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Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos
A. M. Gonzlez y J. Flrez
I. TRANSMISIN COLINRGICA
1. Sntesis de acetilcolina
La acetilcolina que existe en las terminaciones colinr-
gicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de
la colina y de la acetilcoenzima A (acetil-CoA) median-
te la accin de la enzima colinoacetiltransferasa (CAT)
(fig. 13-1).
La colina proviene de tres fuentes: a) la colina circulante, sintetizada
primariamente en el hgado, penetra en el terminal presinptico coli-
nrgico a travs de un sistema de transporte de baja afinidad, comn a
la mayora de las clulas, o a travs de un sistema de recaptacin espe- magnitud est considerablemente por debajo de la nece-
cfico de colina de alta afinidad (SRCAA); b) a partir del metabolismo
de la fosfatidilcolina de membrana, y c) del espacio intersinptico, a
partir de la hidrlisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. La co-
lina es recaptada al interior de la clula mediante el SRCAA que se en-
cuentra en la membrana sinptica. El SRCAA es saturable, presenta
dependencia energtica e inica (Na+) y tiene una Km = 1-5 M, lo que
lo faculta para introducir colina dentro del terminal, incluso con con-
centraciones muy bajas. El SRCAA es un transportador especfico de
los terminales colinrgicos y se encuentra acoplado a la sntesis de ace-
tilcolina, calculndose que entre el 50 y el 80 % de la colina utilizada
en la sntesis tiene este origen, lo que constituye un paso limitante en
la sntesis de acetilcolina. Este proceso de transporte a travs del
SRCAA puede ser bloqueado por el hemicolinio-3 (HC-3) y por algu-
nos inhibidores metablicos como la uabana, el 2,4-dinitrofenol o la
azida sdica. Aunque todava no se ha dilucidado la estructura prima-
ria del transportador de membrana de la acetilcolina, sabemos que per-
tenece a la familia ms amplia de transportadores de membrana Na+-
dependientes y, por lo tanto, es de esperar que en su estructura estn
presentes los doce dominios transmembranales caractersticos de la fa-
milia, con ambos extremos, aminoterminal y carboxiloterminal, en el
dominio citoplsmico.
El origen de la acetil-CoA es tambin diverso. Puede derivarse de
la glucosa, del citrato y del acetato. La sntesis de acetil-CoA tiene lu-
gar en las mitocondrias, catalizada por el complejo piruvato-deshidro-
genasa.
La enzima CAT se encuentra ubicada, en su mayor parte, en los ter-
minales nerviosos, en estrecha relacin con la sntesis y liberacin de
acetilcolina, aunque tambin se ha detectado en el resto de estructuras
neuronales. La CAT parece relativamente especfica de las neuronas
colinrgicas, de manera que su identificacin por mtodos inmunohis-
toqumicos sirve para localizar las neuronas colinrgicas y sus termina-
ciones.
2. Almacenamiento y liberacin de acetilcolina
Una vez sintetizada, la acetilcolina es almacenada fun-
damentalmente en el terminal colinrgico presinptico.
En su interior, existen tres formas de depsito: a) de
forma libre, disuelta en el citoplasma; b) en el interior de
vesculas sinpticas, en ocasiones asociada a otro neuro-
transmisor (p. ej., galanina), y c) asociada lbilmente a
membranas y susceptible, por lo tanto, de desprenderse
con facilidad.
La acetilcolina recin sintetizada pasa a ocupar alguno
o algunos de estos tres compartimientos. En condiciones
de reposo, las molculas de acetilcolina pueden liberarse
espontneamente al espacio sinptico, en forma molecu-
lar o en forma cuntica, originando los potenciales mi-
niatura (MEPP) en la membrana postsinptica, cuya
saria para descargar el potencial de accin. Las vesculas
sinpticas son la base morfolgica de la descarga cun-
tica, de modo que en su interior est contenida la canti-
dad mnima de molculas de acetilcolina necesarias para
producir los MEPP que se observan espontneamente en
la membrana postsinptica.
Las vesculas sinpticas se encuentran en mayor nmero en la pro-
ximidad de unas bandas gruesas de la membrana plasmtica presinp-
tica. Parte de la CAT se encuentra ligada a la superficie externa de las
vesculas, donde se lleva a cabo el proceso de sntesis. El almacena-
miento de la acetilcolina en el interior de las vesculas sinpticas se
realiza mediante un transportador cuya estructura primaria est com-
puesta por doce dominios transmembranales con los dominios amino-
terminal y carboxiloterminal en el citoplasma (fig. 13-2). Muestra una
notable identidad con otros miembros de la familia de los transporta-
dores vesiculares (40 % de homologa respecto al transportador vesi-
cular de monoaminas VMAT2) (v. cap. 3, I, B). El proceso de acumu-
lacin en el interior vesicular del sustrato se realiza mediante un proceso
de intercambio protnico dependiente de la accin de una ATPasa-H+-
dependiente, quien crea el gradiente qumico y elctrico por acumula-
cin de protones en el interior de la vescula que sern intercambiados
por el transportador, por acetilcolina y ATP. Este proceso de captacin
(uptake) es inhibido estereoespecficamente por el vesamicol, por fr-
macos que inhiben la ATPasa-H+-dependiente como la N-metilmalei-
mida, tributilina o bafilomicina y por frmacos que disipan el gradiente
protnico intracelular.
El gen del transportador vesicular de acetilcolina (VACT) se en-
cuentra situado en el primer intrn del gen que codifica la CAT en el
cromosoma 10q11.2. Adems presentan motivos estructurales y regu-
ladores comunes, lo que sugiere la existencia de un mecanismo de co-
expresin de CAT y VACT.
Cuando un potencial de accin despolariza la termi-
nacin colinrgica, provoca de forma rpida y pasajera la
abertura de canales de Ca2+ en la membrana presinptica,
213
214 Farmacologa humana

AcCoA
H+
ATP ADP

Transportador
de protones
NVP

Colina + AcCoA AC + HSCoA

H+ CAT

H+ AC

Transportador
vesicular
de AC
H+ AC Vesamicol

Vescula
sinptica

Autorreceptor Acetil-
muscarnico BWSV
Colina colina
presinptico Toxina
Transportador botulnica
de colina
Membrana
presinptica

HC-3 AC
Espacio
Fisostigmina sinptico
Paratin Receptor
muscarnico Na+
AC Colina + acetato postsinptico Receptor
nicotnico
postsinptico
ACE
Membrana
postsinptica

Na+

Fig. 13-1. Esquema de sinapsis colinrgica en que se aprecian los procesos de sntesis, metabolismo, captacin vesicular, recapta-
cin presinptica y activacin de receptores pre y postsinpticos. HSCoa: sulfhidrilo-CoA; NVP: 4,(1-naftilvinil)piridina. (Modifi-
cada de Feldman et al., 1997.)

con lo que el Ca2+ penetra en el interior a favor del gra-
diente electroqumico. El aumento de Ca2+ en el interior
del terminal desencadena la movilizacin de la acetilco-
lina, tanto de la fraccin que est en forma libre como de
la asociada a las vesculas sinpticas. stas interactan
con la membrana presinptica y descargan su contenido
en el espacio sinptico; posteriormente retornan y se re-
cuperan (reciclaje). Si la estimulacin nerviosa es muy
prolongada, disminuye el nmero de vesculas del termi-
nal, pero su sntesis se recupera con mayor rapidez que
la de la propia acetilcolina.
Los mecanismos moleculares que gobiernan el ciclo de las vesculas
sinpticas (VS) ya han sido expuestos con detalle (v. cap. 12). De forma
muy breve, el ciclo sinptico comienza con el anclaje de las VS en la
zona activa, en cuyo proceso estn implicadas principalmente la sinap-
tobrevina en la VS, junto con sintaxina en la membrana celular. A con-
tinuacin se produce un proceso de primado, en el cual la VS se vuelve
competente para la rpida fusin membranal calcio-dependiente. En
 13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 215

E V W E P T L P L P T P A N A S A Y T A N T S
A
P S
T P
R T
T A
P
A
G
W
E P
G A
G G
G A S
R R L W M K H T M
M Y R P
H T P T A
E
A S A A
T L F H I V H S L
I E A G
I S
Y D Y A A P L A G
D A G K R T E F V V F
V D A F V
I II K P W S V I E
P III E IV R V VI VII E VIII E IX
E P R X S XI P XII Q
V P I V L V G I
F A F A G Q L S G I L Y F A F L M P A C L L
I V M Y F A S K L V L L A M G V
L G C Y A L
G
G L S
L G S A G F P P
L V T A A V S P I C S S
D N M L Q L I A S S L V A I N C W L P A C F G I A V S Y M G L A
F I G A
L L L A L L V N V M F A T D A G F S A D F L A L T T F
V
L A
I H P V A L G L
D V A D I S Y L L N
I V C V G L G S G I A
G S L P I A L A F L L L L G A V V V L G V T A L L I A Y V A P V L
V L V L M L Y G A
P F I L L A I V G L A A V
A
P V I A V T L Y T P
W A L V Y G S L L L
R D P D K D
R R Q F S R
R R V K P N V
S L L L L
O M V G
S Y D Y R F M A L
R R P E E P E S L
H V H
E P R
A
R Y P D V R L
O A
H T
L A
I R
A E A S E M A
G A P S
A A Q R P
P
A R A R T R
G
T A
A A N L P V G R V A D Y L G Q P P E D L L V D R E S
V R L
A E S L K R E
T Y Y Y N Y D P
S R D E C S V
E D Q G
F P G P P S R P E G D

