Você está na página 1de 7

Peran GnRH agonis

Erna Suparman
Eddy Suparman

Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi


Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado
RSUP Prof. Dr. R.D. Kandou Manado
Email: ernasuparman@yahoo.com

Abstract: Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) agonists have a higher biological


potential than endogenous GnRH. Administration of a GnRH agonist triggers FSH and LH
secretion from the pituitary (flare-up effect), however, after several days pituitary sensitivity
continues to decrease which causes decreases of LH, FSH, estrogen, and progesterone (down-
regulation). Preoperative administration of GnRH agonists is recommended in uterine fibroid
with severe anemia to reduce blood loss before, during, and after surgery. Due to shrinking of
fibroid, laparoscopy or laparotomy with Pfannenstiel incision can be performed. Moreover,
myomectomy will not require extensive incision, damaged myometrium and adhesion are
minimum, therefore, those conditions will increase the success of fertility; facilitate the
removal of submucosal fibroid with histeroscopy; and enable the vaginal hysterectomy more
easily. In patients with polycystic ovarial syndrome, GnRH agonists will suppress the high
levels of LH and testosterone. GnRH agonists halt the growth and reduce the size of an
endometriosis, therefore, they can be used in patients with precocious puberty and
premenstrual syndrome. The combination of exogenous gonadotropin plus a GnRH agonist
used in vitro fertilization is associated with increased pregnancy rate as compared with the use
of gonadotropins without a GnRH agonist. The administration of GnRH agonists trigger
hypoestrogen that causes osteoporosis and other complaints such as hot flushes, vaginal
dryness, headache, and sleep disturbance. GnRH agonists can be combined with low-dose
estrogen and progestin (add-back therapy) to reduce these side effects. Addback provision of
therapy is started 12 weeks after administration of GnRH agonists.
Keywords: GnRH agonist, exogenous gonadotropin

Abstrak: GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) agonis memiliki potensi biologis yang
lebih tinggi daripada GnRH endogen. Permulaan pemberian GnRH agonis memicu
pengeluaran FSH dan LH dari hipofisis (flare-up effect). Setelah beberapa hari sensitivitas
hipofisis terhadap rangsangan GnRH agonis terus berkurang yang menyebabkan penurunan
LH, FSH, estrogen, dan progesteron (down regulation). Pemberian GnRH agonis preoperatif
dianjurkan pada mioma uteri dengan anemia berat untuk mengurangi kehilangan darah
sebelum, selama dan setelah operasi. Dengan mengecilnya mioma maka dapat dilakukan
tindakan laparoskopi atau laparatomi dengan insisi Pfannenstiel, juga saat miomektomi tidak
diperlukan insisi luas, kerusakan miometrium dan perlekatan menjadi minimal sehingga akan
meningkatkan keberhasilan fertilitas; mempermudah pengangkatan mioma submukosum
dengan histeroskopi; dan mempermudah melakukan vaginal histerektomi. GnRH agonis pada
pasien sindroma ovarium polikistik akan menekan tingginya kadar LH dan produksi
testosteron. GnRH agonis menghentikan pertumbuhan dan mengurangi ukuran endometriosis,
selain itu GnRH agonis dapat digunakan pada pasien dengan pubertas prekok dan sindroma
premenstrual. Pada fertilisasi in vitro penggunaan kombinasi gonadotropin eksogen ditambah
GnRH agonis berhubungan dengan peningkatan keberhasilan kehamilan dibandingkan dengan

1
2 Jurnal Biomedik (JBM), Volume 8, Nomor 1, Maret 2016, hlm. 1-7

penggunaan gonadotropin tanpa GnRH agonis. Pemberian GnRH agonis memicu keadaan
hipoestrogen yang menyebabkan osteoporosis dan keluhan lain seperti hot flushes, vagina
yang kering, sakit kepala, dan gangguan tidur. GnRH agonis dapat dikombinasi dengan
estrogen dosis rendah dan progestin (add-back therapy) untuk mengurangi efek samping
tersebut. Pemberian addback therapy ini dimulai 12 minggu setelah pemberian GnRH agonis.
Kata kunci: GnRH agonis, gonadotropin eksogen

