Introduccin

El hierro tiene varias funciones en el cuerpo que se relacionan

con el metabolismo del oxgeno y especialmente en el transporte de
ste por la hemoglobina. Dentro del cuerpo el hierro existe en dos
estados de oxidacin: ferroso (Fe 2+) frrico (Fe3+). Debido a que el
hierro tiene una afinidad para los tomos electronegativos como el
oxgeno, nitrgeno y sulfuro, estos tomos se encuentran en los
centros de unin del hierro en las macromolculas.

Bajo condiciones de pH neutro o alcalino, el hierro se encuentra en su

estado Fe3+ y en un pH cido el estado de Fe2+ es favorecido.
Cuando el hierro se encuentra en su estado Fe3+ va a formar
grandes complejos con aniones de agua y perxido. Estos complejos
grandes tienen poca solubilidad y su agregacin lleva a
consecuencias patolgicas. Es ms, el hierro puede unirse e interferir
con la estructura y funcin de varias macromolculas y es por esta
razn que el organismo debe protegerse contra los efectos deletreos
del hierro. Este es el papel que asumen varias de las protenas
ligadoras de hierro (ver abajo).
Aparte de su importancia como un grupo prosttico de la hemoglobina
y un grupo pequeo de enzimas (p. ej. Citocromo redox y la clase
P450 de citocromo detoxificantes), el hem es importante porque un
nmero de enfermedades genticas estn asociadas a deficiencias
de las enzimas utilizadas en su biosntesis. Algunos de estos
desordenes pueden ser fcilmente diagnosticados porque promueven
la aparicin del cido -aminolevulnico, (ALA) y otros intermediarios
anormales del hem que tienen color y que aparecen en la circulacin,
la orina y en otros tejidos tales como los dientes y los huesos.
Algunos desrdenes asociados a la biosntesis del hem son ms
insidiosos como las varias porfirias de las cuales una lista se puede
encontrar abajo y en la Pgina de Errores Congnitos.
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Metabolismo del Hierro
El hierro est asociado con protenas a travs de su incorporacin a
la protoporfirina IX a travs de su unin con otros ligandos. Cuando
la forma ferrosa del hierro y la protoporfirina IX forman un complejo se
denomina a esta estructura como hem. Hay un gran nmero de
protenas que contienen hem que estn involucradas en el transporte
del oxgeno (hemoglobina), almacenamiento de oxgeno (mioglobina)
y catlisis enzimtica tales como la sintasa del xido ntrico (NOS) y
la sintasa de prostaglandinas (ciclooxigenasa). Existen tambin varias
protenas que contienen hierro pero no hem como por ejemplo las
protenas de hierro-sulfuro de la fosforilacin oxidativa y las protenas
del transporte y almacenamiento del hierro; transferina y ferritina,
respectivamente.
El hierro que se consume en la dieta se encuentra como hierro libre o
hierro hem. El hierro libre es reducido de hierro frrico (Fe3+) a
ferroso (Fe2+) en la superficie luminal de los enterocitos intestinales y
luego es transportado dentro de las clulas a travs de la accin de
un transportador metlico divalente, DMT1. Cuando el hierro hem es
absorbido, el hierro es liberado dentro de los enterocitos. El hierro es
transportado a travs de la membrana basolateral de los enterocitos
intestinales, a travs de la accin de la protena de transporte IREG1
(IREG1 = hierro gen regulado por 1, tambin llamada ferroportina), la
oxidacin de la siguiente forma ferrosa a la forma de hierro catalizada
por hefaestina o la relacin ceruloplasmina enzima (ambos de los
cuales son de cobre que contienen ferroxidases). Una vez en la
circulacin, el hierro se una a la transferrina y atraviesa a travs de la
circulacin portal al hgado. El hgado es el principal sitio de
almacenamiento de hierro. El sitio principal de utilizacin del hierro es
la mdula sea en donde es utilizado en la sntesis del hem.