Fig. 13-2. Topologa del transportador vesicular de acetilcolina de acuerdo con la secuencia de aminocidos. Los residuos en ne-
gro revelan la identidad de otros VMAT.

este proceso, al parecer estn implicadas SNAP25, NSF y SNAP a/b/g. propagacin del impulso por bloqueo del canal, mientras que la anato-
Estas vesculas primadas son entonces susceptibles de ser estimuladas xina-A y la anatoxina-S producen sus efectos mediante la hiperestimu-
por el calcio durante el desarrollo del potencial de accin, resultando lacin de las clulas musculares, ya que no pueden ser degradadas por
la exocitosis del neurotransmisor. la ACE. Otras sustancias, en cambio, favorecen la liberacin, como,
por ejemplo, el carbacol y la batracotoxina; stas probablemente favo-
Existen sustancias que inhiben la liberacin de acetil- recen el proceso de despolarizacin sinptica al activar el canal de so-
dio dependiente del voltaje (v. cap. 3).
colina. Entre ellas destacan las toxinas producidas por el
Clostridium botulinum, el Clostridium tetani o la araa
viuda negra. Las neurotoxinas del grupo de los Clostridia 3. Inactivacin de la acetilcolina
son la toxina tetnica y siete serotipos de toxina botul-
nica (A-G). Molecularmente son dos cadenas polipept- El proceso de neurotransmisin requiere, para su efec-
dicas unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada tividad, una delimitacin tanto espacial como temporal.
(100 kD) es la responsable de la fijacin especfica de la
toxina a las clulas neuronales, mientras que la cadena li-
gera (50 kD) es responsable del bloqueo de la liberacin
Membrana de
del neurotransmisor. La activacin neurotxica requiere la vescula
la rotura del puente disulfuro de las cadenas, posibili- sinptica
tando la interiorizacin de la cadena ligera en cuya se-
cuencia se encuentra el dominio protesico responsable
de la inactivacin.

De las ocho toxinas, la tetnica y las botulnicas B, D, F y G actan

Sinaptobrevina
mediante la digestin proteoltica de la sinaptobrevina, entre el enlace
peptdico Gln 76-Phe 77, imposibilitando su accin en el proceso de exo-
citosis del neurotransmisor. Las toxinas botulnicas A y E actan me- a - SNAP Toxinas Toxina
diante la protelisis de SNAP-25, mientras que C1 lo hace por rotura botulnicas botulnica C
Toxinas AyE
de la sintaxina (fig. 13-3). El conocimiento de este proceso ofrece una NSF
botulnicas
nueva va de tratamiento para estas neurotoxinas ya que, al ser media- B, D y F;
das sus acciones por una actividad endopeptidsica cinc-dependiente, toxina del g - SNAP
ser posible utilizar inhibidores de esta endopeptidasa, como el capto- ttanos
pril (v. cap. 21), para prevenir la intoxicacin mediada por el ttanos o
el botulismo. En la actualidad, la toxina botulnica tiene valor terapu- SNAP-25 Sintaxina
tico en el tratamiento de determinadas distonas, acalasia y blefaros-
pasmo (v. cap. 30). La toxina del veneno de la viuda negra (a-latroto-
xina) promueve la descarga masiva de vesculas, posiblemente al fijarse
a la altura de la neurexina Ia, una protena de la membrana neuronal
Membrana
que puede actuar como factor de reconocimiento celular en la neurona
presinptica
y que es capaz de promover la exocitosis por un mecanismo indepen-
diente de calcio.
Otro grupo importante de neurotoxinas lo constituyen las produci- Fig. 13-3. Accin de las toxinas botulnicas sobre los mecanis-
das por las cianobacterias. La saxitoxina y la neosaxitoxina bloquean la mos de liberacin de la acetilcolina.
216 Farmacologa humana
Una vez liberada al espacio intersinptico, la acetilcolina
interacta con sus receptores para ejercer las acciones es-
pecficas en cada rgano y es degradada inmediatamente.
Si bien la acetilcolina puede hidrolizarse espontnea-
mente, este proceso es 100 millones de veces ms rpido
con enzimas colinestersicas en el espacio intersinptico
y que la desdoblan en acetato y colina, sustrato que ser
rpidamente recaptado por el terminal presinptico gra-
cias al SRCAA, como se ha indicado previamente.
En los vertebrados se encuentran presentes dos tipos
de colinesterasas: la acetilcolinesterasa (ACE) y la buti-
rilcolinesterasa (BuCE). La existencia en todos los ver-
tebrados de dos protenas con similar sustrato, ambas ca-
paces de hidrolizar acetilcolina, codificadas por dos genes
distintos, pero con una organizacin exnica-intrnica si-
milar y una alta homologa, induce a pensar que ambos
productos son necesarios y que quiz desempeen fun-
ciones diferentes. Se especula con una funcin protectora
de la ACE por parte de la BuCE, ya que hidroliza acetil-
colina a concentraciones que causaran la inhibicin de la
ACE e interacta con multitud de inhibidores, pudiendo
proteger de esta manera la ACE de ser inhibida.
Estructural y funcionalmente, las colinesterasas (ACE) pertenecen
al grupo de las serinhidrolasas. El gen de la ACE est compuesto por 6
exones y 4 intrones que por mecanismos de corte y empalme origina va-
rias formas diferentes de mensajero que, junto con las modificaciones
postraducionales, son la base de la existencia de un amplio polimor-
fismo en la ACE que condiciona una diferente solubilidad y modo de
anclaje a la membrana, ms que diferencias en la actividad cataltica.
Las modificaciones a nivel traducional y postraducional posibilitan dis-
tintas localizaciones de la ACE en la superficie celular.
Por su parte, el gen de la BuCE tiene una estructura exnica simi-
lar a la anterior, si bien hasta ahora slo un trnscrito ha sido identifi-
cado. Tambin se han descrito formas oligomricas de la BuCE, que al
parecer son reguladas de forma especfica por cada tejido.
Igualmente es conocido el proceso cataltico que ori-
gina la hidrlisis de la acetilcolina y que implica la
formacin de una enzima acetilada para sufrir posterior-
mente una desacetilacin. La existencia de un sitio ani-
nico con carga negativa (derivada de un grupo carboxilo
libre perteneciente a un aminocido dicarboxlico E327)
atrae electroestticamente al N+ cuaternario de la acetil-
colina, formando un enlace inico; a esta fuerza se suman
fuerzas hidrfobas y de Van der Waals. En el centro ac-
tivo, constituido por un componente con funcin poten-
cialmente cida (grupo OH de la serina S200) y otro com-
ponente nuclefilo bsico (grupo imidazol de la histidina
H400), el grupo imidazol, mediante enlace de hidrgeno,
incrementa la actividad nuclefila del grupo hidroxilo de
la serina, permitindole interactuar con el tomo de C-
carbonilo electrfilo de la acetilcolina. Se forma un en-
lace covalente con la formacin intermedia de enzima
acetilada. Una vez acetilada la enzima, se separa la por-
cin de colina que contena el sustrato. Posteriormente,
el C electrfilo sufre el ataque nuclefilo del oxgeno de
una molcula de agua y el complejo enzima-acetilo se hi-
droliza.
II. RECEPTORES COLINRGICOS
1. Definicin y tipos
Los receptores colinrgicos se dividen en dos catego-
ras: muscarnicos y nicotnicos. Inicialmente, esta distin-
cin se hizo sobre la base de mtodos empricos farma-
colgicos. Ciertas respuestas a la acetilcolina, como las
provocadas por la excitacin de fibras preganglionares
simpticas y parasimpticas, as como las provocadas en
la placa motriz por activacin de fibras motoras, eran imi-
tadas por la nicotina y bloqueadas selectivamente por la
tubocurarina. En cambio, las respuestas producidas por
excitacin de fibras posganglionares parasimpticas eran
imitadas por la muscarina y bloqueadas selectivamente
por la atropina. A los receptores responsables del primer
tipo de respuestas se los denomin nicotnicos y a los del
segundo tipo, muscarnicos. Los estudios de fijacin con
radioligandos respaldaron la especificidad de dos sitios
de fijacin diferente, uno de carcter nicotnico y otro
muscarnico. Esta diferenciacin se acompaaba de res-
puestas celulares y mecanismos moleculares completa-
mente distintos. La biologa molecular, por ltimo, con-
firm la existencia de estos dos tipos de receptores, cuya
estructura, naturaleza y funciones son enteramente dife-
rentes. Los receptores nicotnicos forman parte de un ca-
nal inico cuya abertura controlan, mientras que los mus-
carnicos estn asociados a diversos tipos de protenas G
mediante las cuales activan sistemas efectores de diversa
naturaleza.
2. Receptores nicotnicos
El receptor nicotnico pertenece a la familia de los ca-
nales inicos receptor-dependientes (v. cap. 3, I, 2.1), de
la que tambin forman parte otros neurotransmisores
como el GABA, la glicina o el glutamato. Son los encar-
gados de mediar la rpida transmisin sinptica tanto en
el SNC como en el perifrico (del orden de 1-10 mseg).
La conjuncin de estudios moleculares, electrofisiolgi-
cos y cristalogrficos ha posibilitado conocer tanto la es-
tructura primaria como la terciaria del receptor.
Considerando modelo el receptor nicotnico del r-
gano elctrico del pez torpedo, donde fue descrito origi-
nariamente, la estructura primaria est formada por cua-
tro subunidades glucoproteicas de 55 kD, independientes
(denominadas a, b, g y d), que se encuentran en una
relacin estequiomtrica 2a, b, g, d que en estudios cris-
talogrficos semeja un pentgono con un poro central
(fig. 13-4).
El anlisis de las secuencias de las subunidades ha sugerido, sobre
la base de estudios de hidrofobicidad, que cada una est compuesta por
un extremo hidrfilo N-terminal en el exterior, seguido por tres regio-
nes hidrfobas (M1, M2, M3) a partir del residuo 200, un bucle hidrfilo
citoplsmico seguido de un cuarto (M4) dominio hidrfobo, para fina-
lizar en un segmento C-terminal en el exterior de la membrana. Resul-
tados de estudios de afinidad y mutagnesis dirigida confirman el pa-