GnRH (Gonadotropin releasing hormone) konsentrasi LH dan FSH. Konsentrasi


merupakan struktur dekapeptida yang maksimum dicapai setelah 4 jam, diikuti
disintesis di daerah nukleus arkuatus hipo- dengan penurunan bertahap mencapai
talamus. Pada hipotalamus dapat ditemukan konsentrasi hingga di bawah nilai normal
dua pusat yang berbeda fungsinya. Pusat- setelah 2 minggu. Konsentrasi LH tetap
pusat ini merupakan pusat tonik di daerah ditekan di bawah batas deteksi selama
ventromedial nukleus arkuatus dan pusat jangka waktu 7 minggu. Fungsi ovarium
siklik di daerah preoptikus dekat nukleus menunjukkan respon awal terhadap
suprakiasmatika. Pusat siklik berfungsi lonjakan gonadotropin, di mana konsentrasi
mengatur pengeluaran LH pada per- estradiol meningkat menjadi seperti kadar
tengahan siklus haid, sedangkan pusat tonik pada masa folikular tengah atau akhir.
mengatur kebutuhan basal harian hormon Setelah 1-2 minggu konsentrasi estradiol
gonadotropin. Melalui inti-inti tersebut, telah jatuh ke seperti pada keadaan pasca-
GnRH disekresikan ke hipofisis melalui menopause dan tetap demikian sampai
jalur sirkulasi portal hipofisis-hipotalamus minggu keenam setelah pemberian dosis
dan berikatan dengan reseptor permukaan tunggal GnRH. Pemberian GnRH berulang
sel gonadotropin di hipofisis anterior.1,2 akan terus menghasilkan keadaan hipo-
Kemampuan kelenjar hipofisis anterior estrogenism. Jadi di sini terlihat bahwa
untuk bereaksi terhadap pemberian hormon permulaan pemberian agonis GnRH tidak
GnRH tidak selalu sama. Cara perang- terjadi penekanan fungsi hipofisis, justru
sangan pulsatil dengan interval antara 60- memicu pengeluaran FSH dan LH dari
90 menit akan menghasilkan peningkatan hipofisis (flare-up effect). Setelah beberapa
sekresi gonadotropin, sedangkan cara hari sensitivitas hipofisis terhadap
perangsangan yang bersifat terus-menerus rangsangan GnRH agonis terus berkurang
(non-pulsatil) akan menyebabkan terhenti- yang menyebabkan penurunan LH, FSH,
nya produksi gonadotropin, setelah terlebih serta estrogen dan progesteron (down
dahulu mengalami periode perangsangan regulation, desensititation).1,4,5
awal (initial stimulation/flare-up effect).2,3
GnRH agonis memiliki potensi Penggunaan GnRH agonis pada mioma
biologik yang lebih tinggi daripada GnRH uteri
endogen. Setelah berikatan dengan reseptor Pada mioma uteri ditemukan kadar
GnRH pada hipofisis, maka LH dan FSH reseptor estrogen yang lebih tinggi
dilepaskan. Namun, kontak yang lama dibandingkan miometrium normal. Telah
dengan GnRH agonis pada hipofisis ditemukan banyak mediator di dalam
menghasilkan desensitisasi sel gonado- mioma uteri, seperti estrogen growth
tropin dalam beberapa jam dan penurunan factor, insulin growth factor-1 (IGF-1), dan
cepat dalam sintesis gonadotropin, khusus- connexin 43 gap junction protein. Pada
nya LH. Sel gonadotropin akan tetap tidak mioma uteri, estrogen growth factor
responsif selama hipofisis terus terkena receptor banyak ditemukan dan memicu
GnRH agonis dosis tinggi tersebut.4 pertumbuhan mioma uteri. Pemberian
Setelah pemberian GnRH agonis dosis terapi GnRH agonis menurunkan
tunggal, langsung terjadi kenaikan tajam konsentrasi estrogen growth factor. Pada
Suparman, Suparman; Peran GnRH Agonis 3

