Archivos de Cardiologa de Mxico

Volumen Suplemento Enero-Marzo

Volume 72 Supplement 1 January-March 2002

Artculo:
Farmacologa de los agentes inotrpicos

Derechos reservados, Copyright 2002:

Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez

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 S156

Farmacologa de los agentes inotrpicos

Gustavo Pasteln Hernndez*

Resumen Summary

La aplicabilidad de los agentes inotrpicos car- PHARMACOLOGY OF INOTROPIC EGENTS

diacos durante el manejo anestsico y postope-
ratorio de los pacientes de alto riesgo, puede
verse modulada por cambios en la biotransfor-
macin heptica, en la depuracin renal, en el
balance hidro-electroltico y por las interaccio-
nes medicamentosas. Los principales grupos de
medicamentos inotrpicos de uso actual en el
manejo anestsico y postoperatorio de los pa-
cientes de alto riesgo son: las aminas adrenr-
gicas, los inhibidores de las fosfodiesterasas y
los digitlicos. Las principales aminas adrenr-
gicas son la adrenalina (A), la noradrenalina (NA)
y la dopamina (D), ms un grupo de agentes
dopaminrgicos como la dobutamina (DB) y el
pirbuterol (P). Los inhibidores de las fosfodieste-
rasas cuentan como principales exponentes a
la amrinona y la milrinona. Su mecanismo de
accin inotrpica, consiste en que preservan la
permanencia intracelular del AMPc mediante la
inhibicin de la enzima encargada de inactivar-
lo. La utilidad de los digitlicos ha sido objeto de
exhaustivos estudios durante los aos recientes.
Los resultados son favorables, especialmente
para la aplicabilidad de la digoxina. Existe un
conjunto novedoso de frmacos que no poseen
cualidades de agentes inotrpicos cardiacos,
pero que intervienen en la modulacin de algu-
nos mecanismos subyacentes en la fisiopatolo-
ga de la insuficiencia cardiaca, como son: los
inhibidores de la sntesis de xido ntrico, los in-
hibidores del pptido atrial natriurtico, la coen-
zima Q-10, los antagonistas de la endotelina y
los inhibidores de la sntesis del factor de necro-
sis tumoral.
High-risk patients, during anesthesia and after
surgery present changes in pharmacokinetics
(biotransformation reactions, renal clearance,
drug interactions, etc.) modifying the usefulness
of most drugs, cardiac inotropics included. This
group of substances is formed by adrenergic
agents, phospodiesterase inhibitors and digita-
lis compounds. Adrenergic agents are the cate-
cholamines, adrenaline (A), noradrenaline (NA)
and dopamine (D), plus dopaminergic agonists
as dobutamine and pirbuterol. Phosphodiestera-
se inhibitors, as amrinone and milrinone, produ-
ce their inotropic action by preserving cyclic ade-
nosine monophosphate (AMPc) from its intrace-
llular catabolism. Recent studies on the utility of
digitalis compounds demonstrated the valuable
applicability of digoxin in chronic and acute heart
failure. Another group of substances whose me-
chanism of action differs from that of the inotro-
pics, offers future utility in high risk patients, they
include: inhibitors of nitric oxide sintases, natriu-
retic atrial peptide inhibitors, Q-10 coenzyme,
endothelin antagonists, and anti-tumoral necro-
sis factor.

Palabras clave: Agentes inotrpicos. Aminas adrenrgicas. Inhibidores de fosfodiesterasas. Digitlicos.

Key words: Inotropics. Adrenergic agents. Phosphodiesterase inhibitors. Digitalis.

