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Toxicocintica

Disciplina: Toxicologia
Prof. Msc. Fabio Vidal
Introduo
Estuda a relao entre a quantidade
de um agente txico que atua sobre
um organismo e a concentrao dele
no plasma.
Absoro Distribuio
Biotransformao
Excreo
Introduo

[xenobitico] Tecido-alvo Efeito txico

[toxicante] avaliar os danos no stio de


ao

Fcil determinao por anlise do plasma


mais prximo dos tecidos-alvo
Introduo
Introduo

Avaliar: agentes txicos


Movimentos
Capacidade de atravessar as
membranas
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
o 7-9 nm espessura

o bicamada fosfolipdica
(grupos polares externos
e cidos graxos- internos)

o presena de protenas

o formam espaos para a


entrada de gua
(poros)

o hidratao absoro
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
o 7-9 nm espessura

o bicamada fosfolipdica
(grupos polares externos
e cidos graxos- internos)

o presena de protenas

o formam espaos para a


entrada de gua
(poros)

o hidratao absoro
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Propriedades
xenobiticos
fsico-qumica
membranas

Transporte passivo
Transporte ativo
Pinocitose
Difuso facilitada
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Transporte
passivo
o [Gradiente]
o Propriedade fsico-qumicas dos
agentes
o Filtrao substncias polares
o Difuso lipdica hidrofbicos
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Transporte
passivo
o Eletrlitos fracos substncias
cidas ou alcalinas no
Equao de Henderson-Hasselbach
fazem a difuso lipdica
o pKa e pH
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Transporte
ativo
o Consumo de energia
o Contra o [gradiente]
o PROT carregadoras (seletivas)
o Agrupadas de acordo com a
estrutura qumica
o Proteo ou toxicidade
localizao celular ou agente
o Resistncia a quimioterpicos
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Pinocitose
o partculas lquidas pelas clulas
o Fagocitose ingesto de
partculas slidas por clulas
o macrfagos particulados dos
alvolos
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Difuso
facilitada
o a favor do [Gradiente]
o carreador
o glicose tecidos

Passivo Facilitado Ativo


Absoro

Substncia do local de contato circulao sangunea

Drmica

Oral

IM, IV SC
Respiratria dose
condies
fisiolgicas
Absoro

Substncia do local de contato circulao sangunea

Drmica

Oral

IM, IV SC
Respiratria dose
condies
fisiolgicas
Vias de absoro

Absoro drmica
Epiderme: extrato
crneo barreira
de absoro
Derme: TG, TC,
capilares e VS
Impermevel
ons e soluo aq.
Permevel
toxicantes slidos,
gases e lq. lipossol.
Vias de absoro

Absoro drmica Agente toxicante

Corroso e sensibilizao na pele


Vias de absoro

Absoro drmica

Agentes toxicantes: cidos, bases, sais e oxidantes

efeito local ou mais profundos (sistmico)


efeito sistmico clulas distantes do local de contato
substncia coef. partio leo/gua = abs. Difuso
lipdica
no extrato crneo
em < folculos pilosos e canais de glndulas sudorporas
Absoro respiratria

Via de entrada importante


Agentes txicos (partculas
slidas ou lquidas ar
Gases ou valteis
Absoro respiratria

Partculas (< 1 m) alvolos pulmonares linfa


absorvidos/removidos por fagocitose
Transportadas para a boca e serem aspiradas
Partculas (2-5 m) traqueobronquiolar
Partculas (> 5 m) nasofarngea
processo mecnico/espirro
Absoro respiratria
Tabela: Absoro de material particulado pela via
respiratria
Absoro respiratria

Gases/volteis
Coeficiente de partio sangue/ar

A absoro aqui depende da solubilidade do


toxicante no sangue pulmes

Clorofrmio
Etileno - Retidos na mucosa nasal
alvolos sangue tecidos
Absoro oral

Ingesto acidental
Por meio da gua
contaminada
Alimentos
Voluntrio
ato suicida
Absoro oral

estmago intestino
Depende da caracterstica
fsico-qumica do toxicante e
do pH do local da absoro
(estmago ou intestino)
Microvilosidades
rea de superfcie
Absoro oral

Substncias lipoflicas difuso passiva


Compostos coeficiente de partio leo/gua fcil
absoro
Compostos polares difcil absoro
pH e pKa eletrlitos fracos
cido benzoico (pKa=4)
Anilina base- (pKa=5)
- Grau de ionizao pH
Absoro oral
Ciclo entero-heptico reabsoro de substncia excretada
Substncias provenientes da bile MOS intestinais forma
absorvvel
Metais pesados Fe mucosa intestinal ferritina
sangue [plasmtica]
Ca Vit D
Cd absoro de zinco e cobre
Zn absoro cobre, clcio e cdmio
Alimentos t esvaziamento gstrico, motilidade GI, velocidade,
quant. de absoro
Absoro gpP bomba de efluxo
Absoro oral

