAR COFATOR OU DOADOR ATIVO
Glicuronidao UDP-glicuroniltransfera- Microssoma UDP-cido glicurnico (UDPGA)
se (UGT)
Sulfatao Sulfotransferase (SULT) Citosol 3-fosfoadenosina-5-Fosfosulfato (PAPS)
Conjugao com glicina _____ Citosol Acetil-coenzima A (acetilCoA)
Metilao Metiltransferase (MT) Citosol S-adenosilmetionina (SAM)
Acetilao Acetiltransferase (AC) Citosol S-acetilcoenzima A (S-acetilCoA)
Conjugao com glutationa Glutationa-S-transferase Citosol Glutationa (GSH)
(GTS)

chamadas de conjugao, so catalisadas por enzimas conhecidas pelo termo transfera-


ses, demandando a participao de cofatores que se ligam enzima aps aproximao
do substrato. Estas enzimas transferem uma molcula endgena de elevada polaridade
ao substrato (p. ex., frmaco), originando conjugados mais hidrossolveis, que so ex-
cretados na urina, preferencialmente, ou na bile.
O Quadro 2.10 sumariza as reaes de conjugao, a enzima e sua localizao sub-
celular, bem como o cofator, tambm chamado de doador ativo necessrio catlise
enzimtica.
O Quadro 2.11 exemplifica as principais reaes de conjugao envolvidas no meta-
3
bolismo de fase 2. Ressalta-se a particularidade das reaes de metilao e acetilao,
que diferentemente das demais, no aumentam a polaridade do metablito formado;
entretanto, contribuem, em geral, para sua bioinativao. Quando essas vias de conju-

QUADRO 2.11 x
REAES METABLICAS DE FASE 2 OU CONJUGAO

REAO DE FASE 2 (CONJUGAO) GRUPO FUNCIONAL METABLITO CONJUGADO


Glicuronidao ROH, RCOOH, RNH2, RRNH, RNHOH, HO 2C
RSH O X-R
HO
HO HO

Sulfatao ROH, RNH2, RRNH, RNHOH R-OSO3H, R-NHSO3H, (R- R)2NSO3H,


RNHOSO3H
Conjugao com glicina RCOOH O

R N CO 2H
H
Acetilao ROH, RNH2, RNHNH2, RSO2NH2 R-OAc, R-NHAc, RNHNHAc, RSO2NHAc
Metilao ROH, RNH2, RRNH, RSH, N-heterociclo R-OMe, R-NHMe, R2NMe, RSCH3
Conjugao com glutationa Grupos eletroflicos (xidos de areno, H 2N
epxidos, enonas, quinona, iminoqui-
CO 2H
nona, etc.)
H
N
RS
O

O N CO 2H
H

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78 QUMICA MEDICINAL

gao predominam na fase 2 do metabolismo de um frmaco, h como consequncia o


aumento da meia vida.
Conforme ilustrado no Quadro 2.11, as demandas necessrias aos substratos de
reaes metablicas de fase 2 incluem a presena de subunidades estruturais com ca-
ractersticas nucleoflicas (ROH, RSH, RNH, RNHOH, RNH2, RCOOH), capazes de realizar
reaes de substituio ou adio nucleoflica com o doador ativo. Exceo observada
para a reao de conjugao com a glutationa, um tripeptdeo composto por resduos
de Glu-Cys-Gly, que, em face de sua caracterstica nucleoflica, demanda subunidades
estruturais eletroflicas complementares na estrutura dos frmacos ou de outros xeno-
biticos. Essa caracterstica mpar confere glutationa papel central no processo de bioi-
nativao e/ou detoxificao de metablitos txicos, gerados durante as reaes de fase
1 ou, eventualmente, de fase 2.
No raramente o frmaco traz em sua estrutura as subunidades necessrias para a
conjugao com as transferases caractersticas da fase 2 do metabolismo, dispensando,
assim, o metabolismo prvio de fase 1. A presena de grupos ou subunidades lbeis ao
metabolismo de fase 1 ou fase 2 frequentemente comprometem a biodisponibilidade
oral do frmaco, haja vista a possibilidade de metabolismo pr-sistmico de primeira
passagem (heptico ou intestinal). Segundo a ilustrao esquemtica da Figura 2.41, os
parmetros de absoro e metabolismo influenciam diretamente a biodisponibilidade
oral de frmacos, definida como a frao ou quantidade de substncia que chega
circulao sistmica, a partir do local onde foi administrada.

CONJUGAO COM CIDO GLICURNICO OU GLICURONIDAO


Reao de conjugao mais encontrada no metabolismo de frmacos, a glicuronidao
constitui processo metablico de condensao entre o cido UDP-glicurnico (UDPGA)
e a estrutura do frmaco, por meio das subunidades exemplificadas no Quadro 2.11

Circulao
5 sistmica
1 Desintegrao & Dissoluo
1

2 Absoro Veia heptica Artria heptica

6
3 Efeito de 1 passagem intestinal
2

4 Efeito 1 passagem heptico

5 Distribuio
Veia porta

6 Recirculao entero-heptica Fgado


Trato gastrintestinal
4
3

FIGURA 2.41 x
REPRESENTAO ESQUEMTICA DO PROCESSO DE ABSORO POR VIA ORAL E EFEITO DE 1a PASSAGEM.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 79

sob catlise da UDP-glicuroniltransferase (UGT). Neste processo, ocorre a transfern-


cia de uma molcula de cido glicurnico para a estrutura do frmaco, resultando em
metablitos O-glicuronato ou N-glicuronato ou acil-glicuronato hidroflicos, facilmente
eliminados pela via renal. Raloxifeno (2.158), enalapril (2.160) e duloxetina (2.162) so
exemplos de frmacos substratos de glicuronidao formando metablitos ter (2.159),
ster (2.161) e aminoglicuronatos (2.163) (Figura 2.42).

SULFOCONJUGAO OU SULFATAO
O processo de conjugao entre substratos contendo aminas (RNH2 ou RRNH), alcois
(ROH) e hidroxilaminas (RNHOH), alifticos ou aromticos, com o 3-fosfoadenosina-5-
-fosfosulfato (PAPS, doador ativo), atravs de catlise de sulfotransferases (SULT), co-
nhecido por sulfatao. Esse processo resulta na obteno de metablitos sulfamatos
(RNHSO3) e sulfonatos (ROSO3) hidrossolveis, frequentemente estveis e inativos. A
Figura 2.43 ilustra exemplos de sulfamatos decorrentes do metabolismo da ceftriaxona
(2.164) e ciprofloxacina (2.168) e o sulfonato derivado do metabolismo de hidroxilao
aromtica seguida de sulfatao do frmaco propranolol (2.166).

HO2C
O
HO HO O
S S
HO
OH OH OH

UGT
N O N
O O
O UDPGA

raloxifeno (2.159)
(2.158)

CH3 hidrlise CH3


HO2C
H3C O N O
UGT HO O N
N N
H HO
H
O O UDPGA HO
O O
O OH O OH
enalapril (2.161)
(2.160)
OH
HO
S S HO
H H
H
O N CO2H
UGT O N O

CH3 UDPGA CH3

(2.163)
duloxetina
(2.162)

FIGURA 2.42 EXEMPLOS DE FRMACOS METABOLIZADOS POR GLICURONIDAO: RALOXIFENO (2.158), ENALAPRIL (2.160) E
x

DULOXETINA (2.162).

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80 QUMICA MEDICINAL

CH3 CH3

O O
N N
H H
N S N S
CH3 CH3
S S
N O N S N N O N S N
O N SULT O N
H2 N CO2H N PAPS HN O CO2H N
ceftriaxona OH (2.165)
OH
(2.164) S
O
O O CH3 O
CH3
O N CH3
O N CH3
OH H
CYP
OH H
SULT

PAPS
O
(2.167) O
propranolol S O
(2.166)
O
O O

F CO2H F CO2H

SULT

N N PAPS N N
O
HN N
O S

O (2.169)
ciprofloxacina
(2.168)

FIGURA 2.43 EXEMPLOS DE FRMACOS METABOLIZADOS POR SULFATAO: CEFTRIAZONA (2.164), PROPRANOLOL (2.166) E
x

CIPROFLOXACINA (2.168).

CONJUGAO COM GLICINA


A conjugao com aminocidos, dos quais o mais comum a glicina, constitui rota tradi-
cional, embora minoritria, para metabolismo de frmacos contendo grupos cidos car-
boxlicos. Esse processo exige etapa prvia de ativao do cido carboxlico (2.170), por
meio de sua transformao em tioster de coenzima-A (2.171), catalisada por enzimas
denominadas acil-sintetases. Em seguida, ocorre a reao entre tioster de CoA (2.171)
com aminocidos (p. ex., glicina), sob ao de enzimas transacetilases, permitindo a
construo de ligao peptdica e originando metablito polar (2.172), eliminado atravs
da urina e/ou bile (Figura 2.44).

METILAO
conhecido por metilao o processo em que substratos contendo subunidade amina
(RNH2) ou lcool (ROH) ou sulfidrila (RSH) reagem com S-adenosilmetionina (SAM, doa-
dor ativo), atravs da ao cataltica de enzimas denominadas metiltransferases. Trata-se
de reao bioqumica comum e amplamente empregada na biossntese ou catabolismo
de substncias endgenas (p. ex., adrenalina, melatonina, dopamina, L-Dopa, etc.). Do
ponto de vista das reaes metablicas de fase 2, resulta em metablitos O-, N- ou
S-metilados, frequentemente mais apolares que os frmacos originais, tendo como fi-
nalidade contribuir para o processo de bioinativao. A tadalafila (2.173) substrato
para reao de metilao, catalisada pela catecol-o-metiltransferase (COMT), aps etapa
prvia de ciso oxidativa da subunidade metilenodioxila, originando o metablito 2.174

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 81

CoA
O OH O S

OH OH
H3C CH3 H3C CH3
S S
acil-sintetase

Cl N ATP + CoA

montelukast
(2.171)
(2.170)
transacetilase
CoASH H2NCH 2 CO2H
OH

O
O NH

OH
H3C CH3
S

(2.172)

FIGURA 2.44 x
EXEMPLO DE METABOLISMO DE CONJUGAO COM GLICINA: MONTELUKAST (2.170).

(Figura 2.45).37 A mercaptopurina (2.175) e a zacoprida (2.177) so exemplos de fr-


macos substratos da ao de S-metiltransferases (S-MT) e N-metiltransferases (N-MT),
38,39
respectivamente (Figura 2.45).

ACETILAO
As acetilaes compreendem reaes metablicas de fase 2, realizadas a partir de subs-
tratos contendo grupos NH2 de aminas, sulfonamidas, hidrazinas e hidrazidas, ou grupos
OH de fenis e alcois (Quadro 2.11), sob catlise de enzimas chamadas acetiltransfera-
ses. As O- ou N-acetiltransferases promovem a transferncia de um grupo acetila, a partir
do cofator acetil CoA, para a estrutura do substrato (p. ex., frmaco), formando metab-
litos apolares, que podem ser hidrolisados e que, embora raros, podem conduzir forma-
o de metablitos de maior toxicidade. A Figura 2.46 exemplifica os frmacos substratos
para acetilao catalisada por N-acetiltransferase (N-AT) ou O-acetiltransferase (O-AT).

CONJUGAO COM GLUTATIONA


Considerada etapa-chave para o processo de detoxificao de frmacos e outros xeno-
biticos, a conjugao com glutationa (GSH) consiste em reao metablica de fase 2,
na qual substratos contendo grupos ou subunidades eletroflicas (Figura 2.47) formam
ligaes covalentes com a GSH, em processo catalisado pela enzima glutationa S-trans-
ferase (GTS). Entretanto, este processo pode prescindir da catlise enzimtica, depen-
40,41
dendo da reatividade da espcie eletroflica. Quanto ao substrato, h a possibilidade
da presena de subunidades reativas na estrutura do frmaco original, a exemplo do
cido etacrnico (2.189) e do nicorandil (2.191) (Figura 2.48), ou da necessidade prvia
de processo de bioativao mediado por reaes metablicas de fase 1 ou fase 2, em-
42,43
bora mais rara (Figura 2.49). Vrios so os exemplos de metablitos eletroflicos de
frmacos, com elevado potencial de toxicidade, que so detoxificados atravs de etapa
metablica de conjugao com GSH, tais como os metablitos da carbamazepina (2.63),

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82 QUMICA MEDICINAL

O O
H H
H3C H3C
N N

N N
N N
H H

O O
1) CYP
2) COMT/SAM OCH3
O
O OH

tadalafila (2.174)
(2.173) CH3
SH S
H
N N
N S-MT N

N N SAM N N
H
mercaptopurina (2.176)
(2.175)

H3C H3C
O O O O

N N
N N
H H
N -MT H3 C
H2N N
H
SAM
Cl Cl

zacoprida (2.178)
(2.177)

FIGURA 2.45 EXEMPLOS DE METABOLISMO DE FASE 2 VIA METILAO


x

CATALISADO POR METILTRANSFERASES (MT) DOS FRMACOS TADALAFILA (2.173),


MERCAPTOPURINA (2.175) E ZACOPRIDA (2.177).

paroxetina (2.73), tolcapona (2.124), felbamato (2.202) (Figura 2.50), flutamida (2.112),
paracetamol (2.3), mitomicina C (2.207), cloranfenicol (2.210), furosemida (2.213), su-
44
profeno (2.216), entre outros (Figura 2.51).

