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IMUNOLOGIA ENVOLVIDA EM AVES

1. SISTEMA IMUNOLGICO DE AVES

No corpo animal h um impressionante mecanismo de proteo, chamado


sistema imunolgico. O sistema imunolgico responsvel por detectar a
presena de um antgeno, sendo ele uma substancia qumica ou um ser
estranho ao organismo (bactrias, vrus, protenas) e transmitir a informao ao
resto do corpo para que esse possa responder com alteraes metablicas e
comportamentais, que afetem o desempenho e a exigncia em nutrientes. O
sistema imunolgico funciona 24 horas por dia e age de modos diferentes,
porm trabalha quase sem ser notado. S o notamos quando o sistema
imunolgico falha por alguma razo ou, quando ele faz alguma coisa que
produz um efeito colateral que podemos observar (1). De fato, para proteger o
corpo de infeces, a ao do sistema imunolgico decorre de trs maneiras
diferentes:
1- O sistema imunolgico cria uma barreira que impede que os micro-
organismos entrem no corpo do animal.
2- Se algum micro-organismo penetrar no corpo da ave, o sistema imune
tenta detect-lo e elimin-lo antes que se aloje e se reproduza.
3- Se algum micro-organismo se reproduzir e comear a causar
problemas, o sistema imunolgico responsvel por elimin-lo.

O sistema imune mantm seu prprio sistema de circulao (os vasos


linfticos), o qual permeia todos os rgos do corpo, excetuando-se o crebro.
Ao longo dos vasos linfticos existem reas especiais (ndulos linfticos,
medula ssea, bao, fgado, pulmes e intestinos) nas quais possvel
recrutar, mobilizar e deslocar linfcitos at zonas especficas como parte da
resposta imune (2). Esses rgos e tecidos do sistema imune so classificados
em rgos linfoides primrios e secundrios. Os rgos linfoides primrios
fornecem o microambiente apropriado para o desenvolvimento e a maturao
dos linfcitos, enquanto que os rgos linfoides secundrios aprisionam o
antgeno, geralmente das proximidades dos tecidos ou espaos vasculares, e
so locais onde os linfcitos maduros podem interagir efetivamente com o
antgeno. Somente aps a maturao do linfcito, dentro de um rgo linfoide
primrio, as clulas se tornam imunocompetentes. As clulas do sistema imune
no esto presentes somente nos tecidos e rgos linfoides, encontram-se
tambm distribudas na maioria dos compartimentos anatmicos, transitando
atravs da circulao sangunea e linftica, tentando evitar a entrada e o
estabelecimento de agentes infecciosos.
A estrutura e a diferenciao dos rgos linfides, nas aves, apresenta
diferenas marcantes, embora o sistema imune funcione de maneira
semelhante ao dos mamferos. Os tecidos linfoides primrios so o timo, a
medula ssea e a Bursa de Fabricius. Enquanto, os tecidos linfoides culo-
nasais (glndula de Harder e agregados linfoides das plpebras inferiores),
gastrointestinais (tonsilas esofgica, pilrica e cecais, a presena de Placas de
Peyer e divertculo de Meckel) e o bao so classificados como rgos linfoides
secundrios, bem como os tecidos linfides distribudos pelo organismo
associados s mucosas (MALT), tais como o CALT (associado conjuntiva), o
BALT (associado aos brnquios) e o GALT (associado ao intestino) (1, 2).
Destacando a ausncia de linfonodos nas aves.
Outros componentes importantes do sistema imunolgico so as clulas
sanguneas brancas, o sistema complemento, hormnios (timosinas, linfosinas,
interleucinas, esterides e corticosteroides) e os anticorpos (imunoglobulinas).
As clulas brancas (heterofilos nas aves, macrfagos, moncitos, linfcito T e
linfcitos B) so produzidas na medula ssea e destinadas ao local de atuao
(3, 4). Desta maneira entre os componentes celulares destacam-se as clulas
fagocticas (polimorfonucleares e mononucleares), clulas indutoras de
respostas inflamatrias (mastcitos, basfilos, eosinfilos, clulas NK, clulas
Th17 e clulas T), clulas apresentadoras de antgenos (macrfagos e
clulas dendrticas) e as clulas imunocompetentes do sistema imune
adaptativo (clulas B, plasmcitos, clulas T, clulas T-auxiliares, clulas T-
citotxicas, clulas T supressoras).

