Anemie Hemolitica Ai Copil 2017

Protocole national de
diagnostic et de soins
(PNDS)
Anmie Hmolytique
Auto-Immune
Ce PNDS a t coordonn par le Pr Marc MICHEL du Centre de
Rfrence des Cytopnies Auto-Immunes de ladulte (CeReCAI) du
CHU Henri Mondor de Crteil (Pr B. Godeau) en collaboration avec le
Centre de Rfrence des cytopnies auto-immunes de lenfant
(CEREVANCE, Dr N. Aladjidi et Pr Y. Prel) et sous lgide de la
filire de sant maladies rares MARIH
(Maladies Rares Immuno-Hmatologiques)
PNDS AHAI de ladulte et de lenfant Actualisation Fvrier 2017
Sommaire
Liste des abrviations ...... page 3
Synthse lintention des Mdecins Gnralistes .. page 4
Informations utiles .. page 10
Objectif du PNDS page 11

Mthodologie page 11
Gnralits sur les AHAI / Classification .. page 12
Classification et caractristiques principales des AHAI page 14
Causes des AHAI anticorps chauds secondaires page 15
Diagnostic initial dAHAI page 16
Examens vise tiologique raliser au diagnostic dune
AHAI anticorps chauds de ladulte.. page 21
Prise en charge thrapeutique dun patient atteint dAHAI page 22
Mesures gnrales symptomatiques page 23
Traitement des AHAI auto-anticorps chauds . page 25
Critres de rponse au traitement et de rmission de lAHAI page 31
Traitement dune AHAI auto-anticorps chauds primitive
de ladulte (Figure 1). page 32
Traitement dune AHAI auto-anticorps chauds de lenfant
(Figure 2). page 33
Traitement de la MAF page 36
Informations associes au traitement de lAHAI page 37
ducation thrapeutique. page 37
Suivi dune anmie hmolytique auto-immune. page 40
Annexes. . page 43
Annexe 1 : AHAI induites par les mdicaments
Annexe 2 : Liste des participants llaboration du PNDS
Annexe 3 : Dclarations dintrt
Rfrences bibliographiques. page 47
2 2
Abrviations
Ac. Anticorps
AHAI Anmie hmolytique auto-immune
AHIM Anmie hmolytique immunologique mdicamenteuse
ALD Affection de longue dure
ALPS Autoimmune lymphoproliferative syndrome
AMM Autorisation de mise sur le march
ANSM Agence Nationale de Scurit du Mdicaments et de produits de sant
BOM Biopsie osto-mdullaire
DICV Dficit Immunitaire de type Commun Variable
CSH Cellules souches hmatopotiques
EBV Epstein Bar Virus
Hb Hmoglobine
HBV Virus de lhpatite B
HBPM Hparine de bas poids molculaire
HPN Hmoglobinurie paroxystique nocturne
HCV Virus de lhpatite C
IF Immunofluorescence
IgG Immunoglobulines G
IgA Immunoglobulines A
IgM Immunoglobulines M
IgIV Immunoglobulines Intraveineuses
IV Intraveineux
LDH Lactate dshydrognase
LS Lupus systmique
LGL Grands lymphocytes grains ( Large granular lymphocytes )
LMNH Lymphome malin non hodgkinien
MAF Maladie des Agglutinines Froides
MAT Microangiopathie thrombotique
PN Polynuclaires neutrophiles
PSL Produits sanguins labiles
PTI Purpura thrombopnique immunologique
PTT Purpura Thrombotique Thrombopnique
RC Rmission/rponse complte
RCP Runion de concertation pluridisciplinaire
RP Rmission / rponse partielle
RTU Recommandation transitoire dutilisation
SFH Socit Franaise dHmatologie
SHIP Socit dHmatologie et dImmunologie Pdiatrique
SHU Syndrome hmolytique et Urmique
TCA Temps de Cphaline Activ
TDA Test direct lantiglobuline
TP Temps de Prothrombine
VIH Virus de l'immunodficience humaine
3 3
Synthse lintention des mdecins gnralistes
Les cytopnies auto-immunes chroniques constituent un groupe de maladies

hmatologiques dont le point commun est la diminution dune ou de plusieurs
catgories dlments figurs du sang (= globules blancs, globules rouges et/ou
plaquettes) par un mcanisme en partie li la prsence dauto-anticorps
entrainant la diminution de leur dure de vie dans le sang priphrique.
Ce PNDS concerne lanmie hmolytique auto-immune (AHAI).
LAHAI se caractrisent par une diminution de la dure de vie des hmaties

(dfinissant lhmolyse) lie la prsence dauto-anticorps dirigs contre un ou
plusieurs antignes de la membrane rythrocytaire entrainant leur destruction
acclre. Il sagit dun vnement rare dont lincidence annuelle estime est
considre comme 5 10 fois moindre que celle du purpura thrombopnique
immunologique et estime moins de 1/100 000 sur des donnes scandinaves.
Une AHAI peut survenir tout ge de la vie avec une discrte prdominance
fminine chez ladulte (sex ratio de 1,5 2 femmes pour 1 homme). LAHAI peut
engager le pronostic vital avec une mortalit globale chez ladulte comprise entre
8% et 15% selon les sries rapportes rcemment dans la littrature.
Cette maladie touche toutes les tranches dge et il existe des spcificits lies
chaque tranche dge tant sur le plan de labord diagnostique que pour la prise
en charge thrapeutique. Ce document a t rdig par des mdecins
hmatologues et internistes et par des pdiatres ; les spcificits pdiatriques
tant chaque fois soulignes
Evaluation initiale
Les AHAI relvent dune prise en charge spcialise en collaboration avec le
mdecin traitant (gnraliste ou pdiatre libral).
Elles impliquent les acteurs de sant suivants :
Le mdecin traitant.
Les spcialistes: internistes, hmatologues dadultes ou hmato-pdiatres,
pdiatres hospitaliers. Dans les cas difficiles, le mdecin traitant et le
spcialiste peuvent avoir recours au rseau rgional de centres de
comptence et/ou au centre de rfrence national des cytopnies auto-
immunes de lenfant ou de ladulte;
Les objectifs de lvaluation initiale sont :

1. De diagnostiquer lanmie hmolytique auto-immune par des tests
appropris ;
2. Dcarter les diagnostics diffrentiels ;
3. De guider les indications thrapeutiques.
4 4
4. Dvaluer le pronostic
A) Elments du diagnostic
Il existe 2 modes de rvlation de lAHAI :

En cas dhmolyse intra-vasculaire prdominante, elle peut se rvler par un
syndrome anmique franc et brutal associant une asthnie intense, des
palpitation, une dyspne deffort, une pleur gnralis et des urines fonces de
coloration rouge porto (du fait dune hmoglobinurie) en cas dhmolyse intra-
vasculaire aigue. A noter que dans ce contexte, la bandelette urinaire dtecte la
prsence de sang mais il sagit dun faux positif pouvant faire penser tort
une hmaturie macroscopique et faire errer le diagnostic. Un ECBU doit tre
systmatiquent ralis qui permet dinfirmer le diagnostic dhmaturie.
Lorsque lhmolyse est intra-tissulaire lAHAI se rvle habituellement sur un
mode subaigu, avec un syndrome anmique moins marqu et daggravation
progressive, un subictre conjonctival une splnomgalie modre lorsque
lhmolyse est de sige splnique. Dans ce contexte, la coloration des urines
bien que parfois lgrement fonce du fait de lictre bilirubine libre est proche
de la normale. En cas dAHAI anticorps froids (cf. ci aprs) et notamment
de maladie des agglutinines froides, des troubles vasomoteurs type
dacrocyanose au froid peuvent tre au premier plan.
Sur le plan biologique, une AHAI doit tre voque en prsence dune anmie
dintensit variable ayant les caractristiques suivantes :
- Normo ou le plus souvent macrocytaire (VGM > 98 fl) du fait de la
rticulocytose
- Rgnrative, dfinie par un taux de rticulocytes > 120 Giga/L (ou > 150
G/L selon les sources)
- De type hmolytique avec :
Une augmentation de la bilirubine libre ou non conjugue (sensibilit
de 70-80%) et/ou du taux de LDH (~ 80% des cas au diagnostic) associe
quasi constamment une diminution du taux dhaptoglobine (sensibilit
proche de 100% en labsence dinflammation).
- La nature auto-immune de lhmolyse est confirme par la positivit du
test de Coombs direct dsormais plus volontiers appel test direct
lanti-globuline ou TDA ( faire avant toute transfusion globulaire) dont la
positivit authentifie la prsence danticorps et/ou de dpts de fractions
du complment la surface des globules rouges.
- Labsence dautre cause manifeste dhmolyse constitutionnelle ou
acquise (diagnostic dexclusion)
Lorsquune anmie hmolytique prsume acquise est authentifie, un avis

spcialis (hmato-pdiatre, hmatologue ou interniste pour ladulte) doit tre
5 5
rapidement obtenu et une hospitalisation envisage en urgence en cas danmie

svre et/ou mal tolre.
Selon les caractristiques immuno-chimiques de lauto-anticorps (spcificit et
optimum thermique de lanticorps), on distingue principalement 2 types
dAHAI :
a) Les AHAI auto-anticorps dits chauds , lies la prsence dun auto-

anticorps dont lactivit hmolytique maximale (ou optimum thermique )
sexerce des tempratures proches de la temprature corporelle physiologique
de 37C. Elles reprsentent environ 70% de lensemble des AHAI et sont dans la
moiti des cas associes une maladie sous-jacente : dficit immunitaire, lupus
systmique le plus souvent chez les adultes jeunes (femmes essentiellement),
hmopathies lymphodes souvent de bas grade chez les sujets plus gs
(lymphomes non Hodgkiniens, leucmie lymphode chronique).
b) Les AHAI anticorps froids , dues la prsence danticorps appels

agglutinines froides actifs basse temprature. Celles-ci peuvent tre soit
dvolution aige et transitoire notamment lorsquelles sont dorigine post-
infectieuse (infection mycoplasme, mononuclose infectieuse) chez lenfant ou
ladulte jeune, soit dvolution chronique chez le sujet de 50 ans et plus
correspondant alors ce que lon appelle la maladie chronique des
agglutinines froides (MAF). Cette dernire est associe dans la majorit des
cas une gammapathie monoclonale de classe IgM kappa ayant une activit
anticorps anti-globule rouge de type agglutinine froide et sapparente une
hmopathie lymphode B de bas grade.
B) Prise en charge thrapeutique des AHAI :
La prise en charge dun patient atteint dAHAI se fait souvent dans une relative
urgence avec parfois la mise en jeu du pronostic vital en cas dinstallation brutale
avec anmie profonde. Elle ncessite un contact rapide entre le mdecin traitant
et le mdecin spcialiste (hmatologue ou interniste, hmato-pdiatre). Dans les
cas difficiles, le mdecin traitant et le mdecin spcialiste pourront avoir recours
au rseau rgional de centres de comptence et/ou au centre de rfrence
maladie rares.
Les objectifs prioritaires du traitement sont les suivants :
- Interrompre le plus rapidement possible le processus dhmolyse

- Limiter les effets indsirables et/ou les squelles lis aux traitements
6 6
Principes du traitement des anmies hmolytiques auto-immunes :
- AHAI auto anticorps chauds :
Le traitement de 1re ligne repose, sur la base de donnes en grande partie

empiriques (grade B/C), sur la corticothrapie par voie gnrale, administre
initialement forte dose (1 1, 5 mg/kg/j dquivalent prednisone chez ladulte, 2
mg/kg/j chez lenfant) pendant au moins 3 4 semaines, dlai souvent
ncessaire pour interrompre le processus dhmolyse et entrainer la correction
au moins partielle de lanmie. Une fois la rmission obtenue (cf. + loin les
critres de rponse), la corticothrapie doit tre diminue de faon progressive
sur plusieurs semaines jusqu la dose minimale efficace et ce pour une dure
totale de traitement de 3 6 mois minimum (au moins 3 mois aprs la
normalisation du taux dhmoglobine et des paramtres dhmolyse). Un
traitement substitutif par des folates (vitamine B9) doit tre systmatiquement
associ pour favoriser la rgnration mdullaire et prvenir une carence lie
lhyperhmolyse.
En cas de cortico-rsistance (persistance de lanmie et dune hmolyse
active avec besoins transfusionnels aprs au moins 3 4 semaines de
traitement) ou de cortico-dpendance (rcidive de lanmie hmolytique lors
de la dcroissance de la corticothrapie avec ncessit de maintenir une dose
de corticodes suprieure 10 mg/j dquivalent-prednisone), dautres
traitements vise dpargne cortisonique doivent tre envisags parmi les
suivants : le rituximab (hors AMM/RTU, grade A) dont le taux de rponse est de
75% 1 an lorsquil est utilis en 2me ligne, les immunosuppresseurs
(azathioprine, mycophnolate mofetil) ou encore la splnectomie. La balance
bnfices / risques de ces diffrents traitements est discute plus avant dans ce
document.
La ncessit de recourir des transfusions de concentrs rythrocytaires est

discuter en fonction de la tolrance clinique, de la rapidit et/ou de la profondeur
de la dglobulisation, et ce mme si le rendement transfusionnel attendu est
faible, les hmaties transfuses tant en rgle gnrale galement cibles par
les auto-anticorps du patient receveur. Le recours une transfusion est donc
lgitime en cas danmie profonde et/ou mal tolre en particulier chez le sujet
g ayant des comorbidits cardio-vasculaires ou encore en cas de signes
dhypoxie encphalique ou myocardique et ce quel que soit lge. Ces formes
dAHAI requirent une prise en charge hospitalire urgente en milieu spcialis si
possible.
Chez ladulte, une prvention de la maladie thrombo-embolique veineuse par

