Enfermedad de Parkinson y Neurogenesis. 2007

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Enfermedad de Parkinson y neurognesis

Parkinsons disease and neurogenesis
Autor: Dr. Oscar Arias-Carrin
Departamento de Neurociencias, Instituto de Fisiologa Celular. Universidad
Nacional Autnoma de Mxico
Contacto: Dr. Oscar Arias-Carrin E-mail: arias@ifc.unam.mx
Resumen Abstract
La dopamina es uno de los Dopamine is an important
neurotransmisores implicados en la neurotransmitter implicated in the
regulacin del humor, motivacin y regulation of mood, motivation and
movimiento. En la presente revisin, movement. We have reviewed here
presentamos los datos que sugieren recent data suggesting that dopamine,
que adems de ser un importante in addition to being a neurotransmitter,
neurotransmisor, la dopamina tambin also plays a role in the regulation of
juega un papel en la regulacin de la endogenous neurogenesis in the adult
neurognesis que se presenta en el mammalian brain. In addition, we
cerebro adulto de mamferos. Adems, approach a highly controversial
nos hacemos una pregunta muy question: can the adult human brain
polmica: podr el cerebro humano use neurogenesis to replace the
adulto utilizar la neurogenesis dopaminergic neurons in the substantia
endgena para reemplazar las neuronas nigra that are lost in Parkinsons
dopaminrgicas de la sustancia nigra disease?
que degeneran en la enfermedad de Key words: dopamine, Parkinsons
Parkinson? disease, neurogenesis, substantia nigra,
Palabras Clave: dopamina, subventricular zone.
enfermedad de Parkinson,
neurognesis, sustancia nigra, zona
subventricular.
1 Arch Med 2007; 3(4)

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Introduccin de que las clulas
El descubrimiento de que nuevas troncales/progenitoras se desarrollan
neuronas continan generndose en el de un linaje neuroepitelial-gla radial-
cerebro adulto ha modificado el astroctico. Es as que la identificacin
concepto de plasticidad cerebral y ha de los precursores primarios, tanto en
revelado nuevos mecanismos que el cerebro en desarrollo como en el
garantizan la homeostasis del sistema cerebro adulto, es fundamental para
nervioso. La neurognesis, proceso que comprender el funcionamiento del
involucra la generacin de nuevas sistema nervioso y posiblemente
neuronas, se ha demostrado en el desarrollar estrategias de reemplazo
hipocampo y en el bulbo olfatorio de neuronal en diversos procesos
mamferos adultos. Los precursores neurodegenerativos.
primarios se han identificado en zonas La enfermedad de Parkinson (EP),
especializadas denominadas nichos descrita por James Parkinson en 1817,
neurognicos. De forma interesante, la es uno de los trastornos
clula que da origen a las nuevas neurodegenerativos ms frecuentes y
neuronas en el cerebro adulto expresa mejor estudiados. Clnicamente se
marcadores de clulas glales, un linaje caracteriza por escasez y lentitud de
celular diferente al de las neuronas. movimientos (bradicinesia), aumento
Trabajos realizados durante el del tono muscular (rigidez), rostro
desarrollo del cerebro, han demostrado inexpresivo y un temblor caracterstico
que la gla radial no solo origina (4 o 5 por segundo) en reposo.
astrocitos, tambin neuronas, Tambin destaca, la marcha festinante
oligodendrocitos y clulas ependimales. (arrastrando los pies), as como una
Adems, se ha reportado que la gla postura flexionada y un equilibrio

(1)
radial es tambin la precursora de las inestable .
clulas troncales/progenitoras Los defectos en la funcin motora se
neuronales del cerebro adulto. En deben a una degeneracin progresiva
conjunto, estos datos soportan la idea de las neuronas dopaminrgicas de la
2 Arch Med 2007; 3(4)

sustancia nigra pars compacta (SNc), umbral crtico: 70-80% de las
una poblacin de neuronas en el terminales dopaminrgicas en el
mesencfalo que se proyectan hacia sus estriado y 50-60% del perikarion en la
blancos en el estriado, principalmente SNc. Una vez que aparecen los
el ncleo caudado y putamen, por lo primeros sntomas, la muerte neuronal
que su muerte representa un dficit de continua y los trastornos motores

