Ziprasidona 80 mg/da y 160 mg/da en la exacerbacin aguda de la esquizofrenia y

el trastorno esquizoafectivo: 6 semanas Placebo-Controlled Trial

Daniel David G., M.D., Dan L. Zimbroff, M.D., Steven G. Potkin, M.D., Karen R.
Reeves, M.D., Edmund P. Harrigan, M.D., Mani Mahadevan, Ph.D., y el Grupo de
Estudio de la ziprasidona
en este estudio doble ciego, los pacientes con una grave interrupcin resultante
era raro. El ms frecuente de exacerbacin de la esquizofrenia o trastorno
esquizoafectivo eventos adversos asociados con la ziprasidona fueron generalmente
fueron seleccionados al azar para recibir ya sea la ziprasidona 80 mg/da (n 5 leve
dispepsia, nuseas, mareos y transitorios 106) o 160 mg/da (n 5 104) o placebo (n
5 92), para el 6 de somnolencia. Ziprasidona demostr tener una muy baja semanas.
Ambas dosis de ziprasidona fueron estadsticamente la responsabilidad por inducir a
los trastornos del movimiento y la ganancia de peso
significativamente ms eficaz que el placebo en la mejora de los resultados indican
que la ziprasidona es efectivo y bien PANSS, BPRS total total, BPRS partidas
bsicas, CGI-S y tolerados en el tratamiento de los positivos, negativos y PANSS
subescala negativa puntuaciones (p .05). La ziprasidona sntomas depresivos de una
exacerbacin aguda de 160 mg/da mejor significativamente los sntomas depresivos
en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.
Los pacientes con depresin clnicamente significativo a nivel basal
[Neuropsicofarmacologa 20:491-505, 1999] (MADRS > p , .05) en comparacin '
1999 Colegio Americano de Neuropsicofarmacologa.
con placebo. El porcentaje de pacientes que experimentaron publicado por Elsevier
Science Inc.
eventos adversos fue similar en cada grupo de tratamiento, y
Palabras clave: La ziprasidona; Esquizofrenia; Negativo ziprasidona moderadamente
inhibe 5HT y norepineph-
sntomas; Depresin; Tolerabilidad; antipsicticos re-rine captacin en terminales
nerviosas, tiene relativamente modesta afinidad por histamina H ziprasidona (5-[2-
[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin- 1 y A1 adrenrgicos recep- tores, baja
afinidad por receptores de dopamina D 1-yl]etil]-6-chloroindolin-2-one
hydrochloride hidrato) 1 y A2 receptores, y afinidad insignificante para M es un
novedoso antipsictico con alta afinidad por los receptores de dopamina 1.
Funcional in vitro el antagonismo de receptores de dopamina D2 y D3, serotonina
5HT2A y 5HT2C y 5HT1D recep- ziprasidona ha quedado demostrada por la
concentracin- tores y alta afinidad por los receptores 5HT1A, donde bloqueo
dependiente de los efectos inducidos por un D acta como un potente agonista
(Seeger et al. 1995) (Tabla 1). 2 agonista, quinpirole (inhibicin de la forskolina
estimulado adenilato ciclasa) (Seeger et al. 1995). Tras la administracin
sistmica
de los estudios clnicos Ltd. (DGD), Falls Church, Virginia; cin, ziprasidona
produjo relativamente modestos aumentos de Loma Linda Centro de Medicina conductual
(DLZ), Redlands, Califor- nia; Universidad de California (PEC), Irvine, California;
Pfizer Central en metabolitos de dopamina en comparacin con haloperidol
Research (KRR, EF, ML), Groton, Connecticut. (Seeger et al. 1995). La inhibicin
por la ziprasidona de
correspondencia a la direccin: David G. Daniel, M.D., Clinical Stud- disparando
del rafe dorsal 5HT neuronas era considerados como enemigos por ies Ltd., 6066
Leesburg Pike, 6th Floor, Falls Church, VA 22041.
Recibido el 16 de marzo, 1998; revisado en agosto 14, 1998; aceptado el selectivo
antagonista 5HT1A MANERA-100,635, como fue el
25 de agosto de 1998. La elevacin de los niveles extracelulares de dopamina en el
me-
NEUROPSICOFARMACOLOGA 1999-VOL. 20, N 5
' 1999 Colegio Americano de Neuropsicofarmacologa publicado por Elsevier Science
Inc. 0893-133X/99/$-ver front matter 655 Avenue of the Americas, New York, NY 10010
PII S0893-133X(98)00090-6
492 D.G. Daniel et al. Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5 de la
Tabla 1. Receptor In Vitro afinidades vinculante y neurotransmisor Re-Uptake
una inhibicin por ziprasidona, olanzapina, risperidona y Haloperidol (Ki en nM)
Receptor ziprasidona olanzapina Risperidona Haloperidol
neurotransmisor
un enlace del receptor D1 525 b 31 430 210 D2 a5 b 11 a4
a D3 de 0,7 a7 c 49 10 a2
b D 32 27 a9 a3
b4 0.4 a 0.5 de un 45
a un A3 b .1,000 210 1,100
un a1 b 11 25 .10.000
a un A2 B 800 170 .10.000
un 11 b 19 un 0,7 A6
a 260 b 230 0.9 b 360
un 50 b7 20 a 440
a
4
5HT2A
5HT1A
5HT2C
5HT1
A1
a D2
H1
Muscarnicos M1 .1.000 b2 B B .10.000 .1.500
neurotransmisor Re-Uptake bloqueo
d d d d de recaptacin de 5HT 53 .15.000 1.400 1.800
d d d d recaptacin NE 48 2.000 5.500 28.000
denota IC50s.
aData de Seeger TS, Seymour PA, Schmidt AW, Zorn SH, et al. J Pharmacol Exp Ther.
1995;275:101-113.
bBymaster FP, Calligro HACER, Falcone RD, et al. Neuropsicofarmacologa 1996;
14:87-96.
cSchotte A, et al. Psychopharmacology 1996; 124:57-73.
dData en archivo. Pfizer Inc. 1997 proporcionados por L Lebel y S Zorn.
Marcar corteza frontal, estableciendo en vivo un agonista 5HT1sen 1979),
ziprasidona considerados como enemigos de la d-anfetamina- actividad (Reynolds et
al. 1997; Lu et al. 1997). Ziprasi- y la hiperactividad inducida inducida por
apomorfina stereo- hace tambin exhiben selectividad para cortical prefrontal vs.
typy e inhibido de evitacin condicionada (Seeger et al.
la liberacin de dopamina estriatal (Lu et al. 1997). 1995). La ziprasidona tambin
invirti tanto hace la dopamina- las propiedades farmacolgicas de la ziprasidona
puede nist- (apomorfina) y antagonista NMDA (ketamina) ser predictivo de mayor
eficacia clnica y un favor- indujo inhibicin prepulso dficit (Brooks y Mans-
capaz de tolerabilidad perfil, en comparacin con otros agentes, Bach, 1997). En
los modelos predictivos se han considerado en el tratamiento de la esquizofrenia
(Seeger et al. 1995; valor para efectos secundarios extrapiramidales con
responsabilidad (Nieme- Tandon et al. 1997) (Tabla 1). Estas propiedades incluyen
un geers y Janssen, 1979), la actividad in vivo de ziprasi- proporcin alta de
5HT2A a D2 afinidades (Meltzer, hecho en el bloqueo de un agonista 5HT2A-
(quipazine) inducida de 1995, para su revisin; Meltzer et al. 1989, para su
revisin; cabeza Deutch crispaduras y anfetamina locomotriz inducida por ac- et al.
1991; Matsubara et al. 1993; Stockmeier et al. 1993) tivity cada ocurri en
sustancialmente menor dosis de estimulacin de los receptores 5HT1A (Sharma y
Shapiro los necesarios para producir catalepsia (Seeger et al. 1995).
1996, para su revisin; Newman-Tancredi et al. 1996; Neal- estos datos sugieren que
existe una buena separacin de los Beliveau et al. 1993). Bloqueo de los receptores
5HT1D y la eficacia teraputica de la ziprasidona vs. la propensin a moderada
afinidad en el bloqueo de la recaptacin de sinptica de se- producen efectos
secundarios extrapiramidales (Seeger et al. 1995)
y norepinefrina rotonin distingue ziprasidone ziprasidona fue seleccionado para el
desarrollo clnico de los nuevos antipsicticos convencionales y otros y porque su
perfil preclnico predictivo fue considerado se han asociado con los efectos
teraputicos de un- de eficacia antipsictica, con modestas tidepressant agentes
anti-adrenrgicos (Rickels y Schweizer 1993; Briley y antihistaminergic y ningn
efecto secundario anticolinrgicos y Moret, 1993). Ziprasidones afinidad
insignificante para la responsabilidad. Su alta relacin de 5HT2A a D2, el
antagonismo, la baja de los receptores muscarnicos M1 (Seeger et al. 1995),
contrasta la potencia para producir catalepsia, efectos en el agonista con
clozapina y olanzapina (Moore et al. 1993; vase- receptores 5HT1A, la inversin de
la ketamina interrupcin del hombre y van Tol 1993; Bymaster et al. 1996); su rela-
inhibicin prepulso preferenciales, liberacin de dopamina en relativamente modesta
afinidad por los receptores a1 contrasta con ris- la corteza prefrontal vs. el
estriato, y bloqueo de peridone y sertindole (Seeger et al. 1995; Schotte et al.
synaptic re-absorcin de 5HT y norepinefrina fueron 1996); y sus propiedades
agonistas en los receptores 5HT1A considerados favorables predictores de baja
responsabilidad por mo- estn en contraste con la olanzapina, quetiapina (Reynolds
et tor, efectos secundarios y beneficios en los sntomas negativos, cog- al. 1997),
risperidona (Seeger et al. 1995), sertindole y nicin y humor. La
clozapina (Schotte et al. 1996). En voluntarios sanos, la tomografa de emisin de
positrones en farmacologa conductual, ensayos con PET (tomografa predictivo)
estudios confirmaron que la occu- Valor de accin antipsictica (Niemegeers y Jans-
pancy por ziprasidona de receptores 5HT2