HBPM est conseille en priode dhmolyse aigu (grade C).
Une prophylaxie de la pneumocystose par le cotrimoxazole (en labsence

dintolrance connue) doit tre envisage, en particulier si le patient reoit une
corticothrapie prolonge associe au rituximab.
7 7
AHAI auto-anticorps froids :
Pour les formes aigues post-infectieuses pdiatriques ou de ladulte jeune, le

traitement est purement symptomatique (support transfusionnel si besoin) et
lvolution est gnralement spontanment favorable en quelques semaines.
Lintrt de recourir une courte corticothrapie (1 3 mois chez lenfant)
pour rduire la dure dvolution de lAHAI est possible mais nest tay par
aucune tude dans la littrature. En cas dinfection Mycoplasma pneumoniae, il
est habituel de prescrire un traitement par macrolides sans que son utilit sur la
dure dvolution de lanmie ne soit prouve (grade C).
La MAF de ladulte ne relve le plus souvent daucun traitement mdicamenteux

spcifique , et implique avant tout dviter lexposition au froid et dfaut de
se protger de manire adquate afin de limiter lintensit de lacrocyanose et le
risque dapparition de troubles trophiques. La splnectomie est notoirement
inefficace (hmolyse intra-hpatique intra-vasculaire) et na pas sa place dans
ce contexte. Le recours aux corticodes, dont lefficacit nest pas prouve dans
ce contexte, doit tre vit et surtout sur le long terme sous peine dexposer les
patients souvent gs dimportants effets secondaires. En cas danmie mal
tolre, le patient peut tre transfus avec des concentrs rythrocytaires
rchauffs 37C. Il existe quelques donnes dans la littrature suggrant que
le recours ponctuel un agent stimulant lrythropose (rythropotine
recombinante par voie sous-cutane) forte dose (hors AMM, grade C) pourrait
permettre une pargne transfusionnelle en cas de pousses intermittentes
danmie chez des patients ayant un taux de rticulocytes inadapt. Dans les
formes les plus svres (hmoglobine < 10 g/dl), un traitement par le rituximab
(grade B) doses classiques (4 injections hebdomadaires pendant 4 semaines
la dose 375 mg/m2) en monothrapie ou en association la fludarabine (grade
B) et/ou le cyclophosphamide (grade C) par voie orale peut se discuter mais cela
relve dun avis spcialis hospitalier.
C) Grossesse et AHAI :
La prise en charge dune patiente ayant une AHAI en cours de grossesse relve
dune collaboration troite entre le gyncologue-obsttricien, le mdecin
hmatologue ou interniste rfrent, et le pdiatre en nonatologie et en
hmatologie qui accueilleront lenfant. Dans le cas dune AHAI anticorps
chauds, une grossesse ne peut tre envisage que si lAHAI est en rmission
sans traitement ou dfaut que si lhmolyse est bien contrle sous couvert
dune faible corticothrapie ( 10 mg/j dquivalent prednisone). En cours de
grossesse, le maintien dun taux dhmoglobine 10g/dl est conseill. Le risque
danmie hmolytique transitoire chez le nouveau-n la naissance est suppos
faible mais une hmolyse devra tre systmatiquement recherche la
naissance. Le risque daggravation de lAHAI chez la mre pendant ou au
dcours de la grossesse est galement mal connu.
8 8
D) Suivi :
Des examens cliniques et paracliniques de suivi doivent tre raliss

rgulirement afin de :
- Prciser lvolutivit de la maladie (rmission ou linverse
aggravation/progression/rechute) et lapparition ventuelle dautres anomalies
immunologiques;
- Dpister et prendre en charge prcocement les checs du traitement et les
ventuelles rechutes ;
- Limiter et prendre en charge prcocement les complications lies la maladie
et/ou aux traitements (hypogammaglobulinmie secondaire, infections,
thromboses, diabte cortico-induit) ;
- Limiter les consquences psychologiques de la maladie et ses rpercussions
personnelles, familiales, sociales, scolaires et/ou professionnelles. Incidence du
rgime et/ou de la prise de poids possible sous corticothrapie sur la qualit de
vie au quotidien du patient.
Ce suivi est multidisciplinaire et coordonn par un mdecin spcialiste (mdecin

interniste ou hmatologue dadulte ou pdiatre), en lien avec le mdecin traitant
(gnraliste ou pdiatre), les centres de comptence rgionaux ou le centre de
rfrence national de lenfant ou de ladulte pour les cas les plus difficiles, les
correspondants hospitaliers de diffrentes spcialits, et avec laide de
diffrentes professions paramdicales et mdico-sociales.
Entre les visites auprs du spcialiste, le mdecin traitant (gnraliste ou

pdiatre) a un rle important. Il met en place, dans le cadre de la relation
mdecin-malade, une ducation thrapeutique intgre aux soins du patient
avec pour objectifs : de reconnatre les symptmes de rechute ; de ne jamais
interrompre le traitement brutalement ou encore de sadonner des escalades
thrapeutiques draisonnables ; de respecter les rgles hygino-dittiques ; de
faire en sorte que le patient porte sa carte de groupe sanguin sur soi. Il met en
place le cas chant une prise en charge psychologique, peut orienter vers des
associations de patients. Il traite les ventuelles maladies intercurrentes et/ou les
effets indsirables des traitements de lAHAI, sassure de la bonne adhrence du
patient son traitement et fait en sorte dviter les arrts intempestifs et ce en
collaboration troite avec le mdecin spcialiste ou le mdecin du centre de
rfrence et/ou de comptence.
9 9
Informations utiles :
Informations gnrales : www.orpha.net (rubrique Cytopnies auto-immunes
[terme gnrique])
PNDS disponible sur le site de la Haute Autorit de sant: www.has-sante.fr,

rubrique ALD
Centre de rfrence des cytopnies auto-immunes de lenfant (CEREVANCE) :

www.cerevance.org
Centre de rfrence des cytopnies auto-immunes de ladulte, www.pti-ahai.fr
Filire de sant maladies rares immuno-hmatologiques, www.marih.fr
Socit dImmuno-Hmatologie Pdiatrique : www.sitedelaship.fr
Associations de patients :
Association pour la recherche contre les maladies auto-immunes du sang O Cyto

www.o-cyto.org
Association des Malades Atteints de Purpura Thrombopnique Immunologique

AMAPTI
www.amapti.org
10 10
Objectif du PNDS
Lobjectif de ce Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) est

dexpliciter aux professionnels de sant la prise en charge optimale et le
parcours de soins dun patient admis en ALD au titre de lALD2 : insuffisances
mdullaires et autres cytopnies chroniques.
Ce PNDS concerne uniquement les patients, enfants ou adultes, atteints
danmie hmolytique auto-immune.
Cette maladie touchant toutes les tranches dge, il existe des spcificits lies
chaque ge, aussi bien pour labord diagnostique que pour la prise en charge
thrapeutique. Ce document a t rdig par des mdecins hmatologues et
internistes pour la partie ddie aux adultes et par des pdiatres, les spcificits
pdiatriques tant chaque fois soulignes.
Il sagit dun outil pratique auquel le mdecin traitant, en concertation avec le

mdecin spcialiste, peut se rfrer, pour la prise en charge de la maladie
considre, notamment au moment dtablir le protocole de soins conjointement
avec le mdecin conseil et le patient.
Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spcifiques
(comorbidits, particularits thrapeutiques, protocoles de soins hospitaliers
etc). Il ne peut pas revendiquer lexhaustivit des conduites de prise en charge
possibles ni se substituer la responsabilit individuelle du mdecin vis--vis de
son patient. Ce protocole reflte cependant la structure essentielle de prise en
charge dun patient atteint danmie hmolytique auto-immune, et cette mise
jour (Janvier 2017) prend en compte les donnes rcentes de la littrature
mdicale notamment sur le plan thrapeutique.
Mthodologie
Les sources principales utilises pour laborer le guide ont t les suivantes :
- Le texte du 1er PNDS labor en 2009 a servi de base de travail.

- Une synthse des principales tudes et donnes actualises (revue non
exhaustive) publies dans la littrature (PubMed) entre 2009 et Octobre
2016 concernant les modalits du diagnostic, les caractristiques et le
traitement de lAHAI de ladulte et de lenfant.
- Transfusion de globules rouges homologues : produits, indications,
alternatives. Recommandations de lAgence Franaise de Scurit
Sanitaire des Produits de Sant (Afssaps);
- Documents des sites Internet Orphanet et de la Socit Franaise
dHmatologie
- Recommandations de la Socit Franaise dHmatologie et
dImmunologie Pdiatrique (SHIP)
11 11
- La mise en application de ces recommandations dans cette nouvelle

version actualise du PNDS a t discute et valide par un groupe de
travail pluridisciplinaire incluant des hmatologues, des internistes et des
hmato-pdiatres. Une relecture critique a t faite dans un 2me temps
par un groupe de relecteurs de ces diffrentes spcialits ainsi que par
des reprsentants des associations de patients et de la mdecine
gnrale (Annexe 1).
- Pour les aspects thrapeutiques, diffrents grades de recommandations
ont t mis, en fonction des donnes de la littrature selon les niveaux
de preuves explicits dans le tableau ci-dessous (rfrence HAS 2013).
Grade des
Gnralits sur les AHAI / Classification :
On distingue essentiellement selon les proprits immuno-chimiques de lauto-

anticorps en cause:
Les anmies hmolytiques auto-immunes (AHAI) auto-anticorps chauds ,

anticorps qui exercent leur activit hmolytique maximale des tempratures
proches de 37C. Le test de Coombs direct actuellement appel test direct
lantiglobuline (TDA) est le plus souvent positif de type IgG ou IgG+ complment
(anti-C3) ; il sagit du type dAHAI le plus frquent (~ 75% des cas) chez lenfant
comme chez ladulte.
Des AHAI auto-anticorps froids , anticorps (appels agglutinines

froides ) dont lactivit hmolytique sexerce pour des tempratures < 37C
avec un optimum thermique + 4C. Le TDA est dans ce cas le plus souvent
positif de type complment (anti-C3d) isol. La recherche dagglutines froides est
positive un titre significatif (seuil de positivit > 1/64, taux habituellement
1/500).
12 12
Dautres formes plus rares dAHAI (tableau 1) telles que les formes mixtes ou
lexceptionnelle hmoglobinurie paroxystique a frigore peuvent galement
sobserver.
Outre cette classification qui repose sur les caractristiques des auto-anticorps
en cause, on distingue galement les AHAI primitives ou idiopathiques des
AHAI secondaires selon la prsence ou non dune affection non fortuite sous-
jacente (cf. tableau 2 c).
Le syndrome d'Evans se dfinit par lassociation simultane ou dissocie dans

le temps d'une AHAI anticorps chauds et d'une thrombopnie et/ou dune
neutropnie auto-immune.
Chez ladulte, lassociation dune AHAI anticorps chauds une hmopathie

lymphode et en premier lieu une leucmie lymphode chronique est frquente
surtout aprs lge de 60 ans alors que lassociation dune AHAI une
hmopathie maligne est exceptionnelle chez lenfant. A noter quune AHAI peut
prcder la survenue dune hmopathie lymphode ou dune tumeur solide de
plusieurs mois ou annes ce qui implique un suivi et une surveillance prolongs.
Une AHAI isole ou sintgrant dans le cadre dun syndrome dEvans peut
sassocier ou rvler chez lenfant un dficit immunitaire, soit sous la forme
dun syndrome lymphoprolifratif avec auto-immunit (ALPS), ou dun autre
dficit immunitaire sous-jacent (DICV, syndrome de Wiskott Aldrich, syndrome
IPEX, dficit en Stat5b, dficit en CD25, mutations CTLA-4 etc). Un dficit
immunitaire doit tre suspect et recherch en particulier dans les cas suivants :
formes chroniques et/ou rsistantes au traitement ; chez lenfant de moins de 2
ans ; et/ou en cas de syndrome dEvans ; en prsence dune autre maladie auto-
immune associe (en particulier endocrinopathie) ; ou encore en cas
dhyperplasie des organes lymphodes et/ou de manifestations digestives
(mutations CTLA4, dficit LRBA etc..) avec ou sans hypogammaglobulinmie. La
recherche de consanguinit chez les parents et/ou dantcdents familiaux de
cytopnies auto-immunes chez les apparents du 1erou 2me degr avec la
ralisation dun arbre gnalogique est un lment dorientation essentiel. Il
existe de trs rares syndromes gntiques associs une augmentation du
risque de cytopnies auto-immunes (dltion 22q11, syndrome de Kabuki) qui
seront voquer selon le contexte.
Les principales caractristiques (notamment immunobiologiques) des diffrentes

formes dAHAI sont rsumes dans le tableau 1 ci-dessous et les maladies ou
circonstances associes aux formes secondaires dAHAI anticorps chauds
sont rpertories dans le tableau 2 ci-aprs.
13 13
Tableau 1
Classification et caractristiques principales des AHAI
Type dAHAI Terrain / Clinique Formes Classe dIg. Optimum Spcificit Eluat Spcificit de
secondaires thermique du TDA lanticorps/cible(s)
Agglu.Froides antignique(s)
(AF)
Mono ou
1. AHAI auto- Adulte > enfant ~ 50 60% des IgG >> IgA, 37C IgG C3d IgG pan-spcifique (protine
anticorps Hmolyse intra- cas IgM bande 3, glycophorine A,
chauds tissulaire (rate), mode ~ 30% chez AF absentes Rhsus)
dinstallation subaigue lenfant ou +
(cf. tableau 2) taux faible
Age > 50 ans

2. MAF Hmolyse intra- - IgM kappa IgM >>> IgA 4C C3 ngatif I > i >> Pr
tissulaire (foie) monoclonale ou IgG
intravasculaire, dans 90% des
acrosyndrome au froid cas AF > 1/64
Enfant, adulte jeune.

