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Sndrome cardio-cerebral | 11 ABR 17

Dao cerebral inducido por la insuficiencia cardaca

El dao cerebral es frecuente en los pacientes con insuficiencia cardaca. Es importante reconocerlo porque
con diagnstico y tratamiento oportunos puede ser reversible
Autor:HavakukO,KingKS,GrazetteLJournaloftheAmericanCollegeofCardiologyvol.69,no.12,2017

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Dao cerebral inducido por la insuficiencia cardaca Share

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Resumen
Lainsuficienciacardaca(IC)tienegravesconsecuenciassobreotrasfuncionesdelorganismo,entreellaslas
cerebrales.Eldaocerebralafectalaevolucindelospacientes.Aunqueladisminucindelgastocardacoylagran
cargadefactoresderiesgocardiovascularsonlasexplicacionespredominantes,haydatosquemuestranla
participacindemecanismosneurohormonales,alimentarioseinflamatoriosenestecomplejoproceso.

LosautoresdeestetrabajorepasanlafisiopatologadeldaocerebralenlaIC,describensuefectosobrelaevolucin
delospacientes,ofrecenunenfoquediagnsticoyanalizanlasposiblesopcionesteraputicas.

Introduccin

Lainsuficienciacardaca(IC)tienegranimpactosobrelasfuncionescorporalesyesascomootrosrganosimportantes
interactanconelcorazndeterioradoparaproducirloqueseconocecomosndromecardiorrenal(1)ysndrome
cardioheptico(2).Otrainteraccinesencial,aunquenotanbiendefinida,esentreelcorazndeterioradoyelcerebro.
Lossntomasysignosdelsistemanerviosocentral(SNC)formanpartedelasmanifestacionesdelaIC(3).Estosdatos
sondemostrablesenpacientesconICconfraccindeeyeccindisminuidaoconservada(ICFEdeICFEc,
respectivamente)ysepuedenhallartantoenpacientesmuysintomticosascomoenpacientesambulatoriosestables.

Estainteraccinseponederelievepordatosespecficoshalladoscuandoseevalanambosrganosyporlamejora
recprocaensufuncionamientocuandoelcoraznserecupera.Adems,enestapocadecrecientesopciones
teraputicas,dondeelcumplimientodelasindicacionesesindispensableparaelxitoteraputico,nosepuede
subestimarlaimportanciadeldeteriorocognitivoenlaevolucindelospacientesconIC.

FLUJOSANGUNEOCEREBRAL

Trasunprimerintentodemedirelflujosanguneocerebral(FSC)en1941,sefueronimplementandootrosmtodos
menosinvasivosymsexactos(porej.,lagammagrafaylaresonanciamagntica(RM)(5,6)quemostraronqueelFSC
esdeaproximadamente50ml/min/100gdetejidocerebral(7)ysemantieneatravsdeunaampliagamadepresiones
arterialesmedias.EstaestabilidadselograporlasofisticadaautorregulacindelSNC(8,9)ysemantieneatravsde
unaseriedefactoresvascularesyneurgenos,comolaliberacindecompuestosvasoactivos,larespuestaalos
valorescambiantesdeCO2ylarespuestasingulardelavasculaturadelSNCalaspresionesintraluminalesfluctuantes
(7,10,11).

DatosactualesmostraronqueelFSCestenpeligroenlaICcrnica,laquesesugierequeseasociaconsntomasdel
SNC(12).EsteestadodehipoperfusinnoescausadosoloporelbajogastocardacohalladoenlaIC,porquela
autorregulacincerebraltambinestcomprometidaenestospacientes(13).LosvaloresdeCO2fluctanenlos
pacientesconICagudaocrnicayserelacionaninversamenteconlaspresionestelediastlicasdelventrculoizquierdo,
conproduccindeconstriccinydilatacindelosvasosdelSNC(14,15).Ademslareactividadcerebrovascular,
medidaporlarespuestadelavasculaturacerebralaaltosnivelesdeCO2,tambinestalterada.Georgiadisetal
estimaronlasvelocidadesdelFSCmedianteDopplertranscraneal(13)ydemostraronquemientraslospacientesconIC
tenanvelocidadesdeflujoaliniciocomparablesalasdeloscontrolesnormales,surespuestaalahipercapniaestaba
mitigada.

EltrasplantecardacoprodujolamejorasignificativadelFSC,amenudoacompaadaporaumentodelfuncionamiento
cognitivoenlospacientestrasplantados(5,16).LainteraccinentreelFSCyelimplantedeundispositivodeasistencia
ventricularizquierda(DAVI)esmscompleja.ElefectodelosDAVIICnofisiolgicosesuntemadiscutido,porquese
hallquealteralafuncinendotelialydisminuyesignificativamentelasconcentracionesdexidontrico,unmodulador Page 1 / 8
cognitivoenlospacientestrasplantados(5,16).LainteraccinentreelFSCyelimplantedeundispositivodeasistencia
ventricularizquierda(DAVI)esmscompleja.ElefectodelosDAVIICnofisiolgicosesuntemadiscutido,porquese
hallquealteralafuncinendotelialydisminuyesignificativamentelasconcentracionesdexidontrico,unmodulador
clavedelaautorregulacincerebral(17).Sinembargo,Cornwelletal.(18)demostraronquelasvelocidadesdelFSC
mostrabanvariacionessignificativasenlosDAVIdeflujopulstil,alcontrariodelosDAVIIColoscontrolesnormalesyla
autorregulacincerebraldinmicasemantenaconambosdispositivos.(18)

CAMBIOSANATMICOSYCOGNITIVOSCEREBRALES

Ladeficienciacognitivainfluyesobrelacalidaddevidayelriesgodecomplicacionesdelos
pacientesconIC.