(2)
dopamina en estas estructuras progresan lentamente. Diversos
[Figura 1]. En algunas neuronas que mecanismos compensatorios, retrasan

(2)
sobreviven, se observan inclusiones la aparicin de los sntomas .
citoplasmticas eosinfilas llamadas La degeneracin y muerte de las
cuerpos de Lewy, formados por neuronas dopaminrgicas de la SNc, es

(3)
ubiquitina y alfa-sinuclena . un problema fundamental de la EP. Esta
degeneracin se extiende a varios
ncleos del tallo cerebral y otras reas
del cerebro donde hay clulas

(2)
dopaminrgicas . Adems, del dficit
de dopamina en el estriado, se
presentan alteraciones en otros
neurotransmisores como:
noradrenalina, 5-hidroxitriptamina (5-
Figura 1. Estructuras que integran los ganglios HT), acetilcolina y cido gamma-
basales en el cerebro humano. La mayora de los
componentes se hallan en el telencfalo, aunque
la sustancia nigra se encuentra en el mesencfalo aminobutrico (GABA).
y el ncleo subtlamico est en el diencfalo. Las
proyecciones de la sustancia nigra llegan al Actualmente, se desconocen las causas
estriado, principalmente al ncleo caudado y
putamen. GPe: segmento externo del globo
palido; GPi: segmento interno del globo palido; que generan la EP. Sin embargo, se
SNc: zona compacta de la sustancia nigra; NST:
ncleo subtlamico. postula que el estrs oxidativo, la
disfuncin mitocondrial, toxinas

Los sntomas de la enfermedad,
exgenas, acumulacin intracelular de
aparecen cuando la prdida de las
metabolitos txicos, infecciones virales,
neuronas dopaminrgicas excede el
excitotoxicidad y deficiencias en el
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sistema inmune, pueden ser factores la EP. La L-DOPA atraviesa la barrera

(1,2)
que favorecen la aparicin de la EP . hemato-enceflica y se metabolizada a
Los primeros esfuerzos en el dopamina en el estriado y de esa forma
tratamiento de la EP se redujeron a una activa los receptores dopaminrgicos

(2)
ayuda sintomtica y en algunos casos . As, en 1967 George Cotzias
aislados, a procedimientos demostr que la administracin de
estereotxicos ablativos que cantidades gradualmente mayores de
interrumpen la desinhibicin resultante L-DOPA por va oral, daba como
del eje globo plido-tlamo-corteza resultado una mejora significativa y

(4) (6)
hacia las neuronas motoras . contina de los sntomas . An
A mediados de los aos cincuenta, cuando esta terapia proporcion un
Arvid Carlsson demostr que el 80% de avance significativo en el tratamiento
la dopamina del cerebro se encuentra farmacolgico, incluso con el desarrollo
en los ganglios basales5. Ms tarde, de frmacos antiparkinsonianos ms
Olen Horynekiewicz descubri que el especficos, slo se ha logrado controlar
cerebro de los pacientes con EP tena parcialmente algunos sntomas de la
un dficit de dopamina en el estriado, EP, mismos que comienzan a
sobre todo en el putamen. A principios desaparecer al cabo de cinco aos, al
de los aos 60s se demostr que la EP tiempo que se producen molestos
se debe a la degeneracin de las efectos secundarios en forma de
neuronas dopaminrgicas de la SNc. fluctuaciones de la respuesta motora y
Con base en estos conocimientos, discinesias relacionadas con el frmaco

(2,4)
Walter Britkmayer y Olen .
Horynekiewicz reportaron que con la La limitacin y duracin corta del
administracin intravenosa de L- tratamiento farmacolgico llevaron al
dihidroxifenilalanina (L-DOPA), la desarrollo de nuevas estrategias
molcula precursora de la dopamina, se teraputicas. En 1979, se propuso
lograba una correccin llamativa, si como una nueva estrategia, el
bien breve, de los sntomas motores de reemplazo de las neuronas
4 Arch Med 2007; 3(4)

dopaminrgicas por trasplante celular, En varias especies, durante la etapa
demostrndose resultados positivos postnatal y a lo largo de toda la vida,
primero en modelos experimentales y se ha demostrado que nuevas neuronas