Outras vias de absoro


Distribuio

Fluxo nos diferentes rgos

Ligao a PROT xenobitico

pH
tecidos sangue
coef. Part. leo/gua

Equilbrio de distribuio
tecidos com maior perfuso linfa
possuem maior distribuio
Distribuio

partcula/molcula leito vascular espao extracelular


membrana intracelular

Intensidade e durao efeito txico [agente] no stio de


ao

O estado molecular do toxicante facilita a distribuio


Estado lipossolvel, e no, ligada a PROT plasmtica
Distribuio

Demonstrao da distribuio de um xenobitico at seu tecido alvo


Fatores que interferem na Distribuio

Volume de distribuio
Indica a extenso da distribuio de uma substncia
Vd > (35-45 L, homem de 75 Kg) xenobitico vrias
partes do organismo e frao no plasma
Vd < maior frao no plasma PROT plasmticas

Toxicidade de um xenobitico Vd, mas nem sempre o


local de maior distribuio o rgo mais lesado
(depsito)
Fatores que interferem na Distribuio

Ligao s protenas plasmticas


PROTs sangue livres/complexadas (hemcias, albumina, LP
e 1-glicoprotena cida complexar molculas
Inativao temporria uma parte do xenobitico
incapaz de atravessar membranas
grau de ligao proteica distribuio mantendo na
circulao sistmica

Determina a frao livre e atuante do toxicante -


importante na intoxicao
Fatores que interferem na Distribuio

indometacina

Albumina
abundante
alta afinidade
frmacos de carter
cido cido valprico
Fatores que interferem na Distribuio

indometacina

Albumina
abundante
alta afinidade
frmacos de carter
cido cido valprico
Fatores que interferem na Distribuio

quinidina

1-glicoprotena cida
frmacos de carter
bsico
imipramina
Fatores que interferem na Distribuio

-globulinas
esteroides andrognicos
e estrognios
hormnios da tireide
Distribuio

Ligaes fracas
Ligaes hidrofbicas
foras dipolo-dipolo
(van-der-Walls)
Distribuio

Lipoprotenas PM alto
Lipdeos insolveis
Lipossolveis bsicos
anestsicos locais,
clorpromazina, etc.

clorpromazina 1-glicoprotena cida


Distribuio

Competio entre xenobiticos stio de ao


impedem a fixao poro livre aumentada
Aumento do efeito teraputico
Efeito txico
Ineficcia teraputica
Ex: doenas hepticas alteram produo de protenas
(bilirrubina) deslocam molculas dos seus stios de
ao
Distribuio

Barreiras biolgicas (seletividade de substncias)


Membranas (separam o compartimento)

SNC (barreira hematoenceflica)

Clulas justapostas
Astrcitos (clulas da glia clulas
no-neuronais suporte e nutrio
Distribuio

Barreiras biolgicas

Tecidos
fetais/maternos
(endomtrio) sangue materno nutrientes, troca
gasosa, excreo pelo feto, controle hormonal
Biotransformao de substncias enzimas

As duas barreiras TA de absoro e efluxo (seletividade)


SNC e feto
Distribuio

Demonstrao da distribuio de um xenobitico at seu tecido alvo


Biotransformao

leite

ar expirado
suor
fezes
lgrima
urina
bile

xenobiticos
inalterado/modificado
Biotransformao

Propriedades fsico-qumicas

Lipoflicos fcil absoro

difcil excreo reabsoro pelas membranas


acmulo

Hidroflicos difcil absoro/ fcil excreo


(renal)
Biotransformao

metablitos
polares
hidrossolveis fezes e urina

Lipoflicos mecanismos bioqumicos

Toda alterao que ocorre na estrutura


qumica da substncia no organismo
Enzimas inespecficas endgenos
Degradao no-enzimtica bicarbonato
de sdio
Biotransformao
Tipos de Reaes

Reaes de Fase I
Oxidao, Reduo e Hidrlise
polaridade aos xenobiticos

hidrofilicidade
Biotransformao
Tipos de Reaes

Reaes de Fase I
Tabela: metablitos ativos

> Toxicidade
Carter eletroflico,
nucleoflico ou radicalar

Processo de bioativao
Biotransformao
Tipos de Reaes

Reaes de Fase II
glicuronidao, sulfatao, acetilao, metilao,
conjugao com a glutationa e aa co-fatores
endgenos s mol. da Fase I

Cascata de reaes COMUNS (exceo: morfina, herona,


codena conjugao direta com cido glicurnico

SINTETASES co-fator
TRANSFERASES transferncia
Tecido heptico = > [enzimas]
Biotransformao
Tipos de Reaes

Fgado (sangue) = nutrientes e substncias exgenas


(intestino)

Drogas/Administrao oral
Podem ser ativadas ou no

Biotransformao de
Xenobiticos:
- Microssmicas F I
- Citoslicas F II
(local subcelular das enzimas)
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Oxidao
Citocromo NADPH citocromo P-450
P450 oxidar substncias redutase (interm.= e-)
mais polares e hidrossolveis citocromo b5 redutase
(acompanha o cP-450 e
transportador alternativo de e-)

Sistema oxidase de funo


mista ou
P-450 afinidade vrios
substratos
Fosfolipdios
Citocromo P450 Oxidase (CYP2C9) (RE)
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Oxidao
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Oxidao

