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Cambios en la era de la obesidad y el sndrome metablico | 24 ABR 17

Diagnstico del sndrome de Cushing

Influencia de la epidemia de obesidad y sndrome metablico en el diagnstico y el diagnstico diferencial del
sndrome de Cushing
Autor:D.LynnLoriaux.NEnglJMed2017376:14519.

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IntraMed
Dao cerebral inducido por la insuficiencia cardaca Share

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325

Introduccin

Hacemsdeunsiglo,HarveyCushingintrodujoeltrmino"sndromepluriglandular"paradescribiruntrastorno
caracterizadoporeldesarrollodeobesidadcentral,hipertensinarterial,debilidadmuscularproximal,diabetesmellitus,
oligomenorrea,hirsutismo,pieldelgadayequimosis.Cushingsabaqueestesndromeestabaasociadoconelcncer
suprarrenalysospechabaquealgunoscasospodranteneruncomponentehipofisario.

El6deseptiembrede1911realizunacraneotomaenunodesuspacientes(conocidocomoCasoXLV)peronohall
ningntumorhipofisario.Ensudescripcindelcaso,continadiciendoque"posiblementeestaremosenelcamino
haciaelreconocimientodelasconsecuenciasdelhiperadrenalismo."Coneltiempo,quedclaroqueeltrastornopodra
estarcausadoporpequeosadenomasbasfilosdelahipfisis.Estesndromepluriglandularseconocecomosndrome
deCushing.

FullerAlbrightproporcionelsiguienteavanceconceptualenuninformeextraordinariopublicadoenelprimervolumen
delaConferenciadelaHormonaLaurentiana,"Losefectosdelashormonassobrelaosteognesisenelhombre":

Hasidonuestroconceptoqueelprotoplasmaengeneral,comolamatrizprotoplasmticasea,seanaboliza
constantementeysecatabolizaalmismotiempo.Unfactorqueaumenteelcatabolismoconduciraalmismo
resultadonetoqueunfactorqueinhibaelanabolismo,peropodrahaberdiferencias.Yocreoquelahormona"S"
[cortisol],msquecatablicaesantianablicaEnelsndromeadrenogenital,elantianabolismo...est
contrarrestadoconelanabolismoaumentadodebidoaunexcesodehormona"N"[testosterona].Este
antianabolismodelprotoplasmaenelsndromedeCushingdacuentanosolodelaosteoporosis,sinotambindela
debilidadmuscular,lapieldelgada,laprobabletendenciaaloshematomasy,posiblemente,laatrofiadeltejido
linfoideydeltimo.

Noobstante,enlosaostranscurridos,elexamenfsicodelospacientesconsospechadeunexcesode
glucocorticoidessecentrenloscambiosanablicos,sobretodoexcluyendoloscambiosantianablicos.Conelrpido
aumentodelatasadeobesidadenlapoblacingeneral,elsndromedeCushingyanopuedeserseparado
confiablementedelsndromemetablicodelaobesidadsimplesolosobrelabasedelossignosanablicos.Sin
embargo,enelsndromedeCushingloscambiosantianablicossirvenparahacerestadiferenciacin.

Examenfsico

Casiunterciodelapoblacinestadounidenseesobesa.Seestimaquelaprevalenciamundialdelsndromemetablico
entrelaspersonasobesases10%.ElcuadroclnicodeestesndromeescasielmismoqueeldelsndromedeCushing,
LaprevalenciadepacientesconsndromedeCushingnodiagnosticadoesdealrededorde75casos/1millnde
personas.

Segnestasestimacionesdeprevalencia,laposibilidaddeque1personaconobesidad,hipertensin,hirsutismo,
diabetestipo2ydislipidemiatengaelsndromedeCushingesde1en500.EnlapocadeHarveyCushing,cuandola
obesidaderarara,eldiagnsticodelsndromedeCushingeraelaspectomscerterodelmanejodeestetrastorno.Hoy
enda,respectodelcuidadodelospacientesconsndromedeCushingelestablecimientodeldiagnsticoeselaspecto
menosseguro.