mioma uteri juga terdapat peningkatan estrogen, makin tinggi pula respons
ekspresi dari insulin growth factor II (IGF- terhadap GnRH agonis. Mioma submuko-
II) dan penurunan ekspresi dari insulin sum merupakan mioma uteri yang paling
growth factor binding protein-3 (IGFBP-3). respons terhadap pemberian GnRH agonis.
Selain itu, pada mioma uteri terjadi Mioma uteri yang kromosomnya
pertumbuhan vaskularisasi abnormal yang menunjukkan penyimpangan dari yang
ditandai dengan dilatasi pleksus venosus normal merupakan mioma yang paling
akibat peningkatan eskpresi dari basic tidak respons terhadap pemberian GnRH
fibroblast growth factor dan vascular agonis. Mioma subserosum merupakan
endothelial growth factor.1 mioma yang paling banyak mengalami
Selain terdapat peningkatan hormon penyimpangan kromosom sehingga mioma
dan reseptor estrogen, pada mioma uteri jenis ini paling tidak memberikan respons
juga ditemukan peningkatan reseptor terhadap pemberian GnRH agonis. Mioma
progesteron. Pada sel miometrium normal submukosum dan mioma intramural tidak
dan mioma uteri, puncak aktivitas mitosis banyak mengalami aberasi kromosom.6,7
terjadi selama fase luteal dan aktivitas
mitosis meningkat dengan pemberian Terapi GnRH agonis preoperatif
progesteron dosis tinggi. Proto-onkogen bcl- Terapi preoperatif dengan GnRH
2 memroduksi protein yang berfungsi agonis dianjurkan pada pasien dengan
mencegah proses apoptosis dan memicu anemia berat dengan tujuan mengurangi
replikasi sel. Produksi proto-onkogen bcl-2 banyaknya kehilangan darah sebelum,
dipicu oleh hormon progesteron. Pemberian selama, dan setelah operasi pada mioma
preparat antiprogestin, mifepristone (RU besar. Dengan mengecilnya mioma maka
486) akan menimbulkan atrofi mioma dapat dilakukan tindakan laparoskopi atau
uterus.1 bila tidak mungkin dilakukan laparoskopi
maka laparatomi dapat dilakukan dengan
Mekanisme GnRH agonis dalam sayatan Pfannenstiel. Pada miomektomi,
menginduksi pengurangan ukuran mioma tidak diperlukan insisi yang luas pada
uteri uterus, kerusakan miometrium dan
perlekatan menjadi minimal sehingga akan
Desensitisasi hipofisis dan supresi
ovarium menyebabkan penurunan 50% meningkatkan keberhasilan fertilitas;
mempermudah pengangkatan mioma
volume mioma dan mengontrol perdarahan
submukosum dengan histeroskopi;
uterus dengan menciptakan amenorea.
mempermudah melakukan vaginal histerek-
Setelah pengobatan GnRH agonis selama 6
tomi; mengurangi durasi operasi, durasi
bulan pengurangan rata-rata dalam ukuran
rawat inap, dan komplikasi post-operasi.4,6,8
mioma menjadi 50%. Sekitar 85% dari
Kehilangan darah selama operasi
pengurangan volume akhir akan terjadi
uterus sebenarnya dapat dikurangi sebesar
dalam 2-3 bulan pertama pengobatan.
50%, terutama jika ukuran uterus
Dengan penekanan siklus menstruasi,
preoperatif lebih dari 600 ml. Jika ukuran
pendarahan dan anemia akan terkendali
rata-rata sebelum terapi GnRH agonis
setelah bulan pertama pengobatan. Ketika
relatif kecil (450 ml) maka tidak ditemukan
GnRH agonis dihentikan, menstruasi
adanya perbedaan dalam kehilangan darah.
kembali setelah selang waktu 8-12 minggu.
Hanya mioma uteri berukuran besar yang
Dengan kembalinya menstruasi, peningkat-
mendapat manfaat dari terapi.4
an pesat ukuran mioma mendekati keadaan
sebelum terapi.4
Setiap mioma memberikan hasil yang Penggunaan GnRH agonis pada sindrom
berbeda-beda terhadap pemberian GnRH ovarium polikistik
agonis. Makin tinggi kadar reseptor Gambaran klinis yang dijumpai pada
4 Jurnal Biomedik (JBM), Volume 8, Nomor 1, Maret 2016, hlm. 1-7

