Compilado Interacciones Agosto 2017

07-08-2017
INTERACCIONES
CON FRMACOS
dr.g.poblete. f 2017 1
pH: anticidos, inh. bomba de protones

Vaciado gstrico
Motilidad intestinal Procinticos, anticolinrgicos
Alteraciones de Solubilidad
Reacciones fsico-qumicas: Complejos:(Quinolonas +Ca, Al,
Trasportadores
Concentracin
Mx. Txica Mnima
Concentracin en la sangre (mg/L)
Intensidad (CTM)
Cmax
Margen
Concentracin teraputico
Teraputica
Inicio
Concentracin
Efectiva Mnima
(CEM)
Duracin
Periodo de latencia T max

Tiempo (h)
LO IMPORTANTE ES SABER SI
LA INTERACCIN ES O NO
CLINICAMENTE RELEVANTE?
DOCUMENTACIN
Excelente : demostrado en bien

estudios controlados
Buena: buenos antecedentes pero los
estudios no han sido bien controlados
Moderada: datos sugestivos
Pobre: datos muy limitados
Improbable: mala documentacin
1
07-08-2017
UNA INTERACCION ES CONSIDERADA

COMO CLNICAMENTE SIGNIFICANTE,
CUANDO LA ACTIVIDAD TERAPUTICA
SE MODIFICA DE TAL MANERA QUE SE
NECESITA:
* AJUSTAR LA DOSIS,
* RETIRAR EL FRMACO O
* REALIZAR OTRA INTERVENCIN
PARA REDUCIR RAM O POR FALTA DE
ACCIN
Objetivo
Revisar los procesos cinticos
(ADME) en donde se pueden
producir modificaciones en las
concentraciones plasmticas de
un frmaco, con la co-
administracin de otros
frmacos, hierbas o alimentos
Diversos factores pueden afectar la:

1. ABSORCIN
2. DISTRIBUCIN
3. METABOLIZACIN
4. ELIMINACIN
por tanto la concentracin
plasmtica y el efecto farmacolgico
2
07-08-2017
Trasportadores
Si bien los frmacos son
suficientes lipoflicos para
atravesar membranas, muchos de
ellos necesitan un transporte
activo para difundir a las clulas.
La biodisponibilidad de frmacos:
ingreso o expulsin a las cluas
que constituyen en rgano blanco
depender en parte de estos
trasportadores dr.g.poblete f 2016 7
EFLUJO
P-gp = glicoprotena P
BCRP = breast cancer resistance
polipeptide
MRP2 = multidrug resistance

protein
INGRESO
OATP
= Organic Anion Transporting
Polipeptides
INGRESO
OATP1B1 = Organic Anion Transporting

Polipeptides
OTC 1 =Organic Cation Transporters
EFLUJO
P-gp = gliocoproteina P
BCRP = breast cancer resistance polipeptide
MATE1 = multidrug and toxin extrusin
protein
MRP2 = multidrug resistance protein2
BSEP = bile salt export pump
3
07-08-2017
INGRESO
OATP1B1 = Organic Anion Transporting
Polipeptides
EFLUJO
P-gp = glicoproteina P
MRP1 = multidrug resistance protein

OAT1 = Organic Anion Transporting Polipeptides

OCT2= Organic Cation Transporting Polipeptides
P-gp = glicoproteina P
BCRP = breast cncer resistance polipeptide

MATE1 = multidrug anf toxin extrusin protein
MATE2-K = multidrug anf toxin extrusin protein
4
07-08-2017
Transporter substrates and corresponding in vitro/in vivo inhibitors (examples with availability of IC 50/Ki values)
Transporter Selected Substrates Selected Inhibitors IC50 or Kia Reference
M
OATP1A2 Aliskiren Naringin 75.5 Rebello et al., 2012

Fexofenadine Apigenin 9.3 Mandery et al., 2010
Fexofenadine Hesperidin 2.7 Bailey, 2010
Bailey, 2010; Rebello et
Fexofenadine Naringin 3.624.2 al., 2012
OATP2B1 Fexofenadine Apigenin 13.9 Mandery et al., 2010
Rosuvastatin Cyclosporine 0.07 Ho et al., 2006
Rosuvastatin Gemfibrozil 8 Ho et al., 2006
Cerivastatin Gemfibrozil 72
Gemfibrozil-1-O--
OATP1B1 glucuronide 24 Shitara et al., 2004
Pitavastatin Cyclosporine 0.24a Hirano et al., 2006
Pitavastatin Clarithromycin 8.26 a

