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Farmacologia da Neurotransmisso
Dopaminrgica
David G. Standaert e Joshua M. Galanter

Introduo Precursores da Dopamina


Caso Agonistas dos Receptores de Dopamina
Bioqumica e Biologia Celular da Neurotransmisso Dopaminrgica Inibidores do Metabolismo da Dopamina
Armazenamento, Liberao, Recaptao e Inativao da Farmacologia No-Dopaminrgica na Doena de Parkinson
Dopamina Dopamina e Transtornos do Pensamento: Esquizofrenia
Receptores de Dopamina Fisiopatologia
Vias Centrais da Dopamina Classes e Agentes Farmacolgicos
Dopamina e o Controle do Movimento: Doena de Parkinson Agentes Antipsicticos Tpicos
Fisiologia das Vias Nigroestriatais Agentes Antipsicticos Atpicos
Fisiopatologia Concluso e Perspectivas Futuras
Classes e Agentes Farmacolgicos Leituras Sugeridas

gradualmente nesses ltimos meses. Constatou que ele conse-


INTRODUO gue manter a mo imvel enquanto se concentra nela, mas que
o tremor reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia
A dopamina (DA) um neurotransmissor catecolamnico que atua tornou-se pequena e difcil de ler, e ele est tendo dificuldade
como alvo teraputico para alguns dos distrbios importantes do em usar o mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele
sistema nervoso central (SNC), incluindo a doena de Parkinson deixou de sorrir e que o seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara
e a esquizofrenia. A DA tambm um precursor dos outros neu- tambm que o marido est andando mais lentamente e que tem
rotransmissores catecolamnicos, a norepinefrina e a epinefrina. dificuldade em acompanhar o ritmo com que ela anda. Ao v-lo
O mecanismo envolvido na neurotransmisso das catecolaminas entrar no consultrio, o mdico do Sr. S percebe que est andando
possui diversos componentes, que so compartilhados entre os curvado, com marcha curta e desajeitada. Ao exame fsico, o mdico
membros da classe, incluindo enzimas de biossntese e metabli- constata que o Sr. S apresenta aumento do tnus e rigidez em roda
cas. Existem tambm componentes que so especializados para dentada nos membros superiores, particularmente do lado direito;
membros individuais da classe, incluindo bombas de recaptao e alm disso, significativamente mais lento do que o normal na
receptores pr-sinpticos e ps-sinpticos. Este captulo apresenta execuo de movimentos alternados rpidos. O mdico conclui que
os princpios subjacentes aos tratamentos atuais das doenas que os sinais e os sintomas do Sr. S mais provavelmente representam
envolvem, direta ou indiretamente, alteraes na neurotransmisso os estgios iniciais da doena de Parkinson e prescreve ento uma
dopaminrgica. O captulo comea com uma discusso da bio- prova teraputica de levodopa.
qumica e da biologia celular da neurotransmisso dopaminrgica
e localizao dos principais sistemas DA no crebro. Uma vez for-
necida essa base de conhecimentos, o captulo explora a fisiologia, QUESTES
a fisiopatologia e a farmacologia da doena de Parkinson, que
resulta da perda especfica de neurnios em um desses sistemas 1. De que maneira a perda seletiva de neurnios dopami-
DA, e da esquizofrenia, que atualmente tratada, em parte, com nrgicos resulta em sintomas como aqueles observados
frmacos que inibem a neurotransmisso dopaminrgica. no Sr. S?
2. Qual dever ser o efeito da levodopa sobre a evoluo da
doena do Sr. S?
Caso 3. Como a resposta do Sr. S levodopa ir se modificar com
o decorrer do tempo?
Mark S, um homem de 55 anos de idade, procura o seu mdi- 4. A levodopa constitui a melhor escolha para o Sr. S nesse
co depois de perceber um tremor na mo direita, que apareceu estgio da doena?
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A
BIOQUMICA E BIOLOGIA CELULAR DA HO R
NEUROTRANSMISSO DOPAMINRGICA
HO
A dopamina pertence famlia de catecolaminas de neuro-
transmissores. Alm da dopamina, essa famlia inclui a nore- Ncleo de catecol
pinefrina (NE) e a epinefrina (EPI). Como o prprio nome
sugere, a estrutura bsica das catecolaminas consiste em um
catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por O
B
uma ponte etil (Fig. 12.1A). No Cap. 7, foi discutido que as
vias catecolaminrgicas no crebro possuem uma organizao OH
de fonte nica-divergente, uma vez que surgem de pequenos
grupos de neurnios catecolaminas, que do origem a projees NH2
HO
amplamente divergentes. As catecolaminas do SNC modulam a
Tirosina
funo da neurotransmisso de ponto a ponto e afetam proces-
sos complexos, como humor, ateno e emoo. Tetraidrobiopterina
O aminocido neutro tirosina o precursor de todas as cate- Tirosina hidroxilase
O2, Fe2+
colaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da tirosina obtida da
O
dieta, e uma pequena proporo tambm pode ser sintetizada
no fgado a partir da fenilalanina. A primeira etapa na sntese HO
OH
de DA consiste na converso da tirosina em L-DOPA (l -3,4-
diidroxifenilalanina ou levodopa) por oxidao da posio 3 NH2
no anel de benzeno. Essa reao catalisada pela enzima tiro- HO
L-DOPA
sina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima (que contm ferro)
constituda de quatro subunidades idnticas, tendo, cada uma Fosfato de piridoxal L-aminocido aromtico
delas, cerca de 60 kDa. Alm do Fe2+, o TH tambm necessita descarboxilase
do co-fator tetraidrobiopterina, que oxidada a diidrobiopterina
durante a reao. importante assinalar que a oxidao da tiro- HO NH2
sina a l -DOPA a etapa que limita a velocidade na produo
no apenas da DA, mas tambm de todos os neurotransmissores
HO
da famlia das catecolaminas.
A prxima e ltima etapa na sntese de DA consiste na con- Dopamina
verso da l -DOPA em DA pela enzima aminocido aromtico
cido ascrbico
descarboxilase (AADC). A AADC cliva o grupo carboxila do O2, Cu2+
Dopamina -hidroxilase
carbono da cadeia lateral de etilamina, liberando dixido de
carbono. A AADC requer o co-fator fosfato de piridoxal. Embora
a AADC seja algumas vezes designada como DOPA descar- OH
boxilase, indiscriminada na sua capacidade de clivar grupos HO NH2
carboxila dos carbonos de todos os aminocidos aromticos
e est envolvida na sntese de transmissores no-catecis, como
a serotonina. A AADC abundante no crebro. expressa por HO
neurnios dopaminrgicos, mas tambm est presente em clulas Norepinefrina
no-dopaminrgicas e na glia. Alm disso, a AADC expressa
em quase todos os tipos celulares do corpo. Feniletanolamina
S-adenosilmetionina
Nos neurnios dopaminrgicos, o produto final da via de N-metiltransferase
sntese das catecolaminas a dopamina. Nas clulas que secre-
tam a catecolamina NE, a DA convertida em NE pela enzima OH
H
dopamina -hidroxilase. Em outras clulas, a NE pode ser HO N
convertida subseqentemente em epinefrina pela feniletanola-
mina N-metiltransferase. Os neurnios dopaminrgicos care-
cem de ambas as enzimas, porm importante ter em mente HO
toda a via de biossntese das catecolaminas, visto que a manipu- Epinefrina
lao farmacolgica da biossntese de DA tambm pode alterar Fig. 12.1 Sntese das catecolaminas. A. As catecolaminas consistem em
a produo de NE e de EPI. Para uma discusso mais completa um ncleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (grupo R). O
das ltimas duas etapas na sntese de NE e EPI, ver o Cap. 9. grupo R a etilamina na dopamina, a hidroxietilamina na norepinefrina e a
N-metil-hidroxietilamina na epinefrina. B. A dopamina sintetizada a partir do
aminocido tirosina atravs de uma srie de reaes em etapas. Nas clulas
ARMAZENAMENTO, LIBERAO, RECAPTAO E que contm dopamina -hidroxilase, a dopamina pode ser ainda convertida
em norepinefrina; nas clulas que tambm contm feniletanolamina N-
INATIVAO DA DOPAMINA metiltransferase, a norepinefrina pode ser convertida em epinefrina.
A DA sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do neurnio
e, a seguir, transportada no interior de vesculas secretoras para vesculas sinpticas. Uma ATPase de prtons concentra prtons
armazenamento e liberao (Fig. 12.2). So necessrias duas na vescula, criando um gradiente eletroqumico caracterizado
bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas por pH intravesicular baixo (isto , concentrao elevada de pr-
168 | Captulo Doze

tons) e um interior eletropositivo da vescula. Esse gradiente


explorado por um antiportador de prtons, o transportador de Transportador de L-aminocidos
aromticos
monoaminas vesicular (VMAT), que permite o deslocamento
de prtons ao longo do gradiente (para fora da vescula) enquanto Tirosina
efetua o transporte simultneo de DA para dentro da vescula, Na+
contra o seu gradiente de concentrao. Com a estimulao da Tirosina
clula nervosa, as vesculas de armazenamento de DA fundem-
se com a membrana plasmtica de modo dependente de Ca2+, L-DOPA
liberando DA na fenda sinptica. A DA na fenda pode ligar-se Potencial de ao
Dopamina
tanto a receptores de DA ps-sinpticos quanto a auto-receptores
DA
de DA pr-sinpticos (ver adiante).
Existem vrios mecanismos para remover a DA sinptica e Neurnio Transportador
interromper o sinal produzido pelo neurotransmissor. A maior dopaminrgico ATP H+ ADP de dopamina
parte da DA liberada na fenda sinptica transportada de volta
clula pr-sinptica por uma protena de 11 domnios transmem- Na+
brana, o transportador de dopamina (DAT). O DAT pertence
DA
famlia de bombas de recaptao de catecolaminas. A recap- DA
tao da DA envolve o transporte do neurotransmissor contra o Ca2+ DA

seu gradiente de concentrao e, por conseguinte, requer uma H+


fonte de energia. Por essa razo, o DAT acopla a recaptao de VMAT DA

dopamina com o co-transporte de Na+ ao longo de seu gradiente


MAO
de concentrao na clula. Com efeito, tanto o Na+ quanto o Auto-receptor DA
Cl so co-transportados com a DA no interior da clula. Como de dopamina
DOPAC
o gradiente de Na+ mantido pela bomba de Na+/K+-ATPase, a
recaptao de DA depende indiretamente da presena de uma
bomba de Na+/K+ funcional. A DA captada no interior da clula
pr-sinptica pode ser reciclada em vesculas para uso subse- Fenda
qente na neurotransmisso (pelo VMAT) ou pode ser degradada sinptica
pela ao das enzimas monoamina oxidase (MAO) ou catecol-
O-metil transferase (COMT) (Fig. 12.3).
A MAO uma enzima-chave cuja funo consiste em inter-
romper a ao das catecolaminas tanto no crebro quanto na
periferia. A MAO encontrada em duas isoformas: a MAO-A,
que expressa no crebro, bem como na periferia, e a MAO- Receptores de dopamina
ps-sinpticos
B, que se concentra no SNC. Ambas as isoformas da MAO
podem degradar a dopamina, bem como uma ampla variedade Clula ps-sinptica
de compostos monoamnicos. Em condies normais, a MAO-
B responsvel pelo catabolismo da maior parte da dopamina
Fig. 12.2 Neurotransmisso dopaminrgica. A dopamina (DA) sinteti-
do SNC. As diferentes funes desempenhadas pelas isoformas zada no citoplasma e transportada em vesculas secretoras pela ao de
da MAO so terapeuticamente importantes. A inibio seletiva um antiportador de prtons no-seletivo de monoaminas (VMAT), que
da MAO-B utilizada para aumentar a funo da dopamina no impulsionado pelo gradiente eletroqumico criado por uma ATPase de prtons.
SNC e, em geral, bem tolerada. Por outro lado, a inibio da Com estimulao da clula nervosa, a DA liberada na fenda sinptica, onde
o neurotransmissor pode estimular receptores dopamnicos ps-sinpticos e
MAO-A retarda a degradao de todas as catecolaminas cen- auto-receptores dopamnicos pr-sinpticos. A DA transportada para fora da
trais e perifricas; conforme assinalado no Cap. 9, a inibio fenda sinptica pelo transportador de dopamina (DAT) seletivo acoplado ao
da MAO-A pode levar a uma toxicidade potencialmente fatal Na+. A DA citoplasmtica retransportada para dentro das vesculas secretoras
quando combinada com agentes que liberam catecolaminas, pelo VMAT ou degradada pela enzima monoamina oxidase (MAO).
como o simpaticomimtico de ao indireta tiramina, que
encontrada em certos vinhos e queijos. (cAMP): a ativao dos receptores de classe D1 leva a um
A DA sinptica que no captada na clula pr-sinptica aumento do cAMP, enquanto a ativao dos receptores da classe
pode difundir-se para fora da fenda sinptica ou ser degradada D2 inibe a produo de cAMP (Fig. 12.4). Estudos subseqen-
pela ao da COMT. A COMT expressa no crebro, no fga- tes levaram clonagem das protenas receptoras, revelando
do, no rim e no corao; inativa as catecolaminas pela adio cinco receptores distintos, codificados, cada um deles, por um
de um grupo metila ao grupo hidroxila na posio 3 do anel gene separado. Todos os receptores de DA conhecidos exibem a
benzeno. No SNC, a COMT expressa primariamente pelos estrutura tpica dos receptores acoplados protena G, com sete
neurnios. A ao seqencial da COMT e da MAO degrada a domnios transmembrana. A classe D1 contm dois receptores
DA ao metablito estvel, o cido homovanlico (HVA), que de dopamina (D1 e D5), enquanto a classe D2 contm trs
excretado na urina (Fig. 12.3). receptores (D2, D3 e D4). Existem duas formas alternativas
da protena D2, D2S (isto , curta) e D2L (isto , longa), que
representam variantes de juno alternativas do mesmo gene;
RECEPTORES DE DOPAMINA sua diferena reside na terceira ala citoplasmtica, que afeta a
Os receptores de dopamina so membros da famlia de pro- interao com a protena G, mas no a ligao dopamina.
tenas receptoras acopladas protena G. Originalmente, as As cinco protenas receptoras diferentes de dopamina pos-
propriedades dos receptores de dopamina foram classificadas suem distribuies distintas no crebro (Fig. 12.5). Ambos os
de acordo com seu efeito sobre a formao de AMP cclico receptores D1 e D2 so expressos em altos nveis no estria-
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Neurotransmissor membrana ps-sinptica. Os receptores DA tambm so expres-