(7,8)
posteriormente en humanos . continan generndose en el BO, el GD,
Plasticidad cerebral y posiblemente en algunas reas
Uno de los dogmas fundamentales corticales (10) y en la sustancia nigra (12).
mantenido en las neurociencias hasta el Cabe mencionar que estos ltimos
siglo pasado sostena que la datos han sido muy debatidos. Sin
regeneracin del sistema nervioso no embargo, hoy en da es posible
puede ocurrir en etapas de la vida especificar que las reas con mayor
adulta. Sin embargo, a partir de los actividad neurognica son la zona
trabajos de Joseph Altman en la dcada subventricular (ZSV) delimitando los
de los 60s, utilizando la tcnica de ventrculos, y la zona subgranular del
autoradiografa con timidina tritiada GD del hipocampo.
(timidina-3H) para marcar clulas en En estas dos zonas del cerebro adulto
divisin, se demostr la existencia de de mamferos existen clulas con
neurognesis en algunas reas del actividad mittica, las cuales pueden

(13,14)
cerebro postnatal y adulto de la rata. ser clasificadas en 2 grupos : las
Especficamente en el bulbo olfatorio clulas troncales (con un ciclo celular
(BO) y el giro dentado (GD) en el superior a 28 das) y las clulas

(9)
hipocampo . Estas observaciones progenitoras neuronales (CPN, con un
recibieron poca atencin durante los ciclo celular de 12 horas). Las clulas
aos siguientes, hasta que en la dcada troncales tienen la capacidad de
de los 90s diversos grupos reforzaron generar continuamente dos tipos de
las investigaciones con las que se clulas: 1) nuevas clulas troncales
demostr que la neurognesis persiste (capacidad de auto-renovacin) y 2)
en los mamferos, incluido el humano CPN. Las CPN al perder su capacidad

(10,11)
. mitognica en etapas tempranas del
Neurognesis en el cerebro adulto desarrollo dan origen a neuronas,
5 Arch Med 2007; 3(4)

mientras que en etapas tardas del del SNC y las clulas neuroepiteliales
desarrollo originan astrocitos y presentan inmunoreactividad a la

(15,16)
oligodendrocitos . Es importante nestina. La nestina reconoce a la
sealar que se ha logrado aislar y protena de tipo VI de los filamentos
cultivar clulas troncales a partir de intermedios, expresada en clulas
tejido cerebral postmortem de humanos troncales/progenitoras del neuroepitelio

(17-19)
adultos . primitivo, tanto in vivo como in vitro
(21)
Las clulas troncales embrionarias son .
pluripotentes, es decir, tienen la La mayora de los estudios refuerza la
capacidad de originar distintos tipos segunda teora, tanto en la ZSV como
celulares en el organismo en desarrollo, en la zona subgranular del GD en el
mientras que las clulas troncales del hipocampo. Se ha demostrado que una
cerebro adulto pierden parte de esta poblacin especfica de la gla radial
capacidad, volvindose multipotentes, puede originar precursores neurales, los
lo que implica que solo pueden dar cules a su vez dan origen tanto a
(20)
origen a tipos celulares especficos . neuronas como a clulas de la gla
(22,23)
A la fecha, la mayor controversia ha . Durante el desarrollo embrionario
sido determinar la naturaleza de las tardo y postnatal, las clulas de la gla

(24,25)
clulas precursoras en las zonas radial generan astrocitos y en
germinativas del cerebro adulto. algunas especies, la gla radial
Existen dos teoras yuxtapuestas sobre mantiene sus propiedades precursoras

(26)
el origen celular de las clulas troncales an en el animal adulto . En este
en la SVZ: 1) las clulas troncales de la contexto, Merkle y colaboradores
ZSV provienen de clulas epndimales demostraron que en el adulto las

(21,22)
que expresan nestina; y 2) clulas de la gla radial provienen de las
provienen de clulas del tipo astroctico clulas progenitoras de la ZSV (27).