g a M2
a M1
g
a a
d b
d b
Fig. 13-4. Modelo de receptor nicotnico.
pel crtico del segmento hidrfobo M2 de cada una de las subunidades
en la conformacin del canal, de modo que se propone que este domi-
nio transmembrana de cada una de las subunidades est dirigido hacia
el interior de la estructura pentamrica que adopta el receptor, con-
formando el canal propiamente dicho. Del mismo modo se ha podido
establecer que las subunidades a son fundamentales para la fijacin de
agonistas y antagonistas competitivos (residuos Cys192-193) as como
a-toxinas. Puesto que cada receptor presenta 2 subunidades a, se ne-
cesitan dos molculas de acetilcolina para su activacin, ejerciendo en-
tre ellas un fenmeno de cooperacin positiva, como han puesto de ma-
nifiesto estudios electrofisiolgicos y de fijacin de radioligandos. Otros
dos residuos (Cys128 y Cys142) estn presentes en posiciones homlo-
gas en todas las subunidades nicotnicas y su mutacin origina la aboli-
cin de la respuesta a la acetilcolina, por lo que igualmente deben de-
sempear un papel importante en la estructura terciaria, que delimitara
la funcionalidad del receptor. En cambio, los antagonistas no competi-
tivos bloquean la funcionalidad del canal unindose a residuos dife-
rentes de los anteriores y se sitan en el interior.
La activacin del receptor nicotnico provoca la aber-
tura del canal y el aumento de la permeabilidad inica
para cationes monovalentes y divalentes de dimetro in-
ferior a 8 A; por esta razn, el Na+ y el K+ pasan con fa-
cilidad y, en menor grado, el Ca2+ y el Mg2+. As se pro-
voca el potencial postsinptico excitador (EPSP). Esta
respuesta es inmediata y de corta duracin, de forma que
un pulso de acetilcolina de 1 mseg de duracin provoca
en la placa motriz una respuesta que dura 10 mseg. Los
receptores nicotnicos se encuentran en la membrana de
la placa motriz, en la membrana de las clulas ganglio-
nares simpticas y parasimpticas, y en muy diversas
localizaciones del SNC. Los datos farmacolgicos y las
tcnicas moleculares aplicadas a la farmacologa han de-
mostrado la existencia de, por lo menos, dos subtipos. El
NM o receptor nicotnico muscular se encuentra en la
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 217
M4 NH2
M3 COOH
M4
M2
M1 M3
placa motriz, siendo sus antagonistas ms especficos la
tubocurarina y la a-bungarotoxina (v. cap. 17). El sub-
tipo NN o receptor nicotnico neuronal se encuentra en el
SNC, en ganglios vegetativos y en clulas cromafines de
la mdula suprarrenal, siendo su antagonista ms espec-
fico el trimetafn (v. cap. 17).
La clonacin molecular de los receptores nicotnicos permite dife-
renciar dos subtipos de receptores y clasificar las subunidades que los
componen en dos grandes subfamilias. La familia de las subunidades a
toma su base en la homologa con la subunidad a del receptor muscu-
lar (NM); contiene los residuos Cys192 y Cys193, que, como se ha des-
crito, son los lugares de fijacin de la acetilcolina. A este grupo perte-
nece la subunidad a1 del subtipo muscular (NM) y todo un conjunto de
nuevas subunidades presentes en el subtipo de receptor neuronal NN
(a2-a9). La segunda familia est compuesta por las subunidades b
(o no-a) que carecen de los residuos Cys192-193. Estara formada por
la subunidad b1 del receptor muscular (NM) y las subunidades b2, b3 y
b4 del receptor neuronal (NN) que presentan escasa homologa con el
anterior. A esta familia pertenecen tambin las subunidades g, d y e del
receptor muscular (NM), cuyos homlogos neuronales no han sido ha-
llados. Los receptores musculares (NM) presentan slo ligeras varian-
tes en la composicin de sus subunidades (g, d y e) segn si el msculo
es embrionario, adulto o est desnervado. En cambio, los receptores
neuronales (NN) presentan mltiples formas de coexpresin de sus sub-
unidades, puestos de relieve por inmunocitoqumica y electrofisiologa.
El significado funcional de todas estas variantes de receptores nicot-
nicos neuronales (NN) en el SNC es desconocido. De hecho, y con la ex-
cepcin de las clulas de Renshaw de la mdula espinal, no existen si-
napsis nicotnicas rpidas en el SNC (a diferencia de su comportamiento
en los ganglios o en la placa motriz), de modo que la accin de la ace-
tilcolina al parecer est mediada ms bien por la activacin de los re-
ceptores muscarnicos. Se especula con la posibilidad de que los recep-
tores nicotnicos neuronales (NN) participen en los procesos de
neurotransmisin excitadora, mediante una activacin presinptica, in-
crementando la liberacin de neurotransmisor, o que participen en el
desarrollo sinptico, o en procesos de modulacin temporal del propio
receptor.
218 Farmacologa humana

3. Receptores muscarnicos gando podran ser la Tyr529 y la Tyr533 del VII segmento transmem-
branal y la Tyr148 y cido Asp147 del III.

3.1. Clasificacin e identificacin

El descubrimiento de ms subtipos de los farmacol-
Los receptores muscarnicos son elementos esenciales gicamente previstos ha estimulado el estudio del papel
de la transmisin colinrgica de muchos procesos fisiol- funcional de cada uno de ellos. Sin embargo, a pesar de
gicos: transmisin interneuronal en el SNC, ganglios ve- los notables avances conseguidos con tcnicas molecu-
getativos y plexos nerviosos, contraccin del msculo liso, lares, los resultados aportados por las tcnicas farma-
gnesis y conduccin de estmulos cardacos, y secrecio- colgicas estn limitados por la ausencia de frmacos al-
nes exocrina y endocrina. Aunque inicialmente se consi- tamente selectivos para cada subtipo, por lo que la im-
der que los receptores muscarnicos pertenecan a una plicacin funcional y caractersticas farmacolgicas de al-
sola especie, la diferente selectividad de algunos recep- gunos subtipos todava permanecen oscuras.
tores en territorios especficos, mostrada frente al anta- Todos los subtipos de receptores muscarnicos se en-
gonista pirenzepina, inici un proceso de diferenciacin cuentran distribuidos en neuronas del SNC, repartidos de
de subtipos de receptores que culmin con el clonado al forma irregular, ubicados en zonas neuronales, dendritas
menos de cinco subtipos moleculares (fig. 13-5). Todos y terminaciones axnicas tanto de neuronas colinrgicas
ellos presentan una estructura molecular enteramente di- como no colinrgicas. En las neuronas ganglionares del
ferente de la de los nicotnicos. Pertenecen a la gran fa- sistema vegetativo, incluidas las de los plexos mientri-
milia de receptores de membrana que presentan siete cos de la pared gstrica, se encuentran preferentemente
dominios transmembranales, asociados a protenas G receptores M1. En los tejidos perifricos, los receptores
(v. cap. 3, II). M2 predominan en el corazn (nodos sinoauricular y
auriculoventricular, y msculo auricular) y, en mucho me-
Son protenas glucosiladas, con tamaos moleculares que oscilan en-
tre 51 y 66 kD, codificadas por secuencias de entre 460 (M1) y 590 (M3)
nor grado, en otras clulas musculares lisas. Los recepto-
aminocidos. Su extremo aminoterminal est en el exterior y el carbo- res M3 se encuentran principalmente en clulas secreto-
xiloterminal en el interior citoplsmico, y tiene un gran tercer bucle in- ras y en clulas musculares lisas. Los M4 estn presentes
tracitoplsmico que es el responsable del reconocimiento y activacin en las clulas endoteliales vasculares, en neuronas gan-
de las protenas G. Los determinantes de especificidad para la fijacin glionares, vasos deferentes y tero. La distribucin de es-
del agonista estaran distribuidos en los diferentes segmentos trans-
membranales, presentando una perfecta conservacin en todos los sub- tos receptores en el SNC ser analizada ms adelante (v.
tipos y conformando tridimensionalmente una rueda, donde estos resi- cap. 24).
duos conservados se dispondran hacia el interior, mientras que los no
conservados se situaran hacia el exterior en contacto con la bicapa li-
pdica. De este modo los 30-47 residuos con potencialidad de formar 3.2. Consecuencias funcionales de la activacin
enlaces por puentes de hidrgeno se situaran uno frente a otro en torno
a un gran hueco central. Anlogamente a lo que sucede con el receptor A pesar de su obvia diversidad funcional, todos los sub-
adrenrgico (v. cap. 15), los residuos implicados en la fijacin del li- tipos de receptores muscarnicos ejercen sus efectos me-

