AVISO

Todo esforo foi feito para garantir a qualidade

editorial desta obra, agora em verso digital.
Destacamos, contudo, que diferenas na
apresentao do contedo podem ocorrer em
funo das caractersticas tcnicas especficas de
cada dispositivo de leitura.

Nota: A medicina uma cincia em constante

evoluo. medida que novas pesquisas e a
prpria experincia clnica ampliam o nosso
conhecimento, so necessrias modificaes na
teraputica, onde tambm se insere o uso de
medicamentos. Os autores desta obra consultaram
as fontes consideradas confiveis, num esforo
para oferecer informaes completas e,
geralmente, de acordo com os padres aceitos
poca da publicao. Entretanto, tendo em vista a
possibilidade de falha humana ou de alteraes
nas cincias mdicas, os leitores devem confirmar
estas informaes com outras fontes. Por exemplo,
e em particular, os leitores so aconselhados a
conferir a bula completa de qualquer medicamento
que pretendam administrar, para se certificar de
que a informao contida neste livro est correta e
de que no houve alterao na dose recomendada
nem nas precaues e contraindicaes para o seu
uso. Essa recomendao particularmente
importante em relao a medicamentos
introduzidos recentemente no mercado
farmacutico ou raramente utilizados.
 Artmed Editora Ltda., 2015

Gerente editorial: Letcia Bispo de Lima

Colaboraram nesta edio

Editora: Mirian Raquel Fachinetto Cunha

Preparao de originais: Magda Regina Schwartzhaupt

Leitura final: Samanta S Canfield
Projeto grfico e capa: Paola Manica
Imagem da capa: shutterstock.com/decade3d anatomy online

Ilustraes: Gilnei Cunha

Editorao eletrnica: Bookabout Roberto Carlos Moreira Vieira

Produo digital: Freitas Bastos

R845 Rotinas em endocrinologia [recurso eletrnico] / Organizadoras, Sandra Pinho Silveiro,

Fabola Satler. Porto Alegre : Artmed, 2015.
e-PUB.
Editado como livro impresso em 2015.
ISBN 978-85-8271-234-4
1. Endocrinologia. I. Silveiro, Sandra Pinho. II. Satler, Fabola.

CDU 612.43

Catalogao na publicao: Poliana Sanchez de Araujo CRB 10/2094

Reservados todos os direitos de publicao

ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAO S.A.
Av. Jernimo de Ornelas, 670 Santana
90040-340 Porto Alegre RS
Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070
proibida a duplicao ou reproduo deste volume, no todo ou em parte,
sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao,
fotocpia, distribuio na Web e outros), sem permisso expressa da Editora.
 SO PAULO
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Cond. Espace Center Vila Anastcio
05095-035 So Paulo SP
Fone: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333
SAC 0800 703-3444 www.grupoa.com.br
 Autores

Sandra Pinho Silveiro. Mdica endocrinologista. Professora titular do Departamento de Medicina

Interna da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e chefe do Servio de
Endocrinologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA). Doutora em Cincias Mdicas:
Endocrinologia pela UFRGS.
Fabola Satler. Mdica internista e endocrinologista. Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS.

Alberto Scofano Mainieri. Mdico pediatra. Professor associado do Departamento de Pediatria da

Faculdade de Medicina da UFRGS. Ttulo de especialista pela Sociedade Brasileira de Pediadria
(SBP). Especialista em Adolescncia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).
Mestre em Clnica Mdica e Doutor em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Alessandra Casagrande. Mdica endocrinologista. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS. Doutoranda em Medicina: Endocrinologia Clnica da Universidade Federal de So
Paulo (UNIFESP).
Alex Pospich Cioffi. Mdico internista e endocrinologista. Mestre em Cincias Mdicas:
Endocrinologia pela UFRGS. Doutorando em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.
Alice ngela Slomp. Mdica internista.
Amanda Veiga Cheuiche. Mdica residente de Medicina Interna do HCPA/UFRGS.
Ana Luiza Maia. Mdica endocrinologista. Professora titular de Endocrinologia da Faculdade de
Medicina da UFRGS. Doutora em Biologia Molecular pela Harvard Medical School e Universidade
de So Paulo (USP).
Ana Marina Moreira. Mdica residente de Endocrinologia do HCPA/UFRGS.
Andrea C. Bauer. Mdica nefrologista e internista. Mdica contratada do Servio de Endocrinologia
do HCPA, atuando no Programa de Transplante de Ilhotas. Doutora em Nefrologia pela Pontifcia
Universidade Catlica do Rio Grande do Sul (PUCRS) e Universidade de Minnesota (EUA).
Andrea Prestes Ncul. Mdica ginecologista e obstetra do Hospital Fmina do Grupo Hospitalar
Conceio (GHC). Mestre e Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Angela Jacob Reichelt. Mdica do Servio de Endocrinologia do HCPA. Especialista em
Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM).
Doutora em Clnica Mdica pela UFRGS.
Ariana Aguiar Soares. Farmacutica. Especialista em Farmcia Clnica. Doutora em Cincias
Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS. Ps-doutoranda em Cincias Mdicas: Endocrinologia da
UFRGS.
Brbara Borges Fortes. Mdica. Residente de Oftalmologia da Irmandade Santa Casa de
Misericrdia de Porto Alegre (ISCMPA).
Beatriz D. Schaan. Mdica endocrinologista. Professora adjunta do Departamento de Medicina
Interna da Faculdade de Medicina da UFRGS. Mestre e Doutora em Clnica Mdica pela UFRGS.
Camila Lemos Marques. Nutricionista. Especialista em Nutrio Clnica pela Universidade Gama
Filho (UGF). Mestranda em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.
Carina Andriatta Blume. Nutricionista. Especialista em Doenas Cardiovasculares, Diabetes e
Obesidade pelo Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Mestranda em Cincias Mdicas:
Endocrinologia da UFRGS.
Carolina Fischinger Moura de Souza. Mdica geneticista. Mdica do Servio de Gentica Mdica
do HCPA. Especialista em Gentica Mdica com rea de atuao em Erros Inatos do Metabolismo.
Mestre e Doutora em Cincias Biolgicas: Gentica e Biologia Molecular pela UFRGS.
Caroline Kaercher Kramer. Mdica endocrinologista. Professora assistente de Endocrinologia na
Universidade de Toronto. Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS e University
of California San Diego.
Cassiane Cardoso Bonato. Mdica endocrinologista. Preceptora do Servio de Endocrinologia do
Hospital So Lucas (HSL) da PUCRS. Mestre e Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela
UFRGS.
Cigla do Nascimento. Nutricionista do Servio de Endocrinologia do HCPA. Especialista em
Nutrio Clnica pelo Centro Universitrio Metodista de Porto Alegre (IPA). Ttulo de Especialista
em Nutrio Clnica pela Associao Brasileira de Nutrio (Asbran).
Cristiane Bauermann Leito. Mdica endocrinologista. Professora adjunta do Departamento de
Medicina Interna da UFRGS. Mestre e Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Ps-doutorado no Diabetes Research Institute/Universidade de Miami.
Cristiane Kopacek. Mdica pediatra e endocrinologista peditrica. Ttulo de especialista pela
SBP/SBEM. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS. Doutoranda em Cincias
Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.
Cristina Bergmann Triches. Mdica endocrinologista. Mestre em Endocrinologia pela USP. Doutora
em Endocrinologia pela UNIFESP.
Daniel Lavinsky. Mdico oftalmologista. Professor adjunto do Departamento de Oftalmologia e
Otorrinolaringologia da UFRGS. Especialista em Retina e Vtreo pela UNIFESP. Doutor em Cincias
Visuais e Oftalmologia pela UNIFESP. Ps-doutorado na Universidade de Stanford.
Dbora Rodrigues Siqueira. Mdica endocrinologista. Doutora em Cincias Mdicas:
Endocrinologia pela UFRGS.
Dimitris Rucks Varvaki Rados. Mdico internista e endocrinologista. Mdico contratado do Servio
de Medicina Interna do HCPA. Mestrando em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.
Eduardo Bardou Yunes Filho. Mdico. Residente de Endocrinologia do HCPA/UFRGS.
Eduardo Ferreira Martins. Acadmico da Faculdade de Medicina da UFRGS.
Elaine Sangalli Mallmann. Mdica ginecologista e obstetra. Mestre e Doutora em Clnica Mdica:
Endocrinologia Ginecolgica.
Erika Laurini de Souza Meyer. Mdica endocrinologista. Professora adjunta de Endocrinologia da
UFCSPA. Mestre e Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Fabiane Tiskievicz. Mdica ginecologista e obstetra. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS
Fabola Costenaro. Mdica endocrinologista. Especialista em Endocrinologia Infantil pela SBEM.
Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS. Doutoranda em Cincias Mdicas:
Endocrinologia da UFRGS.
Fernando Gerchman. Mdico endocrinologista. Professor adjunto do Departamento de Medicina
Interna da UFRGS e do Servio de Endocrinologia do HCPA. Doutor em Cincias Mdicas:
Endocrinologia pela UFRGS. Postdoc Clinical Research Fellowship pelo Departamento de
Metabologia, Endocrinologia e Nutrio da Universidade de Washington, Seattle (EUA).
Gabriela Heiden Tel. Mdica internista e endocrinologista. Mestre e Doutoranda em Cincias
Mdicas: Endocrinologia da UFRGS. Fellow em Diabetes pela Joslin Diabetes Center/Harvard
Medical School.
Guilherme Rollin. Mdico endocrinologista. Ttulo de especialista em Endocrinologia e
Metabologia pela SBEM. Mestre e Doutor em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Gustavo Cartaxo de Lima Gssling. Acadmico da Faculdade de Medicina da UFRGS.
Iuri M. Goemann. Mdico internista. Residente de Endocrinologia do HCPA/UFRGS.
Joza Lins Camargo. Farmacutica-bioqumica. Professora permanente do Programa de Ps-
graduao em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS e farmacutica-bioqumica do Servio
de Endocrinologia do HCPA. Mestre em Bioqumica Clnica pela Universidade de Londres. Doutora
em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Jorge Luiz Gross. Professor titular da Faculdade de Medicina da UFRGS. Membro da Academia
Brasileira de Cincias.
Jos Miguel Dora. Mdico endocrinologista. Integrante do Grupo de Pesquisa em Tireoide do
HCPA. Doutor em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Julia D. Machado. Acadmica de Medicina da Faculdade de Medicina da UFRGS.
Juliana Keller Brenner. Mdica endocrinologista e internista atuando em consultrio na iniciativa
privada e como mdica de teleconsultoria e telerregulao do Ncleo de Telessade Tcnico-
Cientfico do Rio Grande do Sul (TelessadeRS/UFRGS).
Kristhiane Di Domenico. Mdica endocrinologista. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS. Membro Titular da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM).
Larissa Petermann Jung. Acadmica de Medicina da Faculdade de Medicina da UFRGS.
Leila Cristina Pedroso de Paula. Mdica endocrinologista contratada do HCPA. Especialista em
Endocrinologia Peditrica pela SBEM/SBP. Mestre e Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS.
Letcia Schwerz Weinert. Mdica endocrinologista. Professora do Curso de Medicina da
Universidade Catlica de Pelotas (UCPel). Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela
UFRGS.
Livia Silveira Mastella. Mdica endocrinologista. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS.
Luciana Reck Remonti. Mdica endocrinologista do HCPA. Especialista em Endocrinologia e
Metabologia pela SBEM. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Luciana V. Viana. Mdica endocrinologista. Ttulo de especialista em Endocrinologia pela SBEM.
Mestre e doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologista pela UFRGS. Ps-doutorado em
Endocrinologia na UFRGS.
Luis Henrique Canani. Mdico endocrinologista. Professor associado da Faculdade de Medicina da
UFRGS. Doutor em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Luiz Cezar Vilodre. Mdico ginecologista e obstetra. Especialista em Reproduo Humana pela
UFRGS. Ttulo de especialista em Endoscopia Ginecolgica pela Sociedade Brasileira de
Videocirurgia (Sobracil). Professor adjunto da Universidade Luterana do Brasil (ULBRA/Canoas).
Preceptor da Residncia em Ginecologia e Obstetrcia do Hospital Presidente Vargas de Porto
Alegre. Mestre e Doutor em Cincias Biolgicas (Fisiologia) pela UFRGS.
Luiza Barboza de Souza. Acadmica da Faculdade de Medicina da UFRGS.
Marcelo Fernando Ronsoni. Mdico endocrinologista. Professor convidado de Endocrinologia e
Metabologia da UFSC. Mestre em Cuidados Intensivos e Paliativos pela Universidade Federal de
Santa Catarina (UFSC). Doutorando em Cincias Mdicas da UFSC.
Marcia Puales. Mdica endocrinologista peditrica do Instituto da Criana com Diabetes e
Hospital da Criana Conceio. Supervisora do Programa de Residncia em Endocrinologia
Pediatrica do Hospital da Criana Conceio. Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela
SBEM e em Endocrinologia Peditrica pela Universidade Federal do Paran (UFPR). Mestre e
Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Maria Lcia da Rocha Oppermann. Mdica. Coordenadora do Ambulatrio de Diabetes e
Gestao do Servio de Ginecologia e Obstetrcia e Servio de Endocrinologia do HCPA.
Professora associada do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da Faculdade de Medicina da
UFRGS. Doutora em Epidemiologia pela UFRGS.
Marina Veroza Viana. Mdica intensivista do Hospital Nossa Senhora da Conceio
(HNSC/GHC) e do HCPA. Ttulo de especialista em Clnica Mdica pela Sociedade Brasileira de
Clnica Mdica (SBCM) e em Medicina Intensiva pela Associao de Medicina Intensiva Brasileira
(AMIB). Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela UFRGS.
Mateus Dornelles Severo. Mdico endocrinologista. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS.
Mauro A. Czepielewski. Mdico do Servio de Endocrinologia do HCPA. Professor titular do
Departamento de Medicina Interna e do Programa de Ps-graduao em Cincias Mdicas:
Endocrinologia da Faculdade de Medicina da UFRGS. Mestre e Doutor em Endocrinologia pela
UNIFESP.
Mirela Jobim de Azevedo. Mdica endocrinologista do Servio de Endocrinologia e chefe do
Servio de Nutrologia do HCPA. Professora titular do Departamento de Medicina Interna da
Faculdade de Medicina da UFRGS. Professora do Programa de Ps-graduao em Cincias
Mdicas: Endocrinologia da UFRGS. Doutora em Medicina: Clnica Mdica pela UFRGS. Livre-
docente em Endocrinologia pela Escola Paulista de Medicina da UNIFESP.
Paloma Dias da Cruz. Mdica. Especialista em Clnica Mdica pela UFCSPA e pelo Hospital
Nossa Senhora da Conceio (HNSC) (R3). Mdica residente de Endocrinologia do HCPA/UFRGS.
Poli Mara Spritzer. Mdica endocrinologista. Professora titular de Fisiologia da UFRGS.
Coordenadora da Unidade de Endocrinologia Ginecolgica do Servio de Endocrinologia do HCPA.
Mestre em Cincias Biolgicas: Fisiologia Endcrina pela UFRGS. Doutora em Medicina:
Fisiologia Endcrina pela USP. Ps-doutorado em Endocrinologia e Medicina da Reproduo na
Universidade de Paris (Frana).
Rafael Selbach Scheffel. Mdico endocrinologista. Doutor em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS.
Rafael Vaz Machry. Mdico residente de Endocrinologia do HCPA/UFRGS.
Regina Helena Elnecave. Mdica endocrinologista do Servio de Endocrinologia do HCPA. Mestre
em Cincias Biolgicas: Fisiologia pela UFRGS. Doutora em Clnica Mdica pela UFRGS.
Rogrio Friedman. Mdico endocrinologista do Servio de Endocrinologia do HCPA. Professor
associado do Departamento de Medicina Interna da UFRGS. Doutor em Medicina: Clnica Mdica
pela UFRGS e Universidade de Londres.
Sabrina Coelli. Acadmica da Faculdade de Medicina da UFRGS.
Simone Magagnin Wajner. Mdica internista. Professora adjunta do Departamento de Medicina
Interna da Faculdade de Medicina da UFRGS. Mestre, Doutora e Ps-doutorado em Cincias
Mdicas: Endocrinologia na UFRGS.
Tanara Weiss. Mdica endocrinologista. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela
UFRGS.
Themis Zelmanovitz. Mdica do Servio de Endocrinologia do HCPA. Professora adjunta do
Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da UFRGS e pesquisadora do Grupo
de Nutrio em Endocrinologia do CNPQ. Doutora em Cincias Mdicas: Endorcrinologia pela
UFRGS.
Thiz Massaia Londero. Mdica. Especialista em Medicina Interna pelo HCPA/UFRGS. Mdica
residente de Endocrinologia do HCPA/UFRGS.
Ticiana C. Rodrigues. Mdica internista e endocrinologista. Professora adjunta do Departamento de
Medicina Interna da UFRGS. Professora permanente do Programa de Ps-graduao em Cincias
Mdicas: Endocrinologia da UFRGS. Preceptora do Programa de Residncia Mdica do
HCPA/UFRGS, Servio de Endocrinologia. Mestre e Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia
pela UFRGS. Ps-doutorado na Universidade do Colorado (EUA).
Vanessa Gnielka. Acadmica da Faculdade de Medicina da UFRGS.
Vanessa Ligocki Zen. Mdica endocrinologista. Mestre em Cincias Mdicas: Endocrionologia pela
UFRGS.
Vanessa Lopes Preto de Oliveira. Mdica endocrinologista. Preceptora do Ambulatrio de
Diabetes do HSL/PUCRS. Mestranda em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.
 Prefcio

