IMNUNOLOGIA 11

TEMA: Respuesta Inmune en el Paciente con

Autoinmunidad
AUTOR: Medics Science

Las inmunodeficiencias son trastornos heredables, relacionados a un solo gen,

generalmente son recesivas y que pee manifestar la enfermedad si tienen una
homocigocis y sea una patologa heredada por el cromosoma X y usted sea varn
(tiene mas posibilidades). A diferencia de la autoinmunidad donde si usted hereda
el gen afectado, y hay homocigocis, usted si o si tiene la enfermedad. En la
autoinmunidad mayormente se hereda una predisposicin a la enfermedad y con la
interaccin con el medio ambiente, se desarrollara la enfermedad o no.
En la autoinmunidad, generalmente est ligado a varios genes (poligenica) y se
hereda la predispocision, como en el cncer.
No confundir aquellas alteraciones en el sistema inmunolgico que llevan a daos
en un tejido determinado, con autoinmunidad. O sea usted puede tener un trastorno
inflamatorio crnico que le dae un tejido (como en el asma), pero ese dao no se
genera como una reaccin ante un antgeno propio, sino ante otros agentes (caros,
polen). Solo es autoinmunidad si el antgeno que desata y mantiene esta reaccin
es propio.

Ac se ve una grfica donde se ve las diversas etapas de la respuesta inmunolgica,

los trastornos autoinmunes tienen mucho que ver con la tolerancia a antgenos
propios. Ya sea alteraciones que se dan a nivel central, alteraciones a nivel de la
tolerancia perifrica (Treg, Breg), desencadena una enfermedad autoinmune. La
reaccin frente a antgenos propios est relacionado con la interaccin del sistema
inmune innato y adquirido, donde los linfocitos T son determinantes que define si
esta clula T reacciona o no. Siempre va a haber una interaccin entre la
predisposicin gentica y el medio ambiente.

Para hablar de autoinmunidad se debe de hablar de tres personas. Djenme

decirles que la autoinmunidad se reconoce como enfermedad desde mediados del
ciclo pasado.
Los mdicos entendieron que eso era un trastorno relacionado al sistema
inmune hace 60 aos porque la historia de la inmunologa haba dicho: desde
finales del siglo XIX e inicios del siglo XX, el investigador P. Ehrlich dijo que
el sistema inmune no tena mecanismos de atacar lo propio, y si esto
existiera, se llamara horror autotoxicus.
En los aos 50s hubo un gran desarrollo y se desarrollo teoras muy
importantes, entre ellas la teora de la seleccin clonal dada por M. Burnet
donde deca que los linfocitos cuyo receptores antignicos (TCR y BCR)
reconoce antgenos propios, son eliminados en etapas tempranas de su
 desarrollo, en el timo y en la medula sea. O sea para el, todos los linfocitos
reactivos se moran en el timo o en la medula sea, y solo quedaban vivos
los linfocitos que no reconocan lo propio.
Otro importante, la teora de la tolerancia adquirida dada por P. Medawat
deca que la tolerancia no se genera por ausencia de reactividad. El proceso
por el cual el linfocito se entera s reconoce algo propio o extrao, y en
consecuencia el organismo lo elimina o no, es un proceso activo. E linfocito
sintetiza sus receptores, los pone en su membrana, pasa su chequeo que es
un mecanismo activo. Y esto no es el caso de la inmunodeficiencia. La
tolerancia es especfica porque el sistema aprendi que no debe de
reaccionar.

Todo esto se reduce a que el sistema inmune se prepara para que no halla
autoinmunidad, hay eventos centrales que impiden la autoinmunidad. Despus se
vio que en la periferia, clones de linfocitos reconocen antgenos propios, y no por un
fallo de tolerancia central, sino que el sistema inmune mata a los que reconocen a
auto antgenos con alta afinidad, y los que lo reconocen con afinidad intermedia o
baja permanecen vivos. Es debido a esto que puede haber autoinmunidad. Lo que
pasa es que el organismo tiene T reguladoras, B reguladoras, clulas dendrticas y
otros mecanismos para controlar a estos elementos con afinidad intermedia. El
sistema inmune prefiere que este en la periferia porque reconoce lo propio con baja
afinidad, pero puede reconocer sustancias extraas con alta afinidad, lo que le dara
la accin de controlar infecciones.

De tal manera que la generacin de diversidad de reconocimiento a los antgenos

es al azar, durante la linfopoyesis se recombinan los segmentos V D J al azar, y en
ausencia de antgeno. Por lo tanto, durante la linfopoyesis, los clones que reconocen
lo propio con alta afinidad deben ser eliminados.