sos em nvel pr-sinptico, nas terminaes dos neurnios
dopaminrgicos. Os receptores de dopamina pr-sinpticos,
HO NH2 cuja maior parte pertence classe D2, atuam como auto-recep-
Monoamina
oxidase / tores. Esses auto-receptores percebem o fluxo excessivo de
Aldedo dopamina a partir da sinapse e reduzem o tnus dopaminrgico,
desidrogenase HO Catecol-O- diminuindo a sntese de DA no neurnio pr-sinptico e redu-
(MAO/AD) metiltransferase
Dopamina zindo a taxa de descarga neuronal e a liberao de dopamina.
(COMT)
Ocorre inibio da sntese de DA atravs da infra-regulao da
atividade TH dependente do cAMP, enquanto o efeito inibitrio
HO OH O NH2 sobre a liberao de DA e a descarga neuronal deve-se, em
parte, a um mecanismo distinto que envolve a modulao dos
canais de K+ e de Ca2+. O aumento da abertura dos canais de K+
O
HO HO resulta em uma maior corrente que hiperpolariza o neurnio, de
cido diidroxifenilactico 3-Metoxitiramina modo que necessria uma maior despolarizao para atingir
(DOPAC) o limiar de descarga. A diminuio da abertura dos canais de
Ca2+ resulta em nveis diminudos de Ca2+ intracelular. Como
COMT MAO/AD
o Ca2+ necessrio para o deslocamento da vescula sinptica
e a sua fuso com a membrana pr-sinptica, a diminuio dos
O OH nveis intracelulares de Ca2+ resulta em liberao diminuda de
dopamina.
O
HO
VIAS CENTRAIS DA DOPAMINA
cido homovanlico
(HVA) Os neurnios dopaminrgicos centrais originam-se, em sua
maior parte, em reas distintas do crebro, como mostra a Fig.
Principal metablito 12.6 (ver tambm Fig. 7.8), e possuem projees divergen-
(excretado na urina) tes. Podem ser distinguidas trs vias principais. O maior trato
Fig. 12.3 Metabolismo das catecolaminas. A dopamina metabolizada
DA no crebro o sistema nigroestriatal, que contm cerca
a cido homovanlico (HVA) atravs de uma srie de reaes. A dopamina de 80% da DA do crebro. Esse trato projeta-se rostralmente
oxidada ao cido diidroxifenilactico (DOPAC) pela ao seqencial das dos corpos celulares na parte compacta da substncia negra
enzimas monoamina oxidase (MAO) e aldedo desidrogenase (AD). A seguir, at as terminaes que inervam ricamente o ncleo caudado e
a catecol-O-metiltransferase (COMT) oxida o DOPAC a HVA. Alternativamente, putmen, dois ncleos que, em seu conjunto, so denominados
a dopamina metilada a 3-metoxitiramina pela COMT e, em seguida, oxidada
a HVA pela MAO e AD. O HVA, o metablito mais estvel da dopamina, estriado. O estriado assim designado pelo aspecto listrado
excretado na urina. dos tratos de fibras brancas que correm por ele; a substncia
negra assim denominada pela pigmentao negra que resulta
do (ncleo caudado e putmen), onde desempenham um papel da decomposio da DA em melanina. Os neurnios dopami-
no controle motor dos ncleos basais, bem como no nucleus nrgicos do sistema nigroestriatal esto envolvidos na estimu-
accumbens (ver Cap. 17) e tubrculo olfatrio. Os receptores lao do movimento intencional. Sua degenerao resulta em
D2 tambm so expressos em altos nveis nos lacttrofos da doena de Parkinson.
adeno-hipfise, onde regulam a secreo de prolactina (ver Cap. Medialmente substncia negra, existe uma rea de corpos
25). Acredita-se que os receptores D2 desempenhem um papel na celulares dopaminrgicos no mesencfalo, denominada rea
esquizofrenia, visto que muitas medicaes antipsicticas exi- tegmental ventral (ATV). A ATV possui projees amplamen-
te divergentes que inervam muitas reas do prosencfalo, mais
bem alta afinidade por esses receptores (ver adiante), embora a
notavelmente o crtex cerebral, o nucleus accumbens e outras
localizao dos receptores D2 envolvidos ainda no tenha sido
estruturas lmbicas. Esses sistemas desempenham um papel
elucidada. Os receptores D3 e D4 esto relacionados aos recep-
importante e complexo (que ainda est pouco elucidado) na
tores D2 em nvel tanto estrutural quanto funcional e tambm motivao, no pensamento orientado para metas, na regulao
podem estar envolvidos na patogenia da esquizofrenia. Ocorre do afeto e no reforo positivo (recompensa). O comprometi-
expresso de altos nveis dos receptores D3 no sistema lmbico, mento dessas vias pode estar envolvido no desenvolvimento
incluindo o nucleus accumbens e o tubrculo olfatrio, enquanto da esquizofrenia; conforme discutido adiante, o bloqueio da
os receptores D4 foram localizados no crtex frontal, diencfa- neurotransmisso adrenrgica pode levar a uma remisso dos
lo e tronco enceflico. Os receptores D5 apresentam uma distri- sintomas psicticos. (Ver Cap. 17 para uma discusso mais
buio esparsa e so expressos em baixos nveis, principalmente completa da via de recompensa.)
no hipocampo, tubrculo olfatrio e hipotlamo. Os corpos celulares que contm DA nos ncleos arquea-
A regulao da formao de cAMP constitui a caracterstica do e periventricular do hipotlamo projetam axnios para a
que define as classes de receptores de dopamina, porm os eminncia mediana do hipotlamo. Esse sistema conhecido
receptores dopamnicos tambm podem afetar outros aspectos como via tbero-infundibular. A dopamina liberada por
da funo celular, dependendo de sua localizao e ligao a esses neurnios na circulao porta que conecta a eminncia
sistemas de segundos mensageiros. Os receptores de dopamina mediana com a adeno-hipfise e inibe tonicamente a liberao
so expressos, em sua maioria, sobre a superfcie de neurnios de prolactina pelos lacttrofos da hipfise.
ps-sinpticos, nas sinapses dopaminrgicas. A densidade des- Uma quarta estrutura anatmica, a rea postrema localizada
ses receptores estreitamente controlada atravs da insero e no assoalho do quarto ventrculo, tambm constitui um alvo
remoo reguladas das protenas do receptor de dopamina da para terapia dopaminrgica. A rea postrema contm apenas um
170 | Captulo Doze

Famlia do Receptor D1 Famlia do Receptor D2


N N

Estrutura
esquemtica

C
C

Sistemas cAMP (atravs de Gs) cAMP (atravs de Gi)


de segundos Hidrlise de PIP2 Correntes de K+
mensageiros Mobilizao do Ca2+ (atravs do IP3) Correntes de Ca2+ reguladas por voltagem
Ativao da PKC (atravs do DAG)

D1 D5 D2 D3 D4
Estriado Hipocampo Estriado Tubrculo olfatrio Crtex frontal
Distribuio Neocrtex Hipotlamo Substncia negra Nucleus accumbens Medula oblonga
no SNC Hipfise Hipotlamo Mesencfalo

Fig. 12.4 Famlias de receptores de dopamina. Os cinco subtipos de receptores de dopamina (D1D5) podem ser classificados em duas grandes famlias de
receptores. A famlia do receptor D1 apresenta uma longa cauda C-terminal e uma ala citoplasmtica curta entre as hlices 5 e 6 transmembrana, enquanto a
famlia do receptor D2 apresenta uma cauda C-terminal curta e uma longa ala citoplasmtica entre as hlices 5 e 6. A estimulao da famlia D1 excitatria,
aumentando os nveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e ativando a proteinocinase C (PKC). A estimulao da famlia D2 inibitria, diminuindo os nveis de
cAMP e de Ca2+ intracelular e hiperpolarizando a clula. Os cinco subtipos de receptores exibem padres distintos de distribuio no sistema nervoso central.
No subtipo de receptor D2, existem as isoformas D2S e D2L (no mostradas). IP3, trifosfato de inositol; DAG, diacilglicerol.

D1 D5 D2 D3 D4
Cx Cx

C C
nAc P nAc P nAc
TC TC TC
TO TO
TO TO
H H H
ATV

HIPP HIPP SN HIPP SN HIPP

Fig. 12.5 Localizao dos receptores de dopamina no crebro. A localizao dos cinco subtipos de receptores de dopamina no crebro humano, determinada
pela localizao dos mRNA dos receptores em regies correspondentes do crebro do rato, mostrada em azul em corte coronal. Ambos os receptores D1 e D2
localizam-se no ncleo caudado e putmen (o estriado), no nucleus accumbens, na tonsila do cerebelo, no tubrculo olfatrio e no hipocampo. Alm disso, os
receptores D1 so encontrados no crtex cerebral, enquanto os receptores D2 esto presentes na substncia negra, na rea tegmental ventral e no hipocampo.
Abreviaturas: ATV = rea tegmentar ventral, C = ncleo caudado, Cx = crtex cerebral, H = hipotlamo, HIPP = hipocampo, nAc = nucleus accumbens, P =
putmen, SN = substncia negra, TC = tonsila do cerebelo, TO = tubrculo olfatrio.

nmero modesto de neurnios de dopamina intrnsecos, porm A estimulao dos receptores de DA na rea postrema ativa os
uma alta densidade de receptores dopamnicos (principalmente centros do vmito do crebro e constitui uma das causas de
da classe D2). A rea postrema um dos rgos circunven- vmito. Os frmacos que bloqueiam os receptores D2 de dopa-
triculares que atuam como quimiorreceptores sangneos. mina so utilizados no tratamento da nusea e dos vmitos.
Ao contrrio do restante do crebro, os vasos sangneos nos A ocorrncia de um distrbio em qualquer um desses sis-
rgos circunventriculares so fenestrados, permitindo uma temas dopaminrgicos pode resultar em doena. A doena de
comunicao entre o sangue e o SNC (isto , os rgos circun- Parkinson, que causada por uma desregulao da neurotrans-
ventriculares esto fora da barreira hematoenceflica (BHE)). misso dopamnica, e a esquizofrenia, que tambm resulta de
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 171