LasalteracionesmentalesprevalentesasociadasconlaICcomprendennumerososprocesos,entreellosdeficiencias
delaatencinyelaprendizajedisminucindelavelocidadpsicomotoradisminucindelafuncinejecutiva,tipos
especficosdedisfuncionesdelamemoria(23,24).Aunquesepensabaqueestasalteracionesselimitabanalos
pacientesconICancianosydebilitados,datosactualesmuestranquetambinselasencuentraenindividuosjvenes,
estables(23,24).

LospacientesconICtienenmayorgradodedeficienciacognitiva(DC)enrelacinconcontrolesemparejados(23,25)y
peordesempeocognitivotrasajustarparalaedad,lasituacinsocioeconmicaylaeducacinytambinenrelacin
conpacientesconenfermedadesconcomitantesimportantes,(hipertensin,cardiopataisqumica)distintasdelaIC
(23,26).LaDCinfluyesobrelacalidaddevidayelriesgodecomplicacionesdelospacientesconIC.

Untrabajo(28)informquelaDCeraunfactorpronsticodeautocuidadoescasoenpacientesconIC.Otroestudio(29)
mostrquelospacientesconICyDCeranmenosproclivesaadheriraltratamiento.Porconsiguiente,laDCesunfactor
deriesgodedecompensacindelaIC,mayorfrecuenciaderehospitalizacioneseinclusomayormortalidad(30).Enun
estudioreciente,Huynhetal.(31)informaronquelaDCyladepresineranfuertesfactorespronsticosde
rehospitalizacinymortalidada30das.

Encuantoalaspectoanatmico,sedemostraroncambiosenlasustanciagrisylasustanciablancaenpacientesconIC
(23,32),quenoselimitaronapacientesmuydescompensados,sinoquetambinsehallaronenpacientesconIC
estables,ambulatorios,conICsutilreveladasoloporciertaspruebascognitivas.

LAFISOPATOLOGADETRSDELOSCAMBIOSCEREBRALESFUNCIONALESYANATMICOS

ReduccindelFSCygrancargaderiesgocardiovascular.ElmecanismodeldaocerebralenlaICes
multifactorialyannoseconocebien(Figura).Lasestructurascerebralesprofundascarecendecolaterales,estn
irrigadasporlasarteriaspenetrantesprofundasoseencuentranenlainterseccinirrigadaporlasarteriascerebrales
mediayanterioryporlotantoestnexpuestasafenmenosdeflujosanguneoescaso.Poresosonproclivesaagresin
isqumicacuandosufrenhipoperfusin,comosucedehabitualmenteenlosestadoscondisminucindelgastocardaco
(34).

Figura.Lesincerebralinducidaporinsuficienciacardaca:caractersticas,fisiopatologayenfoque.FSC:flujosanguneocerebral,ACV:accidentecerebrovascular,RS1:

receptorsigma1.ElaboradosobreelcontenidodelartculodeHavakuketal.

Poreso,diferentesinvestigadoresconsideraronqueelFSCenpeligroeraelprincipalfactorcausal(32,35).Sin Page 2 / 8
 receptorsigma1.ElaboradosobreelcontenidodelartculodeHavakuketal.

Poreso,diferentesinvestigadoresconsideraronqueelFSCenpeligroeraelprincipalfactorcausal(32,35).Sin
embargo,tambinsehallaronlesionesdelasustanciablanca(36)yDC(37)enpacientesICFEc.Considerandoel
aumentodelarigidezarterialyladisminucindelareservadevasodilatacinhalladaenlaICcFE(38),sepodrapensar
queelFSCestaradisminuido.Sinembargo,dadoelgastocardaconormalenlapoblacinconICFEc(39),tambines
posiblequeelFSCestconservado.

Adems,ladisminucindelFSCnopuedeserlaexplicacinenelcasodeprdidadesustanciagriscortical,dondela
vasculaturaesabundantey,encambio,lacargaderiesgocardiovascularseconsideraelprincipalresponsable(23).
Adems,apesardelascaractersticassimilaresdedaocerebral,datosactualesmostraronquepacientesconIC
tenanprdidadelasustanciagrisenregionesespecficasmuchomsextensaquelaobservadaenpacientescon
cardiopataisqumicaoencontrolessanos(23).