Hierro de la dieta en forma de hierro no hemo o hierro heme es

absorbe en el duodeno. El hierro no hemo se produce principalmente
en el estado frrico en el el intestino y se reduce al estado ferroso a
travs de la accin de la ferrireductases. En el duodeno, esta
reduccin se lleva a cabo principalmente por duodenal citocromo
b(DCYTB). Hay cepillo intestinal adicionales ferrireductases frontera
ya que se ha demostrado en ratones que la prdida de DCYTB se no
altera la absorcin de hierro. El hierro ferroso es retomado en
duodenal enterocitos a travs de la accin del transportador de
metales divalentes 1 (DMT1). DMT1 es un miembro de la familia
soluto protena portadora y, por tanto, tambin conocido como
SLC11A2. El hierro hemo es absorbido a travs de la accin de la
hemo protena transportadora 1 (HCP1). Una vez en el enterocito el
hemo se degrada a travs de la la accin de la hemoxigenasa soltar
el hierro ferroso. El hierro ferroso se puede almacenar en el enterocito
unido a la ferritina o liberados a la circulacin a travs de la accin de
ferroportina (tambin llamado IREG1). El hierro es transportado en la
sangre unido a la transferrina, pero lo hace slo en el estado de hierro
por lo que durante el transporte a travs de ferroportina, el hierro
ferroso se oxida por la ferroxidasa identificado como hefaestina.
La transferrina es sintetizada en el hgado y es la protena del suero
responsable del transporte del hierro. Aun cuando varios metales se
pueden unir a la transferrina, el hierro frrico (Fe3+) mantiene la
afinidad ms alta por la transferrina. La forma ferrosa del hierro no se
une a la transferrina. La transferrina tiene la capacidad de unirse a
dos moles de hierro. Las clulas ingresan el hierro transportado a
travs de una interaccin de sus receptores en su superficie celular y
la transferrina. La internalizacin de los complejos hierro-transferrina-
receptor se inicia luego de la fosforilacin de los receptores por la
PKC. Luego de la internalizacin, el hierro es liberado debido a la
naturaleza cida de los lisosomas. El receptor de la transferrina es
posteriormente reciclado nuevamente a la superficie celular.

El sitio principal de almacenamiento celular de hierro es el hgado, el

especficamente en los hepatocitos. De hierro unido a transferrina ha
sido tomado de la de sangre por los hepatocitos, debido a la unin de
la transferrina a la transferrina receptor. Libre de hierro (llamado
hierro no vinculados transferrina, NTBI) en el plasma puede tambin
ser absorbidos por los hepatocitos a travs de la accin de DMT1. Sin
embargo, la forma de hierro predomina en la sangre y el primero debe
ser reducido por ferrireductases antes de la Transporte DMT1.
Despus de la transferrina vinculante, el receptor de la transferrina es
internalizado a travs de endocitosis mediada por receptor. El entorno
cido de la endosoma resultados en la liberacin de hierro frrico de
la transferrina. El hierro frrico se reduce en el endosoma a la forma
ferrosa a travs de la accin de un endosmica ferrireductase, lo ms
probable STEAP3 (seis antgeno epitelial de membrana de la protena
de la prstata 3). La plancha de hierro se transporta fuera de la
endosoma a travs de DMT1 la accin y, a continuacin se pueden
almacenar en el hepatocito unido a la ferritina como en los enterocitos
intestinales. El de la transferrina complejos de receptor de transferrina
se reciclan de nuevo a la superficie de en el hepatocito y la
transferrina se libera a la sangre donde se puede enlazar ms hierro
frrico en la circulacin. El hierro ferroso es liberado de los
hepatocitos a la circulacin a travs de la accin de la ferroportina.
Cuando en la circulacin el hierro ferroso se oxida a la forma de
hierro por el ferroxidasa de plasma conocido como ceruloplasmina. El
hierro frrico puede ser obligado por treansferrin y entregado a otros
tejidos del cuerpo
La ferritina es la principal protena utilizada para el almacenamiento
intracelular de hierro. Ferritina sin hierro de la envolvente se conoce
como apo-ferritina. Apo-ferritina es una gran polmero de 24
subunidades polipeptdicas. Esta estructura de multimrica de apo-
ferritina es capaz de unir hasta 2.000 tomos de hierro en forma de
fosfato frrico. La mayora de hierro almacenado intracelularmente se
encuentra en el hgado, msculo esqueltico y clulas
reticuloendotelial. Si se supera la capacidad de almacenamiento de la
ferritina, voluntad de hierro de depsito junto a la ferritina-complejos
de hierro en la clula. Histolgicamente estos depsitos de hierro
amorfo denominadohemosiderina. Hemosiderina se compone de
ferritina, ferritina desnaturalizados, y otros materiales y su estructura
molecular est mal definidos. El hierro presente en hemosiderina no
est fcilmente disponible en la celda y, por tanto, no puede
suministrar hierro a la clula cuando es necesario. Hemosiderina se
encuentra con mayor frecuencia en los macrfagos y es hemorrgico
siguientes ms abundantes eventos.
En humanos aproximadamente el 70% del hierro total del cuerpo se
encuentra en la hemoglobina. Debido al almacenamiento y reciclaje
del hierro, una cantidad sumamente baja (12 mg) se necesita
diariamente a travs de la dieta. Cualquier exceso de hierro diettico
no es absorbido o almacenado en los enterocitos intestinales. Nuestro
conocimiento acerca de la regulacin de la absorcin, reciclaje y
liberacin del hierro de los almacenes intracelulares se ha expandido
recientemente con el descubrimiento de las acciones de la protena
reguladora del hierro hepticahepcidina. La hepcidina fue inicialmente
descrita como un pptido de 25 amino cidos parecida a los pptidos
antimicrobianos ricos en cistena. Evidencia reciente ha demostrado
que la hepcidina funciona al inhibir la presentacin de uno o ms de
los transportadores de hierro (p. ej. DMT1 e Ireg1) en las membranas
intestinales. Una dieta rica en hierro viene acompaada de niveles
incrementados de mRNA de hepcidina e igualmente los niveles
decaen en una dieta baja en hierro. Esto ocurre de manera
simultnea a los cambios recprocos en los niveles de los
transportadores. Ya sea que la hepcidina regula la expresin gnica o
la localizacin de los transportadores, estos fenmenos no se han
llegado a entender completamente.
La regulacin del uso del hierro en el cuerpo es principalmente
controlada a travs de la regulacin de la traduccin de mRNA hierro-
dependiente. La descripcin de este proceso puede encontrarse en la
pgina Sntesis de Protenas. El receptor de transferrina y los mRNA
de la ferritina contienen estructuras en forma de aro conocidas como
elementos sensibles al hierro, IREs. Estos IREs son reconocidos por
una protena ligadora de hierro que contiene un centro de hierro-
sulfuro similar al que se encuentra en la enzima aconitasa del ciclo
del cido tricarboxlicoTCA cycle. Otros IREs que contienen mRNAs
incluyen esos que codifican la enzima que sintetiza la protorfirina en
los eritrocitos, ALA sintasa (ver abajo), aconitasa mitocondrial e Ireg1
(ferroportina).
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Aspectos Clnicos del Metabolismo Anormal del Hierro
El hierro puede unirse y formar complejos con varias
macromolculas, lo cual puede conllevar a una alteracin de las
actividades normales de los complejos afectados. El exceso de hierro
intracelular puede resultar en la formacin y depsito de
hemosiderina que puede conllevar a disfuncin y dao celular. Por
ende, las consecuencias del consumo y almacenamiento excesivo del
hierro pueden tener severas consecuencias. Sin embargo, se debe
considerar tambin que reducir el consumo de hierro puede tener
consecuencias adversas. Notablemente, los niveles reducidos de
hierro afecta negativamente el transporte de oxgeno en los glbulos
rojos. Los defectos en el metabolismo del hierro pueden ser el
resultado de una defectuosa absorcin intestinal, prdida excesiva de
hierro hem ya sea debido a sangrado como tambin en mutaciones
en los elementos sensibles al hierro de los mRNAs reguladas por el
hierro.
La hemocromatosis se define como un desorden en el metabolismo
del hierro que se caracteriza por una absorcin excesiva de hierro,
saturacin de las protenas ligadoras de hierro y el depsito de
hemosiderina en los tejidos. Los tejidos principalmente afectados son