Grande parte do processamento da informao efetuada


pelos ncleos basais ocorre no estriado. Os impulsos corticais
para essa estrutura so excitatrios e utilizam o glutamato como
transmissor. O estriado tambm o alvo da via nigroestriatal
dopaminrgica. Os neurnios no estriado so de vrios tipos. Os
neurnios so, em sua maioria, neurnios espinhosos mdios.
Essas clulas so crivadas com espinhos que recebem impul-
sos de axnios corticoestriatais. Esses neurnios espinhosos
mdios liberam o transmissor inibitrio GABA e emitem suas
projees para dois alvos distais, formando a via direta e a via
indireta (Fig. 12.7). O estriado tambm contm vrias popula-
es pequenas, porm importantes, de interneurnios, incluindo
neurnios que liberam acetilcolina. Esses interneurnios parti-
Hipotlamo cipam na intercomunicao entre as vias direta e indireta.
rea postrema
rea tegmental ventral
O equilbrio de atividade entre as vias direta e indireta regula
Substncia negra
o movimento. A via direta, formada por neurnios estriatais que
Fig. 12.6 Vias centrais de dopamina. Os neurnios dopaminrgicos originam-
expressam primariamente receptores D1 de dopamina, projeta-se
se de certo nmero de ncleos especficos no crebro. Os neurnios que diretamente para a sada dos ncleos basais, o segmento interno
se originam no hipotlamo e projetam-se para a hipfise (seta azul) so do globo plido. Estes ltimos neurnios inibem tonicamen-
tonicamente ativos e inibem a secreo de prolactina. Os neurnios que se te o tlamo, que, por sua vez, envia projees excitatrias ao
projetam da substncia negra para o estriado (setas em pontilhado) regulam o crtex que do incio ao movimento. Dessa maneira, a ativao
movimento. Acredita-se que os neurnios dopaminrgicos que se projetam da
rea tegmental ventral para o sistema lmbico e o crtex pr-frontal (setas pretas da via direta desinibe o tlamo, isto , a via direta estimula o
cheias) desempenham papis na regulao do humor e do comportamento. movimento. A via indireta, formada por neurnios estriatais que
A rea postrema contm uma alta densidade de receptores de dopamina, e a expressam predominantemente receptores D2, projeta-se para o
estimulao desses receptores ativa os centros do vmito do crebro. segmento externo do globo plido, que, por sua vez, inibe neu-
rnios no ncleo subtalmico. Os neurnios no ncleo subtal-
mico so neurnios glutamatrgicos excitatrios que se projetam
uma neurotransmisso dopamnica anormal, so dois desses para o segmento interno do globo plido. Em conseqncia dessa
exemplos. Essas duas doenas e as intervenes farmacolgicas via em mltiplas etapas, a ativao da via indireta desinibe os
utilizadas no seu tratamento so discutidas adiante. Como a neurnios do ncleo subtalmico, que, por sua vez, estimulam
manipulao farmacolgica dos sistemas dopaminrgicos nem neurnios no segmento interno do globo plido a inibir o tlamo,
sempre especfica de determinado sistema, possvel pre- isto , a via indireta inibe o movimento.
ver muitos dos efeitos adversos dos frmacos que atuam sobre A expresso diferencial dos receptores D1 e D2 nas duas
esses sistemas, com base nos seus efeitos nos outros sistemas vias leva a diferentes efeitos da estimulao dopaminrgica. A
dopaminrgicos. presena de nveis aumentados de dopamina no estriado tende
a ativar neurnios que expressam D1 na via direta, enquanto
inibe os neurnios da via indireta que expressam D2. Observe
DOPAMINA E O CONTROLE DO MOVIMENTO: que ambos os efeitos promovem o movimento. O efeito oposto
observado na doena de Parkinson, um estado de deficincia
DOENA DE PARKINSON de dopamina: a via direta apresenta uma reduo de atividade,
enquanto a via indireta encontra-se hiperativa, resultando em
FISIOLOGIA DAS VIAS NIGROESTRIATAIS reduo do movimento.
Naturalmente, esse modelo de funo dos ncleos basais
Os ncleos basais desempenham um papel fundamental na regu- muito simplificado, porm tem sido til para desenvolver
lao do movimento voluntrio e constituem o local da pato- uma compreenso mais profunda do modo pelo qual os ncleos
logia na doena de Parkinson. Os ncleos basais no possuem basais atuam. Uma importante deduo feita com base nesse
conexo direta com os neurnios motores espinais e, por con- modelo a de que, na doena de Parkinson, a via indireta
seguinte, no controlam diretamente os movimentos individuais (e, em particular, o ncleo subtalmico) deve estar hiperativa.
dos msculos. Na verdade, a sua funo consiste em auxiliar a Essa previso foi comprovada diretamente por registros eltri-
aprendizagem dos padres coordenados de movimento e facili- cos feitos em pacientes vivos com doena de Parkinson. Alm
tar a execuo dos padres motores aprendidos. A dopamina disso, tratamentos cirrgicos voltados para o ncleo subtalmi-
desempenha um papel central na operao desse sistema ao co, como estimulao cerebral profunda nesse local, so, hoje
sinalizar quando movimentos desejados so executados com em dia, freqentemente utilizados no tratamento da doena de
sucesso e impulsionando o processo de aprendizagem. Parkinson quando a abordagem farmacolgica inadequada.
Em nvel anatmico, os ncleos basais formam uma ala reen-
trante ao receber impulsos do crtex cerebral, processar essa
informao no contexto do influxo dopaminrgico da substncia FISIOPATOLOGIA
negra e devolver a informao ao crtex atravs do tlamo. O Na doena de Parkinson, ocorre uma perda seletiva de neurnios
circuito interno dos ncleos basais constitudo de vrios com- dopaminrgicos na parte compacta da substncia negra (Fig.
ponentes. O estriado (ncleo caudado e putmen) o ncleo de 12.7). A extenso da perda profunda, com destruio de pelo
influxo primrio do sistema, enquanto a parte interna do globo menos 70% dos neurnios quando aparecem pela primeira vez
plido e a parte reticulada da substncia negra so os ncleos os sintomas; com freqncia, observa-se uma perda de 95% dos
de descarga. So interconectados atravs de dois interncleos, o neurnios na necropsia. A destruio desses neurnios resulta
ncleo subtalmico e a parte externa do globo plido. nas caractersticas fundamentais da doena: bradicinesia, ou
172 | Captulo Doze

Normal
Atividade equilibrada das vias direta e indireta

Crtex
Influxo glutamatrgico
motor Putmen do crtex

D1

Via direta ACh


(permite o movimento)
D2

Ncleo
caudado Via indireta
(inibe o movimento) Influxo dopaminrgico
da SNc

Via Doena de Parkinson


Tlamo
direta Via direta inibida e via indireta ativada,
Putmen levando a uma reduo do movimento
Influxo glutamatrgico
Via do crtex
Putmen
indireta
STN
GPi GPe D1
Via direta
SNc
SNr Atividade reduzida, ACh
devido perda da
estimulao de D1
D2
Inibio do movimento

Via indireta
Influxo dopaminrgico
Aumento da atividade,
Para neurnios da SNc
devido liberao da
motores espinais inibio de D2
Inibio do movimento
Fig. 12.7 Efeito da doena de Parkinson sobre as vias dopaminrgicas que regulam o movimento. Duas vias principais nos ncleos da base regulam o
movimento: a via indireta, que inibe o movimento, e a via direta, que permite a realizao de movimento. A dopamina inibe a via indireta e estimula a via direta,
resultando em uma tendenciosidade efetiva que permite o movimento voluntrio. As vias excitatrias so mostradas em azul, e as vias inibitrias, em preto.
A via direta emite sinais do hipotlamo para o GPi, o tlamo e o crtex, enquanto a via indireta emite sinais do putmen para o GPe, o STN, o GPi, o tlamo
e o crtex. GPi, segmento interno do globo plido. GPe, segmento externo do globo plido. SNc, parte compacta da substncia negra. SNr, parte reticulada da
substncia negra. STN, ncleo subtalmico. Detalhe: Os neurnios das vias tanto direta quanto indireta no putmen recebem influxos do sistema dopaminrgico
nigroestriatal (seta azul pontilhada) e dos sistemas glutamatrgicos corticais (seta azul cheia), processam esses influxos no contexto de influncias colinrgicas
locais (ACh) e transmitem um efluxo GABArgico (no ilustrado). A degenerao dos neurnios dopaminrgicos na substncia negra resulta em estimulao
deficiente da via direta (que permite o movimento) e inibio insuficiente da via indireta (que inibe o movimento). O resultado final consiste em escassez de
movimento. A seta cinza pontilhada indica uma atividade diminuda causada pela estimulao deficiente, enquanto a seta preta espessa indica aumento de
atividade produzido pela inibio insuficiente.

lentido anormal dos movimentos; rigidez, uma resistncia ao muito longo ou em temperatura muito alta. Estudos realizados
movimento passivo dos membros; comprometimento do equil- em primatas no-humanos mostraram que a MPTP oxidada no
brio postural, que predispe a quedas; e tremor caracterstico crebro a MPP+ (1-metil-4-fenil-piridnio), que seletivamente
quando os membros esto em repouso. txico para os neurnios da substncia negra. Apesar das pesqui-
Os mecanismos subjacentes destruio dos neurnios DA sas extensas, no parece existir nenhuma quantidade significante
na substncia negra na doena de Parkinson ainda no esto de MPTP no meio ambiente comum, e a prpria MPTP no
totalmente elucidados. Foram implicados tanto fatores ambien- constitui o fator etiolgico da maioria dos casos de doena de
tais quanto influncias genticas. Em 1983, o desenvolvimen- Parkinson. Entretanto, podem existir outros fatores ambientais
to inesperado de doena de Parkinson em usurios do opiide que tenham um efeito mais sutil sobre o desenvolvimento da
sinttico meperidina (ver Cap. 16) levou ao reconhecimento do doena, como exposio a certos pesticidas.
primeiro agente que provoca diretamente doena de Parkinson e Pesquisas recentes estabeleceram que certos fatores gen-
prova cabal de que fatores ambientais podem causar doena de ticos podem causar doena de Parkinson. Os exemplos mais
Parkinson. Esses indivduos, que eram jovens e sadios nos demais bem estudados so famlias com mutaes na protena -sinu-
aspectos, desenvolveram repentinamente sintomas parkinsonia- clena, levando a uma forma autossmica dominante de doena
nos graves que responderam levodopa. Todos os casos foram de Parkinson. Embora a sua funo no esteja bem elucidada,
relacionados a um nico lote contaminado de meperidina que essa protena parece estar envolvida na formao de vesculas
tinha sido sintetizada em um laboratrio improvisado. Foi cons- de neurotransmissores e na liberao de dopamina no crebro.
tatado ser o contaminante a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidro- Foram identificados pelo menos quatro outros genes como cau-
piridina (MPTP), que se forma como impureza na sntese da sa de doena de Parkinson em uma ou mais famlias. Essas des-
meperidina quando a sua produo efetuada por um perodo cobertas genticas forneceram indcios importantes na biologia
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 173

da doena de Parkinson e permitiram o desenvolvimento de nveis de DA no crebro. Em geral, as medicaes empregadas


modelos de drosfila e camundongos transgnicos, que servem no manejo da doena de Parkinson podem ser divididas em
de plataforma para o desenvolvimento de novos tratamentos. precursores da DA, agonistas dos receptores de DA e inibido-
Embora essas descobertas genticas tenham proporcionado um res da degradao de DA. Os tratamentos no-dopaminrgicos
maior conhecimento da biologia da doena de Parkinson, disponveis, como agentes anticolinrgicos que modificam a
importante assinalar que todas as diferentes causas genticas funo dos interneurnios estriatais, desempenham um papel
identificadas at o momento respondem por menos de 5% dos menor, porm ainda til.
casos, e que a maioria dos casos continua sendo de etiologia
desconhecida. A etiologia da doena de Parkinson na maioria
dos pacientes provavelmente multifatorial, com contribuies
Precursores da Dopamina
de fatores tanto genticos quanto ambientais. A levodopa foi utilizada pela primeira vez no tratamento da
doena de Parkinson h mais de 30 anos e continua sendo o
tratamento mais efetivo para a doena. A prpria DA no
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS apropriada, visto que incapaz de atravessar a BHE. Entretanto,
A doena de Parkinson uma afeco progressiva. A perda o precursor imediato da DA, a l -DOPA (levodopa), rapida-
dos neurnios dopaminrgicos comea uma dcada ou mais mente transportado atravs da BHE pelo transportador de ami-
antes do aparecimento efetivo dos sintomas, e essa perda con- nocidos neutros (ver Cap. 7); uma vez no SNC, a l -DOPA
tinua de modo inexorvel. Todos os tratamentos atualmente convertida em dopamina pela enzima AADC. Por conseguinte,
disponveis so sintomticos, o que significa dizer que eles a l -DOPA deve competir com outros aminocidos neutros pelo
tratam os sintomas, mas no alteram o processo degenerativo seu transporte atravs da BHE, e a sua disponibilidade no SNC
subjacente. Esses tratamentos sintomticos so muito teis e pode ser comprometida por refeies recentes de protena (ver
podem restaurar a funo e a qualidade de vida durante mui- o caso descrito na introduo no Cap. 7).
tos anos, porm a evoluo da doena leva finalmente a uma A levodopa administrada por via oral rapidamente con-
crescente dificuldade no controle desses sintomas. Alm disso, vertida em dopamina pela AADC no trato gastrintestinal. Esse
algumas manifestaes da doena de Parkinson no respondem processo metablico diminui a quantidade de levodopa capaz
bem s medicaes atuais, particularmente o comprometimento de alcanar a barreira hematoenceflica para o seu transporte
cognitivo e a demncia que caracterizam os estgios avanados no SNC e tambm aumenta os efeitos adversos perifricos que
da doena e que resultam da extenso do processo mrbido do resultam da gerao de dopamina na circulao perifrica (pre-
sistema dopaminrgico para outras reas do crebro. A meta de dominantemente nusea, devido ligao dessa dopamina aos
grande parte da pesquisa atual consiste em desenvolver trata- receptores de dopamina na rea postrema). Quando a levodopa
mentos neuroprotetores e neurorrestauradores, capazes de administrada isoladamente, apenas 1 a 3% da dose adminis-
retardar ou eliminar a necessidade de tratamento sintomtico e trada alcanam o SNC em sua forma inalterada. Para reforar
evitar as complicaes tardias da doena. os nveis de levodopa disponveis para o crebro e reduzir os
As intervenes farmacolgicas atualmente utilizadas na efeitos adversos do metabolismo perifrico da levodopa, ela
doena de Parkinson visam, em sua maioria, restaurao dos quase sempre administrada em combinao com carbidopa,