(23,24)
(GFAP+ y nestina+), tambin Por otro lado, los estudios realizados
llamadas clulas tipo B. Cabe sobre el origen de las neuronas
mencionar, que las clulas progenitoras corticales apuntan hacia dos
6 Arch Med 2007; 3(4)

direcciones. La primera sugiere que son seales que inducen neurognesis en el

(22,35,36)
las clulas de la SVZ las que las embrin . Por lo tanto, las
originan, como sucede con las nuevas neuronas generadas en el adulto
neuronas granulares y periglomerulares pueden tener distintos precursores,

(8,29)
del BO . La segunda teora se basa siendo algunos de ellos cercanos pero
en el comportamiento de clulas no directamente equivalentes a los del
troncales que presentan las clulas de neuroepitelio embrionario. Por lo
la gla radial, las cuales generan anterior, se cree que las clulas
neuronas y clulas glales30-33. En troncales en el adulto pueden ser ms
conjunto, estos datos soportan la idea especializadas y solamente generar un
de que las clulas troncales se rango limitado de subtipos neuronales.
desarrollan de un linaje neuroepitelial- Adems, estas clulas son incapaces de
gla radial-astroctico (22,34). activar las cascadas de sealizacin que
Otro punto de controversia ha sido utilizan las clulas trncales
determinar si las nuevas neuronas embrionarias y que involucran a las
originadas en el adulto provienen del protenas proneurales bHLH.
mismo tipo de clulas neuroepiteliales
que producen neuronas durante el
desarrollo embrionario. Los tipos
celulares retenidos dentro del
neuroepitelio del sistema nervioso
adulto, tales como las clulas
ependimales o las llamadas clulas de
la gla radial, son probablemente los
precursores neurales equiparables a las
clulas neuroepiteliales embrinicas, de
las cules son derivadas y las que
conservan propiedades que les
permiten responder a los patrones de
7 Arch Med 2007; 3(4)

Clulas troncales/progenitoras de
la ZSV
Durante el desarrollo del cerebro de los
mamferos se forma a lo largo de los
ventrculos laterales una capa
germinativa (la zona ventricular) rica
en CPN que dan origen a las neuronas
que migran hacia todas las estructuras

Figura 2. Neurognesis en el sistema ZSV-BO. (A)
del cerebro. A finales del desarrollo La figura ilustra una vista sagital del cerebro de
una rata adulta mostrando las CPN en la ZSV y su
embrionario se origina otra capa de migracin hacia el BO. (B) Secuencia de los tipos
celulares involucrados en el linaje neuronal y sus
marcadores especficos.
clulas germinativas adyacente a la
zona ventricular (denominada ZSV), la Diversas investigaciones han permitido
cul est implicada tambin en generar determinar la presencia y el fenotipo de
nuevas neuronas [Figura 2]. En el las clulas troncales en la ZSV del
desarrollo postnatal disminuye cerebro adulto de roedores (23,41,42)

.
progresivamente la generacin de Estudios cuantitativos indican que la
neuronas y finalmente, en el cerebro tasa de neurognesis en la ZSV del
adulto, desaparece la zona ventricular cerebro adulto de rata es de
germinativa mantenindose nicamente aproximadamente 80,000 nuevas
nichos de proliferacin en la ZSV. En neuronas granulares por BO, esto
dichas regiones las nuevas neuronas representa el 1% de la poblacin de
generadas migran a travs de la va clulas granulares olfatorias por da (43).
rostral migratoria (VRM) hacia el BO A partir de los estudios realizados se ha
[Figura 2], donde se diferencian en dos determinado que en la ZSV existen al
tipos de interneuronas: las clulas menos cuatro tipos diferentes de
granulares y las clulas clulas de acuerdo con su morfologa,
periglomerulares (37-40). ultraestructura, propiedades
electrofisiolgicas y marcadores
especficos que permiten su
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identificacin [Figura 2]. Estos tipos las clulas astrocticas como las
celulares son: 1) clulas ependimales protagonistas de la neurognesis en la
ciliadas, o clulas tipo E, ubicadas hacia ZSV [Figura 2]. En los experimentos de
el lumen del ventrculo y las cuales Doetsch se observ que la
participan en la circulacin del lquido administracin del antimittico citosina-
cerebroespinal (LCE); 2) neuroblastos -D-arabinofuransido (AraC) elimina a
proliferativos, o clulas tipo A, las las clulas tipo A y C pero no a las
cuales presentan migracin en cadena clulas tipo B. Una vez que cesa el
hacia el BO; 3) clulas astrocticas de tratamiento con AraC, la poblacin de
proliferacin lenta, o clulas tipo B; y 4) clulas tipo C se regeneran y
clulas transitorias amplificadoras, o posteriormente se observa la formacin
clulas tipo C, con proliferacin activa y de neuroblastos.
que forman cmulos espaciados entre As, se sabe que las clulas tipo B son
las cadenas constitudas por las clulas las clulas precursoras de las nuevas
tipo A en toda la ZSV(44). La divisin de neuronas y que son capaces de generar
las clulas tipo B (astrocitos neuroesferas (cmulos de clulas
monociliados de la SVZ) y C (clulas troncales y CPN), tanto in vivo como in
transitorias amplificadoras) sugiere que vitro, que expresan receptores de