3. Autres AHAI Hmolyse intra- Infections IgM 4C C3 ngatif I>i
ac. froids vasculaire (mycoplasme, polyclonale
Prodromes infectieux EBV) AF 1/64
4.Hmoglobinurie Exceptionnelle chez Infections IgG

paroxystique ladulte (mycoplasme, (hmolysine > 30C C3 ngatif P + c (hmolysine
frigore Hmolyse aigue syphilis, virus) biphasique de biphasique)
intra-vasculaire Donath-
Landsteiner)
5. AHAI Adulte LMNH IgG, IgM Large IgG C3 IgG Pan-spcifique

mixtes AF 1/64 amplitude
1/500 thermique
(4- 37C)
Notes : TDA = test direct lantiglobuline ; MAF = maladie chronique des agglutinines froides, AF
= agglutinines froides; Ac. = anticorps, LMNH = lymphome malin non hodgkinien
14 14
Tableau 2
Principales maladies ou circonstances pouvant tre associes une AHAI anticorps
chauds au diagnostic ou en cours dvolution
1. Hmopathies lymphodes et autres hmopathies *
Leucmie lymphode chronique

Autres lymphomes malins non Hodgkinien de type B (lymphome de la zone marginale)
Leucmie aigue lymphoblastique B
Leucmie chronique LGL (large granular lymphocytes)
Lymphadnopathie angio-immunoblastique
Lymphome de Hodgkin
Mylodysplasies
Mylofibrose
2. Autres tumeurs :
Thymome
Maladie de Castleman
Histiocytose sinusale de Rosai Dorfman
Kyste dermode de lovaire*
Carcinomes*
3. Maladies auto-immunes ou inflammatoires
Lupus systmique
Syndrome primaire des anti-phospholipides
Polyarthrite rhumatode*, Syndrome de Gougerot-Sjgren* (primitif ou secondaire)
Rectocolite hmorragique, maladie de Crohn
#
Maladie de Biermer *
#
Myasthnie *
Hpatite auto-immune#,
Hpatite cellules gantes du nourrisson **
#
Thyrodites (Hashimoto, Basedow)
#
Pneumopathie interstitielle lymphode
Sarcodose*
Fasciite de Shulman*
4. Maladies infectieuses :
Mononuclose infectieuse (EBV)
Infection chronique par le VHC, VIH
CMV, Parvovirus B19
Tuberculose
Brucellose
Syphilis
5. Mdicaments (cf. annexe 1)
6. Dficits immunitaires primitifs
Dficit immunitaire commun variable
ALPS** et syndrome ALPS-like
Syndrome IPEX**
Syndromes gntique : syndrome de Wiskott-Aldrich**, syndrome de Kabuki**
Dficits immunitaires combins humoraux et cellulaires**
Syndromes avec auto-immunit et/ou lymphoprolifration et/ou dficit immunitaire dus des
mutations des gnes CTLA4, LRBA, ou Stat3**
7. Divers :
#
Grossesse
Maladie associe aux IgG4*#
Post-allogreffe de moelle, syndrome de Di George
15 15
Notes : * maladies concernant en grande majorit des adultes, ** affections rvles quasi-
exclusivement dans lenfance, # pour ces maladies, il sagit plus de maladies auto-immunes ou
de de circonstances pouvant tre associes une AHAI que de causes dAHAI et de formes
secondaires proprement dites. ALPS = Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome ; IPEX =
Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked syndrome)
Diagnostic initial dAHAI
Evaluation initiale
Objectifs principaux :
Confirmer le diagnostic dAHAI;

Rechercher une maladie sous-jacente;
Etablir un pronostic.
Symptmes rvlateurs:
La symptomatologie est variable en fonction du type dhmolyse :
- prsentation aigu et brutale (hmolyse intra-vasculaire): fivre, frissons,
douleurs lombaires, ictre, hmoglobinurie (urines fonces rouge porto )
associs un syndrome anmique marqu (tachycardie, pleur, dyspne
deffort).
- symptomatologie dapparition plus progressive (hmolyse intra-tissulaire) :
syndrome anmique (asthnie, palpitations, dyspne deffort), subictre
conjonctival ictre cutan, splnomgalie
- symptmes non spcifiques chez le jeune enfant : fivre, vomissements,
difficults dalimentation.
Examens complmentaires utiles pour le diagnostic dAHAI :
1. Hmogramme + compte des rticulocytes :

Il met en vidence une anmie normochrome, rgnrative (rticulocytes > 120-
150 Giga /L), le plus souvent discrtement macrocytaire sur les donnes de
lautomate, du fait de lhyper-rticulocytose (mais sans macrocytose avre sur
le frottis). Il peut sy associer la prsence drythroblastes circulants en cas de
rgnration mdullaire importante. Le taux de rticulocytes peut cependant tre
normal voir bas dans les premiers jours (sidration mdullaire, auto-immunit
dirige contre les prcurseurs, primo-infection par le parvovirus B19).
Une thrombopnie et/ou une neutropnie dintensit variable peuvent sobserver
en cas de syndrome dEvans.
A noter quen prsence dagglutinines froides titre lev (maladie des
agglutines froides), une agglutination dans le tube peut survenir rendant
impossible la dtermination du nombre de globules rouges et de lhmatocrite
(mais nempchant normalement pas lvaluation du taux dhmoglobine). En
16 16
pareil cas, le tube doit tre achemin le plus rapidement possible au laboratoire
et transport 37C.
2. Examen des hmaties sur lame (= frottis sanguin) :

Le frottis sanguin qui fournit des informations qualitatives non visibles sur
lautomate est un examen fondamental raliser en urgence devant toute
hmolyse quelle quen soit la cause prsume. Dans le cadre dune suspicion
dAHAI, il fournit des lments importants pour le diagnostic positif et diffrentiel.
Au cours des AHAI, il est habituel dobserver une polychromatophilie, une
anisocytose et une pokilocytose sans macrocytose des GR matures. La
prsence de sphrocytes qui tmoigne dune phagocytose incomplte de
fragments de membrane des hmaties par les macrophages splniques nest
pas spcifique de microsphrocytose hrditaire et sobserve dans 30 40%
des AHAI. La prsence de schizocytes (= dbris dhmaties fragmentes) surtout
en prsence dune thrombopnie associe, traduisant une hmolyse mcanique
(= microangiopathie thrombotique), et/ou dune dfaillance dorgane, doit faire
suspecter en priorit un PTT qui ncessite une prise en charge urgente selon
des modalits thrapeutiques diffrentes de celles de lAHAI. Dautres causes
danmie hmolytique constitutionnelle (pathologie de membrane,
hmoglobinopathie, dficit en G6PD) ou acquise (accs palustre) peuvent
tre suspectes ou confirmes par les donnes du frottis sanguin et permettre
dinfirmer le diagnostic dAHAI.
3. Examens permettant daffirmer lhmolyse :
- Augmentation de la bilirubine non conjugue (= bilirubine libre)

plasmatique.
- Augmentation du taux de LDH.
- Diminution du taux dhaptoglobine qui reste le marqueur le plus sensible
dhmolyse.
- En cas dhmolyse intra-vasculaire marque, hmoglobinmie et/ou
hmoglobinurie, hmosidrinurie.
4. Confirmation du caractre auto-immun de lanmie :
Cette confirmation repose sur le test direct lanti-globuline (TDA) ou test de

Coombs direct, test semi-quantitatif dont la positivit signe la prsence
danticorps (correspondant des auto-anticorps dans le contexte dAHAI) et/ou
de complment fixs la surface des globules rouges. Sa spcificit (anti-IgG
et/ou complment) est dtermine en routine. En cas de suspicion dAHAI TDA
ngatif la prsence danticorps de type IgA doit tre systmatiquement
recherche. En cas de TDA de type complment (anti-C3d) isol, une recherche
spcifique et un titrage des agglutinines froides doivent tre raliss. Le test
indirect lantiglobuline ou Coombs indirect est positif dans environ 50% des cas
dAHAI anticorps chauds et de fait la recherche dagglutinines irrgulires
(RAI) savre dans ce cas galement positive du fait de la prsence de lauto-
17 17
anticorps dans le srum. Le test dlution peut permettre de dfinir la spcificit

des anticorps vis--vis des antignes de groupes sanguins et le titrage des
anticorps peut tre ralis mais ces tests ne sont pas disponibles dans tous les
laboratoires et ne sont pas indispensables au diagnostic en pratique courante.
5. Rechercher une maladie/cause associe, quels examens et dans quel

but ?
Le bilan tiologique est conditionn par le rsultat du TDA.
Chez ladulte, il faut bien diffrencier les AHAI auto-anticorps chauds o

une maladie associe est prsente dans environ 50% des cas (cf. tableau 2), de
la MAF qui est dans la majorit des cas associe une immunoglobuline
monoclonale IgM kappa tmoin dune hmopathie lymphode B de bas grade.
Chez lenfant, les AHAI avec agglutinines froides qui ne reprsentent que 15-
20% des cas, sont le plus souvent post-infectieuses. Dans les AHAI anticorps
chauds , les plus frquentes, une infection peut tre prsente au diagnostic
initial dans 10 15% des cas. Les AHAI Ac. chauds sont associes
dautres anomalies immunologiques (autres auto-anticorps notamment),
prsentes ds le diagnostic ou apparaissant en cours dvolution dans environ
30% des formes dAHAI isoles, et 70% des syndromes dEvans. La suspicion
et/ou recherche dun dficit immunitaire sous-jacent justifient un contact prcoce
avec le centre de comptence proche du domicile du patient, et un suivi
spcialis prolong lorsquun dficit immunitaire sous-jacent est confirm.
Dans le tableau 3 ci-aprs figurent les examens complmentaires recommands
pour rechercher, en fonction de lhistoire familiale et du contexte clinique, une
affection associe sous-jacente chez ladulte ou lenfant atteint dune AHAI Ac.
chauds .
LAHAI auto-Ac. froids (TDA + de type complment isol) est le plus

souvent, chez lenfant ou ladulte jeune, dorigine post-infectieuse (Mycoplasma
pneumoniae, virus EBV, CMV) et transitoire.
Chez ladulte de 50 ans et plus, elle volue au contraire sur un mode chronique
et est le plus souvent associe la prsence dans le srum d'une IgM
monoclonale (le plus souvent Kappa) retrouve dans environ 80-90% des cas,
dans le cadre dune maladie chronique des agglutinines froides (MAF). Cest
lIgM monoclonale qui porte dans ce cas lactivit auto-anticorps type
dagglutinine froide qui provoque une agglutination des hmaties au froid. La
MAF est soit primitive (cas le plus frquent) et se distingue alors de la
macroglobulinmie de Waldenstrm par ses caractristiques cytologiques
(absence dhyperlymphocytose sanguine ou mdullaire) ou
immunohistochimiques (absence dinfiltration lympho-plasmocytaire sur la
biopsie mdullaire) et par labsence de mutation MYD88, soit secondaire (~
10% des cas) et associe une hmopathie lymphode de bas grade dment
caractrise (maladie de Waldenstrm, lymphome de la zone marginale ou
lymphome lymphocytique) sous-jacente (tableau 4).
18 18
Tableau 3
Examens vise tiologique raliser au diagnostic dAHAI
auto-anticorps chauds
Maladie recherche Examens recommands titre Examens non systmatiques,

systmatique discuter (fonction du contexte)
Maladie auto-immune Recherche danticorps Recherche danticorps anti-

(Lupus systmique, antinuclaires (AAN) et si AAN +, phospholipides : Ac.
syndrome des anti- recherche danti-antignes anticardiolipides IgG et IgM,
phospholipides) nuclaires solubles ou anti-ECT, Ac.anti-2gp1 et recherche
et Ac. anti-ADN natifs danticoagulant circulant de
type lupique, en cas de lupus,
dantcdent de thrombose
et/ou avant splnectomie
Fractions du complment C3,

C4 et CH50
Hmopathie lymphode* Electrophorse des protines Biopsie osto-mdullaire si

sriques + immuno- prsence:
lectrophorse des protines dun pic monoclonal,
sriques (=immunofixation). dadnopathies profondes,
dune splnomgalie
Immuno-phnotypage des disproportionne avec le degr
lymphocytes B circulants de lhmolyse,
dune hypogammaglobulinmie
Scanner thoraco-abdomino-
pelvien Biopsie ganglionnaire
analyse cytogntique en cas
dadnopathie dallure
pathologique
Tumeurs solides Scanner thoraco-abdomino-

pelvien*
Dficit Immunitaire Dosage pondral des Ig (IgG, Si hypogammaglobulinmie :

IgA, IgM) Srologies vaccinales
(ttanos..) virales
Phnotypage lymphocytaire T, B, Phnotypage des lymphocytes
NK** B T nafs et mmoires
Infection Srologies VHC, VIH CMV, EBV (si syndrome

Srologie VHB (pr- mononuclosique et/ou
thrapeutique avant rituximab car contexte vocateur)
risque de ractivation) Srologie PCR Parvovirus
B19 (si taux de rticulocytes
bas)
Srologie syphilis
Notes : * Examens complmentaires ou maladie(s) propres lAHAI de ladulte ;

** examens complmentaires ou maladie(s) propres lAHAI de lenfant.
19 19
Tableau 4
Examens complmentaires raliser devant une AHAI anticorps froids de ladulte
Examens non systmatiques