el hgado, pncreas y piel. El depsito de hierro en el hgado conlleva
a la cirrosis y a diabetes en el pncreas. El depsito en exceso de
hierro causa pigmentacin bronce en los rganos y en la piel. De
hecho, la piel con pigmentacin bronce que se observa en la
hemocromatosis, junto con la diabetes resultante, lleva a la
designacin de esta condicin como diabetes de bronce.
La causa principal de la hemocromatosis es la herencia de un alelo
autosmico recesivo. El locus que causa la hemocromatosis ha sido
designado como HFE1 y es un gen del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) clase- 1 ubicado en el cromosoma 6. Este
gen codifica una protena de cadena con tres dominios similares a
la inmunoglobulina. Esta protena de cadena se asocia con la
microglobulina-2. Se ha demostrado que el HFE1 normal forma un
complejo con el receptor de la transferrina y al hacerlo se piensa que
regula la taza de ingreso del hierro a las clulas. Una mutacin en el
HFE1, por ende, resulta en una mayor captacin y almacenamiento
del hierro.
La mayora de pacientes con hemocromatosis hereditaria han
heredado una mutacin en el HFE1 que resulta en una substitucin
de Cys 282 por Tyr (C282Y). Esta mutacin causa una prdida en la
conformacin de uno de los dominios de inmunoglobulina en el HFE1.
Otra mutacin en el HFE1 causa un cambio de His 63 a Asp (H63D).
Existen varias causas adicionales de la sobrecarga de hierro aunque
ninguna es tan comn como la hemocromatosis clsica. Hay por lo
menos cuatro locus genticos adicionales que cuando estn
defectuosos conllevan a la hemocromatosis, dos de las cuales son
formas juveniles identificadas como tipo 2A y 2B y dos formas
adicionales identificadas como tipo 3 y tipo 4. Ver la pgina de
hemocromatosis para ms informacin.
El sndrome de GRACIL (GRACIL= retardo en el crecimiento,
aminoaciduria, colestasis, exceso de hierro, acidosis lctica, muerte
temprana) es un desorden letal neonatal muy raro que es causado
por defectos en el gen BCS1L ubicado en el cromosoma 2q33.
BCS1L son las siglas para BCS1-like que es el homlogo humano de
un gen de la levadura identificado como BCS1. El BCS1L codifica a
un miembro de la familia AAA de las ATPasas que es necesario para
el ensamblaje del complejo III de la oxidacin fosforilativa. Defectos
en el BCSL1 tambin son responsables para el sndrome de
Bjrnstad.
La anemia a causa de la deficiencia de hierro se caracteriza por
glbulos rojos microcticos (pequeos) e hipocrmicos (pigmentos
escasos). El consumo reducido o la prdida excesiva de hierro resulta
en una disminucin de la protena globina en los glbulos rojos
debido a que el hem controla la sntesis de la globina (ver la
pginaSntesis de Protenas para ms detalles).
La causa ms comn de la anemia por deficiencia de hierro es el
exceso de flujo menstrual o sangrado gastrointestinal (GI). Las
causas del sangrado GI pueden incluir el uso de medicamentos que
llevan a la ulceracin o erosin de la mucosa gstrica, lcera pptica,
tumores gstricos, hernia hiatal o la gastritis asociada con el consumo
de alcohol crnico.
El tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro se basa en
primero determinar la causa y la fuente del exceso de sangrado. La
administracin oral de sulfato ferroso es comnmente utilizada para
suplementar la prdida de hierro, sin embargo, la terapia de hierro
intravenosa puede ser utilizada en algunos casos. La anemia por
deficiencia de hierro severa puede necesitar la transfusin de
paquetes de glbulos rojos.
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Sntesis del Porfobilingeno y el Hem
La primera reaccin en la biosntesis del hem toma lugar en la
mitocondria e involucra la condensacin de 1 glicina y 1 succinilCoA a
travs de la enzima con piridoxal fosfato, cido -aminolevulnico
sintasa (ALAS). El cido -aminolevulnico (ALA) es tambin conocido
como cido 5-aminolevulnico. Esta reaccin es la reaccin que limita
la velocidad de la biosntesis del hem y a su vez es la reaccin ms
regulada (ver Regulacin abajo).
Existen dos formas de ALAS. ALAS1 es considerada un gen de
mantencin y se expresa en todas las clulas. ALAS2 es una enzima
especfica de los eritrocitos y se expresa slo en los hgados fetales y
en la mdula sea en los adultos. El gen ALAS1 se localiza en el
cromosoma 3, mientras que el gen de ALAS2 se ubica en el
cromosoma X. Deficiencias del ALAS2 resulta en un desorden
conocido como anemia sideroblstica ligada al X, XLSA. Los
sideroblastos son eritroblastos con organelos que contienen hierro
pero no hem, llamados siderosomas. La XLSA tambin se la ha
denominado anemia sideroblstica congnita, anemia sideroblstica
hereditaria, anemia hereditaria cargada de hierro, anemia
hipocrmica ligada al X, anemia hipocrmica hereditaria y anemia
hereditaria.
Luego de la sntesis mitocondrial, el ALA es transportado al citosol
donde la ALA dehidratasa (tambin conocida como porfobilingeno
sintasa) dimeriza a 2 molculas de ALA para producir un compuesto
de anillo de pirrol, porfobilingeno. El siguiente paso en la va
involucra una condensacin cabeza-cola de cuatro molculas de
porfobilingeno para producir un intermediario lineal tetrapirrol,
hidroximetilbilano. La enzima requerida para esta condensacin se
denomina porfobilingeno deaminasa (PBG deaminasa). A esta
enzima tambin se la conoce como hidroximetilbilano sintasa o
uroporfiringeno I sintasa. El hidroximetilbilano tiene dos destinos
principales. El ms importante es regulado por una conversin
enzimtica a uroporfiringeno III, el siguiente intermediario en la
trayectoria de la produccin del hem. Este paso es mediado por una
holoenzima compuesta de uroporfiringeno sintasa y una protena
conocida como uroporfiringeno III co-sintasa. El hidroximetilbilano
tambin puede formar un compuesto cclico y formar uroporfiringeno
I sin intervencin enzimtica.
En la figura a continuacin, colocar el cursor sobre los nombres de los
intermediarios para ver sus estructuras. Hacer "click" en los nombres
de las enzimas para ir a una pgina de descripcin de la porfiria
causada por la deficiencia de esa misma enzima.