NEUROPSICOFARMACOLOGA sustancialmente 1999-VOL. 20, N 5 la ziprasidona en

esquizofrenia 493
super al de los receptores D2 (Fischman et al. 1996; los pacientes deban tener
normal electrocardio- Bench et al. 1993; Banco et al. 1996). En una clnica de 28
das gramos (ECG, con la excepcin de las anomalas con- juicio en el cual la
mayora de los pacientes (84/90) tenan un examin por el investigador para ser
clnicamente insignificante) de la exacerbacin aguda de la esquizofrenia o
desrdenes esquizoafectivos y resultados de pruebas de laboratorio normales (con la
excepcin de desorden, ziprasidona 160 mg/da redujo breve Psy- de desviaciones
menores considerados por el investigador para ser chiatric Rating Scale (BPRS)
total y elemento bsico clnicamente insignificante) puntuaciones. El peso corporal
fue en general y la impresin clnica global de gravedad (CGI-S) menos el 80% del
lmite inferior de la normalidad y no puntajes mayores de forma similar a la del
haloperidol 15 mg/da (Goff et al. de 160% del lmite superior de la normalidad
segn sexo, 1998). En un segundo ensayo clnico de 28 das, involucrando a 139 pa-
la altura y el bastidor (Metropolitan Life Insurance com- tients con una
exacerbacin aguda de la esquizofrenia o pany 1993). Las muestras de orina
obtenidas durante el tamizaje trastorno esquizoafectivo, ziprasidona 120 mg/da se
estaban obligados a ser negativo para todas las drogas ilcitas, excepto
significativamente ms eficaz que el placebo en la mejora de los cannabinoides y
benzodiazepinas que se permiti la ECPB, BPRS total cluster ansioso-depresivo, BPRS
un- basada en la discrecin investigators. Los pacientes fueron ex- factor ergia
puntuaciones, y CGI-S (Keck et al. 1998). cluida si haban recibido cualquier
medicamento en investigacin en el presente artculo, presentamos los resultados de
un grande, las 4 semanas inmediatamente anteriores a la visita inicial de la fase
III, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, el estudio, la
fluoxetina dentro de 5 semanas despus del primer da de dosis fijas de estudio
diseado para evaluar la eficacia y el tratamiento doble ciego, o fenciclidina
durante los 90 seguridad de 6 semanas de tratamiento con ziprasidona (80 mg/ das
antes del ingreso. Tambin fueron excluidos si ellos de da y de 160 mg/da) en
pacientes con un cuadro agudo exacer- tena una historia de clnicamente
significativos o actualmente orga- bation de esquizofrenia o trastorno
esquizoafectivo. vant la enfermedad, o si tenan una historia de hipersensibilidad
al sndrome maligno, o el desarrollo de la ad- ministracin de compuestos
antipsicticos.
Los mtodos eran de mujeres nonchildbearing potencial, haban estado usando
anticonceptivos orales o inyectables para temas menos 1 mes antes de la entrada en
el estudio, y accedi a hombres o mujeres mayores de 18 aos, con un agudo exac-
continuar con ste u otro mtodo de barrera confiable erbation de esquizofrenia
crnica o subcrnica (295.x3) de anticonceptivos durante el estudio. El estudio fue
ap- o trastorno esquizoafectivo (295.x4) tal como se define en el demostrado por
juntas de revisin institucional adecuada en el DSM-III-R (American Psychiatric
Association, 1987) de cada sitio. Antes de iniciar cualquier estudio-relacionadas
proce- fueron elegibles para entrar. Tenan que haber sido hospital- dimiento, se
obtuvo el consentimiento informado escrito de todos izado dentro de las 4 semanas
anteriores y han sido pacientes diagnosticados que eran competentes para dar. En el
caso de al menos 6 meses antes del estudio. Los pacientes fueron re- pacientes que
no eran competentes para dar informados con- quired tener un puntaje total > 60
sobre la positiva y enviado, un representante legal preexistente consinti en
escala sndrome negativo (PANSS) (Kay et al. 1989) y su nombre.
Una puntuacin de al menos 4 en dos o ms partidas bsicas en la desorganizacin
conceptual (PANSS, ser alucinante- Diseo del estudio havior, recelo e inusual el
contenido del pensamiento) en las 24 horas antes de iniciar el estudio se inici el
tratamiento. En este estudio aleatorio, doble ciego, de dosis fija, placebo-
Asimismo, los pacientes deban tener un puntaje de 3 en grupos paralelos,
controlado, multicntrico estudio clnico fue mejorado (mnimamente) o mayor (peor)
sobre el cuadro clnico llevado a cabo en 34 lugares; 32 en los Estados Unidos y
dos en la impresin global mejora la escala (CGI-I) (Na- Canad. Los pacientes que
cumplieron los criterios de inclusin del estudio- nales en Institutos de Salud
Mental 1976a) en condiciones basales como trado un obligatorio, single-blind
placebo descolorar pe- en comparacin con proyeccin. riod duran de 3 a 7 das.
Durante este periodo de lavado, se excluyeron los pacientes si ellos eran
resistentes a neu- cualquier enfermedad pre-existente o neurolpticos tratamiento
antidepresivo roleptic tratamiento (definido como imposibilidad de responder a dos
ment fue interrumpido. Ansiolticos, sedantes o hyp- o ms comercializados agentes
antipsicticos dado en una ade- notic tratamientos (excepto el lorazepam) tambin
estaban desconectadas- quate dosis durante un tiempo suficiente), haba sido
hospitalizado sigui siendo o sustituidos con una dosis adecuada de ms de 4
semanas antes de su proyeccin, o haban DSM- lorazepam. Anticolinrgico y b-
adrenoceptor antago- III-R-define el uso indebido de sustancias sicoactivas/depen-
tratamiento nist tambin fueron retiradas por la reduccin de la independencia en
los ltimos 3 meses. Tambin se excluyeron a dosis diaria por un tercio cada da
durante los procesos de lavado a aquellos con retraso mental, un disor orgnicos
mentales- perodo. Despus del lavado, pacientes que an se reuni con el estudio
anterior der, la psicosis reactiva breve, aquellos que tenan los criterios de
ingreso fueron aleatorizados a recibir oralmente o recibido de larga accin
neurolptica intramuscular medica- ziprasidona 80 mg/da (dado 40 mg BID),
ziprasidona cin en el plazo de 4 semanas despus del primer da de doble ciego en
160 mg/da (dado 80 mg BID), o placebo durante 6 semanas de
tratamiento (a menos que en la sangre estaba por debajo de los pacientes
randomizados para recibir teraputicas ziprasidona 160 mg/ nivel), y los juzgados
por el investigador para estar en im- da recibi 80 mg/da durante los primeros 2
das de los minent riesgo de suicidio u homicidio. Estudio, y luego recibi la
dosis completa durante el resto
494 D.G. Daniel et al. Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5
del estudio. Los pacientes deban permanecer en el hospital durante los primeros 14
das del estudio. Lorazepam (concomitante para el insomnio o agitacin),
benzatropina (por sntomas extrapiramidales) y un b-adrenoceptor antagonistas (para
la acatisia) fueron permitidos si son necesarios durante el estudio, pero no se
administran de manera profilctica.
Evaluaciones de la eficacia de
las siguientes variables de eficacia fueron usados para evaluar la eficacia de
ziprasidona: PANSS puntuacin total (la suma de todos los 30 elementos); la PANSS
subescala negativa de puntuacin (la suma de las siete partidas negativas sobre
PANSS); el CGI- gravedad (CGI-S) puntuacin, desde 1 (normal) a 7 (ms gravemente
enfermo) (Instituto Nacional de Salud Mental, 1976b), y la CGI-I puntuacin. El
BPRS (BPRSd) puntuacin total se deriva de la PANSS, como fue el BPRSd partidas
bsicas de puntuacin (la suma de los puntos P2, conceptual disor ganizacin, P6,
P3, recelo, alucinante comportan- ior, y G9, el contenido del pensamiento inusual).
La tasa de respondedores basados en el puntaje total PANSS (definido como >30%
de incremento desde el nivel basal a la ltima observacin) y la CGI-I puntuacin
(definida como una puntuacin de 1, muy mejorado, o 2, ha mejorado mucho en la
ltima observacin) tambin fueron de- termined. El Montgomery-sberg depresin
Rating Scale (MADRS) y sberg (Montgomery, 1979) puntuacin total (la suma de todos
los 10 elementos) tambin fue medido. Dis- continuaciones debido a la insuficiencia
de la respuesta clnica y los eventos adversos fueron registrados.
Variables de eficacia, con la excepcin de MADRS, fueron medidos en condiciones
basales (Da 0) y semanalmente durante 6 semanas o sobre la terminacin temprana
(dentro de las 24 horas de recep- cin de la ltima dosis). Para CGI-I, el valor de
referencia se basa en la comparacin con el cribado, y posteriores evaluaciones
semanales se basan en comparaciones con la lnea de base. La MADRS puntuacin total
se evalu en base- line y en las semanas 1, 2, 3 y 6, o de la rescisin anticipada.
Evaluaciones de seguridad y tolerabilidad
y voluntariamente todos los acontecimientos adversos observados durante el estudio
o dentro de los 6 das siguientes al ltimo da de tratamiento fueron grabadas
utilizando el diccionario COSTART, junto con su fecha de comienzo, la duracin, la
terapia concurrente investigators evaluacin de la gravedad y la posi- ble
relacin causal con el frmaco en estudio, y si un cambio en la dosis o la retirada
del tratamiento era nece- sario. Todos los eventos adversos serios fueron
registrados.
Se realizaron evaluaciones de seguridad a intervalos regulares a inter- vals o
dentro de las 24 horas de terminacin anticipada. Los trastornos del movimiento
fueron evaluados utilizando el 10-item Simpson- Angus Rating Scale (Simpson y
Angus, 1970), para medir sntomas extrapiramidales (0 5 normal a 4 5 ms grave), la
escala de acatisia de Barnes (Barnes 1989) para evaluar la acatisia (0 5 Normal 5 5
ms grave), y la escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS)
(0 5 normal a 4 5 ms grave) (institutos nacionales de la Salud Mental 1976c)
evaluar la discinesia tarda.
Los Simpson-Angus Rating Scale incorpor un nuevo elemento 7, rotacin de la
cabeza, en lugar del elemento original 7, bajando la cabeza. Los Simpson-Angus
Rating y Barnes acatisia se realizaron evaluaciones basales y en las semanas 1, 3 y
6. Los objetivos se evaluaron en base- lnea y en la semana 6. El uso concomitante
de benzatropina, b-adrenoceptor antagonistas, y lorazepam fue presen- tar.
Los signos vitales, incluyendo presin sangunea (sentado y de pie) y la frecuencia
del pulso, se midi semanalmente. Un ECG de 12 derivaciones se hizo en condiciones
basales y en las semanas 2 y 6.
Los pacientes fueron pesados en la basal y en la semana 6. Clini- cal, incluyendo
exmenes de laboratorio de rutina se- ron de hematologa, qumica, anlisis de
orina con microscpico, evaluacin y pruebas de la funcin heptica, se realizaron
en la lnea de base y en las semanas 1, 3 y 6.
La ziprasidona concentraciones sricas
se tomaron muestras de sangre venosa para la determinacin- nacin de ziprasidona
concentraciones de suero antes de ad- ministracin de la maana la dosis de
medicamento de estudio en las semanas 1, 2 y 6 (y, en algunos casos, la semana 3).
Las muestras fueron analizadas utilizando un validado cromatografa lquida de alta
presin (HPLC) en fase slida de ensayo con extrac- cin y la deteccin por
absorcin ultravioleta (Janiszewski et al. 1995).
El anlisis estadstico
se calcula que aproximadamente 100 pacientes por grupo sera necesario para
detectar una diferencia de cinco puntos entre el grupo placebo y un grupo de
tratamiento la ziprasidona en el cambio promedio desde el valor basal en el BPRSd
puntuacin total con al menos un 80% de energa y un sabio de comparacin de tasa
de error de 0,05 (a dos caras).
El principal anlisis estadstico utilizado para todas las variables de eficacia
fue una intencin de tratar (ITT) anlisis con la ltima observacin llevada
adelante (LOCF). Todos los pacientes con una evaluacin bsica y al menos uno
postbaseline evaluacin se incluyeron en el anlisis ITT LOCF. Se calcularon
puntajes MADRS para toda la cohorte de ITT, para el subconjunto de pacientes con
puntuaciones MADRS basal >14, y para los pacientes con un di- agnosis primario
del trastorno esquizoafectivo.
Cambios al extremo basal fueron comparados entre el grupo placebo y cada uno de los
grupos de la ziprasidona. Las estimaciones de los efectos del tratamiento se basa
en los mnimos cuadrados medios derivados de un anlisis de covari- ance (ANCOVA)
modelo, con el valor medido como variable dependiente y el valor de lnea de base
como el co- varan, con trminos fijos para los centros de estudio y el trata-
miento. Las comparaciones entre tratamientos fueron estimados usando medios mnimos
cuadrados de un tipo III suma de

Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5

plazas anlisis de PROC GLM de SAS. Confianza en- tervals y p-valores se derivan
de un Students t-test. Tasa de respondedores valores p e intervalos de confianza
para el puntaje total PANSS y el CGI-I puntuacin y fueron obtenidos mediante la
aproximacin normal a la binomial, con correccin de continuidad.
Todas las pruebas estadsticas realizadas eran dos caras, y los valores de las
pruebas estadsticas se consideraron significativas si p , .05. No es necesario
realizar ajustes para las comparaciones mltiples se hicieron a niveles de
significacin.
Se utilizaron estadsticas descriptivas para comparar caractersticas de la
historia de la enfermedad, las caractersticas iniciales, la inci- dencia de los
eventos adversos y la prueba de laboratorio abnormali- tes, discontinuos, debido a
la insuficiencia de la respuesta clnica, y el uso concomitante de benzatropina, b-
adreno- ceptor antagonistas, y lorazepam entre los grupos de tratamiento. La
ziprasidona concentraciones sricas se suma- marized como promedios y desviaciones
estndar, pero no para- mal se realizaron pruebas de hiptesis.
Resultados
Las caractersticas clnicas de
un total de 440 pacientes fueron examinadas. De estos, 302 (215 hombres y 87
mujeres) fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de tratamiento doble
ciego. Lnea de base pa- tient caractersticas y las caractersticas de la
enfermedad son generalmente similares entre los grupos de tratamiento (Tabla 2).
Antecedentes de enfermedades atric Psychi- fue altamente variable dentro de cada
grupo, pero los valores promedio para cada atributo se gener- aliado coherente
entre los grupos de tratamiento (Tabla 2).
Una excepcin fue la duracin de la ltima hospitalizacin psiquitrica, donde el
valor medio en el ziprasi- hace 160 mg/dia grupo fue considerablemente mayor que en
los otros dos grupos. Esto fue principalmente attribut- capaz de dos pacientes
psiquitricos cuyos anteriores h- talizations dur 900 das y 1300,
respectivamente. Al- la mayora de los pacientes haba recibido tratamiento
antipsictico en los 12 meses anteriores.
El promedio basal de PANSS total negativo y sub-, las puntuaciones de la escala
total y temas bsicos BPRSd puntuaciones, as como el CGI-S puntuaciones, indican
que los tres grupos de tratamiento fue medianamente graves niveles de sobre-todo
psico- patologa, los sntomas positivos y los sntomas negativos (Tabla 2).
Adems, ms del 50% de los pacientes en cada grupo de tratamiento tuvo Depresin
clnicamente significativa en la basal (MADRS score > 14) (Tabla 3).
Terapia de estudio
la duracin mediana (rango) del tratamiento fue de 36 (2- 45), 40 (1-46) y 42 (2-
46) das para los pacientes en la pla- cebo, ziprasidona 80 mg/da y la ziprasidona
160 mg/da, respectivamente. El porcentaje de pacientes
ziprasidona en esquizofrenia 495
descontinuacin debido a la falta de re- respuesta clnica fue menor en la
ziprasidona 160 mg/da (15%) y la ziprasidona 80 mg/da grupos (25%) que en el
grupo de placebo (35%). Aunque infrecuente, discontinu- aciones debido a los
eventos adversos ocurrieron con mayor frecuencia en la ziprasidona 160 mg/da en el
grupo de los otros dos grupos en los cuales fueron similares (Tabla 4). Ningn
paciente abandon como resultado de una prueba de laboratorio anormales- lidad. El
porcentaje de pacientes que han interrumpido por otras razones (violacin de
protocolo, se perdieron en el seguimiento, retirar su consentimiento, el
incumplimiento de la aleatorizacin cri- terios, u otras razones no especificadas)
fue de 15, 23, y 13% en el placebo, ziprasidona 80 mg/da y la ziprasidona 160
mg/da, respectivamente. La mayora de los pa- tients en cada uno el placebo (92%),
la ziprasidona 80 mg/da (81%) y la ziprasidona 160 mg/da (87%) grupos tomaron el
lorazepam en algn momento durante el estudio. En los tres grupos, el porcentaje de
pacientes que requirieron el lorazepam fue mayor en la primera semana y disminuy a
lo largo del estudio.
El anlisis de eficacia
ambas dosis de ziprasidona fueron estadsticamente sig- nificativamente ms
eficaces que el placebo en el tratamiento de la psicosis segn lo medido por la
reduccin entre la lnea de base y 6 semanas (endpoint) en todas las evaluaciones
de global, positivo, y los sntomas negativos (p , .05) (Figura 1). La efi- cacy de
ziprasidona fue tambin evidente cuando el re- sponses al tratamiento fueron
expresados como porcentaje de los pacientes clasificados como respondedores (Figura
2). La per- Porcentaje de pacientes clasificados como respondedores PANSS fue
significativamente mayor que el placebo (17,6%) en el ziprasi- hace 160 mg/da de
grupo (31,1%, p , .05) y numeri- mente mayor en la ziprasidona 80 mg/da, de grupo
(28,8% p 5 .09). Igualmente, el porcentaje de pacientes clasificados como CGI-I
respondedores fue significativamente mayor que el pla- cebo (26,1%) en la
ziprasidona 160 mg/da de grupo (42,7%, p , .05) y numricamente superior en la
ziprasidona 80 mg/da de grupo (32,7%, p 5 .39).
En el grupo de todos los pacientes, ziprasidona no tuvo ningn efecto significativo
de las puntuaciones de MADRS (Tabla 3). Sin embargo, en pa- tients con sntomas
depresivos clnicamente significativos a nivel basal (basal MADRS > 14; sobre-
todos significan 23,5), ziprasidona 160 mg/da produjo una reduccin
estadsticamente signif- icant en puntuaciones MADRS en comparacin con placebo
(31,3% vs. 12,6%) (p .05) (Figura 3). En el subconjunto de pacientes con trastorno
esquizoafectivo, la severidad de los sntomas depresivos a nivel basal fue menor
que en el subconjunto con niveles basales de MADRS > 14, y ziprasidona 80 mg/da
y 160 mg/da fueron associ- ciada numricamente, pero estadsticamente,
nonsignificantly mayores mejoras (18.5 y 30.0%, respectivamente) en los sntomas
depresivos que el placebo (11,9%).
Adems del anlisis del promedio basal hasta el final- punto cambia, el tiempo para
mejorar el sntoma-
496 D.G. Daniel et al. Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5 de la
Tabla 2. Lnea de base y antecedentes de enfermedades caractersticas demogrficas
y Psicopatologa puntuaciones
Ziprasidone ziprasidona placebo 80 mg/da a 160 mg/da/Caracterstica Variable (n 5
92) (106) (n 5 n 5 104)
Hombres (%) 63 (68%), 75 (71%), 77 (74%) mujeres (%) 29 (32%), 31 (29%), 27 (26%),
la media de edad (aos) (rango) de 37,2 (18-64) 36,8 (19-67) 35,8 (18-65) Los
hombres 35,7 (18-63) 35,6 (19-65) 34,6 (18-58) Las mujeres 40,4 (18-64) 39,6 (19-
65) 39.1 (24-65) la raza blanca 56 77 73 24 Negro 19 17 2 2 3 Oriental otros 10 8
11 peso promedio (kg) (rango) de los hombres 82,4 (51-122) 78,6 (49-127) 77,9 (57-
137) Mujeres 73,1 (49-118) 72.0 (44-101) 68,6 (50-111) diagnstico primario de
una esquizofrenia desorganizada (%) 3 (3%) 4 (3%), 3 (3%)
una Catatnica esquizofrenia (%) 1 (1%) 1 (1%), 1 (1%)
una esquizofrenia paranoide (%) 45 (49%), 53 (50%), 43 (42%)
una esquizofrenia indiferenciada (%) 24 (26%), 25 (23%), 31 (32%)
b trastorno esquizoafectivo (%) 19 (21%), 24 (23%), 25 (24%) Enfermedad historia
edad media al inicio de la primera
c hospitalizacin psiquitrica (aos) (SD) 22,3 22,8 (7,3) (8,1) 21,3 (6,6) el
promedio de tiempo transcurrido desde el inicio primero
c enfermedad psiquitrica (aos) (SD) de 14,7 (8,9) (9,0) 13,6 14,4 (9,9) el
promedio de tiempo desde la primera
c hospitalizacin psiquitrica (aos) (SD) 12,8 13,3 (9,1) (9,9) 11,4 (9,4)
significa el nmero de
hospitalizaciones psiquitricas anteriores c (SD) de 8,7 (9,6) 8.7 (9.4) 8.4 (10.3)
el promedio de la duracin total de todas las hospitalizaciones psiquitricas
anteriores
d (meses) 9.7 (12.2) 8.4 (14.2) 9.6 (18.9) el promedio de tiempo transcurrido desde
la ltima Hospitalizacin (das) (SD). (982.7 854.2 594.4) (1507.2) 767.4 (1406.1)
duracin media del ltimo
de los pacientes psiquitricos) 85 (92%), 94 (89%), 94 (90%), media (SD)
Psicopatologa puntuaciones PANSS puntuacin total de 97,3 (22,3) 98,2 95,8 (22,1)
(22,7) BPRSd puntuacin total de 55,1 (12,6) 56,5 55,0 (12,5) (12,4 %)( c
Hospitalizacin (das) (SD) de 34,1 (52,7) 26,9 (32,1) 71,4 (184.600) uso de
antipsicticos en los 12 meses anteriores
e BPRSd partidas bsicas SCORE de 16,4 (3,8) (3,6) 16,9 16,6 (3,3) CGI-S Puntuacin
4.8 (0.8) 4.8 (0.7) 4.8 (0.8)
f PANSS subescala negativa SCORE de 24,9 (7,1) (7,3) 25,4 24,3 (7,7)
Abreviatura: SD 5 desviacin estndar.
aAll pacientes tuvieron un curso crnico excepto uno con toxicidad subcrnica en la
esquizofrenia desorganizada ziprasi- hace 80 mg/da; y uno con esquizofrenia
catatnica subcrnicos, Tres con esquizofrenia paranoide subcrnica y uno con
esquizofrenia indiferenciada subcrnica en la ziprasidona 160 mg/dia grupo.
bPatients eran de tipo depresivo salvo 13, 9 y 12 en el placebo, ziprasidona 80
mg/da y la ziprasidona 160 mg/da, respectivamente, quienes fueron de tipo
bipolar.
cHistorical los datos no estaban disponibles para 1-18 pacientes en cada grupo, en
funcin de la variable.
dHistorical los datos no estaban disponibles para 37, 39 y 39 pacientes en el
placebo, ziprasidona 80 mg/da y la ziprasidona 160 mg/da, respectivamente.
eBPRSd partidas bsicas eran desorganizacin conceptual, recelo, alucinante,
comportamiento y pensamiento inusual contenido.
fNegative subescala artculos estaban embotados, afectan la retirada emocional,
mala comunicacin, pasivo y aptico retirada social, dificultad en el pensamiento
abstracto, la falta de espontaneidad y conversin de flujo, y el pensamiento
estereotipado.
Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5 la ziprasidona en esquizofrenia 497
Tabla 3. Media (SD) bsico MADRS puntajes totales y cambios a las 6 semanas en
todos los pacientes, pacientes Esquizoafectivos, y los pacientes con niveles
basales de MADRS puntuaciones > 14 (ITT LOCF)
Ziprasidone ziprasidona placebo 80 mg/da a 160 mg/da
todos los pacientes n 5 89 N 5 100 n 5 100 Baseline 17,4 (9,2) (9,3) 17,0 16,9
(9,8) Cambio en la semana 6 de 21,3 (9,1) (8,8) 21,8 23,1 (9,6) los pacientes
esquizoafectivos n n 5 5 19 20 N 5 24 Baseline 15,1 (8,4) (7,6) 20,0 18,0 (9,9)
Cambio en la semana 6 de 21,8 (8,2) 23,7 (12,7) 25,4 (8,1) Los pacientes con
niveles basales de puntuacin > 14 n 5 54 N 5 56 N 5 56 Baseline 23,1 (6,6)
(7,2) 23,4 24,0 (7,1) Cambio en la semana 6 22,9 23,1 (9,5) (9,3) 27,5 (8.3)
Abreviatura: SD 5 desviacin estndar.
, 0,05 vs. placebo. p
ment tambin fue investigado. En la semana 1, tanto los 80 mg/ Seguridad-Eventos
Adversos de da y de 160 mg/da, dosis de ziprasidona produjo re- ductions desde el
valor basal en la media total, a BPRSd PANSS- un total de 264 de los 302 pacientes
(87%) que recibieron tal BPRSd partidas bsicas, CGI-S y negativos PANSS sub- al
menos una dosis de la medicacin a doble ciego experiencia- una escala de
puntuacin que eran significativamente mayor sufrido un acontecimiento adverso
(Tabla 4). La incidencia de placebo (p , .05, Figura 4).Con pocas excepciones, de
los eventos adversos asociados con la ziprasidona fue simi- ms una mejora
estadsticamente significativa en comparacin con placebo de lar. La mayora de
tratamiento ad--emergentes con placebo fue observada en cada uno de los posteriores
como semanal- verso eventos fueron de gravedad leve o moderada. Al eva- luacin en
ambos grupos de tratamiento la ziprasidona. aunque infrecuentes, discontinuos, a
causa de efectos
Tabla 4. Resumen de eventos adversos Treatment-Emergent y aqullos que ocurren en
>10% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento
Ziprasidone ziprasidona placebo 80 mg/da a 160 mg/da (n = 92) (n = 106) (n = 104)
el
total de pacientes con eventos adversos (%) 79 (86%), 92 (87%), 93 (89%) de
pacientes con eventos adversos graves (%) 10 (11%) 8 (8%) 8 (8%) de los pacientes
abandonaron debido a eventos adversos (%) 1 (1,1%), 2 (1,8%), 8 (7,7%)
dolor de eventos adversos 8 (9%) 6 (6%), 10 (10%), cefalea (33%) 30 18 (17%), 32
(31%), dolor abdominal 5 (5%), 3 (3%), 10 (10%), vmitos (15%) 14 12 (11%) 6 (6%),
dispepsia (9%) de 8 a 10 (9%), 14 (14%) Nusea 8 (9%), 15 (14%) 7 (7%) sequedad en
la boca 4 (4%) 4 (4%) 13 (13%), estreimiento (13 14%) 7 (7%), 14 (14%) mareos 8
(9%) a 10 (9%), 18 (17%) agitacin 10 (11%) de los 10 (10%) 9 (9%) insomnio 13
(14%), 13 (12%), 12 (12%) somnolencia 5 (5%) y 20 (19%), 20 (19%) Akathisa 6 (7%),
15 (14%), 13 (13%)
los eventos adversos ocurridos durante el tratamiento o dentro de los 6 das
siguientes al ltimo da de tratamiento. Los pacientes con ml- tiples repeticiones
del mismo acontecimiento adverso fueron contados slo una vez. Anomalas de las
pruebas de laboratorio son ex- cluida.

