Universidad de Guayaquil

Facultad de Ciencias Mdicas

Escuela de Medicina

CAPITULO 8
DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS Y REORGANIZACIN Y EXPRESIN DE
LOS GENES DE LOS RECEPTORES DEL ANTGENO

El proceso mediante el cual los progenitores de los linfocitos se diferencian en

linfocitos maduros que van a poblar los tejidos linfticos perifricos se conoce como
desarrollo linfocitico o maduracin linfoctica. El conjunto de receptores del antgeno, y
por tanto de especificidades que expresan los linfocitos B y T compone el repertorio
inmunitario.

La reorganizacin y la expresin de los genes de los receptores de antgeno son datos

fundamentales del desarrollo de los linfocitos, y fenmenos moleculares y celulares
muy similares caracterizan al desarrollo temprano de los linfocitos B y T.

INTRODUCCIN AL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS

La maduracin de los linfocitos B y T se produce en los rganos linfticos generadores
(centrales):

Compromiso de las clulas progenitoras hacia el linaje de los linfocitos B o T

Reorganizacin de los genes de los receptores del antgeno
Fenmenos de seleccin que garantizaran que slo madurarn y entrarn en el
sistema inmunitario perifrico los linfocitos que expresen receptores funcionales.
Proliferacin de clulas progenitoras.
Diferenciacin de los linfocitos B y T hacia subpoblaciones diferenciadas funcional y
fenotpicamente. Los linfocitos B se transforman en linfocitos B foliculares, de la zona
marginal y B-1, y los linfocitos T se transforman en linfocitos T CD4 cooperadores y
CD8 citotxicos.

Compromiso hacia los linajes de los linfocitos B y T

Las clulas troncales pluripotentes de la mdula sea y del hgado fetal (Clulas
troncales hematopoyticas CTH) dan lugar a todos los linajes de clulas de la sangre.
Las CTH maduran para convertirse en los progenitores linfocticos comunes PLC y que
pueden dar lugar a los linfocitos B, linfocitos T, linfocitos NK y algunas clulas
dendrticas.

Alejandra Cuas
Grupo # 20 Tercer Ao
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La Reorganizacin y expresin de los genes de los receptores del antgeno

La Reorganizacin y expresin de los genes de los receptores del antgeno

La reorganizacin de los genes de los
receptores del antgeno es el fenmeno
fundamental del desarrollo de los linfocitos
que dirige la generacin de un repertorio
diverso. Los genes de los receptores del
antgeno funcionales se producen en los
linfocitos B inmaduros en la mdula sea y en
los linfocitos T inmaduros en el timo mediante
un proceso de reorganizacin gnica, que
tiene como objetivo generar un gran nmero
de exones que codifican la regin variable
utilizando una fraccin relativamente pequea
del genoma. Los fenmenos de
reorganizacin del ADN que dan lugar a la
produccin de los receptores del antgeno NO
dependen de la presencia de antgenos ni
estn influidos por ellos, es decir, los
receptores del antgeno se expresan antes
del encuentro con los antgenos.

Alejandra Cuas
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Procesos de seleccin que modelan los repertorios de los linfocitos B y T

Los prerreceptores del antgeno y los receptores del antgeno envan seales a los
linfocitos en desarrollo, que son necesarios para la supervivencia de estos linfocitos y
para su proliferacin y su maduracin continuas. La reorganizacin de los genes de las
Ig y de los receptores de los linfocitos T supone la adicin y eliminacin aleatorias de
bases entre los segmentos gnicos que se unen entre s a fin de aumentar al mximo
la diversidad.

En esta fase inmadura se pueden eliminar clulas potencialmente perjudiciales que

reconocen con avidez estructuras propias, o se les puede inducir a que alteren sus
receptores de antgeno, y se pueden conservar las clulas que expresan receptores
del antgeno tiles.