* Departamento de Farmacologa.
Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. (INCICH, Juan Badiano No. 1, Col. Seccin XVI, Tlalpan, 14080 Mxico, D. F.).
Tel. 55732911 Ext. 1317. E-mail: Gpastelin@aol.com

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Agentes inotrpicos
os agentes inotrpicos cardiacos son los
frmacos que aumentan la fuerza de con-
traccin del corazn. Tanto el corazn
normal como el corazn insuficiente, son sus-
ceptibles a la accin de los agentes inotrpicos.
Las caractersticas y los mecanismos de accin
de los compuestos que aumentan las fuerza de
contraccin del corazn se han estudiado princi-
palmente en la insuficiencia cardiaca congestiva
crnica,1 sin embargo, sus respectivos mecanis-
mos de accin se ejercen de igual manera en otras
formas de falla miocrdica. Es decir, su farma-
codinamia permanece inalterada.
La aplicabilidad de los agentes inotrpicos du-
rante el manejo anestsico y postoperatorio de
los pacientes de alto riesgo, se puede ver com-
plicada por alteraciones en la farmacocintica,
que resultan sobre todo de una disminucin de
la biotransformacin heptica y de la depuracin
renal y de cambios en el volumen de distribu-
cin corporal, que obligan a un cuidadoso ma-
nejo posolgico y de ser posible, la medicin de
las concentraciones plasmticas de los medica-
mentos. Otros factores que modifican la farma-
cocintica de los agentes inotrpicos en los pa-
cientes de alto riesgo, son las alteraciones en el
estado metablico del paciente, su balance hi-
droelectroltico y las interacciones medicamen-
tosas ante la multiplicidad de frmacos adminis-
trados en lapsos de tiempo breves.
Los principales grupos de medicamentos inotrpi-
cos son el in calcio, las aminas adrenrgicas, los
inhibidores de fosfodiesterosas y los digitlicos.
El in calcio
El in calcio, prcticamente no se utiliza en la
clnica, sin embargo, su importancia contina
vigente. En vista de que el calcio es el principal
elemento en el proceso de acoplamiento entre la
excitacin y la contraccin de las clulas cardia-
cas, se le ha utilizado como punto de referencia
para valorar la eficacia inotrpica de todos los
compuestos capaces de ejercer esta accin. De
tal forma que al darle un valor de 1 a la mxima
accin inotrpica del calcio, la ouabana mues-
tra un valor relativo de 0.84; el isopropilartere-
nol, de 0.52; la dopamina, de 0.39, la milrinona,
de 0.36 y la teofilina de 0.20. Presentado este
estudio comparativo por Brown y colaboradores
desde 1986, contradice una observacin frecuen-
temente expresada acerca de la baja eficacia ino-
trpica de la ouabana, pues como se puede de-
ducir de estas cifras, despus del calcio, la oua-
S157
bana es la sustancia con mayor eficacia inotr-
pica. La utilidad del efecto inotrpico del calcio
en la clnica, se ve limitada entre otras razones,
por que sus altas concentraciones plasmticas,
activan a la proteincinasa C intracelular, que tie-
ne un efecto desensibilizador al calcio sobre las
protenas contrctiles.2
Otro aspecto de inters en relacin con el in
calcio, consiste en las hiptesis que se han ve-
nido manejando a lo largo de los aos en la in-
terpretacin de la causa fisiopatolgica de la in-
suficiencia cardiaca. En razn de que las co-