Asimismo,aunquelashiperintensidadesdesustanciablancaantesseconsiderabanconsecuenciadelenvejecimientoo
delaumentodelacargaderiesgocardiovascular(41),fueronsignificativamentemsprevalentesenpacientesconIC,
inclusotrascorregirparalaedadylapresenciadecardiopataisqumicaysusfactoresderiesgo(32).Esasque
parecequeaunquehayunafuerteasociacinentreladisminucindelFSCoelaumentodelacargaderiesgo
cardiovascularylagranprevalenciadedaocerebralobservadaenlaIC,noexplicantotalmenteestosdatos.

Elejeneurohormonal

ElejeneurohormonalprobablementeintervieneenlainteraccinentrelaIC,lacognicinyloscambioscerebrales
estructurales.Elcortisol,hormonarelacionadaconelestrs,influyesobreelrendimientocognitivo.Newcomeretal.(42)
hallaronqueelcortisolestabaaumentadoenlasalivadevoluntariossanosquehabantenidopeoresresultadosenuna
pruebacognitivadeestrs.Adems,participantesemparejadostratadosconcortisoltuvieronpeordesempeoen
evaluacionescognitivasquelostratadosconplacebo(43).Otrosestudiosmostraronquelaexposicinprolongadaa
nivelesaltosdecortisolpuedecausaratrofiaderegionescerebralesespecficasdebidoaladisminucindela
neurognesis(44).

SehallquelospacientesconICtenanvaloresplasmticosaltosdecortisolenrelacinconcontrolesnormales(45)y
sehallaronvaloressignificativamentemayoresdecortisolenpacientesconICqueestabandeprimidosytenanDC,
peronoenlosquenotenanestossntomas(46),loquesugierequelosvaloresdecortisolenlaICpodraninfluirsobre
eldesarrollodeDC.

LascatecolaminasestnaumentadasenpacientesconIC,conefectosperjudicialessobrelafuncincardaca(47).
Karlamanglaetal.(48)informaronqueenhombresancianos,losvaloresaltosdeepinefrinaurinariaserelacionaroncon
peordesempeoenlaspruebascognitivas.Noobstante,laepinefrinanoatraviesalabarrerahematoenceflicayse
creequesuefectosobrelafuncincerebralesapartirprincipalmentedeunarelacinenUinvertidaentrelaglucemiay
lamemoria(49).

Elejeinflamatorio

LaICseconsideraunestadodeaumentodelainflamacinydelarespuestainmunitariadesencadenadohabitualmente
porunalesinmiocrdica(50).Endosestudios(51,52),sehallaronvaloresaltosdeinterleucina(IL)6yfactoralfade
necrosistumoralenpacientesconIC,DCydepresin,peronoenpacientesconICsinDCnidepresin.Sepuede
obtenerdeestudiosaleatorizados,dobleciegoevidenciaquesugiereunmecanismodecausaefecto.

Estosestudiosmuestranalteracindelfuncionamientocognitivoenpersonassanasexpuestasaendotoxinas
bacterianasversusplacebo(53).EstosestudiosmostraronunarelacininversaentrelosvaloresdeIL6yel
funcionamientocognitivo(53).Adems,enotrasenfermedadesinflamatoriascrnicas,comolaartritisreumatoide,los
valoresmsaltosdecitocinascirculantesserelacionaronconfuncionescognitivassignificativamentepeores(54).

Almeidaetal.(23)publicaronque,enrelacinconcontrolesnormales,sehallaronvaloresaltosdeIL6,homocistena
plasmticatotal(tHcy)ycambioscerebralesmsextensosenpacientesconIC,peronoenpacientesconcardiopata
isqumica.LosvaloresaltosdetHcyprodujeronatrofiacerebralydisminucincognitivaporapoptosisdelasclulas
cerebrales(55)ylasintervencionesparadisminuirlatHcyretrasaronlaaparicindeatrofiacerebral(56).

Carenciaalimenticia

Unestudio(58)indicqueaproximadamenteunterciodelospacientesconIChospitalizadospadeceninsuficienciade
tiamina.Autopsiasdecerebrosdepacientesconinsuficienciadetiaminademostraroncambioshistolgicosenzonas
relacionadasfuncionalmenteconlamemoria(loscuerposmamilaresyelhipocampo)(60).Resonanciasmagnticas
efectuadasenpacientesconinsuficienciadetiaminatambinmostraronatrofiacerebral(61).

Sibienlamayoradeestosestudiosseefectuaronenpacientesalcohlicos,notodoslosalcohlicostienenestas
alteraciones(62)ysedemostraroncambioscomparablesenmodelosenanimalesconinsuficienciadetiaminasin
exposicinalalcohol.Siconsideramoslosdatosqueindicanquelainsuficienciadetiaminasesospechensoloel20%
delospacientesconcambioscerebralescomprobadoshistolgicamentedesndromedeWernickeKorssakof(60),se Page 3 / 8
alteraciones(62)ysedemostraroncambioscomparablesenmodelosenanimalesconinsuficienciadetiaminasin
exposicinalalcohol.Siconsideramoslosdatosqueindicanquelainsuficienciadetiaminasesospechensoloel20%
delospacientesconcambioscerebralescomprobadoshistolgicamentedesndromedeWernickeKorssakof(60),se
podraconjeturarquelainsuficienciadetiaminaesttambinsubdiagnosticadaenlapoblacinconIC.