Los eventos de tolerancia central ocurren en la medula y en el timo, y tambin hay

una tolerancia perifrica. Los linfocitos B que tienen alta afinidad (en la tolerancia
central, tienen una oportunidad de editar sus receptores y si vuelve a reconocer con
alta afinidad lo mata, y en el caso de que lo haga con baja afinidad lo deja vivir. En
el caso de los linfocitos T no hay segunda oportunidad, aunque algunos, el 5%-10%
aprox, los convierte en T reguladores que pasan a la periferia a controlar a los otros
clones auto reactivos en periferia. Estos son linfocitos T naturales, tambin hay unos
inducibles que se crean en la misma periferia. El fallo en los mecanismos de
generacin de tolerancia a lo propio o en la regulacin de la tolerancia genera
AUTOINMUNIDAD. Este fallo puede ser a nivel central, ms frecuente, o perifrico.

La autoinmunidad se desencadena entre una relacin de componentes genticos y

ambientales. La mayora son polignicos, se hereda un perfil gentico que lo
predispone para desarrollar una enfermedad, segn el ambiente en el que se
desarrolle. Tenemos al gen AIRE, que es un factor de trascripcin del timo que se
asegura que las protenas de la periferia se expresen en el timo para que los
linfocitos sepan que es propio.
En termino ambiental, mimicra molecular es uno de los aspectos mas relevantes
que define que el desarrollo de autoinmunidad esta ligado a un proceso inflamatorio
crnico. Esto significa que los patgenos se parecen mucho a antgenos propios y
por ello el sistema inmune lo combate.
En la mayor parte de los casos se trata de trastornos polignicos, en el cual los
pacientes heredan diferentes grados de predisposicin que se manifiestan por
influencia ambiental. Los procesos inflamatorios que producen dao a los tejidos
son trastornos autoinmunes solo si la reaccin se produce contra antgenos propios

Inmunodeficiencias Autoinmunidad
Monognicas Polignica
Recesivas (X o autosmicas) Se hereda un perfil de predisposicin
Herencia mendeliana Determina la influencia ambiental

Hay algunas inmunodeficiencias que son autoinmunidades:

Inmunodeficiencias que estn ligadas a un gen en particular. Monogenicos.
En el caso del IPEX, no tienen Fox P3 y no tiene Treg, esto se manifiesta
como autoinmunidad.
Hay un grupo de trastornos autoinmunes que si tienen herencia mendeliana
y monogenica. Son los fenmenos autoinmunes que son inmunodeficientes.
Son inmunodeficiencias que se manifiestan con autoinmunidad.
Autoinmunidad cuyo origen es una inmunodeficiencia. Tiene origen
monogenico.

Entre los genes que ms contribuyen a la predisposicin al desarrollo de

autoinmunidad estn los MHC. Son extremadamente diversos, polimrfico. De tal
manera que si nos infectemos con el mismo virus, no todos presentamos los mismo
epitopes del virus porque el HLA es diferente. Los genes de HLA se han
desarrollado con diversas enfermedades:
El polimorfismo en genes que no pertenecen a la familia de MHC tambin pueden
predisponer al desarrollo de autoinmunidad:
CD25 es la cadena alfa del receptor de IL2: (esclerosis mltiple, diabetes tipo
I). El CD25 sigue funcionando pero hace que la sensibilidad a IL2 sea
diferente. Las Treg no lo censan bien y puede dar paso a una autoinmunidad.
Insulina con deficienciente presentacin en el timo por AIRE (diabetes tipo I).
En casi ningn caso de DM la respuesta inmune se da contra la insulina en
los receptores del pncreas, sino que por RAD 65 u otros. En algunos
 pacientes se altera la secuencia de insulina, en estos pacientes, el gen AIRE
no expresa esta insulina en el timo, y por ello los linfocitos atacan la insulina.
Solo en estos hay DM por la insulina.
IL23R (trastornos cutneos e intestinales)
NOD receptor de PAMP importante para reconocer a la Candida:
(enfermedad de Crohn)

En determinados casos, el trastorno autoinmune puede deberse a mutaciones en

un nico gen con herencia mendeliana (enfermedad monognica). Se trata de las
inmunodeficiencias que conducen a autoinmunidad.

Epitopes crpticos/dominantes:

Vamos a suponer que aca hay una protena. Ustedes saben que los linfocitos T y B
no reconocen una protena completa, sino epitopes. Cuando el antgeno se procesa
para ser presentado en MHC, resulta que no todos los epitopes se presentan, no
todos, y depender segn los alelos de HLA que tenga. Los epitopes que se
escogen y presentan, se llama dominantes. Los que no se ha presentado y el
sistema inmune ignoran, se llama crptico. Esto tambin pasa en el timo, los
linfocitos T ven si reconocen antgenos propios o no, y este chequeo es solo con
epitopes dominantes, no con los crpticos. Esto quiere decir que si una protena
propia comienza a presentar en el MHC epitopes crpticos, para el sistema inmune,
esta protena es rara. Cuando este linfocito este en la periferia y ocurra una
inflamacin crnica (donde se comienza a presentar epitopes cripticos), puede
haber una reaccin contra una protena propia (crptico) y se desencadena un
sistema de autoinmunidad, aun cuando todo este perfecto en el sistema inmune.