rrientes inicas de calcio a travs de la mem-
brana celular durante el potencial de accin car-
diaco, son las responsables del proceso de ex-
citacin-contraccin, se han utilizado para for-
mular diversas hiptesis acerca de la falla car-
diaca. Una de estas hiptesis, conocida como
la del pool comn de calcio, supona que en
las clulas cardiacas derivadas de corazones con
insuficiencia, las corrientes inicas sarcolmi-
cas se encontraban disminuidas. Esta hiptesis
fue puesta a prueba por Gmez y Valdivia en
1997. Estos investigadores utilizaron clulas
cardiacas obtenidas tanto de corazones norma-
les como de corazones con insuficiencia. Apli-
caron tcnicas de microscopa confocal y mar-
cadores fosforescentes de las corrientes de cal-
cio. Llegaron a la conclusin de que las corrien-
tes de calcio a travs de la membrana celular de
los corazones insuficientes, eran iguales a las
corrientes de los corazones normales; publica-
ron estas observaciones en la revista Science3 y
propusieron una hiptesis alternativa llamada
del control local. Durante el mismo estudio
hicieron mediciones de las corrientes de calcio
que ingresan a las clulas cardiacas, a travs del
sistema de tbulos transversos (TT), as como
de las corrientes de calcio que surgen del siste-
ma retculo sarcoplsmico, a travs de los ca-
nales bloqueables por ryanodina. Midieron al
mismo tiempo la relacin espacial o sea el vo-
lumen celular que separa al sistema TT, del sis-
tema retculo sarcoplsmico y observaron que
la densidad de corriente, medida por la intensi-
dad de fosforescencia, es menor en las clulas
cardiacas con insuficiencia que en las clulas
normales. Dieron de esta manera una explica-
cin alternativa a la menor eficacia del proceso
de excitacin-contraccin, solamente que loca-
lizado el defecto a un nivel celular diferente del
propuesto por la hiptesis del pool comn de
calcio. Los caminos que estos estudios sugie-
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S158
ren para el desarrollo de nuevos recursos far-
macolgicos an permanecen inexplorados.
Aminas adrenrgicas
La participacin del sistema nervioso autnomo
en la regulacin de la funcin de bombeo del
corazn, comprende diversos aspectos, desde el
rea hemodinmica hasta la estimulacin de las
clulas cardiacas a travs de receptores especfi-
cos para la adrenalina (A) y la noradrenalina
(NA). El sistema de receptores adrenrgicos, prin-
cipalmente involucrados con la accin inotrpi-
ca de dichas aminas adrenrgicas, es el de los
receptores tipo beta, sin descartar por completo
a los receptores adrenrgicos tipo alfa. Desde un
punto de vista muy general, como consecuencia
de la combinacin de estas aminas con los re-
ceptores beta adrenrgicos, tiene lugar una ca-
dena de reacciones qumicas a nivel de la mem-
brana celular y a nivel intracelular. Una vez que
la noradrenalina o la adrenalina se acoplan al
receptor de tipo beta de la membrana, suceden
principalmente dos acciones: una, la estimula-
cin de la enzima adenililciclasa, que es una en-
zima que acta sobre el adenosintrifosfato (ATP),
para convertirlo en adenosinmonofosfato cclico
(AMPc). Conforme aumentan los niveles intra-
celulares de AMPc, se libera una mayor propor-