Hirano et al., 2006
OATP1B3 Pravastatin Erythromycin 40% Inhibition by 10 M Seithel et al., 2007
NTCP Rosuvastatin Cyclosporine 0.37 Ho et al., 2006
Burckhardt and
OAT3 Methotrexate Indomethacin 0.610.98 Burckhardt, 2011
dr.g.poblete.
dr.g.poblete
dr.g.poblete.ff 2016
2011
2013 14
Frmacos Pueden
Hierbas, un preparado fitoteraputico, modificar
la
un alimento, una bebida o Glucopro-
tena P
una sustancia qumica ambiental
dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 15
5
07-08-2017
INHIBIR INDUCIR
FRMACOS, ALIMENTOS, HIERBAS, CONTAMINANTES
Glicoprotena P
http://bigfoot.medunv.edu/watkinsLab/intesinfo.htm
NO SUSTRATOS INHIBIDORES INDUCTORES

SUSTRATOS
AMANTADINA ALDOSTERONA AJO DEXAMETA-

CITALOPRAM AMITRIPTILINA AMIODARONA
SONA
CLORFENIRA- AMOXICILINA AMITRIPTILINA
ATORVASTATINA FENOBARBI-
MINA CARBAMAZE-
CLOZAPINA CICLOSPORINA TAL
PINA
FENTANILO CLARITROMICINA PRAZOCINA
CICLOSPORINA CLORPROMAZINA
FLUCONAZOL RIFAMPICINA
FLUNITRAZEPAM CIMETIDINA DILTIAZEM
CIPROFLOXA- ERITROMICINA RITONAVIR
FLUOXETINA
KETOCONAZOL CINO ESPIRONOLAC- TRAZODONA
ITRACONAZOL DIGITOXINA TONA HIPERICUM
LIDOCAINA DIGOXINA FENTANILO PERFORA-
METOTREXATO DILTIAZEM HALOPERIDOL
HIDROCORTIZONA TUM
MIDAZOLAM ERITROMICINA
IMIPRAMINA
ESTRADIOL KETOCONAZOL
FENITONINA LANSOPRAZOL
FEXOFENADINA NIFEDIPINO
NITRENDIPINO
17
Concise Guide to Drug Intercation Principles for Medical Practice. Kelly . 2006
Hay diferencias
genticas en las
Glicoprotena P, y se han
identificado ms de 15
polimorfos, que influye
en el nivel de esta
protena a nivel intestinal
y otros dr.g.poblete. f 2017 18
6
07-08-2017
PROBABILIDADES
DE INTERACCIONES
DURANTE EL
METABOLISMO A
NIVEL INTESTINAL
Y HEPTICO
INHIBIDOR SUSTRATO 1 SUSTRATO 2 INDUCTOR
METABOLISMO
COMPETITIVO
CYP 450
INHIBE EL INDUCE EL
METABOLISMO METABOLISMO
AUMENTA LA DIMINUYE EL
CONCENTRACIN METABOLISMO
DEL SUSTRATO 1 DEL SUSTRATO 2
METABOLITOS
La inhibicin de puede
deber a:
Inhibicin directa de la
enzima ***
Destruccin de la enzima
Alteracin de un cofactor
El efecto de la induccin es rpido, se
puede observardr.g.poblete.
a las 24 - 48 horas.
f 2017 21
7
07-08-2017
La induccin se puede deber a: Receptores AhR:

aril hidrocarbono
Receptores PXR:
Transcripcin pregnano X
de novo
Aumento Estabillizacin
CAR: constitutive
andorstano
de la enzima de mRNA receptor
Estabilizacin
de la protena
El efecto de la induccin es tardo (aprox.15

das) dr.g.poblete. f 2017 22
SUSTRATOS DE CITOCROMOS
Frmaco 1 A 2 2A6 2B 6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E 1 3A4