Elsndromemetablicocausadoporlahipersecrecindeglucocorticosteroidespuedeserdiferenciadodelsndrome
metablicoasociadoalaobesidadmedianteunacuidadosaevaluacindelosefectosantianablicosdelcortisol.Estos
efectososteopenia,pieldelgadayequimosisestnpresentesenlospacientesconsndromedeCushingperonoen Page 1 / 6
Elsndromemetablicocausadoporlahipersecrecindeglucocorticosteroidespuedeserdiferenciadodelsndrome
metablicoasociadoalaobesidadmedianteunacuidadosaevaluacindelosefectosantianablicosdelcortisol.Estos
efectososteopenia,pieldelgadayequimosisestnpresentesenlospacientesconsndromedeCushingperonoen
lospacientesconobesidadsimple.

Lospacientesenlosquesediagnosticaosteoporosisradiogrficamentetienenmsprobabilidaddetenersndromede
Cushingqueaquellosquenotienenosteoporosis,conuncocientedeprobabilidadpositivode11.Hoyenda,unpuntaje
z2enlacolumnalumbarapoyaestecriterio.Paraestamedicin,comnmenteseutilizalapielquecubrelafalange
proximaldeldedomediodelamanonodominante.

Medicindelgrosordelplieguecutneo.

Lamedicinsehaceconuncalibreyunmicrmetrooreglamilimtrica(PanelA).Secreaunplieguecutneo(PanelB)
ysemideconelcalibre(PanelC).Elgrosordelplieguecutneoseleeenlaregla.Enestecaso,elgrosoresde3mm
(PanelD).

Seconsideraquelapielesdelgadasielgrosores<2mm.Lospacientesconlapielmsdelgadasonmsproclivesa
tenersndromedeCushing,conuncocientedeprobabilidadpositivode116.Finalmente,lospacientesquetienen3
equimosis>1cmdedimetroynoestnasociadasatraumatismoscomolavenopuncinsonmspropensosatenerel
sndromedeCushingquelospacientessinestoshallazgos,conuncocientedeverosimilitudde4.

SiseconocelaprevalenciadecasosdesndromedeCushingnodiagnosticadosenlapoblacindepersonascon
sndromemetablicorelacionadoconlaobesidad,sepuedecomenzaracalcularlaprobabilidaddequeunapersona
tengasndromedeCushingusandoelcocientedeprobabilidaddelascaractersticasantianablicasobservadasenel
examenfsico.LoscocientesdeprobabilidadpuedenserconvertidosenprobabilidadesusandoelteoremadeBayes.
EstaconversinesnotablementefacilitadaporelnomogramadeFaganparaestepropsito.

LaprevalenciadelsndromedeCushingnodiagnosticadosedesconoce,perosepuedeestimar.Dospersonas/1milln
dehabitantesmuerencadaaoporcncersuprarrenal.Laexpectativadevidaactualparalospacientesconcarcinoma
adrenocortical,despusdeldiagnstico,esde2a4aos.Asumiendoquesetarda3aosparahacereldiagnstico,la
prevalenciadlsndromenodiagnosticadoesde6casos/milln.Enlamayoradelasseriesdecasosdesndromede
Cushing,unpromediodel8%delospacientestienecarcinomasuprarrenal.

Elautorcalculaquesi6personas/millncorrespondenal8%delgrupo,elgrupodesndromedeCushingtotalesde75
personas/milln,osea,24.000personas.Silos24.000pacientesestnincluidosenelgrupodesndromemetablico,
compuestopor12millonesdepersonas,laprevalenciadelsndromedeCushinges0,002o0,2%.Conuna
proba4bilidadde0,2%yuncocientedeverosimilitudde116paralapieldelgada,18paralaosteopeniay4para
equimosis,laprobabilidaddequeunpacienteconestos3hallazgostengaelsndromedeCushingesdel95%.

Cortisollibreurinario

Eldiagnsticodetodaslasenfermedadesendocrinasrequiereunapresentacinclnicaqueseacompatibleconla
enfermedad,ascomolaidentificacindelascausasfisiopatolgicas.Unaevaluacindelosefectosdelexcesode
glucocorticoidespuederealizarsemedianteelniveldecortisollibreenlaorinade24horas.Hay2tiposdecortisollibre:
elcortisolnoligadoalasprotenasplasmticasyelcortisolnoconjugadoalcidosulfricoohialurnico.Elcortisolno
ligadoalasprotenassefiltraenelglomruloyluegosereabsorbeeneltbulocolector.Alrededordel3%delcortisol
filtradoseeliminapororina.