Depresin

LainteraccinentrelaIC,laDCyladepresinescompleja.Ladepresinseasociacondisminucindelafuncin
cognitiva(63)ycambiosanatmicosenelcerebro(64),ytambinsemostrqueserelacionaconmayoresvaloresde
biomarcadoresinflamatorios(65)yneurohormonales(66).Sinembargo,ladepresintambinesfrecuenteentre
pacientesconIC(30).Estosdatossepuedeninterpretardedosmaneras.Primero,porqueladepresinsesugiricomo
posiblecausadeaumentodelriesgodeIC,podraserunimportantefactordeconfusinenlaasociacinsugeridaentre
ICyDC.Porotrolado,ladepresintambinpodraservircomounimportantevnculomecansticoentrelaICylaDC.

Seobservmejoradelasfuncionescognitivasenpacientestratadosporsudepresin(67).Noobstante,nohaydatos
especficosparalapoblacinconIC.

Otrasvas

Losreceptoressigmaparticipanendiferentesfuncionescorporales,entreellascardacasycerebralesyrecientemente
sehallqueparticipanenelvnculosugeridoentreICydepresin.Esbienconocidalaimportanciadelreceptorsigma1
(S1R)enladepresin(68).Estosedemostr(70)enmodelosdelaboratoriodeIC.

DEFINICINDELSNDROMECARDIOCEREBRAL

Eltrminodesndromecardiocerebralseemplesinmucharigidezporlosinvestigadores(7173)yestafaltade
terminologaunificadoraimpidisuaceptacinuniversal.

Losautoressugierenredefinireltrminocomounestadodedeteriorocognitivodecausaindefinidaenpacientescon
IC,msalldeloanticipadoencontrolesemparejadosyqueseacompaaconcambiosanatmicoscerebrales.

Elpacientepuedeexhibirgranvariedaddesntomasneuroconductualesypodrasernecesariounexamenespecfico
parareconocerloscambiossutiles(74).Laresonanciamagnticamuestrahiperintensidadesdelasustanciablanca,
especialmentelaperiventricular(32),yatrofiadelasustanciagris,sobretodoenelhipocampoylacortezafrontal
(23,33).Losanlisismostrarnvaloresaltosneurohormonalesydelosmarcadoresinflamatorios.Sedebendescartar
otrosposiblesresponsablesquecausenresultadossimilaresantesdesugerirelsndromecardiocerebralcomo
generadordeldaocerebral.

OPCIONESTERAPUTICASSUGERIDAS

Lamejoradelfuncionamientocardacoydelahemodinamiasistmicatieneimpactopositivosobreelcerebro.La
funcincognitivamejoratraseltrasplantecardacoytraselimplantedeunDAVI(16,75).Alrespecto,negartratamiento
avanzadodelaICapacientessolosobrelabasedelDCpuedeserequivocado,dadosuposiblereversibilidad.No
obstante,tambinfueronbeneficiosasopcionesteraputicasmenosinvasivas.Unestudio(76)demostrquelos
pacientesconICquerecibaninhibidoresdelaenzimaconvertidoradeangiotensinamejoraronsufuncincognitiva
proporcionalmentealasdosisyladuracindeltratamiento.Esprobablequeesteefectofavorablenoselimitealmejor
funcionamientocardacolaenzimaconvertidoradeangiotensinaactaenlasprincipalesarteriascerebralesyporeso,a
pesardelareduccindelapresinarterial,seobservaumentodelaperfusincerebral(77,78).

Elefectopositivodeladigoxinasobrelafuncincognitiva(79)podrasermscomplejoanyesprobablequenose
limitesoloalaumentodelacontractilidad.Losefectosdeotrasmedidas,comoelimplantedeunmarcapasosyel
tratamientoderesincronizacincardacaprobablementeserelacionanconlamejoradelafuncincardaca(82).Es
importante,considerandolafrecuenciadelaICenancianos,queenfoquesmsdirectos,comoprogramasdeejercicio
(83)yparalamemoria(84),tambinretrasanorevierteneldeteriorocognitivo.

ZONASDEEQUILIBRIOYPERSPECTIVASAFUTURO

Lamayoradelosdatospresentadosenesteartculoprovienendeestudiosunicntricos,basesdedatosyestudiosde
observacin.Porconsiguiente,lasconclusionessonengeneralopinionesdeespecialistasoconsensos(Nivelde
Evidencia:C).Almismotiempo,elpesodelaevidenciaquevinculalaICconeldaocerebralesindiscutible.El
propsitodeestarevisinfuepresentarlosdatosacumuladoshastaahoraafindeaumentarlaconscienciadelos
mdicossobresuexistenciaymotivarnuevasinvestigacionesquepermitanconclusionesmsfirmesalevaluaresta
enfermedad.