Mimicra molecular

el antgeno propio y el antgeno extrao se parecen mucho. El extrao mimetiza al

propio, por lo tanto, puede ser que el sistema inmune reaccione contra estos
epitopes y podra derivar a atacar a los antgenos propios. Esto no pasa a todos,
debido a que los HLA son diferentes y los epitopes dominantes son diferentes. Solo
a los que heredan un HLA que reacciona a epitopes dominantes parecidos a los del
patgeno son los que estn predispuestos a desarrollar la autoinmunidad.

Dispersin epitopica

Significa que cuando comienza a reaccionar contra un epitope determinado, el

estado inflamatorio conlleva a que otros epitopes, que el organismo no reaccionaba,
comienzan a expresarse y a ocasionar una respuesta. Inicialmente la respuesta era
contra el epitope A, despus de dos meses es A y B, y asi sucesivamente. Si esto
tambin pasa con uno crptico, es peor.
La DISPERSIN EPITPICA contribuye al establecimiento y cronicidad de los
trastornos autoinmunes.

La MIMICRA MOLECULAR justifica la influencia de las infecciones en el desarrollo

de autoinmunidad y tambin la predisposicin asociada a algunos haplotipos de
HLA.
Esto es un resumen de las causas de autoinmunidad:
Defectos en la tolerancia central y perifrica (clulas reguladoras)
Defectos en la muerte por apoptosis de los linfocitos autoreactivos en
periferia
Defectos en los receptores inhibitorios
Defectos en los mecanismos de control de la actividad de las APC
Los eventos inflamatorios crnicos pueden favorecer la expresin de
epitopes crpticos de autoantgenos y conducir la dispersion epitpica de la
respuesta inmune
Mimicra molecular entre antgenos propios y exgenos

Las enfermedades autoinmunes se clasifican segn dos grandes criterios:

Impacto de la inmunidad: rgano especifica (DM1) y sistmica (LUPUS).
Actores del sistema inmune desencadena la enfermedad: anticuerpos o
inmunocomplejos, o linfocitos T.
Esto es para que tengan una clasificacin en su mente. En lo personal: La esclerosis
mltiple afecta a nivel sistmico, pero el nico rgano afectado son los axones de
la mielina; mientras que la miastenia gravis, es considerada rgano especifica pero
afecta a todos los organismos. En general es una clasificacin til.

Diabetes Mielitus 1

Enfermedad autoinmune y metablica caracterizada por una destruccin selectiva

de las clulas Beta del pncreas, causando una deficiencia absoluta de insulina.
Tiene impacto metablico alto.
5-10% de los casos totales de diabetes mellitus (la mayora es de tipo 2 que
no es autoinmune, sino es una proceso crnico)
80-90% de los casos de diabetes mellitus en la infancia y la adolescencia.
Afecta por igual a ambos sexos
Diferencia entre diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2

Aca tenemos un pncreas normal que libera insulina, al insulina va a los rganos
que tienen sus receptores, sobre todo adipocitos y clulas musculares, que
provocan una expresin en la membrana de receptores de glucosa que provoca que
esta entre a la celula. En el caso de la diabetes tipo 1 hay antgenos propios que
condicionan la destruccin de las clulas que producen insulina. En la diabetes tip
2 si hay insulina, pero el estado inflamatorio no deja que el transportador de glucosa
se exprese en la membrana. Cuando este adipocito se llene de grasa, cambian las
clulas inmunes y los linfocitos inflamatorios aumentan provocando que la
sensibilidad a insulina disminuya. Es por eso que la metformina, frmaco para la
diabetes, induce la diferenciacin de Th17 a Treg porque inhibe la mTOR.
En la enfermedad hay una relacin entre la predisposicin gentica, factores
ambientales (virus que tengan epitopes que se parezcan a las protenas del
pncreas o debido a la dieta que tiene)

Los eventos inmunolgicos que condicionan el ataque a las clulas b del pncreas.
Las clulas dendrticas capturan a los antgenos y los presentan a los linfocitos CD4
y CD5. La CD4 instruye a los linfocitos B acerca de que anticuerpos debe producir
sobre que anticuerpos debe producir para atacar a estas clulas, porque creen que
molculas de algn virus. Es una enfermedad T dependiente.
Lupus eritematoso sistmico

Es una de las enfermedades autoinmunes ms prevalente

Origen multignico con influencia ambiental
Curso cclico donde se alternan perodos de exacerbaciones y remisiones
Espectro de manifestaciones clnicas y alteraciones serolgicas muy amplio
y variado
Auto-anticuerpos dirigidos contra antgenos celulares, que provocan lesiones
inflamatorias de mltiples rganos y sistemas.
Afecta los riones, la piel y las mucosas, el sistema msculo esqueltico, el
sistema cardiovascular, el sistema nervioso y el sistema respiratorio.
Los genes ms habituales que predisponen al LES:
HLA-DR2 y HLA-DR3
Algunos componentes del sistema de complemento (C1q, C2 y C4) que han
sido alteradas.
Genes asociados con la inmunidad innata (la mayora asociados con la va
del interfern alfa)
Genes involucrados en la sealizacin linfocitaria (PTPN22, OX40L, PD-1,
BANK-1, LYN, BLK)