Porlotanto,elcortisollibreurinarionoestconjugadoysunivelenlaorinareflejaelniveldecortisolbioactivolibreenel Page 2 / 6
ligadoalasprotenassefiltraenelglomruloyluegosereabsorbeeneltbulocolector.Alrededordel3%delcortisol
filtradoseeliminapororina.

Porlotanto,elcortisollibreurinarionoestconjugadoysunivelenlaorinareflejaelniveldecortisolbioactivolibreenel
plasma.Elniveldecortisollibresemideenunamuestradeorinade24horas,promediandolasecrecinaumentadadel
cortisoldelamaanaylasecrecindisminuidadelcortisoldelatardeylanoche.Tambinsemidelacreatininaurinaria
paradeterminarsilarecoleccinestcompleta.Losnivelesdecreatinina<1,5g/daenloshombresy<1g/daenlas
mujeresindicanquelarecoleccinfueincompleta,ylapruebadebeserrepetida.

Elcortisolnoconjugadopuedeextraersedirectamentedelaorinaconundisolventelipdiconopolar.Despusdela
extraccin,elcortisolsepurificamediantelacromatografalquidadealtapresinyluego,usualmentesecuantifica
medianteunradioinmunoensayo.Elcortisollibretambinpuedesermedidodirectamentepormediodela
espectroscopiademasas.Losanlisisdeeleccindelcortisollibreurinarioutilizanlaseparacinporcromatogrfica
lquidadealtapresin,seguidadelacuantificacinporespectrometrademasas.Conesteensayo,elcortisollibre
urinarioenlosadultoslossanososcilaentre8y51g/24horas.

Ladepresinclnicaaumentalaexcrecinurinariadecortisollibre,yenlospacientesconsntomasysignosclnicos
tpicosdedepresin,lamayoradelosestudiosmuestraunniveldecortisolqueoscilaentre10y60g/da.Sielpunto
decorteutilizadoes<60g/daentrelosvaloresnormales(<60g/da)ylosvaloreselevados(60g/da),uncortisol
libreurinario62g/dadauncocientedeprobabilidadpositivode11.As,enunpacientequepresentaobesidad,
hipertensin,diabetestipo2ehirsutismoytienepieldelgada,osteopeniayequimosis,yunniveldecortisolurinario
elevado,laprobabilidaddetenersndromedeCushinges1(100%).Enestoscasos,elmdicodebepasar
directamenteaevaluarundiagnsticodiferencial.

Pruebadesupresincondexametasona

EstapruebaseutilizacomnmenteparaeldiagnsticodelsndromedeCushing.FuedesarrolladaporGrantLiddlea
principiosdeladcadade1960comopruebadiagnsticaparadistinguirelsndromedeCushingcorticotrofina
dependientedelmismosndromeperocorticotrofinaIndependiente.Enlaactualidad,eldiagnsticoserealizamidiendo
elniveldecorticotrofinaplasmtica.Lamentablemente,diceelautor,lapruebadesupresincondexametasonaseha
seguidousandoparadetectarelsndromedeCushing.

Elgrupodecontrolparaestapruebacomprendealospacientesconobesidadydepresinenquieneslasecrecinde
cortisolnosesuprimeenrespuestaaunadosisoralde1mgdedexametasonaalamedianoche.Delaactualpoblacin
estadounidensede360millonesdepersonas,asunterciosonobesos.Delosquesonobesos,el10%tienedepresin.
Enlamitaddeestospacientes,lapruebadesupresincondexametasonasernegativa.Basadoensusestimaciones,
elautorsostienequesilaprevalenciaactualdepacientesconsndromedeCushingesde24.000casosylaestimacin
delapoblacinenriesgoesde6millonesdepersonas,entonceselvalorpredictivopositivodelapruebadesupresin
condexametasonaessolodel0,4%.Porlotanto,acota,estapruebanodebeinfluirenlasdecisionesdelmdicoyno
sedebeseguirusandoparaestepropsito.

