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Disciplina: Toxicologia
Prof. Msc. Fabio Vidal
CONCEITOS
MECANISMOS DA AO TXICA
SUBSTNCIAS QUMICAS
SISTEMA BIOLGICO
NVEL BIOQUMICO E MOLECULAR
IMPORTNCIA DA TOXICODINMICA
Molcula
ativa
+
Stio
molecular
CONCEITOS
REAES ADVERSAS
REAES NO DESEJADAS, PROVOCADAS COM
DOSES TERAPUTICAS DE MEDICAMENTO
? NEM SEMPRE POSSUI SELETIVIDADE PARA UM
NICO ALVO MOLECULAR
O ALVO EST PRESENTE EM DIFERENTES TECIDOS
DO ORGANISMO
INTOXICAES
INTOXICAO MEDICAMENTOSA DOSE EXCESSIVA
(ACIDENTAL/INTENCIONAL)
CONCEITOS
INTOXICAO AGUDA NICA OU MLTIPLA
EXPOSIO (24H)
EFEITOS = IMEDIATO/DIAS (2 SEMANAS)
EXPERIMENTOS = 3 ESPCIES ANIMAIS (1 NO-
ROEDOR)
SINAIS/SONTOMAS/% MORTALIDADE (DOSE LETAL)
DL50 GRAU DE TOXICIDADE
DL10
CONCEITOS
DOSES QUE PROMOVEM EFEITOS DESEJVEIS
DE50
DE90
Toxina de um fungo
[glutationa S-transferase]
[glutationa S-transferase]
Conjugao do
metablito oxidado
aflatoxina B1
epxido
(carcinognico)
SELETIVIDADE DE AO
DIFERENA ENTRE O CONTEDO DE ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAO
Fluorose
SELETIVIDADE DE AO
DIFERENA ENTRE O CONTEDO DE ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAO
E S + R FRAO DE
RECEPTORES OCUPADOS PELO
Frao de receptores LIGANTE
ocupada ao [S]
E = [S]/Kd[S]
MECANISMOS GERAIS Hexametnio
1. INTERAES COM RECEPTORES
CINTICA DE MICHAELIS-MENTEN
INTERAO ENZIMA-SUBSTRATO
ALTA ESTREO-SELETIVIDADE DE AO
Atropina Escopolamina
MECANISMOS GERAIS
1. INTERAES COM RECEPTORES
DECAMETNIO
Tetrodotoxina (peixes,
Tetrodontidae)
MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
fugu
Bloqueio de canais
envolvidos na
liberao de ACh
baiacu
Phyllobates
Tetrodotoxina (peixes, aurotaenia
Tetrodontidae)
MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
inseticidas
piretrinas
organoclorados
MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
Toxinas botulnicas
Clostridium botulinum
MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
Toxinas botulnicas
Paralisia facial
MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS EXCITVEIS
rotenona antimicina A
Desacoplam a FO Inibem o CK
2, 4, 6 trinitrofenol
(cido pcrico) fluoroacetato de sdio
MECANISMOS GERAIS
3. INIBIO DA FOSFORILAO OXIDATIVA
- INTERFERNCIA COM A INTEGRIDADE DA MEMBRANA
- FUNCIONAMENTO DE BOMBAS INICA
- SNTESE PROTEICA
- PERDA DE FUNES CELULARES
- DESACOPLAMENTO = CONSUMO DE O2 E PRODUO
DE CALOR
- HIPERTERMIA, ESTIMULAO RESPIRATRIA E
CIRCULATRIA, NUSEA, SUDORESE E COMA
MECANISMOS GERAIS
3. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS
- INSETICIDAS
N-carbamatos
organofosforados cianetos
azatioprina
MECANISMOS GERAIS
3. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS
- INSETICIDAS
N-carbamatos
organofosforados cianetos
azatioprina
MECANISMOS GERAIS
3. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS
INSETICIDAS FOSFORADOS:
- INATIVAM ENZIMAS COLINESTERASES EFEITOS DA
ESTIMULAO DOS NERVOS COLINRGICOS
PELA ACh ENDGENA
- ACMULO
Enzimas colinesterases
acetilcolinesterases (acetilcolina)
peseudocolinesterases (butirilcolinesterase)
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: INSETICIDAS
FOSFORADOS:
Grupamento trietilamnio
Grupamento hidroxila
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: CIANETOS
- RESPIRAO TECIDUAL NAS MITOCNDRIAS
- CTE CITROMO A
(HEME DO CITOCROMO OXIDASE) X O2
- MORTE CELULAR: INIBIO DE O2
BLOQUEIO DA TRANSFERNCIA DE e- DO CITROMO A
O2 MOLECULAR
MECANISMOS GERAIS DE AO
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: CIANETOS
CIANETO + CITOCROMO MORTE CELULAR
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: METAIS PESADOS