FENITOINA
OMEPRAZOL
VENLAFAXINA
ATORVASTATINA
CLARITROMICINA
CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE

CLINICAMENTE MEDIANAMENTE SIGNIFICANTE
CLINICAMENTE POCO SIGNIFICANTE
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.f f 2011
2017 23
INDUCTOR DE CITOCROMOS
Frmaco 1 A 2 2A6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E 1 3A4
CARBAMAZEPINA
FENITOINA
FENOBARBITAL
RIFAMPIN
AMINOGLU-
TETIMIDE
8
07-08-2017
inhibidores POTENTES Y
Frmacos
CLNICAMENTE RELEVANTES:
ANTIMICTICOS AZOLES: KETOCONAZOL,
ITRACONAZOL
DILTIAZEM
ANTIBITICOS MACRLIDOS: ERITROMICINA,

TROLENADOMICINA
ANTIBIOTICOS QUINOLNICOS:
CIPROFLOXAZINO, NORFLOXAZINO
INHIBIDORES DE LA PROTEASA: INDINAVIR,

RITONAVIR dr.g.poblete. f 2017 25
INHIBIDOR DE CITOCROMOS
Frmaco 1 A 2 2A6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E 1 3A4

FENITOINA
OMEPRAZOL
VENLAFAXINA
ATORVASTATINA
CLARITROMICINA

CLINICAMENTE MEDIANAMENTE SIGNIFICANTE
CLINICAMENTE POCO SIGNIFICANTE
Consideraciones la relevancia clnica de

una interaccin metablica entre frmacos
Afinidad y/o saturacin de los fenmenos

de induccin.
Afinidad y/o saturacin de los fenmenos
de inhibicin.
Existencia de vas metablicas
alternativas.
De que la interaccin derive en
alteraciones farmacodinmicas dr.g.poblete. f 2017 27
detectables
9
07-08-2017
Frmaco A y frmaco B. Ambos se

Ambos con igual metabolizan, no
afinidad pero sin hay alteracin
saturacin
Ambos se
Frmaco A y frmaco B. metabolizan, no
pero B con mayor hay alteracin
afinidad pero sin
saturacin CYP 450
Ambos se
Frmaco A y frmaco B.
Ambos con igual
acumulan,hay
afinidad pero con alteracin
saturacin
Frmaco A y frmaco B. Se acumula el
pero B con mayor hay
frmaco A,
afinidad pero con
interaccin
saturacin
LA AFINIDAD DE UN FRMACO POR UNA

ENZIMA SE DENOMINA CONSTANTE DE
INHIBICIN (Ki)
La Ki, se determina en forma experimental en
estudios in vitro, con microsomas hepticos
humanos.
UNA Ki ALTA INDICA BAJA AFINIDAD DEL
FRMACO, Y LA PROBABILIDAD DE UNIN A
UN DETERMINADO CITOCROMO ES BAJA
UNA Ki BAJA INDICA ALTA AFINIDAD DEL
FRMACO, Y LA PROBABILIDAD DE UNIN A
UN DETERMINADO CITOCROMO ES ALTA
EN LA ADMINISTRACIN CONJUNTA DE
FRMACOS AQUEL CON MAYOR
AFINIDAD, ES DECIR CON Ki BAJO
INHIBIR MS COMPETITIVAMENTE LA
FIJACIN O UNIN DEL FRMACO CON
AFINIDAD MAS BAJA Ki MAYOR
10
07-08-2017
CYP Frmaco inhibidor Ki(microM)

3 A4/5 Ketoconazol 0.0037-0.18
Itraconazol 0027-2.3
2 C8 Trimetropina 32
Gemfibrozilo 69-75
Rosiglitazona 5,6
Pioglitazona 1,7
INDUCE LA ACTIVIDAD DE LOS CITOCROMOS

1A 2 2 E 1 3 A 4/5
HAP HAP HIERBA DE SAN JUAN
COLES DE BRUSELAS ALCOHOL CRNICO
BROCOLI OBESIDAD
COLIFLOR
COL LOMBARDA
VERDURAS
CRUCFERAS
REDUCE LA ACTIVIDAD DE LOS CITOCROMOS
ZUMO DE BERRIES ZUMO DE