ENFOQUEDELSNDROMECARDIOCEREBRAL

LaICagudasepuedemanifestarcomodisfuncincerebralsignificativa(3),sibienantessedebendescartarotros
diagnsticos.Considerandolaaltaprevalenciadeenfermedadesconcomitantesyelempleofrecuentedetratamiento
antitrombticoenlospacientesconIC,losepisodiosdeisquemiacerebralagudaylosepisodioshemorrgicosse
debenincluirsiempreeneldiagnsticodiferencial.Tambinsedebenconsiderarlosdesequilibriosmetablicosy
electrolticos,ascomolasusceptibilidaddeestospacientesalainfeccinylasepsis. Page 4 / 8
antitrombticoenlospacientesconIC,losepisodiosdeisquemiacerebralagudaylosepisodioshemorrgicosse
debenincluirsiempreeneldiagnsticodiferencial.Tambinsedebenconsiderarlosdesequilibriosmetablicosy
electrolticos,ascomolasusceptibilidaddeestospacientesalainfeccinylasepsis.

Losefectostxicosdelalcoholmerecenconsideracinespecialporquepuedenproducirtantolesincardacacomo
cerebral.PorlotantoserecomiendaestabilizarlaICaguda,tratandodenormalizarlapresinarterialmientrasseevitael
posibledaoalaperfusinylafuncincerebral.Unestudiorecientemostrquelamortalidada30dasdelaltaylatasa
derehospitalizacinsufranunafuerteinfluenciadelapresenciadeDC(31).Porconsiguiente,ignoraresteproblema
solucionablepodraimpactarsobrelaadherenciateraputicadelospacientes,afectandodesfavorablementelos
resultados.

DebidoaquenumerososdatosindicanquelospacientesconIC,ambulatorios,estables,puedensufrirdisfuncin
cerebral,eldiagnsticodedaocerebralpodrasermsproblemticoenlaICcrnica.Sesugiereefectuarunaprueba
cognitivabreve,sencilla(porej.elMiniMentaltest[MMSE],elMontrealCognitiveAssessment[MoCA])atodoslos
pacientesconICdurantelaprimeravisitayapartirdeallanualmente,afindereconocerposiblescambioscognitivos
sutilesquedelocontrariosepodranpasarporalto.

Sielresultadoespatolgico,sedebenexcluirlostrastornosmetablicosyefectuarunaresonanciamagntica.Despus
esnecesarioderivaralpacienteparasuevaluacinneurolgica,quedebeincluirlainvestigacinyeltratamientodeuna
posibledepresin.LaevaluacinsedeberepetirtraslaoptimizacindeltratamientodelaIC.Seesperaqueeste
enfoqueaumentelastasasdiagnsticasdedaocerebralinducidoporICypodraasimismomejorarlasresultados
teraputicos.

CONCLUSIONES

DatossignificativosavalanlapresenciaylaimportanciadeldaocerebralenlospacientesconICytambinhay
medidasparadiagnosticar,sostenerorevertirestedao.Elprimerpasoesserconscientesdelaposibilidaddesu
existencia.

Resumenycomentarioobjetivo:DrRicardoFerreira

Referencias bibliogrficas
Referenciasbibliogrficas:

1.BockJS,GottliebSS.Cardiorenalsyndrome:newperspectives.Circulation2010121:2592600.

2.SamskyMD,PatelCB,DeWaldTA,etal.Cardiohepaticinteractionsinheartfailure:anoverviewandclinicalimplications.JAmCollCardiol201361:2397405.

3.YancyCW,JessupM,BozkurtB,etal.2013ACCF/AHAguidelineforthemanagementofheartfailure:areportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundation/American
HeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.JAmCollCardiol201362:e147239.

4.FerrisEBJr..Objectivemeasurementofrelativeintracranialbloodflowinman:withobservationsconcerningthehydrodynamicsofthecraniovertebralsystem.Arch
NeurPsych194146:377401.

5.GruhnN,LarsenFS,BoesgaardS,etal.Cerebralbloodflowinpatientswithchronicheartfailurebeforeandafterhearttransplantation.Stroke200132:25303.

6.SerradorJM,PicotPA,RuttBK,etal.MRImeasuresofmiddlecerebralarterydiameterinconscioushumansduringsimulatedorthostasis.Stroke200031:16728.

7.LassenNA.Cerebralbloodflowandoxygenconsumptioninman.PhysiolRev195939:183238.

8.RapelaCE,GreenHD.Autoregulationofcaninecerebralbloodflow.CircRes196415Suppl:20512.

9.MacKenzieET,FarrarJK,FitchW,etal.Effectsofhemorrhagichypotensiononthecerebralcirculation.I.Cerebralbloodflowandpialarteriolarcaliber.Stroke197910:
7118.

10.SymonL,HeldK,DorschNW.Astudyofregionalautoregulationinthecerebralcirculationtoincreasedperfusionpressureinnormocapniaandhypercapnia.Stroke1973
4:13947.

11.SercombeR,LacombeP,AubineauP,etal.Isthereanactivemechanismlimitingtheinfluenceofthesympatheticsystemonthecerebralvascularbed?Evidencefor
vasomotorescapefromsympatheticstimulationintherabbit.BrainRes1979164:81102.

12.RajagopalanB,RaineAE,CooperR,etal.Changesincerebralbloodflowinpatientswithseverecongestivecardiacfailurebeforeandaftercaptopriltreatment.AmJ
Med198476:8690.