IMPORTNCIA DO METABOLISMO PARA


A TOXICIDADE DOS FRMACOS
O estudo do metabolismo de acetanilidas analgsicas e antipirticas, como paracetamol
(2.3), ilustra a importncia de se conhecer as etapas de biotransformao que um fr-
maco sofre na biofase, em relao aos efeitos adversos que pode causar. O paracetamol
(2.3) causa necrose heptica detectada desde 1966, e integra a formulao farmacu-
tica de vrios medicamentos de venda livre no Brasil. Os danos hepticos so dose-
-dependentes e irreversveis. Em condies normais, cerca de 85% da dose administrada
metabolizada por glicuronidao (2.219) ou sulfatao (2.220), sendo eliminada na
45
forma de metablito inativo (Figura 2.52). Entretanto, 5 a 15% da dose consumida
oxidada por ao da CYP2E1, transformando o paracetamol (2.3) no metablito reativo
iminoquinona (2.206). A presena de vrios stios eletroflicos, incluindo aqueles susce-
tveis adio do tipo Michael, caracteriza a natureza toxicofrica de 2.206. Em situa-
es de normalidade e uso correto do paracetamol, a toxicidade do metablito 2.206

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 83

CH3
NH2
HN
O O
O
O
N O

N
N
H N-AT N
H
donitriptano acetil CoA (2.180)
NC
(2.179)
O

NH2
HN CH3

N-AT

acetil CoA
N
N
tacrina
(2.181) (2.182)

NH2 H
N CH3
HN
HN
O
N N-AT
N
N acetil CoA N

hidralazina
(2.184)
(2.183)

N N
O O
N-AT

CH3 acetil CoA


CH3

H
H2N H3C N
S S
valdecoxibe (2.186)
O O
O (2.185) O O

H3C
H3 C O
O H
H H3C N N S
H 3C N N S N
N H
H N N Cl
N N Cl
O-AT
N
N acetil CoA (2.188)
dasatinibe
(2.187)
N
N
O CH3
OH

FIGURA 2.46 EXEMPLOS DE METABOLISMO DE FASE 2 VIA ACETILAO CATALISADO POR ACETILTRANSFERASES (AT) DOS
x

FRMACOS DONITRIPTANO (2.179); TACRINA (2.181); HIDRALAZINA (2.183); VALDECOXIBE (2.185) E DESATINIBE (2.187).

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84 QUMICA MEDICINAL

subunidades eletroflicas
e toxicofricas
O
X
X' O
doador ativo nucleoflico
SH O Z
O O O NH
Z= O, S
H X'
N N
HO N OH
H X''
Ar X'
NH2 O
Z X
X'= Cl, Br, I Z= O, S
glutationa (GSH)
Cl O
X''
S
Cl NH X
CONHNH2
Ar-NH2
ONO2
O Ar-NO2
OSO3 X= O, N, S Ar-N=O
X''=O, N, S, CH2

FIGURA 2.47 x
ESTRUTURA DA GLUTATIONA (GSH) E EXEMPLOS DE SUBUNIDADES ELETROFLICAS E/OU TOXICOFRICAS.

OH

O
O
O NH
O O
CH2 OH
S O
H3C GTS HN OH
Cl
GSH H3C
O Cl O Cl

cido etacrnico H2N O Cl


(2.190)
(2.189)

HO O OH

HN O
O O
ONO2 S
N N GTS N N NH
H H
GSH
nicorandil O
(2.191) (2.192)
NH2

O OH

FIGURA 2.48 x
METABOLISMO DE CONJUGAO COM GLUTATIONA DO CIDO ETACRNICO (2.189) E NICORANDIL (2.191).

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 85

CH3 CH3 CH3


O O O
O O O
S O O O
S S
N N N N N N
H Fase 1 H Fase 2 H

CYP2C9 GTS, GSH

(2.193) (2.194)
H2 N sulfametoxazol N GS N
(2.83)
O O

CH3 CH3
O O O
O O
O
O
S HO O
N S
H N
H H
O N H3C
H3C
Fase 1
O
N N (2.196)
CYP3A4
zarfilukast CH3 CH3
(2.195)
Fase 2
SULT/PAPS

CH3
CH3
O O
O O O
O
GS O
S O O
N O3S S
H N
Fase 2 H
H3C
H3C
GTS, GSH

N
N
(2.198) CH3
(2.197) CH3

FIGURA 2.49 DETOXIFICAO DE METABLITOS REATIVOS DE FASE 1 (2.193) E FASE 2 (2.197) POR CONJUGAO COM
x

GLUTATIONA (GSH).

neutralizada por meio de sua conjugao com a glutationa (Figura 2.52). Entretanto,
em situaes de estresse heptico, de inibio parcial ou total das enzimas glicuronil-
transferases (UGT) e sulfotransferases (SULT), ou de uso de indutores enzimticos da
CYP2E1 a exemplo do etanol (2.222), isoniazida (2.223) e fenobarbital (2.13) ocorre
um desbalanceamento entre a produo do metablito txico e a de glutationa. Nesta
circunstncia, o metablito txico (2.206) liga-se de forma covalente s protenas dos
45
hepatcitos, causando hepatite medicamentosa e necrose heptica.
A troglitazona (2.224), frmaco hipoglicemiante oral, foi proscrita em 1998 por
promover hepatotoxicidade por mecanismo similar ao paracetamol, envolvendo a for-
mao de metablito quinometdeo (2.225), formado por oxidao do anel 2,5,7,8-te-
46
trametilcromano catalisada por CYP. Contribuindo para a toxicidade do frmaco
original e de seu metablito, a sulfoxidao do tomo de enxofre do ncleo tiazolidi-
nediona, catalisada pela CYP3A4, origina o metablito 2.226, que se decompe para
formar os metablitos reativos: a-cetoisocianato (2.227) e posterior cidos-sulfnicos
46
(2.229 e 2.230) (Figura 2.53).
Alm dos efeitos de citotoxicidade e hipersensibilidade dependente da ligao dos
metablitos reativos (i.e., eletroflicos) com protenas celulares, no raramente alguns

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86 QUMICA MEDICINAL

CYP2C9
N N

O O
NH2 NH2
(2.164)
carbamazepina
(2.63)
H H
N N

O O O OH O O

O OH O
CYP2D6
paroxetina (2.199)
(2.73) (2.74)
F F O
O O
HO
HO HO
redutases

O CH3
HO CH3 HO CH3
NH
NO2 NH2
(2.201)
tolcapona (2.200)
(2.124)
O NH2 O
H2O O
H CO2 1 NH3
O hidrolases H
CH2
ADH
O O
O O
NH2
(2.204)
felbamato (2.203) NH 2
(2.202) H+

FIGURA 2.50 EXEMPLOS DE METABLITOS REATIVOS POTENCIALMENTE TXICOS: CARBAMAZEPINA (2.40); PAROXETINA
x

(2.57); TOLCAPONA (2.105) E FELBAMATO (2.184).

frmacos funcionam como pr-carcingenos, sendo metabolizados em compostos ca-


pazes de formar ligaes irreversveis com o DNA. Este processo leva a mutaes e po-
47,48
tencialmente ao cncer.
A dapsona (2.231), frmaco bactericida utilizado no tratamento da hansenase,
contendo como grupo toxicofrico a amina aromtica, metabolizada atravs da iso-
enzima CYP2E1 no derivado hidroxilamina (2.232). Este metablito-chave substrato
para diferentes reaes de fase 2, incluindo a conjugao com cido glicurnico (2.235),
acetilao (2.233) e sulfatao (2.234). O metablito acetilado (2.233) capaz de pro-
mover a acetilao do DNA, enquanto a hidroxilamina (2.232), formada por oxidao
de 2.231 ou por desconjugao cido catalisada de 2.235, converte-se no on nitrnio
2.237, altamente reativo e capaz de formar ligaes covalentes com protenas ou DNA
49
(Figura 2.54). As caractersticas desses metablitos reativos explicam a toxicidade da
dapsona (2.231), capaz de promover reaes de hipersensibilidade, anemia hemoltica,
hepatite txica e danos ao DNA, funcionando como potencial carcingeno.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 87

O O O O
CH3 CH3
HN N HN CH3 N CH3
CH3 CH3
redutases CYP2E1

F3C CYP2E1
CYP1A2 F3C
NO2 NH OH O
flutamida (2.205) paracetamol (2.206)
(2.112) (2.3)

O O
NH2 NH2 O
NH2
O O OH O
OH O
H2N H2N CH3OH
OCH3 OCH3 H2N
redutases

N NH CYP N NH
H3C H3C
H3 C N NH
O OH
OH
mitomicina C
(2.208) (2.209)
(2.207)

OH Cl
OH Cl OH O
H OH
N H H
Cl N HCl N
Cl Cl
O CYP2C19
O2N OH O O
O2N OH O2N OH
cloranfenicol (2.211) (2.212)
(2.210)

O OH
O OH O OH
H O
N
H H
O N O
N
O O
H2N
S CYPs H2N H2N
O O S S
Cl
O O O O (2.215)
Cl Cl
furosemida
(2.213) (2.214)

O O
O
S
S S O
O O

CYP2C9 HO O HO
HO
CH3 CH3 (2.218)
CH3 O
(2.217)
suprofeno
(2.216)

FIGURA 2.51 EXEMPLOS DE METABLITOS REATIVOS POTENCIALMENTE TXICOS: FLUTAMIDA (2.112); PARACETAMOL (2.3);
x

MITOMICINA C (2.207); CLORANFENICOL (2.210); FUROSEMIDA (2.213) E SUPROFENO (2.216).

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88 QUMICA MEDICINAL

H
O N H
NH2 O N O

Ph O
HN
H3C OH
O CH3 HN CH3
(2.222) N
isoniazida fenobarbital
(2.223) (2.13)
induo
O enzimtica O
O OH

N CH3 HN CH3 OH
O
HO2C OH
CYP2E1
CYP1A2 UGT/UDPGA (2.219)
95-85%
5-15%
SULT/PAPS O
O OH
(2.206)
metablito reativo paracetamol HN CH3
(2.3)
GTS/GSH

O
O
O
HN CH3 S
O
O

(2.220)

GS

OH
(2.221)
metablito inativo

FIGURA 2.52 METABOLISMO DO PARACETAMOL (2.3): FORMAO DE METABLITOS


x

INATIVOS (2.219 E 2.220) POR REAES DE FASE 2 E DO METABLITO REATIVO


(2.206) POR AO OXIDATIVA DA CYP2E1 (INDUZIDA POR ETANOL, ISONIAZIDA E
FENOBARBITAL) E CYP1A2.

As respostas idiossincrticas ao tratamento com o tuberculosttico isoniazida


(2.223) so associadas a transformaes metablicas, que culminam na gerao do in-
termedirio reativo 2.242 (Figura 2.55). A subunidade hidrazida, considerada toxicof-
rica, acetilada por ao de N-acetiltransferases (NAT), gerando o metablito 2.238,
que hidrolisado por amidases no cido nicotnico 2.239 e na acetil-hidrazina 2.240
(Figura 2.55). Este metablito oxidado por diferentes isoenzimas CYP, gerando o aza-
-derivado 2.241, que se decompe liberando nitrognio molecular (N2) e formando a
espcie eletroflica 2.242, capaz de ligar-se covalentemente a protenas do hepatcito,
50
promovendo necrose heptica.

IMPORTNCIA DO METABOLISMO NO DESENHO DE FRMACOS


Conforme mencionado, o estudo do metabolismo de frmacos uma etapa imprescin-
dvel no processo de descoberta e desenvolvimento de frmacos. A previso e a caracte-
rizao do perfil metablico de um novo frmaco, ainda nas etapas iniciais do processo
de descoberta, tem sido proposta como alternativa para minimizar as chances de insu-
cesso ao longo da cadeia de inovao em frmacos e medicamentos. O estudo precoce
permite antecipar a estabilidade metablica e identificar os eventuais stios suscetveis
s transformaes de fase 1 e fase 2. Uma vez caracterizados os stios lbeis e resisten-

Barreiro_02.indd 88 05/08/14 17:07


CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 89

CH3
CH3 O CH3
H3C O O CH3 O
S H3C O O
CYP3A4 S
NH CYP2C8
HO NH
troglitazona O
CH3 O
(2.224)
CH2 (2.225) O

CYP3A4

CH3
CH3 O O HO
H3C O O O
S
S
NH N
C
HO O
(2.227) O
CH3 O
(2.226)

GTS/GSH

O OH
O O OH
O S
O S H SG
S H SG N
H SG [O] N
N [O]

O (2.228) O
(2.229) O
(2.230) O O
O

FIGURA 2.53 x
METABOLISMO DA TROGLITAZONA E GERAO DE METABLITOS REATIVOS (2.224).

O O O O O O
S S S
CYP2E1 O-AT/CoA

OH O CH3
H2N NH2 H2N N H2N N
H H
(2.232) (2.233)
dapsona O
(2.231) UGT/UDPGA DNA
SULT/PAPS
OH
OH
O O O O DNA CH3
S S
HO
CO2H
O O
O
O O
H2N N H2N N S
(2.235) H H O
(2.234) O
pH < 7

O O O O
O O
S S
S H+ H

O
OH H2N N H H2N NH
H2N N H
H (2.236) ion nitrnio
(2.232) (2.237)

Ligaes covalentes com bionuclefilos:


protenas e DNA

FIGURA 2.54 x
METABOLISMO DA DAPSONA (2.231) E SEUS METABLITOS REATIVOS (2.233 E 2.237).