sindrom ini umumnya berupa amenorea, akan dirasakan nyeri yang hebat, karena
oligomenorea, infertilitas, hirsutisme, darah haid tadi tidak dapat keluar melalui
adipositas dan pembesaran kedua ovarium. jalan yang semestinya seperti kanalis
Mayoritas wanita dengan sindrom ovarium servikalis dan vagina. GnRH agonis sangat
polikistik (SOPK) memiliki masalah kuat menekan produksi estrogen, sehingga
obesitas dan mengalami resistensi insulin kadarnya dalam darah menyerupai kadar
yang menyebabkan keadaan hiperandrogen estrogen pada wanita menopause.
pada ovarium yang akan menghambat Kombinasi pengobatan laparoskopi operatif
perkembangan folikel dan memicu dengan GnRH agonis merupakan
terjadinya siklus anovulatorik.9 pengobatan yang paling banyak dipilih dan
Pada kebanyakan wanita dengan paling rendah angka residifnya.6
SOPK, dijumpai pengeluaran LH berle-
bihan. LH menyebabkan terjadinya Penggunaan GnRH agonis pada
peningkatan sintesis androgen di ovarium. pubertas prekok
Dijumpai peningkatan rasio LH terhadap Wanita dikatakan pubertas prekoks
FSH. Pada SOPK produksi estrogen yang bila munculnya telarse, puber, atau menars
tinggi meningkatkan risiko terkena kanker sebelum usia 8 tahun. Pada pemeriksaan
endometrium dan payudara. Pengeluaran hormon, ditemukan kadar gonadotropin
insulin memicu sekresi testosteron dari maupun estrogen yang meningkat. Bila
ovarium dan menghambat sekresi sex ditemukan tanda-tanda hirsutisme atau
hormone binding globulin (SHBG) dari virilisasi, perlu dipikirkan adanya adenoma
hati. Pemberian obat pemicu ovulasi, suprarenal dan perlu dilakukan tindakan
seperti klomifen sitrat, selama kadar LH pembedahan.6,10
masih tinggi, akan sangat sulit terjadi Tujuan pengobatan pada pubertas
proses ovulasi, apalagi kehamilan. Terapi prekok ialah untuk menunda pubertas,
SOPK dengan GnRH agonis dapat mencegah menars, dan mengurangi potensi
menekan tingginya kadar LH dalam waktu kehilangan tinggi badan hingga 12 cm pada
relatif cepat. Selain itu, pemberian GnRH anak perempuan. Pengobatan yang di-
agonis menekan fungsi ovarium dengan lakukan bila ditemukan kadar gonadotropin
kuat sehingga produksi testosteron di maupun estrogen yang tinggi ialah
ovarium tertekan. Keuntungan lain pemberian GnRH agonis jangka panjang
penggunaan GnRH agonis ialah bahwa yang bertujuan untuk menekan pengeluaran
hormon ini tidak begitu kuat menekan gonadotropin. GnRH agonis diberikan
pengeluaran FSH dan prolaktin. FSH ini dengan dosis 120 m/kg BB subkutan atau
sangat dibutuhkan untuk pematangan intra muskuler setiap 21 hari, dengan lama
folikel di ovarium, sedangkan prolaktin pemberian 1-3 tahun. Tidak ditemukan
dibutuhkan untuk membantu sintesis penurunan massa tulang akibat pemberian
progesteron di korpus luteum.9 GnRH agonis tersebut. Pada penanganan
ini diperlukan kerja sama dengan dokter
Penggunaan GnRH agonis pada anak.6,10
endometriosis
Endometriosis adalah jaringan endo- Penggunaan GnRH agonis pada
metrium yang terdapat di luar kavum uteri sindroma premenstrual
seperti di organ genitalia interna, vesika Sindroma premenstrual merupakan
urinaria, usus, peritoneum, paru, umbilikus penyakit yang penyebabnya belum
bahkan dapat dijumpai di mata dan otak. Di diketahui secara pasti. Diduga estrogen,
tempat tersebut, lesi endometriosis tetap prolaktin, dan aldosteron menjadi penyebab
dipengaruhi oleh hormon estrogen dan sindroma premenstrual karena hormon ini
progesteron, sehingga pada waktu haid menyebabkan terjadinya retensi cairan,
Suparman, Suparman; Peran GnRH Agonis 5