Examens recommands
Maladie recherche ( discuter en fonction
titre systmatique
du contexte)
Electrophorse des protines Biopsie osto-mdullaire

sriques, Immunolectrophorse (notamment si pic > 5 g/l
des protines sriques, et/ou syndrome tumoral)
Hmopathie lymphode
Scanner thoraco-abdomino-pelvien Biopsie ganglionnaire
Immuno-phnotypage des Dosage du complment*

lymphocytes B circulants (en CH50, C3 et C4
labsence de contexte infectieux (consommation non
vident) spcifique)
Srologie mycoplasme
Srologies VIH, VHC, EBV,
Infection
CMV, Parvovirus B19 ; PCR
EBV, CMV
Note : * peut reflter une consommation non spcifique lie lhmolyse
6. Diagnostic diffrentiel :
Le diagnostic diffrentiel dune AHAI se rsume aux autres causes dhmolyse

constitutionnelle (anomalies de membrane, hmoglobinopathies, dficits
enzymatiques) ou acquise. La prsence de sphrocytes sur le frottis sanguin est
frquente dans lAHAI mais devra faire exclure si le TDA est ngatif le diagnostic
de microsphrocytose hrditaire (maladie de Minkowski-Chauffard) dont le
diagnostic peut tre confirm par un test EMA une ektacytomtrie.
Chez lenfant comme chez ladulte, un TDA positif isolment peut sobserver
chez des patients atteints de maladie auto-immune (Lupus par exemple) ou
dhmopathie lymphode chez ladulte (LLC surtout) ou encore dinfection par le
VIH, et nest donc pas suffisant pour retenir le diagnostic dAHAI et ce mme
chez un patient anmique, en labsence dhmolyse associe. Des patients
atteints danmie hmolytique constitutionnelle (drpanocytose par exemple) et
exposs des transfusions rptes, peuvent avoir un TDA positif du fait de la
prsence dallo-anticorps anti-globules rouges sans pour autant avoir dAHAI.
20 20
Le diagnostic dAHAI TDA ngatif (environ 3 5% des AHAI) doit rester quant
lui un diagnostic dexclusion et ne pas tre port par excs. Si dauthentiques
AHAI TDA ngatif sont possibles, notamment dans le contexte dun ALPS
sous-jacent ou dune LLC dj traite, il convient notamment dexclure
auparavant dautres causes dhmolyse acquise comme notamment
lhmoglobinurie paroxystique nocturne (HPN). Le principal diagnostic diffrentiel
du syndrome dEvans est la microangiopathie thrombotique (MAT) et en
particulier le purpura thrombotique thrombocytopnique (PTT) auto-immun
(activit ADAMTS13 < 5%). En prsence dune anmie hmolytique avec
thrombopnie, la prsence de schizocytes en nombre important (> 5%) sur le
frottis sanguin est clairement en faveur du diagnostic de MAT type soit de PTT
soit de SHU typique ou atypique en cas datteinte rnale prdominante avec une
cratinine > 200 mol/l. La difficult tient au fait quun TDA faiblement + peut
parfois sobserver dans un contexte de PTT auto-immun authentique et
quinversement il nest pas exceptionnel de voir quelques schizocytes sur le
frottis sanguin dans un authentique syndrome dEvans. Dans ces cas difficiles, la
prsence de manifestations neurologiques (PTT) et/ou rnales (SHU) et/ou de
fivre (PTT), et labsence de syndrome hmorragique cutano-muqueux franc en
dpit dune thrombopnie parfois profonde sont autant darguments qui plaident
en faveur dune MAT plutt que dun syndrome dEvans. A noter que dans
certains contextes tels que le lupus systmique, les patients ont un risque accru
la fois de PTT et de syndrome dEvans.
En cas danmie hmolytique acquise isole ou associe une thrombopnie
avec un TDA ngatif et en labsence de schizocytose ou dautre anomalie
notable sur le frottis sanguin, le principal diagnostic diffrentiel chez ladulte est
lHPN et cela implique la recherche dun clone HPN par cytomtrie en flux sur
le sang priphrique.
Enfin, une carence profonde en vitamine B12 lie ou non une maladie de
Biermer peut se rvler par une anmie macrocytaire associe une
thrombopnie et/ou une leucopnie modres et un taux de LDH franchement
lev (secondaire un avortement intra-mdullaire des progniteurs rythrodes)
avec la prsence de nombreux schizocytes sur le frottis sanguin. Dans ce
contexte prcis nanmoins, les rticulocytes ne sont pas augments et le TDA
est ngatif.
7. tablir un pronostic :
Les ges extrmes de la vie (< 1 an ou > 75 ans) et/ou lexistence dune
cardiopathie sous -jacente et/ou dune maladie pulmonaire ou neuro-vasculaire
sont autant de facteurs de risque potentiels de mauvaise tolrance de lanmie.
Le pronostic vital peut parfois tre engag notamment lorsque lanmie est
profonde (hmoglobine 5g/dL) et/ou dinstallation brutale surtout chez ladulte
chez lequel les capacits dadaptation sur le plan cardio-vasculaire sont
moindres que chez lenfant et/ou en cas de rticulocytopnie. Le pronostic global
des AHAI secondaires est galement conditionn par la gravit potentielle de la
21 21
maladie sous-jacente. Il semble galement comme cela est bien tabli dans
dautres formes danmies hmolytiques que le risque thrombotique soit
augment au cours des hmolyses auto-immunes. Ce risque de thrombose
contribue la morbi-mortalit de lAHAI surtout chez ladulte.
Globalement, chez ladulte la mortalit varie entre 8 et 15% dans les sries de la
littrature ; elle peut tre directement lie la svrit de lAHAI elle-mme mais
galement tre lie une complication infectieuse favorise par le traitement ou
encore la maladie sous-jacente (notamment en cas dhmopathie lymphode
associe).
La MAF volue par pousses dhmolyse intra-tissulaire intra-vasculaire parfois

svres favorises par lexposition au froid et/ou la survenue dinfections
intercurrentes. Lacrocyanose au froid et/ou lanmie hmolytique sont
habituellement au premier plan et peuvent altrer la qualit de vie mais ne
mettent que rarement en jeu le pronostic vital. Lhmopathie lymphode B (IgM
monoclonale) est le plus souvent indolente et la transformation en lymphome de
haut grade reste lexception. Le traitement doit tre conditionn par la svrit de
lanmie hmolytique afin de ne pas exposer les patients souvent gs un
risque infectieux trop important. Malgr labsence de traitement curatif, le
pronostic long terme est le plus souvent favorable.
Le pronostic du syndrome dEvans peut tre svre : risque hmorragique chez

lenfant, o la svrit de la thrombopnie prime le plus souvent sur le
retentissement de lAHAI, et risques cardio-vasculaires lis la svrit de
lanmie chez ladulte. A tout ge, la morbi-mortalit peut galement tre majore
par la maladie sous-jacente (dficit immunitaire, hmopathie lymphode) dans
les formes secondaires et/ou les traitements immunosuppresseurs administrs.
Prise en charge thrapeutique dun patient atteint dAHAI
Objectifs
Le traitement mdical a pour principaux objectifs:
Dentraner idalement une gurison ou dfaut une rmission prolonge en
maintenant un taux dhmoglobine le plus proche possible de la normale vitant
au patient des consquences fonctionnelles et/ou des complications
cardiovasculaires.
De permettre une qualit de vie satisfaisante.
Les professionnels impliqus dans la prise en charge thrapeutique des

patients atteints dAHAI sont :
Le mdecin spcialiste (mdecin interniste, ou hmatologue dadulte ou hmato-

pdiatre) aid des laboratoires dhmato-immunologie pour la confirmation du
22 22
diagnostic, la mise en route du traitement et son suivi, la surveillance des

complications ventuelles.
Le mdecin traitant rfrent (gnraliste ou pdiatre) pour le suivi du traitement,

la prvention, le dpistage et la prise en charge des effets secondaires
notamment infectieux.
Le mdecin du centre de transfusion (hmobiologiste) responsable de la

dlivrance ventuelle des produits sanguins labiles (PSL).
Dans les cas difficiles, le mdecin traitant et le mdecin spcialiste pourront faire
appel au rseau rgional de centres de comptence ou au centre de rfrence
national.
Si ncessaire, le recours des mdecins spcialistes autres que lhmatologue

ou mdecin interniste;
Mdecin urgentiste voire ranimateur dans de rares situations particulirement
graves
Chirurgien et anesthsiste (si splnectomie).
Endocrinologue (en cas de diabte cortico-induit, pathologie endocrinienne
associe, retentissement statural de la corticothrapie chez lenfant).
Si ncessaire, le recours des professionnels paramdicaux peut savrer utile :

Infirmier(e) ;
Ditticien(ne) pour les rgles hygino-dittiques respecter sous corticodes
Psychologue, pour soutien ladaptation du projet de vie
Si ncessaire, dautres professionnels :
Enseignant en activits physiques adaptes pour lamnagement des activits
sportives (enfant et adolescent)
Mesures gnrales symptomatiques pour toute forme dAHAI
En fonction des signes de gravit cliniques ou biologiques au diagnostic dAHAI,

une hospitalisation urgente en milieu spcialis (ranimation si besoin) est
discuter, afin de prendre en charge lanmie aigu, dinitier les traitements
spcialiss, et de surveiller la priode initiale en cas danmie profonde et/ou mal
tolre (sujet g avec comorbidits cardio-vasculaires ou enfant en bas ge).
Maintien dune bonne hydratation, adapter ltat cardio-vasculaire du

patient, pour prvenir les consquences rnales de lhmolyse (surtout si
hmolyse intra-vasculaire).
Supplmentation systmatique en acide folique afin de prvenir une carence en

folates secondaire lhmolyse chronique et recherche dune ventuelle carence
martiale corriger.
Mesures de protection vis--vis du froid (port de gants etc.) dans le cas de la

MAF.
23 23
Prvention des infections opportunistes chez ladulte et en particulier de la

pneumocystose en cas de traitement par corticodes immunosuppresseur
prolong et/ou dassociation dune corticothrapie au rituximab en privilgiant un
traitement par sulfamthoxazole (ou en cas dallergie, arosols de pentacarinat
ou atovaquone per os). Chez lenfant, comme chez ladulte, substitution par IgIV
toutes les 3 semaines (ou par voie sc hebdomadaire), en cas
dhypogammaglobulinmie symptomatique, primitive ou secondaire au traitement
par rituximab.
Traitement probabiliste prcoce de toute infection bactrienne (ou virale si celle-

ci est accessible un traitement) suspecte pouvant aggraver ou prenniser
lhmolyse.
Prvention de complications infectieuses avec la mise jour rgulire des

vaccinations conformment au calendrier vaccinal ( lexception des vaccins
vivants attnus en cas dimmunodpression), une vaccination annuelle contre la
grippe saisonnire et une vaccination anti-pneumococcique ( faire avant le
rituximab si ce traitement est envisag) et vaccinations usuelles avant une
ventuelle splnectomie (voir page 37).
Transfusion :
Une transfusion est parfois ncessaire dans un contexte durgence, la phase

initiale, en cas de mauvaise tolrance clinique de lanmie et/ou ou de
dglobulisation rapide ou profonde. Le rendement transfusionnel est souvent
mdiocre mais peut clairement aider passer un cap aigu en cas de risque
vital. Le risque de provoquer par le biais de la transfusion une hmolyse intra-
vasculaire et daggraver transitoirement la symptomatologie initiale existe mais
ce risque reste relativement faible. Lidentification de concentrs rythrocytaires
parfaitement compatibles par lEFS est souvent illusoire du fait de lagglutination
des hmaties du panel par les anticorps du receveur (le plus frquent), et/ou du
risque li la prsence dun allo-anticorps masqu par la prsence des auto-
anticorps (le plus dangereux). La dcision de transfusion ncessite une
concertation troite entre le mdecin spcialiste clinicien et le mdecin de
ltablissement franais du sang pour en valuer le rapport risques/bnfices.
Compte tenu de la prsence dauto-anticorps souvent polyspcifiques, les
concentrs phnotyps les plus compatibles possibles doivent tre proposs
et le mdecin hmobiologiste dlivrant les produits sanguins labiles doit tre
inform du contexte et du diagnostic dAHAI. Le choix des concentrs
rythrocytaires (comptabiliss ABO et Rhsus) est facilit lorsque le patient na
jamais t transfus au pralable et quil ny a jamais eu dantcdent de
grossesse si il sagit dune femme en sachant toutefois quune fausse couche
parfois passe inaperue expose en thorie au risque dalloimmunisation
rythrocytaire. La transfusion doit tre dbute faible dbit (2mL/mn ou 1
ml/kg/heure chez lenfant), puis, aprs 10-15 mn, poursuivie 5mL/mn
(maximum 4 ml/kg/heure avec paliers intermdiaires progressifs chez lenfant) en
labsence de signe dintolrance et de situation risque de surcharge. Il convient
24 24
toutefois de rappeler que sur le plan mdico-lgal, la dure de transfusion dun

concentr rythrocytaire ne doit pas excder 2 heures.
En cas dAHAI auto-anticorps froids , les concentrs rythrocytaires

pourront tre rchauffs 37C juste avant la transfusion laide dun
rchauffeur adapt branch directement sur le systme de perfusion.
Agents stimulants lrythropose (Erythropotine recombinante) :
Par analogie avec lutilisation des agonistes du rcepteur la thrombopotine

dans le purpura thrombopnique immunologique (PTI), le recours ponctuel un
agent stimulant lrythropose (rythropotine recombinante) peut savrer utile
dans les formes svres AHAI anticorps chauds ou froids dpendantes
des transfusions lorsque le niveau de la rticulocytose est inadapt compar au
degr de lanmie. Sur la base essentiellement de donnes empiriques (non
publies) du centre de rfrence et de quelques donnes rtrospectives issues
de la littrature, ce traitement (prescription hors AMM) peut aider passer le
cap dans lattente dun rponse au traitement spcifique (grade C) dans les
cas des AHAI anticorps chauds ou de limiter le recours aux transfusions
dans la MAF. En labsence dAMM et de recommandations prcises, il nest pas
possible de proposer un schma type tout en sachant que les doses
habituellement utilises correspondent en rgle gnrale des doses 3 4 fois
plus importantes que celles habituellement prconises au cours de
linsuffisance rnale chronique terminale. Lefficacit et la tolrance de cette
stratgie et notamment le risque de thrombose devront tre confirms dans des
tudes prospectives et dans ltat actuel des connaissances, ce traitement doit
tre rserv des situations dimpasse thrapeutique aprs avis spcialis.
Les changes plasmatiques :