Cuadrosatpicos

EnlospacientesconevidenciaconvincentedesndromedeCushingenelexamenfsicoyconniveleselevadosde
cortisollibreenorinade24horas,sedebehacereldiagnsticodiferencialsiguiendoelprocesodescritomsadelante
porelautor.Sinembargo,unpequeogrupodepacientesnocumpleestoscriterios.

Algunospacientestienenunexamenfsicomuycaractersticoperoconunaexcrecindecortisollibreurinariobajao
nula.Enestospacientes,losnivelesdecorticotrofinaplasmticaestnsuprimidos.Sedebenidentificarlos
glucocorticoidesexgenosqueelpacienteestrecibiendo.Sedebeidentificarelglucocorticoideparaluegoplanificar
sudescontinuacin.Aveces,elglucocorticoideesadministradoporuntercero(porej.,unpadreasuhijo),ynosepuede
constatarelantecedentedesuadministracin.Sinembargo,elglucocorticoidedebeseridentificadoydescontinuado.

OtrospacientestienenpocosoningnsignoclnicodelsndromedeCushingperotienenunaexcrecinelevadade
cortisollibreurinario.Enestoscasos,lacorticotrofinaplasmticaesmensurableysonIdentificadosdurantela
evaluacindelahipertensinarterial.Todosestospacientesdebensometerseaunmuestreodelsenopetrosopara
determinarelorigendelasecrecindecorticotrofina.Lasfuentesectpicascasisiempresonneoplsicasyusualmente
torcicas.Lospacientesconsecrecineutpicausualmentetienenelsndromederesistenciaalosglucocorticoides
generalizada.

Finalmente,algunospacientestienenhallazgosconvincentesenelexamenfsicoacompaadosdeunnivelnormalde
cortisollibreurinario.Entalescasos,elmdicoclnicodebeasegurarsedequelamedicindelcortisolseesthaciendo
mediantelacromatografadelquidosdealtorendimientoylaespectrometrademasas,quelafuncinrenalesnormaly
quelasrecoleccionessoncompletas.SedebedescartarelsndromedeCushing"peridico"midiendofrecuentemente
elcortisollibreurinario,eneltranscursode1mes.Siestosesfuerzosfracasansedebehacerelseguimientodel
pacienteduranteunao,midiendoconfrecuenciaelniveldecortisollibreurinario.Nodebenhacersepruebas
adicionaleshastaquelasituacinsehayaresuelto.Esprobablequemspruebasconduzcanaunprocedimiento
quirrgicoinnecesario.

Diagnsticodiferencial Page 3 / 6
Diagnsticodiferencial

Silacorticotrofinaplasmticaesmensurable,elprocesodelaenfermedaddependedelacorticotrofina.Sila
corticotrofinanoesmensurable,elprocesoesindependientedelacorticotrofina.LascausasdelsndromedeCushing
dependientesdelacorticotrofinasedividenenlasqueelorigendelacorticotrofinaeslahipfisis(causaseutpicas)y
enlasquedichoorigenesotraparte(causasectpicas).Estadiferenciacinserealizamidiendolacorticotrofina
plasmticadelsenopetrosoinferiorylamedicinsimultneadelacorticotrofinaenelplasmaperifrico(antecubital),
inmediatamentedespusdelaestimulacindelasecrecindelacorticotrofinapituitariaconlahormonaliberadorade
corticotrofina.

Enlasmuestrasobtenidasalos4,6y15minutosdespusdedichaestimulacin,lasecrecineutpicadecorticotrofina
seasociaconuncocientecorticotrofinaplasmticacentral/corticotrofinaperifrica/central3.Lasecrecinectpicade
corticotrofinaseasociaconuncocientecorticotrofinacentral/perifrica<3.Elvalorpredictivopositivodeestapruebaes
1.

Aunquealgunasautoridadessugierenqueelmuestreodelsenopetrosopuedeevitarseconseguridadenlospacientes
consndromedeCushingcorticotrofinadependienteyadenomahipofisariobiendefinido,elautornoestdeacuerdo.
Laincidenciademicroadenomashipofisariososcilaentreel15%yel40%.Estosignificaquehastael40%delos
pacientesconsecrecinectpicadecorticotrofinatieneunaanormalidadhipofisariaincidental.Siseasumequela
anormalidadhipofisariaesresponsabledelasecrecindecorticotrofina,el15al40%delospacientesconsecrecin
ectpicadecorticotrofinaserdiagnosticadoerrneamenteysometidoauntratamientodeexploracintransesfenoidal
delaselvaturcaylaglndulapituitaria.