Periferia Crebro

3-O-MD 3MT

Entacapona Tolcapona
COMT COMT
Tolcapona

LNAA AADC
L-DOPA L-DOPA DA

Selegilina
Carbidopa AADC MAOB
Rasagilina

DA DOPAC

Barreira hematoenceflica

Fig. 12.8 Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos inibidores da MAO B sobre o metabolismo perifrico e central da levodopa. A levodopa
(l -DOPA) administrada por via oral metabolizada nos tecidos perifricos e no trato gastrintestinal (GI) pela l -aminocido aromtico descarboxilase (AADC),
pela catecol-O-metiltransferase (COMT) e pela monoamina oxidase A (MAOA; no indicada). Esse metabolismo diminui consideravelmente a dose efetiva de
levodopa disponvel para o crebro e aumenta significativamente os efeitos adversos perifricos do frmaco. A carbidopa um inibidor da AADC que no
tem a capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. Quando se administra levodopa em combinao com carbidopa, uma maior frao da levodopa
torna-se disponvel para o crebro. Por conseguinte, necessria uma dose menor de levodopa para obter uma eficcia clnica, e o frmaco apresenta menos
efeitos adversos graves na periferia. Ao inibir a COMT na periferia, a entacapona e a tolcapona aumentam, de modo semelhante, a frao de levodopa perifrica
disponvel para o crebro. A l -DOPA transportada atravs da barreira hematoenceflica pelo transportador de l -aminocidos neutros (LNAA) e metabolizada a
dopamina (DA) pela AADC. No interior do crebro, a DA metabolizada pela COMT e pela MAO B. A tolcapona (um inibidor da COMT) e a selegilina e rasagilina
(inibidores seletivos da MAOB) aumentam a eficincia do tratamento com levodopa ao inibir o metabolismo da DA no crebro. 3-O-MD, 3-O-metilDOPA. DOPAC,
cido diidroxifenilactico. 3MT, 3-metoxitiramina.
174 | Captulo Doze

um inibidor da AADC (Fig. 12.8). A carbidopa impede efetiva- dopamina na superfcie celular e nos eventos de sinalizao
mente a converso da levodopa em DA na periferia. O aspecto ps-receptor. Essas adaptaes ps-sinpticas alteram a sensi-
importante que, como a carbidopa no capaz de atravessar bilidade da clula aos nveis sinpticos de dopamina, acentu-
a BHE, ela no interfere na converso da levodopa em DA no ando ainda mais as respostas associadas a concentraes altas
SNC. A carbidopa aumenta a frao da levodopa administrada (perodo ligado, discinesia) e baixas (perodo desligado,
por via oral disponvel no SNC de 1-3% (na ausncia de car- acinesia) do transmissor.
bidopa) para 10% (com carbidopa), permitindo uma reduo O declnio previsvel de eficcia e o aumento dos efeitos
significativa na dose de levodopa e uma diminuio na inci- adversos que resultam do tratamento prolongado com levodopa
dncia de efeitos adversos perifricos. levaram a discusses sobre o momento apropriado de iniciar o
Muitos pacientes com doena de Parkinson apresentam uma tratamento da doena de Parkinson com levodopa e sobre os
notvel melhora sintomtica com a combinao de levodopa e mritos relativos de retardar o uso desse frmaco nos estgios
carbidopa, particularmente na fase inicial da doena. Com efei- iniciais da doena. Estudos recentes sugeriram que pode haver
to, a obteno de uma melhora sintomtica aps o incio do vantagens no tratamento inicial com frmacos diferentes da
tratamento com levodopa considerada diagnstica da doena levodopa, particularmente os agonistas do receptor de dopa-
de Parkinson. Entretanto, com o decorrer do tempo, a eficincia mina (ver adiante); todavia, essas alternativas podem levar a
da levodopa declina. O uso contnuo resulta tanto em tolern- efeitos adversos mais graves do que os da levodopa, pelo menos
cia quanto em sensibilizao medicao, que se manifesta por em alguns pacientes. Alm disso, a maioria dos pacientes ini-
um estreitamento drstico da janela teraputica. medida que o cialmente tratados com outros frmacos geralmente necessita
paciente continua tomando levodopa, ele necessita de uma maior de tratamento com levodopa em algum momento. A levodopa
quantidade do frmaco para produzir uma melhora clinicamente continua sendo o tratamento mais efetivo para a doena de
significativa dos sintomas. Esses pacientes desenvolvem flutua- Parkinson, e a sua administrao deve ser iniciada to logo
es na funo motora, que incluem perodos de congelamento outras terapias sejam incapazes de controlar efetivamente os
e aumento da rigidez, conhecidos como perodos desligados, sintomas parkinsonianos. Outras demoras no tratamento com
alternando com perodos de movimento normal ou at mesmo levodopa esto associadas a uma taxa reduzida de controle dos
discintico, conhecidos como perodos ligados. Esses perodos sintomas e aumento da mortalidade.
ligados ocorrem, em geral, pouco depois da administrao de
levodopa/carbidopa, quando uma grande quantidade de dopami-
na liberada no estriado. Os perodos ligados podem ser ini-
Agonistas dos Receptores de Dopamina
cialmente controlados pelo uso de doses menores da medicao, Outra estratgia para aumentar a neurotransmisso dopaminr-
embora isso aumente a probabilidade de perodos desligados. gica utilizar diretamente como alvo o receptor de DA ps-
Os perodos desligados tendem a ocorrer quando os nveis sinptico atravs do uso de agonistas dos receptores de DA.
plasmticos de levodopa declinam e podem ser compensados Os derivados do esporo do centeio, como a bromocriptina
por um aumento da dose de levodopa ou da freqncia de doses (agonista D2) e a pergolida (D1 e D2), e os agonistas no-
administradas. Com a evoluo da doena, o controle desses esporo do centeio, como o pramipexole (D3>D2) e o ropi-
sintomas torna-se cada vez mais difcil. nirol (D3>D2), foram todos utilizados com sucesso como
O efeito adverso mais profundo da levodopa consiste na sua adjuvantes no tratamento com levodopa. Os agonistas dos
tendncia a causar discinesias, ou movimentos rtmicos incon- receptores DA, como classe, possuem vrias vantagens. Como
trolveis da cabea e do tronco. Esses movimentos aparecem se trata de molculas no-peptdicas, esses frmacos no com-
em pelo menos metade de todos os pacientes dentro de 5 anos petem com a levodopa ou outros aminocidos neutros pelo seu
aps o incio do frmaco e, em geral, agravam-se com a evolu- transporte atravs da BHE. Alm disso, como no necessitam de
o da doena. semelhana do fenmeno de liga/desliga ou converso enzimtica pela AADC, permanecem efetivos numa
de intermitncia, as discinesias esto habitualmente associadas fase avanada da evoluo da doena de Parkinson. Todos os
dose de levodopa, ocorrendo nos momentos de concentrao agonistas do receptor de dopamina de uso atual apresentam
plasmtica mxima de levodopa. Por conseguinte, as discinesias meias-vidas mais longas que a da levodopa, permitindo o uso
tambm podem ser controladas inicialmente pelo uso de doses menos freqente de doses e propiciando uma resposta mais
menores de levodopa a intervalos mais freqentes. Infelizmente, uniforme s medicaes.
medida que a doena evolui, o tratamento contnuo leva a um A principal limitao ao uso dos agonistas dos receptores de
agravamento das discinesias e do fenmeno de intermitncia, a dopamina consiste na sua tendncia a induzir efeitos adversos
ponto de que ambos esto quase sempre presentes. indesejveis. Isso se aplica particularmente aos derivados do
Embora as discinesias e as flutuaes da funo motora esporo do centeio mais antigos, a bromocriptina e a pergolida.
induzidas pela levodopa sejam complexas e pouco elucidadas, Ambos os frmacos podem causar nusea significativa, edema
acredita-se que pelo menos dois fatores possam contribuir para perifrico e hipotenso. Os agonistas da dopamina mais recen-
esses efeitos adversos. Em primeiro lugar, a destruio cont- tes, que no so derivados do esporo do centeio, o pramipexol
nua dos neurnios dopaminrgicos com a evoluo da doena e o ropinirol, tm menos tendncia a produzir esses efeitos
de Parkinson resulta numa incapacidade crescente do estriado adversos; em conseqncia, esses frmacos so utilizados com
de armazenar efetivamente a dopamina e tambm diminui a muito mais freqncia do que os derivados do esporo do cen-
capacidade das terminaes de dopamina de tamponar as con- teio. Todos os agonistas da dopamina tambm podem produzir
centraes sinpticas da dopamina. Em segundo lugar, o trata- uma variedade de efeitos colaterais cognitivos, incluindo seda-
mento crnico com levodopa parece produzir adaptaes nos o excessiva, sonhos vvidos e alucinaes.
neurnios ps-sinpticos no estriado. Em condies normais, Estudos recentes examinaram o uso do pramipexol e do
as concentraes de dopamina nas sinapses estriatais so estrei- ropinirol como monoterapia inicial para doena de Parkinson.
tamente reguladas. As grandes flutuaes da concentrao de Acreditava-se que, como os agonistas da dopamina apresen-
dopamina produzidas pela administrao intermitente de levo- tam meias-vidas mais longas que a da levodopa, pudessem ter
dopa oral induzem alteraes na expresso dos receptores de menos tendncia a induzir perodos desligados. Esses estudos
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 175

mostraram que o uso dos agonistas dos receptores de dopamina e reduzem o tnus colinrgico no SNC. Diminuem mais o
como tratamento inicial para doena de Parkinson retarda o tremor do que a bradicinesia e, portanto, so mais efetivos no
incio dos perodos desligados e as discinesias; entretanto, tratamento de pacientes em que o tremor constitui a principal
observa-se tambm um aumento na taxa de efeitos adversos manifestao clnica da doena de Parkinson. Acredita-se que
em comparao com o tratamento inicial com levodopa. No esses agentes anticolinrgicos atuam ao modificar as aes dos
momento atual, muitos mdicos utilizam agonistas da dopami- neurnios colinrgicos estriatais, que regulam as interaes dos
na como tratamento inicial da doena de Parkinson, particular- neurnios das vias direta e indireta.
mente em indivduos mais jovens.

Inibidores do Metabolismo da Dopamina DOPAMINA E TRANSTORNOS DO PENSAMENTO:


Uma terceira estratgia que vem sendo utilizada no tratamento ESQUIZOFRENIA
da doena de Parkinson envolve a inibio da degradao da
DA. Os inibidores tanto da MAO-B (a isoforma da MAO que
predomina no estriado) quanto da COMT tm sido utilizados FISIOPATOLOGIA
como adjuvantes da levodopa na prtica clnica (Fig. 12.8). A esquizofrenia um transtorno do processo mental caracteri-
A selegilina um inibidor da MAO que, em doses baixas, zado por um ou mais episdios de psicose (comprometimento
seletiva para a MAO-B. No interfere no metabolismo peri- do sentido da realidade). Os pacientes podem manifestar tran-
frico das monoaminas pela MAO-A e evita os efeitos txicos stornos da percepo, pensamento, fala, emoo e/ou ativi-
da tiramina de origem diettica e de outras aminas simpatico- dade fsica. Os sintomas esquizofrnicos so divididos em
mimticas associadas ao bloqueio no-seletivo da MAO (ver duas amplas categorias. Os sintomas positivos envolvem o
Cap. 13). Uma desvantagem da selegilina o fato de que esse desenvolvimento de funes anormais; esses sintomas incluem
frmaco forma um metablito potencialmente txico, a anfe- delrios (crenas distorcidas ou falsas e interpretao incor-
tamina, que pode causar insnia e confuso, particularmente reta das percepes), alucinaes (percepes anormais, par-
no indivduo idoso. A rasagilina, um inibidor mais recente da ticularmente auditivas), fala desorganizada e comportamento
MAO-B que no forma metablitos txicos, foi recentemente catatnico. Os sintomas negativos envolvem a reduo ou
aprovada nos Estados Unidos. Tanto a rasagilina quanto a perda das funes normais; esses sintomas incluem afeto
selegilina melhoram a funo motora na doena de Parkinson embotado (diminuio na gama ou intensidade de expresso
quando utilizadas isoladamente, e ambas podem aumentar a emocional), alogia (diminuio da fluncia da fala) e avolio
eficincia do tratamento com levodopa. (diminuio do comportamento orientado para metas). Os crit-
A tolcapona e a entacapona inibem a COMT e, portanto, rios da American Psychiatric Association para a esquizofrenia
inibem a degradao da DA. A tolcapona um agente altamente esto listados no Boxe 12.1.
lipossolvel que pode atravessar a BHE, enquanto a entacapona Tipicamente, a esquizofrenia afeta indivduos no final da
distribui-se apenas na periferia. Ambos os frmacos diminuem adolescncia e incio da segunda dcada de vida. O distrbio
o metabolismo perifrico da levodopa e, portanto, a tornam afeta igualmente ambos os sexos. Nos Estados Unidos, cerca
mais disponvel para o SNC. Como o seu mecanismo de ao de 4,75 milhes de indivduos sofrem de esquizofrenia, e so
difere daquele da carbidopa (que bloqueia a AADC), os inibi- diagnosticados 100.000 a 150.000 novos casos anualmente. Foi
dores da COMT podem ser utilizados em combinao com a demonstrado um componente gentico da doena, porm a taxa
carbidopa para estender ainda mais a meia-vida da levodopa e de concordncia entre gmeos idnticos de apenas 50%. Por
facilitar a sua entrada no crebro. Nos estudos clnicos condu- conseguinte, a esquizofrenia parece ter uma etiologia multifa-
zidos, foi constatado que esses inibidores da COMT reduzem torial, com componentes tanto genticos quanto ambientais.
os perodos desligados associados a nveis plasmticos dimi- O modelo mais comumente citado para explicar a patogenia
nudos de levodopa. Embora a tolcapona tenha uma vantagem da esquizofrenia a hiptese da dopamina, segundo a qual a
terica sobre a entacapona, visto que ela pode atuar tanto no doena causada por nveis elevados ou desregulados de neuro-
crebro quanto na periferia (Fig. 12.8), houve diversos relatos transmisso DA no crebro. Essa hiptese surgiu da observao
de hepatotoxicidade fatal associada ao uso da tolcapona. Por emprica de que o tratamento com antagonistas dos receptores
conseguinte, na prtica, a entacapona constitui o inibidor da DA, especificamente antagonistas D2, alivia vrios dos sintomas
COMT mais amplamente utilizado. da esquizofrenia em muitos dos pacientes com a doena, mas no
em todos. A hiptese DA sustentada por vrias outras observa-
Farmacologia No-Dopaminrgica na es clnicas. Em primeiro lugar, alguns pacientes que fazem uso
de substncias que aumentam os nveis de DA ou que ativam os
Doena de Parkinson receptores de dopamina no SNC, incluindo anfetaminas, coca-
A amantadina, o triexifenidil e a benztropina so frmacos na e apomorfina, desenvolvem um estado esquizofreniforme,
que no afetam diretamente as vias dopaminrgicas mas que, que desaparece quando a dose da droga diminuda. Em segundo
entretanto, so efetivos no tratamento da doena de Parkinson. lugar, as alucinaes constituem um efeito adverso conhecido do
A amantadina foi desenvolvida e comercializada principal- tratamento da levodopa na doena de Parkinson. Por fim, como
mente como agente antiviral para reduzir o tempo e a gravidade o tratamento com antipsicticos que bloqueiam os receptores de
das infeces pelo vrus influenza A (ver Cap. 36). Todavia, DA modifica os nveis do metablito da DA, HVA, no plasma, na
nos pacientes com doena de Parkinson, a amantadina usada urina e no LCR, os pesquisadores conseguiram correlacionar os
no tratamento das discinesias induzidas pela levodopa que nveis diminudos do metablito da DA e, conseqentemente, os
surgem tardiamente na evoluo da doena. Acredita-se que o nveis diminudos de DA com uma melhora clnica dos sintomas
mecanismo pelo qual a amantadina diminui a discinesia envolve esquizofrnicos.
o bloqueio dos receptores NMDA excitatrios. O triexifenidil Acredita-se que a desregulao da neurotransmisso dopa-
e a benztropina so antagonistas dos receptores muscarnicos minrgica na esquizofrenia ocorre em locais anatmicos espe-
176 | Captulo Doze

BOXE 12.1 Critrios para Esquizofrenia, do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais), Reviso da Quarta Edio

A. Sintomas caractersticos: Dois (ou mais) dos seguintes sintomas, psicticas foram excludos, visto que (1) nenhum episdio
cada um deles presente por um perodo significativo de tempo, depressivo maior, manaco ou misto ocorreu simultaneamente
durante 1 ms (ou menos quando tratados com sucesso): com os sintomas da fase ativa, ou (2) se tiverem ocorrido
1. Delrios
episdios de transtorno do humor durante os sintomas da fase
2. Alucinaes
ativa, sua durao total foi breve em relao durao dos
3. Fala desorganizada (por exemplo, mudana freqente de um
assunto para outro ou incoerncia) perodos ativos e residuais.
4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatnico E. Excluso de substncias/condio clnica geral: O transtorno no
5. Sintomas negativos (isto , embotamento do afeto, alogia atribuvel aos efeitos fisiolgicos diretos de uma substncia
ou avolio) (por exemplo, drogas, medicao) ou a uma condio clnica
Nota: Apenas um sintoma do Critrio A necessrio se o geral.
delrio for bizarro ou se as alucinaes consistirem em uma F. Relao com um transtorno invasivo do desenvolvimento: Se
voz fazendo comentrios rpidos sobre o comportamento ou os
houver uma histria de transtorno autista ou outro transtorno
pensamentos do indivduo, ou se houver duas ou mais vozes
conversando entre si. invasivo do desenvolvimento, o diagnstico adicional de
B. Disfuno social/ocupacional: Durante um perodo significativo esquizofrenia s estabelecido se tambm for constatada a
de tempo desde o incio do transtorno, uma ou mais das principais presena de delrios proeminentes ou alucinaes durante pelo
reas de funo, como trabalho, relaes interpessoais ou menos 1 ms (ou menos se forem tratados com sucesso).
cuidados consigo mesmo, esto acentuadamente abaixo do nvel Classificao da evoluo longitudinal (pode ser utilizada apenas
atingido antes do incio (ou quando o incio ocorre na infncia depois de transcorrido pelo menos 1 ano aps o aparecimento
ou na adolescncia, incapacidade de alcanar o nvel esperado
inicial dos sintomas da fase ativa):
de realizaes interpessoais, acadmicas ou ocupacionais).
C. Durao: Os sinais contnuos do transtorno persistem durante Episdica com sintomas residuais interepisdios (os episdios
pelo menos 6 meses. Esse perodo de 6 meses precisa incluir so definidos pelo reaparecimento de sintomas psicticos
pelo menos 1 ms de sintomas (ou menos, se forem tratados proeminentes); alm disso, especificar se houver sintomas
com sucesso) que preencham o Critrio A (isto , sintomas da negativos proeminentes
fase ativa), podendo incluir perodos de sintomas prodrmicos Episdica sem sintomas residuais interepisdicos
ou residuais. Durante esses perodos prodrmicos ou residuais, Contnua (presena de sintomas psicticos proeminentes durante
os sinais do transtorno podem manifestar-se apenas por sintomas
todo o perodo de observao); alm disso, especificar a
negativos ou por dois ou mais sintomas listados no critrio
ocorrncia de sintomas negativos proeminentes
A, presentes em uma forma atenuada (por exemplo, crenas
bizarras, experincias incomuns de percepo.) Episdio isolado em remisso parcial; alm disso, especificar se
D. Excluso de transtorno esquizoafetivo e do humor: O transtorno houver sintomas negativos proeminentes
esquizoafetivo e o transtorno do humor com caractersticas Episdio isolado em remisso completa

cficos do crebro. O sistema mesolmbico um trato dopa- sistemas mesolmbico e mesocortical, poderiam refletir simples-
minrgico que se origina na rea tegmental ventral e que se mente conseqncias distais de um processo patolgico em uma
projeta para o nucleus accumbens, o estriado ventral, partes via que ainda no foi descoberta. Uma hiptese envolvendo esse
da tonsila do cerebelo e hipocampo e outros componentes do processo de nvel proximal sugere a existncia de um desequi-
sistema lmbico. Esse sistema est envolvido no desenvolvi- lbrio da neurotransmisso glutamatrgica, desempenhando um
mento das emoes e memria, e alguns aventaram a hiptese importante papel na esquizofrenia. Esse modelo foi corroborado
de que a hiperatividade mesolmbica o fator responsvel pelos pela observao de que a fenciclidina (PCP) (ver Cap. 17), um
sintomas positivos da esquizofrenia. Essa hiptese sustentada antagonista dos receptores NMDA, provoca sintomas semelhan-
pela tomografia por emisso de psitrons (PET) do crebro de tes aos da esquizofrenia. Com efeito, a sndrome observada em
pacientes apresentando os sinais mais precoces da esquizofre- pacientes que fazem uso crnico de PCP que consiste em sin-
nia; as imagens da PET mostram alteraes no fluxo sangneo tomas psicticos, alucinaes visuais e auditivas, desorganizao
do sistema mesolmbico, representando alteraes no nvel de do pensamento, afeto embotado, retraimento, retardo psicomotor
funcionamento desse sistema. Os neurnios dopaminrgicos do e estado de ausncia de motivao possui componentes dos
sistema mesocortical originam-se na rea tegmental ventral e sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Com freqn-
projetam-se para regies do crtex cerebral, particularmente o cia, os neurnios dopaminrgicos e os neurnios glutamatrgi-
crtex pr-frontal. Como o crtex pr-frontal responsvel pela cos excitatrios formam conexes sinpticas recprocas, o que
ateno, planejamento e comportamento motivado, foi formula- poderia explicar a eficcia dos antagonistas dos receptores de
da a hiptese de que o sistema mesocortical pode desempenhar DA na esquizofrenia. Mesmo se essa hiptese for correta, no
um papel nos sintomas negativos da esquizofrenia. se dispe, no momento atual, de tratamentos teis para a esqui-
Entretanto, todas as evidncias que apontam para a DA na zofrenia capazes de atuar nos receptores de glutamato. O gluta-
patogenia da esquizofrenia so circunstanciais, e muitas delas so mato o principal transmissor excitatrio no crebro, e, portanto,
conflitantes. As alteraes nos nveis de DA, particularmente nos so necessrias pesquisas adicionais para identificar substncias
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 177

seletivas o suficiente para uso na esquizofrenia, com um perfil Agentes Antipsicticos Tpicos
aceitvel de efeitos adversos.
A histria dos agentes antipsicticos tpicos remonta aprova-
o da clorpromazina, em 1954, com base em observaes de
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS sua eficincia na esquizofrenia, porm com pouca compreenso
do mecanismo de ao. Na dcada de 1960, quando o papel da
Embora a base biolgica da esquizofrenia permanea controvertida, DA no crebro ficou mais esclarecido, a capacidade desses fr-
diversos frmacos mostram-se efetivos no tratamento da doena. macos de bloquear a neurotransmisso dopaminrgica no SNC
Quando bem-sucedidos, esses medicamentos podem levar a uma foi elucidada pela primeira vez. Estudos de ligao por afini-
remisso da psicose e permitir a integrao do paciente na socie- dade conduzidos na dcada de 1980 demonstraram que tanto a
dade. Entretanto, apenas raramente que os pacientes retornam eficcia teraputica quanto os efeitos adversos extrapiramidais
totalmente a seu estado pr-mrbido. Os frmacos utilizados no dos antipsicticos tpicos correlacionam-se diretamente com
manejo da psicose so freqentemente denominados neurolpti- a afinidade desses frmacos pelos receptores D2. Conforme
cos ou antipsicticos. Embora esses termos sejam freqentemente ilustrado na Fig. 12.9, os frmacos com maior afinidade pelos
receptores D2, conforme indicado por constantes de dissocia-
empregados como sinnimo, eles possuem uma diferena ligeira,
o mais baixas, tendem a exigir doses menores para controlar
porm importante, na sua conotao. O termo neurolptico os sintomas psicticos e aliviar a esquizofrenia.
enfatiza as aes neurolgicas do frmaco, que se manifestam
comumente como efeitos adversos do tratamento. Esses efeitos
Mecanismo de Ao
adversos, freqentemente denominados efeitos extrapiramidais,
resultam do bloqueio dos receptores de DA nos ncleos da base Apesar de os antipsicticos tpicos bloquearem os receptores
e consistem nos sintomas parkinsonianos de lentido, rigidez e tre- D2 em todas as vias dopaminrgicas do SNC, seu mecanismo
mor. O termo antipsictico denota a capacidade desses frmacos de ao como agentes antipsicticos parece envolver o antago-
nismo dos receptores D2 mesolmbicos e, possivelmente,
de abolir a psicose e aliviar a desorganizao do processo mental
mesocorticais. Conforme descrito anteriormente, uma hiptese
nos pacientes esquizofrnicos. Os antipsicticos podem ainda ser formulada sustenta que os sintomas positivos da esquizofrenia
divididos em antipsicticos tpicos, isto , frmacos mais antigos correlacionam-se com a hiperatividade do sistema mesolmbi-
com aes proeminentes no receptor D2, e antipsicticos atpicos, co, e o antagonismo dos receptores de dopamina mesolmbicos
que constituem uma gerao mais nova de frmacos com antago- poderia aliviar esses sintomas. Os agentes antipsicticos tpi-
nismo D2 menos proeminente e, conseqentemente, com menos cos so relativamente menos efetivos no controle dos sintomas
efeitos extrapiramidais. negativos da esquizofrenia. Essa falta relativa de eficcia no

1.000

Remoxiprida

Clozapina
Constante de dissociao no receptor D2 (nM)