POMELO POMELO
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.f f 2011
2017 32
POLIMORFISMO
dr.g.poblete.
dr.g.poblete. ff 2017
2013 33
11
07-08-2017
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.
gpoblete f2012
f 2017
2013 34 34
INTERACCIONES
RIESGOSAS
1. WARFARINA + AINEs
2. WARFARINA + MACROLIDOS
3. WARFARINA + FENITOINA
4. ESPIRONOLACTONA + IECA
5. WARFARINA + SULFONAMIDAS
6. WARFARINA + QUINOLONAS
7. IECA + SUPLEMENTOS
8. DIGOXINA + AMIODARONA
9. DIGOXINA + VERAPIMILO
10. TEOFILINA + QUINOLONAS
FARMACOS
ALOPATICOS +
FARMACOS
FITOTERAPEUTICOS
12
07-08-2017
HIERBA DE SAN JUAN
Coadministrada con:
Aminotriptilina
Digoxina
Indinavir
Teofilina
AUC
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.
dr.g.poblete.fff 2010
2011
2017
2013 38
FARMACOS
Y
ALIMENTOS
13
07-08-2017
Son variados y difciles

de predecir. Los
resultados aparecidos
en la literatura son a
veces contradictorios.
En general podramos decir que:

comer antes de la ingesta de un
medicamento disminuye su velocidad
de absorcin
en otros casos disminuye la cantidad
absorbida y
en un limitado nmero de casos, la
cantidad absorbida aumenta *****
tambin puede suceder que no exista
influencia dr.g.poblete. f 2017 41
En resumen, los alimentos pueden

alterar considerablemente la
biodisponibilidad de los medicamentos
y, en consecuencia, la respuesta
farmacolgica a los mismos.
La repercusin de la interaccin
alimento-medicamento vendr
determinada, en primer lugar, por la
clase de frmaco utilizado y, en
segundo lugar, por el tipo y la cantidad
de alimento ingerido.
14
07-08-2017
En general la gravedad de
la interaccin depender de
factores como son el estado
nutricional en el momento
en que se produzca la
interaccin, el tipo de
medicamento, la dosis, la
duracin del tratamiento y,
muy importante, la edad.
PREDICTING DRUG
DISPOSITION, ABSORPTION /
ELIMINATION / TRANSPORTER
INTERPLAY AND THE ROLE OF
FOOD ON DRUG ABSORPTION
Biopharmaceutics Classification
System (BCS)
Adv.Drug Deliv Rev.2008 March 17; 60(6):717-733

The Biopharmaceutics Classification System (BCS) as defined by the FDA

2000
Define 2 parmetros para predecir el comportamiento in vivo de

nuevas molculas. PERMEABILIDAD Y SOLUBILIDAD
100 mg
Dosis ms alta del mercado 100 mg
250 ml de > o = 90 mg
agua a 37C
pH 1 a 7,5
Altamente permeable
Altamente soluble
45
15
07-08-2017
BCS: marco para la

clasificacin de frmacos.
Clase I: Solubilidad alta (SA)- permeabilidad alta
(PA).
Clase II: Solubilidad baja (SB) - permeabilidad alta.
Clase III: Solubilidad alta - permeabilidad baja (PB).
Clase IV: Solubilidad baja - permeabilidad baja.
The Biopharmaceutics Classification System (BCS) as defined by the FDA9 after Amidon et al.8
Alimentos grasos
o excipientes
lipdicos
Poco
efecto
Au-
menta
Dismi-
nuye
Sin in-
fluencia
EL RIESGO PUEDE gpobleteSER
dr.g.poblete.
dr.g.poblete. 20082013 IMPORTANTE
ff 2017 47
SOBRETODO EN TERAPIAS DE
ENFERMEDADES CRNICAS
ESPECIAL CUIDADO SE DEBE TENER CON
FRMACOS DE UN BAJO IT Y DE USO

CRNICO
Digoxina
Warfarina
Li
Antihipertensivos
Hipoglicemiantes orales
Anticonceptivos
Antireumticos
Antidepresivos
Anticonvulsivantes
16
07-08-2017
Hay que tener especial

cuidado, con pacientes
Asmticos
Cardipatas
Diabticos
Epilpticos
con Glaucoma
con Hepatopatas
con Neuropatas
Ancianos ( + glucsidos digitlicos.)
TALLER INTERACCIONES
OBJETIVO
1. Complementar los conocimientos de las clases,

con tareas de casos tericos, en los que se analiza
la probabilidad que se produzcan interacciones
entre frmacos, o entre frmacos y alimentos
2. Paper
3. Recibir un caso a discutir
4. Disponen de tabla CYP y de tabla P-GP
5. Material de apoyo(Bibliografa)
6. Compilado de la clase.
Florez, Farmacologa Humana, 5 edicin, pg. 213-227