cin de calcio del sistema de tbulos longitudi-
Na+ Ca
++
Ca
SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO
NS S L
Adr
AMPc ATP R Adr
Ca
Adenililciclasa
 sos de regulacin proteica, es como se activa la
 RSG
TRP  enzima adenililciclasa, que facilitar la liberacin
Protenas reguladoras de seales
dependientes de proteina G
Protenas T R P (Transient Receptor Potential Mutant)
EFECTO INOTRPICO
AMPc
MILRINONA
FOSFODIESTERASA-III
5 - AMP
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Fig. 1. Mecanismo de accin inotrpica cardiaca de los agentes adrenr-
gicos (Adr) y de los inhibidores de la fosfodiesterasa III como la milrino-
na. NS = canal inico no sensible a voltaje. S = canal inico sensible a
voltaje. L = canal lento para el in calcio. RAdr = Receptor beta adrenr-
gico.
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G Pasteln Hernndez
nales retculo sarcoplasmticos y tiene lugar
como respuesta fisiolgica, un aumento en la
fuerza de contraccin del corazn. El segundo
efecto, consecuencia del acoplamiento entre las
aminas adrenrgicas y el receptor beta, es la aper-
tura de canales membranales de calcio, que per-
miten igualmente, una corriente de entrada de
este in hacia el sistema de acoplamiento de la
excitacin con la contraccin celular cardiaca.
Esta cadena de reacciones que tienen lugar ante
la estimulacin de los receptores adrenrgicos,
en realidad es un poco ms complicada (Fig. 1).
Para que se estimulen las enzimas y la corriente
de calcio, como consecuencia del acoplamiento
entre el mediador qumico adrenrgico y el re-
ceptor beta adrenrgico, es fundamental la parti-
cipacin de unas protenas reguladoras que se
encuentran en la membrana celular, estas se co-
nocen como protena G y como protena RSG.
La protena G, tiene tres fracciones (alfa, beta
y gamma). En este proceso, la fraccin ms im-
portante es la alfa. Sin la participacin de esta
protena reguladora es imposible que se estimu-
le la contractilidad miocrdica. Igualmente la
estimulacin de los canales de calcio membra-
nales, tanto del tipo L como del tipo T, requiere
de la participacin de otra protena reguladora
conocida como RSG (protena reguladora de se-
ales dependientes de protena G). De activar-
se esta protena, tiene lugar un aumento de per-
++ meabilidad de los canales de calcio que condu-
cen la corriente lenta de entrada o canales tipo
L, as como de otros canales que por ser no
sensibles a cambios de potencial de membrana
NS se conocen como NS. Otra familia de prote-
nas que participan en la funcionalidad de la frac-
cin alfa de la protena G, es la conocida como
TRP, cuyas siglas significan protenas recep-
++
toras de potencial mutante. Despus de estos pa-
de calcio por el sistema retculo sarcoplasmti-
co, as como la entrada de iones de calcio, que
en conjunto darn lugar a un efecto inotrpico
positivo.
Adems del aumento en la fuerza de contraccin
del corazn, la estimulacin de los receptores
adrenrgicos produce un aumento importante en
la frecuencia cardiaca, con un componente arrit-
mgeno, un incremento en el consumo de ox-
geno y una vasoconstriccin generalizada que se
opone a la funcin de bomba del corazn. Estos
efectos farmacolgicos, a todas luces inconve-
Agentes inotrpicos S159