1.1 Imunidade Inata

O sistema imunolgico das aves subdividido em sistema imune inato e


adaptativo, que esto sob o controlo de vrios mecanismos regulatrios.
A primeira linha de defesa contra patgenos invasores feita por
mecanismos imunes inatos, sendo composto por barreiras fsicas e qumicas,
clulas fagocitrias, clulas dendrticas e clulas natural killer; protenas do
sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da
inflamao; e as citocinas imunoregulatrias que servem como sinal de
estmulo para o sistema imunolgico agir contra o organismo invasor, todos
esses componentes realizam o primeiro contato do sistema imune com o
desafio, alm de possuir a caracterstica de inespecificidade em relao ao
desafio das aves, ou uma especificidade relativa, por um grupo de patgenos.
Como o prprio nome inato sugere, o sistema existe independente da
presena de imungenos (1, 2). Ademais, participam tambm vrios outros
fatores, entre eles a lisozima, uma enzima hidroltica presente nas secrees
da mucosa e nas lgrimas (4, 5, 6).
A populao de clulas dendrticas heterognea e a nica capaz de
ativar linfcito T. Essas clulas apresentam na superfcie celular alguns
receptores que reconhecem um padro de reconhecimento (PRRs), atravs
destes, ligam-se a micro-organismos ou seus produtos e esta interao
estimula estas clulas a produzir citocinas. Receptores toll-like (TLR), receptor
do tipo lectina C e protenas NOD (nucleotide binding oligomerization domain)
tambm so PRR (7, 8). Como o nmero de receptores est limitado pelo
nmero de genes de cada animal, o sistema inato no de reconhecer cada
novo imungeno, mas sim de reconhecer padres que se repetem em vrios
patgenos, padres moleculares associados patgenos (PAMPs). Neste
sentido, o reconhecimento de microrganismo ou de substncias antignicas
pelos fagcitos depende de um nmero limitado de receptores, os PRRs, que
reconhecem os PAMPs (8).
O sucesso do sistema imune na resposta a um desafio associado a trs
mecanismos distintos; primeiramente responde em poucas horas agresso
pelo reconhecimento dos PAMPs (imunidade inata); posteriormente constri
uma resposta tardia que discrimina o agente agressor do que prprio; e
finalmente culmina com a memria imunolgica (imunidade adaptativa) e
mantm a tolerncia s protenas prprias.

1.2 Imunidade Adaptativa

A imunidade adaptativa capaz de reconhecer e eliminar seletivamente


molculas e micro-organismos estranhos especficos. Diferentemente das
respostas imunes inatas, as respostas adaptativas no so as mesmas em
todos os membros de uma espcie, mas so reaes a desafios antignicos
especficos, apresentando especificidade antignica, diversidade, memria
imunolgica e reconhecimento do prprio e no-prprio. Alm disso, possui
uma extraordinria capacidade de distinguir micro-organismos e molculas
diferentes e at mesmo micro-organismos e molculas estreitamente
relacionados, isto , imunidade especfica. Portanto, atua de maneira mais
lenta e possui mecanismos de defesa especficos tanto humorais como
celulares responsveis pelo combate do organismo invasor atravs da ao
dos linfcitos, preparando o hospedeiro para um futuro contato com o mesmo
agente (2, 5). Existem dois tipos de resposta imune adaptativa, denominada
imunidade humoral e imunidade celular, as quais so mediadas por diferentes
componentes do sistema imunolgico (1, 2).
A resposta adaptativa est relacionada com a funo de dois rgos
importantes, a bursa de Fabricius e o timo. Sabe-se que os linfcitos so
produzidos na medula ssea e carreados para o timo ou para a bursa de
Fabricius onde sofrem maturao e se tornam funcionais. Os linfcitos que
sofrem maturao na bursa de Fabricius so chamados de linfcitos B e so
responsveis pela produo de anticorpos. J os linfcitos que so maturados
no timo so chamados de linfcitos T os quais ativam clulas para destruio
de antgenos e controlam a resposta imunolgica (4, 9).
Na imunidade humoral, os anticorpos produzidos previamente pelos
linfcitos B, chamados de imunoglobulinas possuem uma ao especfica de
combate. Algumas das imunoglobulinas presentes nas aves so: IgM, IgY e
IgA. A IgM o primeiro anticorpo a aparecer aps uma infeco assim como a
IgA, sendo que este ltimo se encontra presente nas secrees e mucosas. A
classe IgY classificada nas aves como sendo IgG e IgE dos mamferos e
como tal, aparecem posteriormente e so mais especficas para
reconhecimento pelo linfcito B e produo de anticorpos (10, 11).
As clulas que medeiam a imunidade especfica retm uma "memria" de
seu encontro com os patgenos mesmo depois deste ter sido eliminado do
corpo e que a resposta imune detectvel diminuiu, assim ela reproduz memria
imunolgica para um contato secundrio com o mesmo agente.
Em geral, quatro tipos de imunidade so importantes na proteo de uma
ave contra desafios ou por um agente infeccioso. Elas so: anticorpos
circulantes ou humorais, imunidade produzida localmente no trato respiratrio
ou intestinal, imunidade mediada por clulas T e a imunidade de origem
materna. Altos nveis de anticorpos humorais so produzidos em resposta
infeco ou pela vacinao (12).