sehingga terjadi penumpukan cairan pada sesuai dengan respon gonadotropin


sel-sel tubuh terutama kaki, otak, dan eksogen untuk mencapai folikel yang
payudara. Wanita mengeluh payudara sakit, matang. GnRH agonis juga meningkatan
kaki terasa berat, dan sakit kepala yang jumlah folikel matang dan oosit yang
berlebihan. Dalam keadaan normal, saat diambil untuk transfer embrio.12
menjelang haid dijumpai peningkatan Penyuntikan agonis GnRH (buserelin
progesteron dan penurunan estrogen, 0,5 mg) dimulai 10-14 hari sebelum di-
sehingga wanita terlihat lebih tenang, mulainya pemberian gonadotropin. Biasa-
santai, namun malas mengerjakan sesuatu nya pemberian agonis GnRH dimulai pada
pekerjaan yang berat. Saat haid muncul dan fase luteal madya. Penyuntikan gonado-
10 hari setelah haid, dimana kadar estrogen tropin dimulai setelah down regulation
mulai meningkat, wanita terlihat lebih aktif, tercapai dan dosis agonis GnRH diturunkan
ingin selalu bekerja. Pada kadar estrogen menjadi 0,2 mg. Stimulasi dengan
tertentu didalam darah terjadi stimulasi sel gonadotropin dilanjutkan sampai diameter
otak, sedangkan progesteron menekan folikel mencapai 17-18 mm pada minimal 3
aktivitas sel-sel otak. Pada wanita dengan folikel. Pengambilan oosit dilakukan
sindroma premenstrual dijumpai kurang lebih 36 jam setelah maturasi oosit
peningkatan kadar estrogen berlebihan dengan menggunakan hCG.13
menjelang haid. Pemeriksaan estrogen
darah dilakukan pada hari ke 21 siklus Efek samping penggunaan GnRH agonis
haid. Kadar estrogen yang melebihi nilai jangka panjang
normal (normal 48-309 pg/ml) diduga Terdapat kerugian dalam pemberian
sebagai penyebab sindroma ini.6,11 GnRH agonis sebagai terapi tunggal dalam
Mengobati sindroma premenstrual pengobatan mioma uteri. Keadaan
ialah dengan pemberian pil kontrasepsi hipoestrogen ini dapat menimbulkan
yang hanya mengandung komponen osteoporosis, hot flushes, vagina yang
progesteron saja. Akhir-akhir ini telah kering, sakit kepala, dan gangguan tidur.
dicoba pengobatan dengan menggunakan Profil lipid darah sedikit berubah dengan
GnRH analog dan ternyata memberikan meningkatnya VLDL dan trigliserida
hasil yang jauh lebih baik bila dibanding- serum. Osteoporosis pada vertebra lumbalis
kan dengan hanya pemberian progesetron selama terapi GnRH agonis telah di-
saja, namun GnRH analog lebih mahal dan dokumentasikan dengan penggunaan Dual
dapat menimbulkan efek samping seperti Energy X-ray Absorption (DEXA) dan
yang dialami wanita menopause.6 bervariasi antara 2,9-7,4% setelah 6 bulan
pengobatan. Keadaan hipo-estrogenik di-
Penggunaan GnRH agonis pada yakini bertanggung jawab atas osteo-
fertilisasi in vitro (FIV) porosis. Estrogen memiliki efek langsung
Pada fertilisasi in vitro dan transfer pada jaringan tulang, oleh antagonis
embrio penggunaan kombinasi Gonado- resorpsi tulang yang dimediasi oleh
tropin eksogen ditambah Gonadotropin osteoklas dan merangsang perkembangan
Releasing Hormon (GnRH) agonis, mampu sel osteoblastik dari prekursor. Selain itu,
menekan FSH dan LH endogen yang estrogen secara langsung dapat mening-
disekresi oleh hipofisis. Hal ini ber- katkan transportasi kalsium oleh usus dan
hubungan dengan peningkatan keberhasilan ginjal.4,14
kehamilan dibandingkan dengan peng- Akibat penurunan densitas kandungan
gunaan gonadotropin tanpa GnRH agonis. mineral tulang dan gejala lain yang timbul
GnRH agonis menekan secara kuat sekresi karena keadaan hipoestrogen, maka
gonadotropin endogen selama fase folikuler dibutuhkan terapi tambahan terapi add-
awal, memungkinkan folikel antral tumbuh back berupa pemberian hormon estrogen
6 Jurnal Biomedik (JBM), Volume 8, Nomor 1, Maret 2016, hlm. 1-7