13.GeorgiadisD,SievertM,CencettiS,etal.Cerebrovascularreactivityisimpairedinpatientswithcardiacfailure.EurHeartJ200021:40713.

14.DerdeynCP,VideenTO,YundtKD,etal.Variabilityofcerebralbloodvolumeandoxygenextraction:stagesofcerebralhaemodynamicimpairmentrevisited.Brain2002
125:595607.

15.LorenziFilhoG,AzevedoER,ParkerJD,etal.Relationshipofcarbondioxidetensioninarterialbloodtopulmonarywedgepressureinheartfailure.EurRespirJ2002
19:3740.

Page 5 / 8
16.RomanDD,KuboSH,OrmazaS,etal.Memoryimprovementfollowingcardiactransplantation.JClinExpNeuropsychol199719:6927.
19:3740.

16.RomanDD,KuboSH,OrmazaS,etal.Memoryimprovementfollowingcardiactransplantation.JClinExpNeuropsychol199719:6927.

17.LanzaroneE,GelminiF,TessariM,etal.Preservationofendotheliumnitricoxidereleasebypulsatileflowcardiopulmonarybypasswhencomparedwithcontinuousflow.
ArtifOrgans200933:92634.

18.CornwellWKIII,TarumiT,AengevaerenVL,etal.Effectofpulsatileandnonpulsatileflowoncerebralperfusioninpatientswithleftventricularassistdevices.JHeart
LungTransplant201433:1295303.

19.PotapovEV,DranishnikovN,MorawietzL,etal.Arterialwallhistologyinchronicpulsatileflowandcontinuousflowdevicecirculatorysupport.JHeartLungTransplant
201231:11716.

20.BusijaDW,HeistadDD,MarcusML.Effectsofsympatheticnervesoncerebralvesselsduringacute,moderateincreasesinarterialpressureindogsandcats.CircRes
198046:696702.

21.WeiEP,RaperAJ,KontosHA,etal.Determinantsofresponseofpialarteriestonorepinephrineandsympatheticnervestimulation.Stroke19756:6548.

22.MarkhamDW,FuQ,PalmerMD,etal.Sympatheticneuralandhemodynamicresponsestouprighttiltinpatientswithpulsatileandnonpulsatileleftventricularassist
devices.CircHeartFail20136:2939.

23.AlmeidaOP,GarridoGJ,BeerC,etal.Cognitiveandbrainchangesassociatedwithischaemicheartdiseaseandheartfailure.EurHeartJ201233:176976.

24.VogelsRL,ScheltensP,SchroederTankaJM,etal.Cognitiveimpairmentinheartfailure:asystematicreviewoftheliterature.EurJHeartFail20079:4409.

25.SauvMJ,LewisWR,BlankenbillerM,etal.Cognitiveimpairmentsinchronicheartfailure:acasecontrolledstudy.JCardFail200915:110.

26.HuijtsM,vanOostenbruggeRJ,DuitsA,etal.Cognitiveimpairmentinheartfailure:resultsfromtheTrialofIntensifiedversusstandardMedicaltherapyinElderlypatients
withCongestiveHeartFailure(TIMECHF)randomizedtrial.EurJHeartFail201315:699707.

27.AthilingamP,DAoustRF,MillerL,etal.Cognitiveprofileinpersonswithsystolicanddiastolicheartfailure.CongestHeartFail201319:4450.

28.CameronJ,WorrallCarterL,PageK,etal.Doescognitiveimpairmentpredictpoorselfcareinpatientswithheartfailure?EurJHeartFail201012:50815.

29.HawkinsLA,KilianS,FirekA,etal.Cognitiveimpairmentandmedicationadherenceinoutpatientswithheartfailure.HeartLung201241:57282.

30.RutledgeT,ReisVA,LinkeSE,etal.Depressioninheartfailure:ametaanalyticreviewofprevalence,interventioneffects,andassociationswithclinicaloutcomes.JAm
CollCardiol200648:152737.

31.HuynhQL,NegishiK,BlizzardL,etal.Predictivescorefor30dayreadmissionordeathinheartfailure.JAMACardiol20161:3624.

32.VogelsRL,vanderFlierWM,vanHartenB,etal.Brainmagneticresonanceimagingabnormalitiesinpatientswithheartfailure.EurJHeartFail20079:10039.

33.PanA,KumarR,MaceyPM,etal.Visualassessmentofbrainmagneticresonanceimagingdetectsinjurytocognitiveregulatorysitesinpatientswithheartfailure.JCard
Fail201319:94100.

34.RomnGC.Brainhypoperfusion:acriticalfactorinvasculardementia.NeurolRes200426:4548.

35.JeffersonAL,HimaliJJ,BeiserAS,etal.Cardiacindexisassociatedwithbrainaging:theFraminghamHeartStudy.Circulation2010122:6907.

36.ShimizuA,SakuraiT,MitsuiT,etal.Leftventriculardiastolicdysfunctionisassociatedwithcerebralwhitematterlesions(leukoaraiosis)inelderlypatientswithout
ischemicheartdiseaseandstroke.GeriatrGerontolInt201414Suppl2:716.