A P P A S
V T N M NH2
S
P
N
20 I V L A
T T G
V R Q
G K G E C
P P A L A L G T Y
W L G
I K D C V P
Extracelular
W H A
G V 180 E
Q C
L F Q C T
V M D L F L
Y S
A F I L L Y L Q Q T W
W L A P I I S
G I T T T T W E L G
Y L L F L I A T F G T V L V M
G L L M S F D Y V Y W L C
S L A T A S N P A W A M A I N Y
T G Y V N
1 V T G I I A S V M L V S A F Y L P T
2 L 3 N L F W T S T I N
D A L 4 V L 5 P V T 6 V I 7 P M C
N L L V C A L W F
S L I S F A L G I V M C T A L L I
L I S Y A L C
L L D L Y W
F F M L A A S L
R R N
Y T
K A R K
Y I
V N N 140 R A
F Y A
N 60
A
Y R R
T
V
S R T P 360 K F
E T V A P P
T P S E E K R
L K E K T
G T L T P G E
S R P R D
L S
S T E M K G E S R K T
S
S G 280 G Q L 220 N G C K R V
E A A R V F
E G L E R A E 260 C P L
P G T R
G E S 240 A R S
E E S S G N T L
S S E R S Q P C R F
E E P T L
P G S E C
E K R S K K
E W S G L
V V Y A A S
Q L L R P 320 R R L Intracelular
I K R A
300 M P M P E L C
V D
P E Q P R R
A Q A P A K A
Q
W
G E
K K D
S P T G G K
R R R
R
Q H 340 Q K P R 440
V W
C S R
G P K
460 COOH R K P I

Fig. 13-5. Estructura de un receptor muscarnico M2.

 13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 219

diante protenas G. Dependiendo de la naturaleza de la Receptores Sistema efectores Acciones

protena G, esta interaccin activa el sistema de segundos

mensajeros a travs de tres vas fundamentales: inhibicin
de la enzima adenililciclasa, estimulacin de la hidrlisis K+
Canal K+
de fosfoinostidos y regulacin de la abertura de un canal m2 Gi/o
(corazn)
Hiperpolarizacin (corazn)
inico. De acuerdo con el sistema preferente de activacin PLA2 Ca2+ y despolarizacin (msculo liso)
Inhibicin cardaca
se ha clasificado a los receptores en dos grandes subgru- m4
(corazn)
Inhibicin presinptica
Gi AC
pos: a) M1/M3/M5 estn acoplados a la estimulacin de fos- K+
folipasa C (PLC), operando por un grupo de protenas G (msculo liso)
insensibles a la toxina pertussis (PTX) y b) M2/M4, que
funcionan por la inhibicin de la acetilcolina mediada por
protenas G sensibles a PTX. No obstante, son cada vez K+
DAG Ca2+
m1
ms evidentes las excepciones a esta generalizacin, por Gq/11 PLC Ca2+ Despolarizacin
Excitacin postsinptica
lo que es posible que la activacin de un sistema u otro Na+
IP3 Despolarizacin o
m3 hiperpolarizacin
dependa de qu tipo de protena G o isoforma de sta est Contraccin de msculo liso
expresada en la clula en cuestin (fig. 13-6). Secrecin glandular
Fosfori- inhibicin presinptica
m5 Gs AC PKA laciones
Aunque inicialmente se consider la activacin de la subunidad a
de la protena G como la desencadenante de los procesos moleculares
de respuesta, actualmente se acepta que las subunidades b y g pueden Fig. 13-6. Activacin de receptores muscarnicos y sus con-
producir igualmente la activacin de PLC, adenililciclasa, de los canales secuencias celulares y fisiolgicas. AC: adenililciclasa; DAG:
de K+ cardacos e incluso de los canales Ca2+-dependientes neuronales.
diacilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; M1-M3: receptores musca-
No est definida con exactitud la asociacin entre un determinado re-
ceptor muscarnico y una determinada protena G, si bien al parecer rnicos farmacolgicos; m1-m5: receptores muscarnicos mole-
existe cierta correlacin. En las clulas de los nodos cardacos y del ms- culares; PLA2: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C. (Modificada
culo cardaco, la estimulacin de sus receptores M2 produce hiperpola- de Goyal.)
rizacin de la membrana y reduccin de la contractilidad y la frecuen-
cia cardaca. Entre los mecanismos responsables se distingue la accin
de las Gi1-3 (v. tabla 3-1). Por una parte, es capaz de inhibir la activacin puede tener receptores de carcter excitador e inhibidor. Las respues-
de la adenililciclasa y los niveles de AMPc y, por consiguiente, reducir tas excitadoras se deben a una reduccin de la conductancia del K+, re-
la activacin de la proten-cinasa A y la fosforilacin activadora de los duccin que se produce por tres mecanismos diferentes: a) cierre de los
canales de Ca2+. As, disminuye la entrada de Ca2+ y la contraccin car- canales de K+ de fondo, responsable del potencial de membrana de
daca. Por otra parte, la Gi/o activa directamente canales de K+ mediante reposo; b) cierre de un canal de potasio dependiente del voltaje, res-
la subunidad b/g (v. cap. 3, I, A, 3.2) y, al facilitar la conductancia de K+, ponsable de la denominada corriente M: su cierre provoca una despo-
provoca su salida con la consiguiente hiperpolarizacin. No se debe des- larizacin lenta, una descarga y la facilitacin de descargas repetidas, y
cartar la posibilidad de que, adems, active la fosfolipasa A2, la cual, c) antagonismo del canal de K+ dependiente de Ca2+, responsable de la
mediante derivados eicosanoides del cido araquidnico, aumente la hiperpolarizacin pospotencial: este antagonismo acorta la fase de hi-
conductancia del K+. En las clulas musculares lisas, donde predominan perpolarizacin y facilita la descarga repetida. Las respuestas inhibi-
los receptores M3, la activacin muscarnica estimula principalmente doras se deben principalmente a la activacin de canales de K+ y pro-
protenas Gq/11 que desencadenan la activacin de la PLC, con la con- duccin de hiperpolarizacin. A lo anterior debe aadirse la existencia
siguiente produccin de IP3 e IP4 (movilizacin de Ca2+) y de diacilgli- de receptores muscarnicos en las propias terminaciones presinpticas,
cerol (activacin de PKC). La consecuencia fundamental es la contrac- tanto en las sinapsis neurona-neurona como en las terminaciones neu-
cin muscular. Constituye una excepcin, sin embargo, el msculo liso rona-clula muscular. La activacin de receptores M2 y M3 produce in-
vascular porque intervienen mecanismos endoteliales vasodilatadores. hibicin de la liberacin de acetilcolina, mientras que la de M1 provoca
La activacin de receptores muscarnicos puede realizarse por meca- facilitacin.
nismos indirectos, es decir, facilitando la liberacin de productos inter-
medios. Prototipo de esta accin es la que se origina en la pared arte-
rial, donde la activacin de receptores M3 genera en el endotelio la III. AGONISTAS COLINRGICOS
produccin del denominado factor relajador derivado de endotelio
(EDRF), que se ha identificado como xido ntrico (NO), el cual es for-
DE ACCIN MUSCARNICA
mado a partir de aminocidos como la arginina (v. cap. 20). El NO ac-
tiva la guanililciclasa (v. caps. 3 y 20), que provoca relajacin muscular. Todava no es posible realizar una clasificacin que
En las clulas exocrinas predominan los receptores M3, por lo que tenga en cuenta la afinidad por los distintos subtipos de
las consecuencias moleculares de su activacin son idnticas a las re- receptores muscarnicos, a pesar de que existen serios in-
cin descritas; la activacin de procesos Ca2+-dependientes promueve
el mecanismo secretor. Lo mismo ocurre en las clulas b del pncreas.
tentos por conseguir frmacos agonistas que sean selec-
La secrecin gstrica, sin embargo, difiere por cuanto depende princi- tivos. En consecuencia, es preciso mantener la clasifica-
palmente de la activacin colinrgica de neuronas ganglionares y en cin ordinaria:
ellas predomina la accin activadora de los receptores M1; de hecho, su
antagonista ms especfico, la pirenzepina, se caracteriza por reducir la a) De accin directa: activan directamente los recep-
secrecin gstrica (v. cap. 45). tores muscarnicos. Se distinguen los grupos siguientes:
La accin muscarnica en la transmisin nerviosa es muy importante,
dada la abundancia de receptores en el SNC y en los ganglios vegetati-
vos. Existen respuestas de carcter excitador, probablemente debidas
a) steres de la colina.
a la activacin de receptores M1 y M3, y de carcter inhibidor por acti- b) Alcaloides naturales y sus derivados sintticos.
vacin de receptores M2. Tngase presente que una misma neurona g) Frmacos de sntesis.
220 Farmacologa humana