dan progesteron. Terapi add-back ini meningkatkan keberhasilan kehamilan pada


diberikan pada pasien yang menggunakan fertilisasi in vitro. Pemakaian GnRH agonis
terapi GnRH agonis untuk jangka waktu dalam waktu yang lama membutuhkan
yang lama atau pada pasien yang diterapi regimen terapi add back.
dengan GnRH agonis yang mengalami
gejala hipoestrogen yang nyata. DAFTAR PUSTAKA
Pemberian terapi addback ini sebaiknya 1. Schorge J, Schaffer J, Halvorson L,
dimulai 12 minggu setelah pemberian Hoffman B, Bradshaw K,
GnRH agonis, yaitu dengan pemberian 0,75 Cunningham G. Reproductive
mg estropiptate ditambah 0,7 mg endocrinology. In: Williams
norethindrone yang diberikan pada hari ke- Gynecology. New York: Mcgraw Hill,
1 sampai hari ke- 14 setiap bulannya.4 2008.
2. Speroff L, Fritz MA. The hypothalamus
and GnRH secretion. In: Clinical
Gynecologic Endocrinology &
Infertility (7th ed). New York:
Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
3. Gonadotropin-releasing hormone [online].
[Cited August 2015]. Available from:
http://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotro
pin-releasing_hormone.
4. Broekmans F. GnRH agonists and uterine
leiomyomas [serial online]. [cited 2015
Aug]. Available from:
http://humrep.oxfordjournals.org.
5. Marshall S, Swan A, Gupta D.
Gambar 1. Estradiol threshold hypothesis. Gonadotropin-Releasing Hormone
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) Analogue Therapy [online]. [cited 2015
agonis akan mengurangi konsentrasi estradiol Aug]. Available from:
ke kisaran pasca-menopause (zona C). Oleh http://www.healthlinkbc.ca/kb/content/
estrogen dan progesteron add back, konsentrasi drugdetail/aa76766.html.
estradiol terkoreksi ke daerah threshold (zona 6. Baziad A. Pengobatan Medikamentosa
B), di mana pertumbuhan kembali dari mioma Mioma Uterus dengan Analog GnRH.
uteri tidak terjadi dan efek samping dan In: Endokrinologi Ginekologi (3rd ed).
resorpsi tulang yang terjadi menjadi terbatas Jakarta: Media Aesculapius FKUI,
dan dapat dicegah.4 2008.
7. Rock JA, Howard J. Leiomyomata uteri
and myomectomy. In: Te Lindes
Simpulan Operative Gynecology (10th ed). New
Terapi GnRH agonis memberikan York: Lippincott Williams & Wilkins,
keuntungan baik sebagai terapi medika- 2008.
mentosa maupun terapi pre-operatif. Bila 8. Golan M. GnRH analogues in the treatment
tindakan operatif tidak dapat dilakukan, of uterine fibroids [online]. [cited
GnRH dapat menyebabkan berkurangnya August 2015]. Available from:
http://humrep.oxfordjournals.org.
ukuran mioma sehingga gejala perdarahan
9. Baziad A. Penggunaan Analog GnRH pada
berkurang. Untuk kasus pre-operatif GnRH Sindrom Ovarium Polikistik [online].
dapat mengurangi volume mioma, per- [cited 2015 Aug]. Available from:
darahan durante operasi, dan memudahkan http://www.kalbemed.com/Portals/6/06
operator pada saat durante operasi. Selain _196Sindrom%20Ovarium%20Polikisti
itu GnRH juga dapat digunakan pada kasus k%20dan%20Penggunaan%20Analog
perdarahan uterus abnormal, endometriosis, %20GnRH.pdf.
dan SOPK. Penggunaan GnRH agonis 10. Mul D, Hughes A. The use of GnRH
Suparman, Suparman; Peran GnRH Agonis 7

agonists in precocious puberty [online]. in in vitro fertilization and embryo


[cited 2015 Sep]. Available from: transfer. Reproductive Biology and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1 Endocrinology. 2012;10:26.
9064674. 13. Hestiantoro A, Wiweko B, Pratama G,
11. Naheed B, Uthman OA, O'Mahony F, Dwiyanarsi Y. Konsensus Penanganan
Kuiper J, O'Brien P. Gonadotropin Infertilitas. Himpunan Endokrinologi
releasing hormone analogues for Reproduksi dan Fertilitas Indonesia
premenstrual syndrome [online]. [cited (HIFERI) dan Perhimpunan Fertilitas In
2015 Oct]. Available from: Vitro Indonesia (PERFITRI), 2013.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10 14. Hillard PA. Benign diseases of the female
02/14651858.CD011330/epdf. reproductive tract. In: Berek JS, editor.
12. Depalo R, Jayakrishan K, Garruti G, Novaks Gynecology (14th ed). New
Totaro I, Panzarino M, Giorgino F. York: Lippincott Williams & Wilkiins,
GnRH agonist versus GnRH antagonist 2007.