Representan una importante primera lnea de defensa

contra la infeccin viral y el cncer

Estn implicadas en la homeostasis de los tejidos
Son capaces de:
Responder a los estmulos inflamatorios provocados por
el dao tisular
Contribuir tanto a la progresin como a la resolucin de
las enfermedades

NAFLD
La exacerbacin de la respuesta inflamatoria a travs de
interacciones entre clulas efectoras inmunitarias facilita la
progresin de la enfermedad heptica grasa no alcohlica
(NAFLD) en:
Esteatosis
Cirrosis
Carcinoma hepatocelular (CHC)

Hgado
*Formado:
-Hepatocitos 80% de la masa heptica
-Clulas no parenquimatosas (Linfocitos/Clulas
mieloides/Clulas Kupffer (Macrfagos residentes en el hgado,
KC)/HSCs y LSECs)
*Sitio metablico e inmunolgico
*Recibe un doble suministro de sangre:
- Parte: Rica en oxgeno (A. heptica)
- Partes: TGI y bazo (Vena porta)
*Clulas endoteliales sinusoidales del hgado (LSECs)
-Forman las paredes de los sinusoides hepticos
-Presentan numerosas fenestraciones: La sangre entre en contacto
con los hepatocitos subyacentes

*Las clulas inmunes del hgado son educados para permitir la

tolerancia inmunolgica a antgenos propios, ambientales y
antgenos de la dieta, durante la homeostasis, pero pueden iniciar
respuestas inmunes tanto innata y adaptativa en el contexto de la
infeccin
CLULAS NK

Se enriquecen en el hgado, representando el 25 - 30% de los

linfocitos hepticos humanos en comparacin con el 10 - 20% de
los linfocitos totales de clulas mononucleares de sangre perifrica
(PBMC)
Durante la hepatitis B y C crnicas:
Nmero de clulas NK se mediante el reclutamiento por
quimiocinas secretadas por KC
Supervivencia de las clulas NK se mediante la produccin de
citoquinas por las KC, LSECs y clulas T
Ampliamente distribuidas en:
rganos linfoides (mdula sea y hgado)
No linfoides (sangre perifrica, pulmn y tero)
Nexo entre respuestas inmunes innatas y adaptables
Inmunovigilancia:
Receptores inhibidores (KIR y NKG2A)
Si se expresa el complejo de histocompatibilidad principal (MHC)
correcto
Asegurar la tolerancia contra clulas sanas

Pueden detectar clulas infectadas, transformadas o estresadas

con sus receptores activadores (NKG2D y NKp46), resultando en
su activacin
La activacin de las clulas NK puede desencadenarse de muchas
maneras:
Interconexin de los receptores activadores (NKG2D y NKp46)
con el desprendimiento simultneo de los receptores inhibidores
(NKG2A)
Citoquinas (IFNs de tipo I, IL-2, IL-12, IL- 15, e IL-18)

Adems, las clulas NK pueden activarse:

Directamente mediante la sealizacin CD16A Citotoxicidad
mediada por clulas dependientes de anticuerpos (ADCC)
Recibir seales a travs de receptores tipo toll (TLR) expresados
en su superficie, que reconocen (PAMPs) expresados por clulas
daadas
Tras la activacin, las clulas NK:
Pueden convertirse en citotxicas y liberar grnulos lticos
(perforina, granzimas)
Inducir seales de muerte a travs de la expresin de receptores
de muerte (TRAIL / TRAIL - R, FasL / Fas)

Aunque las clulas NK son capaces de mediar sus funciones de

una manera innata, independiente del antgeno Clulas NK
residentes en el hgado son capaces de adquirir memoria
especfica del antgeno

En el hgado, la interconexin entre las clulas NK y los

macrfagos durante varias fases de la inflamacin inducida por
lesiones hepticas permite a las clulas NK regular tanto los
macrfagos inflamatorios (M1) como los antiinflamatorio (M2)

Macrfagos hepticos
Patognesis de la enfermedad heptica crnica:
Respuestas duales dependiendo de su origen
Fase de respuesta inmune heptica
Etapa de desarrollo de una enfermedad o el perfil agudo/crnico
de una enfermedad
Pueden diferenciarse
Pro - inflamatorios (Macrfagos activados clsicamente): M1
Son activados por:
Citocinas pro - inflamatorias (IFN - , IL - 12, o TNF - )
Productos microbianos (LPS)
Funciones:
Fagocitar las bacterias y el virus
Liberar citocinas (IL 1, IL 12, IL 23) y quimiocinas pro -
inflamatorias.
Antiinflamatorio (Macrfagos activados alternativamente): M2
Son activados por:
IL - 4, IL - 10 e IL - 13 producidos por diversos tipos de clulas
Monocitos
Funciones:
Cicatrizacin de heridas (Actividad fibrognica y reparacin de
tejidos)
Funcin restauradora (Resolucin de matriz y reparacin de
tejidos)
 La funcin de las clulas NK puede ser formada por
INFLAMASOMAS, que se activan en respuesta al dao celular
Los componentes del inflamosoma se expresan en hepatocitos,
KCs y macrfagos y contribuyen a la induccin de inflamacin
heptica a travs de la muerte de clulas pirotpticas y la
liberacin de alarminas, as como la escisin y secrecin de IL - 1
e IL 18
NLRP3:
Responde al ATP extracelular liberado de clulas muertas y a las
ROS desencadenadas por el dao del fagosoma a partir de la
absorcin de partculas
AIM2:

CLULAS NK HEPTICAS
Origen:
MO
Timo
Mayor expresin de GATA-3 y CD127
Requieren seales de IL - 7 para su desarrollo
Ganglios linfticos
Los NKPs adquieren la expresin de los marcadores fenotpicos NK1.1,
NKp46, receptores CD94 / NKG2, receptores Ly49 y DX5 para
convertirse en clulas NK maduras
La maduracin de las clulas NK se clasifica en cuatro etapas basadas
en la adquisicin de la expresin de CD11b y la prdida de CD27
Las clulas NK ms inmaduras se definen como 11 27
11 27+ (Hgado) 11+ 27+ Clulas NK ms maduras
al expresar 11+ 27 (Bazo)
El hgado est poblado por:
Clulas NK (cNK) convencionales DX5
Durante la homeostasis:
Son altamente migratorias
Circulan por todo el cuerpo
Se encuentran principalmente en la MO, la sangre y el bazo
Las clulas cNK activadas producen una gran cantidad de citoquinas
pero muestran una baja actividad citoltica
Clulas NK residentes CD49a
Miembros de clulas linfoides innatas (ILC) y constituyen las ILC del
grupo 1, junto con ILC1
Tanto las clulas NK como las ILC1 se caracterizan por su expresin del
factor de transcripcin T - bet, pero las clulas NK son distintas en su
expresin de EOMES
Tienen ms citotoxicidad, pero menos produccin de IFN - despus
de la estimulacin con IL - 12/IL - 18 que las clulas NK en la sangre y
el bazo bajo condiciones homeostticas
Dentro del hgado, las clulas CD49a + DX5 NK:
Se encuentran a una frecuencia significativamente mayor en
comparacin con otros sitios (mdula sea, bazo, sangre)
Residen selectivamente en los sinusoides hepticos
Expresan altos niveles de TRAIL
Tienen actividad citotxica contra las clulas tumorales

CLULAS NK HUMANAS
Son linfocitos 3+ 56+
Pueden dividirse en dos subconjuntos basndose en el nivel de
expresin de CD56 y CD16:
Clulas NK 16+ 56 :
Representan el 90% de las clulas NK de sangre y bazo y demuestran
mayor actividad citotxica que las clulas NK
16 56 , produciendo altos niveles de granzimas y perforinas
Tienen alta expresin de KIR y del receptor de actividad intermedia de
IL - 2, resultando en una baja capacidad de expansin bajo la
estimulacin de IL 2

Clulas NK 16 56 :
Representan slo el 10% de las clulas NK de sangre
Son predominantes en los rganos linfoides secundarios tales como los
ganglios linfticos
Exhiben menos actividad citoltica que las clulas NK 16+ 56 ,
pero demuestran la misma citotoxicidad despus de la activacin
prolongada
Expresan el receptor de IL - 2 de afinidad alta e intermedia facilitando
su in vivo e in vitro expansin bajo dosis bajas de IL 2
Son ms sensibles a la estimulacin por las citoquinas pro-
inflamatorias
Tras la activacin, producen citoquinas (IFN-, IL-10, GM-CSF y TNF-
) y quimiocinas
Podran representar clulas NK hgado residente con alta expresin de
CD69, un marcador de activacin, y la expresin de CCR5 y CXCR6
para retenerlos en el hgado

Las clulas NK secretan granzima B y perforina para lisar las clulas

viralmente infectadas e inducir su apoptosis
Las clulas NK secretan citoquinas tales como TNF - e IFN - para
promover la respuesta inmune
En particular, la produccin de NK IFN- tiene efectos citotxicos
directos en las clulas infectadas por virus, provoca un estado
antivrico en las clulas no infectadas e induce quimiotaxis para
reclutar clulas inmunes adaptativas
PAPEL DE LAS CLULAS NK EN LA FIBROSIS
En seres humanos, las clulas NK preferentemente matan HSCs
activados por senescencia que expresan MICA despus del
reconocimiento por el receptor NKG2D en clulas NK

PAPEL DE LAS CLULAS NK EN LA REGENERACIN DE TEJIDOS

Las clulas NK hepticas pueden interactuar con clulas
parenquimatosas y no parenquimales circundantes para influir en la
liberacin de hormonas de crecimiento, citoquinas y quimiocinas
dentro de los tejidos hepticos proliferantes.
Las clulas NK pueden tener un efecto beneficioso sobre la
regeneracin del tejido heptico secretando TNF- e IL-22 durante la
inflamacin, que estimulan la proliferacin de hepatocitos para
reemplazar a los hepatocitos moribundos
Las funciones efectoras de clulas NK utilizadas para resolver la
inflamacin tambin configuran el reclutamiento y la diferenciacin de
clulas madre para la regeneracin de tejidos.
Las clulas NK mejoran el reclutamiento de clulas madre
mesenquimatosas (CSM) produciendo una variedad de quimiocinas,
tales como NAP-2 (CXCL7), GRO-b (CXCL2), GRO-g (CXCL3), IL-8 y
RANTES
PAPEL DE LAS CLULAS NK EN EL CARCINOMA
HEPATOCELULAR