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90 QUMICA MEDICINAL

O
O NH O OH
O NH
NH2 NH CH3

NAT amidases

acetil CoA Fase 1 N


N N
Fase 2 (2.239)
isoniazida
(2.238) O
(2.223)
H2N
NH CH3
(2.240)

CYP

N2
O O O
necrose
heptica NH
CH3 N CH3
CH3
(2.241)
(2.242)

FIGURA 2.55 x
METABOLISMO DA ISONIAZIDA (2.223) E SEU METABLITO REATIVO (2.242).

tes s diferentes etapas metablicas, possvel interferir racionalmente no processo,


desenhando novos compostos que possuam clearance e meia-vida mais adequada
indicao clnica do frmaco. Outrossim, esses estudos permitem identificar a formao
de metablitos reativos, antecipando perfil de toxicidade futura. A caracterizao dos
complexos enzimticos e das isoenzimas envolvidas, com a determinao do papel de
indutores e inibidores enzimticos no metabolismo do frmaco ou prottipo em estudo,
constitui etapa singular para antecipar eventuais interaes medicamentosas, quando da
aprovao do composto em desenvolvimento. Portanto, as informaes acumuladas ao
longo de tais estudos so essenciais no processo de desenho de novos frmacos ou em
sua otimizao. Alguns exemplos selecionados sero comentados a seguir.
A tolbutamida (2.243), hipoglicemiante oral de primeira gerao, foi desenvolvida
como frmaco secretagogo de curta durao (t 5 5,9 h) e elevada taxa de depurao
(Cl 5 0,22 mL/min/Kg). A reduzida meia-vida coerente com a presena de subunidade
lbil ao metabolismo oxidativo de fase 1, atravs de etapa de hidroxilao benzlica cata-
51
lisada majoritariamente pela CYP2C9 (2.244; Figura 2.56). Considerando sua indicao
teraputica para o tratamento de pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2), e dado o
carter crnico da doena, o desenvolvimento de um novo anlogo de longa meia-vida
constitui etapa crtica para a maior adeso do paciente ao tratamento. Dessa forma, a
troca bioisostrica da metila benzlica (CH3) pelo tomo de cloro (Cl) foi proposta, visan-
do bloquear o principal stio lbil ao metabolismo, resultando no desenvolvimento da
52
clorpropamida (2.245). A eliminao do stio metabolicamente lbil assegurou estabili-
dade metablica ao novo anlogo, permitindo o desenvolvimento de frmaco hipoglice-
miante de longa durao (t 5 33 h) e baixa taxa de depurao (Cl 5 0,030mL/min/Kg)
(Figura 2.56).
O desenvolvimento do frmaco b-bloqueador betaxolol (2.247) a partir do metopro-
lol (2.15) outro exemplo similar de como a estabilidade metablica pode ser alterada
a partir de modificaes em um ou mais stio suscetvel a transformaes metablicas.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 91

O
O O O
O O
S
S N N CH3
N N CH3 H H
H H CYP2C9
HO2C (2.244)
H3C tolbutamida
(2.243)

t1/2 = 5,9 h

O
O O
S CH3
N N
H H
clorpropamida
Cl
(2.245)
t1/2 = 33 h
estvel ao metabolsimo oxidativo

FIGURA 2.56 x
METABOLISMO COMPARATIVO DA TOLBUTAMIDA (2.243) E CLORPROPAMIDA (2.245).

O metoprolol (2.15) substrato da ao cataltica da CYP2D6, que promove etapa de


O-desmetilao, resultando no metablito 2.246 (Figura 2.57). Como consequncia, o
metoprolol (2.15) possui meia-vida de 3-6 h e alvo de metabolismo heptico de primei-
53
ra passagem, comprometendo sua biodisponibilidade oral. A aplicao da estratgia
de homologao resultou no desenho do betaxolol (2.247), que, em face da incluso
do ciclopropano, prejudica por razes estricas a oxidao por O-desalquilao. Dessa
forma, o betaxolol (2.247) apresenta meia-vida superior (t 5 16-22 h) ao metoprolol
54
(2.15) e menor efeito de primeira passagem (Figura 2.57).

O
H3C CH3 HO
CYP2D6

O N CH3
H O
metoprolol
OH (2.246)
(2.15)
t1/2 = 3-6 h

O
CH3

O N CH3
H
betaxolol
OH
(2.247)
t1/2 = 16-22 h

estvel ao metabolsimo de O-desalquilao

FIGURA 2.57 x
METABOLISMO COMPARATIVO DO METOPROLOL (2.15) E BETAXOLOL (2.247).

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92 QUMICA MEDICINAL

* A estratgia de bioisosterismo no A comparao entre a meia-vida dos prottipos 2.248 e 2.249, evidenciados na
desenho de frmacos ser tratada Figura 2.58, revela como a substituio bioissterica divalente* entre o tomo de oxig-
no Captulo 8. nio (O) e o grupo NH modifica a funcionalidade qumica e sua consequente estabilidade
metablica. O ster 2.248 possui meia-vida de aproximadamente 1 minuto, indicando
extenso metabolismo plasmtico por ao de esterases. Na tentativa de melhorar o de-
sempenho deste anlogo, a amida 2.249 foi desenvolvida e possui meia-vida de 69 h,
55
indicando ntida diferena na cintica de catlise de amidases versus esterases.
O alpidem (2.250), frmaco ansioltico no benzodiazepnico da classe das imidazo-
lopiridinas, foi introduzido na teraputica em 1991 e proscrito no ano seguinte devido
constatao de hepatotoxicidade. A deteco em fluidos biolgicos de seu principal me-
tablito (2.251, Figura 2.59), decorrente de etapa oxidativa seguida de conjugao com
glutationa, revelou as razes moleculares de sua hepatotoxicidade, decorrente da formao
56
do intermedirio xido de areno 2.252 (Figura 2.59). Esses achados viabilizaram o desen-
volvimento de um anlogo seguro do alpidem (2.250), planejado visando introduzir em sua
estrutura stios alternativos de metabolizao. Dessa forma, foram propostas a substituio
bioisostrica clssica do Cl pela CH3 e a homologao* inferior da cadeia N-dipropilamina
* A estratgia de homologao no por N-dimetilamina, resultando no desenho do zolpidem (2.37) (Figura 2.59). Lanado em
desenho de frmacos ser tratada
2001, o zolpidem (2.37) prescrito para o tratamento da insnia, apresenta rpida ao e
no Captulo 8.
curta durao, decorrente de seu eficiente metabolismo por oxidao benzlica, catalisada
57
pelas enzimas CYP3A4 e lcool desidrogenase (ADH) (Figura 2.59).
A indometacina (2.254), frmaco anti-inflamatrio no esteroide, foi descoberta
na dcada de 1960 e apresenta vrios efeitos adversos, incluindo polineuropatia txica,
neutropenia, trombocitopenia, psicose, depresso e vertigem. A observao de que seu
principal metablito de fase 1 (2.255), formado atravs de reaes de O-desmetilao
58
e hidrlise, apresenta semelhana estrutural com o metablito da serotonina (5-HT,
2.256), o cido 5-hidroxi-indolil actico (2.257), levou hiptese de que seus efeitos
adversos sobre o sistema nervoso central pudessem decorrer de modulao da via sero-
toninrgica (Figura 2.60). A fim de desenvolver um anti-inflamatrio isento dos efeitos
adversos da indometacina, foi proposto o desenho de um novo anlogo no qual os
principais stios de metabolizao identificados em 2.254 estivessem bloqueados. Desta
forma, o grupo metoxila (OCH3) foi substitudo por seu bioisstero monovalente flor (F)
e o indol substitudo pelo sistema indeno, resultando no desenho do sulindaco (2.258),
cujo metabolismo de fase 1 parece depender exclusivamente de etapas de reduo ou
59
oxidao da subunidade metilsulfxido (CH3-SOR) (Figura 2.60).

N
N

O
O
CH3 HN
CH3 HN O O NH
O O NH
F
F N
O H

OH O (2.249)
OH O (2.248)
t1/2 = 69 h
t1/2 < 1 min

FIGURA 2.58 x
MEIA-VIDA COMPARATIVA DO STER 2.248 E AMIDA 2.249.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 93

SG
N HO N
Cl
N Cl
CYP1A2 N
Cl
Cl
O
GTS/GSH O
alpidem (2.251)
(2.250) N
N
CH3
CH3

H3C
H3 C
O
N
Cl
N
Cl

(2.252)

N
CH3 N
N CYP3A4 CO2H
H3C N
O ADH HO2C
O
zolpidem (2.253)
(2.37) N CH3
H3C N CH3
H3C
homlogo inferior

FIGURA 2.59 x
METABOLISMO COMPARATIVO DO ALPIDEM (2.250) E ZOLPIDEM (2.37).

INDUO E INIBIO DAS ISOENZIMAS CYP


Os fenmenos de induo e inibio enzimtica, quando aplicados s enzimas envol-
vidas no metabolismo de frmacos, resultam no aumento ou diminuio, respectiva-
mente, da concentrao plasmtica de um determinado frmaco. Essa variao na
concentrao plasmtica pode comprometer o efeito teraputico situao na qual a
concentrao plasmtica fica abaixo daquela necessria para a resposta teraputica ou
pode desencadear efeitos adversos/txicos, decorrentes do aumento da concentrao
plasmtica, ultrapassando a janela teraputica definida como rea entre a dose eficaz
mnima e a dose mxima permitida. Embora esses fenmenos se apliquem s enzimas
de fase 1 e fase 2, considerando sua relevncia clnica no processo metablico catalisado
por enzimas oxidativas, sero comentados a seguir a aplicao dos fenmenos de indu-
o e inibio enzimtica sobre o principal complexo oxidativo de fase 1, isto , enzimas
CYP450.
A induo enzimtica caracterizada pelo aumento da quantidade e/ou atividade de
enzimas metablicas e resulta na diminuio da meia-vida do frmaco. Esse fenmeno
foi primeiramente descrito em pacientes tratados com fenobarbital (2.23, Figura 2.61),
60
demonstrando a capacidade deste frmaco em atuar como autoindutor enzimtico,
acelerando seu metabolismo e resultando em comprometimento do efeito anticonvulsi-
vante esperado, haja vista a rpida diminuio da concentrao plasmtica do frmaco.
61
Outros frmacos podem atuar como indutores das isoenzimas CYP e alguns exemplos
encontram-se ilustrados na Figura 2.61.
A inibio enzimtica caracterizada pela diminuio da atividade cataltica de
enzimas metabolizadoras, com consequente aumento da meia-vida e da concentrao

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94 QUMICA MEDICINAL

OH
NH2

HO HO O
MAO/ALDH

N N
H H
serotonina (2.257)
(2.256)
OH

OH
O
O
H3 C O
CH3 O
CYP2C9 H3C
N
amidases CH3
O N
H
(2.255)
OH

indometacina O
Cl F
(2.254)
CH3

O O
S
H3C
H3C S
S
H3C O

sulindaco
(2.258)

FIGURA 2.60 DESENHO DO SULINDACO (2.258) A PARTIR DO CONHECIMENTO DO


x

METABOLISMO DA INDOMETACINA (2.254).

plasmtica do frmaco. Frequentemente resulta no aumento da incidncia de efeitos


adversos e/ou txicos, que dependero da capacidade de ativao de vias metablicas
alternativas aquela inibida e do ndice teraputico.
Vrios frmacos so descritos como inibidores das isoenzimas de CYP450, e o pro-
62
cesso de inibio pode ocorrer de forma reversvel ou irreversvel.
Entre os inibidores reversveis de CYP, encontram-se cimetidina (2.261), diltiazem
(2.20), quinidina (2.16) e fluconazol (2.262). Esses inibidores apresentam capacidade de
efetuar coordenao com o tomo de Fe (stio cido de Lewis), encontrado na unidade
Fe-heme do CYP450, prevenindo sua atividade oxidativa (Figura 2.62).
Os inibidores irreversveis das isoenzimas de CYP450 ligam-se protena atravs
de ligaes covalentes com os resduos de aminocidos da apoprotena, ou de fortes
coordenaes com unidade prosttica da enzima (i.e., grupo heme). A paroxetina (2.73)
um exemplo clssico de inibidor da CYP2D6, mediante formao do intermedirio
carbeno 2.265 (Figura 2.63), resultando em forte coordenao com o tomo de ferro da
63
unidade prosttica.
Em linhas gerais, a capacidade de um ligante formar ligaes covalentes com o CYP
est diretamente relacionada habilidade da prpria enzima em transform-lo em me-
tablito eletroflico. Entre os frmacos capazes de inibir irreversivelmente uma ou mais

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 95

H CH3 CH3
O N O
O HO

H3C NH H3C CH3


OH O
O
OH OH CH3
O H3 C
H3C NH
H3CO
fenobarbital N
(2.23) O N

CYP1A2; CYP2C9 O OH N
O CH3
CH3 rifampicina
(2.259)

CYP1A2; CYP2C9; CYP2C19


H3C CH3
O
H CH3
N N
N N
H
HO O CH3 S CH3
O
N
S
N O
H O
NH2
N
ritonavir carbamazepina
(2.260) (2.63)

CYP1A2; CYP2D6; CYP2E1; CYP3A4 CYP1A2; CYP2C9; CYP2C19; CYP3A4

FIGURA 2.61 EXEMPLOS DE FRMACOS INDUTORES DAS ISOENZIMAS CYP: FENOBARBITAL (2.23); RIFAMPICINA (2.259);
x

RITONAVIR (2.260) E CARBAMAZEPINA (2.63).

isoenzimas CYP encontram-se cloranfenicol (2.210; Figura 2.64), etinilestradiol (2.267;


Figura 2.65) e efavirenz (2.271; Figura 2.66).
O cloranfenicol (2.210), ao sofrer hidroxilao a-heterotomo catalisada pela
CYP3A4 e CYP2C19, convertido ao metablito a-cloroidrina (2.211), que, por meio
da perda de cido clordrico, leva formao do cloreto de acila (2.212), o qual interage
64
com a enzima (CYP3A4 e CYP2C19), promovendo sua acilao (Figura 2.64).
O etinilestradiol (2.267), hormnio estrognio sinttico usado como princpio ativo
de contraceptivos orais, epoxidado em nvel da subunidade acetileno, conduz ao meta-
blito 2.268, gerando o ction vinlico 2.269, que interage de forma covalente com a
65
protena, formando o aducto 2.270 (Figura 2.65).
De forma anloga, foi demonstrado que o 8-hidroxi-evafirenz (2.273), obtido por
hidroxilao aromtica catalisada pela CYP2B6, substrato das isoenzimas CYP2C9 e
CYP2C19, que oxidam o fenol ao metablito iminoquinona (2.274), promovendo a al-
66
quilao da protena (2.275; Figura 2.66).
Dada a possibilidade de toxicidade ou perda de eficcia teraputica associada aos
fenmenos de inibio e induo das enzimas relacionadas ao metabolismo de frma-
cos, particularmente do complexo enzimtico CYP450, a determinao do potencial
inibidor ou indutor de um frmaco condio sine qua non para prever eventuais inte-
raes medicamentosas, assegurando seu uso seguro.

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96 QUMICA MEDICINAL

CH2
CH3
H3C
N N
CH2
Fe+3
N N
H3C
CH3
S-Cys
HO2C
CO2H
Fe-heme-CYP

OCH3

H
CN H3C N
N S
H3C S N
N N O
H H CH3
cimetidina N
(2.261) O O
diltiazem
CYP2C9; CYP2C19
(2.20)

N CYP3A4
H3C
CH3
H
H2C
N

N N F
HO N
H
N
H3CO
N N
OH F

N fluconazol
quinidina (2.262)
(2.16)
CYP2C9; CYP3A4
CYP2D6

FIGURA 2.62 EXEMPLOS DE FRMACOS INIBIDORES REVERSVEIS DE ISOENZIMAS CYP: CIMETIDINA (2.261); DILTIAZEM (2.20);
x

QUINIDINA (2.16) E FLUCONAZOL (2.262).