498 D.G. Daniel et al. Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5 de la

figura 1. Mejora de la media porcentual desde el valor basal de 6 semanas en la
evaluacin de psicopatologa, sobre todo los sntomas positivos y los sntomas
negativos (ITT LOCF).
eventos ocurrieron con mayor frecuencia en el ziprasi- hace 160 mg/da en el grupo
de los otros dos grupos en los cuales fueron similares.
La incidencia de los distintos eventos adversos fue generalmente muy bajo en todos
los grupos de tratamiento (Tabla 4). Cabeza- ache fue el evento adverso ms
frecuentemente notificadas, ocurriendo con frecuencia similar en la ziprasidona 160
mg/da y el grupo de placebo (31 y 33%, respectivamente), pero con menor frecuencia
en la ziprasidona 80 mg/da de grupo (17%). En general, el ms frecuentemente la
figura 2. Total PANSS y CGI-I la tasa de respondedores (ITT LOCF).
Figura 3. Porcentaje de mejora desde el punto de partida a 6 semanas en promedio de
MADRS puntuacin total en todos los pacientes, pacientes con trastorno
esquizoafectivo y en pacientes con niveles basales de MADRS > 14 (ITT LOCF).
En ambos grupos, respectivamente). %1 informaron eventos adversos asociados con la
ziprasidona fueron somnolencia, mareos y nuseas, dispepsia (Tabla 4). Boca seca
ocurrieron con mayor frecuencia en la ziprasidona 160 mg/da en el grupo de los
otros dos grupos, pero el estreimiento no era ms frecuente que con placebo.
Insomnio fue menos frecuente con ziprasi- hace 80 mg/da y 160 mg/da (12.3 y
11.5%, respectivamente) que el placebo (14,1%). La taquicardia y la hipotensin
ortosttica son muy infrecuentes con ziprasidona (2) y
en el placebo, ziprasi- hace 80 mg/da y la ziprasidona 160 mg/da,
respectivamente. EPS severa ocurri en un nico paciente (160 mg/da). Slo hubo un
informe cada uno de la disfuncin sexual masculina y la impotencia en el ziprasi-
hace 160 mg/da. No se comunicaron incautaciones. %7 no hubo informes de un aumento
del peso corporal como un acontecimiento adverso, y slo dos pacientes en la
ziprasidona 80 mg/da, el grupo inform de un aumento en el apetito. No- table fue
la extremadamente baja incidencia de distona con ziprasidona 160 mg/da (3,8%) en
relacin con el placebo (2,2%). Aunque la incidencia de acatisia fue mayor con la
ziprasidona que placebo, esta dosis no se re- lacionadas. La incidencia de la syn-
drome extrapiramidal (EPS) fue de 1, 2, y
un paciente interrumpi la ziprasidona 80 mg/da, debido a las nuseas y vmitos
que no se des- prende relacionados con el tratamiento en estudio por el
investigador.
Asimismo, un paciente abandon la ziprasidona 160 mg/da a causa de la fiebre (y
una prueba de laboratorio positiva para virus de Epstein-Barr) no se consideran
relacionados con el tratamiento en estudio. Uno de los pacientes en el grupo
placebo fue de

Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5 de la

figura 4. El cambio medio desde el nivel basal a lo largo del tiempo en las
evaluaciones de psicopatologa, sobre todo los sntomas positivos, y nega-

tivo ziprasidona en esquizofrenia 499 sntomas (ITT LOCF).

interrumpido como consecuencia de una sobredosis de lorazepam intencional. Los
otros siete discontinuos, ocurrido en la ziprasidona 160 mg/da de grupo y fueron
attribut- capaz de eventos adversos relacionados con el estudio consider el trata-
miento. Entre esos casos, tres interrumpi el tratamiento despus de un evento
adverso: sarpullido leve (n 5 1); re- accin alrgica (ronchas) (n 5 1); y mareos
(n 5 1). Los otros
cuatro abandonaron el tratamiento tras un moderado ad- verso evento: erupcin
cutnea (n 5 2); insomnio (n 5 1); y la acatisia, parkinsonismo y sedacin (n 5 1).
Todos los acontecimientos adversos que resultaron en la discontinuacin de la
terapia de la ziprasidona resolverse dentro de los 3 das siguientes a la cesacin
de la terapia.
Cinco, cinco y seis eventos adversos serios fueron re- portados en la ziprasidona
80 mg/da, la ziprasidona 160

