TOXICODINMICA

Disciplina: Toxicologia
Prof. Msc. Fabio Vidal
 CONCEITOS

MECANISMOS DA AO TXICA
SUBSTNCIAS QUMICAS
SISTEMA BIOLGICO
NVEL BIOQUMICO E MOLECULAR
 IMPORTNCIA DA TOXICODINMICA

ESTIMAR A POSSIBILIDADE DO TOXICANTE

CAUSAR EFEITOS NOCIVOS E QUAL POPULAO
PODE SER ATINGIDA - AVALIAO DO RISCO
ESTABELECER PROCEDIMENTOS PREVENTIVOS E
ESTRATGIAS DE TRATAMENTO
DESENVOLVER PRODUTOS MAIS ESPECFICOS E
SEGUROS PARA ESPCIE HUMANA

(ex.: pesticidas mais seletivos)

MECANISMOS GERAIS DE AO

Molcula
ativa
+
Stio
molecular
 CONCEITOS
REAES ADVERSAS
REAES NO DESEJADAS, PROVOCADAS COM
DOSES TERAPUTICAS DE MEDICAMENTO
? NEM SEMPRE POSSUI SELETIVIDADE PARA UM
NICO ALVO MOLECULAR
O ALVO EST PRESENTE EM DIFERENTES TECIDOS
DO ORGANISMO
INTOXICAES
INTOXICAO MEDICAMENTOSA DOSE EXCESSIVA
(ACIDENTAL/INTENCIONAL)
 CONCEITOS
INTOXICAO AGUDA NICA OU MLTIPLA
EXPOSIO (24H)
EFEITOS = IMEDIATO/DIAS (2 SEMANAS)
EXPERIMENTOS = 3 ESPCIES ANIMAIS (1 NO-
ROEDOR)
SINAIS/SONTOMAS/% MORTALIDADE (DOSE LETAL)
DL50 GRAU DE TOXICIDADE

DL10
 CONCEITOS
DOSES QUE PROMOVEM EFEITOS DESEJVEIS
DE50
DE90

IT OU MS > RISCO DE INTOXICAO

 CONCEITOS
INTOXICAO CRNICA EXPOSIES REPETIDAS
(PROLONGADA MESES/ANOS)
EFEITOS = LENTOS/GRAVES
(MUTAGNESE/CARCINOGNESE)
 MECANISMOS GERAIS DE AO
DOSES QUE PROMOVEM EFEITOS DESEJVEIS
DE50
DE90

IT OU MS > RISCO DE INTOXICAO

 AGENTES TXICOS
QUMICOS
AMINAS AROMTICAS, HIDROCARBONETOS HALOGENADOS
FSICOS
GS, LQUIDO, SLIDO
BIOQUMICO
INIBIDOR DE SULFIDRILA, METEMOGLOBINEMIA
FARMACOLGICO
D-TUBOCURARINA, ALFA-BUNGAROTOXINA (BLOQUEADORES DE
RECEPTORES NICOTNICOS DA ACETILCOLINA)
PICROTOXINA (BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CLORO GABA-
DEPENDENTE)
AGENTES TXICOS
 SELETIVIDADE DE AO
INESPECFICOS
CIDO OU BASES FORTES
QUALQUER RGO = IRRITAO/CORROSO DEVIDO AO CONTATO
ESPECFICOS
MECANISMO BIOQUMICOS E MOLECULARES, RECEPTORES, ENZIMAS, PROTENAS
ETC.
TIPO RGO/ESTRUTURA ESTRUTURA-ALVO = MLECULAS PROTEICAS
(ENZIMAS, MOLCULAS TRANSPORTADORAS, EXPRESSO GNICA, CANAIS
INICOS E RECEPTORES)
DIFERENAS FISIOLGICAS E BIOQUMICAS
VARIAO DE SELETIVIDADE DE AO DE XENOBITICOS
 SELETIVIDADE DE AO
DIFERENAS FISIOLGICAS E BIOQUMICAS
VARIAO DE SELETIVIDADE DE AO DE XENOBITICOS
 SELETIVIDADE DE AO
DIFERENA ENTRE O CONTEDO DE ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAO

Toxina de um fungo

[glutationa S-transferase]
[glutationa S-transferase]
Conjugao do
metablito oxidado
aflatoxina B1
epxido
(carcinognico)
 SELETIVIDADE DE AO
DIFERENA ENTRE O CONTEDO DE ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAO

Agentes qumicos (propriedade fsico-qumicas)

seletividade a tecidos
Tecidos de depsito
Ex.: Flor matriz ssea

Fluorose
 SELETIVIDADE DE AO
DIFERENA ENTRE O CONTEDO DE ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAO

A INTESIDADE DA INTOXICAO DEPENDE DO TECIDO ATINGIDO

TECIDOS EPITELIAIS (FGADO) = REGENERAO NA RESPOSTA
A UMA PERDA DE SUA MASSA EPITELIAL
OUTROS (CLULAS NERVOSAS) = REGENERAO LIMITADA
CAPACIDADE FUNCIONAL DE RESERVA
EX.: UM INDIVDUO PODE VIVER BEM APS A RETIRADA DE UM
DOS RINS OU REMOO DE PARTE DOS PULMES
ESSE EXCESSO FUNCIONAL CONSTITUI UM ELEMENTO
CRTICO NA CAPACIDADE DE SOBREVIVER S GRAVES
AGRESSES
 MECANISMOS GERAIS
MECANISMO MOLECULAR/BIOQUMICO/LOCAL
ESPECFICO DE AO
MEDIDADAS PREVENTIVAS E TERAPUTICAS DE
INTOXICAO
1. INTERAES COM RECEPTORES
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
3. INIBIO DA FOSFORILAO OXIDATIVA
4. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
5. PERTURBAO DE HOMEOSTASE CLCICA
 MECANISMOS GERAIS
1. INTERAES COM RECEPTORES
- ELEMENTOS SENSORIAS/COMUNICAO QUMICAFUNO
CELULAR
- MACROMOLCULAS/PARTE DELASMC/C/N
- FISIOL.: AGONISTA EFEITOS BIOLGICOS CARACTERSTICOS
- RESPOSTAS = DEPENDE DA ESTRUTURA MOLECULAR/MECANISMOS
DE TRANSDUO
- RECEPTORES NICOTNICOS DA ACH, GABA, GLUTAMATORESPOSTA
RPIDA=ATIVAM CANAIS INICOS
- RECEPTORES MUSCARNICOS DA ACH, HORMNIOS,
ADRENRGICOSREPOSTA LENTA=ATIVAO DE MENSAGEIROS
NECESSERIOS PARA A TRANSDUO FINAL
 MECANISMOS GERAIS
1. INTERAES COM RECEPTORES

[R] = CONCENTRAO DO RECEPTOR LIVRE

[S] = CONCENTRAO DO AGENTE LIGANTE
[RS] = CONCENTRAO DO COMPLEXO RECEPTOR-LIGANTE
 MECANISMOS GERAIS
1. INTERAES COM RECEPTORES

E S + R FRAO DE
RECEPTORES OCUPADOS PELO
Frao de receptores LIGANTE
ocupada ao [S]
E = [S]/Kd[S]
 MECANISMOS GERAIS Hexametnio
1. INTERAES COM RECEPTORES
CINTICA DE MICHAELIS-MENTEN
INTERAO ENZIMA-SUBSTRATO
ALTA ESTREO-SELETIVIDADE DE AO
Atropina Escopolamina
 MECANISMOS GERAIS
1. INTERAES COM RECEPTORES

DECAMETNIO

Viso detalhada de uma juno

neuromuscular:
1. Terminal pr-sinptico
2. Sarcolema
3. Vescula sinptica
4. Receptor de acetilcolina nicotnico
5. Mitocndria
 MECANISMOS GERAIS DE AO
1. INTERAES COM RECEPTORES