100

Sulpirida
Tioridazina
10 Proclorperazina
Clorpromazina
Trifluoperazina
Olanzapina Moperona
Haloperidol
Racloprida
Flufenazina Butaclamol
1,0 Flupentixol Tiotixeno
Trifluperidol Droperidol
Pimozida

Bemperidol

0,10 Espiroperidol

0,01
0,1 1 10 100 1.000 10.000

Dose do agente antipsictico (mg/dia)

Fig. 12.9 Potncia antipsictica dos antagonistas dos receptores de dopamina. Em pelo menos trs ordens de magnitude, a dose clinicamente efetiva dos
antipsicticos tpicos proporcional constante de dissociao dos frmacos nos receptores D2. (Observe que a maior constante de dissociao representa
uma menor afinidade de ligao.) Os antipsicticos atpicos, como a clozapina e a remoxiprida (losangos azuis), so excees a essa regra; esses frmacos
possuem efeitos clnicos numa dose mais baixa do que a prevista pelas suas constantes de dissociao. Os pontos representam a constante de dissociao
mdia (mdia obtida de mltiplos estudos) na dose clinicamente efetiva mais comum. A linha tracejada representa o melhor ajuste para os dados de todos
os antipsicticos tpicos (crculos azuis).
178 | Captulo Doze

tratamento dos sintomas negativos pode estar relacionada com S


a hiptese de que os sintomas negativos correlacionam-se com
uma hipoatividade dos neurnios mesocorticais, visto que no
de esperar que a ao antagonista dos antipsicticos corrija a N R2
hipoatividade dopaminrgica. Muitos dos efeitos adversos dos R1
antipsicticos tpicos so provavelmente mediados pela ligao
Esqueleto da fenotiazina
desses frmacos aos receptores D2 nos ncleos da base (via
nigroestriatal) e na hipfise.
Os antipsicticos tpicos so divididos em vrias classes S
estruturais, das quais as mais proeminentes so as fenotiazinas
e as butirofenonas (Fig. 12.10). A clorpromazina o protti-
po das fenotiazinas, enquanto o haloperidol a butirofenona N Cl
mais amplamente utilizada. Apesar de diferenas na estrutura
e na sua afinidade pelo receptor D2, todos os antipsicticos N
tpicos possuem eficcia clnica semelhante em doses padres.
Em geral, as fenotiazinas alifticas (como a clorpromazina) Clorpromazina
so antagonistas menos potentes nos receptores D2 do que as
butirofenonas, os tioxantenos (fenotiazinas cujo nitrognio no S
ncleo de fenotiazina substitudo por um carbono) ou feno-
tiazinas funcionalizadas com um derivado piperazina (como a
flufenazina). Para todos esses frmacos, pode-se ajustar a dose N CF3
clnica para levar em considerao a afinidade de ligao do
receptor D2 in vitro, de modo que a eficincia no seja afetada N
pela potncia em doses clinicamente teis. Todavia, a potncia
dos antipsicticos tpicos fundamental na determinao do N
OH
perfil de efeitos adversos dos frmacos.
Flufenazina

Efeitos Adversos
S
Os efeitos adversos dos agentes antipsicticos tpicos podem
ser divididos em duas amplas categorias: aqueles produzidos
por ao antagonista nos receptores D2 de dopamina fora dos C R2
sistemas mesolmbico e mesocortical (efeitos sobre o alvo) e
aqueles causados por ao antagonista inespecfica em outros H R1
tipos de receptores (efeitos no-pretendidos para o alvo). Tendo Esqueleto do tioxanteno
em vista a ampla distribuio dos receptores de dopamina, no
surpreendente que os antagonistas dos receptores dopamnicos OH
tenham uma ampla gama de efeitos adversos sobre o alvo. Con-
O
forme assinalado anteriormente, os mais proeminentes desses
efeitos so freqentemente designados como efeitos extrapira- N
midais. Como a estimulao endgena dos receptores D2 de
dopamina inibe a via indireta nos ncleos da base, o antago-
nismo dos receptores D2 por agentes antipsicticos tpicos pode F
desinibir a via indireta e, portanto, induzir sintomas parkin-
Haloperidol (uma butirofenona)
sonianos. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados
com frmacos no-dopaminrgicos para a doena de Parkin- Fig. 12.10 Estruturas qumicas dos antipsicticos tpicos. A estrutura das
son, como a amantadina e agentes anticolinrgicos. Os agentes fenotiazinas baseia-se em um esqueleto comum, com dois grupos funcionais
dopaminrgicos so freqentemente ineficazes, em virtude da variveis. A clorpromazina, o primeiro antipsictico aprovado, apresenta grupos
laterais aminopropil (R1) e cloreto (R2) substitudos. As fenotiazinas piperazina-
alta afinidade dos antagonistas pelo receptor D2, e visto que, substitudas (no boxe azul), como a flufenazina, so significativamente mais
quando utilizados nessa situao, os agentes dopaminrgicos potentes do que as fenotiazinas aliftico-substitudas, como a clorpromazina.
podem causar recidiva dos sintomas da esquizofrenia. A quarta estrutura representa o esqueleto de um tioxanteno, em que ocorre
O efeito adverso mais grave dos antipsicticos tpicos a substituio do nitrognio da fenotiazina por um carbono (no boxe azul).
Conforme ilustrado pela estrutura do haloperidol, as butirofenonas (no boxe
denominada sndrome maligna neurolptica (SMN), uma azul) so estruturalmente distintas das fenotiazinas e dos tioxantenos.
sndrome rara, porm potencialmente fatal, caracterizada por
catatonia, estupor, febre e instabilidade autnoma; ocorrem
mioglobinemia e morte em cerca de 10% desses casos. A SMN de agentes antipsicticos tpicos apresenta uma melhora dos
est mais comumente associada aos frmacos antipsicticos efeitos adversos parkinsonianos. Entretanto, depois de meses
tpicos que possuem alta afinidade pelos receptores D2, como a anos de uso crnico de antipsicticos tpicos, verifica-se o
o haloperidol. Acredita-se que a SMN surja, pelo menos em desenvolvimento de uma afeco conhecida como discinesia
parte, das aes dos antipsicticos sobre os sistemas dopami- tardia em cerca de 20% dos pacientes. A sndrome caracteriza-
nrgicos no hipotlamo, que so essenciais para a capacidade se por movimentos estereotipados involuntrios e repetitivos
do corpo de controlar a temperatura. da musculatura facial, braos e tronco. O mecanismo exato
Depois de algum tempo, quando os receptores D2 estriatais no conhecido, porm acredita-se que estejam envolvidas
tornam-se supersensibilizados, a maioria dos pacientes em uso adaptaes, resultando em atividade dopaminrgica excessiva.
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 179

A afeco simula a coria de Huntington, uma doena caracte- agudamente psicticos, que podem representar um perigo para
rizada pela destruio dos ncleos da base e, em conseqncia, si prprios ou para outros, enquanto as formulaes orais so
movimentos coreiformes involuntrios. Os agentes antiparkin- geralmente utilizadas para tratamento crnico. As meias-vidas
sonianos podem exacerbar a discinesia tardia, e a interrupo de eliminao dos antipsicticos tpicos so errticas, visto que
desses frmacos pode melhorar os sintomas. A administrao de as suas cinticas de eliminao seguem tipicamente um padro
altas doses de antipsicticos tpicos de alta potncia pode supri- multifsico e no so estritamente de primeira ordem. Todavia,
mir temporariamente o distrbio, presumivelmente ao superar em geral, as meias-vidas da maioria dos antipsicticos tpicos
a resposta adaptativa nos neurnios estriatais; todavia, a lon- so da ordem de um dia, e a prtica comum consiste em um
go prazo, pode ocorrer agravamento dos sintomas. Em muitos esquema de uma dose uma vez ao dia.
casos, a interrupo de todas as medicaes antipsicticas tpi- Dois frmacos, o haloperidol e a flufenazina, so dispon-
cas leva a uma reverso lenta da hipersensibilidade adaptativa veis na forma dos steres de decanoato. Esses frmacos alta-
dos receptores D2 no estriado, com conseqente melhora nos mente lipoflicos so injetados por via intramuscular, onde so
sintomas da discinesia tardia. lentamente hidrolisados e liberados. As formas posolgicas de
Acredita-se que alguns efeitos adversos dos antipsicticos tpi- ster de decanoato fornecem uma formulao de ao longa
cos sejam causados pela sua ao antagonista nos receptores de que pode ser administrada a cada 3 a 4 semanas. Essas for-
dopamina na hipfise, onde a dopamina inibe tonicamente a secre- mulaes so particularmente teis no tratamento de pacientes
o de prolactina. O antagonismo dos receptores D2 aumenta a com aderncia precria.
secreo de prolactina, resultando em amenorria, galactorria e Como os antipsicticos tpicos so antagonistas nos recep-
teste falso-positivo para gravidez em mulheres e resultando em tores dopamnicos, lgico que esses agentes interajam pro-
ginecomastia e diminuio da libido nos homens. eminentemente com frmacos antiparkinsonianos que atuam
Outros efeitos adversos dos antipsicticos tpicos resultam atravs de aumento das concentraes sinpticas de dopamina
do antagonismo inespecfico dos receptores muscarnicos e - (levodopa) ou atravs da estimulao direta dos receptores de
adrenrgico. O antagonismo das vias muscarnicas perifricas dopamina (bromocriptina). Especificamente, os antipsicticos
provoca efeitos anticolinrgicos, incluindo boca seca, obs- inibem a ao das ltimas duas classes de frmacos, e a admi-
tipao, dificuldade na mico e perda da acomodao (ver nistrao de antipsicticos tpicos a pacientes com doena de
Cap. 8). O antagonismo -adrenrgico pode causar hipotenso Parkinson freqentemente leva a um acentuado agravamento
ortosttica e, nos homens, ausncia de ejaculao. Alm disso, dos sintomas parkinsonianos. Alm disso, os antipsicticos tpi-
pode ocorrer sedao, devido inibio das vias -adrenrgicas cos potencializam os efeitos sedativos dos benzodiazepnicos e
centrais no sistema de ativao reticular. Quando a sedao dos anti-histamnicos de ao central. Como se trata de efeitos
interfere na funo normal durante o uso crnico de antipsi- farmacodinmicos que resultam da ligao inespecfica dos
cticos, ela considerada um efeito adverso. Entretanto, no antipsicticos tpicos a receptores colinrgicos e adrenrgicos,
paciente agudamente psictico, a sedao pode constituir parte os antipsicticos tpicos de baixa potncia tendem a manifestar
do espectro desejado de ao do frmaco. efeitos sedativos mais pronunciados do que os agentes de alta
Os perfis de efeitos adversos dos antipsicticos tpicos potncia.
dependem de sua potncia. Os frmacos de alta potncia (cujas
doses clnicas so de apenas alguns miligramas) tendem a ter Agentes Antipsicticos Atpicos
menos efeitos adversos sedativos e a causar menos hipotenso
postural do que os frmacos com menor potncia (isto , fr- Os denominados antipsicticos atpicos possuem eficcia e
macos que exigem doses altas para produzir um efeito terapu- perfis de efeitos adversos que diferem daqueles dos antip-
tico). Por outro lado, os antipsicticos tpicos de potncia mais sicticos tpicos. Os cinco principais antipsicticos atpicos
baixa tendem a causar menos efeitos adversos extrapiramidais. so a clonazina, a olanzapina, a quetiapina, a ziprasidona
Essas observaes podem ser racionalizadas pelo fato de que e a risperidona. Todos esses frmacos so mais efetivos do
os frmacos de alta potncia possuem alta afinidade pelos que os antipsicticos tpicos no tratamento dos sintomas nega-
receptores D2 e, portanto, so mais seletivos na sua ao. Por tivos da esquizofrenia. Alm disso, comparaes diretas da
conseguinte, esses frmacos tm mais tendncia a causar efei- risperidona com o haloperidol mostraram que a risperidona
tos adversos mediados pelos receptores D2 de dopamina (isto mais efetiva no combate dos sintomas positivos da esquizofre-
, efeitos extrapiramidais) e menos efeitos adversos mediados nia e na preveno de uma recidiva da fase ativa da doena.
pelos receptores muscarnicos e -adrenrgicos (isto , efeitos Os antipsicticos atpicos produzem sintomas extrapiramidais
anticolinrgicos, sedao e hipotenso postural). Por outro lado, significativamente mais leves do que os antipsicticos tpicos;
os antipsicticos tpicos de baixa potncia no se ligam to em geral, esse efeito adverso s aparece quando os frmacos
firmemente aos receptores D2 e causam menos efeitos extrapi- so administrados em altas doses.
ramidais, enquanto a sua menor seletividade resulta em efeitos Os antipsicticos atpicos possuem afinidade relativamen-
anticolinrgicos e antiadrenrgicos mais proeminentes. te baixa pelos receptores D2; ao contrrio dos antipsicticos
tpicos, sua afinidade pelos receptores D2 no se correlaciona
com a sua dose clinicamente efetiva (Fig. 12.9). Foram formu-
Farmacocintica, Metabolismo e Interaes
ladas trs hipteses principais para explicar essa discrepncia. A
Medicamentosas hiptese do 5-HT2 sustenta que a ao antagonista no receptor
A exemplo de muitos frmacos ativos no SNC, os antipsicticos 5-HT2 de serotonina (ver Cap. 13) ou a ao antagonista em
tpicos so altamente lipoflicos. Em parte devido a essa lipo- ambos os receptores 5-HT2 e D2 crtica para o efeito antipsic-
filicidade, os antipsicticos tpicos tendem a ser metabolizados tico dos agentes antipsicticos atpicos. Essa hiptese baseia-se
no fgado e a exibir uma alta ligao s protenas plasmticas e no achado de que todos os antipsicticos atpicos aprovados
um alto metabolismo de primeira passagem. Em geral, os fr- pela FDA so antagonistas de alta afinidade dos receptores
macos so formulados como formas posolgicas orais ou intra- 5-HT2. Entretanto, ainda no ficou claro como o antagonis-
musculares. Estas ltimas so teis no tratamento de pacientes mo 5-HT2 contribui para o efeito antipsictico. Alm disso, a
180 | Captulo Doze