100 necen al grupo de las aminas, sin embargo, care-

A
18 B
8 cen del grupo catecol, por lo que no pueden con-
90 14 siderarse como catecolaminas. La figura 2, mues-
8

Extrasistoles
6 tra un estudio clnico comparativo de las accio-
80

X Min.
10 nes de la dopamina y de la dobutamina sobre
F.C

0 2 4 6 10
70 0 6
varios parmetros de la funcin cardiovascular:
2.5 5 7.5 4
en la parte A, la frecuencia cardiaca (FC); en la
2
2 0 5 parte B, la actividad extrasistlica; en la parte C,
60 0 2
2 2.5 3 3.5 4 2 2.5 3 3.5 4 el producto de la frecuencia cardiaca por la pre-
3 sin arterial sistlica (PAS) y en la parte D la
X10 = Dobutamina
12 = Dopamina
presin pulmonar enclavada (PPE) o en cua. En
30
C 8 8 las abscisas de las cuatro figuras, se representan
11 D
26 cifras de ndice cardiaco, conseguidas mediante
F.C. x P.A.S.

6
10 4 la administracin de diversas dosis de dopamina
P.P.E.

6 22 y de dobutamina. Las curvas con puntos corres-

9 10
45 0 ponden a la dopamina y las curvas con tringu-
18
2 2.5
8 0 7.5
2.5
14
0
7 las dosis en microgramos/kg/min por va intra-
2 2.5 3 3.5 4 2
ndice cardiaco ndice cardiaco
Fig. 2. Accin comparada de la dopamina con la dobutamina sobre
parmetros cardiovasculares en la clnica: frecuencia cardiaca (A), acti-
vidad extrasistlica (B), producto de frecuencia cardiaca por presin
arterial sistlica (C) y presin pulmonar (D).
nientes, estimularon la investigacin y desarro-
llo de otros compuestos adrenrgicos. Inicialmen-
te, se descubrieron las acciones farmacolgicas
de la Dopamina (D), precursor de la noradrena-
lina en la sntesis biolgica, es decir, la dopami-
na es tambin una catecolamina, as como, un
compuesto intermedio en la sntesis de las cate-
colaminas. Existen receptores especficos a esta
sustancia, sobre todo en la circulacin renal, en
donde produce un efecto de vasodilatacin, lo
que favorece la funcin renal. En el corazn tam-
bin existen receptores a la dopamina, pero su
funcin sobre la contractilidad es dbil y todava
poco conocida. Sin embargo, la dopamina, a do-
sis de 3.5 microgramos/kg/min., estimula los re-
ceptores beta adrenrgicos en el corazn y pro-
duce un efecto inotrpico positivo. Este efecto,
no se acompaa de un incremento tan acentuado
en las resistencias perifricas, como ocurre con
la A y la NA, en virtud de que en los vasos pre-
domina la estimulacin hacia los receptores do-
paminrgicos. Este hecho estimul aun en ma-
yor proporcin la investigacin de nuevos com-
puestos, especialmente de sntesis qumica diri-
gida, resultando principalmente dos aminas que
son la dobutamina y el pirbuterol. Estos dos com-
puestos, desde el punto de vista qumico perte-
2
5
10
los corresponden a la dobutamina. Los nmeros
7.5 que acompaan a cada smbolo, corresponden a
2.5 3 3.5 4
venosa. En la parte A, se puede observar que con
la administracin de dopamina, al mismo tiem-
po que se incrementa el ndice cardiaco se ob-
serva un aumento en la frecuencia cardiaca. En
cambio, con la administracin de dobutamina,
este efecto no se produce en forma tan intensa a
pesar de que se va aumentando el ndice cardia-
co hasta en mayor proporcin que con la dopa-
mina. Con la dobutamina, la frecuencia cardiaca
se mantiene en el margen de 70 a 75 latidos por
minuto, esta cualidad se pierde con el uso pro-
longado y con el aumento de la dosis. Algo simi-
lar se puede observar en la Figura B, que corres-
ponde a la actividad extrasistlica, nuevamente
la curva que corresponde a la dopamina se acom-
paa de un importante incremento en el nmero
de extrasstoles por minuto. La dobutamina, por
su parte, ejerce una menor accin extrasistlica.
Cuando se analiza la accin de ambos compues-
tos sobre el producto de la frecuencia cardiaca
por la presin arterial sistlica, el resultado tam-
bin es diferente. Los incrementos en este par-
metro, conforme aumenta el ndice cardiaco, tam-
bin son menores para la dobutamina, que los
que produce la dopamina. La parte D de la figu-
ra, muestra todava algo de mucho mayor im-
portancia, en tanto que la dopamina produce un
incremento en la presin en cua de la arteria
pulmonar, la dobutamina, por el contrario, pro-
duce un descenso progresivo en la presin pul-
monar en cua en estrecha relacin directa con
la dosis de este compuesto. En conjunto, estas
cuatro figuras, tomadas de un antiguo trabajo de
Leier, publicado en 1978, demuestran que la