(23,24)
uno o ambos tipos celulares estn diversos factores de crecimiento .
implicados en la generacin de nuevas La capacidad de generar neuroesferas
neuronas (clulas tipo A o in vitro tambin ha sido observada en
neuroblastos). Sin embargo, las clulas los astrocitos extrados de cualquier
tipo A son incapaces de auto-renovarse rea cerebral de animales jvenes

(45)
in vitro . A pesar de que se propuso (menos de diez das), capacidad que se
que las CPN de la ZSV podra ser pierde con el desarrollo postnatal tardo
(24)
clulas tipo E, los trabajos de Doetsch y y con la maduracin cerebral . Estos
(23)
colaboradores y ms recientemente resultados demuestran el potencial
(46)
Spassky y colaboradores , neurognico de las clulas tipo B
contradicen esta hiptesis y muestran a presentes en la ZSV del cerebro adulto
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y explica parcialmente el origen del trabajo se concluy que la gla radial es
linaje de las neuronas y la neurogla. la clula precursora de neuronas y
Con base en estos resultados se ha clulas glales en la etapa neonatal,
propuesto un modelo neurognico en la adems de que genera a las clulas tipo
ZSV, en el cual las clulas tipo B dan B de la ZSV, las cuales continan
origen a las clulas tipo C y stas a su generando nuevas neuronas a lo largo
vez a las clulas tipo A [Figura 2]. de la vida adulta.
No obstante, hasta fechas recientes no Las clulas tipo A, formadas a partir de
se conoca el origen exacto de dichos los astrocitos subventriculares (clulas
precursores neuronales. Con los tipo B) migran una distancia
trabajos de Merkle y colaboradores se considerable, alrededor de 5 mm en
ha descubierto que los astrocitos roedores y hasta 20 mm en primates,
neurognicos de las etapas adultas durante un periodo de 6 a 15 das para
derivan de gla radial que persiste en la alcanzar el BO [Figura 3]. A pesar de
pared de los ventrculos laterales de que se ha sugerido que el BO puede

(27)
ratas recin nacidas . Al utilizar tener un carcter quimioatractor, su
marcadores moleculares en estas participacin en la proliferacin,
clulas se observ que las clulas de la migracin y diferenciacin de las clulas
gla radial del neonato dan origen a recientemente formadas permanece
neuronas, astrocitos, clulas incierta. Al alcanzar la parte media del
ependimales y oligodendrocitos y BO las nuevas neuronas se separan de
posteriormente, desaparecen a pocos las cadenas formadas por las clulas
das del nacimiento. En la VRM se tipo A y migran radialmente para
observ la presencia de neuroblastos dirigirse a la capa granular y
marcados en todas las etapas de la periglomerular [Figura 3]. Ah llegan
edad adulta e incluso, se encontr que como neuronas inmaduras, las cuales
nuevas neuronas continan extienden ramificaciones dendrticas y
generndose a partir de los precursores ms adelante se diferencian en
derivados de la gla radial. Con este
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interneuronas GABArgicas y NEUROGENESIS EN LA
dopaminrgicas (47). ENFERMEDAD DE PARKINSON
Con base en estas investigaciones, En EP, las neuronas dopaminrgicas de
podemos definir a la neurognesis en la la sustancia SNc degeneran, lo que trae
ZSV del cerebro adulto como el proceso como consecuencia un dficit de
mediante el cual las clulas dopamina en sus reas de proyeccin
troncales/progenitoras neuronales [Figura 1]. Al inducirse
proliferan en la ZSV, originan experimentalmente una deplecin de
neuroblastos que migran en cadena al dopamina en roedores por efecto de la
BO, donde se diferencian en administracin intracerebral de 6-
interneuronas que se integran a la red hidroxidopamina (6-OHDA), se observa
neuronal, manteniendo as la una disminucin en la tasa de
homeostasis del BO (20) [Figura 3]. proliferacin celular de la ZSV y del GD