Lostumoressuprarrenalesquesecretanmsdeunahormona(cortisolyandrgenoso
estrgenos)soncasisiempremalignos

LaprevalenciadeSecrecinectpicadecorticotrofinaenlapoblacindepacientesconsndromedeCushingno
diagnosticadoes10%,loquerepresenta2.400pacientes.Hastael40%deestospacientes,esdecir960,tieneun
tumordehipfisisincidental.Lamortalidadasociadaalamicroadenomectomatransesfenoidalesdel1%.Si360delos
960pacientessesometenaesteprocedimiento,seproducirnhasta10muertesporunaoperacinquenopuedetener
ningnbeneficio.Porestasolarazn,afirmaelautor,todoslospacientesconsndromedeCushingcorticotrofina
dependientesdebensometerseaunmuestreodelsenopetrosoinferiorparaconfirmarelorigendelasecrecinde
corticotrofinaantesdedecidircualquierintervencinquirrgica.

Lospacientesconsecrecineutpicadecorticotrofinacasisegurotienenunmicroadenomapituitariosecretorde
corticotrofina.AlgnpacientetendrelsndromeseudoCushinginducidoporalcohol.Lamnimasospechade
alcoholismodebeconduciraunperododeabstinenciade3semanasantesdeconsiderarcualquierciruga.Los
pacientesconsecrecinectpicadecorticotrofinaseevalanprimeromediantelatomografacomputarizada(TC)ola
resonanciamagntica(RM)detrax.Endosterciosdeestospacientessehallaruntumor.

SinohayhallazgoseneltraxentoncesseprocederahacerunaRMabdminopelviana.Siestosestudiosdeimagen
adicionalestambinsonnegativos,hay2opciones:laadrenalectomabilateraloelbloqueodelasntesisdecortisol.Si
seeligeelbloqueo,hayquerepetirelescaneocada6meses.Sialcabodelsegundoaonoseencuentraelorigen,es
pocoprobablequealgunavezsellegueaencontrarycomotratamientodefinitivoestindicadalaadrenalectoma
bilateral.

ElsndromedeCushinginducidoporcorticotrofinaestprovocadogeneralmenteporunaneoplasiasuprarrenal.Los
tumoresbenignostiendenaserpequeos(<5cmdedimetro)ysecretanunasolahormona,elcortisol.Laglndula
suprarrenalcontralateralessuprimidaporelcortisolsecretadoporlaglndulatumoral.Sielvalordelasunidades
Hounsfieldes<10yellavadodelmaterialdecontrastees>60%alos15minutos,casisegurosetratadeuntumor.
Estostumorespuedensertratadosconxitomediantelaadrenalectomalaparoscpica.

Lossndromesmicronodularesymacronodularessuelenafectaraambasglndulassuprarrenales.Losndulossecretan
cortisol.Lacorticotrofinaestsuprimida,ascomoeltejidointernodulardelasglndulassuprarrenales.La
adrenalectomapercutneabilateralseguidadelaadministracindeglucocorticoidesymineralocorticoideescurativa.

Lostumoressuprarrenalesquesecretanmsdeunahormona(cortisolyandrgenosoestrgenos)soncasisiempre
malignos.Estindicadalaextirpacinquirrgicadetodalaenfermedaddetectableascomolabsquedameticulosade
metstasis,quesisehallandebenserremovidas.Estosuelerequerirlaadrenalectomaabierta.Nohacefaltadecirque
lostumores,ndulosymetstasissuprarrenalesdebensertratadosporcirujanosendocrinlogosoncolgicosms
experimentados.