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dobutamina, tiene como ventaja sobre la dopa-
mina, un menor efecto taquicardizante y arrit-
mognico, as como una accin dilatadora en la
circulacin pulmonar, que ha sido confirmada en
la circulacin perifrica. Su accin sobre la con-
tractilidad miocrdica ha sido ampliamente do-
cumentada hasta la fecha.2,4 Su uso sostenido se
ve reducido por el desarrollo de taquifilaxia y el
incremento de su concentracin tisular, al igual
que la dopamina da lugar a taquicardia. En for-
ma indiscutible, la qumica de sntesis nos ha
proporcionado nuevos compuestos, de utilidad
para mejorar la funcin de bomba en los pacien-
tes en estado crtico.
Inhibidores de fosfodiesterasas
Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas
que participan en la fisiologa celular mediante
la regulacin de la concentracin de segundos
mensajeros intracelulares. Se conocen en la ac-
tualidad ocho isoformas de fosfodiesterasas, de
estas, la que nos interesa es la nmero III Fig. 1.
El AMPcclico, producido a partir de la estimu-
lacin de los receptores beta adrenrgicos puede
tener dos destinos: el que culmina con un incre-
mento de la contractilidad cardiaca, y el otro con-
sistente en la degradacin del AMPc hacia 5-
AMP, producida por la fosfodiesterasa III. La
inhibicin de esta enzima, protege al AMPc, fa-
voreciendo su destino hacia el incremento en la
contractilidad. Es decir, se trata de un efecto aho-
rrador de AMPc. Desde tiempo atrs, se conoce
la accin inotrpica de sustancias como la papa-
verina y la teofilina, el descubrimiento de su me-
canismo de accin inotrpico, consistente en la
inhibicin de la fosfodiesterasa-III, sugiri la idea
de investigar nuevas sustancias con capacidad de
Accin de la milrinona sobre la presin
diastlica final del ventrculo
izquierdo y sobre el dP/dt
dP/dt
100
VI
mmHg
50
0 ceso de valoracin a que han sido sometidos los
Control Milrinona
Baim DS, et al. N Engl J Med. 1983;309:748-756
edigraphic.com
Fig. 3. Accin de la milrinona sobre la curva de presin intraventricular
izquierda y sobre la velocidad mxima de desarrollo de presin en un pa-
ciente con insuficiencia cardiaca congestiva.
www.cardiologia.org.mx
G Pasteln Hernndez
inhibicin de dicha enzima. Como resultado de
dicha investigacin, se cuenta en la actualidad
con un grupo de frmacos inotrpicos, cuyo me-
canismo de accin consiste, precisamente en la
inhibicin de la fosfodiesterasa-III. De este gru-
po sobresalen, la amrinona y la milrinona, por la
amplia experiencia clnica que se ha acumulado
con su uso. Estas sustancias pertenecen al grupo
de las bipiridinas. Su actividad inotrpica posi-
tiva en un paciente con insuficiencia cardiaca
congestiva, se ilustra en la Figura 3, adaptada de
un trabajo de Baim, publicado en 1983, se pue-
de observar que conforme se reduce la presin
diastlica final del ventrculo izquierdo, se in-
crementa la amplitud de la curva de presin in-
traventricular, as como la velocidad mxima de
desarrollo de presin (dP/dt). Este efecto inotr-
pico se ve favorablemente complementado con
una accin vasodilatadora perifrica, que con-
tribuye a una mejor capacidad de vaciamiento
del corazn. Los efectos hemodinmicos de la
milrinona, administrada en dosis de carga de 50
microgramos/kg, seguida de una infusin conti-
nua de 0.5 microgramos/kg/min, consisten en
reducciones significativas de la presin diastli-
ca en la aorta, de la presin artica media y de
las resistencias vasculares sistmicas en alrede-
dor del 11%; la fraccin de expulsin del ventr-
culo izquierdo se incrementa en alrededor de un
14%. Estos efectos se producen en estrecha re-
lacin con las concentraciones plasmticas. La
dosificacin de la infusin continua de milrino-
na se calcula con facilidad de acuerdo con la si-
guiente frmula: (Dosis x peso)/Dilucin x 60=
mL/h.
Los digitlicos
La utilidad de los digitlicos en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva, ha sido someti-
da a una profunda investigacin clnica durante los
diez aos recientes. La investigacin5,6 ha tomado
en cuenta la influencia de los digitlicos a largo
plazo, en la morbilidad y en la mortandad de los
pacientes con insuficiencia cardiaca crnica, sin
considerar la influencia de los digitlicos sobre la
sintomatologa o la calidad de vida de este tipo de
pacientes. Estimulado por la controversia, el pro-
digitlicos, ha reducido su disponibilidad farma-
cutica, por lo que solamente ha quedado la digoxi-
na, como digitlico de accin rpida, para ser apli-