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 97

H
H N
N

O
O HO O
O
CYP

Fase 1 H O
O
(2.263)
paroxetina
(2.63)
F
F

O
O
H
CH2
O
CH3
H3C (2.264)

N N
CH2
Fe
N N
H3C O
O
CH3
S-Cys
O
HO2C
(2.265)
CO2H
Fe-heme-CYP

FIGURA 2.63 x
MECANISMO DE INIBIO DE CYP PELA PAROXETINA (2.73) VIA FORMAO DO CARBENO 2.265.

OH Cl OH Cl
H H OH
N N
Cl CYP3A4 Cl
CYP2C19
O O
O2N OH O2N OH
-cloridrina
cloranfenicol
(2.211)
(2.210)

HCl

OH O CYP3A4 OH O
H CYP2C19 H
N N
CYP Cl

O O
O2N OH O2N OH
(2.266)
(2.212)

CYP2C19; CYP3A4

FIGURA 2.64 x
CLORANFENICOL (2.210) INIBIDOR IRREVERSVEL DE CYP.

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98 QUMICA MEDICINAL

CH

CH3 CH3 O
OH OH
H CYP3A4 H
CYP2C9

H H H H

HO HO
CYP3A4
etinilestradiol (2.268) CYP2C9
(2.267)

O O
CYP

CH3 CH3
OH CYP OH
H
H

H H H H
HO (2.270)
HO (2.269)

CYP3A4; CYP2C9

FIGURA 2.65 x
ETINILESTRADIOL (2.267) INIBIDOR IRREVERSVEL DE CYP.

OH
H H
O N H O N
O N
CYP2B6 CYP2B6
O O
Cl O
Cl Cl
F3C F3C
F3C
OH
(2.273)
(2.272) efavirenz
(2.271) CYP2C9
CYP2C19

O
O
H O N
O N
CYP
O
O Cl
Cl
F3C
F 3C
CYP

(2.275) (2.274)

CYP2C9; CYP2C19

FIGURA 2.66 x
EFAVIRENZ (2.271), INIBIDOR IRREVERSVEL DE CYP.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 99

PREVISO DO METABOLISMO IN SILICO


O estudo do metabolismo dos frmacos essencial para a completa compreenso das
razes moleculares de suas aes (um esquema resumido do metabolismo dos frmacos
est exposto na Figura 2.67). Segundo a concepo mais atual da qumica medicinal, a
chave para o sucesso no desenvolvimento de um novo frmaco consiste em minimizar
os fatores imprevisveis desta molcula, tentando predizer seu comportamento ao longo
da biofase, incluindo interaes com outros xenobiticos (p. ex., frmacos e alimentos).
Neste cenrio, cresce a necessidade de investigar as propriedades de absoro, distribui-
o, metabolismo e excreo (ADME) nas etapas mais iniciais do processo de descoberta
e caracterizao do perfil farmacolgico de um novo prottipo candidato a frmaco,
de modo a antecipar eventuais limitaes de cunho farmacocintico e de toxicidade, e
aumentar a previsibilidade de seu futuro emprego teraputico. Este desafio vem sendo
enfrentado por meio do crescente emprego de diferentes metodologias in silico de ava-
67,74
liao do perfil farmacocintico e toxicolgico, incluindo absoro gastrintestinal,
metabolismo, permeao hematenceflica e toxicidade, que necessitam de validao
posterior em modelos biomimticos in vitro e, em ltima instncia, em modelos in vivo.
Revises sobre previso de propriedades ADME in silico esto disponveis na litera-
67-81
tura. Entretanto, exemplificaremos, usando a estrutura de um frmaco conhecido
(p. ex., zolpidem; 2.37) e de um composto-prottipo (p. ex., LASSBio-294; 2.276), o uso
de alguns programas computacionais livres para fins de previso metablica:
1. SMARTCyp Web Service (http://www.farma.ku.dk/smartcyp/index.php);
2. MetaPrint2D-React: metabolic product predictor (http://www-metaprint2d.ch.cam.
ac.uk/metaprint2d-react/about.html);
3. MetaPred: A webserver for the Prediction of Cytochrome P450 Isoform responsible
for Metabolizing a Drug Molecule (http://crdd.osdd.net/oscadd/metapred/
singleSubmit.php);
O SMARTCyp um programa on-line gratuito, desenvolvido por pesquisadores do
Departamento de qumica medicinal da Universidade de Copenhagen (Dinamarca), com
82,83
a primeira verso disponibilizada em 2006 e a ltima em 2013. Constitui ferramenta
de predio dos stios estruturais lbeis ao metabolismo oxidativo catalisado por CYP
sem, no entanto, fornecer informaes sobre os metablitos formados. De fcil inter-
face, o programa permite o desenho da molcula-alvo e a submisso do clculo para

Xenobiticos
AAS O Posologia: dose
p.o Meia-vida
H
O Metablito ativo (?)
Metablito txico (?)
0,500 g
F = 68% Absoro Reaes idiossincrticas (?)
O CL = 39 L/h Fatores farmacocinticos
PM 180 t1/2 = 0,25 h

H 3C O Lipossolvel
pH BIOFASE
Coeficiente de partio
Frmaco:
ADME
ativo
inativo
FGADO
RINS URINA

Bioativao
Eliminao Hidrossolvel
Bioinativao
Sangue
Enzimas oxidativas
Retculo microssomal CYP450

FIGURA 2.67 x
ESQUEMA SUMRIO DO METABOLISMO DE FRMACOS.

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100 QUMICA MEDICINAL

predio da reatividade metablica on-line. Os resultados so apresentados na forma


de tabela e analisados com base em quatro parmetros: pontuao (score), energia de
66,67
ativao (E 5 KJ/mol), acessibilidade e rea de superfcie acessvel ao solvente (SASA).
Conforme ilustrado na Figura 2.68, o uso do programa permite ranquear as trs posies
mais suscetveis oxidao, identificadas por meio de valores mais baixos de score, que
indicam a maior probabilidade da reao metablica e corresponde a valores de energia
de ativao (E) menores. O parmetro acessibilidade define a distncia topolgica rela-
tiva de um tomo a partir do centro da molcula em anlise. Varia de 0,5 (indicativo do
tomo central da molcula) a 1,0 (relativo ao tomo terminal). Quanto mais prximo de
1,0, menor efeito estrico na proximidade do tomo a ser oxidado esperado, resultan-
do em maiores valores de SASA. A aplicao do programa para predio da reatividade
do metabolismo oxidativo do zolpidem (2.37) e do prottipo LASSBio-294 (2.276) foi
84,85
condizente com os dados experimentais descritos na literatura.
O MetaPrint2D uma plataforma on-line para predio dos stios lbeis ao meta-
bolismo oxidativo de fase 1 (MetaPrint 2D) e para determinao das transformaes
metablicas envolvidas (oxidativa e de conjugao), incluindo a previso das estruturas
7
dos metablitos (MetaPrint2D-React). Desenvolvido por parceria entre pesquisadores
da Universidade de Cambridge e da AstraZeneca, o programa permite o desenho de

Resultado do SMARTCyp verso 2.4.2


Padro CYP2C CYP2D6
1: Molcula dos componentes do ChemDoodle Web
Rank tomo Pontuao Energia Acessibilidade 2DSASA
1 C. 22 55,82 66,4 1 64,6
A
2 C. 23 55,9 66,4 1 62,54
3 C. 4 60,68 68,2 0,8 27,88
N
4 C. 14 65,52 75,9 1 59,44
5 C. 3 65,72 74,1 0,9 29,38
O
6 C. 10 69,63 75,9 0,7 16,72
N 7 C. 17 74,16 80,8 0,7 26,05
N 8 C. 18 78,72 86,3 0,8 29,38
9 C. 1 78,89 86,3 0,8 25,21
10 N. 13 82,31 89,6 0,9 2,17
11 N. 6 86,44 92,1 0,7 1,6

Padro CYP2C CYP2D6


1: Molcula dos componentes do ChemDoodle Web
Rank tomo Pontuao Energia Acessibilidade 2DSASA
1 C. 8 38,75 48,5 1 43,67
B 2 C. 18 59,94 69,4 1 36,47
3 S. 19 60,71 70,0 0,91 50,43
O S
4 C. 3 67,28 74,1 0,73 25,05

O N 5 C. 17 68,65 78,1 1 36,14


N
H 6 C. 16 69,53 78,1 0,91 32,35
7 C. 4 73,19 80,8 0,82 26,69
O
8 C. 1 74,11 80,8 0,73 21,8
9 C. 14 79,56 86,3 0,73 22,93
10 N. 12 84,67 89,6 0,55 14,13
11 C.5 991,41 999 0,91 7,91

FIGURA 2.68 PREDIO DOS STIOS ESTRUTURAIS LBEIS DO ZOLPIDEM (2.37; A) E LASSBio-294 (2.276; B) FRENTE AO
x

METABOLISMO OXIDATIVO CATALISADO POR CYP, DETERMINADO USANDO O PROGRAMA SMARTCYP VERSO 2.4.2.

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 101

estruturas e a consulta pelas regies de maior predisposio metablica on-line, atravs


de anlise estatstica de transformaes metablicas conhecidas e relatadas na literatura
cientfica. Os resultados so apresentados na forma de esquemas de cores (Figura 2.69).
As cores sobre os tomos indicam sua ocorrncia normalizada (do ingls, normalised
occurrence ratio, NOR), com variao de 0 a 1. Valores elevados de NOR indicam maior
frequncia do tomo ou grupo selecionado no banco de dados de reaes metablicas
descritas na literatura. O valor de NOR no indica a probabilidade de uma determinada
transformao metablica ocorrer. Porm, partindo da premissa que o substrato ser
metabolizado, o valor de NOR indica a probabilidade relativa de que o metabolismo
ocorra em um determinado grupo em detrimento dos demais.
Aplicados para a previso in silico do metabolismo do zolpidem (2.37) e do protti-
po LASSBio-294 (2.276), o MetaPrint2D e MetaPrint2D-React predizem a possibilidade
de metabolismo em posies onde experimentalmente (in vitro ou in vivo) no foi ob-
servado metabolismo. Contudo, foram capazes de prenunciar a oxidao benzlica do
zolpidem (Figura 2.69, A) e a O-desalquilao de LASSBio-294 (Figura 2.69, B).
Diferentemente dos dois programas anteriores, o MetaPred um servidor web on-
-line gratuito, desenvolvido com base em modelos de QSAR-3D com a finalidade de pre-
dizer as isoenzimas de CYP envolvidas com o metabolismo oxidativo de um determinado
86
substrato. Curiosamente, o servidor no foi capaz de prever as isoenzimas relacionadas
ao metabolismo do zolpidem (2.333) e previu a CYP3A4 como a principal responsvel
pelo metabolismo de LASSBio-294, divergindo do resultado obtido empregando micros-
84
soma heptico de ratos ou CYP recombinante humana.

A
Entrada no arquivo
Resultados Metablito
SMILES: Cc3ccc(c2nc1ccc(C)cn1c2CC(=O)N(C)(C)cc3
Modelo: Completo (metabolito 2010.2)
Parmetros: Padro
O
N N

OH
O Resultados: Esquemas de cores O
Vermelho 0,66 NOR 1,00
Laranja 0,33 NOR 0,66
N N
Verde 0,15 NOR 0,33
N N
Branco 0,00 NOR 0,15
Cinza pouca/nenhuma informao

Tipo de reao: Oxidao (=O-OH)

B
Resultados Metablito

Resultados: Esquemas de cores


Vermelho 0,66 NOR 1,00
O S O S
Laranja 0,33 NOR 0,66
N Verde 0,15 NOR 0,33 HO N
O
N Branco 0,00 NOR 0,15 N
H Cinza pouca/nenhuma informao
H

O HO

Tipo de reao: Desalquilao (3)

FIGURA 2.69 PREDIO DOS STIOS ESTRUTURAIS LBEIS DO ZOLPIDEM (A) E LASSBio-294 (B) FRENTE AO METABOLISMO
x

OXIDATIVO CATALISADO POR CYP, DETERMINADO USANDO O PROGRAMA METAPRINT2D-REACT. EM VERMELHO, REGIO DE
MAIOR PROBABILIDADE METABLICA. METABLITO DE OXIDAO BENZLICA (A) DO ZOLPIDEM E O-DESALQUILAO (B) DE
LASSBio-294.

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102 QUMICA MEDICINAL

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CAPTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FRMACOS 103

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3
A ORIGEM DOS FRMACOS

Desde os tempos imemoriais, o homem busca na natureza conforto para suas doenas
1
e para melhorar suas boas experincias. A partir da interao com o meio, obtinham-se
sinais importantes que asseguravam sua sobrevivncia, como buscar refgio em caver-
nas quando havia indcios de tempestades ou rudo indicando tropel de predadores.
Acostumou-se, ento, nosso ancestral a melhorar e otimizar essas interaes.
A incluso do uso de plantas na alimentao e no que seria o tratamento de doen-
as em nosso patrimnio cultural data de muito antigamente. Surgiram as primeiras
iniciativas, em meados do sculo XVIII, de documentar o conhecimento, e as primeiras
2
obras aparecem como um prembulo ao surgimento da farmacognosia, disciplina das
cincias farmacuticas que estuda os frmacos ou os frmacos potenciais de origem na-
tural. Uma das obras pioneiras deveu-se ao mdico e botnico francs Antoine Laurent
de Juisseau que, por volta de 1789, concluu Genera Plantarum, secundum ordines
naturales disposita juxta methodum in Horto Regio Parisiensi exaratam, obra pioneira
na classificao botnica de plantas florais. Alguns anos aps, em 1794, foi nomeado
diretor do novo Museu Nacional de Histria Natural em Paris. Aps a revoluo francesa,
poca de intensa atividade intelectual, surgiu em 1811, elaborado por Franois Magen-
3,4
die, mdico fisiologista francs, o Formulaire (Figura 3.1), que pode ser considerado
a obra que ensina sobre o uso de vrios remdios da poca. Magendie introduziu na
investigao mdica a utilizao sistemtica do animal de laboratrio, podendo ser con-
siderado como o pioneiro da farmacologia.
Neste contexto, formaram-se as bases cientficas que favoreceram o avano cont-
nuo do conhecimento sobre o uso das plantas medicinais. A farmacognosia toma rumo
diferente em meados do sculo XIX, enveredando para o que veio a ser a fitoqumica
e depois a qumica de produtos naturais, dedicada ao isolamento e purificao dos
princpios ativos das plantas medicinais. Deve-se muito aos admirveis trabalhos das
escolas de farmacuticos alemes e franceses, exemplificados por Pierre-Jean Robiquet, FIGURA 3.1 FOLHA DE ROSTO
x

DA OBRA DE MAGENDIE,
Joseph Baptiste Caventou e Pierre Joseph Pelletier, em Paris e Friedrich W. A. Sertrner, TRADUZIDA PARA O INGLS E
na Alemanha, entre outros. Inmeras foram suas contribuies na identificao de vrios PUBLICADA EM 1835.
produtos naturais de importncia teraputica per-se e como precursores de vrios frma- Fonte: Und Landesbibliothek-
cos contemporneos (Figura 3.2).
5-11 -universitts dsseldorf.