Sidespusdeunamicroadenomectomatransesfenoidalelniveldecortisolplasmticomatinales0,laoperacinfueun
xito.Elpacientedebesertratadoconhidrocortisonaoral(12mg/m2desuperficiecorporal),1vez/daalamaana,yc/3
meses,realizarseunapruebadeestimulacincontetracosactida.Cuandoelniveldecortisolplasmticoestimuulado
porlatetracosactidasuperalos20g/dlsepuedesuspendersuadministracin.Lamismareglaseaplicaenelcasode
unaadrenalectomaunilateral.Silaadrenalectomaesbilateral,sedebeprescribircortisol,endosisde1215mg/m2/da Page 4 / 6
meses,realizarseunapruebadeestimulacincontetracosactida.Cuandoelniveldecortisolplasmticoestimuulado
porlatetracosactidasuperalos20g/dlsepuedesuspendersuadministracin.Lamismareglaseaplicaenelcasode
unaadrenalectomaunilateral.Silaadrenalectomaesbilateral,sedebeprescribircortisol,endosisde1215mg/m2/da
yfludrocortisona,aunadosisde100g/da,comoterapiadeporvida.

Resumen

Laepidemiadeobesidadhageneradocambiosnecesariosenlaevaluacinyeltratamientodelospacientescon
sndromedeCushing.Elcambiomsnotableeslaimportanciaqueenestesndromeseleadjudicaalasalteraciones
antianablicas,loquepuedeproporcionarunabaseslidaparadistinguiralospacientesconsndromedeCushingde
lospacientesconlaobesidadysndromemetablico,msnumerosos.Todavahaymuchoporhacerenestecampo.Se
conoceelcocientedeprobabilidaddeladebilidadmuscularproximalysepuedeconocerparalaatrofiacerebralyel
retrasodelcrecimientoenlosnios.Lapruebadesupresincondexametasona,aunqueanesmuypopular,yanotiene
unpapelenlaevaluacinytratamientodelospacientesconsndromedeCushing.

Solosenecesitan3anlisisbioqumicos:lasmedicionesdelcortisollibreurinario,lacorticotrofinaplasmticayel
cortisolplasmtico.Laexcrecindecortisollibreurinarioeslapruebaqueconfirmaeldiagnsticoclnicodesndrome
deCushing.Paraserconfiable,lacuantificacindelcortisoldebeserrealizadademaneraestricta,utilizandola
cromatografalquidadealtapresinseguidadelaespectrometrademasas.Lamedicindelacorticotrofina
plasmticaseutilizaparadistinguirelsndromedeCushingcorticotrofinadependientedelsndromedeCushing
corticotrofinaindependienteydiferenciarlasecrecindecorticotrofinaeutpicadelaectpica.

EntodoslospacientesconsndromedeCushingcorticotrofinadependientesedeberealizarunmuestreodelseno
petrosoinferiordebidoalaelevadaprevalenciadelosadenomashipofisariosnofuncionaleshalladosenforma
incidentalenestospacientes.Lamedicindelcortisolenelplasmatieneunsolouso:determinarelxitooelfracasode
lamicroadenomectomatransesfenoidalodelaadrenalectoma.Sielniveldecortisolplasmticomatinalnoes
mensurabledespusdelaoperacin(<5g/dl),elprocedimientohasidoexitososiesmensurable,laoperacinfall.

Elcirujanonodebeadministrarglucocorticoidessintticosintraopostoperatorioshastahabersemedidoelnivelde
cortisolplasmtico.LaevaluacinexitosadeunpacientesospechadodetenersndromedeCushingrequierela
intervencindeunendocrinlogoexpertoeneldiagnsticobasadoenelexamenfsico.Tambinserequiereun
laboratorioquemidaelcortisollibreurinariomediantelacromatografalquidadealtorendimientoylaespectrometrade
masas,yquepuedamedirelcortisolylacorticotrofinaplasmticosmedianteelradioinmunoensayo.

Elmuestreodelsenopetrosoinferiordebeserrealizadoporunradilogointervencionista.Eltratamientodetodaslas
causasdelsndromedeCushing,otroquelosglucocorticoidesexgenos,esquirrgico,ydebeestarenmanosde
neurocirujanos,cirujanosendocrinosycirujanosdeoncolgicos.Engeneral,esteniveldeexperienciamdica
multidisciplinariaseencuentrasoloenloscentrosmdicos.Asquelamayoradelospacientesconsndromede
Cushing,sinotodos,debenserderivadosauncentrodetratamientoespecializado.

Resumenycomentarioobjetivo:Dra.MartaPapponetti

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