b) De accin indirecta: son los inhibidores de la ace- acetil-b-metilcolina o metacolina y b) steres de colina y
tilcolinesterasa, cuya accin se debe al incremento local cido carbmico: carbamilcolina, o carbacol, y carbamil-
de acetilcolina en la terminacin colinrgica, por lo que b-metilcolina, o betanecol. La esterificacin con cido
activan receptores muscarnicos y nicotnicos. carbmico confiere a la molcula una alta resistencia a
la hidrlisis por colinesterasas, por lo que su accin es
mucho ms prolongada que la de la acetilcolina. La me-
A. FRMACOS COLINRGICOS tilacin en posicin b de la metacolina y del betanecol
DE ACCIN DIRECTA aumenta tambin la resistencia a la hidrlisis y reduce la
potencia de activacin de receptores nicotnicos, por lo
que sus efectos se restringen ms al espectro muscar-
1. Caractersticas qumicas
nico.
Los steres de la colina son de dos grupos (fig. 13-7): Los alcaloides naturales poseen un nitrgeno tercia-
a) steres de colina y cido actico: la acetilcolina y la rio o cuaternario. Tiene nitrgeno cuaternario la mus-
carina (obtenido de la Amanita muscaria) y nitrgeno
terciario, la pilocarpina (de Pilocarpus jaborandi), la
O
arecolina (de Areca catechu) y su derivado sinttico, la
+
II aceclidina.
Acetilcolina (CH3) 3N CH2CH2OCCH3
Entre los frmacos de sntesis se encuentran la oxo-
O tremorina, que por su poderosa accin en el SNC, slo se
II
Metacolina +
(CH3) 3N CH2CHOCCH3 usa con fines de investigacin, y los ms modernos y re-
I
CH3 lativamente selectivos sobre receptores M1: McNA343,
O L689660 y xanomelina (tabla 13-1).
II
Carbacol (CH3) 3N+CH2CH2OCNH2

2. Acciones farmacolgicas
O
II Son la consecuencia de la activacin de receptores co-
Betanecol (CH3) 3N+CH2CHOCNH2
I linrgicos, sean perifricos o centrales, y de su capacidad
CH3
de activar los muscarnicos, los nicotnicos o ambos. A la
vez que ejercen efectos directos, pueden desencadenar
H5C2 CH CH CH2 C NCH3
I I II I otros indirectos de carcter reflejo. En la tabla 13-2 se re-
O=C CH2 HC CH sumen y especifican los principales efectos de cada ster
I I I II
O N de la colina, la preponderancia relativa de sus acciones
Pilocarpina muscarnicas y nicotnicas, y su susceptibilidad a la coli-
nesterasa. El carbacol activa todos los receptores musca-
I CH3
HO
+
NC2 H5 rnicos, aunque se fija ms fuertemente a los M2 y M3, y
I activa receptores nicotnicos. El betanecol es menos po-
CH3
tente que el carbacol para fijarse a los M2 y M3, y no ac-
Edrofonio
tiva los nicotnicos.
H3C +
I
NCO N(CH3) 3
H3C
I II 2.1. Sistema cardiovascular
O

Neostigmina La acetilcolina produce vasodilatacin generalizada

a nivel arteriolar, reduccin de la frecuencia cardaca y
C2H5O O de la velocidad de conduccin y reduccin de la fuerza de
I II
I
P contraccin cardaca, en mayor grado sobre el msculo
I +
C2H5O SCH2CH2 N(CH3) 3 auricular que sobre el ventricular. En el territorio venoso,
Ecotiopato
en cambio, puede producir constriccin. Todos estos efec-
tos son de carcter muscarnico, ya que son bloqueados
por atropina; en su mayor parte se deben a la activacin
de receptores postsinpticos, pero en el corazn tambin
CH=NOH
N+ pueden deberse a la inhibicin presinptica de la libera-
I CI- cin de noradrenalina en fibras adrenrgicas (inhibicin
CH3
heterorreceptora).
Pralidoxima
Por los mecanismos moleculares descritos anterior-
mente, la acetilcolina reduce la velocidad de despolari-
Fig. 13-7. Frmacos colinrgicos de accin directa e indirecta. zacin de la fase 4 en el nodo SA, con lo que se retrasa
 13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 221

Tabla 13-1. Caracterizacin de receptores muscarnicos

Nomenclatura M1 M2 M3 M4 M5

Agonista selectivo McN-A-343 Betanecol L689660 McN-A-343

Pilocarpina
AHR602
Xanomelina

Antagonista selectivo Pirenzepina Metroctamina 4-DAMP Tropicamida AFDX250

Telenzepina AFDX116 HHSiD Himbacina AQRA741
Gallamina pFHHSiD Pirenzepina
Himbacina
AFDX384

Mecanismo efector Gq/11 Gi/o Gq/11 Gi/o Gq/11

IP3/DAG AMPc/K+ IP3/DAG AMPc IP3/DAG, NO

Gen
Clasificacin m1 m2 m3 m4 m5
Humano 460 aa 466 aa 590 aa 479 aa 532 aa
Rata 460 aa 466 aa 589 aa 478 aa 531 aa
4-DAMP: 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina; HHSiD: Hexahidrosiladifenidol; pFHHSiD: p-fluorohexahidrosiladifenidol.
Ningn antagonista de los descritos tiene una potencia sobre un determinado receptor que sea diez veces superior a la que muestra por los otros subtipos. Los anta-
gonistas clsicos N-metilescopolamina (NMS) y quinuclidinilbenzilato (QNB) presentan afinidades nanomolares por todos los subtipos; por lo tanto no son nada selec-
tivos.

la llegada del potencial de membrana al valor umbral;
en el msculo auricular acorta la duracin del potencial
de accin y el perodo refractario eficaz, y reduce la
fuerza de contraccin; en el nodo AV aumenta nota-
blemente el perodo refractario, lo que es causa de los
bloqueos de conduccin; en el msculo ventricular la
inervacin colinrgica es escasa y dirigida principal-
mente al sistema de conduccin, pero cuando el tono
adrenrgico es alto, la acetilcolina provoca una clara re-
duccin de la contractilidad porque interfiere en el sis-
tema del AMPc y la subsiguiente fosforilacin de pro-
tenas intracelulares responsables de la contraccin
cardaca.
La accin cardiovascular ms sensible es la dilatacin
arteriolar (si el endotelio est intacto), por lo que dosis
pequeas de acetilcolina producen exclusivamente hi-
potensin y taquicardia refleja; dosis progresivamente
mayores reducen la frecuencia cardaca, provocan blo-
queos de conduccin y llegan a producir paro cardaco.
En general, la accin es breve a causa de la rpida hi-
drlisis por la ACE. Si hay bloqueo muscarnico, la ace-
tilcolina a dosis grandes slo puede ejercer su accin
nicotnica, que se manifiesta en forma de activacin
ganglionar, estimulacin de fibras posganglionares
simpticas y liberacin de adrenalina en la mdula su-
prarrenal, lo que ocasiona hipertensin arterial y ta-
quicardia.
La vasodilatacin de la acetilcolina se extiende prcticamente a to-
dos los lechos vasculares, incluidos el coronario y el pulmonar, a pesar
de que carecen de inervacin colinrgica directa. Es consecuencia de la
activacin de los receptores M3 de las clulas endoteliales, que pro-
mueve la liberacin de NO y la consiguiente dilatacin de las clulas
musculares lisas adyacentes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
en la regulacin del flujo coronario son otros los factores que regulan
de modo prioritario el flujo: la tensin local de oxgeno y factores me-
tablicos locales, como la adenosina.

Tabla 13-2. Acciones farmacolgicas de los principales steres de colina

Acciones farmacolgicas
Susceptibilidad
a la ACE Cardiovasculares Gastrointestinales Vas urinarias Pupila Nicotnicas

Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +
Carbacol + +++ +++ ++ +++
Betanecol +++ +++ ++
222 Farmacologa humana
2.2. Aparato gastrointestinal
Aumentan la actividad motora y secretora en todo el
aparato (v. caps. 44 y 45). Activan en mayor grado las
glndulas salivales y gstricas que las pancreticas o las
del intestino. El aumento de peristaltismo y la relajacin
de esfnteres producen una brusca aceleracin del trn-
sito intestinal, con heces diarreicas y dolores clicos.
2.3. Tracto urinario
El carbacol y el betanecol estimulan de forma selec-
tiva el detrusor y relajan el trgono y el esfnter de la ve-
jiga, al tiempo que incrementan la presin mxima de mic-
cin voluntaria, favoreciendo la miccin.
2.4. Tracto respiratorio
La mayor densidad de receptores muscarnicos se en-
cuentra en el msculo liso bronquial, en menor grado en
los bronquiolos proximales y est ausente en los distales.
Su activacin produce broncoconstriccin acusada, con
signos de tiraje y ruidos respiratorios. Estimulan las c-
lulas mucosas y serosas de las glndulas de la submucosa,
incrementando la secrecin de lquido, iones y glucopro-
tenas en la trquea y los bronquios.
2.5. Sistema ocular
Cuando se administran en el saco conjuntival, contraen
el msculo liso del esfnter del iris, provocando miosis,
y el msculo ciliar, con lo que favorecen la acomodacin.
Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del hu-
mor acuoso hacia el canal de Schlemm, reduciendo la pre-
sin de lquido en la cmara anterior del ojo.
2.6. Sistema nervioso central
Como los steres de la colina atraviesan con dificultad
la barrera hematoenceflica, no estimulan los abundan-
tes receptores muscarnicos en el SNC. Los alcaloides,
como la pilocarpina y la oxotremorina, alcanzan el cere-
bro; sus acciones tienen carcter txico. La oxotremorina
puede producir temblor, espasticidad y ataxia.
2.7. Glndulas
La secrecin glandular es estimulada de forma gene-
ral. Destaca la intensa sudoracin producida por la pilo-
carpina, accin que requiere la presencia de fibras pos-
ganglionares colinrgicas.
3. Caractersticas farmacocinticas
Los steres de la colina se absorben mal por va oral y
se hidrolizan en el propio tubo digestivo. La velocidad de
hidrlisis depende de la resistencia a la ACE sealada en
III, A. 1. Sin embargo, la absorcin intestinal del beta-
necol y el carbacol es suficiente para producir efectos ge-
nerales. Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo,
aunque la muscarina lo hace en menor grado que los de-
ms. Por va oral, todos ellos pueden provocar un cuadro
txico de carcter colinrgico.
4. Reacciones adversas
La activacin generalizada de los receptores muscar-
nicos en los diversos rganos y tejidos constituye la base
de los abundantes efectos secundarios de estos frmacos.
Pueden producir nuseas, vmitos, dolor subesternal, dis-
nea por constriccin bronquial, bloqueos de conduccin
intracardaca, diaforesis, dolor epigstrico, retortijones,
dificultad de acomodacin ocular, cefalea, salivacin, etc.
Todos estos efectos son bloqueados por la atropina
(0,5-1,0 mg por va IM o IV).
La ingestin de setas (Amanita muscaria y el gnero
Inocybe) produce un cuadro agudo de intoxicacin coli-
nrgica muscarnica, cuyos sntomas aparecen en 30-
60 min, consistiendo en un cuadro de sialorrea, epfora,
nusea, vmito, cefalalgia, trastornos visuales, clicos,
diarrea, brocospasmo, taquicardia, hipotensin y shock.
El cuadro se controla con atropina, 1-2 mg IM cada
30 min. La intoxicacin por Amanita muscaria, por su bajo
contenido en muscarina, no produce efectos txicos mus-
carnicos importantes, sino que se deben a sustancias iso-
xazlicas de accin alucingena, lo cual provoca irrita-
bilidad, desasosiego, ataxia, alucinaciones y delirio; el
tratamiento requiere benzodiazepinas y medidas com-
plementarias de apoyo; la atropina puede agravar el de-
lirio.
La forma ms grave de intoxicacin por hongos es la causada por la
Amanita phalloides, originada por la accin de las amatoxinas (a y
b-amanitina), un grupo de octapptidos cclicos que inhiben la funcin
de la ARN-polimerasa II, inhibiendo as la sntesis de ARN mensajero.
De este modo bloquean la sntesis proteica y causan la muerte celular
a nivel gastrointestinal, en el hgado y el rin; al cabo de varios das
provocan insuficiencia renal y heptica.
5. Aplicaciones teraputicas
Se indican en el apartado III, C de este captulo.
B. FRMACOS INHIBIDORES
DE LA COLINESTERASA
1. Caractersticas qumicas
Se agrupan en tres clases:
a) Derivados carbmicos: son steres del cido car-
bmico y alcoholes que poseen un nitrgeno terciario o
cuaternario (fig. 13-7). Unos son de aplicacin clnica: la
fisostigmina o eserina es un alcaloide natural terciario de
la Physostigma venenosum, cuya liposolubilidad le per-
mite atravesar la barrera hematoenceflica; la prostig-

mina o neostigmina, la piridostigmina, el demecario y el
ambenonio. Otras son de aplicacin agrcola como in-
secticidas: carbaryl y baygn son muy liposolubles y pe-
netran fcilmente en los insectos y en su SNC.
b) Alcoholes simples con nitrgeno cuaternario:
edrofonio.
c) Compuestos organofosforados: poseen un radical
O = P o S = P que, a diferencia de los anteriores com-
puestos, inactiva la ACE de forma irreversible por fos-
forilacin. En su mayora son muy liposolubles, de donde
deriva su principal toxicidad. Unos tienen utilidad clnica
en aplicacin tpica conjuntival: ecotiopato, isoflurofato
(diisopropilfluorofosfato, Dyflos o DFP); otros se em-
plean como insecticidas, pero son muy txicos: el para-
tin y paraoxn (miritacol) son tiofosfatos que se activan
en el organismo al transformarse en derivados fosfato.
Otros muchos se emplean con fines homicidas (gases de
guerra).
d) Otros: estructuras qumicas muy variadas poseen
actividad anticolinestersica; entre ellas cabe sealar el
radical acridina, del que deriva la tetrahidroamino-acri-
dina (THA, tacrina), y el radical piperidnico al que per-
tenece el donepezilo.
2. Mecanismo general de accin
Como se ha explicado (v. I, 3), la acetilcolina es hi-
drolizada rpidamente por la ACE (80-150 seg) me-
diante un proceso sucesivo de acetilacin de la enzima,
separacin de la colina y separacin del grupo acetilo.
Por definicin, los inhibidores de la ACE interfieren en
este proceso al interactuar con la enzima e inactivarla,
pero lo consiguen por mecanismos algo diferentes. De la
intensidad con que se fijan a la enzima y de la rapidez
con que revierte espontneamente dicha fijacin depen-
den la intensidad y la duracin de la accin anticolines-
tersica.
a) El edrofonio se fija al sitio aninico de la enzima mediante su
nitrgeno cuaternario y lbilmente al Nimidazlico, presente en el si-
tio estersico; pero esta fijacin es rpidamente reversible porque no
intervienen enlaces covalentes; su duracin es de 2-10 min.
b) La fisostigmina, la neostigmina y otros carbamatos se fijan en
el sitio aninico y estersico de forma similar a como lo hace la acetil-
colina, pero la enzima es carbamilada en lugar de acetilada. El enlace
covalente de la enzima carbamilada es mucho ms resistente a la hi-
drlisis que la acetilada, por lo que tarda ms tiempo en regenerarse:
de 30 min a 6 horas.
c) Organofosforados se fijan al sitio estersico formando un en-
lace covalente entre el fsforo y la enzima, de extraordinaria estabili-
dad y difcilmente hidrolizable. La inactivacin dura cientos de horas.
En las primeras horas, la hidrlisis es inducible por compuestos del tipo
de las oximas (v. ms adelante), pero pasadas algunas horas la unin se
hace irreversible y la recuperacin de la actividad anticolinestersica ha
de esperar a que se sinteticen nuevas molculas de enzima.
3. Acciones farmacolgicas
Derivan de la propiedad fundamental de inhibir la
inactivacin de la acetilcolina en los sitios donde sta se
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 223
libere fisiolgicamente, tanto en el SNC como en las ter-
minaciones nerviosas perifricas, somticas o vegetativas,
pudiendo, por lo tanto, producir los siguientes efectos: a)
estimulacin de los receptores muscarnicos en los rga-
nos efectores vegetativos; b) estimulacin, seguida de de-
presin o parlisis, de todos los ganglios vegetativos y
de la musculatura esqueltica por activacin nicotnica;
c) estimulacin con depresin posterior ocasional, de re-
ceptores colinrgicos centrales. Su accin, por lo tanto,
es de carcter colinrgico, pero resulta afectada por al-
gunos factores: a) la capacidad de los compuestos para
atravesar membranas: fisostigmina y organofosforados
no poseen N cuaternario, por lo que se absorben con fa-
cilidad, atraviesan la barrera hematoenceflica y ejercen
efectos en el SNC, mientras que la neostigmina y el edro-
fonio no lo hacen y b) la capacidad de activar directa-
mente receptores nicotnicos, tanto en ganglios como en
rganos efectores (p. ej., placa motriz del msculo es-
queltico).
Lgicamente, la atropina bloquear las acciones de es-
tos compuestos sobre las clulas efectoras inervadas por
el vegetativo, as como en las regiones corticales y sub-
corticales del SNC donde predominan los receptores
muscarnicos. De igual modo bloquear alguna de las ac-
ciones excitadoras en ganglios vegetativos, puesto que ah
participan tanto los receptores muscarnicos como los ni-
cotnicos en la transmisin ganglionar (v. cap. 17).
3.1. Placa motriz
A concentraciones bajas o moderadas aumentan y pro-
longan las acciones de la acetilcolina liberada en las ter-
minaciones motoras, de donde se deriva un aumento en
la fuerza de la contraccin. Este efecto es particularmente
apreciable en los casos en que la transmisin nerviosa es
inadecuada porque se halla interferida la unin de la ace-
tilcolina al receptor por la existencia de una sustancia an-
tagonista (p. ej., curare; v. cap. 17) o porque existen
anticuerpos que bloquean los receptores nicotnicos
(miastenia grave). A concentraciones mayores pueden
producir fasciculaciones musculares. Pueden activar an-
tidrmicamente la motoneurona y ampliar la accin a
toda la unidad motora, aumentando as la extensin y la
intensidad de las fasciculaciones. La neostigmina, ade-
ms, activa directamente los receptores nicotnicos, por
lo que a veces resulta ms eficaz en el tratamiento de la
miastenia grave.
El exceso de acumulacin de acetilcolina por inhibi-
cin mantenida llega a provocar despolarizacin perma-
nente y bloqueo neuromuscular de tipo despolarizante
(v. cap. 17) con parlisis muscular.
3.2. Ojo
Aplicados tpicamente sobre la conjuntiva provocan
hiperemia conjuntival, miosis, contraccin del msculo
224 Farmacologa humana
ciliar de lo que resulta un bloqueo de la acomodacin con
la consiguiente dificultad para enfocar en visin cercana.
Si la presin intraocular est elevada, suele disminuir
como resultado de la facilitacin del flujo de salida del
humor acuoso.
3.3. Aparato digestivo y genitourinario
Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los nive-
les: tercio inferior del esfago, estmago, intestino del-
gado y grueso. Incrementan la secrecin gstrica, efecto
que disminuye tras vagotoma bilateral. Estas acciones
son utilizadas en caso de leo paraltico, pero pueden lle-
gar a producir cuadros diarreicos y dolores de tipo clico.
En el tracto urinario aumentan el peristaltismo de los ur-
teres y estimulan la contraccin del detrusor, facilitando
la miccin en casos de atona vesical.
3.4. Sistema cardiovascular
A dosis pequeas el efecto predominante es sobre el
corazn: bradicardia moderada, reduccin de la contrac-
tilidad auricular y muy pequea de la ventricular, que
puede deberse a la disminucin de la actividad simptica,
como consecuencia de un aumento en la modulacin in-
hibidora colinrgica sobre la terminacin adrenrgica. A
dosis altas, la accin cardaca es ms intensa, con fuerte
reduccin del gasto cardaco e hipotensin arterial por
vasodilatacin.
3.5. Sistema nervioso central
Slo actan los que penetran la barrera hematoence-
flica (fisostigmina, THA, donepezilo y organofosfora-
dos). Dosis pequeas provocan desincronizacin del elec-
troencefalograma, activacin generalizada y aumento de
la situacin de vigilia. Esta estimulacin ha sido aprove-
chada en teraputica para incrementar la actividad coli-
nrgica cuando est disminuida patolgicamente por
prdida de neuronas colinrgicas (enfermedad de Alzhei-
mer) o cuando se intenta incrementar funcionalmente los
sistemas colinrgicos (p. ej., ciertos casos de amnesia). Do-
sis elevadas provocan estimulacin central generalizada,
txica, que termina en parlisis de los centros bulbares.
3.6. rganos diversos
Aumentan el tono de los bronquiolos y estimulan la
secrecin traqueobronquial. Asimismo estimulan la se-
crecin de las glndulas sudorparas, lacrimales, salivales
y acinopancreticas. En los ganglios vegetativos, a dosis
pequeas facilitan la transmisin tanto simptica como
parasimptica, mientras que a dosis altas la bloquean
como consecuencia de la despolarizacin permanente de
carcter nicotnico.
4. Caractersticas farmacocinticas
El edrofonio y los carbamatos cuaternarios neostigmina
y piridostigmina son poco liposolubles. Por eso, su biodis-
ponibilidad por va oral es baja e irregular (10-30 % para
la piridostigmina) y no atraviesan la barrera hematoence-
flica. Existe adems una pobre correlacin entre las do-
sis y los niveles plasmticos alcanzados, de forma que para
una misma dosis la concentracin plasmtica vara entre
4 y 7 veces. La dosis por va parenteral ser, lgicamente,
mucho menor que por va oral. La fisostigmina, en cam-
bio, por ser un carbamato terciario, se absorbe bien en la
mucosa conjuntival y pasa la barrera hematoenceflica.
Destaca la variacin en el comienzo de accin y en la du-
racin del efecto (tabla 13-3): el edrofonio acta con gran
rapidez, pero durante muy poco tiempo, mientras que la
piridostigmina acta durante ms tiempo (3-6 horas), una
de las razones por las que suele ser preferida por los pa-
cientes con miastenia grave en tratamientos crnicos.
Los carbamatos usados como insecticidas se absorben
mal a travs de la piel, son relativamente estables en so-
lucin acuosa y se metabolizan por esterasas inespecfi-
cas y por la colinesterasa. La semivida biolgica depende
principalmente de la estabilidad del complejo inhibi-
dor-enzima.
Los organofosforados se absorben muy bien por todas
las vas, incluida la piel. Son relativamente menos esta-
bles que los carbamatos cuando se disuelven en agua y
tienen una semivida en el ambiente inferior a la de otros
insecticidas halogenados como el DDT. El ecotiopato es
una excepcin: es polar y muy estable en solucin acuosa,
por lo que su accin oftlmica por va conjuntival dura
muchas horas. La penetrabilidad de estos compuestos los
hace muy peligrosos y txicos; llegan al SNC, donde ejer-
cen acciones muy txicas.
La hidrlisis de los organofosforados en el organismo se debe a la
accin de las esterasas A o paraoxonasas, enzimas no relacionadas es-
tructuralmente con las colinesterasas que no forman productos inter-
medios estables con los organofosforados. Estos productos inhiben ade-
ms con carcter irreversible a las carboxilesterasas plasmticas y
hepticas, por lo que es posible la intoxicacin sinrgica por exposicin
a dos insecticidas organofosforados.
La THA y el donepezilo se absorben relativamente
bien por va oral y atraviesan la barrera hematoencef-
lica, por lo que es posible administrarlos por va oral para
incrementar la actividad colinrgica en el SNC.
5. Reacciones adversas
5.1. Descripcin de las reacciones e intoxicacin
Las ms frecuentes a dosis teraputicas consisten en
una extensin de los efectos colinrgicos en los diversos
rganos. Aparecen con mayor frecuencia en el trata-
miento de la miastenia gravis cuando se aumentan las do-
sis con rapidez o se quiere conseguir una plena recupe-