(48)
. Esta respuesta, se previene si
administra ropinirole, un agonista del
receptor D2 de dopamina. La tasa de
proliferacin celular en la ZSV y el
nmero de CPN en el GD y el BO, estn
disminuidas en cerebros postmortem de

Figura 3. Migracin e integracin de las nuevas
neuronas desde la ZSV hasta el BO siguiendo la individuos que presentaron EP (48). Estas
VRM. La migracin tangencial de las nuevas
neuronas en la VRM se divide en tres fases observaciones, sugieren que la
simultaneas: (1) Las clulas ya estn migrando
pero an son capaces de dividirse. Las clulas
migratorias con actividad mittica se observan en dopamina es uno de los factores que
las regiones ms cercanas a la ZSV adyacente a
los ventrculos laterales. (2) En un momento regulan la tasa de neurognesis en el
determinado dentro de la VRM, las clulas salen
del ciclo celular y continan su proceso de
migracin hacia el BO. (3) Una vez dentro del BO, cerebro adulto de mamferos, incluido
las clulas cambian su migracin tangencial por
radial e invaden el parnquima de esta el humano.
estructura, diferencindose en clulas granulares
y periglomerulares. Abreviaturas: NO, nervio
olfatorio; Gl, clulas gromerulares; PG, clulas
periglomerulares; M, clulas mitrales; Gr, clulas
granulares. Por otro lado, hay evidencias
experimentales contradictorias, las
cuales indican que la SNc adulta
11 Arch Med 2007; 3(4)

mantiene mecanismos de reparacin neuronales generados en la ZSV migran

(12)
. En un trabajo reciente, el cual tena a travs de la va rostral migratoria
como objetivo determinar si la SNc para reemplazar a las interneuronas del
adulta era una zona neurognica, se BO. Sin embargo, recientemente
demostr que las neuronas nuestro grupo ha demostrado que en
dopaminrgicas que mueren son respuesta a la lesin de la SNc algunos
reemplazadas en una proporcin muy precursores que proliferan en la ZSV
baja [20 nuevas clulas por da]. La (identificados por medio de un anlogo
tasa de reemplazo se duplica cuando se de timidina) se diferencian in situ en
destruye parcialmente las neuronas clulas tirosina hidroxilasa (TH, enzima
dopaminrgicas mediante la limitante en la sntesis de
administracin de la neurotoxina 1- catecolaminas). Este proceso se
Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina incrementa por efecto del trasplante de
(MPTP). Cabe mencionar que estos clulas cromafines (CCs) en el estriado
resultados no han sido reproducidos por denervado y/o la estimulacin

(49) (50)
otros autores . Sin embargo, si la magntica transcraneal . Estos
neurognesis se presenta en la SNc del resultados, adems mostraron que
humano tendra importantes ninguna clula TH fue inmunoreactiva a
aplicaciones clnicas, sobre todo en la GFAP (marcador de clulas glales), un
estrategia de reemplazo celular y en la 60% de las clulas TH expresaron NeuN
patognesis de la EP. La evolucin de (marcador neuronal) y un 45% de las
este desorden podra ser determinado clulas TH colocalizarn con el
no slo por la tasa de degeneracin de transportador de dopamina (DAT).
las neuronas dopaminrgicas de la SNc, Adems, en este estudio se examinaron
sino tambin por la eficacia en la las propiedades funcionales de las
generacin de nuevas neuronas (12). clulas TH generadas en la ZSV51.
La neurognesis es un proceso que Utilizando la tcnica de clula completa,
contina en la ZSV del cerebro adulto se registraron las clulas TH en la ZSV
de mamferos. Los precursores de animales con lesin de la SNc y
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trasplante de CCs. La mayora de las Ca++ dependiente. La integracin a la
clulas TH no desarrollaron potenciales red neuronal representa un hallazgo
de accin. No obstante, un 11% de las cuya importancia funcional debe
clulas TH registradas en la ZSV determinarse.
presentaron caractersticas
electrofisiolgicas de neuronas Conclusiones
dopaminrgicas de la SNc y adems En las enfermedades
mostraron potenciales postsinpticos neurodegenerativas, una prdida