R+S (RT) EFEITO TXICO

RECEPTORES NICOTNICOS + CURARE PARALISAO MUSCULAR

 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
- MANUTENO/ESTABILIDADE (ME) FISIOLOGIA
NORMAL DOS TECIDOS
- SUBSTNCIAS QUMICAS ALTERAM A FUNO

Fluxo de ons atravs do axnio neuronal

 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
Bloqueio de canais
envolvidos na
liberao de ACh

Tetrodotoxina (peixes,
Tetrodontidae)
 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
fugu
Bloqueio de canais
envolvidos na
liberao de ACh
baiacu

Phyllobates
Tetrodotoxina (peixes, aurotaenia
Tetrodontidae)
 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS

aconitina (alcaloide) veratridina (alcaloide)

Ranunculaceae Liliaceae
 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS

inseticidas
piretrinas
organoclorados
 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS

Toxinas botulnicas

Clostridium botulinum
 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS
EXCITVEIS
Toxinas botulnicas

Paralisia facial
 MECANISMOS GERAIS
2. INTERFERNCIAS NAS FUNES E MEMBRANAS EXCITVEIS

-bungarotoxina apamina carabdotoxina

-bungarotoxina

dendrotoxina solventes orgnicos

 MECANISMOS GERAIS
3. INIBIO DA FOSFORILAO OXIDATIVA
- SUBSTNCIAS QUMICAS EA OXIDAO DE
CARBOIDRATOS NA SNTESE DE ATP
- BLOQUEIO DE O2 AOS TECIDOS
- EX: Fe NA HEMOGLOBINA (METEMOGLOBINA)
NITRITOS Citocromo oxidase
ZnS Sulfeto de zinco
CaS Sulfeto de clcio
H2S Sulfeto de hidrognio
 MECANISMOS GERAIS
3. INIBIO DA FOSFORILAO OXIDATIVA
Interferem com enzimas a CTE

rotenona antimicina A

Desacoplam a FO Inibem o CK

2, 4, 6 trinitrofenol
(cido pcrico) fluoroacetato de sdio
 MECANISMOS GERAIS
3. INIBIO DA FOSFORILAO OXIDATIVA
- INTERFERNCIA COM A INTEGRIDADE DA MEMBRANA
- FUNCIONAMENTO DE BOMBAS INICA
- SNTESE PROTEICA
- PERDA DE FUNES CELULARES
- DESACOPLAMENTO = CONSUMO DE O2 E PRODUO
DE CALOR
- HIPERTERMIA, ESTIMULAO RESPIRATRIA E
CIRCULATRIA, NUSEA, SUDORESE E COMA
 MECANISMOS GERAIS
3. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS
- INSETICIDAS

N-carbamatos

organofosforados cianetos

azatioprina
 MECANISMOS GERAIS
3. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS
- INSETICIDAS

N-carbamatos

organofosforados cianetos

azatioprina
 MECANISMOS GERAIS
3. COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS
INSETICIDAS FOSFORADOS:
- INATIVAM ENZIMAS COLINESTERASES EFEITOS DA
ESTIMULAO DOS NERVOS COLINRGICOS
PELA ACh ENDGENA
- ACMULO
Enzimas colinesterases
acetilcolinesterases (acetilcolina)
peseudocolinesterases (butirilcolinesterase)
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: INSETICIDAS
FOSFORADOS:

Grupamento trietilamnio

Grupamento hidroxila
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: CIANETOS
- RESPIRAO TECIDUAL NAS MITOCNDRIAS
- CTE CITROMO A
(HEME DO CITOCROMO OXIDASE) X O2
- MORTE CELULAR: INIBIO DE O2
BLOQUEIO DA TRANSFERNCIA DE e- DO CITROMO A
O2 MOLECULAR
 MECANISMOS GERAIS DE AO
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: CIANETOS
CIANETO + CITOCROMO MORTE CELULAR
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: METAIS PESADOS
Pb, Hg, Cd GRUPOS SULFIDRILAS DE PROTENAS
Pb, Hg E HIDROCARBONETOS HALOGENADOS
(HEXACLOROBENZENO) ENZIMAS HEME =
PORFIRIAS
3.1 COMPONENTES ENZIMTICOS: METAIS PESADOS
Co, Cd, Be, Pr inibidores de isoenzimas do CYP 450
BIOTRANSFORMAO DE XENOBITICOS
LIPOFLICOS RETARDANDO A ELIMINAO

- FORMA REDUZIDA DO Fe
DA HEMOGLOBINA

- REDUZINDO O
TRANSPORTE DE O2 AOS
TECIDOS

- CITOCROMO OXIDASE
3.2 PROTENAS
METABLITOS DA F I ELETROFLICOS INTERAGEM
COM STIOS NUCLEOFLICOS DAS MACROMOLECULAS
(PROT/POLIPEPTIDEOS/RNA/DNA)
- MUTAGENICIDADE
- CARCINOGENICIDADE
- NECROSE
INIBITORES/INDUTORES DE ENZIMAS DA F I
TOXICIDADE DE XENOBITICOS
3.2 PROTENAS
AS REAES DE F II INATIVAO POR
CONJUGAREM METABLITOS ELETROFLICOS COM
SUBSTRATOS ENDGENOS PARA A EXCREO
- SATURAO DAS ENZIMAS
- DEPLEO DOS SUBSTRATOS ENDGENOS
TOXICIDADE
3.2 PROTENAS
- Metablito ativo: 2,3-epxido
DNA
- Velocidade monooxigenases
CYP P450
- Variao entre as espcies animais
- Metablitos reativos e inativos
- ratos
aflatoxina B1
camundongos/coelhos/aves
- Conjugao da glutationa com a
glutationa S transferase menor
em ratos do que em camundongos
3.2 PROTENAS N-hidroxilao CYP P450 =
carcingeno

Conjugao glicurnica
metablito sem toxicidade
2-naftilamina
Excreo renal bexiga (beta-
glicoronisades = arilnitrenium
radicais nucleoflicos

Cncer na bexiga exposio

ao solvente
3.2 PROTENAS - Oxidado na primeira fase da
reao CYP 450

- Conjugado na segunda fase

sulfato/cido glicurnico

paracetamol
- Metabolito txico necrose
heptica quinoneimina
ligada a glutationa

- Depleo da glutationa
aumento hepatotoxicidade (dose
elevada em ratos)
3.2 PROTENAS
Anemia aplstica
metablito medula ssea

tecido heptico enzimas

da F I

Reserva da glutationa
fenilbutazona
reduzida no fgado de
animais tratados

Inativao dos metablitos

tetracloreto
bromobenzeno de carbono
3.3 LIPDEOS
- PERDA DE FUNO DO RGO MORTE CELULAR
- EXPOSIO CRNICA
- DANOS TECIDUAIS CUMULATIVOS EPISDIOS
CITOTXICOS
- PEROXIDAO LIPDICA DETERIORAO
OXIDATIVA CIDOS POLI-INSATURADOS
ROMPER ESTRUTURAS CELULARES.
3.3 LIPDEOS
EVENTOS: NECROSE/APOPTOSE
METABLITOS ELETROFLICOS BIOATIVAO DE AGENTES
QUMICOS INICIAIS MORTE CELULAR
CHCl3 TRICLOROMETIL Peroxidao lipdica = destruio dos
componentes celulares
- Oxidao de dois/mais e- (enzimas)
- Autoxidao de pequenas molculas flavinas e tis