Le recours aux changes plasmatiques ne semble pas amliorer le rendement
transfusionnel et il doit tre restreint aux seuls cas dAHAI gravissimes avec mise
en jeu du pronostic vital (grade C) pour lesquels il existe quelques donnes
publies chez ladulte et ce, dans lattente de lefficacit dautres traitements
(rituximab, splnectomie ou autre).
Traitement des AHAI auto-anticorps chauds
Corticodes :
Dans les AHAI auto-anticorps chauds quelles soient primitives ou

secondaires, le traitement initial repose sur la corticothrapie par voie gnrale
essentiellement sur la base de donnes empiriques et observationnelles (grade
C). La posologie initiale est de 1 mg/kg/jour de prednisone ou quivalent chez
ladulte ou, par analogie avec le schma utilis dans le syndrome nphrotique de
25 25
lenfant, de 2 mg/kg/jour de prednisone ou quivalent chez lenfant (grade C),

maintenir pendant 3 4 semaines. Dans les formes graves et par analogie
dautres maladies auto-immunes (grade B/C), elle peut tre initialement
administre par voie intraveineuse (methylprednisolone 2 4 mg/kg/j en 4 fois),
ou sous la forme de bolus intraveineux (methylprednisolone 15 mg/kg/jour sans
dpasser 1000 mg, de J1 J3) ou encore de dexamthasone forte dose (40mg
J1-J4) en sachant toutefois quil ny a pas dtudes randomise disponible dans
lAHAI Ac. chauds ayant compar diffrentes modalits de la
corticothrapie entre elles (prednisone, mthylprednisolone, dexamthasone).
Lorsque la corticothrapie est initialement efficace, elle doit tre poursuive en

association aux mesures dcrites dans la section ducation thrapeutique .
La dure totale du traitement par corticodes nest pas consensuelle et repose en
grande partie sur des donnes empiriques. La dure de traitement prconise de
faon empirique en France a longtemps t, chez ladulte comme chez lenfant,
de 12 18 mois, dure clairement surestime. A la vue dtudes contrles
rcentes rapportes chez ladulte, il savre quenviron 1/3 des patients obtient
une rmission prolonge aprs une corticothrapie seule dose rapidement
dgressive avec un arrt en 3 4 mois aprs lobtention de la rponse initiale
(grade B). De mme chez lenfant, sur des donnes non publies du centre de
rfrence, une corticothrapie de 4 6 mois permet une gurison au long terme
dans la moiti des cas. Il parait donc licite de recommander de poursuivre, chez
les patients bons rpondeurs (voir critres de rponse dans tableau 5), la
corticothrapie pour une dure minimale de 3 mois (et ne devant pas
excder 6 mois) aprs lobtention dune rponse complte initiale. La
dcroissance doit tre progressive, par paliers de 10-15 jours, rapide jusqu 0.5
mg/kg/j, puis plus lente ensuite.
Chez tous les patients, afin de limiter les effets secondaires notamment
infectieux, il faut sefforcer datteindre le plus rapidement possible la dose
minimale efficace correspondant la dose permettant de maintenir une
rmission au moins partielle de lAHAI (taux dHb 10 g/dl avec au moins un
gain de 2 g par rapport au taux initial) avec des paliers de dcroissance tous les
10 jours en moyenne compter de la dose initiale. Chez un sujet g et/ou
porteur de nombreuses comorbidits (diabte, hypertension, obsit) le
recours prcoce au rituximab est licite (grade A/B) afin de limiter les effets
secondaires dune corticothrapie forte dose.
Chez lenfant, le passage de la corticothrapie un jour sur deux, parfois utilis

pour prserver la croissance staturale, nest pas recommand dans ce contexte
de maladies auto-immunes, car source de rechutes.
En cas de rechute sous corticothrapie, une rponse peut gnralement tre

nouveau obtenue aprs augmentation de la dose lquivalent dau moins 1 2
paliers de dose suprieure par rapport au dernier seuil minimal efficace et
lindication du rituximab (grade B) doit alors se discuter chez ladulte.
26 26
Dans environ 70% des cas, la corticothrapie ne peut tre arrte sans rechute
et un traitement dentretien au long cours faible dose doit tre maintenu pour
maintenir au moins une rmission partielle. On parle alors dAHAI cortico-
dpendante avec un seuil de corticodpendance variable selon les patients (en
rgle gnrale entre 10 et 15 mg/j dquivalent prednisone).
Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (IgIV)
Contrairement au PTI et dans la limite des rares donnes disponibles dans la

littrature, lefficacit des IgIV est relativement faible (40 50% de rponse
initiale) au cours de lAHAI anticorps chauds de lenfant comme de ladulte.
En consquence, le recours aux IgIV qui nont pas dAMM dans cette indication,
nest pas recommand en pratique courante lexception de formes
particulirement svres, cortico-rsistantes et dpendantes des transfusions
(grade C). Les doses utiliser sont, en labsence de donnes et par analogie
avec le PTI, de 1 2 g/kg. Il est noter que ladministration dIgIV peut parfois
entrainer une hmolyse et peut par ailleurs potentiellement augmenter le risque
thrombotique dans ce contexte. Il ny a pas de donnes disponibles dans la
littrature permettant de savoir si ladministration dIgIV est de nature amliorer
le rendement transfusionnel dans lAHAI.
Rituximab (hors AMM, RTU en cours)
Si la corticothrapie savre totalement inefficace avec ncessit dun support

transfusionnel aprs 2 semaines de traitement bien conduit, (environ 10 15%
des patients), une deuxime ligne de traitement doit tre discute prcocement
en lien avec un centre spcialis. Actuellement et sur la base de 2 essais
contrls rcents raliss chez ladulte, le rituximab (hors-AMM, RTU en cours)
est le mdicament qui a le meilleur rapport bnfice/risques (grade A/B). Il peut
tre utilis soit selon le schma classique de 4 injections hebdomadaires 375
mg/m2 pendant 4 semaines, soit selon le schma type polyarthrite
rhumatode correspondant une dose fixe de 1000 mg 2 semaines dintervalle
(J1 et J15). Le taux de rponse globale 1 an avec lun ou lautre de ces
schmas est identique et gal 75%. Lefficacit et la tolrance sont
comparables chez lenfant et chez ladulte atteint dAHAI (2 mta-analyses) : les
mmes recommandations sont donc proposes chez lenfant.
Le recours au rituximab est galement licite chez lenfant comme chez ladulte
vise dpargne cortisonique , en cas de cortico-dpendance avre (> 10
mg/j) ou de rechute prcoce (dans les 6 mois) de lAHAI aprs larrt de la
corticothrapie.
Compte tenu notamment du risque dhypogammaglobulinmie post-rituximab
parfois prolonge, Il est recommand chaque fois que cela est possible de
procder avant le rituximab des vaccinations comparables celles
recommandes avant une splnectomie (cf. page 39) et diriges en priorit
27 27
contre le pneumocoque, faire si possible au moins 2 semaines avant la 1 re

administration de rituximab.
Il est recommand de surveiller rgulirement (tous les 6 mois en moyenne),
pendant au moins les 2 3 ans qui suivent un traitement par rituximab, le dosage
pondral des Ig (taux dIgG, IgA et IgM). Une hypogammaglobulinmie,
symptomatique ou non, peut survenir aprs un traitement par rituximab. La mise
en route dun traitement substitutif par Immunoglobulines polyvalentes (injections
toutes les 3 semaines par voie IV ou schma hebdomadaire si administration par
voie SC) doit tre discute avec le centre spcialis en cas
dhypogammaglobulinmie symptomatique avec comme objectif lobtention dun
taux rsiduel dIg 8g/L. En cas dapparition dune hypogammaglobulinmie, il
est recommand de contrler le taux de lymphocytes B CD19+ du sang
priphrique ainsi quune tude dtaille des sous-populations lymphocytaires
afin de ne pas mconnatre un dficit immunitaire primitif dmasqu par le
rituximab.
Ladministration de rituximab est possible en cas dAHAI svre et
corticodpendante associe un dficit immunitaire de type commun variable
(DICV) mais dans ce cas, un traitement substitutif par immunoglobulines
polyvalentes doit tre (sil nest pas dj institu avant) systmatiquement
envisag aprs le rituximab afin de minimiser le risque infectieux.
Chez les patients porteurs chroniques du virus de lhpatite B (Ag HbS + ou Ac.
Anti-Hbc +), si lindication du rituximab est retenue, un traitement anti-viral doit
tre administr en parallle pour prvenir le risque de ractivation virale.
Danazol (hors-AMM):
Il sagit dun androgne de synthse pouvant potentiellement agir en stimulant

lrythropose. Sur la base de quelques tudes rtrospectives anciennes, il
pourrait avoir, la dose moyenne de 400 mg/j, un effet dpargne
cortisonique dans lAHAI anticorps chauds en association la
corticothrapie en cas de cortico-dpendance (grade C). Son utilisation au long
cours est toutefois limite par sa toxicit hpatique et ses effets androgniques
(hirsutisme notamment) qui en limitent lutilisation chez la femme et chez lenfant.
et chez lhomme g en cas de pathologie prostatique sous-jacente. Il convient
galement de rappeler le risque potentiel de thrombose associ lutilisation des
andrognes.
Splnectomie :
Elle est indique en 3me ligne de traitement chez ladulte en cas d'chec et/ou
rechute aprs corticothrapie et rituximab (grade B/C). Il ny a pas dtude
disponible ce jour permettant de hirarchiser la place de la splnectomie dans
lAHAI anticorps chauds par rapport un traitement par
immunosuppresseur de type azathioprine ou mycophnolate mofetil. Les taux de
rmission long terme de lAHAI aprs splnectomie sont, selon les tudes, de
28 28
50 70% chez ladulte, moins importants en cas de syndrome dEvans dans

lexprience du centre de rfrence pdiatrique. Les risques infectieux au long
cours qui ne sont quen partie diminus par les vaccinations pralables (cf. page
39) sajoutent ceux du terrain sous-jacent, et des autres immunosuppresseurs.
La morbi-mortalit pri-opratoire a nettement diminu grce la gnralisation
de la clioscopie, cependant le risque de thrombose veineuse, notamment de
thrombose dans le systme veineux portal en post-opratoire est
particulirement important dans le contexte dhmolyse active. Ce risque doit
tre pris en compte et la prvention vis--vis du risque de thrombose veineuse
doit tre optimal dans la priode pri et post-opratoire avec un recours
systmatique une hparine de bas poids molculaire dose prventive. Le
rapport bnfices/risques de la splnectomie doit tre soigneusement valu
chez les patients ayant des antcdents thrombo-emboliques et/ou chez les
patients atteints dAHAI secondaire un lupus et/ou un syndrome des
antiphospholipides.
La splnectomie est fortement dconseille dans le cadre dun ALPS du fait
dune majoration importante du risque infectieux.
Chez lenfant, elle ne peut tre discute et envisage qu partir de lge de 5
voire 7 ans, en cas de forme rfractaire plusieurs lignes de traitements
immunosuppresseurs du fait dun risque infectieux germes encapsuls
(pneumocoque surtout) notoirement accru dans cette tranche dge.
Les mesures daccompagnement de la splnectomie sont dcrites en Annexe 2.
Les immunosuppresseurs ou agents cytotoxiques:
Ces traitements sont envisager, comme dans dautres maladies auto-immunes,

soit en 4me ligne en cas dchec du rituximab et de la splnectomie, soit en 3 me
ligne avant splnectomie en cas de contre-indication lintervention ou de refus
du patient de la splnectomie ou chez lenfant pour retarder ou si possible viter
le recours une splnectomie (grade C). Globalement sur la base dtudes
rtrospectives portant le plus souvent sur un nombre faible de patients, leur
efficacit est estime entre 40 et 60%.
Azathioprine (AMM) :
A la dose moyenne de 2 mg/kg/jour, en une prise, une rmission est obtenue

dans 50 60% des cas ; une dure de traitement de 3-4 mois est souvent
ncessaire avant de pouvoir statuer sur son efficacit. En cas defficacit le
traitement peut tre poursuivi 18 mois 2 ans. Ce traitement est habituellement
bien tolr et peut tre utilis chez la femme enceinte. Lintrt dune tude
systmatique du polymorphisme de la TPMT et des dosages de mtabolites
6TGN et 6MMP, afin dadapter les doses et de limiter le risque deffets
secondaires et/ou dadapter la dose en labsence defficacit, restent dbattus.
Des donnes prliminaires chez lenfant plaident en faveur de lintrt de ces
29 29
tests et chez ladolescent notamment, les dosages des mtabolites sont aussi un
moyen de vrifier ladhsion au traitement.
Mycophnolate mofetil (hors AMM) :
Chez lenfant et sur la base de quelques sries de la littrature, ce traitement

permet, lorsquil est utilis la posologie de 600 mg/m 2 x 2/j dans lAHAI isole
ou associe un syndrome dEvans, dobtenir une rponse en 3 4 mois chez
environ 50 60% des patients (grade C). Les dosages sanguins (AUC) peuvent
tre utiles, dune part pour adapter les doses et limiter le risque deffets
secondaires et dautre part pour adapter les doses en cas dinefficacit. Dans
lAHAI de ladulte pour laquelle il existe moins de donnes, la dose moyenne
utilise est de 2 g/j. Le MMF est formellement contre-indique en cas de
grossesse ou de dsir de grossesse du fait dun risque dembryo-foeto toxicit et
une contraception est obligatoire chez les femmes en ge de procrer. Une
feuille dinformation spcifiant les risques en lien avec la grossesse sous MMF
doit tre remise aux patientes concernes.
Ciclosporine A (hors AMM) :
A la dose moyenne de 3 5 mg/kg/j, la ciclosporine A entrane une rponse dans

50 60% de cas. La surveillance rgulire du taux rsiduel de ciclosporinmie
permet de vrifier lobservance, et dadapter la dose en cas dintolrance et/ou
dinefficacit. Ce mdicament a principalement t utilis chez les enfants et
parfois en association au mycophnolate moftil.
Sirolimus (hors AMM) :
Lefficacit du sirolimus a t rapporte chez des enfants atteints dALPS ; dans

des AHAI survenant aprs transplantation ou encore pour traiter des formes
dAHAI associe certains dficits immunitaires primitifs.
Cyclophosphamide (hors AMM) :

Ce traitement a t utilis en 3me et 4me ligne chez des patients atteints dAHAI
sous la forme de bolus de 0,7g/m2 ou de 1000 mg en dose totale toutes les 3
semaines pour un total de 3 6 bolus. Ce traitement expose un risque
damnorrhe dfinitive et une azoospermie dont les patients doivent tre
informs. Une cryoprservation de sperme avant traitement devra tre
systmatiquement propose aux hommes concerns. Des techniques de
protection ovarienne et de prlvements dovocytes sont en cours de
dveloppement. Cette option est limiter le plus possible chez lenfant.
30 30
Tableau 5 : Critres de rponse au traitement et de rmission de lAHAI

Critre Adulte Enfant
Rponse partielle (RP) Hb 10g/dL avec un gain dau Hb 9g/dl chez l'enfant (ou 10 g/dl
moins 2g par rapport aux taux chez l'adolescent pubre) avec gain
initial avant traitement et de plus de 2g par rapport au taux
distance ( 7j) dune initial avant traitement et distance
transfusion dune transfusion
Rponse complte (RC) Hb 11 g/dL chez la femme et Hb 11 g/dL (ou 12 g/dl chez
12 g/dl chez lhomme ladolescent pubre) et taux de
distance ( 7j ) dune rticulocytes normal (< 120 G/L)
transfusion distance ( 7j ) dune transfusion
Non rponse (NR) Hb < 10 g/dl ou 10g/dl mais Hb < 9 g/dl (10g/dl chez
avec un gain < 2 g/dl par ladolescent) ou 9g/dl mais avec
rapport au taux avant un gain < 2 g/dl par rapport au taux
traitement et ce aprs un dlai avant traitement et ce aprs un dlai
suffisant tenant compte du suffisant tenant compte du
mcanisme daction du mcanisme daction du mdicament
mdicament (2 semaines pour (2 semaines pour les corticoides, 2
les corticoides, 2 mois pour le mois pour le rituximab)
rituximab)
Rmission partielle* Hb >10 g/dL avec gain dau Hb >10 g/dL avec gain dau moins
moins 2g/dL par rapport au 2g/dL par rapport au taux avant
taux avant traitement, avec traitement, avec signes
signes dhmolyse dhmolyse persistante en
persistante en labsence de labsence de tout traitement autre
tout traitement autre quune quune corticothrapie < 10mg
corticothrapie < 10mg dquivalent prednisone/j ou un tt
dquivalent prednisone/j ou immunosuppresseur dose stable.
un tt immunosuppresseur
dose stable.
Rmission complte* Hb 11 g/dL chez la femme Hb 11 g/dL chez lenfant (ou 12

et 12 g/dL chez lhomme g/dL chez ladolescent pubre)
avec normalisation des avec normalisation des paramtres
paramtres dhmolyse, en dhmolyse et du taux de
labsence de tout traitement, rticulocytes, en labsence de tout
et ce 2 reprises au traitement, et ce 2 reprises au
moins 4 semaines moins 4 semaines dintervalle.
dintervalle.
*Ces critres ne sont pas extrapolables au cas particulier de la MAF
31 31
Figure 1 : Traitement dune AHAI anticorps chauds primitive de ladulte#
Prednisone : 1 1,5 mg/kg/j pendant 3 4 semaines

( prcd de bolus de mthylprednisolone i.v
dans les formes svres)
Absence de rponse J10-J15* Rponse initiale*
Dcroissance partir de S4

Rituximab
1000 m J1 et J15
Rponse Echec Corticodpendance** Arrt aprs 3 6 mois

ou corticodpendance si RC*** persistante
Splnectomie Rituximab si rechute distance
Rponse Echec Echec Rponse
Immunosuppresseur : azathioprine (AMM), MMF ou ciclosporine

ou cyclophosphamide en cas dchec
#
Notes : Hors traitement symptomatique (transfusion si besoin en lien troit avec lEFS, acide
folique) ; *rponse au moins partielle telle que dfinie dans le tableau 5. ** cf. critres de non-
rponse dans tableau 5 ; *** RC = rmission complte (cf. tableau 5) ; peut tre envisag
demble en association aux corticoides chez le patient g avec des comorbidits (diabte..)
me
MMF = mycophnolate moftil ; S4 = 4 semaine ; # en cas de contre-indication ou de refus de
me
la splnectomie, le traitement immunosuppresseur peut tre propos en 3 ligne en cas
dchec du rituximab
32 32
#
Figure 2 : Traitement dune AHAI anticorps chauds de lenfant
Prednisone en urgence
2 mg/kg/j* pendant 4 semaines maximum
sans dpasser 90 mg dose totale
En cas dchec : 4 mg/kg/j maximum sur 7 jours, ou bolus
Absence de rponse * Rponse
Rituximab Dcroissance partir de S2 S4

2
375 mg/m S1 S2 S3 S4
ou 1000 mg J1 et J15
Rponse Echec Corticodpendance*** Arrt en 3 6 mois par paliers

si RC** persistante
Immunosuppresseur Rituximab si rechute distance

Azathioprine (AMM),
ou MMF, ou
ciclosporine
Rponse Echec Echec Rponse
Splnectomie si ge 7ans
(A viter autant que possible)
#
Notes : * grade C de recommandation en ce qui concerne la dose ; Hors traitement
symptomatique (transfusion si besoin en lien troit avec lEFS, acide folique), * Absence de
rponse = persistance de besoins transfusionnels J15, ou non RC J30. **Rmission complte
(RC) = rponse complte ; ***Corticodpendance : chec de dcroissance de corticothrapie :
au-del de 3 mois de corticothrapie 1 mg/kg/j chez les petits enfants, ou 30 mg/j chez les
grands enfants, Rapparition de besoins transfusionnels sous corticodes ; MMF =
mycophnolate moftil.
33 33
Dans les AHAI anticorps chauds secondaires dautres traitements

peuvent galement tre associs le cas chant la corticothrapie en fonction
du contexte.
- Une AHAI peut tre associe un lupus systmique dans 1 10% des
cas selon les sries, les tranches dge et les ethnies et environ 2% des
patients atteints de LS prsentent une AHAI au cours du suivi. Elle est
plus souvent associe la prsence danticorps anti-Sm et peut tre
associe un PTI dans le cadre dun syndrome dEvans. LAHAI au cours
du lupus est responsable dune aggravation de la morbi/mortalit. Bien
que tous les patients lupiques doivent en thorie recevoir un traitement
par hydroxychloroquine, il ny a pas de donnes publies dmontrant son
efficacit propre dans le traitement de lAHAI. Chez lenfant, il semble
toutefois, sur la base de donnes non publies issues du centre de
rfrence pdiatrique, que lhydroxychloroquine (Plaquenil ) soit efficace
et permette de limiter le recours la corticothrapie dans lAHAI associe
au lupus (grade C). Chez ladulte, la prise en charge thrapeutique repose
donc avant tout sur la corticothrapie en 1re ligne. Le rituximab (hors
AMM) en seconde ligne semble, sur la base de donnes rtrospectives ou
issues de registres, avoir une bonne efficacit (grade C) et son utilisation
est licite en labsence datteinte extra-hmatologique grave (rnale ou
neurologique). En prsence dune atteinte extra-hmatologique grave
associe (atteinte rnale de classe IV et/ou neurologique) le recours aux
immuno-supresseurs (en priorit le mycophnolate mofetil ou le
cyclophosphamide) doit tre en revanche prfr au rituximab. En raison
dune majoration des risques de thrombose dans ce contexte, la
splnectomie doit tre rserve aux AHAI isoles ou aux cas de
syndrome dEvans svre et rcidivant aprs chec du rituximab et dau
moins un traitement immunosuppresseur. Compte tenu de ce risque
thrombotique accru, le recours la splnectomie doit galement tre vit
en cas de syndrome des anti-phospholipides associ au LS et discut.
Son indication (rapprt bnfice / risque) doit tre soupese en prsence
dAc. antiphospholipides sans SAPL dment dfini et ce tout
particulirement surtout en cas de triple positivit (prsence dun
anticoagulant circulant lupique + Ac. anticardiolipides et Ac. anti bta2
GP1 positifs). Enfin, en labsence de donnes probantes en terme
defficacit, le belimumab (Ac. monoclonal anti-BLyS) nest pas indiqu
dans lAHAI associe au LS.
- Dans lAHAI associe un dficit immunitaire de type commun

variable (DICV), la conduite tenir sur le plan thrapeutique est
superposable celle dune AHAI primitive malgr un risque infectieux
accru dans ce contexte. Avant tout traitement de seconde ligne et
notamment le recours du rituximab, un bilan immunologique complet doit
34 34
tre discut avec le centre spcialis. En 2me ligne, le rituximab (hors

AMM) a montr une bonne efficacit dans des tudes rtrospectives
(grade C). Si un patient porteur dun DICV non pralablement substitu
par immunoglobulines est trait par rituximab pour une AHAI, il convient
toutefois dinitier un traitement substitutif par immunoglobulines
polyvalentes (I.V ou S.C) aprs le rituximab car le risque de survenue
dinfections et de majoration de lhypogammaglobulinmie est accru dans
ce contexte. Le recours la splnectomie doit tre vit dans le contexte
de DICV compte tenu du risque infectieux major mme si les donnes
sont contradictoires sur ce point dans la littrature. La prescription dun
immunosuppresseur vise dpargne cortisonique est discuter au cas
par cas en cas dAHAI rfractaire ou rcidivante.
- AHAI secondaire une leucmie lymphode chronique (LLC) :
La prise en charge initiale repose sur la corticothrapie mais en cas de

cortico-rsistance ou de cortico-dpendance, le traitement de 2me ligne
doit tenir compte de lvolutivit de la LLC. Dans les rares cas ou lAHAI
survient dans le contexte dune LLC de faible masse tumorale (ou stade A
si lon fait abstraction de lanmie), le rituximab peut tre envisag en
monothrapie (grade C). En cas dAHAI associe une LLC volutive
justifiant un traitement, situation la plus frquente, un avis spcialis
auprs dun hmatologue rfrent se justifie. Une immunochimiothrapie
par RCDex (rituximab + cyclophosphamide + dexamthasone) est
privilgier en 2me ligne (grade C). La fludarabine ne doit pas tre utilise
en monothrapie en cas dAHAI mais peut tre utilise en association au
rituximab et au cyclophosphamide (schma RFC). En cas dinefficacit
dun schma de type RCDex et/ou de rechute, dautres stratgies relevant
dune dcision de RCP dhmato-oncologie telles que lassociation
rituximab + bendamustine (R-Benda) ou encore le recours un traitement
par ibrutinib (inhibiteur de bruton tyrosine kinase) en monothrapie
peuvent tre envisages sur la base de quelques donnes rcentes et
prometteuses rapportes dans la littrature (grade C).
1. Traitement des AHAI auto-anticorps froids
- AHAI avec TDA de type C3d isol de lenfant
Une transfusion initiale est souvent ncessaire compte tenu de la brutalit

de lhmolyse. La corticothrapie est le plus souvent ncessaire (grade C),
pour une dure qui peut se limiter 2-3 mois. Elle peut tre vite, en cas
de bonne tolrance clinique dune anmie peu profonde, sous rserve de
contrles rapprochs de la NFS et des marqueurs dhmolyse. Il est
exceptionnel quun traitement de seconde ligne soit ncessaire.
35 35
- Traitement de la maladie chronique des agglutinines froides

(MAF) de ladulte
Pour environ 50% des patients chez lesquels lanmie hmolytique est
minime (Hb 10g/dl) voire parfois absente (hmolyse compense), aucun
traitement nest ncessaire en dehors des mesures de protection vis--vis
du froid et une substitution en folates.
Pour les patients ayant une anmie hmolytique persistante mal tolre
ou des pisodes itratifs danmie hmolytique justifiant un recours
priodique des transfusions le recours un traitement cibl se
justifie.
Dans la MAF, la corticothrapie et la splnectomie ne sont pas indiques

car pour la 1re elle nest efficace que dans 10 15% des cas et la
seconde est inefficace lhmolyse intra-tissulaire tant de sige hpatique.
Un traitement par des agents alkylants (cyclophosphamide per os, ou

chloraminophne) peut avoir un effet, mais leur toxicit (risque
leucmogne notamment avec le chloraminophne) en limite dsormais
clairement lutilisation.
Le rituximab en monothrapie (hors AMM) entraine une rponse

significative chez 50% des patients (grade C) mais celle-ci nest que
transitoire puisquune rechute est observe au-del de 1 an chez la quasi-
totalit des patients initialement rpondeurs. A noter par ailleurs que ce
traitement est peu ou pas efficace sur les manifestations type
dacrocyanose& au froid.
Une tude prospective norvgienne a montr quun traitement combin

associant le rituximab dose classique la fludarabine per os
permettait daugmenter significativement le taux de rponse (75% 1 an)
mais cela au prix dune toxicit non ngligeable et dun risque accru de
complications infectieuses graves voir fatales. Le rapport bnfice/risque
de ce type dassociation (hors AMM) doit donc tre valu au cas par cas
(RCP dhmatologie) en tenant compte de lge du patient et des
ventuelles comorbidits.
Dans les formes svres et rcidivantes et par analogie avec le traitement

de la macroglobulinmie de Waldenstrm, une combinaison de type R-
Bendamustine ou un recours librutinib peuvent se discuter au cas par
cas (hors AMM) dans le cadre dune RCP. Enfin, quelques rares cas de
rmissions ont t rapportes dans des formes svres et rfractaires de
MAF aprs un traitement par le bortezomib.
36 36
En dehors de ces approches qui visent cibler le clone B au cours de la