racin de la fuerza muscular; esto origina una crisis coli-
nrgica con fasciculaciones musculares, palidez, sudora-
cin, miosis, salivacin, constriccin bronquial, vmitos
y diarrea, y debilidad muscular hasta el punto de que
puede parecer una crisis miastnica (v. ms adelante).
Entonces es preciso suspender la dosificacin y dar atro-
pina.
La intoxicacin grave con anticolinestersicos com-
promete seriamente la transmisin en la placa motriz y
provoca signos de activacin de receptores muscarnicos
y nicotnicos en los diversos rganos, en los ganglios y en
el SNC.
En casos de intoxicacin aguda por exposicin a vapores, aerosoles
o inhalacin de estos agentes, los primeros efectos adversos que apa-
recen son los oculares y respiratorios. Entre los primeros estn la in-
tensa miosis, dolor ocular, congestin conjuntival, reduccin de la vi-
sin, espasmo ciliar y dolor de las cejas. Aparecen rinorrea, hiperemia
de vas respiratorias altas, opresin del trax, sibilancias y roncus por
broncoconstriccin y secreciones bronquiales. Si la intoxicacin es por
ingestin oral, los sntomas son gastrointestinales con nuseas, vmi-
tos, anorexia, clicos y diarrea. Por va percutnea, las primeras mani-
festaciones suelen ser sudoracin local y fasciculaciones de reas pr-
ximas. Los efectos muscarnicos ocasionan sialorrea, defecacin y
miccin involuntarias, sudoracin, epfora, ereccin del pene, bradi-
cardia e hipotensin. La accin nicotnica provoca fasciculaciones in-
voluntarias y dispersas, sensacin de fatiga, debilidad y, por ltimo, pa-
rlisis que llega a afectar los msculos respiratorios. En el SNC
provocan confusin, ataxia, farfulleo, prdida de reflejos, respiracin
de Cheyne-Stokes, convulsin generalizada, coma y parlisis respira-
toria bulbar.
Los organofosforados pueden provocar intoxicacin crnica en
forma de una polineuropata tarda con degeneracin distal o desmie-
linizacin de algunos axones sensoriales y motores en nervios perifri-
cos y en la mdula espinal. Clnicamente se manifiesta como neuropa-
ta motora con parlisis flcida y debilidad muscular. Se desconoce su
etiologa, pues no guarda relacin con la inhibicin de las ACE.
5.2. Tratamiento de la intoxicacin
y reactivacin de la enzima
Los efectos derivados de la hiperactivacin de recep-
tores muscarnicos son bien controlados con atropina,
tanto los de localizacin perifrica como central. Las do-
Enzima fosforilada
O
II
R' O P
I
OR
N: O I
His Ser
N+
+ CH3
H
I
C= N OH
N+
Pralidoxima
CH3
Fig. 13-8. Reactivacin de la acetilcolinesterasa fosforilada, mediante la accin de una oxima.
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 225
sis han de ser elevadas, pudiendo controlar su actividad
mediante el grado de dilatacin pupilar. La dosis inicial
es de 2-4 mg IV o IM, seguida de 2 mg cada 5-10 min hasta
que desaparecen los sntomas muscarnicos o aparecen
signos de intoxicacin atropnica, pero en el primer da
pueden ser necesarios hasta 200 mg.
La atropina, sin embargo, es intil para la parlisis de
la musculatura esqueltica y para los efectos derivados
de la hiperactividad nicotnica, tanto perifrica como cen-
tral. Adems, cuando la intoxicacin se debe a organo-
fosforados que impiden la regeneracin espontnea de la
ACE, es necesario reactivar la enzima forzando el des-
plazamiento y la separacin del compuesto. Esto se con-
sigue con las oximas, cuyos representantes son la prali-
doxima (fig. 13-8), la obidoxima y la diacetilmonoxima.
Poseen un grupo oxima (= NOH) que tiene gran afinidad
por el tomo de fsforo, consiguiendo la hidrlisis de la
enzima fosforilada y la recuperacin de la enzima. Pero
si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la
fosforilacin es irreversible y resiste la accin de la oxima;
ello explica que slo sea eficaz el empleo de las oximas
en las primeras 12 horas de la intoxicacin. Las oximas
no antagonizan la intoxicacin por inhibidores carbamil-
estersicos, ms rpidamente hidrolizables.
La pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencef-
lica, por lo que su accin regenerante se limita a los re-
ceptores nicotnicos de la placa motriz y no a la accin t-
xica en el SNC. Esto obliga a utilizar elevadas dosis de
atropina que bloqueen los receptores muscarnicos cen-
trales y perifricos. La pralidoxima se emplea en infu-
sin IV, 1-2 g en 15-30 min. La dosis de atropina vara se-
gn el grado de intoxicacin; su presencia y actividad son
adecuadas si se consigue un buen grado de dilatacin pu-
pilar.
La obidoxima es ms potente y consigue un grado ma-
yor de reactivacin de la ACE; se emplea a la dosis de
3-6 mg/kg, en inyeccin IV durante 5-10 min. La dia-
cetilmonoxima penetra la barrera hematoenceflica y
reactiva la enzima en el SNC; la dosis es de 1 g IV
(200 mg/min). Junto a ello son necesarias las medidas de
H O
II
C= N O P
N+ I I
H O R'O OR
I I
C= N O P
I I
R'O OR CH3
NH O N:H O
His Ser His Ser
Complejo Enzima reactivada
226 Farmacologa humana
apoyo: lavado de piel y mucosas, lavado gstrico, mante-
nimiento de vas respiratorias libres, mediante aspiracin
bronquial, respiracin artificial, oxgeno, tratamiento de
las convulsiones o del choque, si los hubiere.
C. APLICACIONES CLNICAS
a) En la parlisis motriz postanestsica provocada
por frmacos antidespolarizantes (curare; v. cap. 17) se
emplean anticolinestersicos: neostigmina (1-3 mg IV) o
edrofonio (0,5 mg/kg, IV, repitindolo segn se considere
necesario); suele asociarse un agente antimuscarnico
para antagonizar los efectos colinrgicos vegetativos.
b) En la miastenia grave, enfermedad neuromuscu-
lar que se caracteriza fundamentalmente por debilidad
y marcada fatiga del msculo estriado. Se piensa que
tiene un sustrato inmunitario puesto que el 90 % de los
pacientes tiene en el suero anticuerpos contra el recep-
tor colinrgico nicotnico de la placa motriz; en el otro
10 % parece que hay un sustrato ms congnito que in-
munitario. Los autoanticuerpos ocupan los receptores
nicotnicos, por lo que la enfermedad se asemeja a una
parlisis por curare (v. cap. 17) que es vencible con an-
ticolinestersicos. La utilizacin de estos frmacos, sin
embargo, no siempre est indicada, debindose recurrir
a otras medidas, entre las que predominan la timectoma
y la utilizacin de glucocorticoides. No se debe preten-
der que los anticolinestersicos restauren la fuerza mus-
cular de manera completa; se debe llegar al 80 % como
mximo.
El edrofonio, de accin corta, se utiliza slo para esta-
blecer el diagnstico, pues la recuperacin de la fuerza
muscular es inmediata, y para resolver la duda entre una
crisis miastnica y una crisis colinrgica ya que resolver
la primera y agravar fugazmente la segunda. Se adminis-
tra a la dosis de 2 mg, IV; si no hay respuesta en 30 seg,
se administra otra dosis de 3 mg y, si tampoco la hay, una
tercera de 5 mg.
El tratamiento de la enfermedad se lleva a cabo con
neostigmina, piridostigmina o ambenonio. La accin de
la neostigmina es ms corta (tabla 13-3), pero a veces ms
intensa, por lo que se la prefiere en el momento del des-
pertar. La piridostigmina tiene una accin ms prolon-
gada; por esa razn y porque produce menos efectos se-
Tabla 13-3. Utilizacin de anticolinestersicos en la miastenia grave
Comienzo
Va de la accin
Edrofonio IV 30-60 seg
Piridostigmina Oral 10-30 min
Neostigmina Oral 10-20 min
Parenteral
Ambenonio Oral 20-30 min
Equivalencias: oral: 15 mg de neostigmina = 60 mg de piridostigmina = 25 mg de ambenonio. Parenteral: 1 mg de piridostigmina = 0,5 mg de neostigmina.
cundarios del tipo de la sialorrea, dolor abdominal o dia-
rrea, con frecuencia es preferida por los pacientes. La ad-
ministracin de piridostigmina se inicia con una dosis de
30-60 mg cada 4-8 horas, que se va ajustando hasta al-
canzar una dosis que oscila ampliamente de un enfermo
a otro: entre 30 y 180 mg cada 3-6 horas. La neostigmina
se inicia a la dosis de 7,5-15 mg por va oral, 4 veces al da,
y se aumenta paulatinamente hasta alcanzar 120-180
mg/da; los intervalos entre dosis son muy variables, pero
en general oscilan entre 2 y 4 horas. Por va parenteral y
en emergencias las dosis son menores (tabla 13-3). Si apa-
recen signos de hiperactividad muscarnica, es preciso uti-
lizar atropina, que no interfiere en la accin nicotnica.
c) En el leo paraltico, distensin abdominal post-
operatoria, atona y retencin gstrica, siempre que no
exista obstruccin mecnica; se emplea el ster de colina
betanecol (v. cap. 44). Pueden administrarse 10-25 mg por
va oral, 3-4 veces al da antes de las comidas. Cuando la
retencin es completa, se requiere la va subcutnea por-
que el frmaco no se absorbe adecuadamente en el est-
mago. Igualmente puede ser til en el leo adinmico cau-
sado por txicos y en casos de megacolon congnito. La
neostigmina tambin es eficaz en caso de leo, a la dosis
de 0,5-1 mg sc, o 15 mg por va oral (v. cap. 44). En el re-
flujo gastroesofgico y en la gastroparesia puede ser de
segunda eleccin si los procinticos cisaprida o metoclo-
pramida fracasan o no estn indicados (v. cap. 44).
d) En la atona vesical, retencin urinaria postopera-
toria o posparto, en algunos casos de vejiga hipotnica, de
origen migeno o neurgeno, que cursan con retencin
urinaria y vaciamiento insuficiente de la vejiga, tambin
se emplea el betanecol cuando no hay obstruccin org-
nica. En la retencin aguda se inyectan 2,5 mg SC, que
pueden repetirse 30 min despus si es necesario. El beta-
necol intensifica las contracciones del detrusor despus
de una lesin raqudea, cuando est intacto el reflejo ve-
sical, habindose observado algn beneficio en la parli-
sis sensorial o motora parcial de la vejiga. La neostigmina
es tambin til a las dosis antes sealadas.
e) Glaucoma. En el ataque agudo de glaucoma de n-
gulo estrecho se trata de reducir urgentemente la presin
intraocular, mediante reduccin de la secrecin de humor
acuoso con acetazolamida (un inhibidor de la anhidrasa
carbnica; v. cap. 47) y manitol, y de facilitar el drenaje
provocando miosis con pilocarpina (2-4 %) cada 15 min
Duracin
de la accin Utilizacin clnica
2-4 min Como diagnstico: 2 mg seguidos de 8 mg a los 30 seg
3-6 horas 300-1.200 mg/da, en 3-4 dosis
3-4 horas 120-180 mg/da, en 3-6 dosis
2 horas 0,5-2 mg = 30 mg por va oral; en crisis
4 horas 15-100 mg/da, en 3-4 dosis