Va de la Biosntesis del Hem:

PBG = porfobilingeno (porphobilinogen); ALA = cido -
aminolevulnico (-aminolevulinic acid)
En el citosol, los substitutos de acetato del uroporfiringeno
(uroporfiringeno III normal uroporfiringeno I anormal) son todos
descarboxilados por la enzima uroporfiringeno decarboxilasa. Los
productos de esta reaccin tienen grupos de metil en lugar del
acetato y se conocen como coproporfiringenos, siendo el
coproporfiringeno III el intermediario ms importante de la sntesis
del hem.
El coproporfiringeno III es transportado al interior de la mitocondria
donde 2 residuos de propionato son descarboxilados, produciendo 2
anillos de pirrol con sustituyentes de vinilo. El producto incoloro es
protoporfiringeno IX. En la mitocondria el protoporfiringeno IX es
convertido a protoporfirina IX (la estructura se observa abajo) a travs
de la protoporfiringeno IX oxidasa. La reaccin llevada a acabo por
la oxidasa requiere oxgeno molecular y resulta en la prdida de 6
protones y 6 electrones, lo cual produce un sistema de anillo
completamente conjugado y es responsable del color rojo tan
caracterstico de los hemes. La reaccin final en la sntesis del heme
tambin toma lugar en la mitocondria e involucra la insercin de un
tomo de hierro al sistema de anillo, generando un heme b. La
enzima que cataliza esa reaccin se conoce como ferroquetalasa.

Protoporfirina IX
Las enzimas ferrochetalasa, ALA sintasa y ALA dehidratasa (una
enzima que contiene sulfidrilos) son altamente sensibles a la
inhibicin por un metal pesado txico. De hecho, una de las
caractersticas de la intoxicacin por plomo es un incremento de ALA
en la circulacin en la ausencia de un incremento de porfobilingeno.
Adems del hem b encontrado en la hemoglobina, existen tres
diferentes formas del heme que se encuentran en los citocromos tales
como los que estn involucrados en los procesos de la fosforilacin
oxidativa. Los citocromos del tipo c contienen un hierro protoporfirina
IX modificado conocido como hem c. En el hem c las cadenas
laterales de 2 vinilo (C=C) estn covalentemente unidas a los
residuos de sulfidril-cistena de la apoprotena. Solamente los
citocromos del tipo c contienen un hem covalentemente unido. El hem
a tambin es un hierro protoporfirina IX modificado. El hem a se
encuentra en los citocromos del tipo a y en las plantas verdes
cloroflicas.
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Regulacin de la Biosntesis del Hem
Aunque el heme se sintetiza prcticamente en todos los tejidos, su
sntesis ocurre principalmente en los glbulos rojos (85%) y en los
hepatocitos (en donde se completa casi todo el resto de la sntesis del
heme). Las diferencias entre estos dos tejidos y su necesidad por el
heme resultan en que existan diferentes mecanismos de regulacin
para la biosntesis del heme.
En los hepatocitos, el heme es requerido para su incorporacin en los
citocromos, en particular la clase P450 de citocromos que son
importantes para la detoxificacin adems de varios citocromos de la
va de la fosforilacin oxidativa que contienen heme. El paso que
limita la velocidad de la reaccin en la biosntesis del heme heptica
ocurre en el paso catalizado por la ALA sintasa, el cual es el paso de
cometimiento en la sntesis del heme. El producto de la oxidacin del
Fe3+ se llama hemina. La hemina acta como un inhibidor de la ALA
sintasa a travs de un mecanismo de retroalimentacin. La hemina
tambin inhibe el transporte de la ALA sintasa desde el citosol (en
donde es sintetizada) hacia la mitocondria (su sitio de accin) y
tambin reprime la sntesis de esta enzima.
En los glbulos rojos todo el heme es sintetizado para ser
incorporado en la hemoglobina lo cual slo ocurre durante la
diferenciacin cuando se da la sntesis de hemoglobina. Cuando los
glbulos rojos maduran, la sntesis tanto del heme como la
hemoglobina cesa. El heme (y la hemoglobina) deben sobrevivir el
mismo tiempo que los glbulos rojos (normalmente 120 das). En los
reticulocitos (eritrocitos inmaduros) el heme estimula la sntesis de
protenas. El mecanismo de regulacin de sntesis proteca heme-
dependiente se describe en la seccin de Sntesis de Protenas.
Adicionalmente, el control de la biosntesis del heme en los eritrocitos
ocurre en varios sitios aparte de al nivel de la ALA sintasa. El control
se atribuye a la ferroquetalasa, la enzima responsable para la
insercin del hierro a la protoporfirina IX y en la porfobilingeno
deaminasa.
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Metabolismo del Heme
El repositorio ms grande del heme en el cuerpo humano se
encuentra en los glbulos rojos, los cuales tiene un ciclo de vida de
alrededor de 120 das. Por ende, existe una destruccin y produccin
de 6g/da de hemoglobina lo cual presenta 2 problemas.
Primeramente, el anillo de porfirina es hidrofbico y por ende debe
primero hacerse soluble y luego excretado. Segundo, el hierro debe
ser conservado para la nueva sntesis del heme.
Normalmente los glbulos rojos senescentes y el heme de otras
fuentes son tomados por clulas del sistema retculoendotelial. La
globina es reciclada o convertida a aminocidos, los cuales son
reciclados o catabolizados como se requiera. El heme es oxidado y el
anillo del heme es abierto por una enzima en el retculo
endoplasmtico, la heme oxigenasa. El paso de oxidacin requiere
del heme como substrato y cualquier hemina (Fe3+) es reducida a
heme, antes de su oxidacin por la heme oxigenasa. La oxidacin
ocurre en un carbn especfico produciendo el tetrapirrol normal
biliverdina, hierro frrico (Fe3+) y monxido de carbono (CO). Esta es
la nica reaccin del cuerpo que se conoce que produce CO. La
mayora del CO es excretado a travs de los pulmones y por ende la
cantidad de CO liberada es una medida directa de la actividad de la
heme oxigenasa en un individuo.
En la siguiente reaccin un segundo metileno entre los anillos III y IV
se reduce a travs de la biliverdina reductasa, produciendo bilirrubina.
La bilirrubina es menos extensamente conjugada que la biliverdina,
causando un cambio en el color de la molcula de azul-verde
(biliverdina) a amarillo-rojo (bilirrubina). Los cambios catablicos en la
estructura de los tetrapirroles son responsables del cambio progresivo
en el color de un hematoma, o magulladura, en el cual el tejido
daado cambia de un color azul oscuro inicial a un color rojo-amarillo
y finalmente a un color amarillo antes de que todo el pigmento sea
transportado fuera del tejido afectado. En la periferia la bilirrubina
aumenta y es transportada al hgado en asociacin con la albmina y
es aqu donde el resto de las reacciones catablicas toman lugar.