MAF, une approche plus symptomatique visant inhiber lactivation du
complment lorigine de lhmolyse a t propose par certains en cas
dhmolyse svre avec mise en jeu du pronostic vital et en impasse
thrapeutique. Des cas anecdotiques de rponse un traitement par
leculizumab (inhibiteur anti-C5) (hors AMM) ont t rapports et un
inhibiteur spcifique du C1s est actuellement en cours de dveloppement
dans cette indication. Ce type dapproche symptomatique et
suspensive a pour objectif de limiter le recours des transfusions dans
des formes svres de MAF mais na pas, contrairement aux approches
prcdentes, vocation entrainer de rmission durable.
5. Informations associes au traitement de lAHAI
Ncessit pour le patient dinformer tout autre mdecin du traitement

en cours dune AHAI afin dviter dventuelles interactions
mdicamenteuses et fournir si possible les dernires analyses
biologiques (hmogramme). Le patient doit notamment signaler tout
autre mdecin quil est trait par corticodes ou par
immunosuppresseurs, et communiquer les coordonnes de son mdecin
spcialiste afin que le ou les autres mdecins en charge de lurgence
(infection notamment) puisse(nt) obtenir le cas chant des informations
complmentaires sur la maladie et le traitement. En cas dintervention, la
corticothrapie ne doit pas tre interrompue brutalement, et aussi bien
lanesthsiste que le chirurgien doivent tre informs des traitements
suivis.
Pour les femmes en ge de procrer, en cas de dsir de grossesse,

lavis du mdecin spcialiste doit tre sollicit. LAHAI nest pas en soi
une contre-indication la grossesse mais une grossesse est
dconseille si la maladie nest pas bien contrle et/ou ncessite une
dose de corticodes encore importante. Certains traitements tels que le
mycophnolate moftil sont contre-indiqus en cours de grossesse, ils
ncessitent la prise concomitante dune contraception efficace chez les
femmes en ge de procrer et doivent tre interrompus au moins 6 mois
avant le dbut dune grossesse. De mme, bien que nayant pas deffet
tratogne, un dlai dau moins 6 mois est recommand aprs un
traitement par le rituximab avant denvisager une grossesse. Le recours
lazathioprine est en revanche autoris au cours de la grossesse.
Le mdecin traitant ou le mdecin spcialiste peuvent indiquer au

patient quun livret dinformation sur lAHAI rdig par le centre de
rfrence de lenfant et de ladulte est tlchargeable sur le site
Orphanet.
37 37
6. ducation thrapeutique et mesures de surveillance
Il est important que les patients aient connaissance des signes cliniques
danmie (pleur, asthnie, tachycardie), dhmolyse (ictre, coloration
fonce des urines), dinfection (fivre) devant motiver une consultation.
Une information sur les ventuels effets secondaires des traitements dont la
survenue doit inciter consulter rapidement est galement importante.
Prcautions prendre en cas de traitement par corticodes au long

cours :
Rgime pauvre en sucres d'absorption rapide, riche en calcium,

hyperprotidique, en vitant les excs dapport sods et en se mfiant des sels
de rgime qui peuvent constituer un apport potassique important. Une
supplmentation potassique, adapte la kalimie, peut se justifier (surtout
chez ladulte) pour une corticothrapie prescrite une dose > 0,3 mg/kg/j
dquivalent prednisone.
En cas de prise de prednisone une dose 7,5 mg/j pendant une dure dau
moins 3 mois, lapport systmatique de calcium et de vitamine D se justifie,
associ la prise de bisphosphonates chez ladulte sil existe des facteurs de
risque supplmentaires dostoporose (en post-mnopause pour la femme
par exemple).
La prise en charge dun diabte et/ou dune hypertension artrielle pr-

existante doit tre rvalue et optimise car le traitement par corticodes
peut entraner leur dsquilibre.
Chez lenfant, la surveillance de la courbe de croissance staturale est

particulirement importante.
Les patients doivent connaitre leurs facteurs de risque infectieux, et savoir

comment ragir devant les premiers symptmes.
Les patients sous corticothrapie au long cours immunosuppresseurs
doivent viter dentrer en contact avec des enfants/sujets atteints de
varicelle, de zona ou de rougeole, surtout sils ne sont pas dj immuniss
vis--vis de ces virus. En cas de contage, ils doivent prendre contact avec le
mdecin spcialiste rfrent, qui jugera du risque infectieux et de lattitude
proposer (immunoglobulines spcifiques, traitement antiviral). Chez ladulte,
lorsque la corticothrapie est associe au rituximab ou un traitement
immunosuppresseur, une prophylaxie de la pneumocystose doit tre
systmatiquement envisage (pendant au moins 6 12 mois aprs le
rituximab).
38 38
Vaccinations :
Lutilisation de vaccins vivants attnus est contre-indique chez les patients

atteints dAHAI traits par corticodes et/ou immunosuppresseurs et/ou ayant
un dficit immunitaire associ.
Chez lenfant, le programme vaccinal obligatoire et recommand doit autant

que possible tre maintenu, et discut au cas par cas avec le centre
spcialis.
Avant une splnectomie ou un traitement par le rituximab, une vaccination

anti-pneumococcique selon le schma actualis chez ladulte est fortement
recommande: 1 injection du vaccin conjugu Prevenar 13 suivie 2 6 mois
plus tard (au minimum 8 semaines) dune injection du vaccin
polysaccharidique (Pneumo 23). Si le dlai avant splnectomie ou rituximab
ne permet pas dattendre 8 semaines, le seul vaccin Prevenar 13 doit tre
ralis, idalement au moins 2 semaines avant le traitement par rituximab ou
la splnectomie et complt en post-splnectomie 2 mois plus tard par le
Pneumo 23. Dans cette dernire situation on pourra contrler lefficacit de la
vaccination en titrant les AC spcifiques. Avant splnectomie, il est galement
recommand de raliser une vaccination contre lHaemophilus (ActHib) et le
mningocoques en ayant recours au vaccin Menveo qui protge contre les
types A, C, W135 et Y le vaccin Bexsero qui protge contre le type B
Le recours une vaccination annuelle contre la grippe saisonnire est

galement recommand pendant toute la dure du traitement de lAHAI et au-
del renouvele chaque anne en cas de splnectomie.
Autres mesures entourant une splnectomie

Aprs splnectomie, les patients sont exposs leur vie durant un risque
dinfections svres voir fulminantes (overwhelming post-splenectomy
infection ou OPSI). Les agents bactriens responsables dOPSI sont
essentiellement des germes dits encapsuls, au premier rang desquels le
pneumocoque (50 80 % des cas), mais le mningocoque, l'Haemophilus, et
Capnocytophaga canimorsus qui est transmis par la salive des chiens ou des
chats, peuvent plus rarement tre en cause. Il faut galement rappeler que la
splnectomie majore le risque daccs palustre grave. Une prophylaxie
optimale est donc requise en cas de sjour en zone dendmie palustre.
Linformation du patient et de ses proches est essentielle. Le patient ainsi que

ses proches et son mdecin rfrent doivent tre sensibiliss au risque
infectieux et aux signes de gravit dune infection. En effet, mme en
associant vaccin et antibioprophylaxie, la protection nest pas totale. Le
patient doit tre inform quune consultation mdicale urgente simpose
39 39
en cas d'apparition de fivre ou de symptmes pouvant voquer une

infection, afin de dbuter une antibiothrapie en urgence, orale (amoxicilline)
ou IV (ceftriaxone), adapte la gravit du tableau clinique : en cas de signes
cliniques de gravit (hmodynamiques, neurologiques, pulmonaires,
digestifs), association en milieu hospitalier de cphalosporines de 3me
gnration IV doses leves + vancomycine en tenant compte de
l'antibioprophylaxie suivie et du risque de souches rsistantes la pnicilline.
Le patient devra par ailleurs toujours avoir sa disposition de lamoxicilline ou

de la ceftriaxone injectable dbuter immdiatement en cas de fivre si un
contact rapide avec un mdecin nest pas possible (par exemple pendant les
voyages). En cas de voyage prvu dans une rgion d'endmie palustre ou en
cas de morsure par une tique ou tout autre animal une prophylaxie spcifique
doit tre envisage. Une surveillance par un mdecin rfrent est indique
afin de raliser et tenir jour le programme vaccinal requis.
La remise au patient d'un document (carnet/ fiche du centre de rfrence)

comportant les informations pratiques et utiles suivantes: splnectomie (date,
motif), maladies associes, statut vaccinal, ncessit de revaccination
priodique et antibio-prophylaxie est vivement recommande.
Antibioprophylaxie par pniciline orale (Oracilline):
Elle est systmatiquement indique pour les enfants ( la posologie de

50 000 UI/KG/J chez lenfant de 10 40 kg, de 100 000 UI/kg/j chez lenfant
de moins de 10 kg) aprs une splnectomie. La poursuite de la prophylaxie
vie pourrait tre licite, en particulier pour les patients adultes chez lesquels la
protection par la vaccination est compromise, mais aucun consensus d'expert
n'existe sur ce point.
Bien quil nexiste pas de consensus, la prophylaxie par pnicilline orale
(Oracilline) chez ladulte est recommande au moins pendant les 2 ans
suivant la splnectomie la posologie journalire de 2 millions dunits
chez ladulte. Les autres antibiotiques, cphalosporines notamment, devraient
tre rservs au traitement curatif ventuel.
En cas dallergie avre la pnicilline, la prise de macrolides peut tre une

alternative.
6. Suivi dune anmie hmolytique auto-immune :
Objectifs :
- valuer lefficacit du traitement;

- valuer la tolrance du traitement (recherche deffets indsirables);
- Evaluer le risque infectieux et adopter des mesures prventives ;
40 40
- valuer lobservance;
- valuer lvolution de la maladie;
- Surveiller lvolution dune maladie auto-immune ou dune hmopathie
lymphode associe;
- Rechercher des signes vocateurs dune autre maladie associe et/ou de
facteurs de co-morbidit cardiovasculaire.
- Poursuivre lducation et laccompagnement du patient et de son
entourage;
Professionnels impliqus dans le suivi
Cf. Professionnels impliqus dans le traitement.

Dautres professionnels de sant pourront tre impliqus, en fonction de la
survenue de complications lies lvolution de la maladie.
Rythme et contenu des consultations
Le patient atteint dAHAI chronique doit tre suivi rgulirement (3 4 fois

par an au minimum en phase dactivit de la maladie et 1 2 fois par an
sur le long terme en phase de rmission) par le mdecin spcialiste
(mdecin interniste ou hmatologue dadulte ou pdiatre) rfrent en
troite collaboration avec le mdecin gnraliste.
La surveillance dune AHAI doit tre poursuivie sur le long terme (=
pendant plusieurs annes), en raison de la possible apparition retarde
(parfois de plusieurs annes aprs le diagnostic dAHAI) dune
hmopathie lymphode chez ladulte, ou dune autre maladie auto-immune
chez lenfant comme chez ladulte.
Dans les formes chroniques de lenfant, le transfert du suivi de lquipe
pdiatrique vers lquipe mdicale dadultes doit tre anticip ds
ladolescence : support dinformation discut avec le patient, visant
vrifier ses connaissances de la maladie et du traitement sur plusieurs
visites ; transmissions selon les habitudes des quipes ; priode de
transition avec consultations conjointes ou alternes.
Surveillance clinique
Suivi de lAHAI, des maladies associes, des infections et pathologies

secondaires dorganes (baisse daudition, DDB, malabsorption
digestive), des traitements (efficacit et tolrance)
Chez lenfant, suivi du dveloppement staturo-pondral et pubertaire
Surveillance biologique
Suivi de lanmie hmolytique :
41 41
Hmogramme avec compte des rticulocytes et des plaquettes

intervalles de temps rguliers (tous les 10-15 jours au dbut du traitement
puis espacer progressivement ds lobtention dune rponse au
traitement). A contrler en particulier aprs chaque pallier de diminution
de la corticothrapie afin de ne pas mconnaitre une rechute en cas de
cortico-dpendance.
Paramtres dhmolyse : dosage de bilirubine non conjugue

plasmatique, du taux de LDH du taux dhaptoglobine. A noter quen cas
de persistance dun taux lev de bilirubine libre sur le long cours, une
maladie de Gilbert doit tre envisage lorsque lhmogramme et les autres
paramtres dhmolyse sont strictement normaux.
Le test direct lanti-globuline reste le plus souvent positif mme aprs

lobtention dune rmission, recherche danticorps libres dans le srum
(test indirect) et sa ngativation bien que possible (notamment aprs le
traitement par rituximab) nest pas un objectif thrapeutique en soi. Il est
inutile de contrler le TDA intervalles trop rapprochs. La valeur
prdictive positive vis--vis dun risque de rechute si le TDA reste positif,
et linverse, la valeur prdictive ngative vis--vis dun risque de rechute
lorsque le TDA se ngative ne sont pas tablies dans la littrature. Les
tests dlution et lidentification de la spcificit des auto-anticorps ne sont
que rarement utiles et ce au moment du diagnostic initial mais nont pas
dintrt pour le suivi.
En cas de complication ou de fait clinique nouveau, une nouvelle

enqute tiologique peut savrer ncessaire, en particulier en raison
de la survenue parfois retarde (parfois de plusieurs annes) dune
hmopathie lymphode associe, ou dune autre maladie auto-immune. Un
dficit immunitaire et en particulier un DICV peut parfois survenir en cours
dvolution et ce mme en labsence de traitement pralable par le
rituximab.
Suivi du traitement par corticodes et/ou

immunosuppresseurs :
- Kalimie, glycmie jeun post-prandiale et Hb glyque pour dpister un