500 D.G. Daniel et al. Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5

mg/da y placebo, respectivamente. Ninguno de estos fue considerado por el
investigador que est relacionada con la droga del estudio.
Seguridad-Trastornos del Movimiento,
el porcentaje de pacientes que requirieron benzatropina en cualquier momento
durante el estudio fue de 20% en la ziprasidona 80 mg/da, el 25% de grupo en la
ziprasidona 160 mg/da, de grupo y de 13% en el grupo placebo. El porcentaje de
pacientes que requirieron b-antagonistas adrenoceptor en cualquier momento durante
el estudio fue muy baja y similar a placebo (6,5%), en tanto la ziprasidona 80
mg/da (9,4%) y la ziprasidona 160 mg/da (5,8%).
No hubo diferencias notables entre cualquiera de ziprasidona como el grupo placebo
en significar cambios entre el inicio y la ltima observacin en Simpson-Angus,
Barnes, acatisia, u objetivos puntuaciones (Figura 5). Estos resultados se
mantuvieron cuando un anlisis de subgrupos de los cambios del valor inicial en
Simpson-Angus y Barnes acatisia score fue realizado por sujetos que recibieron,
respectivamente, no benzatropina o b-bloqueantes.
Seguridad-Cardiovascular y peso corporal
mediana cambia desde la lnea de base a la ltima observacin de pie y sentado la
frecuencia del pulso y la presin arterial con la ziprasidona 80 y 160 mg/da
fueron indistinguibles del placebo. Slo hubo acontecimientos aleatorios de
pacientes individuales teniendo cambios clnicamente relevantes en estas
evaluaciones en cada grupo, y ningn patrn aparente surgido. En comparacin con el
placebo, no hubo significar cambios clnicamente significativos desde el punto de
partida a la ltima observacin de ECG en variables. La ziprasidona se en-
distinguibles de placebo en la mediana de los cambios del valor inicial a la ltima
observacin en los efectos sobre el peso corporal.
Ziprasidona 80 mg/da produjo un aumento medio de 1 kg; mientras, el placebo y la
ziprasidona 160 mg/da grupos producido ningn cambio en el peso mediano.
Seguridad-exmenes de laboratorio clnico
la incidencia de anormalidades ziprasidona fue similar en los grupos y el grupo
placebo, y no existe una clara relacin dosis-efecto de la ziprasidona se observ
(Tabla 5). Ningn paciente abandon como resultado de una prueba de labo- ves la
anormalidad.
Los cambios en los niveles de enzimas hepticas fueron especialmente raro.
Slo dos pacientes en la ziprasidona 160 mg/da de grupo y uno en la ziprasidona 80
mg/da en grupo, experiencia- sufrido una elevacin en plasma niveles SGPT (.3 3 el
lmite superior de la normalidad). Uno de los pacientes en la ziprasidona 160
mg/dia grupo tena anticuerpos por citomegalovirus y virus de Epstein-Barr antgeno
nuclear y en el otro se ele- vated SGPT basal, que disminuy, mientras que en el
trata- miento. Por lo tanto, estas alteraciones no se considere que tiene relacin
con la ziprasidona. Ningn paciente en ningn grupo expe- rienced elevaciones en el
nitrgeno de urea de sangre (1,3 3 el lmite superior de la normalidad) o
creatinina (1,3 3 el lmite superior de la normalidad). No hubo evidencia de
agranulocitosis.
Aunque la incidencia de elevaciones de eosinfilos ziprasidona fue mayor en el
grupo de 160 mg/da a los otros dos grupos, las elevaciones fueron transitorios y
la mayora de valores anormales fue del 15%. La elevacin de los niveles de
eosinfilos no se asoci con la erupcin. No hubo ningn cambio con respecto a la
lnea de base mediana a la ltima observacin en valores de eosinfilos en
cualquier grupo. Anlisis de la mediana de los cambios del valor inicial en otras
variables de ensayo de laboratorio confirm la ausencia de cualquier patrn o
relacin dosis de labo- ves anormalidades prueba con ziprasidona, cualquier cambio
siendo pequea y equilibrada entre los grupos de tratamiento.
La ziprasidona concentraciones sricas
(media y desviacin estndar) en el suero de la canaleta ziprasi- hacer
concentraciones en los das 7, 14, 21 y 42, respectivamente, de 50 ng/ml (32), 52
ng/ml (38), 35 ng/ml (16), y 47 ng/ml (35) para los 80 mg/da La ziprasidona grupo
y 98 ng/ml (65), de 97 ng/ml (58), 98 ng/ml (74),
Figura 5. El cambio medio desde el nivel basal de 6 semanas en evaluaciones
especficas de circulacin dis- pedidos (ITT LOCF).
Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5 la ziprasidona en esquizofrenia 501
Tabla 5. Anomalas de las pruebas de laboratorio clnicamente significativos
ocurridos en >5% (n = 5) pacientes en cualquier grupo de tratamiento
Ziprasidone ziprasidona placebo 80 mg/da a 160 mg/da Variable (n = 89) (n = 103)
(n = 104) de
los pacientes con alteraciones total (%) 42 (47%) y 60 (58%), 62 (60%)
Eosinfilos (>10%), 3 (3%), 3 (3%), 14 (13%), la glucosa (random) (.1.2 3 ULN) 5
(6%), 9 (9%), 11 (11%), Colesterol (.1.2 3 ULN) 11 (12%), 26 (25%), 18 (17%) de los
triglicridos (.1.2 3 ULN) 13 (15%), 17 (17%), 25 (14%) 5 (6%), 17 (17%) 5 (6%), 8
(9%) 8 (8%), 8 (8%) de
una orina glbulos blancos (>6/HPF)
orina Clulas blod rojo (>6/HPF)
un cetonas (cualitativos) (>11) 3 (3%) 5 (5%) 0
Abreviaturas:ULN 5 Lmite superior De normal; H 5.
Un campo de alta potencia 5 102 en la ziprasidona 80 mg/da grupo.
y 109 ng/ml (55) de los 160 mg/da La ziprasidona la eficacia de ziprasidona fue
nuevamente demon- grupo. strated en el anlisis de los intervinientes tanto en el
total de la escala PANSS (definido como >30% de mejora entre el inicio y el
punto final) y la Escala CGI-I (puntuacin de 1 o
2 Discusin en el extremo). Casi un tercio de los pacientes fueron clsicos- zos
PANSS como respondedores y ms del 40% como CGI-I re- Este estudio aleatorizado,
doble ciego, de grupos paralelos en los respondedores estudio ziprasidona 160
mg/da, el grupo dif- compar la eficacia y seguridad de dos dosis fijas de
referencia de placebo, siendo estadsticamente significativa para la ziprasidona,
80 mg/da (n 5 106) y 160 mg/da (n 5 de ambas variables (p .05). El porcentaje de
pacientes clasifi- 104), con placebo (n 5 92) durante 6 semanas en pacientes hos-
cadas como intervinientes en la ziprasidona 80 mg/da pitalized en 34 centros de
Amrica del Norte para un grupo de ex- aguda tambin fue mayor que el placebo, pero
no logro acerbation de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. significancia
estadstica para cualquier variable.
Aunque las caractersticas basales y clnica- Aunque histo comparaciones directas
no se dibujar ries, de los pacientes en el estudio de poblacin fueron altamente a
travs de las variaciones en la metodologa de diferentes clini- variable, que se
reparte entre los tres tratamientos, cal Trials experiencia con otros agentes
pueden ofrecer a grupos. Los criterios de ingreso garantizado que los pacientes
estaban en el contexto en el que ver la magnitud del cambio en menos moderadamente
enfermos cuando se aleatorizaron a tratamiento. La sintomatologa provocada por la
ziprasidona. Con evaluaciones de referencia confirm esto. esto en mente,
comparamos los resultados del presente ziprasidona a dosis de 80 mg/da y 160 mg/
estudio con estudios similares de otros agentes novedosos en da fue eficaz en el
tratamiento de los psicticos, manifesta- que los scores basales y placebo fueron
respuestas tambin nes de la exacerbacin aguda de la esquizofrenia y similares. En
el presente estudio, el porcentaje promedio im- trastorno esquizoafectivo. Ambas
dosis de la ziprasidona provements de ziprasidona 160 mg/da de PANSS eran
significativamente superiores al placebo en re- total, BPRSd puntajes totales y
PANSS symp- ductoras total negativo, positivo, negativo y generales- tom psychopa
subescala (17.9, 18.7, y 16.0%, respectivamente) fueron thology subescalas de la
PANSS, as como physicians similar a un estudio controlado con placebo, de 8
semanas de estudio de risperi- impresiones globales de la enfermedad entre la lnea
de base y 6 hecho de 6 mg/da en el tratamiento de la esquizofrenia, semanas (p .
05). Una menor tasa de discontinuacin ser- donde la mejora de las mismas escalas
de referencia sobre la causa de la insuficiencia de la respuesta clnica fue visto
en pa- fue de 17,2, 17,7 y 13,1%, respectivamente (Marder y tients sobre
ziprasidona 160 mg/da (15%) y 80 mg/ Meibach 1994). El promedio de las mejoras en
la PANSS- da a (25%) en comparacin con el placebo (35%). Por otra parte, el tal,
PANSS subescala negativa, y CGI-S desde el valor basal mejora ocurri rpidamente.
En todas las medidas con la ziprasidona 80 mg/da (12,6, 12,6 y 10,4%, re-
ziprasidona 160 mg/da y la mayora de las medidas de 80 respectivamente) fueron de
magnitud similar a los ob- mg/da, el mejoramiento alcanzado significacin
estadstica servidos con olanzapina 10 mg/da (12.5, 10.6, y en la semana 1, fue
clnicamente observables y generalmente en un 12,2%, respectivamente), en un
estudio controlado con placebo, de 6 semanas de doblado en magnitud posteriormente.
Los beneficios del estudio (Beasley et al. 1996). Considerado en el contexto de la
ziprasidona 80 mg/da, la cual fue iniciada sin estos otros agentes, los resultados
de este estudio indican que la dosificacin, se hicieron evidentes por 1 a 3
semanas despus de la ziprasidona 80 y 160 mg/da reduce la iniciacin del
tratamiento negativo, indicando que la ziprasidona puede sntomas as como los
sntomas positivos de aguda exac- se inici en una dosis clnicamente eficaz.
erbations de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo,