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106 QUMICA MEDICINAL

OH

O
O
H3 C
CH
N
O

Ernest Fourneau Cl

indometacina
Henry Dale
Emil Fischer Vinca
penicilina
Salvarsan
Alexander Fleming

1902 1907 1910 1941 1945 1955 1962


1911
1960
1889 1908 1935 1948 1949 1959

Paul Ehrlich Raymond P. Arthur Kornberg


AAS Ahlquist cortisona
Gerhard Domagk Librium
O
OH

O
talidomida
CH3
OH
O
CH3 H

H H N * O

O N
O O H

FIGURA 3.2 x
LINHA DO TEMPO DA QUMICA MEDICINAL.

A QUIMIODIVERSIDADE DOS PRODUTOS NATURAIS


PRODUTOS NATURAIS VEGETAIS
Historicamente, so vrias as fases da descoberta de frmacos a partir dos produtos
naturais. O conhecimento de plantas alucingenas pelos amerndios, que as empregavam
em seus ritos pagos, bem como as propriedades afrodisacas de diversas poes
preparadas a partir de distintas espcies vegetais, acompanha o homem desde milnios.
A busca do bem-estar e do prazer sempre estimulou o homem, em todas as pocas, a
se aproximar da natureza e o ensinaram a se utilizar das plantas e de suas substncias.
Nos primrdios, devido ao ento incipiente conhecimento molecular da ao dos
frmacos, os produtos naturais vegetais eram empregados tais quais ocorriam na nature-
za, na forma de preparaes prprias ou aps isolamento da fonte natural. Nessa poca,
em consequncia, foram significativos os avanos cientficos e industriais em proces-
sos de isolamento e purificao destas substncias. Posteriormente, devido ao contnuo
avano do conhecimento cientfico como um todo, em especial da biologia e da qu-
mica, comeam a surgir atividades de pesquisa que podem ser consideradas precursoras
da qumica medicinal, a partir do Instituto Pasteur, em Paris, nos laboratrios de Ernest
Fourneau. Somam-se a estes fatos o significativo desenvolvimento das metodologias
sintticas, cada vez mais capazes de permitirem a sntese, parcial ou total, de produtos
naturais, cada vez mais complexos estruturalmente, e ficam estabelecidas, assim, as ba-
ses para o maior uso das substncias puras, naturais e sintticas como frmacos.

O DECANO DOS FRMACOS


Apesar de apresentarem reduzido ndice teraputico, os glicosdeos de Digitalis (3.1), so
empregados at hoje como cardiotnicos em virtude de no ter sido identificado um subs-
tituto adequado, ou seja, com a mesma potncia e eficcia farmacolgica, porm, com

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 107

HO O H
O N O HO
Cl N
O Cl N
O NH2

F F
H3C O
aripiprazola HO

$
H
CH3 CH3

H3C H3C

lovastatina
HN CH3 O NH
fingolimode
Gertrude Elion N O
N
NH
H3C
CH3
H
CN
N
H3C N
aciclovir H3C
N
N
N N

N
N
H3C S N
Leo Sternbach N
H
N
H Black imatinibe H3C
N

Valium cimetidina maraviroque

1963 1975 1980 1988 2000 2002 2008 2011


1981

1964 1977 1982 1999 2005 2010

propranolol
CH3

O
*
N CH3 captopril John R. Vane celecoxibe ziconotido
H
OH
O CO2H O
O
dabigatrana
S

HS N
H2N pr-frmaco
N HO O
CH3 N
CF3 CH3

N
NH
N
N HN
H3C
NH2
N O

maior ndice teraputico. Os digitlicos podem ser considerados como o decano dos
12
produtos naturais de origem vegetal com aplicaes teraputicas e, a despeito de terem
suas propriedades teraputicas conhecidas desde muito tempo, muito recentemente fo-
13,14
ram descritos novos alvos em que a digoxina atua.
Essa classe milenar de produto natural, terapeuticamente til, se diferencia entre
si pela natureza da subunidade lactnica a,b-insaturada em C-17. A classe dos car-
denolidos possui um sistema g-lactona, enquanto aquela dos butenolidos homlogos
possui um anel d-lactona. Esses compostos apresentam o sistema ciclopentano-peridro-
fenantreno, tpico dos hormnios esteroidais, com junes do tipo A/B-cis e C/D-cis,
diferenciando-se no arranjo conformacional, como ilustrado quando se compara com a
progesterona (3.2), um dos principais hormnios femininos (Figura 3.3).

ALCALOIDES
Diferentes classes qumicas de produtos naturais originaram diversos frmacos, de distintas
categorias teraputicas, como os alcaloides, produtos naturais com carter bsico, exempli-
15
ficados pela morfina (3.3), quinina (3.4), atropina (3.5) e muitos outros.
A morfina (3.3) pode ser considerada como a substncia pioneira dentre os alca-
loides a capitanear uma classe teraputica. A partir desse produto natural, surgiram os
hipno-analgsicos exemplificados pelo tramadol (3.6), quando os qumicos medicinais
procuraram obter novos compostos analgsicos centrais, inspirados na morfina, des-
providos dos efeitos indutores de tolerncia e dependncia aplicando a estratgia de
simplificao molecular que ser tratada no Captulo 9. Cabe meno que, a despeito
da aparente diferena estrutural, o tramadol (3.6) tem apenas um tomo de carbono a
menos do que a morfina, que o originou.
A quinina (3.4), alcaloide quinolnico oriundo da Cinchona officinalis, originou os
antimalariais quinolnicos da classe dos derivados 4 e 8 aminoquinolnicos, exemplifica-
dos pela cloroquina (3.7) e primaquina (3.8).

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108 QUMICA MEDICINAL

O
O O

aglicona ou O
genina H3C

glicosdeo cardenolido
cardiotnico CH3 H D bufodienolido

CH3 A H OH
(3.1)
HO
HO O
O H
HO

1 a 4 oses O O

CH3
CH3 H

H OH
H
HO

O
CH3
H3C
17 CH3 O
CH3 CH3 H
CH3
17
3
3
O
O
progesterona
(3.2)

FIGURA 3.3 DIGITLICOS CARDENOLIDOS E BUFODIENOLIDOS, COMPARAO COM O ESQUELETO


x

CICLOPENTANO-PERIDROFENANTRENO DA PROGESTERONA (3.2).

H3C
N

H2C
H
H3C
H
N
HO N
O O
H
H3CO

OH
O N
HO OH

morfina quinina atropina


(3.3) (3.4) (3.5)

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 109

Os alcaloides febrifugina (3.9) e isofe- H3C H3C


brifugina (3.10) (Figura 3.4) foram isolados N N CH3
como os componentes ativos contra a ma-
H
lria a partir da erva chinesa Chang Shan
(Dichroa febrifuga Lour) e tm sido empre-
gados, na forma de ch, popularmente, con-
tra febres causadas por parasitas da malria HO
O
h longo tempo. A febrifugina atua sobre a HO OH H3CO
hemazona, prejudicando a maturao do morfina tramadol
16
parasita no estgio trofozota. O seu uso (3.3) (3.6)
como antimalrico foi atraente, inicialmente,
no s por causa de seu efeito rpido, mas CH3
CH3 CH3
tambm por causa de sua boa biodisponibi-
lidade. Posteriormente, pesquisas pr-clnicas N CH3 NH2
HN HN
descobriram que febrifugina possui efeitos
secundrios adversos, provocando severa to- N

xicidade heptica.
A pilocarpina (3.11) encontrada em CH3
Cl N O
Pilocarpus jaborandi, Rutcea, com ampla cloroquina primaquina
ocorrncia no Brasil, um alcaloide imida- (3.7) (3.8)
zlico com potentes propriedades colinr-
gicas. Ela atua sobre os receptores muscar-
nicos da acetilcolina com emprego em oftalmologia para o tratamento do glaucoma.
Outra contribuio relevante da flora brasileira para a teraputica est representada
pela emetina (3.12). Alcaloide tetraidroisoquinolnico isolado de Cephaelis ipecacuanha
e C. acuminata (Rubicea) com potentes propriedades amebicidas, empregado no trata-
mento de disenterias. Esse alcaloide possui ainda importantes propriedades emticas e
tambm encontrou emprego em preparaes expectorantes.
A papaverina (3.13), um alcaloide benzilisoquinolnico encontrado no pio (Papaver
somniferum, Papaveraca) com propriedades espasmolticas e atividade vasodilatadora,
teve seu emprego teraputico original como expectorante. Os estudos de suas proprie-
dades farmacolgicas, realizados, em parte, por pesquisadores franceses liderados por

N HO N
O HO
H+ O
N N
N
H
O O N
febrifugina H
(3.9) isofebrifugina
(3.10)

N HO N HO
O O

N N
H2N N
H
O O
(3.9a) (3.10a)

FIGURA 3.4 x
ESTRUTURAS DA FEBRIFUGINA (3.9) E ISOFEBRIFUGINA (3.10).

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110 QUMICA MEDICINAL

OCH3 Virag, contriburam para o conhecimento da fisiopato-


logia da disfuno ertil, sendo indicada para seu trata-
OCH3
H3C O mento por injeo intrapeniana.
A ioimbina (3.14), alcaloide indlico-terpenoide de
H
O ocorrncia em Rubiceas (Corynanthe yohimbe) e Apo-
H
OCH3 cinceas (Aspidosperma spp.), tem sido empregada na
N
H
H H medicina popular como afrodisaco devido s suas pro-
OCH3 priedades vasodilatadoras, decorrentes de sua atividade
N
N
H3C N antagonista a2-adrenrgica, identificada em 1877. Estru-
H3C turalmente semelhante, contendo o mesmo esqueleto
carbocclico, com inverso em dois centros estereognicos
pilocarpina emetina e a incluso de um grupamento metoxila em C-11, a reser-
(3.11) (3.12) pina (3.15), isolada de Rauwolfia serpentina (Apocincea),
pode ser considerada um alcaloide da classe dos steres
trimetoxibenzoila relacionados ioimbina (3.14). empregada como anti-hipertensivo ou
tranquilizante brando e atua modificando a taxa de estoque de catecolaminas. Entretanto,
seu emprego continuado tem provocado severa depresso em alguns pacientes.
Inmeros alcaloides classificados como indlicos-terpenoides, de biossntese co-
mum, apresentam potentes propriedades ao nvel do sistema nervoso central (SNC),
sobretudo, aqueles que ocorrem em diversas plantas das famlias Corynanthe, Aspidos-
perma, Apocincea e Iboga, utilizadas pelos amerndios e pelos povos africanos como
bebidas sagradas em festas pags.
A ibogana (3.16) foi isolada de Tabernanthe iboga (Apocincea), onde ocorre com
relativa abundncia. O extrato dessa planta era largamente empregado por tribos nativas
da frica, que conheciam suas propriedades psicoativas, para reduzir a fadiga e a fome.
Sua estrutura foi definitivamente elucidada em 1958 e apresenta uma unidade bicclica
nitrogenada, fundida ao anel indlico metoxilado em C-5. Essa subunidade heterocclica
contm, ligado posio 3 do ncleo indlico, um grupo etilamina includo no sistema
bicclico, que contribui para sua similaridade estrutural com a serotonina (5-hidroxitrip-
tamina; 3.17), importante neurorregulador endgeno (Figura 3.5). Esta similaridade es-
trutural assegura sua ao ao nvel dos receptores serotoninrgicos centrais, provocando
seus efeitos alucingenos.
A Figura 3.5 ilustra a estrutura tridimen-
sional da ibogana (3.16) comparando-a com a
da serotonina (3.17), onde se pode observar a
N similaridade molecular representada pela uni-
isoquinolina N dade 3-etilamino-5-oxindol comum s duas
H H substncias.
H3CO H
Alguns alcaloides indlicos, mais simples
H estruturalmente, encontrados em algumas es-
N H3CO pcies de cogumelos, tambm apresentam po-
H3CO
tentes propriedades alucingenas. O gnero
OCH3 O OH Psilocybe, de ampla ocorrncia natural, ganhou
notoriedade pelas inmeras experincias aluci-
papaverina ioimbina
(3.14) nognicas que protagonizou, especialmente no
(3.13) OCH3 Altiplano mexicano onde mais de 30 espcies
alucingenas so conhecidas. Dentre estas, des-
taca-se a espcie Psilocybe mexicana, conhecida
OCH3 desde o tempo dos Astecas, de onde isolaram
N H O substncias estruturalmente relacionadas s trip-
OCH3 taminas (3.18), destacando-se a psilocina (3.19),
H3CO responsvel por suas propriedades centrais.
N H O
Alcaloides b-carbolinas possuem o siste-
H H OCH3 ma triptaminco embutido em seu esqueleto
H3CO OH reserpina tricclico. Entre os mais ativos ao nvel do SNC,
(3.15) encontra-se a harmina (3.20) de ocorrncia em
O
Peganum harmala.