Equilbrio do grupo flavina entre a forma oxidada Tiol com um grupo sulfidrila
(esquerda) e totalmente reduzida (direita) destacado em azul
3.4 CIDOS NUCLEICOS
STIOS NUCLEOFLICOS NO DNA AGENTES ELETROFLICOS (F I)
3.4 CIDOS NUCLEICOS
STIOS NUCLEOFLICOS NO DNA AGENTES ELETROFLICOS (F I)
ALQUILAO NA POSIO O-6 DA GUANINA NO DNA
MUTAGENICIDADE/CARNICNOGENICIDADE (NITROSAMINAS)
N-2; C-2
SUBSTNCIAS EXGENAS ALTERA EXPRESSO DE PRODUTOS
GNICOS SOBREVIVNCIA CELULAR
MECANISMOS DE REAPARO INTRACELULAR PODEM REVERTER
MUTAO CLULA SOMTICA DESENVOLVIMENTO DE
CNCER
INTERAES COM RNA SNTESE PROTEICA
3.4 CIDOS NUCLEICOS: AGENTES ALQUILANTES
4. PERTURBAO DE HOMEOSTASE CLCICA
- SEGUNDO MENSAGEIRO REAGULAO
INTRACELULAR
- ATIVAO/INATIVAO DE ENZIMAS
- EX.: ORGANIZAO DE CITOESQUELETO PERTURBADA =
+ Ca dissociao de microfilamentos da
actina/ativao de proteases e fosfolipases
- Normalmente: fosfolipases ativadas por Ca remove
fosfolipdios peroxidados das membranas lesadas
- Em ativao no fisiolgica pelo Ca: fosfolipase quebra os
fosfolipdios das membranas dano/morte celular
4. PERTURBAO DE HOMEOSTASE CLCICA
- INFLUXO DE Ca (entrada)
- EFLUXO PELA MEMBRANA PLASMTICA DE Ca :
LEBERAO DE ON
Mobilizao de reservatrios intracelulares

perxidos
nitrofenol

Aldedos, alcanos, alcenos halogenados,

ons metlicos
dioxinas
 FATORES DETERMINANTES DA INTOXICAO
ET = ALTERAES FISIOLGICAS/BIOQUMICAS
NORMAIS
MORTE CELULAR (DANO QUMICO) = DEPENDE DA
SUA EXTENSO
EXTENSO DA LESO DIRETAMENTE
PROPORCIONAL [AGENTE TXICO]
SALVO, SE A [AGENTE ALERGNICO] FOR POUCO
RELEVANTE.
 MECANISMOS GERAIS DE AO

Intoxicao
potencia de
cada agente
 FATORES DETERMINANTES DA INTOXICAO
- VIAS DE ACESSO DO AGENTE AO ORGANISMO
- PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS
- ESTADO FISIOPATOLGICO
- FUNES CARDACAS, HEPTICA E RENAIS
- INSUFICINCIA CARDACA = REDUZ CIRCULAO DE
SANGUE NOS RGOS X DISTRIBUIO DE
SUBSTNCIAS
- PROBLEMAS HEPTICOS/RENAIS X ELIMINAO
BIOTRANSFORMAO.=/ELIMINAO
 FATORES DETERMINANTES DA INTOXICAO
GRAVIDADE DO ET VARIA DE ACORDO COM O RGO
AFETADO
EFEITO GRAVE = QUANDO O RGO AFETADO DESEMPENHA
FUNO VITAL
ALGUNS SO CAPAZES DE FAZER REGENERAO =
AGRESSO/PERDA DE MASSA TECIDUAL, DIFERENTE PARA
TECIDOS NERVOSOS
- ELUCIDAO DE MECANISMOS DE TOXICIDADE
- FATORES DA INTENSIDADE
- DESENVOLVIMENTO DE ANTDOTOS/ MEDIDAS PREVENTIVAS
 BIBLIOGRAFIA

OGA, SEIZI; CAMARGO, MRCIA MARIA DE

ALMEIDA; BASTISTUZZO, JOS ANTNIO DE
OLIVEIRA. FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA.