MANUAL PARA LA PRCTICA CLNICA

Asesoramiento Gentico
en Oncologa
 MANUAL PARA LA PRCTICA CLNICA

Asesoramiento Gentico
en Oncologa

Autoridades

Presidenta de la Nacin
Dra. Cristina Fernndez de Kirchner

Ministro de Salud de la Nacin

Dr. Juan Luis Manzur

Director del Instituto Nacional del Cncer

Dr. Roberto N. Pradier

Consejo Ejecutivo del Instituto Nacional del Cncer

Dr. Eduardo Cazap
Dr. Daniel Gmez
Asesoramiento gentico en oncologa : manual para la prctica clnica / Dr. Ricardo Kirchuk
Lina M. Nez ... [et.al.]. - 1a ed. - Buenos Aires : Instituto Nacional Dr. Javier Osatnik
del Cncer; Instituto Nacional del Cncer, 2013.
Dra. Luisa Rafailovici
110 p. : il. ; 15x21 cm.

ISBN 978-987-28811-3-9 Coordinadora Tcnica

Dra. Mara Viniegra
1. Cncer. 2. Gentica. 3. Oncologa. I. Nez, Lina M.
CDD 616.994 Plan Nacional de Tumores Familiares y Hereditarios
Coordinacin: Dra. Lina M. Nez
Lic. Virginia Ortiz de Rozas
Dr. Pablo Kalfayan
Fecha de catalogacin: 02/09/2013
 Edicin General:
Dra. Lina M. Nez

Correccin de Estilo:
Lic. Andrea Jait

Diseo Grfico:
Sebastin Zawerucha

Autores:
Dra. Lina M. Nez
Mdica clnica y genetista. Coordinadora del Plan Nacional de Tumores Fa-
miliares y Hereditarios. Instituto Nacional del Cncer de Argentina.
Dra. Victoria Clica
Mdica genetista. Seccin Oncologa del Hospital Gene-
ral de Agudos Dr. Carlos G. Durand, CABA.
Dra. Rita Valdez
Mdica genetista. Jefa del Servicio de Gentica del Hospital Militar Central Cirujano Mayor
Cosme Argerich. Servicio de Oncologa del Hospital Alemn de Buenos Aires, CABA.
Dra. Daniela Telias
Mdica psiquiatra. Especialista en psicooncologa. Departamento de Psiquiatra del Centro
de Educacin Mdica e Investigaciones Clnicas Norberto Quirno. CEMIC, CABA.
Dr. Guillermo Schenone
Abogado. Docente de la UBA y del IUPFA de Derecho Laboral. Responsa-
ble de Asuntos Legales del Instituto Nacional del Cncer de Argentina.

Revisores:
Dra. Marina Antelo
Mdica gastroenterloga. Becaria de Postgrado II, CONICET. Seccin Onco-
loga del Hospital de Gastroenterologa Dr. C. B. Udaondo, CABA.
Dr. Gonzalo Gomez Abuin
Mdico onclogo. Servicio de Oncologa del Hospital Alemn de Buenos Aires, CABA.
Dr. Boris Groisman
Mdico genetista. Departamento de Gentica Mdica y Poblacional. Cen-
tro Nacional de Gentica Mdica A.N.L.I.S. Carlos G. Malbrn, CABA.
Dr. Fernando Petracci
Mdico onclogo especialista en cncer de mama. Instituto Alexander Fleming, CABA.
Dr. Gonzalo Tabares
Medico gineclogo-mastlogo. Centro de Mastologa (CEMA). Seccin Pato-
loga Mamaria del Hospital Provincial del Centenario. Rosario, Santa Fe.
 4Recomendaciones de prevencin en sndromes puntuales 46
4Comunicacin a colegas y profesionales del equipo 46
4Participacin de familiares en riesgo 46
4Actualizacin y evolucin clnica de la familia analizada 47
3.7. Asesoramiento Gentico en situaciones especiales 47

ndice 4Informacin familiar insuficiente

4Aparicin aislada de tumores poco frecuentes
48
49
4Antecedentes de cncer en ambas ramas familiares 50
4Ms de un sndrome posible 52
4Doble heterocigotas / Heterocigotas compuestos 53
4Etnias con mutaciones fundadoras 54
4Identificacin de portadores obligados 55
Captulo 4. La Consulta de Asesoramiento Gentico en Oncologa 57
Captulo 1. Presentacin y Objetivos del Manual 11
4Estructura y caractersticas principales 58
4Presentacin del Plan Nacional de Tumores Familiares y Hereditarios. INC 12
4Otras intervenciones 61
Captulo 2. Introduccin 15
Captulo 5. El Informe de Asesoramiento Gentico en Oncologa 63
4Definicin y gnesis de los cnceres hereditarios y familiares 16
4Definicin e importancia 64
4Impacto e importancia de los cnceres de alto riesgo 17
4Componentes e informacin relevante 64
4Deteccin y sospecha clnica 17
Captulo 6. La Unidad de Evaluacin de Riesgo y Asesoramiento Gentico 69
Captulo 3. El proceso de Asesoramiento Gentico en Oncologa 19
4Objetivos 70
3.1. Caractersticas principales. Generalidades 20
4Elementos e infraestructura necesarios para su montaje 71
4Definicin y objetivos 20
4Recurso Humano 71
4Componentes o fases 21
4Actividades y lneas de accin 72
4A quin se ofrece 22
Captulo 7. Aspectos psicosociales del Asesoramiento Gentico en Oncologa 75
4Cundo se realiza 22
4Importancia del abordaje psicosocial 76
3.2. Ficha Clnica / Informacin relevante 23
4Insercin del psicooncologo en el equipo multidisciplinario 77
4Informacin personal 23
4Efectos del Asesoramiento Gentico en Oncologa sobre la salud mental 79
4Informacin familiar 24
Captulo 8. Aspectos tico-Legales 83
3.3. Evaluacin de Riesgo 25
8.1. Conceptos Bsicos. Definiciones 84
4Definicin y estratos de riesgo 26
8.2. Legislacin vigente en Argentina 86
4Cuantificacin emprica del riesgo 27
8.3. Planteos tico-Legales en situaciones particulares 88
4Formas de comunicar el riesgo 28
4Estudios gentico-moleculares en menores de edad 88
4Percepcin individual del riesgo 29
4Diagnstico pre-natal y pre-implantatorio 90
3.4. Estudios Moleculares 31
4Estudios gentico-moleculares ofrecidos directamente al consumidor 91
4Indicaciones 32
8.4. Conclusiones 91
4Seleccin de Caso ndice 33
Captulo 9. Recursos y bibliografa recomendada 93
4Tipos de estudios moleculares y sus aplicaciones 35
9.1. Bases de datos de variantes y mutaciones para genes y sndromes ms frecuentes 94
4Tipos de muestras a utilizar 36
9.2. Grupos Colaborativos y Registros Nacionales e Internacionales 95
4Cmo solicitar un estudio molecular 37
9.3. Recursos de informacin para profesionales 95
4Informe del laboratorio 38
9.4. Modelos de clculo de riesgo emprico 96
4Resultados/interpretaciones posibles del estudio gentico-molecular 40
9.5. Bibliografa recomendada segn tema 96
3.5. Consentimiento Informado 41
Anexos
4Definicin 41
4Anexo 1: Construccin de Genealoga 103
4Componentes 42
4Anexo 2: Modelo de Ficha Clnica 109
3.6. Manejo y seguimiento 44
4Anexo 3: Modelos de Consentimiento Informado para estudio molcular 113
4Comunicacin de resultados e implicancias 44
4Anexo 4: Modelos de Informes de Asesoramiento Gentico en Oncologa 127
4Recomendaciones de prevencin en forma emprica 45
CAPTULO 1.

PRESENTACIN
Y OBJETIVOS DEL MANUAL

11
 CAPTULO 1 PRESENTACIN Y OBJETIVOS DEL MANUAL

4El objetivo general de este plan es mejorar la deteccin, manejo y

prevencin de grupos de alto riesgo de cncer en la poblacin
argentina, contribuyendo con el desarrollo a nivel nacional de una red
CAPTULO 1 integral de atencin y registro de tumores hereditarios y familiares.

Presentacin A este objetivo general lo acompaan objetivos especficos y lneas de accin, que

y objetivos del manual

se desprenden del correcto cumplimiento del primero:
Los tumores hereditarios y familiares constituyen un claro desafo en la atencin
oncolgica actual, ya que involucran a una poblacin con mayor riesgo de desarrollar
cncer, que para ser estudiada correctamente debe enfrentarse a la complejidad de
las tcnicas moleculares actualmente disponibles y requiere de un manejo preventi-
vo multidisciplinario que abarca dimensiones diversas del individuo, tanto orgnica
como emocional, social y cultural.
4Conocer el perfil epidemiolgico de los cnceres hereditarios en nuestro pas.
4Capacitar grupos multidisciplinarios en distintas regiones del pas.
4Crear guas y algoritmos unificados de prevencin de alto riesgo, en forma de
consensos nacionales.
4Promover y fomentar la realizacin de estudios moleculares de los distintos sn-
dromes de cncer hereditario ms frecuentes, priorizando la utilizacin racional
de recursos y la accesibilidad de los pacientes a los mismos, tanto en institucio-
nes pblicas como privadas.
4Difundir el tema en la comunidad y educar sobre la importancia del mismo.
4Promover anlisis epidemiolgicos y proyectos de investigacin relacionados.

El Asesoramiento Gentico en Oncologa (AGO) es una valiosa herramienta a tra- 4Establecer redes regionales colaborativas a nivel latinoamericano.
vs de la cual se abordan y ordenan todos los aspectos necesarios para un correcto
manejo y contencin de estas familias.
El siguiente manual ha sido desarrollado en forma exhaustiva para ayudar en su
tarea a los profesionales encargados del AGO. Su principal objetivo es constituirse en
herramienta de apoyo para una correcta y completa evaluacin de familias con riesgo
aumentado de cncer, en cualquier institucin que se proponga la atencin integral
de estos casos.
Al mismo tiempo, al ser un material diseado y distribuido por una entidad pbli-
ca de nivel acadmico y alcance nacional, contribuye a la unificacin del lenguaje y
estrategias aplicadas, lo que conduce a una estandarizacin de la atencin en niveles
ms altos y accesibles de calidad que los existentes hasta ahora en nuestro pas, en
relacin a los tumores hereditarios.

Presentacin del Plan Nacional de Tumores

Familiares y Hereditarios del INC
El Plan Nacional de Tumores Familiares y Hereditarios (PROCAFA) fue creado en
agosto del 2011 en respuesta a una clara necesidad de contar con estrategias de detec-
cin precoz y manejo integral de la poblacin de alto riesgo de cncer en Argentina. (1)
Referencias
1. Plan Nacional de Tumores Familiares y Hereditarios. Instituto Nacional del Cncer de Argentina. www.msal.gov.ar/inc/index.
php/programas/plan-nacional-de-tumores-familiares-y-hereditarios-procafa

12 13
CAPTULO 2

INTRODUCCIN

15
 CAPTULO 2
CAPTULO 2
Introduccin
Definicin y gnesis del cncer hereditario y familiar
Los conocimientos actuales sitan al cncer dentro del grupo de enfermedades
complejas de aparicin multifactorial, en los que herencia, ambiente y hbitos de
vida interaccionan en un espectro continuo, cuyo extremo inicial comprende a los
tumores netamente espordicos (producidos por mutaciones somticas acumuladas
en las clulas del rgano, ya sea por azar o exposicin ambiental) y en el otro ex-
tremo se encuentran casos con clara predisposicin gentica, debida a mutaciones
germinales transmitidas de generacin en generacin, con patrn de herencia men-
deliano (cncer hereditario). En la zona central del espectro, se encuentran los casos
en los que existe una predisposicin gentica variable dada por el conjunto de genes
constitutivos de ese individuo, sobre el cual actan diferentes factores de riesgo
(exgenos o endgenos), que llevan a desencadenar la enfermedad. (2-4)
Segn cules sean los factores ms importantes que determinan su aparicin, di-
vidimos los casos de cncer en 3 grandes grupos:
4Espordicos, son los ms frecuentes, ocurren a las edades esperadas de
aparicin en la poblacin general y en personas que no presentan anteceden-
tes familiares. Las alteraciones genticas en estos casos slo estn presentes
en el tejido afectado y la adquisicin de estas mutaciones se produce por
factores ambientales, del estilo de vida y por azar, lo que ocurre como parte
del proceso normal de envejecimiento celular.
4Familiares, 20-25% de los casos, en los cuales factores genticos ms d-
biles, actuando en conjunto con el estilo de vida y el ambiente, hacen a los
miembros de una familia ms susceptibles al desarrollo del cncer.
4Hereditarios, constituyen un 5-10% de los casos de cncer y se producen
por mutaciones heredadas que se transmiten de padres a hijos y de genera-
16
INTRODUCCIN
cin en generacin, originando sndromes en los que una mutacin en un gen
determinado, aumenta el riesgo de aparicin de ms de un tumor. Es por esto
que cada sndrome posee un espectro de tumores sobre los que se focaliza
la prevencin. Una mutacin heredada se encuentra en el individuo desde el
momento de su concepcin y por lo tanto est presente en todas las clulas de
su cuerpo. De esta manera es posible identificar mutaciones en individuos sin
cncer, a partir de un anlisis de sangre en la mayora de los casos.
Impacto e importancia de los cnceres de alto riesgo
Si consideramos que el 5-10% de todos los casos de cncer son hereditarios, la
poblacin perteneciente a este grupo de alto riesgo en Argentina correspondera
aproximadamente a 10.000 casos nuevos por ao de cncer hereditario, a lo que se
sumaran familiares asintomticos en riesgo (entre 3 y 5 por cada caso diagnosti-
cado). (5)
Con respecto a los tumores que presentan agregacin familiar, los ms frecuente-
mente observados son el cncer de mama y el cncer colorrectal, que en un 20-25%
de los casos tienden a ocurrir en familias con mayor riesgo y el nmero estimado
de casos considerando las dos patologas se calcula en 8.000 casos anuales de cncer
de mama y colorrectal familiar, que tambin involucran familiares asintomticos
en riesgo. (5)
El nmero de individuos expuestos y la clara evidencia de estrategias diferencia-
les de prevencin en grupos de alto riesgo, son los principales fundamentos sobre
los que asienta la importancia de identificar correctamente a esta poblacin.
Deteccin y sospecha clnica
4Los casos en los cuales la predisposicin a desarrollar cncer es ele-
vada presentan caractersticas particulares que los diferencian de los
casos espordicos y ayudan a su deteccin. Estos individuos con ha-
llazgos sugestivos de cncer hereditario, son candidatos a una eva-
luacin de riesgo gentico en oncologa.
Si bien los criterios de sospecha varan segn el tumor y el probable sndrome
involucrado, las caractersticas clnicas abajo descriptas son pautas de sospecha im-
portantes, que pueden ser utilizadas como herramientas de derivacin de pacientes
para una correcta estratificacin de riesgo. Cualquier individuo que presente uno
o ms de los siguientes hallazgos, se beneficiara de una consulta de Evaluacin de
Riesgo y AGO, que determine la relevancia de este hallazgo en un contexto indivi-
dual y familiar.
17
 CAPTULO 2

Tabla 1. Criterios de sospecha y derivacin a AGO

4Aparicin de tumores a edades ms tempranas que las espe-

radas en poblacin general.
4Aparicin del mismo cncer en dos o ms familiares cercanos.
4Ms de una generacin de familiares que tuvieron el mismo
cncer.
4Afeccin multicntrica o bilateral en el caso de rganos pares
(ej., mama, rin, plipos colnicos mltiples, etc.)
4Aparicin de ms de un tumor primario en el mismo indi-
viduo (dos o ms tumores diferentes a lo largo de la vida).
4Determinados tumores en etnias especficas (ej., judos aske-
nazes para cncer de mama-ovario hereditario).
4Aparicin de uno o ms tumores raros en un individuo o
CAPTULO 3
varios en la misma familia (ej., cncer medular de tiroides,
feocromocitoma, retinoblastoma, tumores desmoides, etc.)
EL PROCESO
Una correcta caracterizacin de los casos en relacin a la susceptibilidad gentica
DE ASESORAMIENTO
del individuo, permite determinar con mayor precisin el riesgo de aparicin de GENTICO
la enfermedad para luego adecuar las estrategias preventivas correspondientes. El
estudio y registro sistemtico de familias con alto riesgo de cncer es una prctica
EN ONCOLOGA
fundamental que forma parte del cuidado actual de todo paciente, ya que permite
un manejo ms adecuado y ayuda a optimizar recursos de prevencin y tratamien-
to, segn la necesidad objetivada por el estrato de riesgo en cada caso.

Referencias
2. Weinberg et al. The Hallmarks of Cancer. Cell 2000, 100: 5770.
3. Lalloo F. Genetics for oncologists.: The Molecular Basis of Oncologic Disorders. In Hatchwell E (ed.). London, Remedica 2002.
4. MacConaill LE, Garraway LA. Clinical implications of the cancer genome. J Clin Oncol. 2010; 28:5219-5228.
5. Cifras Ministerio de Salud de La Nacin. Argentina. Basadas en Globocan 2008. http://www.msal.gov.ar/inc/index.php/
acerca-del-cancer/estadisticas

18 19
 CAPTULO 3 El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA

4Evaluacin exacta y rigurosa del riesgo de desarrollar cncer.

CAPTULO 3
4Discusin sobre las implicancias de ese riesgo.

El proceso 4Discusin sobre la posibilidad de realizar estudios genticos.

de asesoramiento 4Elaboracin de un plan de prevencin y manejo del caso.

4Proveer apoyo psicolgico, mdico y social.

gentico en oncologa 4Promover la comunicacin entre los profesionales involucra-

dos y los integrantes del grupo familiar.

Mediante el AGO se integran todos los aspectos necesarios a abordar en el correcto
manejo de los casos de alto riesgo de cncer y este proceso debe ser respetado y cum-
plido en todas sus fases, as como tambin llevado a cabo por profesionales entrenados.
3.1 Caractersticas principales. Generalidades.
Definicin y objetivos
Componentes o fases
El proceso de AGO se lleva a cabo a lo largo de varias consultas (entre 2 y 4), en las
que se transitan distintas fases que son secuenciales y ordenadas, lo que permite reca-
bar la informacin necesaria para una adecuada interpretacin y tomar las decisiones
que ms se adapten al caso en estudio.
En el siguiente esquema se resumen las fases del AGO con sus respectivos compo-
nentes que sern desarrollados con ms detalle en secciones posteriores:

4El Asesoramiento Gentico ha sido definido como: Un proceso que

ayuda a individuos y familias a comprender y adaptarse a las
implicancias mdicas, psicolgicas, familiares y sociales de las
enfermedades genticas. (6, 7)

En el caso del AGO, esta misma definicin es adecuada, slo que se suman los as-
pectos que hacen a la comprensin, manejo y adaptacin de la enfermedad oncolgi-
ca. En este proceso intervienen tambin los profesionales encargados del tratamiento
mdico y psicolgico del cncer, en los individuos afectados.
Una de las caractersticas principales que definen al AGO es la de ser un proceso no
dirigido. Esto implica dos conceptos: 1) Brindar informacin precisa, completa y objetiva
que permita a los individuos tomar sus propias decisiones y 2) Establecer una relacin
emptica con un alto grado de comprensin y comunicacin que ayude a los individuos
a trabajar en la toma de sus propias decisiones.
Un AGO integral involucra un relevo clnico individual y familiar, la realizacin de
un estudio gentico cuando sea pertinente y recomendaciones de manejo y prevencin
adecuadas al caso. De acuerdo a estos objetivos, el AGO incluye las siguientes acciones:

20 21
 CAPTULO 3
A quin se ofrece
3.2 Ficha Clnica / informacin relevante
Una consulta de Evaluacin de Riesgo y Asesoramiento Gentico puede ser pedida por
un mdico o por el mismo paciente, dependiendo de cules sean las causas que la motiven.
Cuando existe un cuadro clnico (individual o familiar) compatible con un posible caso
de cncer de mayor riesgo, cualquier profesional que lo detecte puede pedir una consulta
de evaluacin que ayude a estratificar el caso en un nivel de riesgo ms exacto (Tabla 1.
Criterios de sospecha y derivacin a AGO Captulo 2).
En casos dudosos en los que no hay una clara sospecha de mayor riesgo (por ej., varios
integrantes de una misma rama familiar con antecedentes de distintos tipos de cncer
que no siguen un patrn de sospecha definido o pocos casos presentes en ambas ramas
familiares), la consulta de evaluacin es igualmente til. Tambin cuando el paciente est
preocupado o inquieto por sus antecedentes familiares y desea recibir informacin sobre
el impacto que stos tienen sobre su salud o la de su descendencia.
Ante toda inquietud o duda que surja, debido a los casos de cncer en una familia (ya
sea del mismo paciente o de su mdico), siempre se sugiere una consulta de evaluacin de
riesgo gentico, que tranquilice al paciente y aclare el cuadro familiar, estableciendo una
prevencin adecuada al riesgo objetivo detectado.
Cundo se realiza
Existen varias situaciones en las cuales se podra plantear una consulta de AGO:
4Cuando el paciente plantea a su mdico una inquietud o preocupacin, ya sea
por su riesgo de padecer cncer debido a sus antecedentes familiares o por el
impacto que el cncer que padece puede tener sobre su familia. En ambos ca-
sos, esa inquietud justifica la derivacin a una consulta de evaluacin de riesgo.
4En el caso de que el cuadro clnico sospechoso sea detectado por un profesional y
ste deba informar a su paciente sobre la utilidad de hacer una consulta gentica, se
sugiere esperar a que el paciente no est en tratamiento oncolgico activo o al me-
nos haya pasado las fases iniciales de un diagnstico agudo de enfermedad. Esto es
as dado el impacto psico-fsico que el diagnstico y tratamiento del cncer produce
en los pacientes (cirugas, radioterapia, quimioterapia, etc.) como factor de estrs
muy importante al que no es conveniente sumar ms preocupaciones/decisiones,
sobre todo cuando stas no determinan cambios en la conducta teraputica.
4Una excepcin a esta regla son los casos en los cuales un estudio gentico o confir-
macin de un caso de alto riesgo es determinante para el manejo y/o tratamiento
del cncer (planear ciruga radical vs. conservadora, terapias dirigidas, etc). En esta
situacin, la derivacin a consulta de evaluacin de riesgo y AGO es obligatoria, sin
importar el momento de la enfermedad en la que el paciente se encuentre.
22
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
La informacin individual y familiar necesaria para un correcto AGO es extensa y
fundamental para lograr una impresin diagnstica certera. Esta informacin tiene
como objetivo la bsqueda de elementos que permitan definir si se est ante un caso
de mayor riesgo.
4Deber entonces tenerse presente la importancia de obtener informa-
cin lo ms confiable que sea posible, aunque la confirmacin de sta
requiera ms de una entrevista, antes de avanzar con los pasos siguientes.
Se sugiere confirmar los diagnsticos oncolgicos con informes de anatoma pato-
lgica, cada vez que estn disponibles, no slo en el individuo que consulta sino en los
familiares afectados. Dado que es habitual el desconocimiento del rgano de origen
de muchos tumores (por ej., tumor abdominal, cncer de tero u ovario, cncer
de hgado, tumor cerebral, etc.) NO debemos asumir en ningn caso el origen de
un tumor, excepto que sea claramente explicitado por el paciente y es conveniente
interrogar varias veces sobre este punto para confirmar el dato.
4En los casos de familias con diagnsticos dudosos en los que no hay
informacin certera disponible, la evaluacin de riesgo y asesoramiento
gentico se har considerando slo los casos confirmados como seguros.
Informacin personal
Dado el origen multifactorial del cncer, es necesario recabar todos los factores de
riesgo a los que est expuesto el individuo, para determinar luego el peso relativo de
cada uno de ellos en la aparicin de la enfermedad. Por este motivo es conveniente
registrar antecedentes fisiolgicos relacionados con los hbitos higinico-dietticos,
adems de los antecedentes patolgicos, que no slo deben incluir los relacionados
con el cncer, sino tambin otras afecciones y comorbilidades.
Al consignar los antecedentes oncolgicos especficos, es importante sealar todos
los aspectos relacionados con el diagnstico del cncer (subtipo, localizacin, estadio,
edad al diagnstico, resultados de anatoma patolgica, tratamientos realizados, etc.).
Es sustancial indicar el lugar dnde se realizaron procedimientos quirrgicos y an-
lisis patolgicos a fin de constatar la posibilidad de obtener muestras tumorales del
paciente para futuros estudios (ver Anexo 2: Modelo de Ficha Clnica).
Las motivaciones y expectativas del paciente hacia la consulta, tambin deberan
ser consignadas en la ficha clnica, como dato de relevancia para evaluar la percepcin
subjetiva del riesgo (ver seccin 3.3. Evaluacin de riesgo).
23
 CAPTULO 3 El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA

Informacin familiar Figura 1: Grados de parentesco, esquema genealgico y porcentaje de genes

compartidos en cada caso
La historia familiar del individuo es un elemento clave para la evaluacin del caso y
la confeccin del rbol genealgico debe incluir informacin relevante y cumplir con
ciertos lineamientos que se detallan a continuacin:

4Informacin sobre familiares con una extensin de al me-

nos 3 generaciones consecutivas o hasta los familiares de
2do. grado de todos los afectados, lo que involucre ms
individuos (ver Figura 1: Grados de parentesco).

4La informacin debe abarcar todos los familiares (sanos,

afectados y fallecidos) en ambas ramas familiares.

4Ascendencia tnica de ser posible de los 4 abuelos.

4Edades actuales y edades de fallecimiento (si es posible fe-

cha).

4Motivos de fallecimiento y aclarar los que no fueron por
causa oncolgica.
4Todos los tipos de cncer aparecidos, localizacin y edad
de diagnstico.
4Nmero de tumores, distinguiendo entre segundos tumo-
res primarios y recidivas.
4Patologas asociadas, tumores benignos.
4Otros datos que se consideren relevantes (abortos, recin
nacidos muertos, otras enfermedades genticas o defectos
congnitos, retraso mental, etc.)
3.3 Evaluacin de riesgo
4Estudios genticos realizados por cualquier integrante de
la familia.
Cabe recalcar la importancia de relevar todos los casos de cncer aparecidos en la ge-
nealoga, para lo cual es til preguntar en forma especfica al paciente, sobre la aparicin
de tumores relacionados con la sospecha clnica, por ms que no hayan sido mencionados
en el relato de la genealoga. Esta estrategia permite revisar puntualmente algunos tumores
en la informacin familiar, ms all de lo que cada paciente recuerda en forma espontnea.
Otra intervencin til es registrar en la historia clnica, cuando sea posible, la institucin
y mdicos encargados del tratamiento de familiares cercanos afectados, en caso de que sea
necesario disponer de estos datos para transmitir informacin a colegas, mejorar la comuni-
cacin familiar y ayudar a contactar con caso ndice adecuado.
La representacin grfica de un rbol genealgico se denomina Pedigree y para su cons-
truccin se utilizan smbolos internacionalmente estandarizados que permiten la fcil com-
prensin del mismo por distintos observadores (ver Anexo 1: Construccin de genealoga).
La predisposicin originada en la carga gentica -uno de los factores de mayor peso
para desarrollar cncer- no slo implica un riesgo en s mismo, sino que tambin de-
termina el grado de impacto que los factores externos tienen sobre el individuo. Es as
que la estratificacin de la poblacin en distintos niveles de riesgo, se ha convertido
en una herramienta fundamental para toda institucin que se proponga el control del
cncer con optimizacin de recursos y prevencin criteriosa.

24 25
 CAPTULO 3
Definicin y estratos de riesgo
El proceso de Evaluacin de Riesgo es uno de los componentes principales del
AGO, mediante el cual se utiliza toda la informacin clnica relevante (individual y
familiar), los clculos empricos y los estudios moleculares necesarios, con el objeto
de caracterizar a ese individuo/familia en un estrato de riesgo determinado.
Si bien de acuerdo a los conocimientos actuales, la predisposicin gentica a desa-
rrollar cncer podra ser considerada nica y diferente para cada individuo, a los fines
prcticos, podemos agrupar los casos evaluados en 3 estratos o niveles principales de
riesgo:
4FAMILIAS DE BAJO RIESGO: se caracterizan por tener un riesgo equi-
valente al de la poblacin general. Son familias con pocos casos de cncer
no relacionados entre s (aislados), que no cumplen criterios para ningn
sndrome definido y no siguen un patrn de herencia determinado.
La evaluacin de riesgo en estos casos involucra la sugerencia de estrategias de pre-
vencin aplicadas a poblacin general, segn las recomendaciones locales vigentes.
4FAMILIAS DE RIESGO MODERADO: en estos casos se evidencia
agregacin familiar para la patologa, es decir que hay cierta agrupa-
cin de casos, pero sin un patrn de transmisin definido ni criterios
que evidencien un sndrome en particular.
Los individuos pertenecientes a estas familias presentan un riesgo mayor que la
poblacin general de padecer cncer, que est determinado por el tipo y nmero de
casos y las edades de diagnstico en la genealoga. Las medidas preventivas instau-
radas surgen de recomendaciones empricas y slo se dirigen a lo evidenciado por el
cuadro clnico familiar.
Este grupo de riesgo intermedio es el ms difcil de definir, ya que encontramos aqu
situaciones variables en las que el riesgo emprico calculado involucra valores muy di-
versos. En un extremo del espectro estn los casos con escasa agregacin familiar (por
ej., dos casos de cncer de mama post menopasicos en familiares cercanos) o un an-
tecedente del mismo tumor en cada rama de origen (por ej., padre y madre con cncer
de colon despus de los 50 aos) en los que el riesgo emprico sera levemente superior
al de la poblacin general; y en el otro extremo estn aquellos casos en los que la agre-
gacin familiar es claramente mayor o aparecen casos inusuales con edades tempranas
de diagnstico, pero no hay un criterio de sospecha especfico de ningn sndrome o los
estudios moleculares realizados no encuentran una mutacin que explique el cuadro.
26
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
El contacto cercano y peridico de actualizacin con estas familias es fundamental,
ya que pueden aparecer nuevos casos que cambien la sospecha diagnstica o nueva
evidencia mdica que posibilita la profundizacin en los estudios moleculares con la
consecuente correccin en la evaluacin de riesgo inicial.
Se propone la inclusin de estas familias en un banco de muestras de ADN para ser
analizadas en cuanto el estado del arte en la materia, a fin de permitir una respuesta
desde el punto de vista gentico.
4FAMILIAS DE ALTO RIESGO: son aquellas familias en las que el
patrn de aparicin del cncer es altamente sugestivo de un sndrome
determinado de cncer hereditario, ya sea por la aparicin de mlti-
ples casos o por edades tempranas de diagnstico con criterios defini-
dos de sospecha que orientan a una entidad especfica.
Las familias en las que una mutacin puntual ya ha sido identificada, pertenecen
tambin a este grupo y todos los familiares que no hayan sido estudiados gentica-
mente para conocer su estado de portacin, tambin deben ser considerados de alto
riesgo, hasta que el estudio se realice.
4An en casos en los que los estudios moleculares no evidencian una
mutacin causal, si la sospecha clnica del sndrome es alta, el grupo
familiar debera ser considerado de alto riesgo y las medidas preventi-
vas a aplicar, las pertinentes al sndrome sospechado.
Cuantificacin emprica de riesgo (riesgo de padecer
cncer / riesgo de portar una mutacin)
La cuantificacin del riesgo al que est expuesto un individuo con antecedentes
personales o familiares de cncer ayuda a comprender la magnitud que la patologa
tiene para el individuo y su familia, fundamenta la indicacin de un estudio mole-
cular y adeca la prevencin a aplicar.
En las familias de bajo riesgo, esta cuantificacin puede resultar similar al riesgo de
la poblacin general y sus valores estn basados en los conocimientos epidemiolgi-
cos sobre la ocurrencia e impacto de ese cncer en la poblacin a la que el individuo
estudiado pertenece.
En los casos donde una mutacin causal ha sido identificada (cncer hereditario), la
cuantificacin del riesgo est dada por la penetrancia que la mutacin tenga para cada
tumor del sndrome y variar segn la edad del individuo portador y la poblacin a
la que pertenezca. Cabe mencionar que los valores de penetrancia pueden cambiar
27
 CAPTULO 3
segn la presencia de genes reguladores y mltiples factores ambientales (muchos
no conocidos totalmente), en distintas poblaciones y continentes. Por este motivo
sera muy deseable contar con datos epidemiolgicos locales en cada poblacin, que
permitan realizar clculos de penetrancia propios.
Los mtodos de cuantificacin emprica se utilizan en los casos de riesgo moderado y
en aquellas familias en las que no se encuentran mutaciones o cuando el estudio genti-
co no ha sido realizado. Estos modelos empricos utilizan informacin clnica, factores
de riesgo conocidos e historia familiar, en combinacin con datos genticos/genmicos
de la poblacin, para poder hacer predicciones. Existen mltiples mtodos empleados
en el diseo y construccin de los modelos empricos actuales (clculos bayesianos,
modelos estadsticos de prevalencia y penetrancia, herencia mendeliana, etc.) y todos
presentan distinta aplicabilidad, ventajas, limitaciones y debilidades, que dependen del
mtodo, el tamao de la muestra y la poblacin utilizada para su creacin.
Estos modelos pueden ser utilizados con dos propsitos principales: 1) Calcular
la probabilidad de un individuo de ser portador de una mutacin patognica en un
gen determinado y 2) Calcular el riesgo que presenta un individuo de desarrollar un
determinado tipo de cncer. De acuerdo a esto, los modelos se aplican a individuos
que ya han desarrollado cncer y tambin a familiares asintomticos, dependiendo
del clculo que se quiera realizar.
Existen modelos diseados para la mayora de los sndromes ms frecuentes (cn-
cer de mama/ovario hereditario, Lynch, prstata, melanoma, etc.) y son especficos
del gen o patologa para el que fueron creados. Estn basados en distintos estudios
poblacionales que slo se consideran precisos cuando las poblaciones estudiadas son
comparables. Por lo tanto, los valores de riesgo obtenidos con estos modelos son
aplicables solamente a individuos de poblaciones similares a aquellas de donde el
modelo fue extrado. En el caso de nuestra poblacin, la aplicabilidad de estos mode-
los, an no ha sido validada (ver Captulo 9: Recursos para profesionales. Modelos de
riesgo emprico).
Formas de comunicar el riesgo
El proceso de comunicar riesgos es arduo y dificultoso, ya que se desenvuelve en el
mbito de las probabilidades (no hay certezas ni tiempos definidos para la ocurrencia
de los eventos) y depende en forma directa de las habilidades comunicacionales del
profesional y de las capacidades de comprensin del paciente y/o su familia.
Para lograr una correcta comprensin de lo comunicado, es necesario establecer un
vnculo de empata y confianza con el paciente, adems de disponer del tiempo ne-
cesario para indagar sobre sus concepciones previas, confirmar el entendimiento ade-
cuado de la informacin brindada y responder todas las preguntas necesarias. sta es
una de las principales razones por las cuales una consulta de AGO tiene una duracin
mucho mayor (45-60 min.) que las consultas mdicas habituales y el profesional a
cargo de la misma debe disponer del tiempo necesario para realizarla en su totalidad.
28
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
El manejo conceptual del Riesgo o Probabilidad no es fcil para una gran pro-
porcin de individuos, sobre todo para aquellos sin contacto habitual con las mate-
mticas o las estadsticas, y por lo tanto, la forma de informar y explicar el riesgo,
debe adecuarse a un lenguaje entendible para el paciente, ya que en estos riesgos
estn basadas decisiones de alto impacto. Adems, los valores numricos de riesgo
que frecuentemente se obtienen en la cuantificacin, presentan rangos amplios de
variacin y son escasamente aplicables a ese individuo en particular, ya que exis-
ten numerosos factores no tomados en cuenta en el anlisis cuantitativo y otros
desconocidos no cuantificables. Por este motivo, la explicacin de los riesgos no
debera basarse nicamente en la transmisin de cifras, sino de ejemplos prcticos
en los cuales se discutan las precauciones y principales implicancias que se derivan
del riesgo analizado. En general, las frecuencias absolutas son mejor comprendidas
(por ej., Ud. tiene a lo largo de su vida un riesgo aproximado de 30% de desarrollar
cncer de mama, lo cual implica que 3 de cada 10 mujeres en su situacin padeceran
la enfermedad). Complementar esta informacin con valores relativos aumenta las
posibilidades de comprensin (por ej., El riesgo del que hablamos es 3 veces mayor al
que posee una mujer sin sus antecedentes familiares). Tambin puede ser utilizado el
concepto de riesgo por grupo etario, que ayuda a relativizar el fenmeno de acuer-
do a la edad del consultante (por ej., Si bien el riesgo de desarrollar cncer de mama
a lo largo de su vida se estima en 30-40%, las probabilidades de que esto ocurra en los
prximos 5 aos, no son mayores al 5%).
Las estrategias utilizadas en la comunicacin pueden ser variadas y su efectivi-
dad ha sido probada en distintos estudios. Complementar la transmisin verbal
personalizada, con material visual (grficos, figuras, folletos, etc.) o audiovisual
(pelculas, videos, documentales, etc.) ayuda a la comprensin y permite que el
paciente pueda volver sobre la informacin cuando lo desee para continuar acla-
rando conceptos.
Cuando los riesgos y sus implicancias son transmitidos teniendo en cuenta las ex-
pectativas y las percepciones de ese individuo en particular, la informacin es inter-
pretada con ms claridad y comprendida con mayor profundidad. Por lo tanto, la
percepcin individual del riesgo, debera ser evaluada previamente, para adecuar el
proceso de comunicacin.
Percepcin individual del riesgo
La comunicacin del riesgo es un proceso interactivo en el cual debemos transmitir
informacin cuantitativa sobre las probabilidades de padecer determinada enferme-
dad, dada una serie de medidas preventivas. Esta informacin impacta sobre el indi-
viduo en forma variable, dependiendo de cul sea el conocimiento que el individuo
tenga sobre su propio riesgo, sus creencias y conductas en cuanto a las medidas pre-
ventivas, adems de su estructura de personalidad. En este contexto, el objetivo de la
comunicacin es impactar sobre la percepcin que el individuo tiene de la situacin
para propiciar la toma de decisiones adecuadas al riesgo objetivo.
29
 CAPTULO 3
4Cada individuo percibe su riesgo (individual y familiar) de cncer, de dis-
tinta forma y en distinta magnitud. Los factores que influyen en esta per-
cepcin son numerosos y su importancia relativa en cada caso es variable.
4Edad (las personas ms jvenes suelen estar ms alejados de la nocin de enferme-
dad como algo posible).
4Nivel de formacin / educacin (conocimiento previo de conceptos relacionados
con la biologa, la herencia, la salud, etc.)
4Ocupacin (manejo habitual de probabilidades, conceptos numricos, conocimien-
tos sobre prevencin, etc.)
4Rasgos de personalidad (capacidad de adaptacin, miedos, capacidad de en-
frentar problemas, etc.)
4Creencias y actitudes ante la enfermedad (negacin, sobreactuacin, creen-
cias mgicas, etc.)
4Relaciones familiares (muerte de familiares cercanos, agonas prolongadas, au-
sencia de enfermedad en familiares cercanos, afectados con buen pronstico, prdida
de contacto con familiares, etc.)
4Contexto cultural, social, religioso y moral (juicios y preconceptos sobre el por
qu de la ocurrencia de los eventos o sobre la toma de decisiones preventivas, posiciona-
miento general ante la salud y la enfermedad, el destino como determinante irreversi-
ble, cantidad y calidad de dilogo intrafamiliar, manejo de los vnculos familiares, etc.)
Teniendo en cuenta los conceptos antes expuestos, la Percepcin Subjetiva del Ries-
go debe considerarse un componente fundamental a evaluar desde la primera entre-
vista con el paciente, ya que de ella depende la totalidad del discurso y lenguaje de
comunicacin a utilizar. Existen preguntas que ayudan a evidenciar esta percepcin y
que deben ser realizadas al paciente en la entrevista de asesoramiento:
4Qu lo motiv a hacer esta consulta?, Cmo lleg a la consulta?
4Qu convers con su mdico sobre este tema?
4Qu piensa de su riesgo familiar?, Qu magnitud cree que este
riesgo tiene en su caso?
4Le preocupa el cncer en su vida diaria?, Siente al cncer como
una amenaza o peligro en su vida?
30
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
4Cules son las medidas preventivas que habitualmente reali-
za?, Con qu frecuencia se hace controles?
4Por qu cree Ud. que ocurre el cncer en su familia?, Por qu
cree Ud. que tuvo cncer?
Con los datos obtenidos en este relevo inicial sobre la percepcin del individuo, el
profesional que asesora, podr brindar la informacin necesaria, haciendo nfasis en
los conceptos que ms necesitan aclararse o desterrando falsas creencias, que dificul-
tan la comprensin de la situacin o la toma de decisiones de prevencin adecuadas.
3.4 Estudios Moleculares
Existen recomendaciones ampliamente difundidas sobre los estudios moleculares
involucrados en cncer hereditario que definen premisas para su realizacin y rigen
su aplicabilidad. (8, 9)
Segn la Sociedad Americana de Oncologa Clnica, los estudios gentico-molecu-
lares deben ofrecerse cuando:
4Existe una probabilidad significativa de hallar una mutacin.
4El resultado del estudio puede ser interpretado con fiabilidad.
4El resultado influye en el diagnstico, pronstico y/o tratamiento del pa-
ciente y sus familiares.
Los objetivos principales del estudio molecular en estos casos son:
4La identificacin de una mutacin causal del cuadro clnico
en estudio.
4La estimacin ms exacta del riesgo individual y familiar.
4El asesoramiento personalizado NO emprico de cada indi-
viduo del grupo familiar.
Los estudios moleculares constituyen una herramienta a partir de la cual se obtiene
informacin que impacta fuertemente sobre el individuo y su grupo familiar. Dichos
estudios presentan los siguientes beneficios y desventajas:
31
 CAPTULO 3 El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA

El propsito y la utilizacin que se da a los estudios moleculares en

BENEFICIOS: cncer hereditario, pueden variar segn la situacin clnica que mo-
4Evita desconcierto e incertidumbre sobre las causas de apa- tive su realizacin. De acuerdo a esto, pueden ser clasificados en:
ricin de la enfermedad. 4Confirmacin diagnstica (en casos dudosos con escasos cri-
4Mejora el manejo clnico (prevencin de alto riesgo). terios clnicos).

4Apoya la toma de decisiones. 4Pre-sintomtico o predictivo (para familiares de portadores,

determinan probabilidad de padecer la enfermedad).
4Posibilita identificar portadores y excluir NO portadores.
4Diagnstico pre-natal (en clulas fetales intra-tero).
4Permite una prevencin adecuada al grupo familiar.
4Diagnstico pre-implantatorio (en embriones fecundados in vitro).
4Posibilita el conocimiento de la epidemiologa local de la
patologa estudiada.
Dentro del proceso de indicacin-decisin de un estudio molecular, el primer paso
es evaluar la sospecha clnica y los criterios de cada sndrome considerado, para de-
terminar los estudios a realizar y su orden.
DESVENTAJAS:
4En algunos individuos pueden producir trastornos emocio-
nales. 4Cada sndrome tiene sus criterios clnicos diagnsticos, que deben ser
revisados ante la sospecha del cuadro, para determinar la aplicabilidad
4Sensacin de prdida de privacidad.
del estudio molecular en cada caso particular.
4Falso alivio en casos de estudios indeterminados o negati-
vos.
4Mayor incertidumbre ante la presencia de variantes. Seleccin de caso ndice
Al sugerir la realizacin de un estudio de gentica molecular es importante deter-
4Alteracin de la dinmica familiar.
minar cul es el individuo dentro de la genealoga que brinda ms informacin para
4Miedo a la discriminacin. la resolucin del proceso.
4Costos que limitan su accesibilidad a todos los individuos.
4A tal efecto, de ser posible, el estudio debe ser dirigido a aquella per-
sona que ms probabilidad tenga de portar una mutacin causal del
cuadro clnico observado. Este individuo se denomina Caso ndice.
Indicaciones
De acuerdo a su aplicacin/utilidad clnica, existen sndromes hereditarios en los cua-
les el resultado del estudio es crucial para la toma de decisiones de manejo y preven-
cin (por ej., Poliposis Colnica Familiar, MEN2, Von Hippel Lindau, Cncer de Mama/
El CASO NDICE debe cumplir con la mayor cantidad de
Ovario Hereditario, etc.) y otros en los cuales el beneficio clnico de la determinacin de
condiciones abajo enumeradas:
la alteracin gentica no est establecido (por ej., Melanoma Hereditario, Ataxia Telan-
giectasia, Neurofibromatosis tipo 1, etc.). Estos conceptos influyen sin lugar a dudas en 4Individuo afectado por la enfermedad.
la decisin de realizar o no el estudio y deben ser discutidos con el paciente en cada caso.

32 33
 CAPTULO 3
4Individuo cuyo diagnstico de cncer fue a edad ms temprana.
4Individuo que presenta ms de un tumor relacionado con
la patologa.
4Individuo afectado con el tumor ms caracterstico del
sndrome sospechado.
4Individuo con cncer bilateral.
4Individuo vivo y disponible para realizar el estudio.
Existen sistemas informticos matemtico-estadsticos que permiten obtener un
valor objetivo de probabilidad, el cual ayuda en la eleccin del mejor candidato (ver
Captulo 9: Recursos para profesionales. Modelos de riesgo empricos).
Si no existen familiares vivos disponibles con estas caractersticas, en algunos
casos es posible recurrir a muestras del tejido tumoral pertenecientes al familiar
fallecido que cumpla con ms requisitos.
Podra considerarse la realizacin de estudios moleculares en individuos sanos
(caso ndice inadecuado) en los casos en que no existan familiares afectados dis-
ponibles (fallecidos, sin contacto, se niegan al estudio, etc.) y eligiendo al individuo
que ms cercano est en parentesco del caso ndice ideal. En esta situacin es ne-
cesario aclarar al paciente que la informacin sobre riesgos y diagnstico definiti-
vo es limitada ante un resultado que no identifique una mutacin causal (ver ms
adelante resultado Indeterminado o No informativo). En el caso de que el estudio
molecular confirme la existencia de una mutacin causal, el cuadro es aclaratorio y
definitivo y la utilidad del estudio es la misma que si se hubiera hecho en un caso
ndice adecuado.
En aquellos casos en los que la sensibilidad del estudio molecular es muy elevada,
la realizacin del mismo en un caso ndice inadecuado permite aclarar tambin los
riesgos empricos sobre los tumores no aparecidos en la genealoga, ya que si no se
encuentran mutaciones, el sndrome sospechado puede ser prcticamente descar-
tado en el individuo analizado, debiendo realizar prevencin emprica slo de los
tumores observados cuya causa no fue aclarada.
4Por todo lo expuesto en esta seccin, cabe recalcar que un estudio mole-
cular para Cncer Hereditario, requiere tanto de una indicacin mdica
precisa (justificada por criterios clnicos), como de la decisin personal
del paciente de realizarlo, luego de comprender todas las implicancias y
aspectos involucrados.
34
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
Tipos de estudios moleculares y sus aplicaciones
Las tcnicas actuales de diagnstico molecular son numerosas, variadas y comple-
jas y su descripcin detallada excede ampliamente los marcos de la presente gua.
Los estudios moleculares comprenden el anlisis de cidos nucleicos (ADN y ARN)
y son sumamente tiles en el diagnstico mdico. El estudio del ADN permite cono-
cer las caractersticas estructurales de un gen: su secuencia, organizacin y sus puntos
mutacionales. A partir del anlisis del ARN se obtiene informacin relacionada con la
funcionalidad del gen y las posibles consecuencias de una mutacin sobre el mismo.
Es posible tambin el estudio molecular de una molcula de cido nucleico generada
in vitro: el ADNc (ADN copy o complementario). Esta molcula se obtiene por retro-
transcripcin de un ARNm y por tanto, corresponde a la secuencia de los exones del
ADN original de ese gen.
Existen diversas herramientas moleculares que permiten la identificacin de altera-
ciones genticas. A partir de la utilizacin combinada de herramientas como por ej.,
enzimas de restriccin, electroforesis y hibridacin con sondas, se desarrollaron las
tcnicas de Southern Blot (1975) que permiten el anlisis de regiones de ADN genmi-
co y Northern Blot que permiten el anlisis sobre ARN.
La amplificacin de material genmico a travs de la Reaccin en Cadena de la Po-
limerasa (PCR), permite generar un nmero exponencial de molculas de una secuen-
cia especfica de ADN. La aplicacin de PCR en el diagnstico molecular es mltiple
y para su mayor aprovechamiento, se han desarrollado variaciones de la tcnica que
posibilitan mejorar los resultados segn la necesidad.
La secuenciacin del ADN se basa en mtodos bioqumicos, que determinan la
ubicacin de las bases (adenina, guanina, citosina y timina) en un oligonucletido
de ADN. La tcnica de secuenciacin directa utilizada en la actualidad se basa en el
mtodo ideado por Sanger y colaboradores en 1977. Con el desarrollo de la tecnologa
a la luz del Proyecto Genoma Humano, hoy la secuenciacin se realiza por mtodos
totalmente automatizados, en los que las reacciones ocurren en termocicladores de-
bidamente programados y la separacin de los fragmentos se efecta en sistemas de
electroforesis capilar.
En los ltimos aos han emergido nuevas tecnologas totalmente automatizadas que
permiten secuenciar en paralelo grandes porciones del genoma (Massive Parallel Se-
quencing y Next Generation Sequencing), ahorrando enormemente costos y tiempos
para cada determinacin. La diferencia entre cada una de estas estrategias est dada por
la qumica que utiliza cada aparato para la medicin (liberacin de protones al medio o
emisin de luz). Mediante estos mtodos se pueden realizar estudios de Secuenciacin
Completa del Genoma de un individuo o secuenciacin de todas las regiones exnicas
(Exoma). Esta posibilidad abre un nuevo espectro de estudios moleculares en los cuales
es posible el anlisis de varios genes a la vez (paneles de susceptibilidad), lo que constitu-
ye un nuevo desafo para la interpretacin y uso clnico de los mismos.
35
 CAPTULO 3
La identificacin definitiva de una alteracin en la secuencia de ADN de un gen se
obtiene a partir de la secuenciacin directa del fragmento alterado, sin embargo existen al-
gunas tcnicas indirectas o de cribado de regiones con posibles alteraciones, que permiten
ahorrar tiempo y dinero en la bsqueda de mutaciones. Estas determinaciones indirectas
reducen la bsqueda por secuenciacin a las zonas sospechosas de albergar mutaciones,
evitando el estudio del gen completo. Algunos ejemplos de estas determinaciones son:
Single-Stranded Conformation Polymorphism (SSPC), Denaturing Gradient Gel Elec-
trophoresis (DGGE), Conformation Sensitive Gel Electrophoresis (CSGE), Confor-
mation Sensitive Capilary Electrophoresis (CSCE), Cromatografa Lquida Desnaturali-
zante De Alto Rendimiento (DHPLC), Test De La Protena Truncada, etc. Cabe agregar
que con las nuevas tecnologas disponibles estas tcnicas son cada vez menos utilizadas.
Existen determinaciones que permiten identificar grandes rearreglos (deleciones o duplica-
ciones) de fragmentos de un gen, que tambin son causa de alteracin en la funcin del mis-
mo y no son habitualmente detectadas por las tcnicas de secuenciacin. Estas determinacio-
nes (por ej., Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification MLPA) son utilizadas en
forma complementaria a la secuenciacin, para el estudio de distintos genes, segn el caso.
En algunos casos poco frecuentes, el abordaje gentico involucra la utilizacin de
tcnicas citogenticas (cariotipo de alta resolucin) o celulares (FISH) para identificar
traslocaciones o prdidas de grandes regiones cromosmicas como causas de la alte-
racin de un gen (por ej., Retinoblastoma, Poliposis Adenomatosa Familiar, Sndrome
de Bloom, Anemia de Fanconi, etc.)
4El estudio correcto de un sndrome involucra la deteccin de las posibles
alteraciones del gen, mediante todas las tcnicas moleculares que sean
necesarias, en forma secuencial comenzando por la ms frecuente o ac-
cesible, para poder descartar la presencia de mutaciones de la forma ms
exhaustiva posible. Slo en ese caso podemos afirmar que el estudio del
gen se realiz en forma completa.
Tipos de muestras a utilizar
4Existe una gran cantidad de muestras diferentes a partir de las cuales
obtener cidos nucleicos para su anlisis. Es importante recordar que
el ADN se encuentra en el ncleo celular, por lo tanto cualquier clula
nucleada es til para realizar estudios gentico-moleculares.
Las ms utilizadas son: sangre perifrica, clulas de mucosa bucal, tejidos tumora-
les, vellosidades coriales y lquido amnitico.
36
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
Dado que las mutaciones germinales en un individuo, se encuentran presentes en
todas las clulas del organismo, el estudio ser posible en cualquier clula nucleada.
La muestra de eleccin habitual es la sangre perifrica por su fcil acceso y por la
cantidad y calidad del material gentico obtenido.
En caso de necesitar analizar mutaciones somticas, ser imperioso estudiar el teji-
do afectado (tejido tumoral) en comparacin con clulas provenientes de tejido sano
del mismo individuo.
Cmo solicitar un estudio molecular
Una vez cumplidas las etapas previas del proceso de AGO, definido y decidido el estu-
dio molecular a realizar, se deber proceder a la solicitud formal del mismo al laboratorio.
La solicitud del estudio deber ser clara, precisa y detallada, de manera que no se preste
a diferentes interpretaciones, respetando todos los componentes necesarios:
4Datos de filiacin del paciente (nombre completo, fecha de
nacimiento, cobertura de salud o DNI).
4Fecha de pedido del estudio.
4Nombre del gen/es que se quiere analizar.
4Tipo de tcnica que debera emplearse para el anlisis (en
caso de solicitar dos tcnicas diferentes, indicar cul deber
ser aplicada primero).
4En caso de buscar mutacin previamente identificada, con-
signar designacin completa de la misma.
4En caso de solicitar un panel de mutaciones, consignar la de-
signacin de cada una de las mutaciones del panel o bien el
nombre especfico del mismo.
4Diagnstico clnico por el cual el estudio es solicitado.
4Firma y sello del mdico solicitante.
En el caso de que se deba enviar al laboratorio una muestra biolgica perteneciente al pa-
ciente, es importante adjuntar una copia de la cadena de custodia de la misma, con la fir-
ma de quienes han participado en su traslado, a fin de garantizar la identidad de la muestra.
Es importante que el mdico solicitante conozca el/los laboratorio/s de referencia y se
contacte con ellos de ser necesario, a fin de coordinar y satisfacer los requerimientos de
ambas partes. En los casos en que la complejidad del anlisis lo requiera, es preferible co-
municarse con el laboratorio y discutir previamente cul es la estrategia elegida para el
estudio del paciente y no solicitar estudios que no tendrn la utilidad esperada.
37
 CAPTULO 3
En muchos casos es posible que el laboratorio que realizar el estudio requiera un escue-
to resumen clnico del cuadro familiar en el que consten los datos filiatorios del paciente, el
diagnstico, si se trata del caso ndice, si se dispone de otros posibles objetos de estudio y
una pequea descripcin de los antecedentes familiares. Esto deber ser enviado al labora-
torio junto con la orden de pedido del estudio.
Es necesario recordar que en virtud de la confidencialidad de los datos genticos es convenien-
te no citar a los familiares por su nombre sino simplemente por su posicin en el genograma.
A continuacin algunos ejemplos de diferentes solicitudes:
1) Secuenciacin completa de genes BRCA1 y BRCA2. En caso de resultar negati-
va, realizar estudio de grandes rearreglos de ambos genes por MLPA (caso ndice)
4Dx: Cncer de Mama Familiar
2) Bsqueda de mutacin familiar en gen MLH1 (655 A-G / I219V)
4Dx: Familia con Sd. Lynch
3) Panel de mutaciones fundadoras para etnia juda askenazi en genes
BRCA1 y BRCA2 (185delAG, 8352insC, 6174delT)
4Dx: Cncer de Ovario a edad temprana
4) Estudio de grandes deleciones/duplicaciones del gen APC mediante tcni-
ca de MLPA (caso ndice)
4Dx: Poliposis colnica
El pedido de un estudio molecular, involucra muchas veces la autorizacin previa de
la prestacin por parte de la cobertura de salud del paciente (obras sociales y servicios
de medicina prepaga). Si ste es el caso, ser necesario redactar un resumen de historia
clnica que justifique y fundamente el pedido del estudio, donde se exponga el cuadro
individual y familiar, aclarando las utilidades y reiterando el pedido expreso del mismo.
En este resumen es importante hacer constar que el estudio es relevante tanto para el pa-
ciente como para sus familiares y que permitir tomar medidas de seguimiento, vigilancia
y prevencin especficas para el caso. Es sustancial citar la bibliografa que verifica nuestros
argumentos.
Informe del laboratorio
4Los informes de laboratorio son reportes especficos que constituyen
un documento formal expedido por el laboratorio al paciente o mdi-
co tratante y deben ser precisos, claros y concisos.
38
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
Tal como se observa en la prctica diaria, cada laboratorio tiene sus propios forma-
tos para reportar los resultados de estudios gentico-moleculares y no es un propsito
de la presente gua la auditora o anlisis particular de estos reportes. Sin embargo, a
los efectos del AGO la informacin contenida en el informe de resultados brindado
por el laboratorio, es una herramienta fundamental para la interpretacin del caso
y las decisiones a tomar en consecuencia. Por este motivo, consideramos necesario
aclarar a continuacin cules seran los contenidos mnimos esperables en un informe
de laboratorio, que contribuyan a un manejo correcto de estos casos.
Contenidos necesarios del informe de laboratorio
4Datos filiatorios del paciente (nombre completo, fecha de nacimien-
to, cobertura de salud o DNI) en cada hoja numerada del informe.
4Fecha de ingreso de la muestra / fecha de confeccin del informe.
4Nombre del mdico solicitante.
4Tipo de muestra biolgica estudiada.
4Datos tcnicos sobre obtencin del material gentico analizado.
4Nombre del estudio realizado.
4Genes analizados y tcnica empleada para el anlisis con su
descripcin correspondiente.
4Extensin del anlisis realizado y tasa de deteccin de muta-
ciones del mismo.
4Totalidad de mutaciones/variantes/polimorfismos encontrados,
segn la nomenclatura internacional (tanto a nivel de cido nu-
cleico, como de protena) y dosis de cada una de ellas (hetero-
cigota/homocigota).
4Carcter patolgico o significado clnico de las alteraciones
encontradas y base/s de datos o referencias utilizadas para
determinar este significado.
4Informacin complementaria relevante sobre las variantes
halladas (utilizacin de modelos de prediccin de patogeni-
cidad, evidencia controvertida sobre el significado, etc.)
4Nombre y firma del profesional responsable del estudio realizado.
39
 CAPTULO 3
Considerando los distintos significados e implicancias que los estudios moleculares pue-
den tener dependiendo del cuadro clnico familiar, sera deseable que los resultados de los
mismos sean entregados al paciente a travs del mdico solicitante y con el debido asesora-
miento.
El informe debe sugerir en todos los casos, la interpretacin clnica y explicacin del
resultado, por un mdico entrenado en asesoramiento gentico en oncologa.
En caso de que ninguna alteracin molecular sea constatada, el informe debe explicar
que ello no excluye la presencia de mutaciones en regiones genmicas no analizadas.
Tambin es conveniente aclarar si existen otras tcnicas moleculares que podran ser
utilizadas en ese gen, para identificar mutaciones no detectadas.
El hallazgo de mutaciones patognicas debera estar acompaado por la cita o refe-
rencia del recurso, donde consta la patogenicidad de la misma.
Si se evidencia una mutacin patognica, puede constar en el informe la disponibili-
dad de la bsqueda de dicha mutacin a todos los familiares en riesgo que lo deseen y
reciban un asesoramiento gentico previo.
Ante la identificacin de variantes genticas de significacin incierta a la fecha, se
sugerir la valoracin del hallazgo por el mdico encargado del asesoramiento, a fin de
indicar otros estudios y/o medidas de prevencin y seguimiento, segn el caso.
Para mayor informacin sobre Guas y Recomendaciones de reporte de hallazgos
moleculares, ver Captulo 9: Bibliografa recomendada. Estudios Moleculares.
Resultados/interpretaciones posibles
del estudio gentico-molecular
De acuerdo al cuadro clnico, al individuo analizado y a los hallazgos del estudio
gentico-molecular, existen distintos resultados posibles, que deben ser interpretados y
diferenciados al momento del AGO.
4Un resultado Positivo (mutacin hallada) es aquel en el que se encuen-
tra una alteracin patognica como causa del cuadro familiar, confir-
mando el diagnstico del sndrome sospechado.
4Un resultado Indeterminado o NO informativo ocurre cuando el es-
tudio realizado en el caso ndice de la familia (es decir, en el primer indi-
viduo estudiado) no detecta mutaciones. Este resultado puede deberse a
diversas causas: que la alteracin hereditaria no est presente en el gen
investigado, que la tcnica empleada no haya podido identificar la muta-
cin, o que no sea un caso de cncer hereditario, sino de cncer familiar o
incluso espordico, cuya predisposicin no es identificable mediante los
estudios genticos realizados.
40
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
4Un resultado Verdadero Negativo es aquel que no identifica en el in-
dividuo una mutacin previamente hallada en su familia. Esto significa
que ese individuo no ha heredado la mutacin familiar y por lo tanto no
puede transmitirla tampoco a su descendencia.
4Un resultado NO concluyente es el que evidencia cambios en las se-
cuencias gnicas, que no se conoce si estn asociados o no a la enfer-
medad, ya que no alteran en forma crtica la estructura proteica, pero
tampoco forman parte de la secuencia normal del gen. Estos cambios se
denominan Variantes de Significado Incierto o no clasificadas,
y no tienen un significado biolgico verificado hasta el momento. Estas
variantes no pueden interpretarse como patognicas sino se ha verifi-
cado la existencia de co-segregacin con la enfermedad en familias de
alto riesgo, ausencia de la misma en la poblacin control, funcionalidad
in vitro de la protena, etc. Por lo tanto requieren seguimiento estricto
hasta ser recategorizadas en polimorfismos sin significado clnico o en
mutaciones patognicas.
En los estudios que involucran el anlisis de la secuencia completa o parcial de un
gen, es frecuente encontrar cambios no significativos que no generan alteraciones en
la protena resultante y se conocen como polimorfismos. Estos polimorfismos, en
muchos casos, corresponden a variantes genticas poblacionales y su registro contri-
buye al conocimiento epidemiolgico del gen en esa poblacin.
Para mayor informacin sobre recursos de bsqueda de variantes/mutaciones de
las principales patologas ver Captulo 9: Recursos para profesionales. Bases de datos
de bsqueda de variantes en sndromes ms frecuentes.
3.5 Consentimiento Informado
Definicin
El Consentimiento Informado (CI) es uno de los documentos escritos fundamentales
del proceso de AGO, donde queda constancia de todos los aspectos e implicancias del
estudio molecular a realizar, adems de la propia y voluntaria decisin del paciente de
realizarlo.
4Ningn estudio gentico-molecular para evaluacin de un posible sndrome
de cncer hereditario, debera ser realizado sin la autorizacin escrita del
paciente, explcitamente evidenciada en el consentimiento informado.
La existencia de este documento tiene tambin implicancias tico-legales ya que acre-
dita la autorizacin expresa y voluntaria del individuo para que su material gentico sea
estudiado, manteniendo sus derechos de confidencialidad, privacidad y autonoma.
41
 CAPTULO 3 El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA

El momento de firma y explicacin del CI, as como el lugar en el que ser ar-
chivado, puede variar segn sea la interaccin entre el consultorio que realiza el
asesoramiento y el laboratorio que proceder al estudio molecular. De esta ma- Componentes del CI
nera, si la institucin que realiza el asesoramiento es la misma que har los estu-
4Nombre del sndrome y gen/es a analizar en el estudio solicitado.
dios moleculares, entonces el CI ser firmado por el genetista y el paciente, en el
momento en que se toma la decisin y se hace el pedido del estudio molecular. 4Material utilizado para la obtencin de cidos nucleicos.
Si por el contrario, el asesoramiento es realizado en un consultorio y los estudios
4Tcnica/s que se utilizar para el anlisis.
moleculares en otras instituciones diferentes y variadas, el CI deber ser firmado
por el paciente y el profesional a cargo del estudio molecular, en cada laboratorio 4Poder de deteccin de mutaciones de la tcnica empleada.
correspondiente, en el momento de la obtencin de la muestra. 4Posibilidad de fracaso de la tcnica por no conseguir suficiente
Independientemente de cul sea el lugar o momento de la firma del CI, es im- material gentico u otros problemas de laboratorio que impi-
portante que quede archivado en la historia clnica del paciente, el CI original o dan la emisin de un diagnstico completo (falsos negativos).
una copia del mismo (que deber procurarse contactando al laboratorio en que
4Posibles resultados del estudio (positivo, negativo, no infor-
fue firmado), como comprobante de la autorizacin dada al mdico que realiz el
mativo, inconcluso) y sus implicancias ms importantes.
pedido. Tambin deber tenerse en cuenta que si el CI elaborado por laboratorios
externos u otras instituciones no contiene todos los componentes necesarios para 4Riesgo de transmisin a la descendencia.
ser considerado completo y no puede ser modificado, el profesional a cargo del
4Riesgo de desarrollar la enfermedad en caso de hallar mutacin,
AGO deber hacer firmar al paciente un CI completo en el momento de pedido
impacto emocional y en la salud global.
del estudio, para que sea archivado en su historia clnica.
4Importancia de la prevencin como motivo de realizacin
Cuando la evaluacin gentico-molecular de un determinado sndrome, requiere
del estudio.
determinaciones secuenciales, que se van realizando de acuerdo a los resultados
de las anteriores, no es necesario firmar distintos CI en cada determinacin mole- 4Concepto de prevencin emprica en caso de no realizar estudio.
cular, sino un CI general que abarque el diagnstico completo del sndrome sospe-
4Utilidad familiar de transmitir la informacin.
chado, siempre y cuando consten en el mismo, todos los pasos posibles de anlisis
que puedan ser abordados. 4Posibilidad de obtener resultados inesperados relacionados
con otras patologas o casos de no-paternidad o adopcin no
Componentes del CI declarada.
Los componentes ideales que debera tener un correcto CI han sido revisados y 4Concepto de participacin voluntaria y deseo de recibir o no
existen recomendaciones oficiales que guan la redaccin de estos documentos. (9-11) el resultado.
En el texto del CI deben estar contenidos los datos filiatorios del paciente, con
4Concepto de confidencialidad de resultados y proteccin de
nombre completo e identificacin oficial (DNI, pasaporte, etc), la fecha de firma
datos.
del mismo y el nombre y firma de puo y letra del paciente, mdico responsable
del CI y un testigo. 4Concepto de discriminacin y proteccin legal al respecto.
Uno de los fines principales de este documento escrito es la enumeracin de los 4Posibilidad de donar ADN remanente para investigacin o
aspectos ms importantes y potencialmente conflictivos que los estudios molecu- custodia de la muestra biolgica, que deber conservarse en
lares tienen para los individuos y sus familias, como una forma de asegurar que el laboratorio por el tiempo necesario para la actuacin m-
todos estos puntos fueron conversados con el paciente, previamente a la firma del dico- asistencial.
texto.
A continuacin se enumeran los componentes indispensables que debe contener
un CI para realizacin de estudios gentico-moleculares en cncer hereditario: En el Anexo 3 se incluyen Modelos de Consentimiento Informado para distintos
estudios moleculares de Cncer Hereditario.

42 43
 CAPTULO 3
3.6 Manejo y seguimiento
4La elaboracin de una estrategia de prevencin y contencin del caso
(individual y familiar) es una de las fases ms trascendentes del proceso
de AGO ya que determina todas las medidas a implementar para modi-
ficar la ocurrencia o evolucin de la enfermedad en ese grupo familiar. (11)
La sugerencia de una estrategia detallada que involucre todos los riesgos observa-
dos, ya sean empricos o como consecuencia de la presencia de un sndrome en par-
ticular, debe ser realizada por el profesional a cargo del AGO e idealmente elaborada
en consenso con un grupo multidisciplinario de profesionales, tomando en cuenta las
recomendaciones existentes y la disponibilidad e infraestructura de cada institucin.
El manejo y seguimiento de estos casos involucra no slo recomendaciones referi-
das a la prevencin del cncer, sino tambin aspectos vinculares de la familia, psico-
lgicos de cada individuo y de comunicacin entre los profesionales intervinientes.
Todo esto a lo largo del tiempo y en forma peridica, para dar lugar a posibles actua-
lizaciones en la evidencia mdica o informacin familiar.
A continuacin se detalla cada uno de estos componentes:
Comunicacin de resultados e implicancias
Una vez concluida la evaluacin de riesgo, ya sea que sta involucre un estudio mo-
lecular o no, el cuadro resultante debe ser comunicado al paciente, en forma personal
y completa, respondiendo todas las preguntas que surjan y confirmando la adecuada
comprensin de los conceptos transmitidos.
Los siguientes contenidos deben ser abordados en esta fase de manejo y segui-
miento:
4Descripcin del cuadro clnico global y de los procesos seguidos en el algoritmo
de evaluacin del mismo.
4Explicacin de la sospecha clnica y diagnsticos diferenciales posibles.
4Descripcin y significado de los estudios moleculares realizados y resultados
obtenidos en forma detallada, incluyendo no slo mutaciones patognicas, sino
tambin variantes y polimorfismos en caso de que estn presentes.
4Interpretacin del cuadro en relacin a los estudios realizados y la impresin
clnica inicial.
4Descripcin de la magnitud de los riesgos en relacin a cada rgano del espec-
tro, haciendo referencia en forma particular a los tumores de prevencin ms
efectiva y a los de mayor riesgo.
44
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
4Descripcin detallada de las estrategias de prevencin disponibles, para cada r-
gano en particular, no solamente para el paciente que consulta, sino para todos los
individuos en riesgo del grupo familiar. Cada estrategia preventiva debe ser abor-
dada considerando sus ventajas y desventajas, limitaciones, implicancias y tiem-
pos de aplicacin (edad de comienzo, periodicidad, durante cunto tiempo, etc.)
4Explicacin de las implicancias del cuadro, en relacin a la transmisin a la des-
cendencia y hermandad.
4Ofrecimiento de apoyo psicolgico para mejorar las capacidades de hacer frente
a la situacin.
4Contacto profesional con especialistas en reas especficas que involucren la
toma de decisiones irreversibles, como el caso de las cirugas reductoras de ries-
go, cuando stas se planteen como una opcin (cirujanos entrenados que ex-
pongan distintas tcnicas quirrgicas disponibles, pacientes que hayan pasado
por las mismas cirugas, material grfico o audiovisual explicativo, etc.)
Recomendaciones de prevencin en forma emprica
Como hemos mencionado anteriormente, las recomendaciones empricas son ne-
cesarias en casos de riesgo moderado o alto en los cuales no es posible caracterizar el
riesgo, en relacin a una causa puntual identificable (estudios moleculares indetermi-
nados, ausencia de criterios clnicos definidos, estudios moleculares no realizados).
En estos casos, la estrategia preventiva sugerida y su abordaje ante el paciente,
tienen algunas caractersticas especiales que vale la pena detallar:
4Debe quedar explicitado claramente, que la estrategia de prevencin sugerida
es una recomendacin emprica basada slo en los tumores aparecidos en la
genealoga y las edades de diagnstico de los mismos, ya que la/s causa/s del
cuadro clnico familiar no han sido identificada/s.
4La evidencia que respalda este tipo de prevencin es escasa. En general surge
como recomendacin de expertos la propuesta de comenzar la vigilancia en
familiares en riesgo, alrededor de 10 aos antes del diagnstico ms temprano
en la genealoga (esto puede variar segn el tumor involucrado).
4El parentesco considerado de riesgo para aplicar la prevencin abarca hasta
familiares de 3er. grado (padres, hermanos, hijos, tos, abuelos, nietos, sobri-
nos y primos) de cualquier afectado con el tumor principal o tumores asocia-
dos que sean relevantes para la sospecha clnica.
4En el caso de tumores con riesgo elevado en los que no existe ninguna medida
de prevencin efectiva demostrada (por ej., pncreas, SNC, sarcomas, etc.)
se puede sugerir un examen clnico exhaustivo anual y pautas de consulta
precoz ante mnimos sntomas, como una forma de mejorar la alarma de los
individuos y profesionales para estos casos particulares.
45
 CAPTULO 3
4Cuando las recomendaciones empricas de mayor riesgo no involucran tumo-
res que habitualmente poseen medidas de prevencin efectiva en poblacin
general (por ej., cncer de mama, cncer colorrectal, etc), es adecuado incluir
estas estrategias como parte de la recomendacin de riesgo brindada. Esto se
realiza con el objeto de evitar una incorrecta interpretacin por parte de los
pacientes y profesionales, para que no dejen de realizarse en estas familias las
medidas de prevencin de aquellos tumores con riesgo en poblacin general.
Recomendaciones de prevencin en sndromes puntuales
Cuando un sndrome de cncer hereditario puntual es identificado, es necesario
aplicar todas las medidas de prevencin relacionadas con el sndrome, independien-
temente de la manifestacin clnica de los tumores en la genealoga. Estas medidas
suelen aplicarse siguiendo las recomendaciones internacionalmente establecidas para
el caso y si existen recomendaciones locales ya consensuadas, basadas en epidemio-
loga y casustica propias, debern ser tomadas como pauta principal.
En aquellas situaciones que requieren aplicar estudios diagnsticos o de vigilancia
no disponibles en el medio local (por ej., Resonancia Magntica Mamaria en institu-
ciones que no cuentan con resonador) se sugiere hacer un comentario sobre cul sera
la estrategia alternativa ms efectiva en ese caso, sin dejar de mencionar la estrategia
de mxima efectividad conocida (ver Anexo 4: Modelos de Informe de AGO).
Comunicacin a colegas y profesionales del equipo
Si bien la sugerencia integral de prevencin surge del AGO, el profesional encarga-
do de este proceso no es quien realizar el seguimiento de los pacientes en cada as-
pecto a cuidar, sino que ser llevado a cabo por los distintos especialistas involucrados
(en general ms de un especialista, ya que hay ms de un rgano en riesgo).
Por este motivo resulta fundamental que todos los profesionales manejen un len-
guaje similar y no contradictorio, que est de acuerdo con las medidas de alto riesgo
a implementar, compartiendo discusiones sobre el caso y consensuando estrategias
y decisiones.
El informe escrito de AGO (ver Captulo 5) es de gran utilidad para este fin, ya que
debe llegar a todos los profesionales involucrados, en l se describen detalladamen-
te todas las sugerencias realizadas. Es indispensable adems que el responsable del
proceso de asesoramiento intente dialogar e intercambiar con los profesionales del
equipo, facilitando la comunicacin y comprensin del cuadro en todos sus aspectos
y detalles.
Participacin de familiares en riesgo
Una vez entregada la informacin con sus implicancias individuales al paciente, se
deben identificar junto con l los familiares en riesgo de la genealoga a quienes es
importante transmitir la informacin del cuadro evaluado.
46
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
Los individuos en riesgo abarcan a todos los familiares de 1er., 2do. y 3er. grado de
cualquier afectado, con cualquier tumor relacionado, en la rama de segregacin de la
enfermedad. Es conveniente priorizar la transmisin de informacin en aquellos in-
dividuos ms cercanos en parentesco y aquellos que por la patologa estn en mayor
riesgo (por ej., mujeres jvenes en familias con mutaciones en BRCA).
A travs del paciente consultante se har llegar el informe de asesoramiento escrito,
con la sugerencia de realizar una entrevista a los familiares en riesgo que lo deseen.
En algunas ocasiones y ante familias muy numerosas que tienen buena relacin
vincular y lo deseen, pueden realizarse consultas grupales de asesoramiento a fami-
liares, en las que se expliquen los conceptos generales del cuadro familiar y las impli-
cancias comunes del caso.
Cuando dos o ms familiares realizan estudios moleculares simultneos (por ej.,
buscando una mutacin familiar previamente detectada) y aunque concurran juntos al
asesoramiento, la entrega de los resultados del estudio molecular debe ser individual y
personalizada para cada familiar (sean los resultados iguales o dispares entre s), ya que
el proceso de comunicacin de cada individuo es diferente y debe ser respetado.
Actualizacin y evolucin clnica de la familia analizada
La evidencia mdica en relacin a las patologas de base gentica es muy dinmica
y frecuentemente se observan cambios en los algoritmos diagnsticos, estudios mo-
leculares o recomendaciones de prevencin. Por otro lado, las genealogas tambin
suelen modificarse con el tiempo en estas familias, ya que aparecen nuevos afectados
con la enfermedad o fallecen individuos y el patrn y nmero de familiares en riesgo
se ve modificado.
La actualizacin clnica de la familia en forma peridica (idealmente anual) es una
tarea importante en el manejo del cncer de alto riesgo, porque permite adaptar las
estrategias a los cambios observados, contribuye con los conocimientos sobre el com-
portamiento de la enfermedad y es la base de un registro clnico prospectivo.
Este acercamiento de actualizacin debera ser idealmente llevado a cabo por la
Unidad de AGO en la que la familia fue evaluada y en forma personalizada, a travs
de una entrevista. Sin embargo, dado que esto es muchas veces difcil de llevar a cabo
(porque depende de la propia iniciativa del paciente), pueden utilizarse otras estrate-
gias de contacto (telefnico, correo electrnico, contacto con mdicos tratantes, etc.)
para mantener actualizada la informacin familiar.
3.7 Asesoramiento Gentico en situaciones especiales
La gran variedad de casos que habitualmente concurren para una entrevista de
AGO, presenta con relativa frecuencia situaciones en las que las reglas generales has-
ta ahora mencionadas (informacin mnima necesaria, riesgos familiares, sospecha
clnica, etc.), no son fcilmente aplicables.
47
 CAPTULO 3
Estos casos que merecen un abordaje puntual y diferente, deben ser reconocidos
desde el inicio del proceso y suman dificultad a la prctica del AGO. Por este motivo,
explicaremos a continuacin las caractersticas principales de algunas situaciones es-
peciales y su manejo diferencial.
Informacin familiar insuficiente
Muchas veces la informacin familiar disponible no es suficiente, lo que dificulta la
correcta interpretacin del caso evaluado. La falta de informacin puede deberse a di-
versas causas y siempre es necesario insistir sobre la importancia de recabar la mayor
cantidad de informacin relevante y confiable que sea posible. (12, 13)
Tabla 2. Causas de informacin limitada
4Familia pequea (hijos nicos en ms de una generacin, au- un estudio molecular diagnstico, que permita descartar la presencia de un sndrome
sencia de familiares de 3er. grado).
4Predominio de familiares jvenes o de gnero con menor
riesgo (por ej. hermandad con muchos hombres en familia con
mutacin en genes BRCA o transmisin de la mutacin por lnea
paterna).
4Adopcin no revelada o paternidad alternativa no conocida
(cuadro individual que no se corresponde con el cuadro familiar).
4Prdida de contacto con familiares (rupturas vinculares, via-
jes, migraciones, etc.)
4Muertes tempranas no debidas a la enfermedad (por ej. gue-
rras, catstrofes, accidentes, etc.).
4Mutaciones de novo (primer afectado sin otros antecedentes
familiares).
4Penetrancia incompleta (casos de penetrancia baja con muy
pocos afectados en la familia).
4Expresividad variable (afectados con muy pocos hallazgos cl-
nicos que no han sido diagnosticados, por ej. Neurofibromatosis
1, Cowden, etc.).
4Cirugas de reduccin de riesgo realizadas por otro motivo
(por ej. Anexo-histerectoma por miomatosis uterina, que dismi-
nuye riesgo de cncer de ovario y mama en portadora de muta-
cin en BRCA).
48
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
En la mayora de los casos enumerados, nos encontraremos con un cuadro familiar
poco representativo del sndrome involucrado y habr algn individuo (que es el que
motiva la evaluacin) en el que la enfermedad se ha manifestado particularmente (por
ej., cncer colorrectal con poliposis a los 35 aos, sin otros afectados en la genealoga).
4Cuando uno o ms de estos factores confundidores es detectado, la
importancia relativa del nico signo clnico que motiva la sospecha
debe ser mayor, ya que podra ocurrir que a causa de la limitada es-
tructura familiar no podamos evaluar en forma acertada la posibilidad
de que el cuadro corresponda a un sndrome de cncer hereditario.
Esto se aplica principalmente a la toma de decisiones sobre la realizacin o no de
no detectado hasta el momento.
Si el estudio molecular es realizado y no se puede identificar la causa del cuadro, las
recomendaciones empricas de prevencin debern basarse solamente en los casos apare-
cidos en la genealoga, como en cualquier recomendacin emprica con causa no aclarada.
Aparicin aislada de tumores poco frecuentes
La gran mayora de las veces, la aparicin aislada de un caso de cncer a edad
habitual en un grupo familiar sin antecedentes, corresponde a casos espordicos y
la probabilidad de encontrar una mutacin causal en estos individuos es similar a la
poblacin general (prevalencia de mutaciones en poblacin no seleccionada).
Sin embargo, existen casos particulares de tumores raros cuya simple aparicin deter-
mina un mayor riesgo de predisposicin hereditaria y en estos casos, se justifica una eva-
luacin ms detallada del caso, con una consulta de AGO y eventual estudio molecular.
Tumores raros que es necesario considerar
4Carcinoma medular de tiroides (10% de los casos espor-
dicos presentan mutaciones germinales en gen RET).
4Hemangioblastoma cerebeloso (30% asociados a muta-
ciones en gen VHL).
4Retinoblastoma (asociacin variable segn sea unilateral,
bilateral y/o multifocal. 15-95%).
49
 CAPTULO 3
4 Carcinoma corteza adrenal (asociado a mutaciones ger-
minales en gen p53 en forma variable, segn aparezca en
infancia o adultos antes de los 50 aos. 8-70%).
4Schwannomas vestibulares (5% asociados a NF2).
4Otros tumores a tener en cuenta son: feocromocitomas, oncocito-
mas, tumores desmoides, paragangliomas, tumor de Wilms, etc.
La importancia de estos tumores radica en que deben ser tomados como
pautas de sospecha de sndromes de cncer hereditario poco frecuen-
tes y de difcil deteccin, an en ausencia de antecedentes familiares.
Antecedentes de cncer en ambas ramas familiares
En algunas ocasiones, el individuo que concurre a evaluacin de riesgo presenta en su
genealoga antecedentes de cncer en ambas ramas familiares, con nmero y edades de
aparicin variables. Esto suele ocurrir con mayor frecuencia en tumores de alta prevalencia
y con agregacin familiar importante (como por ej., cncer colorrectal o cncer de mama).
En estos casos, los criterios de sospecha para la evaluacin de un sndrome determinado
debern ser analizados en forma separada para cada rama familiar, y en el caso de realizar
un estudio molecular y confirmar la presencia de una mutacin, se deber intentar aclarar
la rama de segregacin de la misma, para un correcto asesoramiento individual y familiar.
Adems, las implicancias que esta situacin tiene en cuanto a la cuantificacin de riesgo de los
individuos son diferentes, tanto en el caso en que se realicen recomendaciones empricas como
en aquellos casos en los que se identific una mutacin y hay familiares negativos para la misma.
Tomemos como ejemplo el siguiente caso:
Ref. CM: Cncer de Mama, CC: Cncer Colorrectal
50
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
El caso ndice en este ejemplo es una mujer de 45 aos con diagnstico reciente de
CM cuya genealoga presenta por rama materna un caso de cncer colorrectal a edad
habitual (madre), 3 casos de CM (ta, abuela y ta segunda), uno de ellos a edad pre-
menopusica, y por rama paterna un caso de CM (ta) a edad inusualmente temprana
(antes de los 40 aos).
La realizacin de un estudio molecular de genes BRCA1 y BRCA2 est ampliamen-
te justificada, ya sea que tomemos en cuenta los antecedentes de una u otra rama
familiar:
4Rama materna: 4 casos de CM en 3 generaciones, dos de ellos a edad pre-menopu-
sica (caso ndice, caso 2 generacin II, caso 3 generacin II, caso 1 generacin III).
4Rama paterna: 2 casos de CM pre-menopusico en familiares de 2do. grado (caso
ndice, caso 1 generacin II).
Consideremos ahora que el estudio molecular realizado en el caso ndice detecta
una mutacin en el gen BRCA1. Se pueden sacar entonces las siguientes conclusiones:
4La causa del cuadro en el caso ndice est confirmada y los riesgos de cncer varia-
rn acuerdo a la penetrancia del gen para cada tumor del espectro del sndrome.
4El individuo 2 (hermana del caso ndice) tiene 50% de probabilidades de haber
heredado la mutacin familiar y podra hacer un estudio gentico que revele su
estado de portacin. Ahora bien, si la hermana del caso ndice resultara nega-
tiva para la mutacin hallada, su riesgo no podra ser considerado bajo, dado
que la mutacin hallada proviene de una sola rama familiar y hay antecedentes
de CM en ambas ramas. Por este motivo, las recomendaciones de prevencin
del individuo 2 sern empricas de acuerdo a los casos observados en la rama
contraria al origen de la mutacin y el riesgo de CM ser considerado al menos,
moderado.
4Es necesario determinar la lnea de segregacin de la mutacin para definir los
familiares en riesgo con exactitud. En este caso se podra realizar la bsqueda
de la mutacin en el padre (vivo) del caso ndice, para confirmar o descartar el
origen de la misma.
4En caso de que la mutacin hallada provenga de la rama paterna, los individuos
en riesgo de la rama materna debern evaluar la realizacin de un nuevo estu-
dio de bsqueda de mutaciones en genes BRCA en un afectado de esa rama que
rena criterios diagnsticos. O bien realizar vigilancia emprica de acuerdo a los
casos aparecidos, cuya causa no ha sido aclarada.
4El asesoramiento del individuo 3 (prima hermana del caso ndice) y sus riesgos,
depender de la rama de origen de la mutacin. En caso de que la mutacin
provenga de la rama materna del caso ndice (rama que comparten) el estudio
de la mutacin hallada es determinante en el individuo 3, ya que si ste fuera
negativo, los riesgos son similares a poblacin general (verdadero negativo).
51
 CAPTULO 3
Pero si la mutacin hallada proviene de la rama paterna del caso ndice (rama
que no comparten), entonces la bsqueda de esta mutacin en el individuo 3 no
est indicada y sus riesgos debern ser calculados en forma emprica de acuerdo
a su propio cuadro familiar.
4El ejemplo brindado recalca la importancia de no asumir nunca sin
comprobar, la rama de segregacin de una mutacin hallada cuando hay
casos en ambas ramas familiares e intentar siempre aclarar el origen de la
misma mediante el estudio de otros familiares afectados y no afectados.
Ms de un sndrome posible
Existen familias con numerosos antecedentes de cncer, en los que los criterios de
sospecha se cumplen para ms de un sndrome clnico. En general se observa con
tumores de alta prevalencia y casos de aparicin a edades tempranas.
Si existe una sospecha clara de que podra haber ms de un sndrome que explique
el cuadro familiar, se deber plantear el estudio molecular de los sndromes sospe-
chados, comenzando por el ms probable de acuerdo al cuadro clnico y/o por el
ms frecuente en la poblacin y teniendo en cuenta tambin la disponibilidad de los
distintos estudios diagnsticos. Veamos el siguiente ejemplo:
Ref. CM: Cncer de Mama, CO: Cncer de Ovario, CC: Cncer Colorrectal
El caso ndice en este ejemplo es una mujer de 42 aos con diagnstico reciente de
CO, cuya genealoga presenta por rama paterna dos casos de CC (padre y abuela)
ambos a edades tempranas de diagnstico y dos casos de CM (ta y ta segunda), uno
de ellos a edad pre-menopusica.
El CO forma parte del espectro de dos sndromes diferentes (CM/CO Hereditario y
52
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
Sndrome de Lynch) y en este caso existen criterios de sospecha para ambos:
4CM/CO Hereditario: Un caso de CO y dos casos de CM, uno de ellos a edad
pre-menopusica.
4Sndrome de Lynch: Dos casos de CC a temprana edad y un caso de CO (tumor
asociado) en familiares cercanos.
El cuadro familiar global no puede ser explicado totalmente por un solo sndrome.
Con respecto al diagnstico de este caso podemos hacer las siguientes consideraciones:
4De acuerdo a los criterios diagnsticos para cada sndrome, sera igualmente
correcto plantear el estudio de los genes BRCA1 y BRCA2 o de los genes aso-
ciados con Sndrome de Lynch.
4Si tenemos en cuenta que los CO Hereditarios son en su mayora debidos a
mutaciones en los genes BRCA, estara justificado comenzar el estudio del caso
ndice por estos genes.
4Dado que el abordaje inicial del Sndrome de Lynch es ms fcil, accesible y me-
nos costoso (estudio inmunohistoqumico de protenas en el taco de biopsia),
podramos considerar la estrategia de comenzar con el estudio del taco de biopsia
para Sndrome de Lynch y de acuerdo a este resultado plantear los pasos a seguir.
Como vemos, el camino a seguir es variable y no definido, ya que son varios los
factores que influyen en la decisin. Sin embargo, todos los diagnsticos posibles
deben ser abordados antes de concluir con el AGO, independientemente del orden en
el que se realicen los estudios.
4Cuando hay ms de un sndrome posible para estudiar, el proceso de
comunicacin con el paciente debe ser muy claro y detallado en este
aspecto, y la estrategia de avance debe ser consensuada desde el inicio,
para que la comprensin de los pasos a seguir se mantenga durante
todo el proceso sin falsas expectativas ante resultados parciales.
Doble heterocigotas / Heterocigotas compuestos
En algunos grupos tnicos o poblaciones en los que existe mayor prevalencia de
mutaciones para un determinado sndrome, es posible encontrar con cierta frecuencia
individuos portadores de dos mutaciones patognicas diferentes. (14-16)
Si un individuo porta dos mutaciones en el mismo gen se denomina heterocigota
compuesto (por ej. un hombre portador de dos mutaciones en el gen MLH1). Si en
cambio el individuo posee una mutacin en cada uno de dos genes relacionados con
el sndrome, se denomina doble heterocigota (por ej. una mujer portadora de una
mutacin en BRCA1 y otra mutacin en BRCA2).
53
 CAPTULO 3
Las implicancias de esta situacin sobre los riesgos de desarrollar la enfermedad,
varan de acuerdo al sndrome involucrado y no es propsito de la presente gua pun-
tualizar sobre cada uno de ellos. Sin embargo existen otras implicancias muy relevan-
tes que son aplicables a estos casos, en relacin al asesoramiento de los familiares en
riesgo, que s cabe mencionar:
4Las probabilidades que poseen los hijos o hermanos de estos individuos, de ser
portadores de al menos una mutacin (sin importar cul sea), no son el 50%
habitual de las enfermedades autosmicas dominantes, sino que ascienden al
75%, ya que hay dos mutaciones involucradas en la herencia (que se segregan
independientemente entre s), que son causales de la enfermedad.
4Cuando un caso de estos es detectado es muy importante determinar la rama
de origen de ambas mutaciones, ya que si el individuo es doble heterocigota,
con seguridad ambos progenitores sern portadores cada uno de una mutacin.
Pero si el individuo es heterocigota compuesto, ambas mutaciones pueden pro-
venir del mismo progenitor o bien cada una de un progenitor diferente.
4El hallazgo de un individuo doble heterocigota nos enfrenta a dos
familias en riesgo que deben ser abordadas, an sin evidencia de
cuadro clnico sospechoso en una de ellas, es fundamental determinar
cul es la rama de segregacin de cada una de las mutaciones halladas.
Etnias con mutaciones fundadoras
El efecto fundador en las enfermedades genticas, se observa en poblaciones o grupos
de individuos que por algn motivo (geogrfico, religioso, social, etc.) quedaron aislados
genticamente y se reprodujeron sin mezclarse con otras poblaciones. Como consecuencia
de esto, la frecuencia de las variaciones genticas que se encuentren en esa poblacin, au-
mentar su prevalencia en las sucesivas generaciones, mientras se mantenga el aislamiento.
4Las implicancias que tienen las mutaciones fundadoras en la evalua-
cin y asesoramiento de individuos pertenecientes a poblaciones de
riesgo, son profundas y de ellas se desprenden recomendaciones que
deben ser tenidas en cuenta en estos casos:
4El estudio molecular del caso ndice debe iniciarse siempre con las mutaciones
fundadoras presentes en la poblacin a la que el individuo pertenece.
4En caso de resultar negativo el estudio de las mutaciones fundadoras, se plan-
tear analizar el resto de los genes involucrados, segn la magnitud de la sospe-
54
El PROCESO de ASESORAMIENTO GENTICO en ONCOLOGA
cha clnica del sndrome y teniendo en cuenta la frecuencia de mutaciones no
fundadoras en esa poblacin.
4Si la prevalencia de mutaciones fundadoras es elevada, no es infrecuente obser-
var casos de familias con ms de una mutacin (ya sea familiares con mutacio-
nes diferentes o individuos con dos mutaciones). Por este motivo, aunque ya
haya sido identificada una mutacin en algn familiar, los individuos en riesgo
que quieran conocer su estado de portacin, deben ser estudiados para todas las
mutaciones fundadoras de su poblacin, adems de la mutacin previamente
identificada en su familia.
Identificacin de portadores obligados
La identificacin de una mutacin patognica en un grupo familiar, supone el pos-
terior estudio molecular de familiares en riesgo, en busca de la mutacin hallada. Esta
situacin puede revelar la presencia de portadores obligados cuyo estado de portacin
es inferido a partir de los familiares estudiados, aunque no realicen el estudio molecular.
Tomemos el siguiente ejemplo:
Ref. CM: Cncer de Mama, CO: Cncer de Ovario
El caso ndice de la familia presentada es una mujer con diagnstico de CM a los 30
aos cuya genealoga revela por rama materna, dos casos de CO pre-menopusico (ta
y ta segunda) y un caso de CM a temprana edad (abuela). El caso ndice fue estudiado
para mutaciones en los genes BRCA1 y 2, constatndose la presencia de una mutacin
patognica en el gen BRCA1 (M531X).
Esta misma mutacin fue buscada en otros familiares afectados y en riesgo (caso 1
generacin II e individuo 1 generacin I) que resultaron positivos para la mutacin fami-
liar, y en un familiar en riesgo (individuo 2 generacin I) que result no ser portador de
la mutacin. La madre del caso ndice (Individuo 1 generacin II) y la ta segunda (Caso
55
 CAPTULO 3

2 generacin II) fueron asesoradas y decidieron no realizar estudio molecular, ya que no

deseaban saber el resultado del mismo.
A partir de este ejemplo podemos obtener las siguientes consideraciones:
4Dado que existen individuos portadores de la mutacin hallada, que son des-
cendencia directa de los NO evaluados y no hay otra lnea familiar a travs de
la cual la mutacin pudiera segregarse, es posible inferir que los individuos NO
evaluados son portadores obligados de la mutacin familiar.
4El estudio molecular de los familiares que s desean conocer el resultado, nos
obliga a conocer tambin el estado de portacin de quienes no desean saberlo.
4Dado que la voluntad de todos los individuos debe ser respetada, surge en este
caso un dilema en el manejo de la informacin y evaluacin familiar.

4Todos estos aspectos deben ser cuidadosamente explicados a cada uno

de los individuos en riesgo durante el asesoramiento, para permitir
que tomen decisiones informadas, sabiendo que stas tienen implican-
cias que alcanzan tambin a sus familiares.
CAPTULO 4
Si es posible, se sugiere que los portadores obligados concurran a la consulta de ase-
soramiento junto con los familiares en riesgo que deseen hacer el estudio, as pueden LA CONSULTA
compartir desde el inicio la toma de decisiones y el proceso de comprensin y comu-
nicacin se facilita. En el caso de que esto no sea posible, no es necesario revelar la DE ASESORAMIENTO
informacin no deseada, cuando sta no es expresamente solicitada por el individuo.
Es decir, que si el portador obligado ha expresado su deseo de no saber y desconoce su
GENTICO
estado (an sabiendo el de sus familiares cercanos), podemos respetar su deseo sin ex- EN ONCOLOGA
plicarle expresamente su situacin de portador (ni a l ni a sus familiares) y focalizando
el asesoramiento sobre las implicancias individuales de aquellos que s desean saber.
Referencias
6. Burke W. Genetic testing. N Engl J Med 2002; 347: 18671875.
7. Resta et al. A New Definition of Genetic Counseling. National Society of Genetic Counselors Task Force Report. Jour Gen Couns 2006; vol 15.
8. American Society of Clinical Oncology. Statement of the American Society of Clinical Oncology: Genetic Testing for Cancer Susceptibility.
J Clin Oncol 1996; 14:1730-1736.
9. Robson et al. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. J
Clin Oncol 2010;28:893-901.
10. Geller G, Botkin JR, Green MJ, et al. Genetic testing for susceptibility to adult-onset cancer. The process and content of informed consent.
JAMA 1997; 277 (18): 1467-74.
11. Riley BD, Culver JO, Skrzynia C, et al.: Essential elements of genetic cancer risk assessment, counseling, and testing: updated recom-
mendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 2012; 21 (2): 151-61.
12. Weitzel et al. Limited family structure and BRCA Gene Mutation Status in Single Cases of Breast Cancer JAMA. 2007; 297(23):2587-2595.
13. Murff HJ, Spigel DR, Syngal S. Does this patient have a family history of cancer? An evidence-based analysis of the accuracy of family
cancer history. JAMA. 2004; 292(12):14801489.
14. Spannuth WA, Thaker PH, Sood AK. Concomitant BRCA1 and BRCA2 gene mutations in an Ashkenazi Jewish woman with primary
breast and ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196(4):e6-9.
15. Smith M, Fawcett S, Sigalas E, Bell R, Devery S, Andrieska N, Winship I. Familial breast cancer: double heterozygosity for BRCA1 and
BRCA2 mutations with differing phenotypes. Fam Cancer. 2008;7(2):119-24. Epub 2007 Jul 17.
16. Choi DH, Lee MH, Haffty BG. Double heterozygotes for non-Caucasian families with mutations in BRCA-1 and BRCA-2 genes. Breast J.
2006; 12(3):216-20.

56 57
 CAPTULO 4 LA CONSULTA DE ASESORAMIENTO GENTICO EN ONCOLOGA

4La presencia de familiares e interesados cercanos al consul-

CAPTULO 4 tante durante la entrevista, ayuda en la contencin y toma

La consulta
de decisiones, al mismo tiempo que informa sobre las impli-
cancias que involucran a los familiares presentes.

de asesoramiento 4Siempre debe sugerirse la presencia de un acompaante (fa-

miliar, cnyuge, amigo, etc.) en la entrevista de entrega de

gentico en oncologa
resultados y tambin cuando se perciben vnculos conflicti-
vos en la situacin familiar o poca capacidad del consultante
de hacer frente a su situacin.

Figura 2: Estructura y Componentes de la Consulta de AGO

La consulta de AGO es el mbito temporal y fsico en el que se recaba y transmite
la informacin relevante para el proceso. Como fue expresado anteriormente, esta en-
trevista requiere tiempo y dedicacin del profesional a cargo, para que todas las fases y
componentes del proceso puedan ser alcanzados.

Estructura y caractersticas principales

Para cumplir con el proceso de AGO en todos sus aspectos y permitir un vnculo
con el paciente que posibilite una adecuada comunicacin y toma de decisiones, las
entrevistas deben tener determinadas caractersticas que mencionaremos a conti-
nuacin: (17, 18)

4La duracin de la entrevista inicial debe ser idealmente de

45-60 min.
4Las entrevistas posteriores para entrega de resultados y de-
volucin de informes, deben adaptarse a la cantidad de in-
formacin a transmitir y a la comprensin del paciente, pero
pueden ser ms cortas (30 min.).
4Si bien es posible que parte de la informacin general sobre
el tema llegue al paciente por otros medios (material escrito,
audiovisual, telefnico, etc.), es fundamental el encuentro
personalizado para evaluar la percepcin de riesgo, la trans-
misin de informacin relevante sobre el caso puntual y para
responder las preguntas que puedan surgir al respecto.

58 59
 CAPTULO 4 LA CONSULTA DE ASESORAMIENTO GENTICO EN ONCOLOGA

Considerando la estructura de la figura anterior y de acuerdo a la disponibilidad de Otras intervenciones

la informacin relevante y a la comprensin del paciente, la consulta de asesoramien-
Los procesos descriptos previamente en esta seccin son los tradicionales y ms
to puede realizarse en 2 o 3 entrevistas diferentes.
frecuentemente aplicados. Sin embargo, han surgido en los ltimos aos, algunos
4Modelo de 2 consultas: es el modelo ms frecuentemente aplicado en los grupos que complementan el proceso de AGO con fuentes de informacin y vas
casos en los que toda la informacin familiar est disponible y el diagnstico de de comunicacin diferentes, de acuerdo a las necesidades de cada caso o institucin.
sospecha es claro, sin necesidad de completar informacin sobre otros familia- Estas formas alternativas sirven en ocasiones para facilitar y agilizar el proceso. A
res. De acuerdo a este modelo, en la primera entrevista se recaban los datos cl- continuacin se describen algunas opciones y sus caractersticas bsicas: (18)
nicos y se explican al paciente todos los conceptos relevantes sobre la sospecha
4Contacto telefnico: puede utilizarse para recabar informacin familiar previa
clnica y las posibilidades de realizar o no un estudio molecular confirmatorio.
a la consulta, actualizar datos de genealoga y responder preguntas puntuales
Tambin en esta instancia se decide la realizacin del estudio y se procede a surgidas luego del asesoramiento.
la firma del consentimiento informado respectivo. Dada la estructura de este
4Informacin escrita: puede entregarse informacin escrita complementaria a
modelo, la duracin de la primera entrevista suele ser extensa, superando fre-
las entrevistas presenciales, para facilitar la transmisin de conceptos mdicos a
cuentemente los 60 minutos.
familiares y la comprensin general del tema.
La segunda entrevista se reserva para entrega de resultados o asesoramiento
4Material audiovisual: algunos grupos de trabajo utilizan videos explicativos
emprico, con explicacin de la interpretacin final y las estrategias de preven-
o testimonios de pacientes que abordan los aspectos generales del tema y son
cin adecuadas. Tambin en esta instancia se entrega el informe de asesora-
proyectados a los individuos previamente a la consulta de AGO, con el objeto
miento en forma escrita.
de agilizar la transmisin de informacin durante la consulta.
4Modelo de 3 consultas: este modelo es aplicado en casos en los que el cuadro
4Consultas virtuales: para aumentar la disponibilidad de consultas de AGO
en estudio no es tan claro, falta informacin importante o no se dispone de
en instituciones en las que no hay un genetista que pueda realizarlas en for-
tiempo suficiente para realizar una entrevista tan extensa. Tambin puede ser
ma presencial, se puede considerar la posibilidad de hacer una consulta virtual
usada esta opcin cuando el profesional a cargo del AGO percibe que el pa-
(teleconferencia, webcam, etc.) en la que intervenga el paciente y un mdico
ciente necesita tiempo para decidir o no ha comprendido bien las implicancias
a su cargo en la institucin de origen y a distancia el genetista que realiza el
involucradas.
asesoramiento.
La primera entrevista es utilizada para recabar la informacin disponible y enu-
4Consultas grupales: en los casos en los que hay varios familiares interesados
merar los datos faltantes, dar las explicaciones generales del tema y evaluar la
en hacer una consulta de AGO para aclarar los riesgos, se puede realizar una
percepcin/motivaciones del individuo/s consultante/s. Luego se programa la
entrevista grupal inicial con todos los familiares interesados, en la que se trans-
segunda entrevista una vez reunida la informacin adeudada y realizados los
mitan los conceptos bsicos, la sospecha clnica, pasos a seguir y casos ndices
clculos de riesgo necesarios. En esta segunda entrevista se deciden los pasos a
que deberan iniciar estudio molecular.
seguir en relacin a un estudio molecular y se explican todos los aspectos espe-
cficos en relacin a la patologa sospechada. Cabe mencionar que por ms que la consulta inicial sea grupal, cada individuo
debe tener su asesoramiento individual en cuanto a la decisin de realizar es-
La tercera y ltima entrevista involucra como en el modelo anterior, la entrega
tudios moleculares, entrega de resultados y evaluacin de la estrategia de pre-
de resultados e informe final de asesoramiento del caso.
vencin ms adecuada.

4Si bien existen modelos de entrevistas para desarrollar el proceso de

AGO, cabe destacar que cada caso es particular y stas no son reglas
rgidas. Se recomienda realizar la cantidad de entrevistas necesarias
para cumplir en forma completa todas las fases y componentes que
requiere el correcto asesoramiento.
Referencias
17. DeMarco TA, Smith KL, Nusbaum RH, Peshkin BN, Schwartz MD, Isaacs C. Practical aspects of delivering hereditary cancer
risk counseling. Semin Oncol. 2007 ;34(5):369-78. Review.
18. Edwards A, Gray J, Clarke A, et al.: Interventions to improve risk communication in clinical genetics: systematic review.
Patient Educ Couns 71 (1): 4-25, 2008.

60 61
CAPTULO 5

EL INFORME
de ASESORAMIENTO
GENTICO

63
 CAPTULO 5 EL INFORME de ASESORAMIENTO GENETICO

El informe debe estar dirigido en lo posible al individuo que fue evaluado en forma
ms exhaustiva en el proceso, es decir, al que realiz el estudio gentico-molecular o
del cual se tiene la mayor cantidad de informacin relevante para el cuadro familiar.
En el caso de que los consultantes no hayan sido casos ndices adecuados y no haya
CAPTULO 5 informacin relevante disponible, puede redactarse un informe general a la familia,
con interpretaciones globales y empricas sobre el cuadro, que no est encabezado a
El informe ningn individuo en particular.

de asesoramiento
Desde un punto de vista prctico, la estructura del informe podra estar organizada
en distintas secciones que facilitan su redaccin y comprensin por parte de los pa-
cientes y mdicos.
gentico Estructura bsica y contenidos del Informe de AGO

Informacin general
4Fecha de Informe.
Definicin e importancia 4Nombre completo del paciente.
Dado que el AGO involucra muchos aspectos e informaciones a ser tenidos en
4Fecha de nacimiento del paciente.
cuenta, tanto durante la evaluacin como en el manejo y seguimiento del caso, no es
posible confiar en la transmisin oral de todos los conceptos al paciente, como nica 4Nombre del mdico derivante.
fuente disponible para su cumplimiento y comprensin adecuados. 4Datos de cobertura de salud (opcional).
El informe de AGO es la evidencia escrita de la evaluacin realizada y debe entregarse 4Motivo de consulta (causa que motiv la derivacin, NO diagnstico final).
siempre, independientemente de los resultados o conclusiones obtenidas, ya sea que se
hayan hecho estudios moleculares, prevencin emprica o anlisis incompleto del caso. Antecedentes personales
Deber ser redactado y firmado por el mdico responsable del AGO. ste ser entregado
4Antecedentes patolgicos de relevancia (oncolgicos y no oncolgicos).
al paciente al final del proceso de asesoramiento o cuando se llegue a una instancia, en
la que momentneamente no se continen haciendo estudios o reuniendo informacin. 4Factores de riesgo agregados.
Debe estar redactado en trminos sencillos y comprensibles para el paciente y es adems 4Hbitos higinico-dietticos de relevancia.
una fuente de informacin sobre el caso, para mdicos tratantes encargados del segui-
miento clnico, a quienes se har llegar a travs del paciente y sus familiares. Antecedentes familiares
4Casos de cncer aparecidos en la genealoga (parentesco, tipo histolgico, eda-
des de diagnstico y fallecimiento) agrupados por rama de segregacin.
4El informe de asesoramiento es el documento escrito ms importante
del AGO, en el que se resume todo el proceso realizado, su interpreta- 4Otras patologas familiares relevantes para el AGO.
cin clnica y conclusiones para el manejo del caso. 4Breve comentario si es pertinente sobre la estructura familiar (estructura limita-
da, consanguinidad, falta de contacto con familiares, etc.)
4Ascendencia tnica de ambas ramas familiares.
Componentes e informacin relevante
El contenido del informe del AGO debe ser un reflejo del proceso seguido, en el que se Evaluacin
deje constancia de toda la informacin individual y personal recabada, la sospecha clnica,
4Comentario sobre los datos sugestivos de la historia personal y familiar, que
evaluacin de riesgo y estudios moleculares realizados con su correspondiente interpreta-
fundamentan la sospecha diagnstica (criterios clnicos de Sndrome particular).
cin, conclusin y recomendaciones de prevencin dirigidas a todos los familiares en riesgo.
64 65
 CAPTULO 5 EL INFORME de ASESORAMIENTO GENETICO

4En caso de utilizar algn modelo emprico de clculo de riesgo de portar muta-
ciones, comentar resultados aproximados.
4Comentar sospecha diagnstica y plan de estudio de la misma.
Resultado
4Transcribir el resultado completo de los estudios realizados o adjuntar informe
de laboratorio.
4Explicar claramente si el resultado identific o no la presencia de una mutacin
patognica que confirme el cuadro familiar.
4Comentario sobre la individualidad del asesoramiento gentico y sugerencia de
consulta personalizada a familiares en riesgo.
4Sugerencia de compartir informe con mdicos encargados del seguimiento cl-
nico y familiares en riesgo.
Vale recalcar en este punto la importancia de no revelar en el informe de asesora-
miento la identidad de familiares portadores previamente estudiados, para preservar
la confidencialidad de los mismos. De tal forma se sugiere que en el informe se refiera
a familiares afectados con el sndrome o familiares cercanos portadores pero sin
definir el grado de parentesco ni la identidad.

4Analizar en forma detallada la interpretacin de cada uno de los hallazgos gen- Para mayor informacin sobre Modelos de informes segn caso clnico puntual, ver Anexo 4.
tico-moleculares encontrados.

Comentario
4Resumir la interpretacin global del cuadro, de acuerdo a la estratificacin o
grupo de riesgo en el que est encuadrado.
4En caso de que se haya confirmado una mutacin, incluir informacin sencilla
sobre el Sndrome de Cncer Heredofamiliar implicado (genes causales, riesgos
de cada cncer implicado, patrn de herencia, etc.)
4Hacer referencia a la posibilidad de realizar estudio molecular predictivo a fami-
liares en riesgo, en caso que lo deseen (en caso de estudio positivo para mutacin
patognica).
4Si fueron encontradas variantes genticas, incluir comentario explicativo sobre con-
ceptos bsicos (definicin, cmo se estudian, recategorizacin, investigacin, etc.)
4Hacer referencia a la estructura familiar y posible rama de segregacin de la
enfermedad, en relacin a los familiares en riesgo a quienes se dirigen las reco-
mendaciones de prevencin.

Recomendaciones
4Describir las distintas estrategias de prevencin disponibles para cada rgano en
riesgo, con informacin sobre el grado de peso de la recomendacin, de acuer-
do a la evidencia que la sustenta.
4Incluir todos los rganos en riesgo que sean susceptibles a prevencin, an los
casos no explicados por el sndrome hallado.
4Incluir los casos aparecidos en las dos ramas familiares.

Conclusiones
4Hacer referencia al dinamismo de la evaluacin realizada en relacin al cambio en la
evidencia mdica o informacin familiar. Sugerir contacto peridico de actualizacin.

66 67
CAPTULO 6

LA UNIDAD DE
EVALUACIN DE RIESGO
Y ASESORAMIENTO
GENTICO

69
 CAPTULO 6
CAPTULO 6
La unidad
de evaluacin de riesgo
y asesoramiento gentico
El consultorio de Evaluacin de Riesgo y AGO constituye en la actualidad una
unidad asistencial necesaria en toda institucin que brinde atencin oncolgica. Esta
unidad debe cumplir con una serie de atributos y funciones que abarcan reas diver-
sas, no slo relacionadas con los pacientes, sino tambin con los profesionales involu-
crados, la gestin institucional, docencia y registro e investigacin de casos.
Objetivos
Considerando las distintas reas de accin, los objetivos que surgen son variados y
todos igualmente relevantes. Los mismos debern ser cumplidos en forma progresiva,
a medida que la unidad se consolide en su funcionamiento y dentro de la institucin:
4Proveer una correcta evaluacin de riesgo y AGO a todos los
casos sospechosos de alto riesgo atendidos en la institucin.
4Promover la formacin y entrenamiento de los profesionales
de la institucin en la temtica del cncer de alto riesgo.
4Promover la formacin de un equipo multidisciplinario insti-
tucional encargado del manejo de los casos, centralizando su
accionar y comunicacin.
4Llevar un registro detallado de las familias evaluadas y reali-
zar un anlisis peridico de la situacin y casustica reunida.
4Participar de redes regionales/nacionales de atencin y registro de
casos, contribuyendo al conocimiento de la epidemiologa local
y adecundose a las pautas de manejo consensuadas de la red.
70
LA UNIDAD DE EVALUACIN DE RIESGO Y ASESORAMIENTO GENTICO
Elementos/infraestructura necesaria para su montaje
El lugar e infraestructura del consultorio de AGO, depender de las posibilidades
con las que cuente cada institucin. Las siguientes sugerencias abarcan las necesida-
des bsicas de funcionamiento ideal que debern tenerse en cuenta para desarrollar
el proyecto:
4Idealmente, el consultorio debera pertenecer al rea de Oncologa o a un servi-
cio de Medicina General o Gentica, que pueda abarcar patologas oncolgicas
diversas y no est limitado por una especialidad determinada (como por ej.
Gastroenterologa, Ginecologa Oncolgica, Endocrinologa, etc.), dado que los
Sndromes de Cncer Hereditario son entidades sistmicas que involucran tu-
mores diversos e incluso se asocian a patologa no oncolgica.
4Es importante contar con un lugar fsico (consultorio) para la atencin de los
pacientes y con una agenda de turnos independiente, que permita un esque-
ma de consultas ms largas (45-60 min). Esta agenda debera ser confeccio-
nada por personal administrativo especfico de la unidad, con posibilidades
de modificar el esquema y duracin, segn sean consultas de primera vez
o consultas de vez ulterior para entrega de informes y asesoramientos
finales.
4La unidad tambin debera contar con una computadora con distintos progra-
mas instalados para realizar los clculos empricos de riesgo y conexin a inter-
net para ingresar los pacientes al registro.
4Dado que algunas veces es necesario enviar muestras al exterior para la reali-
zacin de estudios moleculares, la institucin debera estar habilitada para tal
efecto, ante el Ministerio de Salud de La Nacin. (19)
Recurso humano
El recurso humano inicial, mnimo y necesario, para llevar a cabo las tareas asis-
tenciales, est conformado por un personal administrativo y un mdico genetista o
profesional entrenado en AGO que realice las consultas. Si bien en otros pases existe
la figura del consejero gentico en Argentina la tarea es desarrollada generalmente
por el mdico genetista. Para las dems actividades no asistenciales, relacionadas con
docencia, reporte e investigacin, el recurso humano requerido es mayor y deber ser
tenido en cuenta en fases posteriores y progresivas.
La unidad debe contar con un profesional especializado en psicooncologa en cn-
cer hereditario, que est disponible para evaluar pacientes que lo requieran y entregar
asesoramientos junto con el genetista, segn sea necesario. De acuerdo a la estructura
de cada institucin, este profesional puede pertenecer al Servicio de Salud Mental
o al rea de Psicoterapia o Psiquiatra, pero el trabajo con estos pacientes requiere
una interaccin estrecha con la Unidad de AGO y disponibilidad para entrevistas y
consultas.
71
 CAPTULO 6 LA UNIDAD DE EVALUACIN DE RIESGO Y ASESORAMIENTO GENTICO

Los dems profesionales que forman parte del equipo multidisciplinario de atencin, Tambin sera de utilidad institucional la creacin de un banco de ADN y tejido tu-
si bien integran el recurso humano de la unidad, pertenecen tambin a otros servicios y moral de familias con patologas oncolgicas hereditarias o con agregacin familiar
reas de la institucin e interaccionan con sta, como parte de su tarea asistencial habitual sin causa identificada, destinado a futuras investigaciones en el rea, que se sume a la
(por ej., bilogos, bioqumicos, onclogos, cirujanos, imgenes, otros especialistas, etc.) base de datos clnica y molecular de registro. (20)

Actividades y lneas de accin 4. Investigacin

Dichas lneas de accin exceden la simple asistencia de casos y son explicadas en Las actividades de reporte, anlisis y publicacin de casos forman parte de la tarea
detalle a continuacin: de la Unidad de AGO. Esta prctica tiene objetivos importantes que deberan ser
promovidos:
1. Asistencial:
4Aumenta los conocimientos epidemiolgicos locales en relacin al tema.
El proceso de Entrevistas de Evaluacin de Riesgo y AGO ha sido detallado en forma
exhaustiva a lo largo de esta Gua. 4Promueve la formacin de grupos de trabajo colaborativo de investigacin en
cncer.
2. Actividades acadmicas y docentes:
4Promociona la tarea asistencial de las Instituciones participantes.
4Participacin en ateneos de los diferentes servicios (ginecologa, oncologa, gas-
troenterologa, ciruga, endocrinologa, diagnstico por imgenes, etc.) para pre- 4Ayuda al establecimiento de pautas unificadas de manejo y deteccin, funda-
sentacin y discusin de casos de alto riesgo. Participacin en el Comit de Tumo- mentadas en evidencia cientfica certera y de calidad.
res de la institucin en caso de que exista.
4Ateneos propios de la unidad (por ej. con periodicidad mensual) dirigidos a pro-
fesionales de la institucin o de otras instituciones, para revisin de los distintos
sndromes, actualizacin de evidencia, presentacin de casos difciles, etc.)
4Identificacin de profesionales de distintas especialidades interesados en el
tema, con el objeto de formar un equipo multidisciplinario institucional de
atencin de alto riesgo. Este equipo estar formado por profesionales fijos de
cada rea, que se entrenarn en forma progresiva, cada uno en su especialidad.
4Reuniones peridicas con el equipo multidisciplinario de manejo de alto riesgo,
con el objeto de consolidar el grupo, discutir casos, revisar y actualizar biblio-
grafa y promover la formacin continua en la especialidad.
4Promover la rotacin y asistencia de profesionales de otros servicios (residentes,
concurrentes, etc.) a las consultas de AGO o ateneos, para mejorar la formacin
profesional bsica en el tema.

3. Registro de casos
La epidemiologa de los cnceres hereditarios es desconocida en nuestra pobla-
cin y debido a la gran mezcla racial que nos caracteriza, podra ocurrir que estos
sndromes sean clnica y/o molecularmente diferentes en la poblacin argentina, con
respecto a los originalmente descriptos en otras poblaciones.
Uno de los objetivos principales en el abordaje de los sndromes de cncer here-
Referencias
ditario en nuestro medio local, consiste en la formacin de grupos colaborativos de 19. Ministerio de Salud de La Nacion. Instructivo para habilitacin y envo de material biolgico al exterior. ltimo acceso
registro de familias estudiadas, con la creacin de una base de datos con informacin 03/09/2013. http://www.msal.gov.ar/images/stories/habilitaciones/m15-envio-y-recepcion-de-material-biologico.pdf
20. Honorable Cmara de Diputados de La Nacin. Ley de proteccin de datos personales sensibles. ltimo acceso 03/09/2013.
clnica y molecular disponible, que posibilite estudios epidemiolgicos y cientficos. http://www1.hcdn.gov.ar/dependencias/dip/textos%20actualizados/25326.010408.pdf

72 73
CAPTULO 7

ASPECTOS
PSICOSOCIALES

75
 CAPTULO 7
CAPTULO 7
Aspectos
psicosociales
Importancia del abordaje psicosocial
El proceso de AGO, constituye una importante fuente de estrs, independientemente de
la realizacin de estudios moleculares; adems, confluyen en estas familias, las problemti-
cas derivadas de dos entidades causantes de estrs muy importantes, como son la patologa
oncolgica y las enfermedades hereditarias. Por estos motivos es de suma importancia la
consideracin de los aspectos psicosociales, en el abordaje integral del cncer de alto riesgo.
4Los pacientes y familias que concurren a AGO, constituyen una pobla-
cin particular en relacin a otros pacientes con enfermedad oncolgica,
por la impronta vivencial e histrica del cncer en estas familias y las
implicancias que supone tener un riesgo incrementado de cncer.
El equipo que forma parte de la Unidad de AGO debe conocer las variables psicolgicas y
emocionales del proceso, como aspecto crtico para que el AGO sea efectivo, se comprenda
adecuadamente la informacin y se optimice la calidad de vida del participante y la familia.
Tambin deben detectarse las posibles dificultades de adaptacin de los pacientes,
e intervenir en caso de ser necesario, implicando en forma directa al psicooncologo.
Dentro de los temas psicosociales del AGO se priorizan:
4El manejo del estrs y la ansiedad que se relaciona directamente
con la comprensin de la informacin, la toma de decisiones, la per-
cepcin del riesgo y la adherencia a las estrategias de prevencin.
76
LA UNIDAD DE EVALUACIN DE RIESGO Y ASESORAMIENTO GENTICO
4La discusin acerca de la comunicacin familiar. La res-
ponsabilidad de transmitir a otros miembros de la familia la
posibilidad de tener un riesgo incrementado de cncer.
4La culpa que pudiere significar ser transmisor a sus hijos de
una mutacin gentica que incrementa la probabilidad de
enfermar de cncer.
Transmitir informacin a los pacientes durante el proceso de AGO, es muy impor-
tante. Se estima que slo el 10% de ellos tiene informacin adecuada, el resto, infor-
macin escasa o distorsionada. Siempre se debe valorar el nivel de informacin que
tienen los pacientes y comprobar si stos comprendieron los conceptos transmitidos.
4La informacin debe adecuarse siempre a la necesidad y al deseo de saber
de cada paciente, que deber ser previamente evaluado e indagado por el
profesional a cargo del AGO.
Insercin del psicooncologo en el
equipo multidisciplinario
Resulta indispensable que el psicooncologo que forma parte del equipo multidisci-
plinario de la Unidad de Asesoramiento tenga conocimientos mdicos de los temas
relacionados con los sndromes hereditarios. Este profesional debe estar integrado e
interactuar en forma activa con el resto de los miembros del equipo.
La intervencin del psicooncologo, se realiza en cualquiera de las fases del proceso.
Durante las entrevistas de asesoramiento, deberan detectarse aquellos pacientes que
posean dificultades en adaptarse o que evidencien determinados sntomas o situacio-
nes que exceden la respuesta emocional o vivencial propias del proceso. La mitad de
los pacientes necesitan o desean una ayuda psicolgica.
Las formas de integrar al psicooncologo en el proceso de AGO pueden variar de-
pendiendo las instituciones y los grupos. En algunas unidades de AGO el psicoon-
cologo realiza siempre una evaluacin psicosocial al paciente y la familia; derivando
a tratamiento psicosocial los que considera requieren un abordaje ms especfico y
prolongado. En otras, su intervencin ser cuando el genetista solicite una evaluacin
o considere que el paciente presenta criterios de derivacin para realizar una psico-
terapia.
Los criterios o pautas de alarma para derivacin a una intervencin psi-
cooncolgica son:
77
 CAPTULO 7
4Peticin explcita del paciente y/o de miembros de la familia en cualquiera de
las fases del proceso.
4Sintomatologa psicopatolgica/psiquitrica (detectada por los profesionales o
los familiares), cuando excede lo esperable como reaccin vivencial tran-
sitoria del proceso. Habitualmente no se presenta un sntoma aislado. Los
mismos son:
n Ansiedad intensa
n Depresin
n Prdida de la autoestima
n Culpa excesiva por la posibilidad de transmitir el riesgo a la descendencia
n Culpa del sobreviviente
n Miedo intenso
n Sensacin de vulnerabilidad
n Indefensin y desesperanza asociada al gran nmero de afectados en la familia
n Preocupacin excesiva por los hijos
n Deterioro de las relaciones familiares
n Presencia de ideas irracionales sobre la enfermedad en la familia y las
causas de la aparicin de la misma
4Evitacin de las medidas de vigilancia.
4Sobreestimacin o negacin del riesgo de desarrollar cncer.
4Diagnstico reciente de cncer o recurrencia durante el ltimo ao.
4Experiencias negativas de cncer en la familia durante la adolescencia (11-20 aos).
El haber vivido la enfermedad de la madre o haber sido cuidador, aumenta el estrs
psicolgico, sobre todo si el familiar ha fallecido de cncer durante sus cuidados.
4Problemas para comunicar la informacin a otros miembros de la familia. Ser
el primer mensajero implica competencias comunicativas, responsabilidades y
tambin riesgos personales.
4Muerte reciente por cncer de un familiar cercano o la existencia de un duelo
no resuelto.
4El consultante declina recibir el resultado o continuar el proceso. Estos sujetos
pueden estar en riesgo de depresin o estrs y puede afectar el adecuado segui-
miento con las medidas de prevencin.
4Participantes cuyo resultado del test no coincide con lo anticipado, sobre todo
los que tienen una fuerte creencia en que no van a ser portadores.
4Si existen antecedentes psiquitricos.
78
LA UNIDAD DE EVALUACIN DE RIESGO Y ASESORAMIENTO GENTICO
4Participantes en determinada etapa del desarrollo evolutivo: personas jvenes,
con hijos pequeos, parejas jvenes con planes de tener hijos.
4Ante ciruga profilctica (mastectomas, ooforectomas, colectoma total, etc.)
El modo de intervencin o tratamiento psicoteraputico con los pacientes puede ser
en forma individual y/o sesiones familiares, extendindose el tiempo que sea necesario.
El tipo de terapia ser de apoyo, psicodinmica, cognitivo conductual, pudiendo
asociarse a tratamiento psicofarmacolgico. Muchos de los pacientes que consultan
poseen un tratamiento psicoteraputico previo a la consulta, en ese caso, los que lo
requieran, realizarn un abordaje psicoteraputico focalizado en temas vinculados o
generados a partir del asesoramiento.
4El apoyo psicolgico habitual no es necesario para la mayora de los
pacientes con una historia familiar de cncer, pero el acceso a los ser-
vicios debe estar disponible para aquellos que presenten un malestar
elevado, los que van a llevar a cabo un estudio molecular y los que
deciden someterse a una ciruga de reduccin de riesgo.
Efectos del AGO sobre la salud mental
Los efectos que el proceso de AGO provoca sobre la salud mental de los pacientes
han sido ampliamente estudiados. Es importante destacar que los estudios realiza-
dos hasta la actualidad en relacin a la posibilidad de morbilidad psicolgica han
mostrado muy poca variacin en diversas unidades de asesoramiento gentico en el
mundo, concluyendo que el asesoramiento puede ser beneficioso, sin que induzca
o aumente la patologa psicosocial.
4El AGO tiene efectos positivos en forma global, en la disminucin de
las preocupaciones y ansiedad ante el cncer, en el nivel de estrs y
ansiedad general y no produce efectos negativos en la calidad de vida
de los participantes.
A pesar de esto, es importante tener en cuenta que en algunos sujetos recibir un
resultado positivo para una mutacin cuando no hay un tratamiento eficaz, puede
desencadenar descompensaciones importantes desde el punto de vista psicosocial,
por lo cual resulta de suma importancia detectar este grupo de riesgo previamente.
Los efectos psicolgicos observados durante el proceso de AGO son variados segn
el resultado del estudio molecular y no son estables a lo largo del tiempo, desde que
se inicia la primera consulta hasta un ao despus de recibir los resultados.
79
 CAPTULO 7 LA UNIDAD DE EVALUACIN DE RIESGO Y ASESORAMIENTO GENTICO

A continuacin enumeraremos algunos efectos psicosociales esperables en relacin

con los posibles diagnsticos surgidos en el AGO: Beneficios
4Alivio, disminucin de la ansiedad.
4Reduccin de la incertidumbre acerca de la posibilidad del
Resultado positivo para mutacin cncer hereditario.
Efectos negativos 4Alivio por la disminucin del riesgo en los hijos.
4Aumento transitorio del estrs, sntomas depresivos y ansiosos.
4Elevado nivel de preocupacin por el cncer.
4Culpa por la transmisin de la mutacin o por haber iniciado
el proceso.
Resultado No informativo o Inconcluso
4Sentirse extrao, rechazado, enfermo, MUTANTE.
Efectos negativos
4Incertidumbre en relacin al futuro.
4Sensacin de falso reaseguro sobre el riesgo.
4Dificultades o dudas en la transmisin de la informacin.
4Reaccin de frustracin y enojo.
4Perdida de la privacidad.
4Ansiedad por el alto grado de incertidumbre no aclarada.
4Miedo a la discriminacin social, laboral, etc.

En relacin a la percepcin de riesgo del paciente desde el punto de vista psico-

Beneficios social, lo que se ha determinado es que si bien el AGO mejora esta percepcin, es
probable que persistan errores de estimacin, por fallas en la comprensin o factores
4Fin de la incertidumbre, tranquilidad porque hay una CAUSA. cognitivos emocionales.
4Beneficio de poder informar a la familia, conducta altruista. Es importante evaluar la percepcin de riesgo antes de comenzar el proceso, y el
4Posibilidad de aplicar estrategias preventivas. modo en que sta afecta la vida diaria. Si las respuestas emocionales interfieren en
forma negativa, ser necesario recibir atencin psicolgica para facilitar la adaptacin
emocional.
Para referencias e informacin complementaria sobre este captulo ver: Captulo 9.
Bibliografa recomendada. Aspectos Psicosociales.
Resultado Verdadero Negativo
Efectos negativos
4Dificultades para adaptarse a una vida sin riesgo.
4Culpa del sobreviviente.
4Dudas sobre el resultado, creerlo errneo, falso negativo.
4Infravaloracin del riesgo de poblacin general.
4Alteraciones en las relaciones familiares.

80 81
CAPTULO 8

ASPECTOS
TICO-LEGALES

83
 CAPTULO 8
CAPTULO 8
Aspectos
tico-legales
La presente seccin revisa conceptos bsicos sobre los aspectos tico-legales espe-
cficamente involucrados en el manejo del cncer hereditario, planteando brevemente
puntos de conflicto habituales y alguna referencia a la legislacin existente a nivel
nacional e internacional. (21)
8.1 Conceptos bsicos - Definiciones
4La biotica mdica busca examinar las implicancias morales que los
actos mdicos y las nuevas tecnologas tienen sobre los individuos,
definiendo principios esenciales de la postura tica en medicina.
Estos principios rigen la prctica de la gentica clnica y deberan estar idealmente
regulados y avalados por legislacin que asegure su cumplimiento en todos los casos
y para todos los individuos:
4Respeto por la Autonoma individual del paciente (proteccin
del derecho de la persona para actuar libremente, con informacin
adecuada y libre de coaccin).
4El imperativo de la No Maleficencia (Primum non nocere: En
primer lugar, no hacer dao).
4 Los conceptos de: Beneficencia (hacer el bien a los indivi-
duos y sus familias) y Justicia (que todos los individuos sean
tratados con igualdad).
84
ASPECTOS TICO-LEGALES
4 La obligacin de los profesionales involucrados de: Decir
la verdad (dar informacin objetiva y certera) y mantener
la Confidencialidad para la proteccin de la informacin
gentica de los individuos.
Tomando como punto de partida los principios mencionados y las mltiples impli-
cancias involucradas en el manejo de los tumores hereditarios, surgen en la prctica
clnica conflictos ticos frecuentes que el mdico debe abordar.
El principio de autonoma es uno de los ms relevantes en el rea de la gentica
mdica, ya que se pone de manifiesto en mltiples situaciones. En el contexto de
los estudios gentico-moleculares, justifica el derecho del individuo de optar por no
saber el resultado de su predisposicin o no adoptar las medidas de prevencin suge-
ridas. De este mismo principio se desprenden los conflictos relacionados con la posi-
bilidad de realizar estudios a menores de edad e incluso a embriones (diagnstico
pre-natal o pre-implantatorio), en los que la autonoma del individuo en cuestin
no puede ser completa ni parcialmente ejercida. Estas ltimas situaciones puntuales
sern desarrolladas con ms detalle en esta seccin.
Todos los efectos psicosociales negativos que el proceso de AGO puede tener, en rela-
cin a los distintos resultados de los estudios moleculares, se contraponen al principio de
no maleficencia y deben ser sopesados con el beneficio obtenido por la prevencin en
cada caso (por ej., culpa del sobreviviente en verdaderos negativos, falso alivio en casos in-
determinados, miedo excesivo a la aparicin de la enfermedad, ansiedad, depresin, etc.)
La posibilidad de discriminacin gentica surge tambin como contraposicin del
principio de no maleficencia, cuando se rompe la confidencialidad debida del caso,
y en este contexto se podran considerar distintos tipos de discriminacin (laboral,
social, psicolgica por estigmatizacin, de la cobertura de salud, de los seguros, etc.),
a lo que se suma la falta de legislacin que ofrezca una proteccin adecuada.
En algunas situaciones el deber de decir la verdad puede contraponerse con el
principio de no maleficencia, por ejemplo ante el hallazgo de informacin no desea-
da ni buscada en los estudios moleculares realizados (por ej., paternidad o filiacin no
revelada, susceptibilidad a otras enfermedades no relacionadas ni sospechadas, etc.)
Uno de los fundamentos ms importantes del AGO son todos los efectos positivos
que estas evaluaciones tienen sobre los individuos y sus familias, tanto en la dimen-
sin psicosocial (disminucin de la ansiedad, transmisin de informacin til, alivio en
verdaderos negativos, etc.) como en la orgnica (disminucin de riesgo, prolongacin
de sobrevida, manejo mdico ms efectivo, tratamientos dirigidos, etc.) cumpliendo
ampliamente con el principio de beneficencia.
La autonoma y la beneficencia pueden encontrarse contrapuestas dando origen
al conflicto del deber de advertir que surge al profesional cuando un paciente no
85
 CAPTULO 8
quiere revelar su condicin de portador de una mutacin a los familiares en riesgo,
que podran beneficiarse de medidas de prevencin efectivas. En este caso, la auto-
noma del individuo portador est enfrentada con la obligacin de beneficencia del
mdico que conoce la condicin hacia los familiares en riesgo y el deber de respetar la
confidencialidad de esta informacin.
La justicia y la equidad se evidencian como conflictos ticos ante la imposibilidad
en muchos casos, de acceder a una atencin adecuada (estudios moleculares o estra-
tegias preventivas) por barreras econmicas o culturales. Tambin podran incluirse
en este grupo las barreras de acceso que surgen como consecuencia del patentamiento
de genes, que impiden la realizacin de estudios gentico-moleculares a instituciones
y profesionales que no poseen la patente.
8.2 Legislacin vigente en Argentina
La legislacin actualmente existente en nuestro pas no est dirigida en forma espe-
cfica a esta problemtica y aborda los temas antes mencionados en forma indirecta.
Cabe aclarar que si bien en la Constitucin Nacional no se incluye una norma sobre
la discriminacin, la igualdad de todos los habitantes se presenta como uno de los
principios fundamentales del sistema jurdico (Art. 16).
A nivel de los Tratados Internacionales de Derechos Humanos podemos mencio-
nar el artculo 7 de la Declaracin Universal de Derechos Humanos, adoptada por la
ONU e incorporada con jerarqua constitucional por la Reforma Constitucional de
1994, que establece: Todos son iguales ante la ley y tienen derecho a igual proteccin
contra toda discriminacin que infrinja esta Declaracin y contra toda provocacin a tal
discriminacin, adems las Convenciones sobre la Eliminacin de todas las formas de
discriminacin racial y la Eliminacin de todas las formas de discriminacin contra la
mujer, adoptadas por las Naciones Unidas e incorporadas con jerarqua constitucio-
nal nacional, abordan la discriminacin de estos puntos en particular.
En el plano normativo nacional, la nocin de discriminacin aparece regulada por
la Ley N 23.592 (publicada en el Boletn Oficial el 5/9/1988) de Penalizacin de Ac-
tos discriminatorios. El artculo 1 de la norma establece la sancin correspondiente:
Quien arbitrariamente impida, obstruya, restrinja o de algn modo menoscabe el pleno
ejercicio sobre bases igualitarias de los derechos y garantas fundamentales reconocidos en
la Constitucin Nacional, ser obligado, a pedido del damnificado, a dejar sin efecto el acto
discriminatorio o cesar en su realizacin y a reparar el dao moral y material ocasionados.
A los efectos del presente artculo se considerarn particularmente los actos u omisiones dis-
criminatorios determinados por motivos tales como raza, religin, nacionalidad, ideologa,
opinin poltica o gremial, sexo, posicin econmica, condicin social o caracteres fsicos.
Tambin, el artculo 1 de la Ley N 23661, establece que la finalidad de la creacin
del Sistema Nacional del Seguro de Salud es procurar el pleno goce del derecho a la
salud para todos los habitantes del pas sin discriminacin social, econmica cultural o
86
ASPECTOS TICO-LEGALES
geogrfica. En su artculo 2 seala: El seguro tendr como objetivo fundamental proveer
el otorgamiento de prestaciones de salud igualitarias, integrales y humanizadas, tendientes
a la promocin, proteccin, recuperacin y rehabilitacin de la salud, que respondan al
mejor nivel de calidad disponible y garanticen a los beneficiarios la obtencin del mismo
tipo y nivel de prestaciones eliminando toda forma de discriminacin en base a un criterio
de justicia distributiva.
4Estas normas brindan criterios generales que resultan aplicables a nues-
tro tema de estudio. Sin embargo, por la importancia de los bienes en
juego, debemos sealar que en la legislacin nacional y de fondo, no
hay una adecuada regulacin del uso de la informacin gentica en el
sistema de salud. No se observa una explicitacin de la definicin de la
informacin gentica ni una consecuente prohibicin de la discrimina-
cin en base a tal informacin.
A nivel provincial, se han dictado normas especficas, como en la Ciudad de Buenos
Aires la Ley N 712 (publicada en el Boletn Oficial el 17-1-2002), contra la discri-
minacin gentica. Su objeto es prohibir en la Ciudad de Buenos Aires la discrimi-
nacin de personas o miembros de sus familias sobre la base de informacin gentica o
servicios genticos (Artculo 1). En su artculo 8 prohbe a las compaas de seguro,
obras sociales, empresas de medicina prepaga o aseguradoras de riesgos de trabajo: a)
Solicitar anlisis genticos previos a la cobertura de seguros o servicios de salud; b) Reque-
rir, recopilar, canjear o comprar informacin gentica; c) Entregar bajo ningn concepto o
condicin, informacin gentica a otras compaas de seguros, obras sociales, empresas de
medicina prepaga o aseguradoras de riesgos de trabajo, ni a persona o empresa que reco-
pile, compile, publique o difunda informacin sobre seguros, ni a un empleador respecto
de sus empleados.
Por su parte, el artculo 9 establece: Ser una prctica de empleo ilegal de parte del
empleador: 1. Dejar de o negarse a contratar, o despedir a cualquier persona, o de alguna
forma discriminar con respecto a la indemnizacin, trminos, condiciones o privilegios de
empleo en razn de informacin gentica referida a dicha persona o miembro de su fami-
lia; 2. Limitar, segregar, o clasificar a los empleados en forma tal que privara o tendiera a
privar de oportunidades de empleo, o de alguna forma afectar adversamente su condicin
como empleado, debido a informacin gentica con respecto a l/ella, o miembro de su
familia; 3. Solicitar, requerir, recopilar o comprar informacin gentica con respecto a una
persona o miembro de su familia.
En sentido parecido, en la provincia de Crdoba se sancion la Ley N 8953 (pu-
blicada en el Boletn Oficial el 7/5/2002) de Inviolabilidad del genoma humano.
Esta ley prohbe expresamente la realizacin de estudios genticos para la elabora-
cin de informes vinculados con la obtencin de empleos, como parte de exmenes
87
 CAPTULO 8
mdicos de rutina que realicen los empleadores a sus empleados, como elemento de
valoracin para la admisin en compaas de seguros, administradoras de fondos de
jubilaciones, administradoras de riesgos del trabajo, entidades de salud, para la crea-
cin de bancos o registros genticos no autorizados legalmente y para otras acciones
discriminatorias.
4Corresponde realizar una ponderacin muy positiva tanto de Ley N
712 (Ciudad de Buenos Aires) como de la Ley N 8.953 (Crdoba) res-
pecto de sus disposiciones en materia de empleo, salud y seguros, ya
que adoptan una postura de tutela y de firme prevencin de la discri-
minacin gentica.
En el derecho comparado, han sido muy importantes los lineamientos establecidos
por la Ley Contra la Discriminacin Gentica de Estados Unidos de 2008 (Public Law
110-233 GINA- Genetic Information Nondiscrimination Act of 2008), que seala las
prcticas que se consideran ilegales en torno al abuso en la utilizacin de la informa-
cin gentica. Tambin el problema de la recoleccin, manipulacin y almacenamien-
to de la informacin gentica, motiv que la UNESCO dictara el 16 de octubre de
2003 una declaracin especfica sobre los Datos Genticos Humanos.
8.3 Planteos tico-legales en situaciones particulares
Estudios gentico-moleculares en menores de edad
La situacin de mayor conflicto en relacin al estudio gentico en menores de edad,
ocurre en aquellas familias en las que ya ha sido identificado un sndrome determi-
nado con su mutacin causal, y se plantea la bsqueda de la mutacin en familiares
en riesgo, que an no han alcanzado la edad para ejercer libremente su autonoma.
La decisin de realizar estudios gentico-moleculares predictivos a menores de
edad, en los cuales la autonoma an no puede ser ejercida, requiere considerar dete-
nidamente ciertos aspectos:
4Riesgo de aparicin de la enfermedad durante la infancia.
4Medidas de prevencin o tratamiento necesarias para mejorar la atencin de la
patologa, y edad de comienzo de estas medidas.
4Beneficio directo del estudio gentico-molecular para el menor de edad.
4Beneficio del estudio gentico-molecular para los familiares del menor de edad
(decisiones reproductivas, tratamiento para hermanos afectados, etc.)
Teniendo en cuenta cada una de estas consideraciones, las distintas situaciones po-
sibles debern ser abordadas segn el caso puntual:
88
ASPECTOS TICO-LEGALES
4Para enfermedades de comienzo en la vida adulta, el estudio gen-
tico-molecular en menores de edad no est recomendado. Se sugiere
esperar a que el individuo adquiera las facultades necesarias para ejercer
su autonoma y dar su consentimiento informado.
Con frecuencia este abordaje requiere brindar todo el soporte necesario a padres
y tutores, para que puedan manejar la ansiedad de la incertidumbre en relacin al
estado de portacin del menor de edad, durante el tiempo necesario. Los sndromes
ms frecuentemente involucrados en esta situacin son todos aquellos en los que
la penetrancia empieza a ser significativa (por encima de la poblacin general) en la
edad adulta: Cncer de Mama/Ovario Hereditario (BRCA1 y 2), Sndrome de Lynch,
Sndrome de Cowden, etc.
4Cuando existe riesgo de enfermedad en la infancia y se cuenta con
medidas de prevencin o tratamiento efectivas, el estudio gentico-
molecular es obligatorio, ya que cambia el curso de la enfermedad. El
momento de realizacin se extender tanto como se pueda, de acuer-
do al riesgo e inicio de las medidas preventivas a implementar.
En general, el estudio predictivo se realiza inmediatamente antes del momento
indicado para empezar las medidas de prevencin en los portadores. Esto permite
liberar al menor de edad de estas estrategias en caso de que resulte negativo para la
mutacin familiar. Ejemplos de este grupo seran: Poliposis Colnica Familiar, Neo-
plasia Endocrina Mltiple tipo 2, Von Hippel Lindau, Retinoblastoma, etc.
4Cuando existe riesgo de aparicin de enfermedad en la infancia,
pero no hay medidas preventivas o teraputicas que modifiquen
la evolucin de la enfermedad, la indicacin de estudios moleculares
a menores de edad es ms controvertida y la decisin ms difcil.
En estos casos se deben evaluar en forma puntual todos los aspectos (ventajas y
desventajas), dando participacin a los padres o tutores del menor. Se discute ac-
tualmente cul es la potestad que tienen los padres de requerir un estudio gentico
de su hijo, que no tenga beneficios directos sobre el nio. En esos casos el tema
debe ser tratado con comits de biotica y asesores genticos que puedan orientar
al nio y a la familia. Un ejemplo de este grupo de enfermedades es el Sndrome de
Li Fraumeni.
89
 CAPTULO 8
Diagnstico pre-natal y pre-implantatorio
Cuando se plantea la realizacin de estudios gentico-moleculares a embriones o
fetos en gestacin, surgen numerosos planteos tico-legales que determinan el accio-
nar de profesionales y pacientes a este respecto.
Las tcnicas utilizadas para determinar la presencia de un gen causal de una enfer-
medad determinada en un feto, constituyen el denominado Diagnstico Pre-natal
(PND) o post-implantatorio y abarca tanto el estudio de material placentario (pun-
cin de vellosidades corinicas) como de lquido amnitico fetal (amniocentesis). En
este marco, el conflicto principal que se plantea est en relacin con la posibilidad de
terminar el embarazo ante la confirmacin de la susceptibilidad gentica en el feto,
debido al deseo de los progenitores de modificar el plan familiar.
Cuando la bsqueda de la susceptibilidad gentica se realiza en embriones previa-
mente a su transferencia dentro del tero materno (obtenidos por tcnicas de fertiliza-
cin in vitro), ste se denomina Diagnstico Gentico Pre-implantatorio (DGP)
e implica la seleccin de aquellos embriones que no poseen la alteracin gentica
asociada a la enfermedad, para su posterior transferencia y futura gestacin.
4Los dilemas ticos que surgen en el marco del DGP son numerosos e
involucran ideas tan antiguas como la eugenesia y la discriminacin
gentica, que se contraponen a los beneficios apreciables de detener
el avance por azar de la enfermedad en una lnea familiar, el derecho
de cada pareja de tomar sus propias opciones reproductivas o la mejo-
ra global de la salud de un grupo o un sistema.
Es indudable la importancia que la legislacin tiene como reguladora de este mar-
co, en la definicin de pautas tan bsicas como el momento de inicio de la vida y
concepcin del ser humano como individuo, cuyos derechos deben ser respetados
y protegidos. Sin embargo, a nivel normativo la utilizacin del DGP no est ar-
monizada, pues no existe una norma supranacional al respecto, siendo dispar la
regulacin en cada uno de los pases. Si bien en algunos el DGP s est permitido
(ya sea libremente o en forma restringida limitada a la deteccin de enfermedades
hereditarias graves sin posibilidad de tratamiento- o requiriendo autorizacin judi-
cial para poder realizar dicho diagnstico), en otros est prohibido (siendo la consi-
deracin que contraviene el derecho a la proteccin del embrin y que favorece las
tendencias eugensicas).
Asimismo, respecto a la reproduccin asistida, bajo la legislacin argentina, no
hay leyes que regulen especficamente el tema, por lo que sera valioso el dictado
de una norma especfica que determine alcances y lmites de una prctica que se
generaliza.
90
ASPECTOS TICO-LEGALES
Estudios gentico-moleculares ofrecidos
directamente al consumidor
4Los grandes avances de las tcnicas de diagnstico molecular y la dis-
ponibilidad de las mismas en forma masiva, plantea la situacin de
laboratorios que ofrecen estudios en forma directa al pblico (Direct-
to-consumer testing) mediante un pedido telefnico o a travs de la
web, sin mediar la intervencin mdica del AGO.
El tipo de estudios que se ofrecen en la actualidad en relacin al riesgo de cncer es
variado, desde anlisis de genes puntuales para patologas definidas, hasta estudios de
genoma completo que determinan distintos niveles de susceptibilidad para mltiples
enfermedades, entre ellas, la oncolgica.
Uno de los riesgos potenciales de los estudios gentico-moleculares en cncer es el
dao psicolgico resultante de un AGO deficitario o ausente. La falta de informa-
cin correcta sobre todas las implicancias o interpretaciones que rodean a un estudio
molecular, puede conducir tambin a la toma de decisiones clnicas inadecuadas.
Estos son los principales motivos de preocupacin y conflicto que emergen en el mar-
co de los estudios ofrecidos directamente al consumidor. Entre los beneficios ms
difundidos de este abordaje, se encuentra el aumento en la accesibilidad de la pobla-
cin al conocimiento de sus riesgos y potenciales peligros para su salud.
La calidad de la informacin brindada al paciente y las regulaciones en relacin a
la entrega de los resultados son muy variadas dependiendo del laboratorio involu-
crado, a la vez que no existen normas legales uniformes que regulen estas prcticas.
Asimismo, se observa gran disparidad entre los tipos de estudios ofrecidos y su utili-
dad clnica real, sin cumplimiento de las premisas bsicas de realizacin de estudios
gentico-moleculares en cncer, en el marco de un correcto AGO.
Mas all de las obvias preocupaciones e incertidumbres que se plantean en este
terreno, no existe hasta el momento evidencia clara sobre el impacto (positivo o ne-
gativo) que estos abordajes masivos y sin restricciones tienen sobre la salud de los
individuos o los costos que generan al sistema.
8.4 Conclusiones
Como ha sido expuesto en esta seccin, los dilemas tico-legales tien la prctica
del AGO en su totalidad y deben ser tomados en cuenta en forma constante, para
brindar al paciente informacin real, completa y no directiva. En este sentido pode-
mos mencionar algunas pautas prcticas que ayudan al profesional a minimizar estos
conflictos a lo largo del proceso de AGO:
91
 CAPTULO 8

4Siempre exponer en forma clara al paciente, los principios

ticos que rigen la prctica del AGO (por ej., El resultado de
su estudio es confidencial y Ud. puede optar por conocerlo o no,
Su cobertura de salud no puede exigirle conocer el resultado de
su estudio).
4Promover la inclusin de familiares en riesgo en las consul-
tas de AGO, principalmente aquellas previas a la realizacin
del estudio gentico-molecular (por ej., sera til para Ud.
y su familia, si su hija o marido la acompaa en la prxima
consulta).
4Indagar en forma directa las intenciones del paciente de com-
partir o revelar las conclusiones del AGO a sus familiares.
4Retrasar la realizacin de estudios moleculares ante cual-
quier duda o percepcin del profesional, sobre posibles im-
pactos negativos en la salud psicosocial del paciente o ante
clara evidencia de falta de comunicacin familiar fluida.
4No revelar al paciente informacin adicional hallada en estu- CAPTULO 9
dios gentico-moleculares, si sta no est expresamente rela-
cionada con el motivo de su realizacin y no impacta sobre
la salud fsica del individuo (por ej. filiaciones no conocidas).
RECURSOS
4Indagar directamente la autorizacin del paciente, para po-
Y BIBLIOGRAFIA
der compartir la informacin del caso con familiares y m-
dicos tratantes. Dejar constancia en la historia clnica de esta
RECOMENDADA
autorizacin, con firma expresa del paciente.
4Contar con la posibilidad de presentar cualquier caso de con-
flicto ante un comit de biotica institucional que ayude en
la toma de decisiones.
4No revelar en los informes de asesoramiento ni en las cartas
para coberturas de salud la identidad de familiares portadores.

Para ms referencias e informacin complementaria sobre este captulo ver: Captulo 9.

Bibliografa recomendada. Aspectos tico-Legales.

Referencias
21. Artculo Aspectos tico-Legales Dr. Guillermo Schenone. www.msal.gov.ar/INC/publicaciones

92 93
 CAPTULO 9 RECURSOS Y BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

4Human p53 database and software

www.ibiblio.org/dnam/des_p53.htm
4RET Database University of Utah
www.arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php
CAPTULO 9
9.2 Grupos Colaborativos y Registros
Recursos y bibliografia Nacionales e Internacionales
4National Cancer Institute (NCI). Registro de Cncer de Mama y Cncer Colorectal
recomendada Familiar
epi.grants.cancer.gov/CFR/
4InSiGHT (International Society for gastrointestinal Hereditary Tumors)
www.insight-group.org/
4Collaborative Group of the Americas on Inherited Colorectal Cancer
www.cgaicc.com/
9.1 Bases de datos de variantes y mutaciones 4Instituto Nacional de Cncer de Australia. Informacin sobre registro de Tumo-
para genes y sndromes ms comunes res Hereditarios
www.cancerinstitute.org.au/data-and-statistics/cancer-registries/
4The UMD Central (Universal Mutation database) . Rene distintas bases de hereditary-cancer-registry
datos de mltiples genes.
www.umd.be 4Red Nacional de Cncer Familiar de Brasil
www.inca.gov.br/cancer_familial/
4Human Genome Variation Society. Rene distintas bases de datos de mltiples genes.
www.hgvs.org/dblist/glsdb.htm 4Grupo de Estudio de Tumores Hereditarios de Chile
www.tumoreshereditarios.cl/
4Listado de bases de datos de mutaciones de distintos genes
www.cancerindex.org/geneweb/genedbf.htm 4Grupo CoHerencia del Hospital de Gastroenterologa Dr. Carlos B. Udaondo
(Equipo multidisciplinario para la prevencin, diagnstico y tratamiento del
4BIC Core Database (BRCA1 y BRCA2) cncer colorrectal asociado a la herencia)
research.nhgri.nih.gov/bic/ www.co-herenciaudaondo.com.ar/enlaces.php
4LOVD (Leiden Open Variation Database) BRCA1 y BRCA2 4PRO.CAN.HE. Programa de Cncer Hereditario del Hospital Italiano de Buenos Aires
chromium.liacs.nl/LOVD2/cancer/home.php www.hospitalitaliano.org.ar/cirugia/index.php?contenido=ver_
4kConfab Database (Australia y Nueva Zelanda) BRCA1, BRCA2 y otros genes seccion.php&id_seccion=7839
de susceptibilidad para Cncer de Mama
www.kconfab.org/Progress/Mutations.aspx
9.3 Recursos de informacin para profesionales
4LOVD (Leiden Open Variation database) - InSiGHT (Base de datos de genes) 4Gentica y predisposicin al Cncer. Pgina de la Sociedad Espaola de Onco-
chromium.liacs.nl/LOVD2/colon_cancer/home.php?action=switch_db loga Mdica (SEOM)
4MMR Gene Unclassified Variants Database - University Medical Center Gronin- www.geneticaycancer.es/
gen. Netherlands (variantes de significado incierto en genes de reparacin ADN) 4NIH Genereviews (revisiones completas sobre patologas genticas)
www.mmruv.info/Default.aspx www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
4p53 Database 4OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
p53.fr/ www.omim.org/

94 95
 CAPTULO 9
4NIH Genetic Testing Registry (sitio de bsqueda de genes, enfermedades y ba-
ses de datos de mutaciones)
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4National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines
www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
4National Cancer Institute (NCI) Informacin para profesionales
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4NIH Glosario sobre trminos genticos
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4Diccionario de trminos genticos del National Cncer Institute (NCI)
www.cancer.gov/geneticsdictionary
4Glosario de trminos genticos. National Human Genome Research Institute (NHGRI)
www.genome.gov/glossary/
4Glosario de gentica. Instituto Roche. Espaa
www.institutoroche.es/Recursos_glosario/Vf.html
9.4 Modelos de clculo de riesgo emprico
para sndromes ms frecuentes
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clculo emprico para cncer de mama, colon, prstata y melanoma)
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 CAPTULO 9

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100 101
CAPTULO 9

ANEXO 1

CONSTRUCCIN
DE GENEALOGA

102 103
 ANEXO 1 CONSTRUCCIN DE GENEALOGA

4Se deben consignar referencias al costado del pedigree, que

indiquen cada una de las marcas utilizadas para diferenciar
las patologas relevantes (ver ejemplo ms abajo).

Anexo 1

Construccin A continuacin se esquematiza la simbologa estndar aceptada actualmente.

de Genealoga Tabla 1. Smbolos Genealgicos comunes

Construccin de genealoga (estandarizacin de pedigree)

Una vez reunida la informacin individual y familiar del caso, se confecciona la
representacin grfica de las relaciones familiares y caractersticas del grupo familiar a
analizar, utilizando simbologa estandarizada internacionalmente.

4La construccin del pedigree es esencial para determinar si existe algn

patrn de Herencia Mendeliana del cncer en ese conjunto de per-
sonas, adems de brindar un panorama grfico de rpido anlisis y
comprensin del cuadro familiar global.
Con los smbolos antes mencionados, se construye la genealoga, de acuerdo a las
siguientes reglas de grfica de relaciones familiares:
En el dibujo del pedigree deber consignarse la siguiente informacin:
Figura 1. Grfica de lneas bsicas de parentesco

4Nombre y edad del consultante.

4Nombre, iniciales o numeracin dentro del genograma de cada
familiar para poder identificarlos correctamente.
4Edad de cada familiar (ya sea edad actual si est con vida o edad
a la que falleci) y/o ao de nacimiento o ao de muerte.
4Todos los familiares afectados con enfermedades relevantes
para el anlisis deben ser resaltados.

104 105
 CAPTULO 1

Luego se dibujar la hermandad del consultante (en orden de nacimiento) y la ge-

Figura 2. Grfica de diferentes relaciones frecuentes
neracin precedente:

Cada individuo de la genealoga puede ser identificado mediante la combinacin de

dos nmeros, uno correspondiente a la generacin y el otro al orden en la misma lnea
generacional.
Se utilizan nmeros romanos para indicar las generaciones (comenzando por la ms
antigua) y nmeros arbigos para los individuos de la misma generacin, como se
muestra en el siguiente esquema:

I
1 2

II
1 2 3 4

La construccin del rbol familiar comienza dibujando a la per-
sona que se entrevista, indicando su edad y la causa de consulta. La
misma ser indicada con una flecha:
En segundo trmino, se indicar si el consultante tiene pa-
reja, la cual se consigna en la misma lnea generacional, y si
tienen hijos, consignndolos en nueva generacin a partir de
ellos. Los hijos se consignan en el orden de nacimiento:
III
1 2 3
Con estas simples reglas es posible dibujar una genealoga con toda la informacin
necesaria para evaluar el cuadro familiar en forma adecuada.
Ejemplo:
En el siguiente ejemplo se grafic una genealoga completa en la cual la consultante
es una paciente de sexo femenino de 45 aos de edad, con diagnstico de cncer de
mama a los 30 aos, que presenta antecedentes familiares de esa enfermedad en abuela
paterna, fallecida a los 50 aos, de la cual se desconoce la edad de diagnstico. Adems,
refiere una ta materna con diagnstico de cncer colorrectal a los 50 aos de edad, sin
descendencia por infertilidad.

106 107
 CAPTULO 1

No se constatan otros casos oncolgicos en la genealoga. La consultante tiene dos

hermanos y una media hermana por parte de padre, todos sanos. El padre de la consul-
tante falleci a los 49 aos por un infarto agudo de miocardio y no hay informacin dis-
ponible ms all de los abuelos. La ascendencia familiar es caucsica europea (italianos
y espaoles) por rama materna y judos askenazi por rama paterna.

ANEXO 2

MODELO
DE FICHA CLNICA

Referencias
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108 109
 ANEXO 2 MODELO DE FICHA CLNICA

Gestas: Partos: Abortos:

Edad de Primiparidad: Tiempo Lactancia: (acumulativo todos hijos)
Anticoncepcin oral: si / no Tiempo: (acumulativo total en aos)
Tratamientos Hormonales: si / no Cantidad: (tipo/frecuencia/tiempo)

Anexo 2 Antecedentes patolgicos

Enfermedad Crnica: si / no Tipo y edad de diagnstico:

Modelo Cirugas: (todas/cualquier causa)

Medicacin: (toda la medicacin actual)

de Ficha Clnica Antecedentes psiquitricos: si / no Tipo, edad de diagnstico y tratamiento:

Otras enfermedades:
Tumores benignos:
Biopsias: (no relacionadas con el tumor principal)
Antecedentes Oncolgicos (reiterar tantas veces como tumores primarios tenga
el paciente)
Diagnstico: (tumor primario) Localizacin:
DATOS PERSONALES Fecha de diagnstico: Edad diagnstico:
Fecha de Consulta: Histologa: (segn informe de Patologa / incluir todo el perfil inmunohistoqumi-
Nombre y Apellido: co y molecular disponible)
Sexo: Nacionalidad: Extensin al diagnstico: (localizado/ localmente avanzado/ avanzado/ estado/ etc.)
D. N. I: Tratamientos realizados
Fecha de Nacimiento: __/___/____ Edad:
Direccin: Telfono: 4Ciruga: si / no Fecha: Institucin: Tipo:
Email: 4Radioterapia:
Estado civil: Profesin/Ocupacin: 4Quimioterapia:
Obra social/ medicina prepaga: 4Hormonal:
Profesional derivante: 4Otros:
Motivo de Consulta: (por qu vino a la consulta, cmo surgi la inquietud, qu
informacin tiene; preocupaciones qu motivan la consulta) Onclogo a cargo:
Recidiva: si / no Localizacin/fecha/tratamiento:
ANTECEDENTES PERSONALES ltimo control:
Peso: Talla:
Impresin diagnstica: (resumen de diagnsticos diferenciales en orden de prioridad)
Historia ambiental
Plan: (descripcin de la consulta y pasos a seguir planteados con el paciente)
Tabaquismo: si / no Cantidad: (paquetes/ao)
Alcohol: si / no Cantidad: (volumen/frecuencia) Observaciones: (detalles de importancia sobre dificultades o problemas percibidos
Actividad Fsica: si / no Cantidad: (ejercicio/frecuencia) en la consulta, aclaraciones para recordar o tareas a realizar)
Exposicin a txicos: si / no Cantidad: (tipo/frecuencia/tiempo)
Exposicin a radiaciones: si / no Cantidad: (tipo/frecuencia/tiempo)
Exposicin solar: si / no Cantidad: (frecuencia/intensidad/tiempo)
Historia reproductiva
Edad de menarca:
Menopausia: si / no Edad/tipo (espontnea/quirrgica/qumica)
110 111
ANEXO 3

MODELOS
DE CONSENTIMIENTO
INFORMADO PARA
ESTUDIO MOLECULAR

113
 ANEXO 3
Anexo 3
Modelos de
Consentimiento Informado
para estudio molecular
Si bien los contenidos indispensables de todo Consentimiento Informado (CI) es-
tn claramente explicitados en las recomendaciones actuales, existe una gran varia-
cin de los mismos, segn la institucin y los protocolos de aprobacin requeridos
por los Comits de tica de cada una de ellas.
No es un objetivo de este Manual evaluar ni auditar ninguno de los CI que se mues-
tran a continuacin, ni tampoco detallar o determinar un nico modelo del CI, sino
solamente mostrar en calidad de ejemplo algunos que frecuentemente se utilizan en
nuestro medio, para la realizacin de distintos tipos de estudios moleculares.
4Cada institucin deber elaborar su propio CI, siguiendo las recomendacio-
nes previamente brindadas y adecundolas al lenguaje de sus pacientes y
profesionales, as como tambin a los requisitos legales y ticos de su pas e
institucin. Todos los CI que se utilicen deberan ser aprobados previamente
por un Comit de tica autorizado para tal efecto.
Ejemplo de CI 1. Estudio Gentico-molecular en Cncer Hereditario (Ref. 1)
ESTUDIO SOLICITADO:
Lugar y fecha: ........de .....................................de
Por medio de la presente, yo ..........................................................................................
DNI N ............................ otorgo el consentimiento para la realizacin de un estu-
dio gentico-molecular de cncer hereditario, ya que he sido informado acerca de
la conveniencia de realizar dicho estudio debido a mis antecedentes personales y/o
familiares.
114
MODELOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ESTUDIO MOLECULAR
El cncer hereditario se produce por diferentes cambios o mutaciones en la infor-
macin gentica que conllevan un riesgo aumentado de desarrollar determinados cn-
ceres en los individuos que las poseen. Si bien estos cambios pueden ocurrir espont-
neamente por primera vez en el individuo afectado, en su mayora son heredados y
transmitidos de padres a hijos, de generacin en generacin.
Existen en la actualidad estudios que permiten identificar la mutacin responsable
en muchos casos, y de ser encontrada, detectar familiares en riesgo que an no hayan
desarrollado la enfermedad, as como tambin plantear estrategias de vigilancia de
alto riesgo o reduccin de riesgo segn el caso.
Este estudio tiene como objetivo la bsqueda de mutacin/es responsable/s del
Sndrome de .................................................................................... mediante el anlisis
de cidos nucleicos (ADN o ARN) obtenidos por:
Extraccin de sangre venosa perifrica Muestra de tejido tumoral
Conozco las ventajas del estudio con respecto a la posibilidad de identificar una mu-
tacin causal y la importancia que esto tiene no slo para mi caso en particular sino
tambin para mi familia.
Estoy al tanto de las limitaciones del estudio en cuanto al mtodo empleado y el
grado de exactitud de ste para detectar la mutacin, ya que las alteraciones genticas
causales son numerosas y los estudios disponibles actualmente no detectan el 100% de
estas alteraciones.
Tambin me han sido explicados los diferentes resultados posibles y comprendo
que el estudio puede arrojar un resultado positivo, negativo o indeterminado y lo que
cada una de estas opciones representa en mi caso en particular.
En relacin a los resultados del estudio, se asegura que sern realizados en forma
confidencial, que la informacin me ser comunicada personalmente a m y no a otros
miembros de mi familia, quedando en m la decisin de revelarlos.
Todas las preguntas y dudas que he planteado me han sido respondidas.
4A fin de contribuir al progreso de la educacin mdica, doy consentimiento
para el uso por parte de los profesionales mdicos de toda la informacin mdi-
ca que reciban con fines cientficos o docentes preservando la confidencialidad
de los datos y que ser consultado/a en caso de ser incluido/a en cualquier
estudio de investigacin a efectos de dar mi consentimiento.
........... SI NO
......................................... ......................................... .........................................
FIRMA DEL MEDICO FIRMA DEL PACIENTE FIRMA RESPONSABLE
SELLO DNI N DNI N
PARENTESCO
115
 ANEXO 3
4En caso que la persona no est en condiciones de comprender la informacin
suministrada, el consentimiento ser firmado por su representante legal (cnyu-
ge, cualquiera de sus padres, tutor o curador, pariente ms prximo o allegado
que se ocupe de su asistencia. El vnculo se acredita por la documentacin co-
rrespondiente o por declaracin jurada debiendo, dentro de las 48 horas, acom-
paar la documentacin respectiva)
Ejemplo de CI 2. CI para Estudio Molecular de Sndrome de Neoplasia En-
dcrina Mltiple tipo 2 (Ref. 2)
Estas pginas describen los riesgos, limitaciones y beneficios del anlisis gentico del
protooncogen RET, que predispone a una enfermedad llamada Carcinoma Medular de
Tiroides Familiar (cuando solo hay esa patologa en la familia) o Neoplasia Endocrina
Mltiple tipo 2 (cuando adems del carcinoma medular de tiroides se detecta presencia
de feocromocitoma o hiperparatoroidismo) (CMTF/MEN 2). Lalo con mucha aten-
cin antes de realizar anlisis y consulte cualquier duda.
El estudio a realizar analiza la presencia de un cambio gentico denominado mu-
tacin en el protoncogen RET. La presencia de mutacin en el protoncogen RET au-
menta el riesgo de: carcinoma medular de tiroides (en CMTF) y/o feocromocitoma
y/o hiperparatiroidismo (en MEN 2A). Cuando la mutacin se detecta en una zona
llamada codn 918 se denomina MEN2 B, con otras alteraciones caractersticas. Un
hombre o una mujer que hered una mutacin tienen una probabilidad de 1 en 2 de
transmitirla a sus hijos.
Este estudio se realiza en sangre y requiere una cantidad de 10 ml, que se extraern
a Ud. en nuestro laboratorio donde posteriormente sern procesados.
El estudio se realiza por una tcnica denominada secuenciacin de ADN, que en
este caso analiza la composicin del protooncogen RET.
Los estudios que se pueden llevar a cabo son:
a) Secuenciacin total: del protooncogen RET, que analiza las unidades codificantes
(llamadas bases) que componen este gen.
b) Estudio de una mutacin: en caso que en su familia haya sido previamente detec-
tada una mutacin, el estudio indicado analiza una pequea porcin del gen en
donde se encuentra esa mutacin familiar previamente identificada.
En todos los casos la interpretacin del resultado debe hacerse en el contexto de la
historia personal y familiar de cada individuo, as como integrado al examen fsico
y otros estudios e informacin que su doctor utiliza en su control general de salud.
Los resultados de los dos estudios mencionados pueden arrojar una de las siguien-
tes posibilidades:
a) Secuenciacin total. Positivo para una mutacin deletrea: significa que se encon-
116
MODELOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ESTUDIO MOLECULAR
tr una mutacin y se cree que aumenta el riesgo de desarrollar CMTF/MEN
2. Cambio gentico de significado incierto: el resultado significa que detect
una alteracin gentica para la cual an no se ha determinado el riesgo. No se
detect mutacin: Significa que NO se detect mutacin en el protooncogen
RET. Este resultado no significa que usted no tiene riesgo de desarrollar CMTF/
MEN 2. Existe el riesgo de desarrollar CMTF/MEN 2 debido a anormalidades
en el protooncogen RET que no pudieron ser detectados en este estudio, o en
otro gen que an no ha sido identificado o no analizado en este estudio como
causante de tal riesgo.
b) Estudio de una mutacin: Positivo para una mutacin especfica: este resulta-
do significa que la mutacin especfica indicada en el estudio por su mdico ha
sido hallada. Generalmente esta mutacin fue encontrada en otro miembro de
su familia. Esto en general indica que usted tiene el mismo riesgo de desarro-
llar CMTF/MEN 2 como los miembros que son portadores de esa mutacin.
Negativo para una mutacin especfica: Este resultado significa que usted no
tiene la mutacin especfica indicada en el estudio por su mdico. Es importante
recordar que an habiendo determinado que no es portador de la mutacin fami-
liar especfica, usted tiene el mismo riesgo de la poblacin general de desarrollar
cualquiera de las enfermedades mencionadas. Adems en situaciones muy raras,
en personas con ms de una mutacin, en el estudio de la mutacin especfica el
resultado negativo reporta exclusivamente para la mutacin familiar referida.
Conocer esta informacin que indica si est o no dentro de un grupo poco fre-
cuente de alto riesgo de desarrollar CMTF/MEN 2, puede ser una informacin muy
preocupante. Algunas personas se deprimen, se enojan o se entristecen. Algunas per-
sonas que conocen que no heredaron la mutacin pueden experimentar la angustia
de no haber heredado la mutacin que otros miembros de la familia s heredaron.
En los estudios genticos existe el riesgo que, al comparar resultados con otros miem-
bros de la familia, podra presumirse una relacin biolgica incorrecta; por ejemplo,
inadvertidamente puede descubrirse una no-paternidad o una adopcin no declarada.
Debe tenerse presente adems que, diversos factores ajenos a la voluntad del pro-
fesional actuante, pueden dar una advertencia de riesgo que no conlleve un 100% de
certeza. Aun cuando se hacen grandes esfuerzos para dar una sensibilidad al estudio
del 100%, hay una baja posibilidad de falsos negativos.
Ud. debe saber que toda la informacin que se obtenga como consecuencia del
estudio, ser tratada bajo la mas estricta confidencialidad y respetando los trminos
previstos en la legislacin actual en vigencia (Ley Habeas Data). El resultado es confi-
dencial y slo se dar a travs de su mdico.
Dado que todava queda mucho por conocer acerca de este estudio, puede conside-
rrselo en algunos aspectos en fase de investigacin.
Si el estudio demuestra que usted tiene un riesgo aumentado, este conocimiento pue-
117
 ANEXO 3
de ayudar a su mdico a tomar decisiones con ms informacin en lo que respecta a los
controles peridicos para detectar cncer en estadios tempranos. Se debe resaltar que
no hay un solo curso de accin definido para usted, sino que el mismo debe ser deter-
minado en la consulta con su mdico. Si el estudio demuestra que usted no hered una
mutacin familiar que predispone a desarrollar CMTF/MEN 2 este resultado puede
disminuir sensiblemente su ansiedad acerca del riesgo y el de sus hijos, si los tiene.
Al hacerse este estudio es muy importante que contine con las consultas informa-
tivas y de apoyo antes, durante y posteriores al informe de resultados.
DECLARACION DEL PACIENTE: He tenido oportunidad de leer esta informacin
acerca del estudio gentico para CMTF/MEN 2; he conversado y he sido informada
por el/la Dr./a. ................ .....................................acerca de este estudio. He tenido la
oportunidad de hablar con el/la mismo/a doctor/a y hacerle todas las preguntas que
consider necesarias, las cuales me fueron respondidas de modo por m comprensi-
bles. He ledo este documento en su totalidad y puedo tener una copia del mismo.
En virtud de la informacin recibida, dejo constancia expresa para la realizacin del
siguiente estudio:
Secuenciacin total [ ]
Estudio de una mutacin [ ]
Nombre y Apellido: N Documento de identidad: Fecha:
Ejemplo de CI 3. Estudio de investigacin de Genes de susceptibilidad al Cn-
cer de Mama (Ref. 3)
Conducimos una investigacin de genes que seran responsables de susceptibilidad
a cncer de mama y cncer de ovario en algunas familias. Dada la complejidad de
los estudios genticos y la variabilidad de mutaciones responsables del desarrollo del
cncer de mama/cncer de ovario, la primera fase de nuestra investigacin se centrar
en el estudio de aquellas mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 que han sido des-
criptas con frecuencia en otras poblaciones, por lo que el presente estudio se realizar
con fines de investigacin. Sin embargo y a requerimiento de los pacientes se los man-
tendr informados sobre el curso de las investigaciones y en caso de hallarse algn
resultado relevante para su cuidado, se le informar a travs de su mdico tratante.
Declaracin del Participante
He sido informado por los investigadores de los objetivos de la investigacin y de
los procedimientos del estudio gentico. Conozco las limitaciones del estudio y el
significado de la deteccin de una mutacin, as como las implicancias que esto tiene
sobre mi persona y la importancia de estudiar dicha mutacin en mi descendencia.
Tambin s que es posible que una mutacin existente no sea detectada por las tcni-
118
MODELOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ESTUDIO MOLECULAR
cas disponibles en la actualidad, y que este resultado no es concluyente con respecto
al riesgo de desarrollar cncer, el cual se establece en forma emprica. Todas mis dudas
respecto a los riesgos, beneficios y limitaciones del estudio han sido contestadas y
resueltas y por lo tanto las acepto.
He sido informado por los investigadores responsables que todos los datos clnicos
y genticos que puedan obtenerse a lo largo de este estudio se considerarn estric-
tamente confidenciales y su uso estar restringido al mbito y finalidad del mismo.
Todos estos conceptos me han sido entregados por escrito en una hoja informativa
adjunta al consentimiento que he ledo y comprendo.
Declaro conocer que mi contribucin suministrar informacin sobre la gentica
del cncer de mama/ovario que podra llevar a una mejor comprensin de sus causas
y a la posibilidad de un diagnstico ms temprano y tratamiento ms exitoso de la
enfermedad. Declaro conocer que esta investigacin se rige por las normas ticas
vigentes para el estudio de patologas humanas de origen gentico.
Soy consciente que mi participacin en el estudio es voluntaria, que tengo libertad
de elegir conocer o rechazar el resultado del estudio y que en cualquier momen-
to del procedimiento puedo modificar con libertad la decisin previamente tomada
informndola por escrito y sin tener que dar explicaciones, con la seguridad que no
repercutir en mi asistencia mdica.
Por lo tanto, libremente, doy mi conformidad para participar en la presente inves-
tigacin, entendiendo que para ello se me har una extraccin de sangre perifrica
similar a la de un anlisis clnico de rutina a partir del cual se obtendr ADN para
procesarlo para este fin.
Autorizo a que mi DNA sea conservado en el laboratorio por 20 aos para posterio-
res estudios de genes relacionados y se me informar en caso que sea utilizado para
una nueva investigacin a fin de otorgar mi consentimiento.
SI: NO:
Deseo conocer el resultado del estudio
SI: NO:
Firma:
Aclaracin:
DNI:
Fecha:
119
 ANEXO 3
Ejemplo de CI 4. Estudio molecular para Poliposis Colnica Familiar (Ref. 4)
Consideraciones generales:
El presente es un estudio que busca determinar las mutaciones de los genes que
predisponen al desarrollo de la poliposis adenomatosa familiar. Usted debe saber que
este es un estudio totalmente voluntario y que puede o no tener un beneficio personal
del mismo, aunque el conocimiento que puede ser ganado puede beneficiar directa-
mente a miembros de su familia e indirectamente a otras personas.
Aspectos de la enfermedad:
La poliposis adenomatosa familiar es una enfermedad frecuente. Todas las perso-
nas tienen riesgo de desarrollarla, pero este riesgo muy variable. Las personas que
no tienen ningn familiar afectado tienen un riesgo del 5%, pero el riesgo se eleva
cuantos ms familiares afectados haya. Esta afeccin es causada por una alteracin
gentica que pasa de generacin en generacin en el 50% de las veces. Los miembros
que tienen esa alteracin tienen un riesgo mayor del 95% de desarrollar poliposis. Sin
embargo, un control adecuado permite evitar que estos plipos no se desarrollen.
Procedimiento:
El procedimiento consiste en la extraccin de 10ml sangre y no requiere de ayuno.
Resultados:
Los resultados de este estudio pueden tardar hasta 4 meses.
Sern entregados a travs del equipo mdico tratante, son confidenciales y se lo
asesorar en forma individual. Las nicas personas con acceso a estos resultados son
los profesionales involucrados en la prctica.
Posibles Resultados:
1. Resultado Positivo: Identificacin de una mutacin asociada a la enfermedad.
2. Resultado Negativo: No se encuentra una mutacin especfica asociada a la
enfermedad. Este resultado solo se informa en caso de que se haya encontra-
do con anterioridad una mutacin especfica asociada a la enfermedad en un
miembro de la familia.
3. Resultado No Informativo: No se identifican mutaciones en los genes anali-
zados. Sin embargo, por diferentes cuestiones inherentes a la tcnica utilizada
para ste examen (secuenciacin directa de exones y secuencias intrnicas ad-
yacentes), algunas mutaciones pueden no ser detectadas. As mismo, existe la
posibilidad que en las Poliposis Adenomatosas Mltiples estn involucradas
mutaciones en otros genes que no sern testeados en este anlisis.
4. Resultado Incierto: Se detectan alteraciones cuyo significado es desconocido
y que no han sido hasta el momento asociadas al desarrollo de PAF.
120
MODELOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ESTUDIO MOLECULAR
Limitaciones:
4 La presencia de una mutacin no indica que usted desarrollar la enfermedad
con 100% de certeza, ni indica cuando sta pueda ocurrir.
4 La ausencia de mutacin no significa que usted no desarrollara la enfermedad
en algn momento de su vida.
4 Puede haber resultados ambiguos que no pueden ser interpretados.
4 Algunas implicancias de las pruebas positivas o negativas pueden ser descono-
cidas en el momento de las investigaciones.
Beneficios Potenciales:
1. En algunos casos particulares, la determinacin gentica no implica ningn cambio
en las recomendaciones que deben seguirse, ni ningn beneficio personal. En estas
circunstancias el conocimiento que se obtenga de su participacin en este estudio
beneficiar directa o indirectamente otros miembros de su familia u otras personas.
2. Dependiendo de los resultados obtenidos, confirmarn la necesidad de contro-
les intensivos o evitarn realizarlos.
3. Algunas personas sienten que la liberacin de la incertidumbre es beneficiosa
independientemente del resultado del anlisis.
Riesgos:
Los riesgos de la extraccin sangunea son mnimos (hematoma).
Ante un resultado positivo puede haber ansiedad y temor; ante un resultado ne-
gativo se puede experimentar sentimientos de culpa por no tener el riesgo que tienen
otros familiares. Por todo esto, conocer el resultado de este estudio depender de su
voluntad. Usted decidir si quiere que se le informe sobre el resultado y solo si usted
lo desea, otras personas conocern el resultado.
Las implicancias del resultado de este estudio podrn ser comunicadas a familiares
directos, en el caso que ellos fueran potencialmente beneficiados.
Todos los aspectos de este protocolo me han sido explicados y todas mis preguntas
han sido satisfactoriamente respondidas. Mi participacin en este estudio es voluntaria
...
Autorizo a retirar el resultado del estudio a:
Nombre y Apellido:
DNI:
Vnculo con el paciente:
FIRMA PACIENTE ACLARACION FECHA
121
 ANEXO 3
He explicado al firmante los conceptos que figuran en este escrito. Creo que enten-
di el contenido y que la persona es competente para dar este consentimiento.
FIRMADEL PROFESIONAL ACLARACION FECHA
FIRMA TESTIGO ACLARACION FECHA
Ejemplo de CI 5. Estudio molecular para Sndrome de Lynch (Ref. 5)
Introduccin
El cncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores ms frecuentes en los seres hu-
manos. Se estima que entre un 5-10% de stos son hereditarios; o sea, heredados
desde uno de los padres a travs del material gentico (que posee genes que son
heredados de generacin en generacin).
El sndrome de Lynch se caracteriza por CCR en al menos dos generaciones dentro
de una misma familia, CCR en mltiples miembros de una misma familia y/o CCR
a edades ms tempranas que lo habitual (<50 aos). Adems, los individuos con este
sndrome se hallan predispuestos a desarrollar otros cnceres tales como endometrio
(tero), ovario, estmago, y vas urinarias.
Los genes que pueden causar esta enfermedad se denominan genes reparadores del
ADN porque su funcin normal es la de corregir errores del material gentico producidos
al azar, y son el: MLH1, MSH2, MSH6, y PMS2. Los cambios en la estructura normal de los
genes se llaman mutaciones; cualquier mutacin en uno de estos 4 genes pueden producir
el sndrome, y por consecuencia, tumores. Estas mutaciones pueden detectarse mediante
un estudio gentico en ADN, que se obtiene a travs de una muestra de sangre perifrica.
Su caso ha sido valorado, y de acuerdo a sus antecedentes personales y/o fami-
liares, se ha considerado la posibilidad de proceder a un test gentico con el fin de
determinar si posee alguna alteracin gentica causante del sndrome de Lynch.
El anlisis se realiza sobre una muestra de sangre perifrica, una vez obtenido su
consentimiento. La misma ser utilizada para evaluar exclusivamente factores gen-
ticos relacionados con sndrome de Lynch, no pudiendo ser utilizada para otros fines.
Si se identifica una mutacin en alguno de los genes responsable del sndrome de
Lynch, debe saber que otros familiares pueden haberla heredado: de usted (en caso de
sus descendientes) o de sus antepasados (en caso de otros familiares como hermanos,
tos o primos). El servicio no contactar en ningn caso con ellos por iniciativa propia
para avisarles de esta situacin, ya que esta informacin es estrictamente confidencial.
Es decisin personal suya informar a dichos familiares con el fin de que, si ellos lo
desean, puedan ser entrevistados para evaluar la posibilidad de realizar un estudio
122
MODELOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ESTUDIO MOLECULAR
gentico en bsqueda de la mutacin encontrada en usted.
Resultados:
Implicancias de un test gentico positivo
1. La presencia de una mutacin gentica patognica en MLH1, MSH2, MSH6,
o PMS2 significa que usted posee un riesgo del 30-70% de desarrollar CCR
durante su vida, un 30-70% de riesgo de desarrollar cncer de endometrio, un
5-15% de desarrollar cncer de ovario, estmago o vas urinarias, y un riesgo
superior a la poblacin de desarrollar tumores de cerebro, va biliar, intestino
delgado, parnquima renal, pncreas y tumores sebceos de la piel.
2. Pueden ocurrir trastornos psicolgicos producidos por el conocimiento de que
usted posee un riesgo mayor de padecer cncer que la poblacin general.
3. Las implicaciones mdicas de los resultados de su estudio gentico, las reco-
mendaciones para la vigilancia del cncer, las opciones para la prevencin y el
manejo del cncer, sern discutidas con usted privada y confidencialmente, y se
le entregar oportunamente un resumen escrito.
Implicaciones de un test gentico negativo
1. La ausencia de mutacin significa que usted no puede pasar la mutacin a sus
hijos.
2. Si se realiza un test gentico dirigido, es decir, una bsqueda de una mutacin puntual
identificada previamente en un miembro de la familia, y su resultado es negativo,
significa que usted no ha heredado la mutacin, y no posee los riesgos de desarrollar
CCR ni los tumores asociados al sndrome de Lynch. Sin embargo, an persiste el
riesgo de la poblacin general de desarrollar CCR del 5-6% durante su vida.
Nosotros informaremos en forma privada y confidencial tales resultados y le
entregaremos un resumen por escrito.
3. Puede existir alguna dificultad psicolgica como resultado de enterarse que us-
ted no posee la mutacin a diferencia de otros miembros de su familia que no
han sido tan afortunados.
Beneficios:
1. Las recomendaciones para vigilancia y la prevencin del CCR estarn basadas
en su situacin gentica. Existen normas pautadas (video colonoscopas seriadas,
eventual ciruga) que disminuyen el riesgo de padecer este tipo de tumores y la
mortalidad del mismo. Estos resultados se obtienen mediante la identificacin y
extraccin de plipos, y a travs de la identificacin de tumores en estados tem-
pranos pasibles de curacin.
2. Algunas personas creen que el alivio de la incertidumbre acerca de su situacin
gentica es preferible, independientemente del resultado.
123
 ANEXO 3
3. Otros individuos en su familia pueden obtener importante informacin sobre los riesgos
de padecer el sndrome segn los resultados que usted obtenga de su estudio (si usted nos
provee de un consentimiento escrito para informarlo). Ello les proveer una oportunidad
de buscar consejo, anlisis gentico y/o recomendaciones para la vigilancia del cncer.
Usted posee la opcin que sea el mdico quien d a conocer los resultados a sus
familiares si ellos quieren recibirlos.
4. Una vigilancia mayor que la aconsejada para la poblacin general no ser necesa-
ria para aquellas personas que no posean mutaciones, ni para sus descendientes.
Riesgos:
1. Los riesgos fsicos por la extraccin de la muestra de sangre son mnimos. Puede
haber molestias locales y/o hinchazn en el sitio de la puncin venosa. En raras
circunstancias pueden producirse un cogulo, infeccin o dolor.
2. La determinacin de que usted es portador de una mutacin en uno de los genes
del sndrome de Lynch puede tener un impacto psicosocial negativo, que pue-
de incluir ansiedad, con o sin depresin. La determinacin de que usted no es
portador de la mutacin puede resultar en un sentimiento de alivio, y tambin
de culpa porque usted es afortunado mientras otros familiares no lo son. Usted
debe considerar cuidadosamente su posible reaccin hacia un test negativo o
positivo antes de firmar este consentimiento.
3. Los estudios genticos pueden revelar que las relaciones familiares son diferen-
tes a lo que se supona, indicando que un padre biolgico puede no serlo en
realidad (adopciones, hijos naturales).
4. La determinacin de su situacin gentica puede producir directa o indirectamente
cambios en sus relaciones con familiares o con otras personas. Usted podra querer
discutir las implicaciones potenciales de los resultados positivos o negativos de los
estudios genticos con otros, en especial con sus padres, hermanos, cnyuge e hijos.
4. Si usted es identificado como portador de un gen causante de cncer y se pro-
duce la prdida de la confidencialidad del resultado, ello puede resultar en dis-
criminacin laboral o en la cobertura de su seguro de salud.
Limitaciones:
1. La presencia de una mutacin no indica que usted desarrollar un cncer con 100%
de certeza, ni provee ninguna indicacin acerca de cundo puede producirse el cncer.
2. La ausencia de la mutacin no significa que usted no desarrollar CCR o de
otro tipo durante su vida. Usted continuar teniendo como mnimo el riesgo de
cualquier persona de la poblacin general de padecer cualquier tipo de cncer.
3. Puede haber resultados de estudios genticos que son ambiguos y que no pue-
den ser interpretados. Tales resultados sern discutidos con usted, y se podran
requerir muestras de sangre adicionales.
124
MODELOS DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA ESTUDIO MOLECULAR
4. Algunas implicancias positivas o negativas del test gentico pueden no ser cono-
cidas actualmente, ya que la investigacin se halla en marcha en todo el mundo.
Alternativas al estudio gentico:
Si usted elige no realizar el test gentico o no desea conocer los resultados del
mismo, nosotros le ofreceremos las medidas de vigilancia y prevencin del cncer
teniendo en cuenta su riesgo slo en base a su rbol genealgico.
Confidencialidad:
1. Toda la informacin obtenida de sus estudios genticos y de su historia clnica
ser guardada bajo confidencialidad estricta.
2. Toda publicacin cientfica o presentacin como resultado de este trabajo de inves-
tigacin no identificar a ningn miembro de la familia o a usted por el nombre.
3. Usted debe saber que una vez que su situacin gentica est disponible para
el uso clnico (tratamientos, medidas de prevencin y vigilancia) ya no ser
protegida segn lo enumerado en prrafos anteriores y quedar su privacidad
expuesta al uso que puedan dar de los mismos empresas de seguros, medicina
prepaga, obras sociales, medicina laboral y otras personas
3. Si usted desea que su mdico personal conozca los resultados de sus estudios
genticos pero quiera preservar la confidencialidad, le sugerimos que le solicite
a su mdico que no registre en su historia clnica los resultados ni el hecho que
se realiz un test gentico.
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL ESTUDIO GENTICO DEL SN-
DROME DE LYNCH:
Yo he sido informado/a oralmente y
por escrito sobre las caractersticas, riesgos y beneficios que resultan del estudio gen-
tico para el sndrome de Lynch. He comprendido esta informacin y cualquier duda
surgida me ha sido aclarada por el/la Dr./a:
...............................................................
Por lo anterior OTORGO MI CONSENTIMIENTO para que se proceda al estudio
gentico sobre una muestra de sangre que me ser extrada a tal efecto, y al anlisis
del tejido tumoral si ello fuera necesario.
. // . ...//
Firma y aclaracin del paciente Firma y aclaracin del tutor
. //
Firma y aclaracin del mdico
125
 ANEXO 3

Autorizo a las personas abajo indicadas a que puedan ser informadas sobre los
resultados del estudio realizado:
1). Nro. T.E:
2). Nro. T.E: .

REVOCACIN:
En el ejercicio del derecho que tengo a anular el consentimiento prestado, manifies-
to mi voluntad de revocarlo y solicito se proceda a la destruccin de las muestras de
sangre extradas.

. //
Firma y aclaracin del paciente

ANEXO 4

MODELOS DE INFORME
DE ASESORAMIENTO
GENTICO ONCOLGICO

Referencias Anexo 3
1. Modificado de Consentimiento Informado para estudio molecular de Cncer Hereditario general. Seccin Gentica Mdica
del Centro de Educacin Mdica e Investigaciones Clnicas (CEMIC).
2. Modificado de Consentimiento Informado para estudio molecular de Oncogn RET (MEN2). Laboratorio del Hospital Alemn
de Buenos Aires.
3. Modificado de Consentimiento Informado para Estudio de investigacin de Genes de susceptibilidad al Cncer de Mama.
Centro Nacional de Gentica Mdica de la Administracin Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud Dr. Carlos G. Mal-
brn (ANLIS).
4. Modificado de Consentimiento Informado para estudio molecular de Poliposis Colnica Familiar. Laboratorio del Hospital
Italiano de Buenos Aires.
5. Modificado de Consentimiento Informado para estudio molecular de Sndrome de Lynch. Seccin Oncologa del Hospital de
Gastroenterologa Dr. Bonorino Udaondo, GCBA.

126 127
 ANEXO 4
Anexo 4
Modelos de Informe
de Asesoramiento
Gentico Oncolgico
De la misma manera que con los Consentimientos Informados, cada profesional
elaborar el informe de AGO de acuerdo a sus propias preferencias, respetando los
contenidos sugeridos que le permiten abarcar todos los aspectos involucrados.
A continuacin se mostrarn ejemplos de informes de AGO con casos inventados
para tal efecto, abarcando 5 instancias posibles de resultados. Los informes presenta-
dos son completos, con todos los componentes sugeridos necesarios.
Ejemplo de Informe 1. Estudio positivo para mutacin
La Sra. . concurri a consulta gentica de asesoramiento de Una vez realizado el estudio se aclara su significado en forma personal a la consul-
riesgo oncolgico por presentar antecedentes personales de poliposis colnica.
Antecedentes personales
La consultante, de 28 aos de edad, presenta diagnstico reciente de poliposis col-
nica mltiple a raz de un cuadro de hemorragia digestiva baja.
En el estudio endoscpico realizado se observ mucosa colnica cubierta de pli-
pos cuya anatoma patolgica corresponde a adenomas con displasia de moderado y
alto grado.
Realiz colectoma con reconstruccin (pouch ileal) por el cuadro hallado y actual-
mente se encuentra en controles y con buena tolerancia y adaptacin.
Refiere adems antecedentes de hipotiroidismo y osteoma localizado en maxilar
inferior a los 18 aos de edad, el cual fue resecado quirrgicamente. Tambin presenta
lesiones nodulares en cuero cabelludo, compatibles con quistes sebceos que no han
sido hasta ahora biopsiados ni extrados.
No refiere otros antecedentes patolgicos de relevancia.
128
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
Antecedentes Familiares
El anlisis de la genealoga no revela agregacin para la patologa en estudio, los
familiares de primer grado, ambos padres y hermano, se realizaron endoscopia di-
gestiva baja que constat ausencia de plipos. No se observan tumores asociados en
ninguna de las ramas familiares.
No se constata consanguinidad parental. La ascendencia familiar es caucsica euro-
pea (espaoles, italianos, vascos) por ambas ramas de la familia.
Evaluacin
La historia personal de la consultante es altamente sugestiva de Sndrome de Po-
liposis Colnica Familiar (FAP) de tipo Clsico, ya que presenta uno de los criterios
clnicos de mayor importancia, como lo es la presencia de mltiples plipos adeno-
matosos que recubren la mucosa del colon.
Luego de la consulta inicial se evalu la posibilidad de realizar estudio molecular
diagnstico en la consultante, y previa firma de consentimiento informado, se decidi
realizar estudio molecular de bsqueda de mutaciones en gen APC por secuenciacin
completa del mismo.
Resultado
El estudio molecular realizado evidencio que la consultante es portadora heteroci-
gota de una mutacin en el gen APC (c.448 A-T / K150X), la cual ha sido reportada
previamente como patognica.
Adems, se detectaron en el anlisis ocho variantes genticas sin significado clnico
(se adjunta informe).
tante, as como tambin las implicancias individuales y familiares del resultado.
De acuerdo al anlisis de la genealoga, la mutacin hallada probablemente corresponda
a un caso de novo, ya que no hay otros afectados en la familia ni aparicin de tumores
asociados o casos sospechosos en otros individuos, en ninguna de las ramas, materna ni
paterna. Si bien la probabilidad de otros portadores en familiares cercanos a la consultante
es muy baja, dada la importancia clnica del cuadro y sus implicancias, se sugiere realizar
estudio molecular de bsqueda de la mutacin hallada en hermano de la consultante.
Comentario
La FAP es un Sndrome de Cncer Hereditario que se produce por errores genticos
(mutaciones) en un gen denominado APC. Estas mutaciones se asocian con riesgo aumen-
tado de desarrollar algunos tipos de tumores, especialmente en colon, tubo digestivo alto,
tiroides, glndulas adrenales, osteomas, pncreas, etc.
En un 75-80% de los casos, las mutaciones causales del sndrome son familiares y se trans-
miten de generacin en generacin, y en un 20-25% ocurren por primera vez en el individuo
afectado (de novo), sin evidenciar otros casos en la familia.
129
 ANEXO 4
Las mutaciones en estos genes se transmiten de padres a hijos con un patrn de herencia
autosmico dominante, es decir que slo debe heredarse una copia mutada del gen (materna
o paterna), para que la enfermedad se exprese. Esto implica que un individuo que posee una
mutacin causante de la enfermedad, tiene 50% de riesgo de transmitir el gen mutado a cada
hijo, al igual que sus hermanos que poseen 50% de riesgo de haber heredado la mutacin.
Aquellos integrantes de la familia que no hayan heredado la mutacin, presentan los riesgos
habituales de cncer asociados a poblacin general. En los casos de mutaciones de novo,
donde no hay otros afectados ni portadores en la genealoga. El riesgo de transmisin a la
descendencia es del 50% para los hijos del individuo con la mutacin nueva, pero no para los
hermanos u otros familiares cercanos.
Caractersticamente se presenta con mltiples plipos adenomatosos en colon, de apari-
cin progresiva desde edades tempranas (segunda dcada), que inevitablemente evolucionan
a la malignizacin si no son extrados. En algunos casos, la FAP se asocia a la aparicin
de tumores fibrosos llamados desmoides, constituyendo el Sndrome de Gardner. A veces, la
aparicin de tumores desmoides es previa al desarrollo de plipos, lo que permite realizar una
identificacin precoz del caso y una prevencin ms efectiva. El riesgo de desarrollar cncer
de colon en individuos portadores de mutaciones en el gen APC es del 100% cuando no se
realiza prevencin.
La identificacin de familias e individuos en riesgo es fundamental, ya que existen estra-
tegias de prevencin disponibles, que permiten disminuir la morbilidad y mortalidad de la
enfermedad, mediante la deteccin precoz de lesiones y su tratamiento efectivo a edades tem-
pranas. Esto justifica la realizacin de estudio molecular predictivo o diagnstico en menores
de edad, para identificar individuos en riesgo a quienes se aplicarn estrategias de prevencin
adecuadamente dirigidas.
Las estrategias de prevencin ms efectivas aplicadas a estas familias consisten en la de-
teccin y extraccin de plipos mediante endoscopas peridicas y eventualmente colectoma
profilctica en los casos en que la extraccin endoscpica no es posible debido al gran nmero
de plipos. Adems, se realiza vigilancia de los otros tumores asociados, con endoscopas
digestivas altas y control clnico.
Considerando la evaluacin realizada y la evidencia medica actual, se elaboran las
siguientes recomendaciones de prevencin, de acuerdo a los riesgos previamente co-
mentados.
Recomendaciones
4La colectoma total o procto-colectoma total est indicada como estrategia de pre-
vencin primaria en portadores de mutaciones que no pueden ser manejados con
extraccin endoscpica de plipos, como fue el caso de la consultante. El segui-
miento del fragmento intestinal remanente, en caso de haberlo, se recomienda en
forma anual con rectoscopa y si el nmero de plipos es elevado o hay lesiones
con displasia, se sugiere considerar la proctectoma.
4En individuos asintomticos portadores de mutaciones o familiares en riesgo que
130
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
no puedan o no quieran realizar estudio molecular, se sugiere realizar video endos-
copa digestiva baja en forma anual, comenzando a la edad de 10-15 aos.
4El uso de antiinflamatorios no esteroides como el celecoxib o similares (inhi-
bidores de la COX2) o el AAS (aspirina), puede ser considerado como quimio-
prevencin en individuos afectados, luego de realizada la colectoma, ya que ha
demostrado disminuir la aparicin de plipos en los segmentos remanentes de
colon en individuos con FAP.
4Se sugiere realizar endoscopa digestiva alta con endoscopio flexible y de visin
lateral a todos los individuos en riesgo, incluida la consultante, en forma peridica,
comenzando a la edad de 20-25 aos o en el momento de la colectoma si sta es
primero, y cada 1-3 aos, de acuerdo a la presencia de lesiones.
4Una vez detectados adenomas duodenales, se sugiere vigilancia de intestino delga-
do con Tomografa Computada abdomino-plvica con contraste oral y repetir en
forma peridica cada 1-3 aos, segn hallazgos.
4Examen tiroideo anual, clnico y bioqumico, comenzando entre los 15-20 aos.
4Examen clnico exhaustivo anual por profesional entrenado, que incluya palpacin
abdominal y examen neurolgico completo, con realizacin de estudios comple-
mentarios (ecografa abdominal, TAC, RMN, etc.) ante cualquier hallazgo dudoso.
Conclusiones
Estas recomendaciones surgen de la evidencia mdica actual, los datos referidos por
la consultante y los estudios realizados durante el proceso de asesoramiento, por lo
tanto pueden modificarse ante la aparicin de nueva evidencia mdica o informacin
familiar. Sugerimos continuar contacto peridico de actualizacin para eventual cam-
bio de recomendaciones.
Dado que las estrategias de vigilancia aqu sugeridas pueden variar con respecto a
las habitualmente aplicadas en poblacin general, se sugiere compartir esta informa-
cin con los mdicos encargados del seguimiento clnico.
El proceso de asesoramiento gentico es individual y personalizado, por lo tanto
se sugiere realizar consulta de asesoramiento a familiares en riesgo, para eventual
realizacin de estudio molecular y sugerencia de recomendaciones adecuadas al caso.
Permanecemos a su disposicin para el asesoramiento de familiares que lo requie-
ran y futuras consultas de actualizacin.
Ejemplo de informe 2. Agregacin familiar oncolgica sin criterios para Sn-
drome Hereditario
El Sr..fue evaluado en consulta gentica de asesoramiento de ries-
go oncolgico por presentar antecedentes personales y familiares de cncer renal (CR).
131
 ANEXO 4
Antecedentes personales:
El consultante, de 50 aos de edad, presenta diagnostico de CR izquierdo a los
49 aos, de tipo clulas claras, unifocal, por lo que recibi tratamiento quirrgico
con polectoma renal izquierda y actualmente se encuentra en control y libre de
enfermedad.
Refiere adems, antecedentes de hipotiroidismo e hipertensin arterial, ambos en
tratamiento. No posee otros antecedentes patolgicos de relevancia.
Tabaquismo: No Alcohol: No
Radiaciones: No Txicos: No
Antecedentes familiares:
El anlisis de la genealoga revela antecedentes de CR en padre del consultante, con
edad de diagnstico 73 aos, fallecido a los 75 aos. Madre del consultante, fallecida
por tumor abdominal de origen no aclarado a los 45 aos de edad. Abuela materna
fallecida a los 50 aos por tumor cerebral de origen no aclarado.
El resto de la informacin familiar es escasa y no est disponible ms all de los
abuelos. La familia paterna es numerosa y no hay otros casos de cncer conocidos.
La ascendencia familiar es caucsica europea occidental (espaoles) y argentinos, por
ambas ramas.
Evaluacin y Comentario:
El cuadro familiar en estudio revela la aparicin de dos casos de CR en familiares
cercanos, sin otros tumores asociados relevantes. Si bien este hallazgo podra sugerir
una mayor predisposicin familiar al desarrollo de CR y sin duda amerita un aseso-
ramiento de riesgo gentico, la edad de diagnstico tardo en uno de los casos y la
ausencia de otros tumores en esa rama familiar, disminuyen la sospecha.
Los dos diagnsticos a considerar ante el caso en estudio corresponderan a un CR
familiar inespecfico y al Sndrome de Von Hippel Lindau, asociado a mutaciones en
el gen VHL. Sin embargo, el cuadro individual y familiar del consultante no cumple
con criterios estrictos para ninguna de estas dos entidades y por el momento no est
indicado realizar ningn estudio gentico diagnstico ni predictivo, ya que la comple-
jidad y costo de los mismos, requieren para un adecuado asesoramiento individual y
familiar, un diagnstico sindromtico preciso.
Se tendrn en cuenta los casos de tumores aparecidos y sus edades de diagnstico,
para calcular riesgos empricos en el consultante y familiares, y de acuerdo a esto esta-
blecer una estrategia de prevencin adecuada, hasta la eventual realizacin de estudio
molecular si en algn momento cambia la sospecha clnica.
De acuerdo a esto se elaboran las siguientes recomendaciones de vigilancia para fa-
miliares en riesgo, que incluyen padres, hijos, hermanos, abuelos, tos, nietos y sobrinos
de todos los afectados con CR o cualquier otro tumor, en la rama paterna de la familia.
132
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
Recomendaciones
4El consultante realiz nefrectoma parcial izquierda por su antecedente personal
de CR. El seguimiento y manejo de este tumor se realizar segn criterio onco-
lgico de recurrencia.
4Todos los familiares en riesgo, incluido el consultante, debern realizar vigilan-
cia de cncer renal con examen clnico y ecografa abdominal anual comenzan-
do a los 40 aos.
Conclusiones
Estas recomendaciones surgen de la evidencia mdica actual, los datos referidos
por el consultante y los riesgos calculados durante el proceso de asesoramiento, por
lo tanto pueden modificarse ante la aparicin de nueva evidencia mdica o informa-
cin familiar. Sugerimos continuar contacto peridico de actualizacin para eventual
cambio de recomendaciones o realizacin de estudio molecular ante la aparicin de
nuevos casos de cncer en la genealoga.
Dado que las estrategias de vigilancia aqu sugeridas pueden variar con respecto a
las habitualmente aplicadas en poblacin general, se sugiere compartir esta informa-
cin con los mdicos encargados del seguimiento clnico.
Permanecemos a su disposicin para el asesoramiento de familiares que lo requie-
ran y futuras consultas de actualizacin.
Se aclaran los trminos del presente informe.
Ejemplo de Informe 3. Verdadero negativo
La Sra. .., fue evaluada en consulta gentica de asesoramiento de
riesgo oncolgico por presentar antecedentes familiares de Sndrome de Cncer de
Mama (CM) / Cncer de Ovario (CO) Hereditario.
Antecedentes personales y familiares
La consultante, de 35 aos de edad no refiere antecedentes patolgicos de relevancia.
El anlisis de la genealoga revela antecedentes de CM bilateral en madre de la
consultante y en 3 familiares ms de la rama materna. La ascendencia familiar es juda
askenazi por ambas ramas, materna y paterna.
Evaluacin
La historia familiar de la consultante es sugestiva de Sndrome de Cncer de
Mama/Ovario Hereditario debido a mutaciones en genes BRCA1 y/o BRCA2, cum-
pliendo con criterios clnicos actualmente establecidos (NCCN), por presentar mlti-
ples afectados con CM, algunos de ellos a edad temprana y con afectacin bilateral.
En evaluaciones anteriores realizadas en otros miembros de la familia se identific una
mutacin deletrea en el gen BRCA1 (185 delAG), como responsable del cuadro familiar.
133
 ANEXO 4
sta mutacin es una de las 3 mutaciones de BRCA, caractersticas de la etnia juda las habitualmente aplicadas a un caso familiar como este, se sugiere compartir esta
askenazi y se encuentra presente en aproximadamente 1% de los individuos con este
origen tnico.
De acuerdo a los antecedentes mencionados, al riesgo que posee la consultante de
ser portadora de la mutacin familiar y considerando que en la etnia juda ashkenazi
existen 3 mutaciones de elevada prevalencia (mutaciones fundadoras), se decidi en
forma conjunta con la consultante, realizar estudio molecular de las 3 mutaciones en
BRCA para etnia askenazi, previa firma de consentimiento informado.
Resultado
El estudio molecular realizado evidenci ausencia de las tres mutaciones investiga-
das (se adjunta informe) incluida la mutacin familiar previamente identificada.
Una vez realizado el estudio gentico se aclara su significado en forma personal a la
consultante, as como tambin las implicancias individuales y familiares del resultado.
Comentario
La ausencia de mutacin en este caso, constituye un resultado verdadero negati-
vo, es decir que existiendo una mutacin familiar ya identificada que no fue hallada
en la consultante, esto implica que ella no hered la mutacin familiar responsable del
Sndrome de CM/CO Hereditario, por lo tanto no presenta riesgo aumentado de desa-
rrollar los cnceres observados en este cuadro, sino que presenta los riesgos habituales
de la poblacin general.
Adems, debido al patrn de herencia de la enfermedad, no existe riesgo de trans-
misin de esta mutacin a su descendencia.
La gran mayora de los casos de cncer observados, se deben a causas no conocidas
y son denominados espordicos. El riesgo de CM que presenta una mujer de pobla-
cin general a lo largo de la vida es de 10-12% y para el caso del CO es menor al 2%.
Un resultado verdadero negativo no excluye a la consultante de la aparicin de cn-
ceres espordicos, lo que justifica aplicar estrategias de vigilancia habituales para CM.
Con respecto al CO, debido al bajo riesgo de aparicin y a la baja sensibilidad de los
mtodos disponibles para una deteccin precoz, la vigilancia no ha demostrado ser efec-
tiva y no se encuentra claramente indicada en individuos con riesgo de poblacin general.
El proceso de asesoramiento gentico es nico e individualizado, de acuerdo al
anlisis del caso familiar y a los estudios realizados, se sugiere realizar asesoramiento
gentico para eventual realizacin de estudio molecular predictivo y estrategias de
prevencin, a todos los familiares en riesgo de la familia, que incluye a padres, hijos,
hermanos, abuelos, nietos, sobrinos y tos de algn familiar afectado con CM o algn
otro tumor asociado en la rama materna familiar.
Conclusiones
Dado que las estrategias de vigilancia aqu sugeridas pueden variar con respecto a
134
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
informacin con los mdicos encargados del seguimiento clnico.
Estas recomendaciones surgen de la evidencia mdica actual y los estudios reali-
zados durante el proceso de asesoramiento, por lo tanto pueden modificarse ante la
aparicin de nueva evidencia mdica o informacin familiar. Sugerimos continuar
contacto peridico anual de actualizacin para eventual cambio de recomendaciones.
Permanecemos a su disposicin para el asesoramiento de familiares que lo requie-
ran y futuras consultas de actualizacin.
Ejemplo de informe 4. Caso ndice inadecuado
La Sra. fue evaluada en consulta gentica de asesoramiento de
riesgo oncolgico por presentar antecedentes familiares de cncer de mama (CM) y
cncer de ovario (CO).
Antecedentes personales
La consultante, de 53 aos de edad no presenta antecedentes patolgicos de relevancia.
Tabaco: 40 paq/ao Alcohol: Diario una copa vino
Txicos: NO Radiaciones: NO
Antecedentes familiares
El anlisis de la genealoga revela antecedentes de CM en madre de la consultante,
fallecida a los 62 aos, con edad de diagnstico 53 aos. La abuela materna de la
consultante present diagnstico de CO a los 58 aos. To materno con cncer de
prstata a los 70 aos sin otros casos que la consultante conozca.
La estructura familiar es pequea y no hay informacin disponible ms all de los
familiares de segundo grado.
La ascendencia familiar es de medio oriente (sirios) por ambas ramas, materna y paterna.
Comentario
La aparicin de CM y CO en familiares de primer grado (abuela y madre de la consul-
tante) podra ser sugestiva de predisposicin gentica hereditaria asociada a Sndrome de
CM / CO Hereditario, producido por mutaciones en genes BRCA1 y BRCA2.
Las mutaciones en los genes BRCA se asocian con riesgo muy aumentado de desarrollar CM
y CO y en menor medida otros cnceres como prstata, melanoma, pncreas, etc. Los estudios
de este tipo de mutaciones en familias de alto riesgo determinan una probabilidad de desarrollar
CM que puede superar el 80% y de CO de entre 20-50% a lo largo de la vida, para indivi-
duos portadores. Mujeres portadoras de estas mutaciones que ya han tenido CM, poseen riesgo
elevado de desarrollar un segundo CM, ya sea en la misma mama o contralateral.
Dada la estructura familiar del caso en estudio y las edades de aparicin de los ca-
sos, la probabilidad de que haya una mutacin en alguno de los genes BRCA en esta
135
 ANEXO 4
familia es baja. Considerando que la consultante no est afectada con la enfermedad
y teniendo en cuenta que de haber una mutacin familiar presente, sta podra no
haber sido heredada por la consultante, la realizacin de un estudio molecular en la
consultante en este caso presenta un rdito predictivo limitado. En caso de resultar
negativo para mutaciones (resultado ms probable), el riesgo emprico calculado de
desarrollar CM en la consultante, no podra considerarse bajo, debido a que la causa
del CM en su madre y del CO en su abuela no ha sido aclarada. Por este motivo, las
estrategias de prevencin para CM considerando un riesgo superior al de la poblacin
general, deberan ser igualmente aplicadas, en forma emprica y de acuerdo a los an-
tecedentes familiares.
Por todo lo anteriormente expuesto, a lo que se suma la complejidad y altos costos
actuales del estudio, se decide en forma conjunta con la consultante, no realizar por el
momento ninguna determinacin molecular y establecer pautas de vigilancia empri-
cas, adecuadas al riesgo calculado.
Con el estudio molecular sin realizar y considerando los antecedentes familiares,
personales y riesgos empricos calculados, se elaboran las siguientes recomendaciones
de vigilancia para familiares en riesgo, que incluyen padres, hijos, hermanos, abuelos,
tos, nietos y sobrinos de cualquier afectado con CM o CO o algn otro tumor asocia-
do, en la rama materna de la familia.
El proceso de asesoramiento gentico es personalizado de cada individuo, por lo
tanto se sugiere realizar consulta de asesoramiento a familiares en riesgo, para even-
tual realizacin de estudio molecular y sugerencia de recomendaciones personali-
zadas segn el caso. Las siguientes recomendaciones son generales y pueden variar
segn los antecedentes personales y el grado de parentesco del individuo analizado.
Recomendaciones
4Todas las mujeres en riesgo de la familia, incluida la consultante, debern reali-
zar vigilancia de del CM que incluye: 1) autoexamen mamario mensual y exa-
men clnico (ginecolgico) anual comenzando a los 20-25 aos. 2) mamografa aos, de tipo ductal infiltrante, por lo que recibi tratamiento quirrgico, radioterapia
y ecografa mamaria anuales, comenzando a la edad de 35-40 aos.
4Considerando los antecedentes familiares y la ausencia de estudio molecular
disponible por el momento, la vigilancia del CO es controvertida dado que no
ha demostrado mejorar la sobrevida ni la deteccin precoz de este tumor en
ningn grupo estudiado. De ser considerado adecuado por los mdicos encar-
gados del seguimiento clnico las mujeres en riesgo de la familia pueden realizar
ecografa transvaginal y eventual determinacin de antgeno CA125 en forma
anual o semianual, comenzando a partir de los 40 aos de edad.
4Se sugiere examen dermatolgico anual para familiares en riesgo.
4Se sugiere a los hombres en la familia, realizar vigilancia para cncer de prstata
con examen clnico anual y determinacin de antgeno prosttico (PSA) en sue-
ro, comenzando alrededor de los 50 aos.
136
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
4La vigilancia de cncer de colon se sugiere en todos los familiares en riesgo con
colonoscopas peridicas (cada 3-5 aos), comenzando a la edad de 50 aos.
4Las cirugas profilcticas (mastectoma y anexo-ooforectoma) como estrategias
de reduccin de riesgo no estn claramente indicadas y dado el alto impacto
psico-fsico de las mismas, sta es una decisin personal, que deber ser eva-
luada en forma conjunta con la paciente y los mdicos tratantes, considerando
todas las implicancias involucradas.
Conclusiones
Dado que las estrategias de vigilancia aqu sugeridas pueden variar con respecto a
las habitualmente aplicadas en poblacin general, se sugiere compartir esta informa-
cin con los mdicos encargados del seguimiento clnico.
Estas recomendaciones surgen de la evidencia mdica actual, los datos referidos por
la consultante y los clculos realizados durante el proceso de asesoramiento, por lo
tanto pueden modificarse ante la aparicin de nueva evidencia mdica o informacin
familiar. Sugerimos continuar contacto peridico de actualizacin para eventual cam-
bio de recomendaciones o realizacin de estudio molecular.
Permanecemos a su disposicin para el asesoramiento de familiares que lo requie-
ran y futuras consultas de actualizacin.
Ejemplo de informe 5. Estudio molecular indeterminado
La Sra. fue evaluada en consulta gentica de asesoramiento de
riesgo oncolgico por presentar antecedentes personales y familiares de cncer de
mama (CM).
Antecedentes personales
La consultante, de 52 aos de edad, presenta diagnstico de CM derecha a los 45
y hormonal.
Refiere adems antecedentes de miomatosis uterina, por lo cual realiz anexohis-
terectoma a los 49 aos.
Menarca: 11 aos Menopausia: 49 aos (quirrgica)
Gestas: 2 Partos: 2 Primiparidad: 28 aos Lactancia: 2 aos
Anticoncepcin oral: menos 1 aos Hormonas: No
Tabaco: Ex.10 paq/ao Alcohol: Social fines de semana
Txicos: No Radiaciones: No
Antecedentes familiares
El anlisis de la genealoga revela antecedentes de CM bilateral en ta paterna de
la consultante, con edad de diagnstico 43 aos. Padre de la consultante con cncer
137
 ANEXO 4
de prstata diagnosticado a los 70 aos. Abuela materna fallecida a los 50 aos con
diagnstico de cncer de colon. Ta abuela y ta segunda materna con CM.
La ascendencia familiar es europea occidental (espaoles) por ambas ramas.
Evaluacin
La aparicin de CM pre-menopusico acompaado de otros casos de CM en la
genealoga, es sugestiva de predisposicin hereditaria asociada a Sndrome de Cncer
de Mama/Cncer de Ovario Hereditario, provocado por mutaciones en genes BRCA1
y BRCA2.
Luego de la consulta inicial, se utilizaron modelos de clculo emprico para prede-
cir la probabilidad que presenta la consultante de ser portadora de una mutacin en
alguno de stos genes, obtenindose valores intermedios (entre 10-20%) en todos los
modelos utilizados. Considerando el cuadro clnico y los riesgos calculados, en forma
conjunta con la consultante y previa firma de consentimiento informado, se decidi
realizar estudio molecular de genes BRCA1 y BRCA2, mediante tcnica de secuencia-
cin completa de ambos genes.
Resultado
El estudio molecular realizado no evidenci ninguna mutacin deletrea confirma-
da en los dos genes estudiados (se adjunta informe).
Adems se encontraron en el anlisis 11 variantes genticas en el gen BRCA1 y 7 en
el gen BRCA2. (Ver ms abajo)
Una vez realizado el estudio molecular se aclara su significado en forma personal a la
consultante, as como tambin las implicancias individuales y familiares del resultado.
Comentario
Las mutaciones en los genes BRCA se asocian con riesgo aumentado de desarrollar CM
y CO y en menor medida otros cnceres como prstata, melanoma, pncreas, etc. Las
tcnicas actualmente aplicadas en el estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 con-
sisten en la secuenciacin completa de ambos genes y el anlisis de fragmentos gnicos en
casos de alta sospecha, debido a que han sido reportados casos de deleciones/duplicaciones
de grandes fragmentos que no son detectados por la tcnica de secuenciacin.
Las variantes genticas son cambios en la secuencia de un gen, que no pueden asociarse
con la enfermedad, debido a la falta de evidencia que demuestre que dichas variantes
causen una falla en la funcin del gen. Existe un gran nmero de variantes descriptas para
los genes BRCA1 y BRCA2; muchas de ellas han sido estudiadas y posteriormente recate-
gorizadas en patognicas (asociadas al Sndrome de CM/CO Hereditario) o polimr-
ficas (sin significado clnico). La investigacin y estudio de las variantes halladas en cada
familia, es un proceso que requiere la participacin de familiares afectados y no afectados,
as como de profesionales capaces de realizar una correcta evaluacin clnica, molecular,
biolgica y epidemiolgica de la variante en cuestin.
138
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
En el caso en consulta, 4 de las variantes halladas, estn localizadas en las regiones
intrnicas de los genes, es decir en zonas no codificantes de protena, lo que sugie-
re que no seran sitios determinantes para la funcin gnica. Nueve de las variantes
halladas, producen un cambio de base en la secuencia gnica que no se correlaciona
con un cambio de aminocido en la protena y por lo tanto se consideran silentes,
sin alterar la funcin proteica. Las 5 variantes restantes que producen un cambio son
en su mayora descriptas como muy probablemente polimrficas, dado que no se
ha demostrado que estn asociadas a la enfermedad y han sido halladas en un gran
nmero de individuos estudiados hasta la actualidad.
Por este motivo, no se considera necesario por ahora realizar ninguna investi-
gacin ni estudio de las variantes halladas ni en la consultante ni en familiares en
riesgo.
Se dialog con la consultante sobre la baja probabilidad de que exista una mutacin
remanente no identificada por los mtodos diagnsticos empleados y tambin sobre
la existencia de otros genes no evaluados o no an conocidos relacionados con la pa-
tologa. Si bien los genes BRCA no fueron evaluados en forma completa ya que no se
buscaron grandes rearreglos gnicos que no pueden ser detectados en secuenciacin,
considerando que estos son muy infrecuentes y la probabilidad inicial de encontrar
mutaciones no era elevada, se decidi juntamente con la consultante no realizar por
el momento ms estudios moleculares.
Dado que el estudio realizado no identific mutaciones causales y no hay sospecha
clnica de ningn otro sndrome a investigar, la causa del cuadro clnico familiar no
ha podido ser identificada y se interpreta como un caso de CM con predisposicin
familiar no definida. De acuerdo a esto se elaboran las siguientes recomendaciones de
seguimiento emprico, dirigidas a todos los familiares en riesgo que incluyen padres,
hijos, hermanos, abuelos, nietos, tos y sobrinos de algn afectado con CM o algn otro
tumor asociado en la rama paterna familiar.
Recomendaciones:
4La consultante realiz cuadrantectoma derecha debido a sus antecedentes per-
sonales de CM. La vigilancia y seguimiento de este tumor, se realizar de acuer-
do al criterio oncolgico de recurrencia.
4Todas las mujeres en riesgo de la familia, incluida la consultante debern rea-
lizar vigilancia para CM que incluye: 1) autoexamen mamario mensual y exa-
men clnico (ginecolgico) semianual comenzando a los 25 aos; 2) mamografa
y ecografa mamaria anuales, comenzando a los 30 aos.
4En ausencia de una predisposicin gentica clara en BRCA y debido a que no
hay casos de cncer de ovario (CO) en la familia, el riesgo de CO se considera
bajo y su vigilancia no est estrictamente indicada.
4Se sugiere examen dermatolgico anual para familiares en riesgo.
139
 ANEXO 4
4La vigilancia de cncer de colon se sugiere en todos los familiares en riesgo con
colonoscopas peridicas (cada 3-5 aos), comenzando a la edad de 40 aos,
dados los antecedentes de la rama materna.
4En ausencia de mutaciones, las estrategias de reduccin de riesgo (cirugas profilc-
ticas) no estn claramente indicadas. La posibilidad de realizar mastectoma profi-
lctica es una decisin personal, que deber ser evaluada en forma conjunta con la
paciente y los mdicos tratantes, considerando todas las implicancias involucradas.
Conclusiones
Dado que las estrategias de vigilancia aqu sugeridas pueden variar con respecto a
las habitualmente aplicadas en poblacin general, se sugiere compartir esta informa-
cin con los mdicos encargados del seguimiento clnico.
Estas recomendaciones surgen de la evidencia mdica actual, los datos referidos por
la consultante y los estudios realizados durante el proceso de asesoramiento, por lo
tanto pueden modificarse ante la aparicin de nueva evidencia mdica, estudios mo-
leculares o informacin familiar. Se mantendr contacto peridico de actualizacin
para eventual cambio en las recomendaciones.
El proceso de asesoramiento gentico es individual y personalizado, por lo tanto se
sugiere realizar consulta de asesoramiento a familiares en riesgo, para eventual rea-
lizacin de estudio gentico y sugerencia de recomendaciones personalizadas segn
el caso.
Permanecemos a su disposicin para el asesoramiento de familiares que lo requie-
ran y futuras consultas de actualizacin.
Ejemplo de informe 6. Variantes de significancia clnica incierta
La Sra. ..fue evaluada en consulta gentica de asesoramiento de
riesgo oncolgico por presentar antecedentes personales de cncer de mama (CM).
Antecedentes personales:
La consultante, de 35 aos de edad, presenta diagnstico de CM izquierda a los 29
aos, de tipo intraductal, RH (+), HER 2 (-). Recibi tratamiento quirrgico, radiote-
rapia y hormonal.
Menarca: 12 aos Menopausia: castracin hormonal actualmente
Gestas: 1 Partos: 1 Primiparidad: 28 aos Lactancia: 3 meses
Anticoncepcin oral: 4 aos Hormonas: NO
Tabaco: No Alcohol: No
Antecedentes familiares:
El anlisis de la genealoga revela antecedentes lejanos de cncer de pncreas en
to abuelo materno, fallecido a los 55 aos y cncer de estmago en abuela paterna,
140
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
fallecida a los 60 aos. No refiere otros casos relevantes, la informacin familiar es
escasa ms all de los abuelos paternos. No se constata consanguinidad parental, la
ascendencia familiar es caucsica, europea (franceses y espaoles) por ambas ramas
de la familia, materna y paterna.
Evaluacin:
La aparicin de CM a edad inusualmente temprana (antes de los 40 aos), an que
no se acompae de otros casos cercanos en la familia es sugestiva de predisposicin
hereditaria, dentro de las cuales, la ms comn es la asociada a Sndrome de Cncer
de Mama/Cncer de Ovario Hereditario, provocado por mutaciones en genes BRCA1
y BRCA2.
Luego de la consulta inicial, se utilizaron modelos de clculo emprico para prede-
cir la probabilidad que presenta la consultante de ser portadora de una mutacin en
alguno de stos genes, obtenindose valores intermedios a bajos (menores al 20%) en
todos los modelos utilizados. Considerando el cuadro clnico y los riesgos calculados,
en forma conjunta con la consultante y previa firma de consentimiento informado,
se decidi realizar estudio molecular mediante tcnica de secuenciacin completa y
bsqueda de grandes deleciones/duplicaciones en genes BRCA1 y BRCA2.
Resultado
El estudio molecular realizado no evidenci ninguna mutacin deletrea confirma-
da en los dos genes estudiados. (Se adjunta informe)
Adems se encontraron en el anlisis 12 variantes genticas en el gen BRCA1 y 8
variantes en el gen BRCA2. (Ver ms abajo)
Una vez realizado el estudio molecular se aclara su significado en forma personal
a la consultante, as como tambin las implicancias individuales y familiares del re-
sultado.
Comentario
Las mutaciones en los genes BRCA son unas de las causas ms frecuentes de CM
Hereditario y se asocian con riesgo aumentado de desarrollar CM y CO y en menor
medida otros cnceres como prstata, melanoma, pncreas, etc. Las tcnicas actualmente
aplicadas en el estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 consisten en la secuen-
ciacin completa de ambos genes y cuando esta es negativa, la realizacin de anlisis de
fragmentos gnicos, debido a que han sido reportados casos de deleciones/duplicaciones de
grandes fragmentos que no son detectados por la tcnica de secuenciacin. La sensibilidad
del anlisis completo de estos genes en la actualidad, alcanza valores superiores al 98%
en centros especializados.
Las variantes genticas son cambios en la secuencia de un gen, que no pueden asociarse
con la enfermedad, debido a la falta de evidencia que compruebe una falla en la funcin
del gen, causada por esta variante. Existe un gran nmero de variantes descriptas para
los genes BRCA1 y BRCA2 y muchas de ellas han sido estudiadas y posteriormente reca-
141
 ANEXO 4
tegorizadas en patognicas (asociadas al Sndrome de CM/CO Hereditario) o poli-
mrficas (sin significado clnico).
La investigacin y estudio de las variantes halladas en cada familia, es un proceso que
requiere la participacin de familiares afectados y no afectados, as como de profesiona-
les capaces de realizar una correcta evaluacin clnica, molecular, biolgica y epidemio-
lgica de la variante en cuestin.
En el caso en consulta, 7 de las variantes halladas, estn localizadas en las regio-
nes intrnicas de los genes, es decir en zonas no codificantes de protena, lo que su-
giere que no seran sitios determinantes para la funcin gnica. Seis de las variantes
halladas, producen un cambio de base en la secuencia gnica que no se correlaciona
con un cambio de aminocido en la protena y por lo tanto se consideran silentes,
sin alterar la funcin proteica.
De las 6 variantes restantes que producen un cambio, 2 de ellas se encuentran en
homocigosis, lo cual indica que la consultante las ha heredado tanto de madre como
de padre y por lo tanto es muy poco probable que sean patolgicas. Una variante
ha sido descripta como muy probablemente polimrfica, dado que no se ha demos-
trado que est asociada a la enfermedad y/o ha sido hallada en un gran nmero de
individuos estudiados hasta la actualidad.
Resta por describir 3 variantes encontradas, dos en el gen BRCA1 y una en
BRCA2, que han sido reportadas escasas veces y cuyo significado es desconocido.
Estas variantes se informan como probablemente patolgicas de acuerdo al anlisis
realizado en el programa Polyphen, encargado de predecir los cambios estructurales
proteicos de las variantes halladas. Hasta el momento no es posible determinar si
las variantes se encuentran asociadas a la enfermedad familiar (aunque es muy poco
probable que las 3 variantes tengan el mismo peso clnico) y sera til continuar el
estudio de estas en otros familiares afectados y no afectados, para intentar aclarar
en forma ms exacta su significado clnico. Dado que no hay en la estructura fami-
liar una rama de clara segregacin de la enfermedad y no hay otros familiares afec-
tados, por el momento no se sugiere continuar el estudio en ningn otro familiar.
Una proporcin apreciable de los casos de CM que motivan el estudio de muta-
ciones en BRCA, arrojan resultados negativos y las causas genticas de estos casos
no pueden ser esclarecidas totalmente con la evidencia disponible en la actualidad.
Con respecto al CM entonces, se explica a la consultante que no se esclarece el
riesgo y las estrategias de prevencin sern aplicadas en forma emprica, segn el
cuadro familiar.
Con los resultados del estudio se aclara su significado en forma personal a la
consultante, as tambin las implicancias individuales y familiares. Se elaboran las
siguientes recomendaciones de seguimiento, dirigidas a todos los familiares en ries-
go que incluyen padres, hijos, hermanos, abuelos, nietos, tos y sobrinos de algn
afectado con CM o algn otro tumor asociado en ambas ramas de la familia.
142
MODELOS DE INFORME DE ASESORAMIENTO GENTICO ONCOLGICO
Recomendaciones:
4La consultante realiz cuadrantectoma izquierda debido a sus antecedentes
personales de CM. La vigilancia y seguimiento de este tumor, se realizar de
acuerdo al criterio oncolgico de recurrencia.
4Todas las mujeres en riesgo de la familia, incluida la consultante, debern reali-
zar vigilancia de CM que incluye: 1) autoexamen mamario mensual y examen
clnico mamario semianual (cada 6 meses) comenzando a los 20 aos. 2) ma-
mografa y ecografa mamaria anuales, comenzando a los 25 aos. En casos de
mastopata de difcil evaluacin o biopsias mamarias previas que aumenten
el riesgo individual de padecer CM, podra considerarse el uso de resonancia
magntica mamaria anual, en forma complementaria a la mamografa, como
estrategia de vigilancia de alto riesgo.
4En ausencia de una predisposicin gentica en BRCA y debido a que no hay
casos de CO en la familia, el riesgo de CO se considera bajo y su vigilancia no
estara estrictamente indicada.
4Se sugiere examen dermatolgico anual para familiares en riesgo.
4En ausencia de mutaciones, las estrategias de reduccin de riesgo (cirugas pro-
filcticas) son opciones menos justificadas. La posibilidad de realizar mastec-
toma profilctica es una decisin personal, que deber ser evaluada en forma
conjunta con el paciente y los mdicos tratantes, considerando todas las impli-
cancias involucradas.
Conclusiones
Dado que las estrategias de vigilancia aqu sugeridas pueden variar con respecto a
las habitualmente aplicadas en poblacin general, se sugiere compartir esta informa-
cin con los mdicos encargados del seguimiento clnico.
Estas recomendaciones surgen de la evidencia mdica actual, los datos referidos por
la consultante y los estudios realizados durante el proceso de asesoramiento, por lo
tanto pueden modificarse ante la aparicin de nueva evidencia mdica, estudios mo-
leculares o informacin familiar. Se mantendr contacto peridico de actualizacin
para eventual cambio en las recomendaciones.
Permanecemos a su disposicin para el asesoramiento de familiares que lo requie-
ran y futuras consultas de actualizacin.
143