502 D.G. Daniel et al. Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5,

como lo predijo su alto 5HT2/receptor D2 af vinculante- finity ratio in vitro
(Meltzer et al. 1989; Seeger et al.
1995). Aunque esto contrasta con el estndar neurolep- tics que tienden a tener
poca o ninguna eficacia en los sntomas negativos (Mšller 1993), es importante
sealar que el efecto de cualquier agente sobre los sntomas negativos en pacientes
con enfermedad aguda puede ser atribuible, al menos en parte, a esos sec- ondary
efectos positivos como la reduccin de los sntomas y los efectos secundarios
extrapiramidales (Mšller et al 1994).
Adems de evaluar los efectos en la psy- chopathology, los sntomas positivos y
negativos, sintomatologa, los efectos de la ziprasidona en sintomatologa
depresiva fueron evaluados usando la MADRS. La depresin es una complicacin comn
de la esquizofrenia crnica que puede ser distinguida de la sintomatologa
psictica negativa (Barnes et al. 1989). Los sntomas depresivos son comnmente
asociados con la esquizofrenia y la alta prevalencia de Depresin clnicamente
significativa en la entrada encontrada en el presente estudio es consistente con
esta conocida asociacin. Las estimaciones de la prevalencia de sntomas depresivos
durante las exacerbaciones agudas van desde el 40 al 75% y son similares a los del
50% observado en el presente estudio (Johnson 1981; Caballeros y Hirsch, 1981;
Koreen et al. 1993; Mauri et al. 1995). La investigacin sugiere que la depresin
no se limita a la fase chotic postpsy- y puede ocurrir en cualquier momento en el
curso de la enfermedad (Bartels y Drake, 1988). Una proporcin considerable de los
pacientes crnicos (13 a 50%) tambin tienen sntomas depresivos, aunque su psico-
sis es relativamente estable (Barnes et al. 1989; Lindenmeyer et al. 1991;
McGlashan y Carpenter, 1976), y se ha estimado que aproximadamente el 60% de los
pacientes con esquizofrenia sufren un episodio depresivo mayor en algn momento
durante el curso de su enfermedad (Martin et al. 1985). Dichos episodios a menudo
conducen al suicidio (Drake et al. 1985).
Los resultados de este estudio aportan nuevas pruebas de que los sntomas
depresivos se asocia comnmente con schizophreniaover el 50% de los pacientes
tenan Depresin clnicamente significativa en la basal (basal MADRS >
14, promedio de 23,5). En estos pacientes, la ziprasidona 160 mg/da se asoci con
una mejora sustancial (31,3%) en la media de puntuacin MADRS en comparacin con
placebo (12,6%, p , .05) a las 6 semanas, que fue clnicamente y estadsticamente
significativas. En el anlisis de pacientes que tenan un diagnstico primario de
disor esquizoafectivo- der, ziprasidona 160 mg/da y 80 mg/da fueron como-
sociated con mejoras apreciables en el promedio de las puntuaciones MADRS (30,0 y
18,5%, respectivamente), como comparada con placebo (11,9%), aunque estas no fueron
estadsticamente significativas, posiblemente debido a la rela- mente el tamao
pequeo de la muestra (n 5 19-24 por grupo de tratamiento).
La constatacin de que la ziprasidona 160 mg/da clini- mente tiene un efecto
significativo sobre los sntomas depresivos podran reflejar el carcter nico de
su constelacin de actividades en serotoner-
gic y adrenrgicos; potente 5HT1A, potente agonism 5HT1D y 5HT2C el antagonismo, y
capacidad para inhibir moderadamente el synaptic re-absorcin de serotonina y
norepinefrina (Seeger et al. 1995). Los efectos de la ziprasidona en depresivos
clnicamente significativos de la sintomatologa observada en este estudio
claramente merece ms estudio, debido a que estos efectos pueden haberse confundido
por cambios en otros dominios de la psicopatologa (como los sntomas positivos) en
estos pacientes con enfermedad aguda.
Sin embargo, es notable que el antidepresivo- ef fects asociado con la ziprasidona
fueron acompaadas por una rpida y significativa reduccin de sintomatologa
psictica. En contraste, el tratamiento de la esquizofrenia aguda con combinaciones
de los neurolpticos y los antidepresivos pueden ser clnicamente problemticos. En
combinacin con neu- roleptic tratamiento, antidepresivos tricclicos han sido
reportados para retrasar la solucin de psicosis (Kramer et al. 1989), y selectivos
de la recaptacin de la serotonina puede exacerbar los efectos secundarios del
motor por ambas pharmacoki- netic y mecanismos farmacodinmicos (Meyer et al.
1996).
En general, la ziprasidona fue bien tolerado, y la incidencia total de eventos
adversos y la gravedad de los eventos adversos asociados con cada dosis de
ziprasidona fue simi- lar a placebo. En la ziprasidona 160 mg/da, 80 mg/da, y los
grupos de placebo, 7.7, 1.8, y 1.1% de los pacientes fueron descontinuados de los
eventos adversos, respectivamente, y estos eventos adversos resolverse dentro de
los 3 das siguientes a la interrupcin del tratamiento. Como se prevea, algunos
eventos adversos fueron ms frecuentes con la ziprasidona que con placebo. Ziprasi-
hecho estuvo asociado con una mayor incidencia de somno- lence (19% en cada grupo)
que el placebo (5%). Esto fue generalmente leve y se observ a desaparecer durante
el curso del estudio. Ziprasidona 80 mg/da fue associ- ciada con una mayor
incidencia de nuseas y ziprasidona 160 mg/da, con una mayor incidencia de la
dispepsia de placebo. Estos efectos, aunque no est claramente relacionado con la
dosis y generalmente leves, pueden estar relacionados con las actividades
serotoninrgicos de ziprasidona. Se observ poco tiempo despus de la iniciacin de
la ziprasidona y fueron transitorios. La inci- dencia de la boca seca,
constipacin, pero no fue mayor con la ziprasidona 160 mg/da que con placebo. La
mayor incidencia de sequedad en la boca puede atribuirse a la mayor incidencia de
benzatropina uso en pacientes tratados con ziprasidona 160 mg/da, porque ziprasi-
ha hecho despreciable actividad anticolinrgica intrnseca (Seeger et al. 1995).
En vista de su relativa frecuencia en asociacin con otros tratamientos
antipsicticos, los eventos adversos que se caracterizaban por su baja incidencia o
ausencia in- cluida la distona, taquicardia, hipotensin ortosttica, aumento de
peso y disfuncin sexual masculina. La ausencia de hipotensin ortosttica implica
que la ziprasidona puede ser iniciado a una dosis efectiva, 80 mg/da, sin dosis-
la valoracin. Esto probablemente refleja la afinidad relativamente modesta de la
ziprasidona para el receptor a1, una caracterstica que difieren-