(51)
espontneos . Adems, se determino especifica de clulas causa que los
la liberacin de (DA) en la ZSV y en un pacientes presenten sntomas
fragmento proporcional del estriado. psiquitricos y neurolgicos. Por lo cual,
Doce semanas despus de la lesin de la perspectiva de reemplazar las clulas
la SNc, la liberacin de DA disminuy faltantes o daadas es muy tractiva

(8,52-54)
en un 70%. No obstante, 8 semanas .
despus del trasplante de CCs en ratas La prdida de neuronas dopaminrgicas
con lesin de la SNc, la liberacin de de la SNc es una caracterstica
dopamina se recupero en la ZSV e predominante de la EP. Por lo cual,
incluso super la liberacin obtenida en tejido embrionario de esta regin, rico
la ZSV de ratas control. Lo cual sugiere, en neuroblastos dopaminrgicos, se ha
que las clulas TH recientemente implantado en el estriado de pacientes

(8)
formadas en la ZSV liberan DA. Estos con EP . Estos ensayos clnicos
resultados, muestran por primera vez apoyan la hiptesis de utilizar como
que la lesin de la SNc induce la estrategia el reemplazo celular en el
diferenciacin in situ de clulas cerebro humano. Sin embargo, hay
precursoras que proliferan en la ZSV, importantes dificultades logsticas para
las cuales expresan TH y adquieren el uso rutinario en la clnica de clulas
propiedades de neuronas o tejido humano. Estos problemas se
dopaminrgicas excitables. incrementan cuando el tejido proviene
Adicionalmente, la liberacin DA es de una pequea regin del cerebro en
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(8)
desarrollo, como la SNc. Por lo cual, el movimientos . Sin embargo, aunque
desarrollo de tcnicas para expandir los algunos pacientes han mostrado una
precursores proporciona una posible mejora clnica, hay una variable en el
solucin. Clulas troncales con resultado funcional, ya que otros
capacidad auto-regenerativa han sido pacientes han mostrado una mejora
identificadas tanto en el sistema modesta o nula. Movimientos

(20)
nervioso fetal como en el adulto . involuntarios inoportunos, tambin
Estas clulas troncales pueden ser llamados discinesias, han ocurrido en 7-
cultivadas en el laboratorio por largos 15% de los pacientes implantados, pero
periodos y pueden ser diferenciadas en no hay evidencia que estas discinesias
neuronas o gla (20). sean causadas por el crecimiento
La estrategia de reemplazo celular, esta dopaminrgico o sean una caracterstica
basada en una serie de estudios en general de el reemplazo de neuronas
modelos animales, en los cuales se ha dopaminrgicas per se.
demostrando que el implante de tejido Sin embargo, no se aprovechara
neuronal embrionario, restaura los adecuadamente la terapia celular si el
niveles de dopamina en el estriado y cerebro adulto no conserva la capacidad
puede llevar a la recuperacin funcional regenerativa. No importa cuantas

(8,52)
duradera . Estudios clnicos han clulas puedan ser generadas en el
demostrado que las neuronas laboratorio, todo esto sera intil si el
dopaminrgicas implantadas pueden cerebro adulto no las aceptara.
sobrevivir y re-inervar al estriado por al Evidencias experimentales, hacen
menos 10 aos a pesar que la pensar que las clulas troncales

(8)
neurodegeneracin continua . endgenas participan en la
Estudios funcionales, han mostrado que regeneracin neuronal, ya que se ha
las clulas trasplantadas liberan observado que estas clulas proliferan
dopamina en el estriado, lo cual en respuesta a diferentes tipos de
posiblemente restaura la activacin lesiones (55).
cortico-frontal asociada con los
14 Arch Med 2007; 3(4)

La investigacin generada en los
ltimos aos, ha permitido aceptar que
nuevas neuronas continan
generndose en el cerebro adulto de
mamferos. La importancia funcional de
las nuevas neuronas est an bajo
investigacin. Sin embargo, existen
resultados sorprendentes, los cuales
indican que las nuevas neuronas se
integran en el cerebro adulto y

(56)
participan en diferentes procesos .
Adems, se ha despertado un gran
inters en la neurognesis del cerebro
adulto por las potenciales aplicaciones
teraputicas.
15 Arch Med 2007; 3(4)