1.3 Imunizao de Mucosa

Superfcies da mucosa do trato respiratrio, trato intestinal e urogenital


so a porta de entrada para a maioria dos patgenos. O estabelecimento de
uma primeira linha de defesa local dentro do epitlio da mucosa para prevenir a
infeco tem benefcios substanciais na luta contra uma infeco sistmica
estabelecida. A escolha da via de administrao da vacina requer
conhecimento quanto patogenicidade do agente, j que todos os mtodos
possuem vantagens e desvantagens. Tanto a vacina viva atenuada como a
vacina inativada de mucosa desenvolvida para atender a necessidade de
uma melhor proteo contra patgenos que ganham acesso ao corpo atravs
da superfcie das mucosas (13, 14). Enfermidades que cursam com problemas
respiratrios como a bronquite infecciosa das aves apresenta melhor resposta
quando a vacina administrada culo-nasal, estimulando proteo local, tendo
a glndula de Harder importncia fundamental sobre a resposta vacinal feita
por essa via.
A administrao de vacinas nas superfcies das mucosas demonstrou
provocar uma resposta imune humoral e celular adequada no local da
administrao e em locais distantes das mucosas, como tambm uma resposta
imune sistmica. Aps a imunizao da mucosa, clulas T e B antgeno-
especfico deixam os linfonodos de drenagem, circulam atravs da linfa, entram
na circulao sangunea e, em seguida, "residem" nos tecidos da mucosa. A
proteo contra patgenos tambm podem ser efetivamente alcanada pela
memria direcionada e clulas imunes efetoras para as membranas das
mucosas atravs de receptores especficos de tecidos. Na verdade, a
imunizao via mucosa induz a resposta de memria das clulas B e T.
Todavia, a vacinao por meio parenteral (intramuscular ou subcutnea) mal
promove a proteo imunolgica nas mucosas (13). Na vacinao das
mucosas, a resposta imune induzida fortemente, no local da vacinao e em
locais anatomicamente adjacentes. De fato, a imunizao intranasal estimula
eficientemente uma resposta imune nos pulmes e no trato respiratrio
superior e em locais distantes do stio de administrao, tais como a mucosa
do trato genital e gstrico, mas bastante pobre em estimular resposta imune
intestinal (15).
O sistema imune da mucosa dividido em stios indutivos (reas onde o
antgeno leva a ativao inicial das clulas do sistema imune) e efetores
(anticorpos e clulas do sistema imune desempenham a sua funo especfica,
aps ativao). O objetivo da imunizao da mucosa o desenvolvimento da
resposta imune adaptativa na prpria mucosa, assim prevenindo a invaso de
agentes patognicos por esta via. Isto conseguido atravs da apresentao
de antgenos para a mucosa, estimulando a sua captao e processamento
pelas clulas apresentadoras de antgeno (APC), como macrfagos e clulas
dendrticas, presentes nos tecidos das mucosa. Os principais locais indutivos
para respostas imunes nas mucosas consistem na regio de tecido linfide
associado mucosa (MALT), bem como os seus ndulos linfticos regionais
adjacentes.
Clulas APC migram para o MALT e/ou ndulo linftico mais prximo
localizado no tecido subepitelial, onde apresentam os antgenos processados
para ativar as clulas T, aps apresentarem em sua superfcie molculas do
complexo de histocompatibilidade principal I (MHC-I) ou MHC-II ligadas a
peptdeos. A presena de um elevado nmero de APCs e clulas imunes para
os locais indutores nas mucosas a base para uma resposta imune eficiente
na mucosa contra invases externas potencialmente nocivas (16, 17, 18).
Ativao das clulas T conduz gerao de clulas T antgeno-
especficas, que tambm contribuem para a maturao e diferenciao de
clulas B em plasmcitos e clulas de memria. As principais clulas efetoras
nas superfcies das mucosas so os linfcitos T CD4 + (Th:CD4+CD8-
TCR/CD3alto) e CD8+ (Tc:CD4-CD8+TCR/CD3alto). Vrios tipos celulares
induzem/ativam as clulas Tc a se tornar linfcitos T citotxicos (CTLs). Os