NEUROPSICOFARMACOLOGA 1999-VOL. 20, N 5

entiates de risperidona, sertindole, y quetiapina (Seeger et al. 1995; Schotte et
al. 1996; Bymaster et al.
1996). Aunque los datos de ensayos clnicos comparativos directos no estn
disponibles, el efecto relativamente modesta de la ziprasidona en peso corporal
parece estar en contraste con el aumento significativo de peso reportados en otros
juicios agudos los nuevos antipsicticos, como risperidona, olanzapina y sertindole
(Casey, 1996). Aunque el examen minucioso de las actividades farmacolgicas que
pueden explicar esta diferencia est ms all del alcance de esta publicacin,
puede estar relacionada con una coleccin nica de ziprasidones serotoninrgicos
actividades.
160 mg/da, 13%). El requisito de b-adrenoceptor- una terapia tagonist durante el
estudio fue extremadamente baja y fue en realidad menor en la ziprasidona 160
mg/da, grupo que en el grupo placebo. Significa medidas de neu- roleptic
parkinsonismo y acatisia inducida mejoraron o se mantuvieron sin cambios en
comparacin con la lnea base en cada grupo de tratamiento. Adems, slo un
paciente discoen- sigui siendo con trastornos del movimiento. Colectivamente, los
efectos secundarios del motor vestigations emprendidas en este estudio son
consistentes con la muy baja propensin a mover- ment trastornos pronosticado por
el receptor in vitro vinculantes perfil, estudios de PET, y la relativamente baja
potencia para la induccin de catalepsia (Seeger et al. 1995) y observados en otros
estudios clnicos (Goff et al. 1998, el Keck et al. 1998). ;%41 80 mg/da: ;%7 la
baja propensin a la ziprasidona para inducir a mover- ment trastornos, demostrado
por la investigacin exhaustiva de este fenmeno, es alentador. La incidencia de
sntomas trapyramidal ex- en el presente estudio fue mucho menor que la asociada
con la terapia convencional- neurolep tic en la literatura (Ortiz y Gershon, 1986;
Guardianes et al. 1983; Casey y criadores 1988). Este ob- servation es coherente
con las conclusiones de otro estudio a corto plazo donde la ziprasidona en dosis de
hasta 160 mg/da mostraron tener un menor potencial para inducir trastornos del
movimiento que el haloperidol 15 mg/da (Goff et al. 1998). Aunque hubo pruebas de
una relacin entre la ziprasidona 160 mg/da y EPS emergentes clasificado como un
evento adverso, esto era muy infre- cuente (7%). La ziprasidona ms pacientes en el
grupo de 160 mg/ da (25%) y la ziprasidona 80 mg/da de grupo (20%) que en el
grupo de placebo (13%) tuvo benzatropina durante el tratamiento doble ciego. La
acatisia no parecen estar relacionados con la dosis (placebo:
Ningn paciente fue discontinuado para laboratorio malities abnor-. Agranulocitosis
no ocurri. La incidencia de elevaciones de eosinfilos en la ziprasidona 160
mg/da, y la incidencia de elevaciones en los niveles de colesterol y los conteos
de glbulos blancos en la orina en el ziprasi- hace 80 mg/da fueron superiores a
las del grupo de placebo.
Estas alteraciones no fueron acompaados por ninguna clin- ically hallazgos
significativos.
La escasez de efectos secundarios como EPS, acatisia, disfuncin sexual y aumento
de peso, que son las fuentes principales de incumplimiento en la esquizofrenia (Van
Putten
ziprasidona en esquizofrenia 503
1974; Young et al. 1986; Pfeiffer et al. 1991; Silverstone et al. 1988), es
alentador, sobre todo si se trata de transforma- cin con la ziprasidona
tratamiento a largo plazo. Por lo tanto, el perfil de seguridad y tolerabilidad
evidenciado en el estudio parece favorable. Los resultados de los anlisis de ef-
ficacy tambin son prometedores. La ziprasidona tanto en 80 y 160 mg/da, dosis
rpida y significativamente mejorado sobre todo la psicopatologa, los sntomas
positivos, y neg- adores sntomas en pacientes con una exacerbacin aguda de la
esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Adems, la ziprasidona se inici en una
dosis efectiva. Adems, ziprasidona 160 mg/da se asoci con una considerable y una
mejora significativa en los sntomas depresivos en pacientes con un nivel de
depresin clnicamente relevante en la entrada al estudio.
Los estudios a largo plazo en grandes poblaciones se deter- minar si la combinacin
de eficacia en un amplio rango de sntomas que caracterizan a la esquizofrenia y un
alentador grado de seguridad y tolerabilidad ob- sirve en el estudio actual puede
resultar en una mejor com- observancia, bajar las tasas de recada, y un mayor
bienestar en pacientes con esquizofrenia. Los ensayos clnicos directamente com-
girando el recientemente desarrollado agentes antipsicticos estn obligados a
proporcionar datos definitivos contrastando sus esfuer- ficacy y los perfiles de
los efectos secundarios.
Reconocimientos
Este estudio fue patrocinado por la Divisin de Investigacin Central, Pfizer Inc,
Groton, CT, EE.UU. Los autores y el estudio podrn patrocinarse agradecer a todos
los investigadores de la ziprasidona Study Group, y los pacientes y sus familias,
quienes participaron en este estudio. Los siguientes investigadores conforman el
Grupo de Estudio: La ziprasidona Rajiv Tandon, de la Universidad de Michi- gan
Medical Center del Departamento de Siquiatra de Ann Arbor, MI, EUA; Cecilia
Peabody, Mdico de la Administracin de Veteranos Cen- ter, Menlo Park, CA, EE.UU.;
Alan Buffenstein, el queen's Medical Center, Honolulu, Hi, EUA; Harold Harsch, John
L Hospital Doyne, Milwaukee, WI, USA y Centro de Salud Mental, Milwaukee, WI, USA;
James Ferguson y Robert Nash, Hospital de la Administracin de Veteranos de los
Estados Unidos, Salt Lake City, Utah, EE.UU. y el CPC Olympus Vista, Salt Lake
City, Utah, EE.UU. y el estado de Wyoming, Evanston, WY, USA; Sheldon Preskorn,
Instituto de Investigaciones Psiquitricas, Wichita, KS, ESTADOS UNIDOS; Ri- chard
Borison, unidad de Neuropsicofarmacologa, Centro Mdico, Augusta, GA, EE.UU. y
Georgia Hospital Regional Unidad de roble, Augusta, GA, EE.UU.; Mauricio Tohen,
McLean hos- Pital, Belmont, MA, EE.UU., James y Michael Claghorn Lesem, Clnica de
Investigacin Claghorn-Lesem Inc, Bellaire, TX, EE.UU Y HCA Hospital Medical
Center, Houston, TX, EE.UU y char- ter Hospital de Sugar Land Sugar Land, TX, EE.UU
y West Oaks Hospital, Houston, TX, EE.UU.; George Jaskiw Brecksville, Centro Mdico
de la Administracin de Veteranos, Brecksville, OH, EEUU; Charles Merideth,
Alvarado Parkway Institute, Le Mesa, CA, EE.UU. y los sistemas de salud del
comportamiento de la Carta de San Di- ego, Alvarado Parkway Institute, la Mesa, CA,
EE.UU. y la baha- vista Hospital, Chula Vista, CA, EE.UU. y el Harbour View Medi-
Cal Center, San Diego, CA, EE.UU. y el Afiliado Research Institute, San Diego, CA,
EE.UU.; S Craig Risch, Instituto de psy- chiatry-3N, Universidad Mdica de Carolina
del Sur, Charleston,

504 D.G. Daniel et al. Neuropsicofarmacologa 1999-VOL. 20, N 5,

SC, USA y Charleston Memorial Hospital, Charleston, SC, EEUU; Michael Sernyak,
Centro de Salud Mental de Connecticut, New Haven, CT, Estados Unidos; James Lohr,
veteranos de San Diego Af- ferias Medical Center, Servicio de Psiquiatra 116A, San
Diego, CA, EE.UU.; Luis Fabre, Fabre Pesquisas Clnicas incorporadas, alojam- ton,
TX, EE.UU.; William Burke, Universidad de servi- cio psiquitrico, Centro Mdico de
la Universidad de Nebraska, Omaha, NE, Estados Unidos y el Centro Mdico de la
Administracin de Veteranos, Omaha, NE, ESTADOS UNIDOS; Carl Houck, Universidad de
Alabama en Birmingham, Departamento de Psiquiatra, Birmingham, Alabama, EUA y
univer- sity de Alabama en Birmingham, investigacin clnica, Birming- ham, AL,
USA; John Carman, Carman, 4000 Investigacin Cum- berland Parkway, Suite 100,
Edificio A, Atlanta, GA, EE.UU., Donald Addington, Hospital General de Calgary,
Calgary Al- berta, Canad y Foothills Hospital, Calgary, Alberta, Can- ada; Matthew
Byerly, especialidad clnica psiquitrica de la Universidad de Florida Shands
Clnica, Hospital Shands, Gainesville, FL, EEUU y trastornos psicticos Programa,
Gainesville Veterans Affairs Medical Center, en Gainesville, FL, EEUU; Louis Kirby,
Thunderbird Samaritano Behavioral Health Center, Glendale, Arizona, EE.UU.; Mary
Ann Knesevich, Terrell Hospital Estatal, Terrell, TX, EE.UU. y de la Carta, del
sistema de salud del comportamiento de Grapevine GRAPEVINE, TX, EE.UU. y el Centro
Mdico de San Pablo en el Southwest- ern Medical Center, Dallas, TX, EE.UU.,
Herbert Meltzer, Uni- versity hospitales de Case Western Reserve, Cleveland, Uni-
versity School of Medicine, 2040 Abington Road, Cleveland, OH, EE.UU. y en los
Hospitales Universitarios de Cleveland, caso pases occiden- tales Reserva,
University School of Medicine, 11100 Euclid Ave- nue, Cleveland, OH, EUA; Jorg
Pahl, junta De Regentes de la Universidad de Oklahoma, del Centro de Ciencias de la
Salud, Departamento de Psiquiatra, Oklahoma City, OK, Estados Unidos y cerebro
Pahl Asso- ciates PC, 13301 North Meridian, Suite 101, Oklahoma City, Oklahoma,
Estados Unidos y Deaconess Hospital, Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos y
Betania Pavilion, 76000 Northwest 23rd Street, Betania, OK, ESTADOS UNIDOS; David
Garver y Jay Griffith, veteranos de Dallas Af- ferias Medical Center, 4500 South
Lancaster Road, Dallas, TX, EE.UU. y el Centro Mdico de Asuntos de Veteranos, 4500
Lan Sur- Carretera orientable 116A, Dallas, TX, EE.UU.; Alan Gelenberg, univer-
sity, Centro de Ciencias de la Salud de Arizona, Tucson, AZ, EUA; Roger Hammond, de
la Universidad de Nuevo Mxico, en la Escuela de Medi- cine, Departamento de
Psiquiatra, Albuquerque, MN, USA; Uriel Halbreich, Universidad Estatal de Nueva
York en Buffalo, Centro Clnico BB 170, Buffalo, NY, EE.UU. y Buffalo General
hospitalario, Buffalo, NY, EE.UU. y el Centro Mdico del Condado de Erie, Buf-
falo, NY, EE.UU.; Kevin McKenna, Caritas Health Group, Gris monjas Hospital,
Edmonton, Alberta, Canad; Jambur Harbor-University Ananth, de California, Los
Angeles Medical Center, Torrance, CA, EE.UU.; G Michael Shehi, Mountain View
hospitalario, Gadsden, Alabama, Estados Unidos. Tambin queremos agradecer al Dr.
Stevin H. Zorn para asistencia en la compilacin de datos para la tabla de enlace
del receptor.
Referencias
American Psychiatric Association (1987): Diagnstico y sta- tistical manual de
trastornos mentales, 3 edicin, revisada, APA, Washington, DC
Barnes TRE (1989): Una escala de calificacin para akathi inducida por drogas- sia.
Br J Psych 154:672-682
Barnes TRE, Curson DA, Liddle PF, Patel M (1989): La naturaleza y la prevalencia de
la depresin crnica de esquizo- frnico hospitalizados. Br J Psychiatry 154:486-
491
Bartels SJ, Drake RE (1988): Los sntomas depresivos en esquizo- phrenia: Amplio
diagnstico diferencial. Compr Psychiatry 29:467-483
cm Beasley, Sanger Satterlee W, T, G, P Tollefson Tran,
Hamilton S (1996): La olanzapina versus placebo: resultados de una doble ciego, de
dosis fijas de olanzapina juicio. Psico- farmacologa 124:159-167
Banco Lammertsma CJ, AA, Dolan Grasby RJ, PM, Guerra- rington SJ, Gunn Cuddigan K,
M, Turton DJ, Osman, Frackowiak RS (1993): dosis-dependiente, la ocupacin de cen-
tral de los receptores de dopamina D2 por la novela CP- 88,059-01 neurolpticos: un
estudio mediante tomografa por emisin de positrones
11 y C-raclopride. La psicofarmacologa 112:308-314
Banco Lammertsma CJ, AA, Grasby PM, Dolan RJ, la guerra- rington SJ, Boyce M, Gunn
KP, Brannick LY, RSJ iak Frackow- (1996): El tiempo de atar a los receptores D2 de
dopamina estriatal por la ziprasidona (CP-88,059-01 neurolpticos) determinada por
emisin de positrones- raphy tomog. La psicofarmacologa 124:141-147
Briley M, Moret C (1993): Mecanismos neurobiolgicos involucrados en los
tratamientos antidepresivos. Clin Neurophar- macol 16:387-400
Brooks EW, Mansbach RS (1997): Efectos de la combinacin de 5-HT2/D2 La ziprasidona
sobre drogas antagonistas perturbado inhibicin prepulso en la rata. Soc Neurosci
Abstr 23:1953 Bymaster FP, Calligaro HACER, Falcone JF, Marsh RD, Moore NA, Tye NC,
Seeman PW (1996): enlace Radioreceptor perfil de los antipsicticos atpicos
olanzapina. Neu- ropsychopharmacology 14:87-96
Casey DE (1996): los perfiles de los efectos secundarios de nuevos agentes
antipsicticos. J Clin Psychiatry 57:40-45
Casey, guardianes de GA (1988): efectos secundarios neurolpticos:
sndromes extrapiramidales agudas y la discinesia dyskine- sia. En
Psicofarmacologa: tendencias actuales. Berln:
Springer, pp 74-93
Deutch AY B Moghaddam, Innis RB, Krystal JH, Aghajan- ian GK, Bunney BS, Charney DS
(1991): mecanismos de accin de frmacos antipsicticos atpicos. Implicaciones
para estrategias teraputicas novedosas para la esquizofrenia. Schiz Res 4:124-156
Drake RE, Gates C, Whitaker, un PG de algodn (1985): El suicidio entre los
esquizofrnicos. Compr Psychiat 26:90-100
Fischman, Williams, Drury SA C, Etienne P, Rubin R (1996): sostenida ocupacin de
receptores 5HT2 de ziprasi-
18 realizado mediante PET ligand [ F]setoperone en vol- unteers saludable. Eur
Neuropsychopharmacol 6:177
Goff DC, Posever Herz L, T, J, N Kletti Simmons, Lapierre K, Wilner KD, Ley GC, Ko
GN (1998): Un estudio exploratorio halo- peridol-estudio de hallazgo de dosis
controladas de la ziprasidona en pacientes hospitalizados con esquizofrenia o
trastorno schizoaffec- tiva. J Clin Psychopharmacol 18(4): 296-304
Janiszewski JS, Fouda HG, Cole RO (1995): Desarrollo y validacin de un ensayo de
alta sensibilidad para un agente chotic antipsy-, CP-88,059, con extraccin en fase
slida de pequeo calibre y la cromatografa lquida de alta resolucin.
J Chromatog 668:133-139
Johnson DAW (1981): Estudios de sntomas depresivos en la esquizofrenia. Br J
Psychiat 139:89-101
Kay SR, ngeles, Opler Lindenmeyer JP (1989): La escala de sntomas positivos y
negativos (PANSS): Justificacin y stan- dardization. Br J Psychiat 155:59-65
P, un Buffenstein Keck, Ferguson Feighner J, J, Jaffe W, Har- rigan EP, ziprasidona
Study Group (1998): La ziprasidona 40 mg/da y 120 mg/da en la exacerbacin aguda
de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo: Una de 4 semana pla- cebo-
controlled trial. La psicofarmacologa 140(2):173-184