La seleccin negativa es el proceso que elimina o altera los linfocitos en desarrollo

cuyos receptores del antgeno se unen fuertemente a los antgenos propios presentes
en los rganos linfticos generadores. Los linfocitos T en desarrollo con una afinidad
elevada por los autoantgenos son eliminados mediante apoptosis, un fenmeno
conocido como eliminacin clonal. Se puede inducir a los linfocitos B inmaduros
intensamente autorreactivos a que hagan ms reorganizaciones del gen de las Ig y de
esta manera escapen a la autorreactividad, fenmeno denominado edicin del
receptor.

Generacin de las subpoblaciones de linfocitos

Organizacin en lnea germinal de los genes de las Ig y los RLT

Las organizaciones de los locus gnicos de las IG y de los RLT son muy similares y se
caracterizan por la separacin espacial de las secuencias que se deben unir entre s
para producir genes funcionales que codifican las protenas de los receptores del
antgeno.

El locus de la cadena pesada de las Ig tiene 9 genes C, dispuestos en una

organizacin en tndem, que codifican las regiones C de los 9 isotipos y subtipos
diferentes de las Ig.

Generacin de diversidad en los linfocitos B y T

La enorme diversidad de los repertorios de los linfocitos B y T maduros se genera
principalmente por la reorganizacin de los genes de las Ig y del RLT. Varios
mecanismos gnicos contribuyen a esa diversidad.

Diversidad combinatoria: los fenmenos de recombinacin V(D)J afectan a mltiples

segmentos gnicos en la lnea germinal que se pueden combinar de forma aleatoria, y
diferentes combinaciones producen diferentes receptores de antgeno.
Desarrollo de linfocito B

Los principales acontecimientos que tienen lugar durante la maduracin de los

linfocitos B son el reordenamiento y expresin de los genes de Ig en un orden preciso,
la seleccin y proliferacin de los linfocitos B en desarrollo en el punto de control del
prerreceptor para el antgeno, y la seleccin del repertorio de linfocitos B maduros.

Alejandra Cuas
Grupo # 20 Tercer Ao
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Los estadios pro-B y pre-B del desarrollo del linfocito B

La primera clula de la mdula sea comprometida en la lnea del linfocito B se llama

pro linfocito B. Los prolinfocitos B no producen Ig, pero pueden distinguirse de otras
clulas inmaduras por la expresin de molculas de superficie restringidas a la lnea B,
como C DI9 y CDIO.
Solo las clulas que realizan reordenamientos productivos sobreviven y se diferencian
ms. Una vez que se realiza un reordenamiento productivo de Ig, la clula deja de
llamarse prolinfocito B y se ha diferenciado a un estadio pre-B. El prelinfocito B
expresa la cadena pesada V en la superficie celular, asociada a otras protenas, como
el receptor del p re linfocito B, que ejerce varias funciones importantes en la
maduracin del linfocito B.

Linfocitos B inmaduros
Tras el estadio de prelinfocito B, cada
linfocito B en desarrollo reordena
inicialmente un gen de cadena ligera
que se asocia a la cadena sintetizada
antes para producir una protena IgM
completa. Si el locus k, no se reordena
de forma productiva, la clula puede
reordenar el locus X y producir, de
nuevo, una molcula de IgM completa.
El linfocito B que expresa IgM se llama
linfocito B inmaduro.

Subgrupos de linfocitos B maduros.

Distintos subgrupos de linfocitos B se desarrollan a partir de diferentes progenitores.
Las HSC derivadas del hgado fetal son los precursores de los linfocitos B B -I, que se
describen ms adelante. Las HSC derivadas de la mdula sea dan lugar a la mayora
de los linfocitos B, que se llaman a veces linfocitos B B -2. Estas clulas pasan
rpidamente a travs de dos estadios de transicin y pueden comprometerse en el
desarrollo hacia los linfocitos B de la zona marginal, tambin descritos ms adelante, o
hacia los linfocitos B foliculares.