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 111

N NH 2
H
H3 CO CH3 HO

N H N

H H

ibogana serotonina
(3.16) (3.17)

FIGURA 3.5 x
VISO TRIDIMENSIONAL DA IBOGAINA (3.16) DIREITA E DA SEROTONINA (3.17) ESQUERDA (PYMOL 1.4.1).

A comparao estrutural desses alcaloides b-carbolnicos neuro- H3C


ativos evidencia significativa semelhana estrutural com a serotonina NH2 N CH3
endgena, explicando suas propriedades centrais ao nvel de recepto- OH
res serotoninrgicos.
A mescalina (3.21), substncia estruturalmente relacionada do-
pamina, importante neurotransmissor cateclico produzido pela gln-
dula suprarrenal, foi isolada em 1896, como o principal componente N N
qumico do peiote, poo sagrada dos astecas, preparada a partir de H H
cactos (Lophophora williamsii, Cactcea) e muito utilizada em cultos
triptamina psilocina
religiosos devido s suas potentes propriedades alucingenas. Devido (3.18) (3.19)
ao seu padro estrutural tpico das fenil-etilaminas, a mescalina (3.21)
atua como agonista de receptores adrenrgicos centrais. Essa substn-
cia natural inspirou a descoberta das anfetaminas (p. ex., 3.22), de emprego teraputico,
bem como de outras substncias txicas, de uso proibido, como o Ecstasy (MDMA,
metilenodioximetanfetamina; 3.23), desenvolvido como supressor do apetite e que co- N
17
meou a ser empregado como alucingeno na dcada de 1980.
Uma substncia natural estruturalmente relacionada adrenalina, embora no apre- N CH3
H3CO
sente as hidroxilas cateclicas, a efedrina (3.24). Conhecida pelos chineses h cinco mil
H
anos por suas potentes propriedades simpatomimticas, a efedrina (3.24) encontrou
harmina
aplicao como broncodilatador, til no tratamento da asma e tambm como descon-
(3.20)
gestionante nasal, ambas relacionadas ao seu efeito sobre os vacolos de armazenagem
de adrenalina. Tem abundncia natural de 0,5 a 2% em Ephedra spp.
A mesembrina (3.25), alcaloide indolinnico isolado de Sceletium expansum (Ai-
zocea), o principal componente qumico de outra poo mgica empregada por
tribos africanas e foi objeto de recente patente
para emprego como antidepressivo. Essa subs- H3CO NH2 O CH3
tncia (3.25) apresenta a unidade cateclica das
aminas adrenrgicas dimetilada, enquanto a O
HN
CH3
cadeia etilaminca encontra-se internalizada na H3CO CH3
subunidade bicclica indolinnica. OCH3 ecstasy
A huperzina-A (3.26, Figura 3.6),18 alcaloi- NH2 (3.23)
de amdico de estrutura tricclica caracterstica, mescalina
foi isolado da erva rasterira Huperzia serrata (sin. (3.21) (+)-anfetamina
(3.22)

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112 QUMICA MEDICINAL

OH
H3CO
CH3
CH3
N
HN CH3
CH3 H O

efedrina N
(3.24) O
H3C
NH2
O OH
H 3 CO huperzina-A
(3.26) galantamina
(3.27)
H 3 CO
H
N
CH3

(-)-mesembrina
(3.25)

FIGURA 3.6 VISO ESTRICA DA HUPERZINA-A (3.26) (PYMOL 1.4.1) E ESTRUTURA DA


x

GALANTAMINA.

Lycopodium serratum) e apresentou potentes propriedades inibidoras da enzima acetil-


19
colinesterase (AChE), caracterizando-se como um autntico prottipo natural para o
20,21
desenvolvimento de substncias teis no tratamento da doena de Alzheimer (DA).
Outro produto natural de origem vegetal descoberto com propriedades inibidoras da
AChE a galantamina (3.27), alcaloide isolado em 1953 de Galanthus worownii, planta

da famlia das Amarilidceas, que foi introduzido na teraputica sob o nome Reminyl ,
lanado pela empresa Janssen Pharmaceutica (Figura 3.6).
A frentica busca por novos padres moleculares capazes de possuir propriedades
inibidoras da AChE levaram ao desenvolvimento de testes bioautogrficos para esta en-
19-21
zima, possibilitando o ensaio rpido, in vitro, de dezenas de substncias.
Recentemente, foi relatado por Bolzani e colaboradores, no mbito de um estudo
sistemtico dos recursos naturais vegetais remanescentes da mata Atlntica brasileira,
um alcaloide piperdinico denominado espectalina (3.28), isolado da Leguminosa Cas-
22-23
sia spectabilis (sin. Senna spectabilis). A inspeo estrutural permitiu evidenciar sua
similaridade ao nvel da subunidade cclica (A) com a
A acetilcolina, substrato da acetilcolinesterase, indican-
do a possibilidade de se obterem, por meio de modifi-
HO
caes estruturais adequadas, novos inibidores dessa
enzima, alvo teraputico importante para o tratamen-
CH 3
H3 C N to da DA. Essa abordagem permitiu a descoberta dos
H
compostos LASSBio-767 (3.29) e LASSBio-822 (3.30),
O
espectalina que apresentaram potentes propriedades inibidoras
(3.28) da acetilcolinesterase,24 com elevado padro de seleti-
vidade vis--vis a butirilcolinestarease, responsvel por
RO
alguns dos efeitos colaterais dos frmacos disponveis
para o tratamento da DA.
CH 3
H3 C N
A bicuculina (3.31), alcaloide tetraidroquino-
H lnico isolado de Dicentra cucullaria (L.), possui im-
O portantes propriedades seletivas como antagonista
LASSBio-767 R= CH3CO (3.29)
LASSBio-822 R= (CH3)3CCO (3.30) competitivo de receptores do aminocido neurore-

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 113

gulador cido g-aminobutirco (GABA), especialmente os subtipos GABAA e GABAC, CH3


N
sendo cem vezes mais potente sobre os primeiros. Em funo de sua potncia e se-
O
letividade, a bicuculina (3.31) encontrou aplicao como marcador de receptores
25-26
centrais do GABA, sendo amplamente empregada em neurofarmacologia.
O
O
O
PRODUTOS NATURAIS E FRMACOS ANTICNCER O
O
Os alcaloides indlicos dimricos vincristina (3.32) e vimblastina (3.33) (Figura 3.7) so bicuculina
frmacos eficazes, isolados de Vinca rosea, amplamente empregados no tratamento de (3.31)
leucemias, inclusive infantis. Esses frmacos representam poderoso instrumento tera-
putico para o combate dessa doena e so obtidos de fontes naturais pela Eli Lilly que
processa cerca de 8.000 kg de flores da Vinca anualmente para obt-los em quantidades
necessrias ao consumo anual.
A contnua busca por agentes capazes de permitir o controle do cncer motivou o
National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos a promover um extenso programa
de pesquisas para investigar propriedades antitumorais em produtos naturais vegetais
27-28
que se iniciou em meados dos anos 50. Nesse programa, participavam os pesquisa-
dores Monroe E. Wall e Mansukh C. Wani, chefiando grupo de pesquisa no Laboratrio
de Produtos Naturais do Research Triangle Institute, na Carolina do Norte, EUA. Esses
pesquisadores deram, certamente, a maior contribuio para a quimioterapia do cn-
cer descobrindo duas substncias naturais que foram introduzidas na teraputica. A

primeira, o paclitaxel (Taxol , 3.34), isolado das cascas da rvore Taxus brevifolia Nutt.,
com estrutura caracterstica, atua promovendo a polimerizao de tubulinas e a estabi-
lizao de microtbulos formados, representando um novo mecanismo farmacolgico
de interveno na proliferao celular. A descoberta dessa substncia, a elucidao de
sua original estrutura de biossntese mista, com esqueleto tetracclico terpnico e uma
cadeia lateral contendo um resduo de a-hidroxiaminocido, assim como seu indito
mecanismo de ao, fizeram do paclitaxel (3.34) objeto de inmeros estudos e diversas
27-31
publicaes ilustradas no livro The Story of Taxol de J. Goodman e V. Walsh. A

descoberta do Taxol representa relevante exemplo da contribuio da pesquisa bsica
para o arsenal teraputico contemporneo.
A Figura 3.8 ilustra a sequncia cronolgica da descoberta do paclitaxel e o sur-
gimento de anlogos com a funo carbamato presente na cadeia lateral (p. ex. 3.36-
27
3.38; Fig 3.9).

OH

N CH 3

N
H
N
H3 COOC
H3 CO
H
N CH3

R H
OCOCH3
HO COOCH
3

vincristina R = CHO (3.32)


vimblastina R = CH3 (3.33)

FIGURA 3.7 ESTRUTURAS DOS ALCALOIDES BISINDLICOS VINCRISTINA (3.32) E VIMBLASTINA (3.33), COM UMA VISO
x

TRIDIMENSIONAL DE 3.32 (PYMOL 1.4.1).

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114 QUMICA MEDICINAL

O A segunda contribuio magistral de Wall e Wani est represen-


tada pela camptotecina (3.35), isolada da rvore chinesa Camptothe-
O O OH
H3C ca acuminata. Em contraste ao paclitaxel, essa substncia alcalodica,
tambm de biossntese mista, possuindo um trmino iridoide, repre-
CH 3
H3C
CH 3
sentado pelo anel lactnico, foi descoberta com certa dose de aca-
O NH O CH 3
so* no mbito de um programa de pesquisas do Departamento de
HO
O Agricultura dos EUA. Esse programa, iniciado em 1958, visava, origi-
O nalmente, a descoberta de substncias esteroides a partir de extratos
O O
OH O CH 3 vegetais, capazes de representarem matrias-primas adequadas para
a sntese de cortisona. Em 1960, muitos dos mil extratos estudados
O
paclitaxel foram ensaiados em adenocarcinomas, resultando na identificao
(3.34) das propriedades antitumorais da camptotecina (3.35), que teve sua
estrutura elucidada em 1966. Mais uma vez, a exemplo do paclita-
xel (3.34), a descoberta da camptotecina (3.35) permitiu identificar
um novo mecanismo de controle da proliferao celular, por meio
O de inibio da enzima topoisomerase I, alvo teraputico de ao de 3.35, at ento
N 29, 32-33
inexplorado.
N A descoberta desses novos frmacos de origem natural ampliou significativamente
a capacidade de controle do cncer. H de se observar que as substncias naturais no
O
permitiram o emprego teraputico por outra via de administrao que no a injetvel,
camptotecina o que motivou os qumicos medicinais de universidades e empresas farmacuticas a
(3.35) H3C OH O buscarem introduzir modificaes estruturais capazes de preservar a atividade terapu-
tica, mas viabilizar o emprego pela via oral. Nesse sentido, surgiram os derivados taxoi-
* Para exemplos de frmacos des- des denominados docetaxel (3.36), cabazitaxel (3.37) e ortataxel (3.38; BAY 59-8862),
34-35
cobertos ao acaso vide infra. desenvolvidos em 1990, 2010 e 2009, respectivamente (Figura 3.9). Cabe meno

#SJTUPM.ZFST4RVJCC'MPSJEB #.4F/*)FTUBCFMFDFN
4UBUF6OFTUBCFMFDFN licensing agreementQBSB
licensing agreementQBSBVTP VTPFYDMVTJWPEFUST BMS e NCI assinam
QFMB#.4EBTFNJTTOUFTFEP QBUFOUFTEP/*)QFMB#.4 TFHVOEPBDPSEPEF
QBDMJUBYFM DPPQFSBPQBSBFTUVEP
Monroe E. Wall & EPQBDMJUBYFM
Mansukh C. Wami
#.4QBUFOUFJB
JEFOUJmDBNPQSJODQJP -BOBNFOUPEP
/$*JOJDJB'BTF* BNBSDB5BYPM
ativo de T. brevifolia
EFFOTBJPTDMOJDPT
1996 1998 ortataxel
1992
1983 1990 2009
1971 5
A
X
O
1963
L
1979 1985
/4* &6"
EFTDPCSFN 1991 2010
atividade antitumoral Susan B. Horwitz 1993 1996 2005
em extratos de Taxus EFTDPCSFRVFP
brevifoliaEP1BDmDP QBDMJUBYFMCMPRVFJBB NCI e BMS assinam -BOBNFOUPEP -BOBNFOUPEP
EJWJTPDFMVMBSBMUFSBOEP termo de EPDFUBYFM DBCB[JUBYFM
"QSPWBPQFMP
BEJONJDBNJDSPUVCVMBS DPMBCPSBP 5BYPUFSF)
'%" &6"
EP
QBDMJUBYFMMJHBEP
BMCVNJOB
/$*JOJDJB'BTF**EF #.4MBOB5BYPMQBSB "CSBYBOF)
FOTBJPTDMOJDPT PUSBUBNFOUPEPDODFS
de ovrio

FIGURA 3.8 x
CRONOLOGIA DA DESCOBERTA DO PACLITAXEL E DOS TAXOIDES.

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 115

O
CH3
O O OH H3C
H3 C HO O OH
H3C O
CH3
H3C CH3
CH3 CH3 H3C
O NH O CH3
O NH O CH3
HO
HO
O
O O
O O
O O
OH O CH3 O
OH O CH3
O
paclitaxel O
(3.34) docetaxel
(3.36)

O
CH3 CH3
H3C H3C CH3 H3C O
O O O OH
O H3C
H3C O H3C O
CH3 CH3
H3C H3C
CH3 CH3 CH3
O NH O CH3 O NH O
HO
O O
O O
O O O O
O OH O CH3
OH O CH3
H3C CH3 O
O O O
ortataxel
cabazitaxel (3.38)
(3.37)

FIGURA 3.9 x
ESTRUTURAS DE FRMACOS DA CLASSE DOS TAXOIDES.

que o docetaxel comercializado pela Sanofi-Aventis atingiu o total de US$ 3,1 bilhes
em vendas no ano de 2010, em que sua patente expirou. Todos esses novos taxanos
possuem na cadeia lateral aminoacidca um grupamento carbamato substituindo o gru-
pamento amina. Essa subunidade estrutural, classicamente empregada como grupo de
proteo em qumica sinttica, foi mantida nos derivados hemissintticos mais recentes,
introduzidos aps o docetaxel (3.36).
Da mesma forma, a camptotecina (3.35) originou os derivados modificados no sis-
tema quinolnico topotecan (3.39) e irinotecan (3.40) passveis de emprego teraputico
e administrados por via oral (Figura 3.10).
O mesmo programa do National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos, que
resultou na identificao dos taxanos e da camptotecina como frmacos anticncer, teve
mais um fruto recente representado pela introduo na teraputica de steres da homo-
harringtonina. Em outubro de 2012, a Food and Drug Administration (FDA), agncia re-
gulatria norte-americana, aprovou a substncia mepessuccinato de omacetaxina (3.41;

Synribo ; homoharringtonina) isolada de Cephalotaxus harringtonia (Cephalotaxaceae)
36-37
para tratamento da leucemia mieloide crnica. Essa substncia um alcaloide de
ocorrncia natural elevada, apresentando em sua estrutura uma funo ter de enol
metlico de a-hidroxiciclopentanona e uma subunidade benzodioxola (Figura 3.11).
Esse frmaco tem como indicao teraputica o tratamento da leucemia mieloide
crnica, em adultos com resistncia ou pouca tolerncia a dois frmacos anticncer do
38
grupo dos tinibes, ou seja, inibidores de tirosina quinases exemplificados na Figura
3.12. Omacetaxina um inibidor da translao proteica prevenindo a sntese de prote-
nas. Sua ao se d ao nvel do stio A do ribossoma, impedindo a correta orientao de
37,39
aminocidos no tRNAs.