Va de degradacin del heme a bilirrubina. Los sustituyentes M=

metil, P= proprinico, V= vinilo
En los hepatocitos, la bilirrubina-UDP-glucuroniltransferasa
(bilirrubina-UGT) aade 2 equivalentes de cido glucurnico a la
bilirrubina para producir un derivado ms hidrosoluble, bilirrubina
diglucuronida. El incremento en la solubilidad en agua del tetrapirrol
facilita su excrecin con el resto de la bilis como pigmentos biliares. El
gen de la UDP-glucuroniltransferasa (UGT) (UGT1A) est ubicado en
el cromosoma 2q37. Varias de las enzimas UGT1A, incluyendo la
bilirrubina-UGT (identificada como UGT1A1), estn codificadas por el
complejo de genes UGT1A. La regin 5' del complejo UGT1A
contiene 13 primeros exones arreglados en forma secuencial,
incluyendo 4 seudo exones. Estos exones arreglados en forma
secuencial estn identificados como 1A1, 1A2, 1A3, etc. Los exones
2, 3, 4 y 5 estn ubicados en la regin 3' del UGT1A. Todas las
isoformas del UGT contienen el mismo dominio en el C-terminal
codificado por los exones 2 al 5. Cada primer exn tiene su propio
elemento promotor. Los 9 primeros exones viables son
independientemente procesados "spliced" a los exones comunes 2 al
5 para generar 9 transcriptos UGT1A con exclusivas terminaciones 5'
e idnticas terminaciones 3'. La regin del N-terminal codificada por
un nico primer exn determina la especificidad del sustrato
aceptante, mientras que la regin del C-terminal de 246- amino
cidos codificada por los 34 exones comunes especifica las
interacciones con el sustrato del donante comn, UDP- cido
glucurnico. La isoforma de la bilirrubina-UGT (UGT1A1) consiste de
533 amino cidos.