cada en la insuficiencia ventricular sistlica del
paciente en estado crtico.
Agentes inotrpicos
El peculiar mecanismo de accin de los digitlicos,
no dependiente de AMP-cclico, les permite ocu-
par un sitial especial en el arsenal de los agentes
inotrpicos cardiacos. Su mecanismo de accin ha
sido relacionado con la hiptesis unitaria de la in-
hibicin de la ATPasa membranal dependiente de
sodio y de potasio, que produce como consecuen-
cia final un aumento en la concentracin intracelu-
lar de calcio. A esta accin le ha sido atribuido tan-
to el efecto teraputico, de aumentar la fuerza de
contraccin del corazn, como la accin txica de tente en un aumento en la liberacin de calcio por
naturaleza electrofisiolgica. Las concentraciones
plasmticas necesarias para uno y otro efecto, se
encuentran muy cercanas entre s, por lo que el
margen de seguridad de los digitlicos es muy es-
trecho, apenas del orden de 3-4. Por lo tanto, el uso
de estos compuestos se considera como de elevado
riesgo toxicolgico. Esta circunstancia configura
un obstculo para su indicacin en pacientes de alto
riesgo, en quienes segn se ha mencionado antes,
la farmacocintica se puede encontrar muy altera-
da. En pacientes con insuficiencia renal, dado que
la digoxina se elimina por esta va, su vida media
puede verse aumentada hasta 2 3 veces, dando
lugar a incrementos importantes en el riesgo de in-
toxicacin. Con todo ello la utilidad del efecto ino-
trpico de la digoxina en los pacientes con insufi-
ciencia ventricular sistlica, especialmente en los
que se encuentran en fibrilacin auricular asocia-
da, permanece siendo de utilidad.7,8
La posibilidad de que el efecto inotrpico positivo
de los digitlicos, pudiese estar ligado a un meca-
nismo de accin diferente de la inhibicin enzim-
tica, nos ha sugerido la investigacin del margen
de seguridad de nuevos compuestos digitlicos de
sntesis. Inicialmente hemos diseado sustituciones
de diferentes ligandos en la molcula digitlica. De
esta manera hemos aprendido que cambios en la
posicin de insercin del anillo lactnico al ncleo tumoral. Estos grupos de frmacos carecen de
esteroideo digitlico en un compuesto conocido
actualmente como actodigina,9 produce, experimen-
talmente, un aumento en el margen de seguridad
del orden de 20-30 veces mayor que el de todos los
digitlicos naturales conocidos y utilizados hasta
la fecha. Este descubrimiento, a la vez que nos apar-
S161
ta de la hiptesis unitaria del mecanismo de accin
digitlica, nos permite vislumbrar la presencia de
un sistema de recepcin celular para el mensaje
inotrpico, diferente del mecanismo relacionado
con la inhibicin de la ATPasa dependiente de so-
dio y de potasio. Una de las pruebas experimenta-
les que apoyan la idea de un mecanismo de accin
inotrpica diferente de la inhibicin enzimtica, ha
sido sealada por Wasserstrom,10 quien reporta
una accin intracelular de la actodigina consis-
el retculo sarcoplsmico, o una sensibilizacin de
las protenas contrctiles ante la presencia del in
calcio. De confirmarse esta nueva hiptesis, se abre
la posibilidad de separar an ms la accin tera-
putica de la txica, mediante el diseo y la snte-
sis de nuevas molculas, lo que permitira obtener
un mejor beneficio con el empleo de estos frma-
cos. Con este objetivo en mente, dirigimos actual-
mente nuestros esfuerzos al diseo y a la sntesis
de nuevas molculas digitlicas en base a su coefi-
ciente de electronegatividad estructural.
Frmacos diversos
A medida en que se ha venido avanzando en el
conocimiento de diferentes mecanismos involu-
crados en la produccin de la insuficiencia car-
diaca, se han sugerido nuevos recursos terapu-
ticos. Algunos de estos, ejercen sus acciones en
forma rpida por lo que cuentan con posibilida-
des de aplicabilidad en el manejo anestsico y
postoperatorio de la insuficiencia cardiaca. En-
tre este grupo de frmacos diversos, se pueden
contar los inhibidores de la sntesis de xido n-
trico (ON), la adenosina, los inhibidores del pp-
tido atrial natriurtico, la coenzima Q-10, los blo-
queadores de los receptores para endotelina y los
inhibidores de la sntesis del factor de necrosis
accin inotrpica positiva directa por lo que que-
dan fuera del objetivo del presente artculo. Sin
embargo, es aconsejable reconocer que sealan
nuevas e interesantes posibilidades de abordaje
farmacolgico durante el manejo anestsico y
postoperatorio de los pacientes de alto riesgo.
Vol. 72 Supl. 1/Enero-Marzo 2002:S156-S162
S162
Referencias
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