Linfocitos B foliculares
La mayora de los linfocitos B maduros pertenecen al subgrupo de linfocitos B
foliculares y producen IgD, adems de IgM. Cada uno de estos linfocitos B coexpresa
cadenas pesadas x y 8 usando el mismo exn VDJ para generar el dominio V, y las
asocia a la misma cadena ligera k, o X para producir dos receptores de membrana con
la misma especificidad por el antgeno.
Los linfocitos B maduros vrgenes responden a los antgenos y, a no ser que se
encuentren con antgenos que reconozcan con alta afinidad y respondan a ellos,
mueren en pocos meses

Maduracin de los linfocitos T

La maduracin de los linfocitos T a partir de progenitores comprometidos implica el
reordenamiento secuencial y expresin de genes del TCR, la proliferacin celular, la
seleccin incluida por el antgeno y el compromiso en subgrupos con un fenotipo y
funcin distintos. De muchas maneras, esto es similar a la maduracin del linfocito B.

Alejandra Cuas
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Papel del timo en la maduracin del linfocito T

El timo es el principal lugar de maduracin de los linfocitos T.
Los linfocitos T se originan a partir de precursores que surgen en el hgado fetal y en
la mdula sea del adulto y siembran el timo
El ambiente tmico proporciona estmulos necesarios para la proliferacin y
maduracin de los timocitos.

Estadios en la maduracin de los linfocitos T

Durante la maduracin del linfocito T, hay un orden preciso en el que se reordenan los
genes del TCR y en el que se expresan el TCR y los correceptores CD4 y CD8

Timocitos con doble negatividad

Los timocitos corticales ms inmaduros, que acaban de llegar desde la mdula sea,
contienen genes del TCR en configuracin en lnea germinal y no expresan el TCR, el
CD3, las cadenas C el CD4 ni el CD8; estas clulas se llaman timocitos con doble
negatividad. Los timocitos en este estadio tambin se consideran en el estadio de
prolinfocito T de maduracin. La mayora (> 90%) de los timocitos con doble
negatividad que sobreviven a los procesos tmicos de seleccin darn lugar finalmente
a linfocitos T CD4 y CD8

Receptor del prelinfocito T

Si se produce una reordenacin productiva del gen de la cadena |3 del TCR en un

linfocito pro-T dado, la cadena (3 del TCR se expresa en la superficie celular asociada
a una protena invariante llamada pre-T a y al CD3 y las protenas Q para formar el
receptor del prelinfocito T (pre-TCR)

Timocitos con doble positividad

En el siguiente estadio de maduracin del linfocito T, los timocitos expresan el CD4 y
el CD8, y se llaman timocitos con doble positividad.
Los linfocitos con doble positividad que superan con xito los procesos de seleccin
continan madurando hasta convertirse en linfocitos T CD4^ o CD8^, que se llaman
timocitos de una sola positividad.

Linfocitos NKT
Los linfocitos NKT no estn restringidos por el MHC ni reconocen pptidos mostrados
por las clulas presentadoras de antgenos. En la corteza del timo, los linfocitos T a(3
con doble positividad que expresan receptores del linfocito T que reconocen molculas
CD 1 expresadas en timocitos vecinos con doble positividad se ven inducidos a
diferenciarse en linfocitos NKT. Un gran nmero de linfocitos NKT restringidos por el
GDI tienen un TCR invariante debido a un reordenamiento gnico nico y
estereotipado de la cadena a del TCR. Los linfocitos NKT secretan atocinas y
participan en la defensa del anfitrin, y pueden, adems, servir para regular diversas
respuestas inmunitarias.

Alejandra Cuas
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Preguntas Capitulo # 8

1. A qu se conoce como desarrollo linfoctico o maduracin linfoctica?

El proceso mediante el cual los progenitores de los linfocitos se diferencian en
linfocitos maduros que van a poblar los tejidos linfticos perifrico.

2. De qu depende el compromiso hacia el linaje B o T?

Depende de las instrucciones recibidas desde la superficie celular, seguidas por la
induccin de los reguladores de la transcripcin especficos que llevan a un
PLC(progenitor linfocitico comn) a sumir especficamente un destino de linfocito B o
linfocito T.