Bilirrubina diglucoronida
En individuos con niveles anormalmente altos de lisis de glbulos
rojos o daos hepticos con obstruccin del conducto biliar, la
bilirrubina y sus precursores se acumulan en la circulacin. Esto
resulta en hiperbilirrubinemia, la causa de la pigmentacin amarillenta
anormal en los ojos y los tejidos, conocida como ictericia. En
individuos normales, la bilirrubina intestinal sirve de sustrato para las
bacterias y produce los productos finales de porfirina, urobilingenos
y urobilinas, que se encuentran en las heces. La bilirrubina y sus
productos catablicos conjuntamente se conocen como pigmentos
biliares.
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Aspectos Clnicos del Metabolismo del Heme
Los problemas clnicos asociados con el metabolismo del heme son
de dos tipos. Los desrdenes que aparecen de defectos en las
enzimas de la biosntesis del heme, se denominan las porfirias (ver la
Tabla abajo y la pgina de las Porfirias) y la causa en elevaciones
sricas y en la orina de intermediarios de la sntesis del heme. Los
desrdenes heredados relacionados con el metabolismo de la
bilirrubina conllevan a la hiperbilirrubinemia (ver la pgina de
Bilirrubinemias).
El exceso en la circulacin y acumulacin de bilirrubina
(hiperbilirrubinemia) resulta en una decoloracin amarilla-anaranjada
en los tejidos y es ms evidente como una decoloracin ictrica
(amarillo) de la esclera de los ojos. La toxicidad por bilirrubina
(encefalopata por bilirrubina) puede ser fatal en neonatos. La
encefalopata por bilirrubina se caracteriza por una decoloracin
amarillenta en los ganglios basales en los bebs con ictericia severa y
fue primero descrita hace un siglo y el trmino de "kernicterus" fue
utilizado para describir estos cambios fsicos. Un incremento en la
bilirrubina plasmtica sobre los 20mg/dL se considera peligroso en los
neonatos. Sin embargo, diferencias individuales en la sensibilidad de
la bilirrubina puede resultar en kernicterus a niveles ms bajos. El
kernicterus ocurre en infantes con hiperbilirrubinemia severa no
conjugada y en jvenes con niveles sanguneos elevados de
bilirrubina no conjugada. Lo ltimo es el resultado de deficiencias
heredadas de la enzima responsable de la conjugacin del la
bilirrubina al cido glucornico, bilirrubina UDP glucuronil transferasa
(bilirrubina-UGT).
Se ha demostrado que la bilirrubina inhibe la sntesis de ADN,
desacopla la fosforilacin oxidativa e inhibe la actividad de la ATPasa
mitocondrial en el cerebro. La bilirrubina tambin inhibe una variedad
de diferentes clases de enzimas incluyendo las dehidrogenasas, las
protenas del transporte de electrones, hidroliasas, y enzimas para la
sntesis de RNA, sntesis proteica y el metabolismo de carbohidratos.
Todos estos efectos txicos asociados a la bilirrubina son abolidos al
unirse con la albmina. De hecho, la albmina juega un papel vital en
la eliminacin de la bilirrubina del cuerpo, al mantener el compuesto
en solucin y transportarlo desde el lugar de su produccin
(principalmente la mdula sea y el bazo) a su lugar de excrecin que
es el hgado.
Varios desrdenes heredados del metabolismo de la bilirrubina han
sido identificados. El sndrome de Gilbert y los sndromes de Crigler-
Najiar resultan de una hiperbilirrubinemia no conjugada
predominante. El sndrome de Dubin-Johnson y el sndrome de Rotor
resultan de una hiperbilirrubinemia conjugada. Una vez conjugada al
glucuronato, la bilirrubina es soluble en agua y por lo tanto las
hiperbilirrubinemias conjugadas son menos severas en trminos de
sintomatologa en comparacin a las hiperbilirrubinemias no
conjugadas.
Las porfirias son desrdenes hereditarios y defectos adquiridos en la
sntesis del heme. Estos desrdenes se clasifican como eritroides o
hepticos, dependiendo del sitio principal donde se expresa el defecto
enzimtico. Ocho diferentes clases de porfirias han sido clasificadas
abarcando los defectos en cada una de las enzimas de la sntesis del
heme. Los defectos en la uroporfiringeno decarboxilasa (UROD)
heptica resulta en una porfiria cutnea tarda tipo I (PCT I), mientras
que deficiencias en las formas no hepticas del UROD resultan en
PCT tipo II (PCT II). El PCT es la clase ms frecuente de porfiria. Es
importante notar que no se ha identificado ninguna porfiria resultante
de un defecto en el ALAS de mantencin (ALAS1). La forma ms
comn de porfiria heptica es una porfiria aguda intermitente, AIP la
cual es causada por un defecto en el porfobilingeno deaminasa,
(PBG deaminasa). Esta enzima es tambin conocida como
hidroximetilbilano sintasa o raramente uroporfiringeno I sintasa.
Todas las porfirias conllevan a la excrecin de productos derivados
biosintticos del heme que tornan a la orina de un color rojo y cuando
son depositados en los dientes los vuelve de color marrn rojizo. La
acumulacin de estos productos derivados en la piel, la vuelve
extremadamente sensible a la luz solar lo que causa ulceracin y
cicatrices desfigurantes. Un incremento en el crecimiento del cabello
(hipertricosis) es tambin sntoma de las porfirias que conducen a la
apariencia de pelos delgados sobre toda la cara y en las
extremidades. Este ltimo sntoma se presta para la descripcin del
sndrome del hombre lobo ("werewolf sindrome") que hace presencia
en muchos de los pacientes con porfiria.
Porfiria Defecto Enzimtico Sntoma Primario
Clase Eritroide
Anemia sideroblstica ligada al X, XLSA
cido -aminolevulnico sintasa 2, ALAS2 acumulacin progresiva
de hierro, fatal si no se trata
Porfiria eritropoytica congnita, CEP uroporfiringeno III cosintasa
fotosensibilidad
Protoporfiria eritropoytica, EPP
ferroquetalasa fotosensibilidad
Clase Heptica
Porfiria deficiente ALA dehidratasa, ADP
ALA dehidratasa: tambin conocida como porfobilingeno sintasa
neurovisceral
Porfiria aguda intermitente, AIP
PBG deaminasa: tambin conocida como hidroximetilbilano sintasa o
raramente uroporfiringeno I sintasa neurovisceral
Coproporfiria hereditaria, HCP
coproporfiringeno oxidasa neurovisceral, alguna fotosensibilidad
Porfiria variante, VP
protoporfiringeno oxidasa neurovisceral, alguna fotosensibilidad
Porfiria cutnea tarda tipo I, PCT tipo I, tambin llamada tipo PCT
espordica uroporfiringeno decarboxilasa heptica
fotosensibilidad
Porfiria cutnea tarda tipo II, PCT tipo II, tambin llamada tipo familiar
PCT, tambin puede ser denominada porfiria hepatoeritropoytica,
HEP uroporfiringeno decarboxilasa en tejidos no hepticos
fotosensibilidad, alguna neurovisceral