Pb, Hg, Cd GRUPOS SULFIDRILAS DE PROTENAS
Pb, Hg E HIDROCARBONETOS HALOGENADOS
(HEXACLOROBENZENO) ENZIMAS HEME =
PORFIRIAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: METAIS PESADOS
Co, Cd, Be, Pr inibidores de isoenzimas do CYP 450
BIOTRANSFORMAO DE XENOBITICOS
LIPOFLICOS RETARDANDO A ELIMINAO
- FORMA REDUZIDA DO Fe
DA HEMOGLOBINA
- REDUZINDO O
TRANSPORTE DE O2 AOS
TECIDOS
- CITOCROMO OXIDASE
3.2 PROTENAS
METABLITOS DA F I ELETROFLICOS INTERAGEM
COM STIOS NUCLEOFLICOS DAS MACROMOLECULAS
(PROT/POLIPEPTIDEOS/RNA/DNA)
- MUTAGENICIDADE
- CARCINOGENICIDADE
- NECROSE
INIBITORES/INDUTORES DE ENZIMAS DA F I
TOXICIDADE DE XENOBITICOS
3.2 PROTENAS
AS REAES DE F II INATIVAO POR
CONJUGAREM METABLITOS ELETROFLICOS COM
SUBSTRATOS ENDGENOS PARA A EXCREO
- SATURAO DAS ENZIMAS
- DEPLEO DOS SUBSTRATOS ENDGENOS
TOXICIDADE
3.2 PROTENAS
- Metablito ativo: 2,3-epxido
DNA
- Velocidade monooxigenases
CYP P450
- Variao entre as espcies animais
- Metablitos reativos e inativos
- ratos
aflatoxina B1
camundongos/coelhos/aves
- Conjugao da glutationa com a
glutationa S transferase menor
em ratos do que em camundongos
3.2 PROTENAS N-hidroxilao CYP P450 =
carcingeno
Conjugao glicurnica
metablito sem toxicidade
2-naftilamina
Excreo renal bexiga (beta-
glicoronisades = arilnitrenium
radicais nucleoflicos
paracetamol
- Metabolito txico necrose
heptica quinoneimina
ligada a glutationa
- Depleo da glutationa
aumento hepatotoxicidade (dose
elevada em ratos)
3.2 PROTENAS
Anemia aplstica
metablito medula ssea
Reserva da glutationa
fenilbutazona
reduzida no fgado de
animais tratados
Equilbrio do grupo flavina entre a forma oxidada Tiol com um grupo sulfidrila
(esquerda) e totalmente reduzida (direita) destacado em azul
3.4 CIDOS NUCLEICOS
STIOS NUCLEOFLICOS NO DNA AGENTES ELETROFLICOS (F I)
3.4 CIDOS NUCLEICOS
STIOS NUCLEOFLICOS NO DNA AGENTES ELETROFLICOS (F I)
ALQUILAO NA POSIO O-6 DA GUANINA NO DNA
MUTAGENICIDADE/CARNICNOGENICIDADE (NITROSAMINAS)
N-2; C-2
SUBSTNCIAS EXGENAS ALTERA EXPRESSO DE PRODUTOS
GNICOS SOBREVIVNCIA CELULAR
MECANISMOS DE REAPARO INTRACELULAR PODEM REVERTER
MUTAO CLULA SOMTICA DESENVOLVIMENTO DE
CNCER
INTERAES COM RNA SNTESE PROTEICA
3.4 CIDOS NUCLEICOS: AGENTES ALQUILANTES
4. PERTURBAO DE HOMEOSTASE CLCICA
- SEGUNDO MENSAGEIRO REAGULAO
INTRACELULAR
- ATIVAO/INATIVAO DE ENZIMAS
- EX.: ORGANIZAO DE CITOESQUELETO PERTURBADA =
+ Ca dissociao de microfilamentos da
actina/ativao de proteases e fosfolipases
- Normalmente: fosfolipases ativadas por Ca remove
fosfolipdios peroxidados das membranas lesadas
- Em ativao no fisiolgica pelo Ca: fosfolipase quebra os
fosfolipdios das membranas dano/morte celular
4. PERTURBAO DE HOMEOSTASE CLCICA
- INFLUXO DE Ca (entrada)
- EFLUXO PELA MEMBRANA PLASMTICA DE Ca :
LEBERAO DE ON
Mobilizao de reservatrios intracelulares
perxidos
nitrofenol
Intoxicao
potencia de
cada agente
FATORES DETERMINANTES DA INTOXICAO
- VIAS DE ACESSO DO AGENTE AO ORGANISMO
- PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS
- ESTADO FISIOPATOLGICO
- FUNES CARDACAS, HEPTICA E RENAIS
- INSUFICINCIA CARDACA = REDUZ CIRCULAO DE
SANGUE NOS RGOS X DISTRIBUIO DE
SUBSTNCIAS
- PROBLEMAS HEPTICOS/RENAIS X ELIMINAO
BIOTRANSFORMAO.=/ELIMINAO
FATORES DETERMINANTES DA INTOXICAO
GRAVIDADE DO ET VARIA DE ACORDO COM O RGO
AFETADO
EFEITO GRAVE = QUANDO O RGO AFETADO DESEMPENHA
FUNO VITAL
ALGUNS SO CAPAZES DE FAZER REGENERAO =
AGRESSO/PERDA DE MASSA TECIDUAL, DIFERENTE PARA
TECIDOS NERVOSOS
- ELUCIDAO DE MECANISMOS DE TOXICIDADE
- FATORES DA INTENSIDADE
- DESENVOLVIMENTO DE ANTDOTOS/ MEDIDAS PREVENTIVAS
BIBLIOGRAFIA