Oxidao de xenobiticos catalisada


pelo citocromo P-450
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Reduo

- Baixas [O]
- Azo-reduo, nitro-reduo (microflora
intestinal)
- desalogenao redutiva (troca de halognio por
H)

CYP P-450 e- reduo do substrato, e no,


na ativao de O2
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Hidrlise

c. Distribuio
amida tecidual e
carbox.
plasmtica
Carboxilases
Pseudocolinesterase
paroxonases sterde c.
ster
fosfrico

tio-ster
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Hidrlise

Reaes de F I composto mais reativo F I e F II

Biotransformao do etanol
Biotransformao
Tipos de Reaes F II

Xenobiticos molculas sintetizadas no organismo


- Sntese do composto endgeno; sintetases
- Transferncia do composto endgeno para o xenob. transferases
Biotransformao
Tipos de Reaes F II - Glicuronidao

Enzima: UDP-
glicuroniltransferases
(UGT) transfere o cido
glicurnico do cofator para
um substrato. O produto
final da clivagem ser um
glicurondeo

Cofator: UDP-cido
glicurnico
Biotransformao
Tipos de Reaes F II Acetilao

Enzima: N-acetiltransferase (NAT) metaboliza os


frmacos e agentes ambientais por acrscimo do
grupo acetila proveniente do cofator.

Cofator: Acetilcoenzima A
Biotransformao
Tipos de Reaes F II Conjugao
Conjugao com a glutationa

Enzima: glutationa-S-tranferase
(GST) transfere a glutationa aos
eletrfilos reativos, para proteger
as macromolculas celulares da
interao com seus heterotomos
(-O,-N,-S);
Cofator: glutationa;

cistena da glutationa (tio ter)


(poro ter se liga ao enxofre da
glutationa);
A glutationa pode estar presente sob
a forma reduzida (GSH) e oxidada
(GSSG)
Biotransformao
Tipos de Reaes F II Metilao

Enzima: metiltransferase (MT) transfere metil para um


substrato com O,S ou N, formando um produto metilado.
Diferenciam-se por sua alta especificidade pelo substrato
em:
1.COMT: Catecol-O-metiltransferase;
2.POMT: Fenol-O-metiltransferase;
3.TPMT: Tiopurina-S-metiltransferase;
4.TMT: Tiolmetiltransferase.
Cofator: S-adenosil-metionina (doador de metil).
Biotransformao
Tipos de Reaes F II Sulfatao

Enzima: sulfotransferase (SULT) retira o sulfato do


cofator e o transfere para o frmaco. Metabolizam substratos
endgenos e exgenos.
Cofator: 3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato (PAPS)
Existem 11 isoformas de SULT encontradas em seres
humanos, e so divididas em 3 famlias: SULT1, SULT2 e
SULT4, importantes para a homeostase.
SULT1A1:
a mais importante qualitativa e quantitativamente das SULT
para o metabolismo de substncias exgenas
(xenobiticos).
Biotransformao

definido como toda alterao que ocorre na


estrutura qumica do toxicante no organismo.

Toxicante Lipossolvel Hidrossolvel

Ocorre em duas fases


Biotransformao heptica

Fase I
Oxidao, reduo, hidrlise so reaes
enzimticas - citocromo P450

Fase II
Conjugao com cido glicurnico

Tudo isso para transform-lo em hidrossolvel


Fatores que interferem na
biotransformao
Fatores genticos: acetiladores rpidos (orientais) ou
lentos (caucasianos)

Gnero: macho e fmea

Idade: RN e idosos

Estado nutricional: vitaminas do complexo B, clcio,


zinco, ferro, cobre, magnsio participam das reaes
enzimticas
Fatores que interferem na
biotransformao

Induo enzimtica:
Fenobarbital, rifampicina, lcool,
carbamazepina,

Inibio Enzimtica:
Fluoxetina, omeprazol, cimetidina, cetoconazol
Excreo

Eliminao do toxicante do organismo

Principais vias:
Renal
Pulmonar

secundrias: FEZES, SUOR , LGRIMA


Excreo Renal

Envolve:

Filtrao glomerular
Secreo tubular
Reabsoro tubular
Excreo Renal
Excreo Renal

Influncia do pH urinrio e carter do


toxicante

Toxicante cido excreo

Toxicante bsico excreo


Excreo pulmonar

Ocorre para gases com baixa solubilizao no


sangue.

A velocidade de excreo depende dessa


proporo, ou seja, quanto maior a
solubilizao no sangue mais lenta a
eliminao
Outras vias de excreo

Leite materno - intoxicao do beb e


usurios de leite bovino

Saliva deteco de drogas de abuso (cocana,


anfetaminas, etanol)
Parmetros biolgicos
indicadores da eliminao

Tempo de meia vida t1/2


Parmetros biolgicos
indicadores da eliminao

Depurao DP
Referncia

Oga, Seizi; Camargo, Mrcia Maria de


Almeida; Bastistuzzo, Jos Antnio de
Oliveira.
Fundamentos de Toxicologia.