durante 1 hora y despus cada 2-3 horas. A la larga, el tra-
tamiento es quirrgico.
En el glaucoma de ngulo ancho y el glaucoma se-
cundario se pueden emplear agonistas de accin directa
(pilocarpina al 1-4 %, carbacol al 3 %, aceclidina al 0,5-
4 %), anticolinestersicos de accin corta (fisostigmina
al 0,25-0,5 %) o de accin prolongada (demecario al
0,125-0,25 %, ecotiopato al 0,03-0,25 % e isoflurofato
al 0,025 %), y frmacos b-bloqueantes en aplicacin lo-
cal (timolol y betaxolol; cap.16) que reducen la produc-
cin de humor acuoso. Aunque los anticolinestersicos
de accin prolongada tienen la ventaja de que han de ad-
ministrarse menos veces, presentan el inconveniente de
poder producir, con el tiempo, opacidades de la crnea.
f) Intoxicacin por antimuscarnicos. Frmacos de
muy variados grupos teraputicos se caracterizan por
compartir la accin antimuscarnica: atropina y deriva-
dos, antihistamnicos, antidepresivos tricclicos y ciertos
antipsicticos, a dosis altas, pueden producir intoxicacin
atropnica con signos perifricos y centrales. Por ello, el
frmaco ms adecuado para controlar la intoxicacin es
la fisostigmina, ya que llega tambin al SNC: 0,5-2 mg re-
petidos a intervalos de 5-10 min segn necesidad.
g) Taquicardias supraventriculares. En ocasiones se
puede utilizar edrofonio para ciertas taquicardias auri-
culares, en especial la paroxstica, con el fin de incrementar
la accin inhibidora colinrgica sobre la conduccin auri-
culoventricular; 5-10 mg en inyeccin IV durante 30 seg.
h) Enfermedad de Alzheimer. Dentro de la degene-
racin de diversos sistemas neuronales en el SNC, hay
prdida de neuronas colinrgicas (v. cap. 34). De todos
los frmacos colinrgicos de accin directa e indirecta, se
utilizan la tacrina y el donepezilo como anticolinestersi-
cos con acciones complementarias que se analizan en el
captulo 34.
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