amissulprida, um antipsictico atpico que atualmente no est maioria tambm atua como antagonistas dos receptores D4 de
aprovado para uso nos Estados Unidos, no um antagonista dopamina.
do receptor 5-HT2. Alm disso, embora alguns antipsicticos A risperidona possui propriedades antagonistas combinadas
tpicos tambm atuem como antagonistas nos receptores 5-HT2, nos receptores D2 e 5-HT2, embora seja um antagonista sero-
parece que a sua eficincia clnica pode ser explicada com base toninrgico mais potente. O frmaco tambm antagoniza os
na sua afinidade pelos receptores D2. receptores 1-adrenrgicos, 2-adrenrgicos e histamnicos H1
O segundo modelo, isto , a hiptese D4, baseia-se no com afinidade relativamente alta. Seu perfil de efeitos adversos
achado de que muitos dos antipsicticos atpicos tambm so previsvel com base no seu amplo perfil farmacolgico.
antagonistas do receptor D4 de dopamina. Esse modelo sugere A clozapina liga-se aos receptores D1D5, bem como aos
que o antagonismo D4 seletivo ou uma combinao de anta- receptores 5-HT2; alm disso, bloqueia os receptores 1-adre-
gonismo D2 e D4 so crticos para o mecanismo de ao dos nrgicos, H1 e muscarnicos. A clozapina tem sido utilizada tera-
agentes antipsicticos atpicos. Os receptores D4 localizam-se peuticamente em pacientes cujo tratamento com outros agentes
no crtex frontal, na medula oblonga e no mesencfalo (Figs. antipsicticos falhou, seja pela falta de eficcia ou pelos efeitos
12.4 e 12.5) e no parecem estar envolvidos na regulao do adversos intolerveis. A clozapina no tem sido utilizada como
movimento. Essa observao compatvel com a experincia frmaco de primeira linha, devido a um risco pequeno, porm
clnica de que os antipsicticos atpicos exibem relativamente significativo, de agranulocitose (cerca de 0,8% por ano). Por
poucos efeitos adversos extrapidamidais. Entretanto, a quetia- conseguinte, a administrao de clozapina exige uma monito-
pina no atua como antagonista do receptor D4, de modo que rao freqente das contagens de leuccitos.
a hiptese D4 no pode explicar o mecanismo de ao de todos A olanzapina, a ziprasidona e a quetiapina tambm so anta-
os antipsicticos atpicos. gonistas combinados dos receptores D2 e 5-HT2, e cada um
A hiptese final sustenta que os antipsicticos atpicos exi- desses frmacos liga-se a vrios outros receptores. Seus perfis
bem um perfil mais leve de efeitos adversos, devido sua disso- farmacolgicos so apresentados no Resumo Farmacolgico.
ciao relativamente rpida do receptor D2. Conforme descrito
no Cap. 2, a afinidade de ligao (Kd) de uma substncia igual Concluso e Perspectivas Futuras
relao entre a velocidade de dissociao do receptor (Kdis) e
Os tratamentos para a doena de Parkinson e a esquizofrenia
a velocidade de associao ao receptor (Kas):
modulam a neurotransmisso dopaminrgica no SNC. A doena
D + R kas DR kdis D + R de Parkinson, que resulta da degenerao dos neurnios dopa-
minrgicos que se projetam para o estriado, provoca tremor
kdis em repouso e bradicinesia. Nesta doena, a via direta que
Kd = Equao 12.1
kas possibilita o movimento no est estimulada o suficiente,
enquanto a via indireta que inibe o movimento encon-
Em virtude de suas taxas rpidas de dissociao, os antipsicti- tra-se desinibida. O tratamento farmacolgico da doena de
cos atpicos ligam-se mais transitoriamente aos receptores D2 Parkinson depende de agentes capazes de aumentar a liberao
de dopamina do que os antipsicticos tpicos. Isso pode permitir de dopamina ou ativar os receptores de dopamina no ncleo
que os antipsicticos atpicos inibam a liberao tnica de baixo caudado e putmen e, dessa maneira, ajudar a restaurar o equil-
nvel de dopamina que pode ocorrer no sistema mesolmbico. brio entre as vias direta e indireta.
Entretanto, os frmacos seriam deslocados por um surto de A esquizofrenia tratada pela inibio dos receptores de
dopamina, como o que poderia ocorrer no estriado durante a dopamina em diversos locais no sistema lmbico. A fisiopa-
iniciao do movimento. Por conseguinte, os efeitos adversos tologia da esquizofrenia no est totalmente elucidada, e essa
extrapiramidais seriam minimizados. Devido s suas taxas de falta de conhecimento acerca de sua etiologia limita o desenvol-
dissociao relativamente altas, os frmacos tendem a apre- vimento racional de frmacos. Entretanto, a eficincia clnica
sentar uma maior Kd e menor potncia. A exemplo dos antipsi- dos vrios agentes antipsicticos tem fornecido indcios teis.
cticos tpicos de baixa potncia, isso deve resultar em uma Em particular, a farmacologia dos agentes antipsicticos tpi-
seletividade relativamente baixa. De acordo com essa hiptese cos formou a base do modelo de dopamina da esquizofrenia,
de dissociao rpida da ao dos antipsicticos atpicos, o segundo o qual os nveis desregulados de dopamina no crebro
antagonismo 5-HT2 e D4 exibido por esses frmacos uma desempenham um papel na fisiopatologia da doena. A eficin-
observao incidental relacionada com a menor potncia dos cia dos agentes antipsicticos atpicos, que afetam a funo de
antipsicticos atpicos e no tem nenhuma ligao com o seu vrios tipos diferentes de receptores, ressaltou o fato de que a
mecanismo de ao antipsictica. Embora esse modelo seja hiptese da dopamina uma simplificao. Os agentes atpicos
interessante em alguns aspectos, no explica, entretanto, a representam uma nova modalidade interessante para o trata-
incidncia relativamente baixa de efeitos adversos mediados mento da esquizofrenia, visto que apresentam menos efeitos
pela prolactina dos antipsicticos atpicos. Convm lembrar extrapiramidais e so mais efetivos do que os antipsicticos
que a prolactina tonicamente inibida pela liberao de dopa- tpicos.
mina na hipfise. Como a inibio da prolactina tnica, Os futuros progressos no tratamento da doena de Parkinson
seria de esperar que os antipsicticos atpicos interferissem e da esquizofrenia esto direcionados para a produo de agentes
nesse processo e causassem sintomas, como ginecomastia e mais seletivos das classes atuais de frmacos e para uma maior
galactorria. elucidao da fisiopatologia subjacente desses distrbios. Novos
Os antipsicticos atpicos abrangem um conjunto de frma- agonistas dos receptores de dopamina com maior seletividade,
cos estruturalmente distintos. Seus perfis de ligao a receptores particularmente os que se ligam aos receptores D1, podero, em
tambm diferem, conforme indicado no Resumo Farmacolgi- breve, proporcionar um tratamento mais efetivo da doena de
co. Conforme assinalado anteriormente, todos esses agentes Parkinson, com menos efeitos adversos. De forma semelhan-
exibem propriedades antagonistas combinadas nos receptores te, o desenvolvimento de novos antipsicticos com seletividade
D2 de dopamina e nos receptores 5-HT2 de serotonina, e a aumentada para receptores especficos poder expandir as opes
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica | 181

teraputicas no tratamento da esquizofrenia. Como a doena de Kellendonk C, Simpson EH, Polan HJ, et al. Transient and selective
Parkinson resulta da morte de neurnios dopaminrgicos, muitos overexpression of dopamine D2 receptors in the striatum causes
esforos esto sendo atualmente envidados no desenvolvimento persistent abnormalities in prefrontal cortex functioning. Neuron
de frmacos neuroprotetores capazes de retardar a progresso da 2006;49:603615. (Um novo modelo murino de esquizofrenia que
doena. Uma dessas pesquisas est enfocada no uso de fatores sugere a participao dos receptores D2 no comprometimento
trficos, como o fator neurotrfico derivado de clulas gliais cognitivo.)
(GDNF), que demonstrou aumentar a sobrevida de neurnios Langston JW. The Parkinsons complex: parkinsonism is just the tip
dopaminrgicos in vitro e melhorar os sintomas parkinsonianos of the iceberg. Ann Neurol 2006;59:591596. (Reviso que enfatiza
em macacos. Pesquisas adicionais sobre o possvel papel de um muitos aspectos da doena de Parkinson alm das anormalidades
dficit de glutamato na fisiopatologia da esquizofrenia podero motoras.)
levar a novas formas teraputicas para esse transtorno. Por exem- Mueser KT, McGurk SR. Schizophrenia. Lancet 2004;363:2063
plo, o desenvolvimento de agonistas seletivos dos receptores 2072. (Resumo geral da fisiopatologia e do tratamento da esqui-
de glutamato poder complementar ou at mesmo substituir o zofrenia.)
uso dos antagonistas dos receptores de dopamina. Outro avan- Perlmutter JS, Mink JW. Deep brain stimulation. Annu Rev Neurosci
o importante no tratamento da esquizofrenia provavelmente 2006;29:229257. (Reviso abrangente da estimulao cerebral
ir resultar da elucidao de modelos para o mecanismo dos profunda, uma alternativa no-farmacolgica para o tratamento
antipsicticos atpicos, permitindo o desenvolvimento racional
da doena de Parkinson.)
de frmacos mais efetivos.
Spooren W, Riemer C, Meltzer H. NK3 receptor antagonists: the
next generation of antipsychotics? Nat Rev Drug Discov 2005;
Leituras Sugeridas 4:967975. (Discusso sobre a base fisiopatolgica de agentes
Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal antipsicticos potenciais.)
ganglia disorders. Trends Neurosci 1989;12:366375. (Um artigo Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, et al. Practice parameter: diag-
clssico que descreve o conceito de vias diretas e indiretas.) nosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an eviden-
Farrer MJ. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future ce-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee
prospects. Nat Rev Genet 2006;7:306318. (Reviso dos conceitos
of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:968
em rpida evoluo da gentica da doena de Parkinson.)
Freedman R. Drug therapy: schizophrenia. N Engl J Med 2003; 975. (Esse parmetro, assim como alguns outros publicados no
349:17381749. (Discusso do uso clnico de muitos dos frmacos mesmo volume, representa o produto de uma reviso meticulosa
prescritos para o tratamento da esquizofrenia, inclusive agentes das evidncias da efetividade de vrios tratamentos para a doena
atpicos.) de Parkinson.)
Resumo Farmacolgico Captulo 12 Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica
182

Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas


PRECURSORES DA DOPAMINA
Mecanismo Fornecem o substrato para a sntese aumentada de dopamina; a levodopa transportada atravs da barreira hematoenceflica pelo transportador de aminocidos neutros e, em seguida, descarboxilada
dopamina pela enzima L-aminocido aromtico descarboxilase (AADC)
Levodopa Doena de Parkinson Discinesia, cardiopatia, Histria de melanoma A levodopa, quando administrada isoladamente, possui baixa
hipotenso ortosttica, Glaucoma de ngulo estreito disponibilidade no SNC, devido a seu metabolismo perifrico
transtorno psictico Uso concomitante de inibidores da MAO dopamina; por conseguinte, quase sempre administrada em
Captulo Doze