3. Cul es la caracterstica del desarrollo temprano de los linfocitos B y T?

La proliferacin de los progenitores, estimulados principalmente por la citocina
interleucina-7 IL-7, lo que da lugar a un aumento acentuado del nmero de linfocitos.

4. Qu es la reorganizacin y expresin de los genes de los receptores del

antgeno y que produce?
Es el fenmeno fundamental del desarrollo de los linfocitos que dirige la generacin de
un repertorio diverso
Se producen en los linfocitos B inmaduros en la mdula sea y en los linfocitos T
inmaduros en el timo mediante un proceso de reorganizacin gnica, , que tiene como
objetivo generar un gran nmero de exones que codifican la regin variable utilizando
una fraccin relativamente pequea del genoma.

5. A qu se le llama fenmeno de eliminacin clonal?

A los linfocitos T en desarrollo que con una afinidad elevada por los autoantgenos son
eliminados mediante apoptosis.

6. Cul es la caracterstica de Las organizaciones de los locus gnicos de las IG y

de los RLT?
Son muy similares y se caracterizan por la separacin espacial de las secuencias que se
deben unir entre s para producir genes funcionales que codifican las protenas de los
receptores del antgeno.

7. Qu entiende por Mecanismos de la recombinacin V(D)J?

Es un mecanismo de recombinacin gentica que se da en vertebrados por el cual se
selecciona y ensambla al azar segmentos de genes que codifican protenas especficas
con papeles importantes en el sistema inmunitario.
Esta recombinacin especfica de localizacin genera un repertorio diverso
de receptores de linfocitos T (TCR) y molculas de inmunoglobulina (Ig) que son
necesarios para el reconocimiento de diversos antgenos bacterianos, vricos y
de parsitos, as como de clulas disfuncionales, como son las tumorales.

Alejandra Cuas
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8. Qu son los Prolinfocitos B?

La primera clula de la mdula sea comprometida en la lnea del linfocito B

9. Cmo se llaman tambin los linfocitos B foliculares y cul es su

funcion?
Se llaman linfocitos B maduros. Los linfocitos B maduros vrgenes responden a
los antgenos y, a no ser que se encuentren con antgenos que reconozcan con
alta afinidad y respondan a ellos, mueren en pocos meses.

10. Cul es la Funcion de los linfocitos B B-1?

Secretan espontneamente anticuerpos IgM que reaccionan a menudo con
polisacridos y lpidos microbianos. Contribuyen a una produccin rpida de
anticuerpos contra los microbios en tejidos particulares, como el peritoneo. En
las mucosas, hasta la mitad de las clulas secretoras de IgA de la lmina
propia pueden derivar de los linfocitos B-1

11. Qu son los Timocitos?

Los Timocitos son los linfocitos T mas inmaduros que se encuentran en el seno
subcapsular y la Regin cortical externa del Timo

12. Qu procesos implica la maduracin de los Linfocitos T?

Implica
Reordenamiento secuencial y expresin de los genes TCR
Proliferacin celular
Seleccin inducida por el antgeno
Compromiso en subgrupos con un fenotipo y funcion distintas.

13. Para qu sirve, entre otras funciones, el receptor Pre-TCR, en los

timocitos?
Sirve para la maduracin de los linfocitos T, es decir, que pasen de Timocitos
con doble negatividad a Timocitos con doble positividad

14. Por qu son Timocitos con Doble Negatividad?

Lo son porque al llegar a la medula sea, inmaduros, contienen genes del TCR
pero aun no lo expresan asi como tampoco expresan los receptores CD4 ni
CD8

15. Por qu son Timocitos con Doble Positividad?

Porque ya han completado su fase de maduracin, donde expresan receptores
CD 4+ o CD8+, y van a migrar hacia los tejidos linfticos perifricos.

Alejandra Cuas
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