Combatir la anemia: hierro hem vs hierro no hem.

Octubre 16th, 2011
Segn los criterios de la OMS, las mujeres en edad frtil, las mujeres
gestantes y los nios son los grupos de riesgo ms elevados de
anemia nutricional. De forma general, se acepta que existe anemia
cuando un hombre adulto posee menos de13g/dl de hemoglobina; si
es mujer, menos de 12g/dl, y valores inferiores a 11mg/dl en nios y
mujeres gestantes.
La anemia puede tener diferentes causas, sin embargo, son
representativas las anemias de tipo nutricional, es decir, las
relacionadas con la deficiencia de determinados nutrientes (la
vitamina B12, el cido flico y principalmente el HIERRO). El tipo de
anemia ms comn y que es producida por deficiencia de hierro se
conoce como ?anemia ferropnica?.
La anemia ferropnica se caracteriza por un descenso de la cantidad
de hemoglobina producida por la falta o disminucin de la
biodisponibilidad del hierro. Se produce cuando las prdidas de este
mineral o los requerimientos del mismo, superan el aporte de hierro
que proporcionan los alimentos de la dieta.
El hierro se encuentra disponible bajo dos formas: hierro hem
orgnico, y hierro no hem inorgnico.
El Hierro hem presenta una biodisponibilidad elevada ya que su
absorcin es ms rpida y fcil. Sus alimentos fuente son: carnes de
res, pollo y pescado, vsceras (rin, hgado).
El Hierro no hem es aquel que predomina en una dieta mixta y es
prcticamente la nica fuente de hierro en una dieta vegetariana
estricta. Su biodisponibilidad es pobre, reducindose del 1% al 10%
su absorcin. Sus alimentos fuente son: cereales, panes, legumbres,
vegetales, huevos y leche.
La causa de anemia ferropnica es debido a una disminucin de la
ingesta de alimentos ricos en hierro, producido por dietas
inadecuadas o desbalanceadas, seguimiento de dietas de
adelgazamiento no balanceadas o tambin en vegetarianos estrictos.
Tambin se puede presentar durante los primeros aos de vida,
adolescencia, embarazo y lactancia ya que, es en estas etapas,
donde los requerimientos de este mineral estn incrementados y la
cantidad del mismo que la dieta aporta no es suficiente. Tambin es
causa de anemia ferropnica las prdidas sanguneas, bien a travs
de prdidas menstruales excesivas o por otras causas, por ejemplo,
tumores intestinales, infestaciones parasitarias, etc.
Es necesario el tratamiento de este sndrome, puesto que la anemia
produce falta de energa, cambios fsicos (uas quebradizas y
deformes, cabello quebradizo, dao de la mucosa digestiva, etc.),
palidez de la piel y mucosas, taquicardias, afectacin cerebral (se
afecta la atencin, memoria y el aprendizaje), alteracin de la
respuesta inmunitaria, alteraciones metablicas del hgado, etc.
El tratamiento de la anemia, desde el punto de vista nutricional,
supone una dieta equilibrada, rica en carne y pescado que son una
buena fuente de hierro hemnico (de mayor absorcin). Otra
posibilidad es conocer los factores que facilitan o inhiben la absorcin
del hierro no hem. Por ejemplo, disminuyen su absorcin: los fitatos
(CEREALES: trigo, avena, arroz, maz, etc.), alimentos ricos en fibra,
legumbres (soja, arverjas, lentejas, garbanzos, porotos). Tambin el
t, caf, el salvado, chocolates, frutas secas, legumbres, lcteos, etc.
Por ello se recomienda consumirlos por separado de los alimentos
ricos en hierro. Aumentan la absorcin del hierro no hem: el cido
ascrbico, vitamina C (presente en la mayora de ctricos y algunas
verduras y tubrculos como el pimiento, la papa, etc.). Tambin las
carnes rojas y de pescado, tambin el cido ascrbico, que proviene
de frutas y vegetales es un facilitador de la absorcin. Acompaar
todas las comidas ricas en hierro con alimentos ricos en vitamina C.