-1999 NEUROPSICOFARMACOLOGA VOL. 20, N 5,

guardianes de GA, Clappison VJ, Casey DE (1983): profilaxis linergic anticho
inicial- para inducida por neurolpticos extrapyra- midal sndromes. Arch Gen
Psychiat 40:1113-1117
Caballeros un SR, Hirsch (1981): revel la depresin y drogas tratamiento para la
esquizofrenia. Arch Gen Psychiat 38:806-811 Koreen AR, Siris, SG, Chakos Alvir J,
M, D, Mayerhoff mentira- berman J (1993): la depresin en primer episodio
schizophre- nia. Am J Psychiat 160:1643-1648
Kramer MS, Vogel WH, DiJohnson C, Dewey DA Sheves Cavicchia, P, S, P, poco Schmidt
R, Kimes I (1989): antide- pressants en depressed esquizofrnico hospitalizados.
Un ensayo controlado. Arch Gen Psychiat 46:922-928
Lindenmeyer Grochowski J-P, S, Kay SR (1991): Esquizo- frnico pacientes con
depresin: perfiles psicopatolgicos y la relacin con los sntomas negativos.
Compr Psychiat 32:528-533
Lu y, Zorn SH, Rollema H (1997): Comparacin de la novela antipsictico ziprasidona
con clozapina: efectos sobre la liberacin de dopamina en la corteza prefrontal de
rata y dorsolat- eral striatum. Soc Neurosci Abstr 23:1931
Marder SR, Meibach RC (1994): la risperidona en el tratamiento de la esquizofrenia.
Am J Psychiat 151:825-835
Martin RL, Cloninger CR, Guze SB, Clayton PJ (1985): fre- cuencia y diagnstico
diferencial de syn- dromes depresivos en la esquizofrenia. J Clin Psychiat 46:9-13
Matsubara S, R, I Kusumi Matsubara Koyama, T, Yamashita I (1993): La dopamina D1,
D2 y A2 del receptor de serotonina occu- pacin por los tpicos y frmacos
antipsicticos atpicos en vivo. J Pharmacol Exp Ther 265:498-508
Mauri MC, Bravin S, Fabiano L, S, L Boscati Vanni, Invernizzi G (1995): Los
sntomas depresivos y la esquizofrenia: un enfoque chopharmacological psy-.
LEncŽPhale 21:555-558
TH McGlashan, Carpenter WT (1976): Postpsychotic depres- sin en la esquizofrenia.
Arch Gen Psychiat 33:231-239
HY Meltzer (1995): el papel de la serotonina en la accin de frmacos
antipsicticos atpicos. Clin Neurosci 3:64-75
HY Meltzer, Shigero M, Lee JC (1989): Los coeficientes de seroto- nen el 2 y 2 de
la dopamina afinidades diferenciar los medicamentos antipsicticos tpicos y
atpicos. Psychopharmacol Bull 25:
390-392
Metropolitan Life Insurance Company (1993): Estndares de peso y altura
Meyer MC, Baldessarini RJ, Goff DC, Centorrino F (1996):
interacciones clnicamente significativas de agentes psicotrpicos.
Saf drogas 15:333-346
Mšller HJ (1993): tratamiento neurolptico de sntomas negativos en pacientes
esquizofrnicos. Los problemas de eficacia y mtodo- ological dificultades. Eur
Neuropsychopharmacol 3:1-11
Mšller HJ, van Praag H, Aufdembrinke B, Grupo de Trabajo sobre los sntomas
negativos de la Esquizofrenia (1994): nega- tiva de los sntomas en la
esquizofrenia: Consideraciones para ensayos clnicos: Grupo de Trabajo sobre los
sntomas negativos de la esquizofrenia. La psicofarmacologa 115:221-228
Montgomery sberg S, M (1979): Una nueva depresin escala diseada para ser
sensible a los cambios. Br J Psychiat 134:382-389
NA, Moore, Wong Calligaro DT, Bymaster F, Tye NC (1993): La farmacologa de la
olanzapina y otros nuevos agentes antipsicticos. Curr Opin investiga medicamentos
24:
281-293
institutos nacionales de la Salud Mental (1976a): La
ziprasidona clnica global en la esquizofrenia 505
impresin mejora la escala. En Guy W (ed), Manual de Evaluacin ECDEU
Psicofarmacologa
Institutos Nacionales de la Salud Mental (1976b): La Impresin Clnica Global
Escala de gravedad. En Guy W (ed), Manual de Evaluacin ECDEU Psicofarmacologa
Institutos Nacionales de la Salud Mental (1976c): Movimiento anormal de la escala.
En Guy W (ed), Manual de Evaluacin ECDEU Psicofarmacologa
Neal-Beliveau BS, Joyce JN, Lucki I (1993): Participacin en serotoninrgicos
catalepsia inducida por haloperidol. J Phar- macol Exp Ther 265:201-217
Newman-Tancredi A, C, L Verriele Chaput, Millan MJ (1996): la
clozapina es un agonista parcial, humanos clonados seroto- nen 5-HT1A receptores.
La neurofarmacologa 35:119-121
Niemegeers CJE, Janssen PAJ (1979): un estudio sistemtico de las actividades
farmacolgicas de los antagonistas de la dopamina.
La vida Sci 24:2201-2215
Ortiz, Gersn S (1986): El futuro de psy- chopharmacology neurolpticos. J Clin
Psychiat 47:3-11
Pfeiffer Kockott W, G, B, G Schleuning Fischl (1991): Los efectos adversos a largo
plazo de la terapia sobre psychopharmacologic funciones sexuales. Psychiatrische
Praxis 18:92-98
Reynolds LS, Braselton JP, Sprouse JS (1997): La ziprasidona, a diferencia de
olanzapina 5-HT, inhibe la actividad neuronal por un 5-HT1un mecanismo. Soc
Neurosci Abstr 23:1931
Rickels K, Schweizer E (1993): El tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizada en pacientes con sntomas depresivos- loga. J Clin Psychiat 54:20-22
Schotte, Janssen PFM, W, Luyten WHML Gommeren, Van Gompel P, Lesage, De Loore como
K, Leysen JE (1996): la
risperidona en comparacin con nuevas y referencia- chotic antipsy drogas: in vitro
e in vivo de enlace del receptor. Psy- chopharmacology 124:57-73
Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, Zorn SH, Schulz DW, Lebel LA, McLean Guanowsky
S, V, Howard HR, Lowe JA, Heym J (1995): La ziprasidona (CP-88,059): Una nueva
antip- sychotic combinada con la dopamina y la actividad antagonista de los
receptores de la serotonina. J Pharmacol Exp Ther 275:101-113 Seeman P, van Tol
mdulo de instalacin de faros (HMM) (1993): El receptor de dopamina phar-
macology. Curr Opin Neurol Neurosurg 6:602-608
Sharma RP, Shapiro LE (1996): El 5-HT1A sistema receptor:
Posibles consecuencias para la sintomatologa negativa- tomatology esquizofrnico.
Psychiat Anns 26:88-92
t de Silverstone, Smith G, Goodall E (1988): Prevalencia de obe- sity en pacientes
que recibieron antipsicticos depot. Br J Psy- chiat 153:214-217
GM Simpson, Angus JWS (1970): Una escala de calificacin para ramidal extrapy-
efectos secundarios. Acta Psychiat Scand 212:11-19
Stockmeier CA, DiCarlo, JJ, Zhang y, Thompson P, HY Meltzer (1993): Caracterizacin
de los tpicos y frmacos antipsicticos atpicos in vivo basado en ocupacin de
5HT2
y los receptores D2. J Pharmacol Exp Ther 266:1375-1384
r Tandon, Harrington E, Zorn SH (1997): La ziprasidona: una novela con
antipsicticos farmacologa nica y potencial teraputico. J Serotonina
Investigacin 4:159-177
Van Putten T (1974): Por qu los pacientes esquizofrnicos se niegan a tomar sus
medicamentos? Arch Gen Psychiat 31:67-72
jvenes JL, Zonana Shepler HV, L (1986): Medicacin incumplimiento en la
esquizofrenia: la codificacin y actualizacin.
Bull Am Acad Psychiat Ley 14:105-122