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116 QUMICA MEDICINAL

CH3

N
CH3

O HO
O
N N
N N

O O
camptotecina topotecan
(3.35) OH O (3.39)
H3C H3C OH O

N CH3

N O
O
N
O
N

O
irinotecam
(3.40)
H3C OH O

FIGURA 3.10 x
ESTRUTURAS DE ALGUNS INIBIDORES DE TOPOISOMERASE.

Outros produtos naturais com propriedades antitumorais so a colchicina (3.48),40


isolada em Colchicum autumnale, Lillicea e a elipticina (3.49), isolada de Apocinceas
41-44
como Ochrosia elliptica.
As razes de Podophyllum hexandrum Royle, planta encontrada na China, de P. emo-
di Wall, na ndia, e de outras espcies americanas (P. peltatum Linn.) produzem consti-
tuintes lignnicos dos quais se identificou a podofilotoxina (PDT, 3.50), que corresponde
a uma lignana aril-tetralinca com um anel lactnico compondo um sistema de cinco
anis. Extratos das resinas de Podophyllum spp. eram empregados, originalmente, como

O
N
O
H

O
HO
O
CH3
O

H3 C CH3 O
OH CH3

mepessuccinato de omacetaxina
(3.41) Cephalotaxus harringtonia

FIGURA 3.11 x
ESTRUTURA DA OMACETAXINA (3.41) E UMA IMAGEM DA CEPHALOTAXUS HARRINGTONIA.

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 117

H3 C
N
N
H H N
N N N N
H3 C
O
O N
H
CH3 N N
F3 C N
imatinibe H
N
(3.42) CH3
N
nilotinibe
(3.43)
O N
F

Cl NH O
CH3
O
S
N CH3
CH3 N
lapatinibe O
HN O
(3.44) N H3 C
N
H

N CH3
H3C F H
N O sunitinibe
N N (3.45)
N N H
N
CH3
H NH OH
N
S

O dasatinibe
Cl (3.46)
H H
N N
N
H
O N
Cl O CH3

CF3 O
sorafenibe
(3.47)

FIGURA 3.12 x
EXEMPLOS DE FRMACOS INIBIDORES DE TIROSINA QUINASES.

purgantes, sendo, posteriormente, descobertas suas propriedades citotxicas. A partir


desse padro molecular selvagem, imprprio para uso teraputico devido toxicidade,
modificaes estruturais foram posteriormente introduzidas, especialmente em C-4 no
45-46
anel B,levando descoberta de novos agentes anticncer como o etoposido (3.51).

O N
H3C
H3CO CH3
NH

H3CO

OCH3 N CH3
H
O

colchicina OCH3 elipticina


(3.48) (3.49)

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118 QUMICA MEDICINAL

OH

HO O CH3

O
OH O O

O O

A B C O A B C O
O O

O O

D D

H3CO OCH3 H3CO OCH3

OCH3 OH

podofilotoxina etoposido
(3.50) (3.51)

O CH 3 Outro derivado com aes anticncer o lapachol (3.52), que ocorre em diversas
47
Bignoneceas brasileiras, onde foi detectado por Gonalves de Lima em 1956. Embora
CH 3 abundante no Ip Roxo, essa naftoquinona cristalina no foi completamente estudada
em termos da possvel relao existente entre sua estrutura qumica e a ao anticncer.
OH Relatos de severa toxicidade em animais de laboratrio preveniram o emprego terapu-
O lapachol tico desse produto natural. Plantas dessa famlia, tambm denominadas Pau dArco no
48
(3.52) norte-nordeste do Brasil, produzem madeira imputrescvel que contm lapachol. Tam-
bm foram descritas propriedades antiulcerognicas, em modelo de lcera experimental
em animais de laboratrio para o lapachol (3.52).
A combretastatina-A4 (CA-4, 3.53) foi isolada a partir da casca do salgueiro africano
49
Combretum caffrum, em 1982. um derivado cis-estilbeno natural, que inibe forte-
mente a polimerizao da tubulina atravs da interao no stio de ligao da colchicina.
50
Os resultados descritos em trabalho de Hsieh e colaboradores sugerem que o padro de
substituio 3,4,5-trimetoxila do anel A e a cis-orientao entre os dois anis aromticos
so requisitos estruturais aparentemente essenciais ligao eficiente na tubulina. Um
51-55
grande nmero de anlogos sintticos de CA-4 foram reportados, de modo a pro-
curar novos compostos com atividades antitumorais e menor resistncia. No Laboratrio
de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas (LASSBio) da Universidade Federal do Rio
de Janeiro (UFRJ), uma srie de novos anlogos de CA4 foram concebidos e sintetizados
(Figura 3.13), tendo sido obtidos compostos com potente efeito antitubulina, com maior
56
estabilidade qumica do que a CA4.
O desafio que representa a quimioterapia do cncer tem estimulado diversos grupos
de pesquisa de produtos naturais ao estudo de distintas e inmeras plantas. Trabalhos
originais de Morris Kupchan e colaboradores permitiram a identificao das propriedades

H3CO OCH3
O

H3CO N
H3CO N OH

OCH3 H
OH H3CO

combretastatina-A4 OCH3 OCH3 LASSBio-1592


(3.53) (3.54)

FIGURA 3.13 x
NOVOS ANLOGOS DE CA4 DESENHADOS, SINTETIZADOS E AVALIADOS NO LASSBio / UFRJ.

Barreiro_03.indd 118 05/08/14 17:20


CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 119

antitumorais de dezenas de sesquiterpeno-lactonas isoladas de inmeras Compostas,


57-58
exemplificadas pela vernolepina (3.55). O efeito farmacolgico dessas substncias
deve-se, fundamentalmente, presena da subunidade estrutural exo-metileno-g-lacto-
na, que atua como aceptor de Michael em reaes endgenas com nuclefilos, forman-
do adutos provavelmente responsveis pelo efeito teraputico. A hidrogenao catalti-
ca dessa insaturao produziu derivados inativos, evidenciando o carter farmacofrico
dessa subunidade estrutural. A vernolepina (3.55) possui uma funo a,b-insaturada
suplementar, presente no sistema decalnico, tendo sido observado, nesse caso, ativida-
de menos pronunciada para o di-hidroderivado (3.56), produto de hidrogenao seletiva
da sua funo exo-metileno-g-lactona.
H2 C H2C
OH OH
O O

O CH2 O CH3
H H
CH2 O CH2 O
O O

vernolepina di-hidroderivado
(3.55) (3.56)

O triptolido (3.57) um tri-epxido lactona diterpenoide com esqueleto abeo-abie-


tano, tambm isolado por Morris Kupchan de Tripterygium wilfordii Hook.f (Lei Gong
Teng) uma planta de origem chinesa da famila Celastaceae, com propriedades farma-
colgicas, empregada para o tratamento de quadros inflamatrios. Essa substncia de
estrutura qumica instigante pela presena de trs grupos epxidos com estereoqumica
relativa cis distribudos nos anis C e D apresentou potente atividade anticncer em
58-61
modelos farmacolgicos de doena renal policstica em ratos. Entretanto, a investi-
gao de suas propriedades antiangiognicas, envolvendo clulas AsPC1, permitiu que
pesquisadores da Universidade do Minnesota, EUA, identificassem sua atividade contra
o cncer de pncreas. Esse diterpeno tambm interfere com a cicloxigenase-2 (COX-2) e
o fator de necrose tumoral-a (TNF-a), importantes mediadores dos processos inflamat-
rios, alm de inibir o linfcito-T e ter apresentado efeito sobre a dor neuroptica. Como
muitos produtos naturais farmacologicamente atraentes, o triptolido (3.57) no apre-
sentou propriedades fisico-qumicas adequadas, o que limitou muito seu potencial tera-
putico. Em consequncia, um pr-frmaco sinttico, minnelido (3.58), foi obtido e est
sendo estudado clinicamente para indicao teraputica no cncer de pncreas de alto
ndice de mortalidade. O minnelido (3.58) foi planejado aps a identificao dos efeitos
anticncer desejado do ster succinato (3.59) da hidroxila secundria presente no anel
62-63
D do triptolido (3.57) (Figura 3.14). Lamentavelmente, a determinao do tempo de
meia-vida desse pr-frmaco na biofase no foi superior a dois minutos, obrigando os
pesquisadores a introduzirem novas modificaes moleculares capazes de permitirem
seu emprego teraputico, o que levou sntese do hemitiocetal linear (3.60), posterior-
mente otimizado para o fosfato (3.58), que pode ser empregado terapeuticamente por
via parenteral. Em fins de 2012, o FDA aprovou o uso do minnelido como pr-frmaco
64
do triptolido para o tratamento do cncer de pncreas.
A Figura 3.15 ilustra esquematicamente a origem dos frmacos anticncer, ou seja,
de fontes naturais (vegetais e microrganismos), derivados sintticos ou hemissintticos
de prottipos naturais domesticados, assim como exemplifica alguns dos principais
alvos teraputicos desses frmacos. Ressalta-se que a identificao de alguns dos alvos
teraputicos ilustrados na Figura 3.15 somente foi possvel graas aos estudos do me-
canismo de ao dos prottipos naturais descobertos como antineoplsicos, que, em
sua maioria, compreendem arquiteturas moleculares excepcionalmente caractersticas,
representando autnticos quimiotipos inovadores.

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120 QUMICA MEDICINAL

CH3
O CH3
O
CH3
CH3 O CH3
D CH3 O
OH
B C O O
O
O
A O O CO2H
triptolido
O (3.57)
O succinato
(3.59)

CH3 CH3
O O
CH3 CH3 O
CH3 O CH3 O ONa
CH3 P
O S O O ONa
O O
O O
hemitioacetal minnelido
O O
(3.60) (3.58)

triptolido
(3.57)

FIGURA 3.14 x
ESTRUTURA DO MINNELIDO (3.58) E 3D DO TRIPTOLIDO (3.57).

OS FRMACOS DOS AMERNDIOS


A despeito de ser conhecido de longa data, descrito em 1805 por Humbolt em virtude
de sua utilizao pelos amerndios da regio dos rios Amazonas e Orinoco na caa e na
pesca, somente no final do sculo XIX, Boehm isolou a (1)-tubocurarina (3.61), principal
princpio ativo do curare. Essa substncia foi caracterizada em 1935 como sendo um sal
quaternrio de um alcaloide bisbenziltetraidroquinolnico. Essa substncia presente em
at 4% do extrato de Chondrodendron tomentosum (Menispermaca) responsvel pe-
las propriedades paralisantes e letais do curare, especialmente devidas sua ao sobre
65
os receptores nicotnicos da acetilcolina nos msculos. A tubocurarina (3.61) inspirou,
em 1947, o surgimento da classe teraputica dos bloqueadores ganglionares, relaxantes
musculares teis em cirurgias intestinais, tendo como principais representados o hexa-
metnio (3.62), succinilcolina (3.63) e pancurnio (3.64) (Figura 3.16).
O curare foi tambm reponsvel pelo incio dos estudos sobre a relao estrutura
qumica e atividade biolgica (SAR), tendo sido tema do primeiro trabalho publicado
sobre SAR em qumica medicinal, datado de 1869.

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 121

Frmacos
anticncer
Microrganismos
Origem
Plantas Doxorrubicina
Dactomicina
Vincristina Alvos Bleomicina
Paclitaxel
Podofilotoxina
Camptotecina
Topoisomerase I & II
Minelido b-Tubulina
Cabazataxel DNA
Ortataxel Tirosina quinases
Imatinibe PKC
Docetaxel
Irinotecan
Etoposido

Sintticos

FIGURA 3.15 x
ORIGEM E ALVOS TERAPUTICOS DE ALGUNS FRMACOS ANTICNCER.

PRODUTOS NATURAIS ORIUNDOS DA VIA DO ISOPRENO


O zoapatanol (3.65), diterpeno com padro estrutural particular, representante da classe
dos oxepanos, possuindo um anel de sete membros oxigenado, foi isolado de folhas
66-67
da planta mexicana Montanoa tomentosa, empregada na medicina popular como
contraceptiva. Estudos recentes com esse terpeno (3.65) evidenciaram suas proprieda-
des espasmognicas, confirmadas pela contrao induzida em tiras de tero de cobaia
in vitro. Esses resultados comprovam, em parte, as propriedades abortivas do extrato
aquoso de zoapatle.

H3C
H
N OH

O OCH3
H CH3
H H3 C
N CH3
H3 C N
CH3
N CH3
H3CO O
hexametnio
H3C CH3
(3.62)
HO
CH3
(+)-tubocurarina
(3.61) O
O
CH3

CH3 O CH3 CH3 N


H3C H
N
N O CH3 H3C
H3C O N H H
CH3
O CH3 O
succinilcolina H
pancurnio
(3.63) O CH3 (3.64)

FIGURA 3.16 x
BLOQUEADORES ANGLIONARES ORIGINADOS DO CURARE.