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magnticos. Temas Selectos de
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Enfermedad de Parkinson y Neurogenesis. 2007

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Enfermedad de Parkinson y Neurogenesis. 2007

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Enfermedad de Parkinson y neurognesis

La dopamina es uno de los Dopamine is an important

neurotransmisores implicados en la neurotransmitter implicated in the

regulacin del humor, motivacin y regulation of mood, motivation and

movimiento. En la presente revisin, movement. We have reviewed here

que adems de ser un importante in addition to being a neurotransmitter,

neurotransmisor, la dopamina tambin also plays a role in the regulation of

juega un papel en la regulacin de la endogenous neurogenesis in the adult

neurognesis que se presenta en el mammalian brain. In addition, we

cerebro adulto de mamferos. Adems, approach a highly controversial

polmica: podr el cerebro humano use neurogenesis to replace the

adulto utilizar la neurogenesis dopaminergic neurons in the substantia

dopaminrgicas de la sustancia nigra disease?

que degeneran en la enfermedad de Key words: dopamine, Parkinsons

Parkinson? disease, neurogenesis, substantia nigra,

Palabras Clave: dopamina, subventricular zone.

neurognesis, sustancia nigra, zona

1 Arch Med 2007; 3(4)

Introduccin de que las clulas

El descubrimiento de que nuevas troncales/progenitoras se desarrollan

neuronas continan generndose en el de un linaje neuroepitelial-gla radial-

cerebro adulto ha modificado el astroctico. Es as que la identificacin

concepto de plasticidad cerebral y ha de los precursores primarios, tanto en

revelado nuevos mecanismos que el cerebro en desarrollo como en el

garantizan la homeostasis del sistema cerebro adulto, es fundamental para

nervioso. La neurognesis, proceso que comprender el funcionamiento del

involucra la generacin de nuevas sistema nervioso y posiblemente

neuronas, se ha demostrado en el desarrollar estrategias de reemplazo

hipocampo y en el bulbo olfatorio de neuronal en diversos procesos

mamferos adultos. Los precursores neurodegenerativos.

primarios se han identificado en zonas La enfermedad de Parkinson (EP),

especializadas denominadas nichos descrita por James Parkinson en 1817,

neurognicos. De forma interesante, la es uno de los trastornos

clula que da origen a las nuevas neurodegenerativos ms frecuentes y

neuronas en el cerebro adulto expresa mejor estudiados. Clnicamente se

marcadores de clulas glales, un linaje caracteriza por escasez y lentitud de

celular diferente al de las neuronas. movimientos (bradicinesia), aumento

Trabajos realizados durante el del tono muscular (rigidez), rostro

desarrollo del cerebro, han demostrado inexpresivo y un temblor caracterstico

que la gla radial no solo origina (4 o 5 por segundo) en reposo.

astrocitos, tambin neuronas, Tambin destaca, la marcha festinante

oligodendrocitos y clulas ependimales. (arrastrando los pies), as como una

Adems, se ha reportado que la gla postura flexionada y un equilibrio

clulas troncales/progenitoras Los defectos en la funcin motora se

neuronales del cerebro adulto. En deben a una degeneracin progresiva

conjunto, estos datos soportan la idea de las neuronas dopaminrgicas de la

2 Arch Med 2007; 3(4)

sustancia nigra pars compacta (SNc), umbral crtico: 70-80% de las

una poblacin de neuronas en el terminales dopaminrgicas en el

mesencfalo que se proyectan hacia sus estriado y 50-60% del perikarion en la

blancos en el estriado, principalmente SNc. Una vez que aparecen los

el ncleo caudado y putamen, por lo primeros sntomas, la muerte neuronal

que su muerte representa un dficit de continua y los trastornos motores

[Figura 1]. En algunas neuronas que mecanismos compensatorios, retrasan

citoplasmticas eosinfilas llamadas La degeneracin y muerte de las

cuerpos de Lewy, formados por neuronas dopaminrgicas de la SNc, es

degeneracin se extiende a varios

ncleos del tallo cerebral y otras reas

del cerebro donde hay clulas

presentan alteraciones en otros

noradrenalina, 5-hidroxitriptamina (5-

disfuncin mitocondrial, toxinas

3 Arch Med 2007; 3(4)