37.vandenHurkK,ReijmerYD,vandenBergE,etal.Heartfailureandcognitivefunctioninthegeneralpopulation:theHoornStudy.EurJHeartFail201113:13629.

38.WeberT,WassertheurerS,ORourkeMF,etal.Pulsatilehemodynamicsinpatientswithexertionaldyspnea:potentiallyofvalueinthediagnosticevaluationofsuspected
heartfailurewithpreservedejectionfraction.JAmCollCardiol201361:187483.

39.BorlaugBA,KoeppKE,MelenovskyV.Sodiumnitriteimprovesexercisehemodynamicsandventricularperformanceinheartfailurewithpreservedejectionfraction.JAm
CollCardiol201566:167282.

40.SchmidtR,FazekasF,OffenbacherH,DusleagJ,LechnerH.Brainmagneticresonanceimagingandneuropsychologicevaluationofpatientswithidiopathicdilated
cardiomyopathy.Stroke199122:1959.

41.OvbiageleB,SaverJL.CerebralwhitematterhyperintensitiesonMRI:currentconceptsandtherapeuticimplications.CerebrovascDis20062:8390.

42.NewcomerJW,SelkeG,MelsonAK,etal.Decreasedmemoryperformanceinhealthy

humansinducedbystresslevelcortisoltreatment.ArchGenPsychiatry199956:52733.

43.KirschbaumC,WolfOT,MayM,etal.Stressandtreatmentinducedelevationsofcortisollevelsassociatedwithimpaireddeclarativememoryinhealthyadults.LifeSci
199658:147583.

44.ChettyS,FriedmanAR,TaravoshLahnK,etal.Stressandglucocorticoidspromoteoligodendrogenesisintheadulthippocampus.MolPsychiatry201419:127583.
Page 6 / 8
44.ChettyS,FriedmanAR,TaravoshLahnK,etal.Stressandglucocorticoidspromoteoligodendrogenesisintheadulthippocampus.MolPsychiatry201419:127583.

45.GderG,BauersachsJ,FrantzS,etal.Complementaryandincrementalmortalityriskpredictionbycortisolandaldosteroneinchronicheartfailure.Circulation2007
115:175461.

46.HuffmanJC,CelanoCM,BeachSR,etal.Depressionandcardiacdisease:epidemiology,mechanisms,anddiagnosis.CardiovascPsychiatryNeurol20132013:695925.

47.CohnJN,LevineTB,OlivariMT,etal.Plasmanorepinephrineasaguidetoprognosisinpatientswithchroniccongestiveheartfailure.NEnglJMed1984311:81923.

48.KarlamanglaAS,SingerBH,GreendaleGA,etal.Increaseinepinephrineexcretionisassociatedwithcognitivedeclineinelderlymen:MacArthurstudiesofsuccessful
aging.

Psychoneuroendocrinology200530:45360.

49.GoldPE.Glucosemodulationofmemorystorageprocessing.BehavNeuralBiol198645:3429.

50.ElMenyarAA.Cytokinesandmyocardialdysfunction:stateoftheart.JCardFail200814:6174.

51.FerketichAK,FergusonJP,BinkleyPF.Depressivesymptomsandinflammationamongheartfailurepatients.AmHeartJ2005150:1326.

52.ParissisJT,AdamopoulosS,RigasA,etal.Comparisonofcirculatingproinflammatorycytokinesandsolubleapoptosismediatorsinpatientswithchronicheartfailurewith
versuswithoutsymptomsofdepression.AmJCardiol200494:13268.

53.ReichenbergA,YirmiyaR,SchuldA,etal.Cytokineassociatedemotionalandcognitivedisturbancesinhumans.ArchGenPsychiatry200158:44552.

54.WallinK,SolomonA,KreholtI,etal.Midliferheumatoidarthritisincreasestheriskofcognitiveimpairmenttwodecadeslater:apopulationbasedstudy.JAlzheimersDis
201231:66976.

55.AkiyamaH,BargerS,BarnumS,etal.InflammationandAlzheimersdisease.NeurobiolAging200021:383421.

56.SmithAD,SmithSM,deJagerCA,etal.HomocysteineloweringbyBvitaminsslowstherateofacceleratedbrainatrophyinmildcognitiveimpairment:arandomized
controlledtrial.PLoSOne20105:e12244.

57.McAfooseJ,BauneBT.Evidenceforacytokinemodelofcognitivefunction.NeurosciBiobehavRev200933:35566.

58.HanninenSA,DarlingPB,SoleMJ,etal.Theprevalenceofthiamindeficiencyinhospitalizedpatientswithcongestiveheartfailure.JAmCollCardiol200647:35461.

59.LanglaisPJ,SavageLM.Thiaminedeficiencyinratsproducescognitiveandmemorydeficitsonspatialtasksthatcorrelatewithtissuelossindiencephalon,cortexand
whitematter.BehavBrainRes199568:7589.

60.HarperC,GoldJ,RodriguezM,etal.TheprevalenceoftheWernickeKorsakoffsyndromeinSydney,Australia:aprospectivenecropsystudy.JNeurolNeurosurg
Psychiatry198952:2825.