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122 QUMICA MEDICINAL

OH Os disteres de forbol (3.66) so tambm diterpenos, com padro es-


HO trutural diverso, capazes de atuarem como indutores da biossntese de
DNA e, consequentemente, do crescimento celular, por meio da modu-
O lao da enzima protena-quinase C. Outro importante diterpeno com
O H3C padro estrutural distinto, isolado do extrato da planta indiana Coleus
forskohlii, a forscolina (3.67), que apresenta acentuada atividade ino-
CH3 trpica e vasodilatadora. Essa propriedade deve-se, essencialmente, sua
H3C capacidade de estimular diretamente a subunidade cataltica da adenilato-
CH3 zoapatanol ciclase, resultando em aumento da concentrao intracelular do segundo
(3.65) mensageiro AMPc.

OR CH3 H
O O O O
OAc OH
H3C O
CH3 CH3 CH3 R1 OH
HO O H3 C
H3C CH2 O
CH3 OH tBu
H
H H O
O O
H H R2 R3
O HO H3C
CH3 OH
O CH3 (3.68) R1 = OH; R2 = H; R3 = H
OH
(3.69) R1 = OH; R2 = OH; R3 = H
forscolina
(3.66) R = CO(CH2)nCH3 (3.70) R1 = OH; R2 = OH; R3 = OH
(3.67)
(3.71) R1 = H; R2 = OH; R3 = OH

A medicina tradicional chinesa,68 desde muito tempo atrs, tem contribudo para a
descoberta de novos produtos naturais bioativos. Um exemplo clssico dessa importante
contribuio pode ser ilustrado pelo isolamento de terpenos polioxigenados do extrato
da rvore conhecida como ginkgo, isto , Ginkgo biloba. Posteriormente, os trabalhos
69
de Nakanishi permitiram a elucidao das estruturas de quatro substncias comple-
xas denominadas ginkgolidos A (3.68), B (3.69), C (3.70) e M (3.71). Esses compostos
naturais apresentam importantes propriedades antitrombticas, sendo caracterizados
como potentes antagonistas dos receptores do fator de ativao plaquetria (PAF, 1-O-
70-71
-hexadecil/O-octadecil-2-[R]-acetil-sn-glicero-fosforilcolina). 3.72).
H3C CH3
N
H3C

O O
P
O O PAF
H (3.72)
O CH3
O
3

H3C O

Produtos naturais, estruturalmente mais simples, como o ascaridol (3.73), o helmin-


72
tosporal (3.74) e o yingzhaosu A (3.75), apresentando a funo endoperxido foram
isolados, e foram identificadas suas propriedades anti-helmintcas e antimalarial, respec-
tivamente.

CHO OH
CH3
O H3C
H3C CH3
O OHC
CH3 CH3 OH
O CH3
H3C O
H3C
ascaridol helmintosporal yingzhaosu A
(3.73) (3.74) CH3 (3.75)

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 123

OUTRAS CLASSES QUMICAS DE PRODUTOS NATURAIS: BIFENILA


Outras classes qumicas de produtos naturais, alm dos terpenos, apresentam importantes
propriedades biolgicas como ilustra o gossipol (3.76), derivado fenlico presente no leo
da semente do algodo (Gossypium sp., Malvaca), que foi amplamente empregado na
China como contraceptivo masculino. Essas propriedades foram confirmadas em 1980, ten-
73
do sido sugerido que o gossipol (3.76) atue como inibidor reversvel da espermatognese.
Essa substncia natural tem importantes caractersticas estruturais, constituindo
74-75
exemplo de atropoisomerismo natural, * com um padro simtrico bis-a-naftol fun-
cionalizado que assegura a atividade tica, embora no possua nenhum centro estereo-
gnico e apresente um eixo de simetria C2.
A natureza 2,2-bis-naftalnica 1,3-tetra-substituda de sua estrutura obriga os anis
aromticos a adotarem conformaes no-coplanares, especialmente devido presena
dos grupamentos 3- e 3-metila (Figura 3.17) que fixam as conformaes no-plana-
res, criando um elemento de dissimetria molecular, responsvel pela sua atividade tica.
Ademais, a presena de uma funo peri-hidroxialdedo a leva formao de ligao-H
intramolecular (Figura 3.17), que favorece a formao de anel lactol (3.77), permitindo
que esse produto natural possua trs formas tautomricas. O gossipol (3.76) um exem-
plo de polimorfismo natural e apresenta diferentes estruturas cristalinas dependentes do
solvente de recristalizao empregado.
Posteriormente identificaram-se para o gossipol (3.76) propriedades antivirais, parti-
* Atropoismerismo: este tipo de iso-
cularmente contra Herpes genital, atribudas sua capacidade de estimular a biossntese meria foi apresentado no Captulo 1.
76-77
de interferons.

O OH O OH

OH OH
H H

O H HO CH3 HO HO CH3
OH O

HO CH3 HO CH3

CH3 CH3
HO CH3 HO CH3

H3C CH3 H3C CH3

gossipol gossipo-lactol
(3.76) (3.77)

FIGURA 3.17 VISO TRIDIMENSIONAL DO GOSSIPOL (3.76) (PYMOL 1.4.1) DESTACANDO, EM VERMELHO, O ANEL LACTOL (3.77)
x

( DIREITA), AS LIGAES DE HIDROGNIO INTRAMOLECULARES INDICADAS PELO TRACEJADO PRETO ( ESQUERDA) E OS


GRUPAMENTOS METILCOS RESPONSVEIS PELA QUIRALIDADE AXIAL DO GOSSIPOL.

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124 QUMICA MEDICINAL

OH O OH A hipericina (3.78), derivado fenlico da classe das naftodiantronas, um dos com-


ponentes qumicos do extrato alcolico de Hypericum perforatum (Hypericaceae), utili-
zado como psicofitofrmaco com propriedades antidepressivas.
Esse produto natural aromtico (3.78), planar, ocorre com outros dez componentes
H3C OH no extrato da Erva de So Joo, de uso medicinal, tendo sido, recentemente, atribudo
H3C OH ao derivado de floroglucinol prenilado, hiperforina (3.79), tambm presente entre os
componentes de H. perforatum, as propriedades antidepressivas do extrato.
A hiperforina (3.79, Figura 3.18) uma mistura de tautomros conforme indicaram
1 78
os dados espectroscpicos de RMN H. Trabalhos recentes de Verotta e colaboradores
OH O OH permitiram a identificao, no extrato das partes areas da planta, de alguns produ-
tos de oxidao da hiperforina (3.79), demonstrando sua labilidade. A avaliao desses
hipericina produtos de oxidao em bioensaios empregando sinaptossomas de crebro de ratos
(3.78) permitiu evidenciar uma atividade dez vezes inferior hiperforina (3.79) na inibio da
reabsoro de serotonina, sugerindo que a oxidao do produto natural impea o equi-
lbrio tautomrico que parece ser relevante para a atividade do extrato (Figura 3.18).

PRODUTOS NATURAIS ANTIOXIDANTES


Inmeros produtos naturais vegetais possuem importantes propriedades antioxidantes,
antecipando possvel aplicao teraputica. Dentre as inmeras substncias conhecidas
com essas propriedades, destaca-se o resveratrol (3.80), que ocorre nos vinhos, sobre-
tudo tinto, que apresentou importantes propriedades moduladoras do fator de necrose
79
tumoral-a (TNF-a), importante citocina pleiotrpica sinalizadora de processos inflama-
trios. A investigao in silico de seu potencial inibidor da enzima prostaglandina endo-
perxido sintase-1 e 2 (PGHS-1 e PGHS-2) foi investigado por Kmmerle e colaborado-

H3C CH3 H3C CH3


O O
H3C CH3 H3C CH3
H3C O O
H3C
O OH
CH3 CH3

OH CH3 O CH3
H3C H3C

CH3
hiperforina
CH3 CH3 CH3
(3.79)
H3C H3C

H3C CH3 H3C CH3


O HO
H3 C CH3 H3C CH3
H3 C O H3C O
O O O
CH3 CH3

O CH3 O CH3
H3C H3C

CH3 CH3 CH3 CH3


H3C H3C
produtos de oxidao da hiperforina (3.79)

FIGURA 3.18 x
TAUTMEROS DA HIPERFORINA (3.79) E SEUS PRODUTOS DE OXIDAO.

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 125

res,80 que evidenciaram, por tcnicas de ancoramento molecular, energia de interao OH


favorvel ao reconhecimento do flavonoide (3.80) pela PGHS-1 em seu stio peroxidase.

A DIVERSIDADE MOLECULAR DOS PRODUTOS NATURAIS NO VEGETAIS HO

Diversos produtos naturais com importantes propriedades farmacolgicas foram identi- OH

ficados em diversas espcies de fungos, especialmente agentes quimioterpicos como resveratrol


os antibiticos b-lactmicos, exemplificado pela penicilina G (3.81), que sero tratadas (3.80)
com mais detalhes adiante. H
81 H
A avermectina B1 (3.82), um macrolido isolado de Streptomyces sp., um potente S CH 3
N
agente anti-helmntico com amplo espectro de ao, sendo recomendado, inclusive,
CH 3
para o combate ao Schistosoma mansoni. O
N

O OH
CH3
O O
penicilina-G
O
H3 C
(3.81)
O H
CH3 CH3
H3 C O
HO
O O
O CH3
O
H3C
H3C
H3C
O O

OH
avermectina B1
(3.82)
O
CH3
H
OH

Diversos agentes anticncer, com diferentes mecanismos de ao, so de origem na-


82-89
tural, como os derivados antraciclnicos isolados de Streptomyces sp., destacando-se
a daunorrubicina (3.83) e o anlogo hidroxilado doxorrubicina (3.84), potentes frmacos

antineoplsicos, como a bleomicina A2 (3.85, Blenoxano ), isolada de Streptomyces werti-
74
cullus por Umezawa em 1965, que ingressou no arsenal teraputico mais recentemente.
O mecanismo de ao antineoplsica da daunorrubicina (3.83) foi elucidado, evi-
denciando que a unidade naftoquinnica desse produto natural o principal grupamen-
to farmacofrico, sofrendo ao de uma quinona-oxidase que leva formao de esp-
cies radicalares reativas responsveis pela formao de ligaes covalentes (Figura 3.19),
90
irreversveis, que promovem a inibio do crescimento celular.
A rapamicina (3.87) mais um exemplo importante de produto natural de fungo
com propriedades antitumorais. um derivado macrlido, produzido por Streptomyces
hygroscopius que, inicialmente, apresentou propriedades antifngicas ativas contra
Candida albicanis, Aspergillus fumigatus e Cryptocossus neoformans. Pouco depois da
sua descoberta, em 1975, suas propriedades imunossupressoras foram detectadas, o
que mais tarde levou ao estabelecimento da rapamicina ou sirolimus como um potente
agente imunossupressor com indicao como adjuvante na preveno de rejeio em
pacientes transplantados. Na dcada de 1980, as propriedades anticancergenas da ra-
pamicina foram identificadas no Instituo Nacional do Cncer (National Cancer Institute
[NCI]) dos Estados Unidos, embora seu mecanismo de ao exato tenha permanecido
91
desconhecido at muitos anos mais tarde. Na dcada de 1990, observou-se um enor-
me avano nessa rea quando o mecanismo de ao da rapamicina foi elucidado como
sendo a inibio da proliferao celular e da progresso do ciclo celular por ao sobre
92
mTOR uma serina-treonina quinase envolvida na proliferao celular. A partir dos
primeiros estudos sobre a relao entre a estrutura qumica e a atividade antiproliferativa
celular, realizados com intuito de se obterem derivados estruturalmente modificados
com melhor perfil farmacocintico, diversos laboratrios de pesquisa de universidades e

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126 QUMICA MEDICINAL

O OH O O
O OH
CH3
OH
OH OH

O O OH H O O O OH H O
H3C O H3C O
CH3 CH3
OH OH
NH2 NH2

daunorrubicina doxorrubicina
(3.83) (3.84)

NH2
H
H2N N NH2

CH3
O O
N N S
H3C
O
H2 N O CH3 CH3 O S S
H
CH3 HN N
N N N N
H H NH
N OH O
HO O HO CH3 O
O NH
O
HO HO
OH
O
OH bleomicina A2
O (3.85)
HO

O NH2

O OH O O
OH OH
CH3 CH3

OH OH

NAPH-quinona
O O OH H O H O
O OH OH
H3C O oxidase H3C O
CH3 CH3
OH OH
NH2 NH2

daunorrubicina daunorrubicina
(3.83) hidroquinona
O OH O (3.86)
CH3

OH

O O OH H O
H3C O
CH3
OH
NH2

nion-radical para-benzossemiquinona daunorrubicina


(3.86a)

FIGURA 3.19 x
MECANISMO DE AO DA DAUNORRUBICINA (3.83).

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CAPTULO 3 A ORIGEM DOS FRMACOS 127

empresas farmacuticas obtiveram novos derivados estruturalmente modificados, identi-


ficando o tensirolimus (CCI-779; 3.88), o everolimus (RAD001; 3.89) e ridaforolimus (AP-
23573; 3.90) que apresentaram promissoras propriedades teraputicas com adequado
perfil farmacocintico. O primeiro (3.88) foi aprovado para uso pelo FDA em 2007, com
a indicao teraputica para tratamento do carcinoma renal. Dois anos aps, foi auto-
rizado, para o mesmo uso, o everolimus (3.89), que teve ampliado seu emprego, em
2012, para o tratamento de tumores pancreticos. Ambos so pr-frmacos, que sofrem
93
ao enzimtica para liberar a forma ativa.
A gliotoxina (3.91), isolada de diversas espcies de Aspergillus, possui estrutura bas-
tante sugestiva, ilustrando a diversidade molecular de substncias originrias de fungos.
Esse composto, com propriedades antibiticas, conhecido desde 1936, teve sua estrutu-
ra elucidada em 1958 e sua sntese descrita em 1976. Apresenta como caracterstica es-
trutural marcante a presena de uma unidade di-hidropirazino[1,2-a]indolodiona e uma
ponte dissulfeto responsvel por sua instabilidade trmica. O mecanismo molecular de
94
ao desse produto natural parece estar relacionado funo dissulfeto (Figura 3.20).

OH