plasmcitos so os responsveis pela produo de anticorpos como IgG, IgA, a
qual ser liberada na superfcie da mucosa (19, 20).
Aps a vacinao da mucosa, as barreiras infeco nas mucosas so
reforadas, principalmente atravs da induo da produo de anticorpos
especficos como imunoglobulina A secretora (IgAs), que impede patgenos e
toxinas de aderirem ou infectar as clulas epiteliais da mucosa, alterando as
condies de crescimento para microrganismos patognicos e assim,
reduzindo a susceptibilidade infeco. Por exemplo, alterando a secreo de
fatores do hospedeiro envolvidos na resistncia infeco da mucosa (tais
como peptdeos antimicrobianos, quimiocinas e citocinas), a membrana
mucosa pode resistir melhor aos ataques dos agentes patognicos intrusos
(21).
No processo de resposta imune da mucosa, a interao do antgeno com
as clulas dendrticas estimula a produo e liberao de citocinas IL-4, IL-10 e
IL-12, NO (xido nitroso). Tais citocinas provocam a maturao dos linfcitos
Th, CD4+ em Th1 (devido ao IL-10 e IL-4) e Th2 (devido ao IL-12). As clulas
Th1 produzem as citocinas IL-2, TNF e INFy e as clulas Th2 produzem IL-4,
IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13 sendo que o INFy inibe a proliferao das clulas
Th2 e B, porm a produo dessas citocinas inibida pela presena de IL-10
(17). As citocinas produzidas por Th2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 afetam os linfcitos
B, promovendo a troca recombinante de classe nas imunoglobulinas de sua
superfcie de SIgM em SIgA, induzindo sua proliferao e diferenciao desses
linfcitos B em plasmcitos secretores de IgA (17, 18).
A induo de anticorpos das mucosas requer a exposio de antgenos
na mucosa em combinao com sinais co-estimuladores, que resultam no
deslocamento dos plasmcitos para a mucosa, levando a recombinao e
ativao de IgA. A maior parte dos IgA destinada a secreo local para
promover a captura de antgeno e para prevenir o contato direto na mucosa por
bactrias comensais ou patgenos. Os anticorpos IgA secretrio proporcionam
uma barreira imunolgica eficaz da resposta imune adaptativa contra infeces
subsequentes pelo mesmo agente patognico (22, 23). Portanto, a IgA
secretada tem como funo proteger os animais dos antgenos na mucosa,
proteo conferida por mecanismos de excluso, compreendendo a
incapacidade de adeso dos antgenos ou patgenos ao epitlio pela reao
antgeno-anticorpo especfico; e tambm por secreo, no qual os antgenos
que por acaso ultrapassam o epitlio, so capturados pelas IgAs e conduzidas
para o lmen atravs dos receptores de Ig (22, 23). A magnitude da resposta
imune celular e humoral observada na imunizao de mucosa, a torna
interessante e uma opo atrativa, como uma via de administrao potencial de
vacinas.
De fato, as vacinas mais eficientes so as que induzem resposta imune
humoral e celular, a maioria das vacinas convencionais induzem somente
respostas de anticorpos com uma imunidade celular limitada (24), sendo que a
maioria administrada via parenteral contra patgenos ou toxinas sistmicas.
Essas vacinas provocam uma resposta imune sistmica forte (produo de
anticorpos), mas uma resposta imune fraca na mucosa (13). As vacinas
sistmicas so mais caras, requerem administrao por pessoal treinado,
apresentam riscos de segurana relacionados com infeco no local da
injeo, reutilizao de agulhas e sua eliminao. Em contraste, a vacinao
de mucosa mais facilmente distribuda, permite a administrao de mltiplos
antgenos, induz o desenvolvimento de anticorpos na mucosa e resposta imune
celular sistmica e local transformando-a em um local alvo ideal para a
vacinao (13, 25). H um consenso geral de que a eficcia das vacinas de
mucosas contribui drasticamente para a melhoria da sade animal, estimulando
respostas imunes no s contra infeces das mucosas, mas tambm contra
outras possveis infeces.

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