Godman & Gilman, Las bases farmacolgicas de la teraputica, 12 edicin, pg. 77-
78, 110-129-130
Velsquez, Farmacologa bsica y clnica, 17 edicin, pg. 1082-1085
Stockley's Drug Interactions - Book & CD-ROM PackagE
7th Edition
Hansten and Horn's Drug Interactions Analysis and Management, 2017
Evaluation of Drug Interaction Software to Identify Alerts for Transplant Medications
Smith et al. Ann Pharmacother.2005; 39: 45-50
Evaluacin prospectiva de interacciones entre medicamentos en pacientes
ingresados mediante una aplicacin informtica: J. Peral Aguirregoitia, Unax Lertxundi
Etxebarra, M. J. Martnez Bengoechea, O. Mora Atorrasagasti, E. Franco Lamela, I.
Gabilondo Zelaia Farmacia hospitalaria: rgano oficial de expresin cientfica de la
Sociedad Espaola de Farmacia Hospitalaria, ISSN 1130-6343, Vol. 31, N. 2, 2007 ,
pags. 93-100
Drug Interactions in the Therapy of Malignant Tumors. L.Bornmann, H.J. Illiger,
K.Herdrich 5 th Update. 2010
Principios de interaccin farmacolgica para la prctica mdica.. Kelly L. Cozza.,
Scott C Armstrong, Jessica R. Osterheld. 2006
The ABC of the Blood-brain Barrier regulation of Drug Effux Pumps
A. Mahringer.,Current Pharmaceutical Design, 2011, 17, 000.000
Potentially Harmful Drug-Drug Interactions in the Elderly: a Review
L.Hines and J.E. Murphy, The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy,2011

17

Compilado Interacciones Agosto 2017

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07-08-2017

pH: anticidos, inh. bomba de protones

Periodo de latencia T max

Excelente : demostrado en bien

UNA INTERACCION ES CONSIDERADA

Diversos factores pueden afectar la:

MRP2 = multidrug resistance

OATP1B1 = Organic Anion Transporting

MRP1 = multidrug resistance protein

OAT1 = Organic Anion Transporting Polipeptides

OCT2= Organic Cation Transporting Polipeptides

MRP2 = multidrug resistance protein

OATP1A2 Aliskiren Naringin 75.5 Rebello et al., 2012

Pitavastatin Clarithromycin 8.26 a

NO SUSTRATOS INHIBIDORES INDUCTORES

AMANTADINA ALDOSTERONA AJO DEXAMETA-

INHIBIDOR SUSTRATO 1 SUSTRATO 2 INDUCTOR

DEL SUSTRATO 1 DEL SUSTRATO 2

La induccin se puede deber a: Receptores AhR:

El efecto de la induccin es tardo (aprox.15

Frmaco 1 A 2 2A6 2B 6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E 1 3A4

CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE

CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE

ANTIBITICOS MACRLIDOS: ERITROMICINA,

INHIBIDORES DE LA PROTEASA: INDINAVIR,

Frmaco 1 A 2 2A6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E 1 3A4

CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE

Consideraciones la relevancia clnica de

Afinidad y/o saturacin de los fenmenos

Frmaco A y frmaco B. Ambos se

LA AFINIDAD DE UN FRMACO POR UNA

CYP Frmaco inhibidor Ki(microM)

INDUCE LA ACTIVIDAD DE LOS CITOCROMOS

REDUCE LA ACTIVIDAD DE LOS CITOCROMOS

ZUMO DE BERRIES ZUMO DE

HIERBA DE SAN JUAN

Son variados y difciles

En general podramos decir que:

En resumen, los alimentos pueden

Adv.Drug Deliv Rev.2008 March 17; 60(6):717-733

The Biopharmaceutics Classification System (BCS) as defined by the FDA

Define 2 parmetros para predecir el comportamiento in vivo de

Dosis ms alta del mercado 100 mg

BCS: marco para la

Clase II: Solubilidad baja (SB) - permeabilidad alta.

Clase III: Solubilidad alta - permeabilidad baja (PB).

Clase IV: Solubilidad baja - permeabilidad baja.

ESPECIAL CUIDADO SE DEBE TENER CON

FRMACOS DE UN BAJO IT Y DE USO

Hay que tener especial

1. Complementar los conocimientos de las clases,

Florez, Farmacologa Humana, 5 edicin, pg. 213-227

L.Hines and J.E. Murphy, The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy,2011

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