diabte cortico-induit.
- Dosage pondral des immunoglobulines afin de dpister lapparition
dune hypogammaglobulinmie secondaire (surtout en cas de traitement
par le rituximab).
42 42
Annexes
Annexe 1 : Les AHAI mdicamenteuses
Au-del des mcanismes immunologiques potentiellement en cause (voir ci

aprs) et qui sont souvent difficiles dmembrer y compris au sein des rares
laboratoires spcialiss, une origine mdicamenteuse doit systmatiquement
tre envisage en prsence dune anmie hmolytique dallure
immunologique dinstallation rcente et brutale Chez lenfant comme ladulte,
tout mdicament rcemment introduit doit par consquent tre considr comme
potentiellement en cause et son arrt doit tre immdiatement envisag.
Lanmie hmolytique immunologique mdicamenteuse (AHIM) est un
vnement rare (incidence annuelle estime 1 3 cas par million dhabitants)
mais souvent grave.
On distingue 2 grands mcanismes dAHIM :
- Le mcanisme immuno-allergique (le plus frquent) : les anticorps (Ac)

produits sont dpendants du mdicament (Ac. anti-mdicament qui ne
ragissent avec les hmaties in vitro quen prsence du mdicament).
Cest le modle observ avec les bta-lactamines
- type haptne (pnicilline) : les Ac. se fixent directement sur le
mdicament, lui-mme li la membrane du GR (sans lien direct
entre la membrane du GR et lAc anti-mdicament)
- type immun-complexe : les Ac. se fixent, en partie, sur le
mdicament, et en partie, sur la membrane des GR
- lhmolyse survenant aprs traitement par immunoglobulines intra-
veineuses (IgIV) est lie la transfusion passive
dallohmagglutinines anti-A et anti-B (patients du groupe A, B ou
AB) ou de dimres de haut poids molculaire contenus dans les
IgIV.
- lhmolyse immuno-allergique est souvent brutale et rapide aprs
lintroduction du mdicament et peut tre potentiellement fatale
(ceftriaxone).
- Le mcanisme auto-immun (rare) : le mdicament induit la production

dauto-Ac anti-GR, avec un TDA, positif. Les Ac. ont pour cible des
protnes de la membrane du GR (et non le mdicament). Cest le
mcanisme observ avec la fludarabine, lalphamthyldopa ou encore
linterfron alpha.
Cette hmolyse mdicamenteuse ne peut tre distingue dune AHAI non

mdicamenteuse. Lhmolyse est dinstallation progressive, comme une AHAI
non mdicamenteuse.
43 43
Devant une suspicion dAHIM, on doit raliser un TDA (gnralement positif), et

un test indirect lantiglobuline, galement positif uniquement en cas de
mcanisme auto-immun (ou dAHAI non mdicamenteuse). Un TDA ngatif, ne
permet pas dexclure une tiologie mdicamenteuse.
Pour affirmer formellement la responsabilit du mdicament (Ac. anti-

mdicament), le test indirect lantiglobuline doit se faire prcocement, en
prsence du mdicament. Il est rarement fait en pratique courante.
En pratique, en labsence dAc. anti-mdicament identifis, le diagnostic dAHIM
reste un diagnostic dlimination. Le mcanisme immuno-allergique est
nanmoins, fortement suspect en cas dhmolyse prcoce et brutale
(ceftriaxone), mal tolre (fivre, frissons, douleurs lombaires, choc, voire
insuffisance rnale en lien avec une hmolyse intra-vasculaire), de rgression
rapide larrt du mdicament. Elle peut tre plus progressive.
ce jour, plus de 130 mdicaments ont t mis en cause dans la survenue
danmies hmolytiques. En France et dans le monde, la classe thrapeutique la
plus souvent incrimine (plus de la moiti des cas) est celle des anti-infectieux, et
principalement les antibiotiques. Leur mcanisme est gnralement immuno-
allergique par Ac. anti-mdicament.
Les plus frquemment mis en cause sont les pnicillines en premier lieu, la
pipracilline, les cphalosporines, principalement la ceftriaxone (surtout chez
lenfant ++), et plus rarement, les fluoroquinolones, la rifampicine, linterfron
alpha, la ribavirine, certains vaccins, la quinine, certains inhibiteurs des
lactamases.
Aprs les anti-infectieux, les autres classes impliques, sont les agents anti-
noplasiques (sels de platine, ..), les AINS (diclofnac, ibuprofne, ) et les
antihypertenseurs.
De nouvelles classes thrapeutiques sont apparues ces dernires annes,
principalement en cancrologie (thrapies cibles, inhibiteurs de check points) et
peuvent induire de lauto-immunit.
En cas de doute sur limputabilit dun nouveau mdicament rcemment introduit

dans la survenue dune anmie hmolytique, le clinicien doit le dclarer au centre
rgional de pharmaco-vigilance. En prsence dune hmolyse aigue faisant suite
lintroduction rcente dun mdicament et surtout si le TDA est ngatif, le
diagnostic diffrentiel dAHIM est le dficit en G6PD lorsque le mdicament en
question a un pouvoir oxydant (ex. sulfamide anti-bactrien..).
44 44
Annexe 2. Listes des participants llaboration de ce guide
Ce travail a t rdig et coordonn par le Pr Marc MICHEL du centre de

rfrence des cytopnies autoimmunes de ladulte avec laide du Dr Nathalie
ALADJIDI du Centre de rfrence des cytopnies autoimmunes de lenfant pour
tous les aspects inhrents lAHAI de lenfant.
Groupe de travail (personnes ayant particip la rdaction du document) :
Pour la partie ddie ladulte :
Pr Marc MICHEL Mdecine interne, centre de rfrence des cytopnies auto-

immunes de ladulte (centre coordonnateur), CHU Henri Mondor CRETEIL
Pr Bernard BONNOTTE, Mdecine interne, CHU de Dijon
Pr Mohamed HAMIDOU, Mdecine interne, CHU de Nantes
Dr Louis TERRIOU, Hmatologie, CHU de Lille
Dr Franois LEFRERE, Hmatologie, CHU Necker, Paris
Pour la partie pdiatrique :

Dr Nathalie ALADJIDI - Hmatologue Pdiatre - centre de rfrence des
cytopnies auto-immunes de lenfant (centre coordonnateur), Hpital Pellegrin-
Bordeaux
Pr Guy LEVERGER - Hmatologue Pdiatre - centre de rfrence des
cytopnies auto-immunes de lenfant (centre associ), Hpital Trousseau- Paris
Dr Thierry LEBLANC- Hmatologue Pdiatre - centre de rfrence des
cytopnies auto-immunes de lenfant (centre associ), Hpital Robert Debr
Paris
Relecteurs pour lAHAI de ladulte

Pr Bertrand GODEAU Mdecine interne, centre de rfrence des cytopnies
auto-immunes de ladulte (centre coordonnateur), CHU Henri Mondor CRETEIL
Pr Olivier FAIN, Mdecine Interne, CHU Saint Antoine, Paris
Dr Guillaume MOULIS, Mdecine Interne, CHU Purpan, Toulouse
Pr Thomas PAPO, Mdecine Interne, CHU Bichat, Paris
Pr Jean-Yves CAHN, Hmatologie, CHU Grenoble

Pr Paul COPPO, Hmatologie, CHU Saint Antoine, Paris
Relecteurs pour lAHAI de lenfant
Pr Yves BERTRAND- Hmatologie pdiatrique IHOP de Lyon

Dr Fanny FOUYSSAC Hmato-Oncologie pdiatrique, CHU de Nancy
Dr Isabelle PELLIER Immuno-Hmato-Oncologie pdiatrique, CHU dAngers
45 45
Autres relecteurs
Gnraliste
Dr Emilie ZARD, Dpartement de Mdecine Gnrale, Facult de Mdecine de
Crteil, Universit Paris-Est Crteil.
Reprsentants des associations de patients

Mr Serge LABORDE et Mme Ccile ROCHARD, association OCYTO, Bordeaux
Technicienne de recherche clinique
Mme Laetitia LANGUILLE, centre de rfrence cytopnies AI de ladulte, CHU

Henri Mondor, Crteil
Annexe 3. Dclarations de liens dintrt (en lien direct ou indirect avec

lAHAI ou le PTI), par ordre alphabtique des personnes impliques dans la
rdaction ou relecture du PNDS
- Le Pr JY Cahn a particip en tant quexpert consultant au board

dhmatologie pour le laboratoire Roche et et participe au board HPN du
laboratoire Alexion.
- Le Pr B Godeau est expert consultant pour les laboratoires LFB, Novartis,

Amgen et Argenx et a reu un soutien financier pour la recherche de la
part du laboratoire Roche sur la thmatique du PTI.
- Le Pr M. Michel, coordonnateur du PNDS a reu un soutien financier du

laboratoire Roche pour un essai thrapeutique (tude RAIHA, promotion
AP-HP) valuant lefficacit et la tolrance du rituximab au cours de lAHAI
anticorps chauds de ladulte et participe en tant quexpert consultant aux
activits du board HPN (hmoglobinurie paroxystique nocturne) pour le
compte du laboratoire Alexion.
- Le Dr G Moulis a obtenu des soutiens financiers pour la mise en place et

le suivi du registre pidmiologique CARMEN (PTI et AHAI) et/ou tudes
de validation de codes des bases de donnes de l'Assurance
Maladie (sous la forme de dons ou contrats de soutien la recherche en
question) de la part des laboratoires Novartis, CSL Behring et
Octapharma.
- Le Dr I Pellier a reu un soutien logistique et financier pour des projets de

recherche clinique sur PTI et dficits immunitaires primitifs ou DIP
(laboratoire LFB), pour une tude sur la qualit de vie des patients avec
un DIP (laboratoire Octapharma) et pour un livret d'information sur
lutilisation des Ig par voie sous-cutane (CSL Behring)
46 46
47 47
Rfrences bibliographiques :
Classes par rubrique et par ordre alphabtique (1er auteur) au sein

chaque rubrique :
Recommandations nationales ou internationales / avis dexperts
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Protocole national de

Synthse lintention des Mdecins Gnralistes .. page 4

Informations utiles .. page 10

Objectif du PNDS page 11

Rfrences bibliographiques. page 47

Synthse lintention des mdecins gnralistes

Les cytopnies auto-immunes chroniques constituent un groupe de maladies

LAHAI se caractrisent par une diminution de la dure de vie des hmaties

Les objectifs de lvaluation initiale sont :

Il existe 2 modes de rvlation de lAHAI :

Lorsquune anmie hmolytique prsume acquise est authentifie, un avis

rapidement obtenu et une hospitalisation envisage en urgence en cas danmie

a) Les AHAI auto-anticorps dits chauds , lies la prsence dun auto-

b) Les AHAI anticorps froids , dues la prsence danticorps appels

B) Prise en charge thrapeutique des AHAI :

Les objectifs prioritaires du traitement sont les suivants :

- Interrompre le plus rapidement possible le processus dhmolyse

Principes du traitement des anmies hmolytiques auto-immunes :

- AHAI auto anticorps chauds :

Le traitement de 1re ligne repose, sur la base de donnes en grande partie

La ncessit de recourir des transfusions de concentrs rythrocytaires est

Chez ladulte, une prvention de la maladie thrombo-embolique veineuse par

Une prophylaxie de la pneumocystose par le cotrimoxazole (en labsence

AHAI auto-anticorps froids :

Pour les formes aigues post-infectieuses pdiatriques ou de ladulte jeune, le

La MAF de ladulte ne relve le plus souvent daucun traitement mdicamenteux

Des examens cliniques et paracliniques de suivi doivent tre raliss

Ce suivi est multidisciplinaire et coordonn par un mdecin spcialiste (mdecin

Entre les visites auprs du spcialiste, le mdecin traitant (gnraliste ou

PNDS disponible sur le site de la Haute Autorit de sant: www.has-sante.fr,

Centre de rfrence des cytopnies auto-immunes de lenfant (CEREVANCE) :

Centre de rfrence des cytopnies auto-immunes de ladulte, www.pti-ahai.fr

Filire de sant maladies rares immuno-hmatologiques, www.marih.fr

Socit dImmuno-Hmatologie Pdiatrique : www.sitedelaship.fr

Association pour la recherche contre les maladies auto-immunes du sang O Cyto

Association des Malades Atteints de Purpura Thrombopnique Immunologique

Lobjectif de ce Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) est

Il sagit dun outil pratique auquel le mdecin traitant, en concertation avec le

- Le texte du 1er PNDS labor en 2009 a servi de base de travail.

- La mise en application de ces recommandations dans cette nouvelle

Gnralits sur les AHAI / Classification :

On distingue essentiellement selon les proprits immuno-chimiques de lauto-

Les anmies hmolytiques auto-immunes (AHAI) auto-anticorps chauds ,

Des AHAI auto-anticorps froids , anticorps (appels agglutinines

Le syndrome d'Evans se dfinit par lassociation simultane ou dissocie dans

Chez ladulte, lassociation dune AHAI anticorps chauds une hmopathie

Les principales caractristiques (notamment immunobiologiques) des diffrentes

Age > 50 ans

Enfant, adulte jeune.

4.Hmoglobinurie Exceptionnelle chez Infections IgG

5. AHAI Adulte LMNH IgG, IgM Large IgG C3 IgG Pan-spcifique

1. Hmopathies lymphodes et autres hmopathies *

Leucmie lymphode chronique

Diagnostic initial dAHAI

Confirmer le diagnostic dAHAI;

Examens complmentaires utiles pour le diagnostic dAHAI :

1. Hmogramme + compte des rticulocytes :

2. Examen des hmaties sur lame (= frottis sanguin) :

3. Examens permettant daffirmer lhmolyse :

- Augmentation de la bilirubine non conjugue (= bilirubine libre)

4. Confirmation du caractre auto-immun de lanmie :

Cette confirmation repose sur le test direct lanti-globuline (TDA) ou test de

anticorps dans le srum. Le test dlution peut permettre de dfinir la spcificit

5. Rechercher une maladie/cause associe, quels examens et dans quel