Perda do apetite, associao com carbidopa, um inibidor da DOPA descarboxilase


nusea, vmitos O uso contnuo da levodopa resulta em tolerncia e sensibilizao;
os pacientes apresentam perodos de maior rigidez alternando com
perodos de movimento normal ou discintico
As discinesias so quase ubquas dentro de 5 anos aps o incio da
levodopa; com a evoluo da doena, o tratamento contnuo com
levodopa leva a um agravamento das discinesias e do fenmeno de
intermitncia
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA
Mecanismo Os derivados do esporo do centeio, como a bromocriptina (agonista D2) e a pergolida (D1 e D2), e os agonistas no-derivados do esporo do centeio, como o pramipexol (D3>D2) e o ropinirol (D3>D2),
ligam-se diretamente aos receptores de dopamina ps-sinpticos, ativando-os
Bromocriptina Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 25
Pergolida
Pramipexol Doena de Parkinson Discinesia, hipotenso Uso concomitante de outras medicaes sedativas Os agonistas da dopamina apresentam meias-vidas mais longas que a
Ropinirol Sndrome das pernas ortosttica da levodopa, permitindo o uso de doses menos freqentes
inquietas (ropinirol) Movimentos Os agonistas da dopamina no derivados do esporo do centeio, o
extrapiramidais, pramipexol e o ropinirol, produzem menos efeitos adversos do que os
sonolncia, tontura, derivados do esporo do centeio, a bromocriptina e a pergolida
alucinaes, transtorno Os efeitos cognitivos podem incluir sedao excessiva, sonhos vvidos
dos sonhos, astenia, e alucinaes
amnsia Alguns estudos sugerem que o uso de agonistas da dopamina,
mais do que da levodopa, como tratamento inicial para doena de
Parkinson retarda o incio dos perodos desligados e das discinesias,
particularmente em indivduos mais jovens
INIBIDORES DO METABOLISMO DA LEVODOPA OU DA DOPAMINA
Mecanismo Inibem a degradao da dopamina no SNC atravs da inibio da MAO-B (rasagilina e selegilina) ou da COMT (tolcapona); inibem a degradao da levodopa pela COMT na periferia (entacapona e
tolcapona)
Rasagilina Doena de Parkinson Bloqueio de Uso concomitante de ciclobenzaprina, mirtazapina, erva-de-so- A selegilina em baixas doses seletiva para a MAO-B, que predomina
Selegilina ramo, hemorragia joo no estriado; em doses mais altas, inibe a MAO-A, bem como a MAO-
gastrintestinal Uso concomitante de dextrometorfano, devido ao risco de B, com riscos associados de toxicidade
Hipotenso ortosttica, psicose A selegilina forma o metablito potencialmente txico anfetamina,
discinesia, exantema, Uso concomitante de meperidina, metadona, propoxifeno, que pode resultar em insnia e confuso (particularmente no indivduo
tramadol, devido ao risco de hipertenso ou hipotenso graves,
dispepsia, artralgia, hiperpirexia maligna ou coma idoso)
cefalia, perda de peso, Uso concomitante de outros inibidores da monoamina oxidase A rasagilina no forma metablitos txicos
insnia (selegilina), (IMAO) ou de aminas simpaticomimticas, devido ao risco de Tanto a rasagilina quanto a selegilina melhoram a funo motora
confuso (selegilina) reaes hipersensveis graves quando utilizadas isoladamente e podem aumentar a eficincia da
Uso concomitante de cocana ou de anestesia local contendo levodopa
vasoconstritores simpaticomimticos
Cirurgia eletiva exigindo anestesia geral
Feocromocitoma
Tolcapona Doena de Parkinson Discinesia, distonia, alucinaes, Histria de rabdomilise ou hiperpirexia relacionada A tolcapona um agente altamente lipossolvel que pode
Entacapona hipotenso ortosttica (tolcapona), com a tolcapona atravessar a barreira hematoenceflica, enquanto a entacapona
hiperpirexia (tolcapona), insuficincia Hepatopatia (contra-indicao para a tolcapona) distribui-se apenas na periferia
heptica fulminante (tolcapona), Os inibidores da COMT podem ser utilizados em combinao
rabdomilise (tolcapona) com a carbidopa para aumentar ainda mais a meia-vida
Dispepsia, transtorno dos sonhos, plasmtica da levodopa; em alguns estudos clnicos, foi
transtorno do sono constatado que os inibidores da COMT reduzem os perodos
desligados que esto associados a uma reduo dos nveis
plasmticos de levodopa
Foi relatada a ocorrncia rara, porm fatal, de hepatotoxicidade
com o uso da tolcapona
A entacapona o inibidor da COMT mais amplamente
utilizado
OUTROS MEDICAMENTOS ANTIPARKINSONIANOS
Mecanismo Acredita-se que o mecanismo teraputico da amantadina no tratamento da doena de Parkinson esteja relacionado com o antagonismo dos receptores NMDA excitatrios; o triexifenidil e a benztropina
so antagonistas dos receptores muscarnicos, que reduzem o tnus colinrgico no SNC ao modificar as aes dos interneurnios colinrgicos estriatais
Amantadina Doena de Parkinson Sndrome maligna neurolptica, Hipersensibilidade amantadina A amantadina foi desenvolvida como agente antiviral para
Influenza A exacerbao do transtorno mental reduzir a durao e a gravidade das infeces pelo vrus
Insnia, tontura, alucinaes, influenza A; nos pacientes com doena de Parkinson, a
agitao, hipotenso ortosttica, amantadina utilizada no tratamento das discinesias induzidas
edema perifrico, dispepsia, livedo pela levodopa que surgem tardiamente na evoluo da doena
reticular Pode exacerbar o transtorno mental em pacientes com
transtorno psiquitrico ou problemas de abuso de substncias
Triexifenidil Doena de Parkinson Glaucoma de ngulo fechado, Glaucoma de ngulo estreito O triexifenidil e a benztropina diminuem o tremor mais do
Benztropina aumento da presso intra-ocular, Indivduos com menos de 3 anos de idade que a bradicinesia e, portanto, so efetivos no tratamento de
psicose, hiperpirexia (benztropina), Discinesias tardias (contra-indicao para o pacientes nos quais o tremor constitui a principal manifestao
leo paraltico (benztropina) triexifenidil) clnica da doena de Parkinson
Tontura, viso turva, nervosismo, Podem agravar a demncia e o comprometimento cognitivo no
nusea, xerostomia, reteno urinria indivduo idoso
AGENTES ANTIPSICTICOS
Mecanismo Antagonizam os receptores D2 mesolmbicos e, possivelmente, mesocorticais; os efeitos adversos so provavelmente mediados pela sua ligao aos receptores D2 nos ncleos da base (via nigroestriatal) e
na hipfise
Fenotiazinas e Transtorno psictico Sintomas parkinsonianos, sndrome Mielossupresso Em geral, as fenotiazinas alifticas so antagonistas menos
derivados: Nusea e vmitos maligna neurolptica (caracterizada Depresso txica grave do sistema nervoso central ou potentes dos receptores D2 do que as butirofenonas, tioxantenos
Clorpromazina (cloropromazina, por catatonia, estupor, febre e estado comatoso ou fenotiazinas funcionalizadas com um derivado piperazina
Tioridazina perfenazina) instabilidade autnoma; alm disso, Administrao concomitante de frmacos que A potncia dos antipsicticos tpicos fundamental na
Mesoridazina mioglobinemia e, potencialmente, prolongam o intervalo QT ou pacientes com determinao do perfil de efeitos adversos dos frmacos;
Perfenazina morte), discinesia tardia prolongamento do intervalo QT (contra-indicao para os frmacos de alta potncia tendem a apresentar menos
Flufenazina (caracterizada por movimentos a tioridazina e a mesoridazina) efeitos sedativos e a causar menos hipotenso postural do
Tiotixeno estereotipados involuntrios e Doena de Parkinson que os frmacos com potncia mais baixa; por outro lado, os
Trifluoperazina repetitivos da musculatura facial, antipsicticos tpicos de potncia mais baixa tendem a causar
Clorprotixeno braos e tronco) menos efeitos extrapiramidais
Sintomas anticolinrgicos (boca A flufenazina est disponvel na forma de ster de decanoato,
seca, constipao, reteno urinria), administrada por via intramuscular a cada 3 a 4 semanas
hipotenso ortosttica, incapacidade A administrao de antipsicticos tpicos a pacientes com
de ejaculao, sedao doena de Parkinson leva freqentemente a um acentuado
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica

agravamento dos sintomas parkinsonianos


Os antipsicticos tpicos potencializam os efeitos sedativos dos
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benzodiazepnicos e dos anti-histamnicos de ao central


(Continua)
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Resumo Farmacolgico Captulo 12 Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica (Continuao)
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Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas


AGENTES ANTIPSICTICOS
Mecanismo Antagonizam os receptores D2 mesolmbicos e, possivelmente, mesocorticais; os efeitos adversos so provavelmente mediados pela sua ligao aos receptores D2 nos ncleos da base (via nigroestriatal) e
na hipfise
Butirofenonas: Psicoses (haloperidol) Iguais aos das fenotiazinas Doena de Parkinson O haloperidol a butirofenona mais amplamente utilizada
Haloperidol Sndrome de Tourette Depresso txica grave do sistema nervoso central ou O haloperidol est disponvel na forma de ster de decanoato,
Droperidol (haloperidol) estado comatoso administrado por via intramuscular a cada 3 a 4 semanas; essa
Captulo Doze

Nusea e vmitos; formulao til no tratamento de pacientes com aderncia


adjuvante da anestesia precria ao tratamento
(droperidol)
Outros Transtornos psicticos Sintomas parkinsonianos, sndrome Estados comatosos ou de depresso grave induzida A molindona exerce seu efeito antipsictico sobre o sistema
antipsicticos Sndrome de Tourette maligna neurolptica, discinesia por frmaco de ativao reticular ascendente na ausncia de relaxamento
tpicos: (pimozida) tardia, intervalo QT prolongado Doena de Parkinson muscular e efeitos de incoordenao
Loxapina (pimozida) Contra-indicaes exclusivas da pimozida: A pimozida possui antagonismo mais especfico dos receptores
Molindona Sintomas anticolinrgicos, sedao Uso concomitante de pemolina, metilfenidato ou de dopamina e menos atividade bloqueadora dos receptores
Pimozida anfetaminas, que podem causar tiques motores e -adrenrgicos de que outros agentes neurolpticos, resultando
fnicos em menor potencial de induzir sedao e hipotenso
Uso concomitante de dofetilida, sotalol, quinidina,
outros antiarrtmicos de classe Ia e III, mesoridazina,
tioridazina, clorpromazina ou droperidol
Uso concomitante de esparfloxacino, gatifloxacino,
moxifloxacino, halofantrina, mefloquina, pentamidina,
trixido de arsnico, acetato de levometadil, mesilato
de dolasetrona, probucol, tacrolimo, ziprasidona,
sertralina ou antibiticos macroldios
Administrao concomitante com frmacos que
produzem prolongamento QT e inibidores da 3A4 do
citocromo P450 (zileutona, fluvoxamina)
Histria de arritmias cardacas

AGENTES ANTIPSICTICOS ATPICOS


Mecanismo Propriedades antagonistas combinadas dos receptores D2 de dopamina e 5-HT2 de serotonina; a clozapina e a olanzapina tambm so antagonistas do receptor D4 de dopamina
Risperidona Transtornos psicticos Sintomas extrapiramidais leves, Hipersensibilidade risperidona Os antipsicticos atpicos so mais efetivos do que os
Transtorno bipolar prolongamento QT antipsicticos tpicos no tratamento dos sintomas negativos
Sintomas anticolinrgicos (boca da esquizofrenia
seca, obstipao, reteno urinria), Os antipsicticos atpicos produzem sintomas extrapiramidais
sedao, ganho de peso significativamente mais leves do que os antipsicticos tpicos
A risperidona liga-se aos receptores D2, 5-HT2, 1, 2, H1
Clozapina Esquizofrenia refratria a Sintomas extrapiramidais leves, Histria de agranulocitose induzida por clozapina ou A clozapina no tem sido utilizada como agente de primeira
outros antipsicticos agranulocitose granulocitopenia grave linha, devido ao risco pequeno, porm significativo, de
Sintomas anticolinrgicos, sedao, Distrbios mieloproliferativos agranulocitose
ganho de peso A clozapina liga-se aos receptores D1D5, 5-HT2, 1, H1,
muscarnicos
Olanzapina Transtornos psicticos Sintomas extrapiramidais leves Hipersensibilidade olanzapina A olanzapina liga-se aos receptores D1D4, 5-HT2, 1, H1,
Transtorno bipolar Sintomas anticolinrgicos, sedao, M1M5
ganho de peso
Quetiapina Transtornos psicticos Iguais aos da olanzapina Hipersensibilidade quetiapina A quetiapina liga-se aos receptores D1, D2, 5-HT1, 5-HT2, 1,
Transtorno bipolar 2, H1
Ziprasidona Transtornos psicticos Sintomas extrapiramidais Uso concomitante de trixido de arsnico, A ziprasidona liga-se aos receptores D2, 5-HT1, 5-HT2, 1, H1
Transtorno bipolar leves, prolongamento QT clorpromazina, antiarrtmicos da classe
Sintomas anticolinrgicos, Ia e III ou outros frmacos que causam
sedao, ganho de peso prolongamento QT
Uso concomitante de mesoridazina,
moxifloxacino, pentamidina, pimozida,
probucol, sotalol, esparfloxacino, tacrolimo
ou tioridazina
Histria de prolongamento de QT, incluindo
sndrome congnita do QT longo
Arritmias cardacas
Infarto do miocrdio agudo recente
Insuficincia cardaca no-compensada
Aripiprazol Transtornos psicticos Iguais aos da risperidona Hipersensibilidade ao aripiprazol O aripiprazol um agonista parcial D2 e 5-HT1A e um
Transtorno bipolar antagonista 5-HT2A
Farmacologia da Neurotransmisso Dopaminrgica
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