61.ZuccoliG,SantaCruzD,BertoliniM,etal.MRimagingfindingsin56patientswithWernickeencephalopathy:nonalcoholicsmaydifferfromalcoholics.AJNRAmJ
Neuroradiol200930:1716.

62.HarperC.Theneuropathologyofalcoholspecificbraindamage,ordoesalcoholdamagethebrain?JNeuropatholExpNeurol199857:10110.

63.SaczynskiJS,BeiserA,SeshadriS,etal.Depressivesymptomsandriskofdementia:theFraminghamHeartStudy.Neurology201075:3541.

64.ShelineYI,SanghaviM,MintunMA,etal.Depressiondurationbutnotagepredictshippocampalvolumelossinmedicallyhealthywomenwithrecurrentmajordepression.
JNeurosci199919:503443.

65.SchiepersOJ,WichersMC,MaesM.Cytokinesandmajordepression.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry200529:20117.

66.BhagwagarZ,HafiziS,CowenPJ.Increasedsalivarycortisolafterwakingindepression.Psychopharmacology(Berl)2005182:547.

67.HalvorsenM,HifdtRS,MyrbakkIN,etal.Cognitivefunctioninunipolarmajordepression:acomparisonofcurrentlydepressed,previouslydepressed,andnever
depressedindividuals.JClinExpNeuropsychol201234:78290.

68.BermackJE,DebonnelG.Theroleofsigmareceptorsindepression.JPharmacolSci200597:31736.

69.SkuzaG,RogzZ.AntidepressantlikeeffectofPRE084,aselectivesigma1receptoragonist,inAlbinoSwissandC57BL/6Jmice.PharmacolRep200961:117983.

70.ItoK,HirookaY,MatsukawaR,etal.Decreasedbrainsigma1receptorcontributesto

therelationshipbetweenheartfailureanddepression.CardiovascRes201293:3340.

71.WeberP,VlasicovY,LbrovR,etal.[Useofcreatinephosphateintreatmentofcardiocerebralsyndromeassociatedwithacutemyocardialinfarctintheaged].Cas
LekCesk1995134:536.

72.HeronSE,HernandezM,EdwardsC,etal.NeonatalseizuresandlongQTsyndrome:acardiocerebralchannelopathy?Epilepsia201051:2936.

73.GulyayevSA.Thecaseofcardiocerebralsyndromeinapatientwithcomplexheartrhythmdisorders.Pharmateca20129:769.
Page 7 / 8
72.HeronSE,HernandezM,EdwardsC,etal.NeonatalseizuresandlongQTsyndrome:acardiocerebralchannelopathy?Epilepsia201051:2936.

73.GulyayevSA.Thecaseofcardiocerebralsyndromeinapatientwithcomplexheartrhythmdisorders.Pharmateca20129:769.

74.LetoL,FeolaM.Cognitiveimpairmentinheartfailurepatients.JGeriatrCardiol201411:31628.

75.BhatG,YostG,MahoneyE.Cognitivefunctionandleftventricularassistdeviceimplantation.JHeartLungTransplant201534:1398405.

76.ZuccalG,OnderG,MarzettiE,etal.Useofangiotensinconvertingenzymeinhibitorsandvariationsincognitiveperformanceamongpatientswithheartfailure.Eur
HeartJ200526:22633.

77.BarryDI,PaulsonOB,JardenJO,etal.Effectsofcaptopriloncerebralbloodflowinnormotensiveandhypertensiverats.AmJMed198476:7985.

78.PaulsonOB,WaldemarG,AndersenAR,etal.Roleofangiotensininautoregulationofcerebralbloodflow.Circulation198877:I558.

79.LaudisioA,MarzettiE,PaganoF,etal.Digoxinandcognitiveperformanceinpatientswithheartfailure:acohort,pharmacoepidemiologicalsurvey.DrugsAging2009
26:10312.

80.VattaM,PeaC,FernndezBE,RodrguezdeLoresArnaizG.EndobainE,abrainNa,KATPaseinhibitor,decreasesnorepinephrineuptakeinrathypothalamus.Life

Sci200476:35965.

81.ReinsA,ZrateS,CarmonaC,etal.EndobainE,abrainendogenousfactor,ispresentandmodulatesNMDAreceptorinischemicconditions.LifeSci200578:24552.

82.ProiettiR,ManzoniGM,CravelloL,etal.Cancardiacresynchronizationtherapyimprovecognitivefunction?Asystematicreview.PacingClinElectrophysiol201437:520

30.

83.TanneD,FreimarkD,PorehA,etal.Cognitivefunctionsinseverecongestiveheartfailurebeforeandafteranexercisetrainingprogram.IntJCardiol2005103:1459.

84.KarlssonMR,EdnerM,HenrikssonP,etal.Anursebasedmanagementprograminheartfailurepatientsaffectsfemalesandpersonswithcognitivedysfunctionmost.
PatientEducCouns200558:14653.

85.PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etal.2016ESCguidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure.EurHeartJ201637:2129200.

Page 8 / 8