Algumas endocrinopatias como diabetes, obesidade e dislipidemia esto entre as doenas mais
prevalentes, sendo responsveis pelas maiores taxas de morbimortalidade encontradas
mundialmente. Outros distrbios endcrinos so mais raros e exigem alto grau de suspeio e
investigao sistemtica para se chegar ao diagnstico preciso. Em ambos os cenrios, os distrbios
so potencialmente controlveis ou at mesmo curveis. Para tanto, o diagnstico precoce e o
tratamento correto so fundamentais.
Com os avanos na Medicina e a rapidez na gerao e divulgao do conhecimento, a busca de
informaes atualizadas e baseadas nas melhores evidncias disponveis torna-se constante e
imprescindvel.
Este livro foi elaborado com os conhecimentos atuais disponveis na rea da Endocrinologia,
adaptados realidade brasileira. Pretendemos divulgar, de forma didtica, as informaes que
resultem em melhor custo/benefcio no atendimento dos pacientes, facilitando o diagnstico e o
tratamento dos distrbios endcrinos. Para tanto, contamos com a experincia de mais de 30 anos do
Servio de Endocrinologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA) por meio da
colaborao nos captulos, de mdicos residentes, mdicos e bioqumicos contratados, alunos de
graduao e ps-graduao da Faculdade de Medicina e Nutrio da UFRGS, com a superviso dos
professores do Servio. Ressaltamos que o grupo no apresenta conflito de interesse e no visa fins
lucrativos.
A inspirao veio do livro Rotinas diagnsticas em endocrinologia (Artmed, 2004, esgotado), o
qual tambm foi produzido pela equipe do Servio de Endocrinologia do HCPA. Porm, este novo
livro passa a contemplar informaes sobre tratamento, alm de novos temas.
Assim, dedicamos este novo livro aos alunos, mdicos e demais profissionais da rea da sade
envolvidos na ateno aos pacientes com distrbios endcrinos. Dedicamos especialmente ao
Professor Jorge Luiz Gross, idealizador do livro Rotinas diagnsticas em endocrinologia, cone
nacional da especialidade. Professor Gross ensinou a todos a importncia do cientificismo e da
seriedade no atendimento aos pacientes e nos inspira diariamente enquanto artista no exerccio da
profisso.
Esperamos que Rotinas em endocrinologia possa ser til como instrumento de estudo, como fonte
consulta na prtica diria e como fonte de aperfeioamento profissional.
Sandra Pinho Silveiro
Fabola Satler
Organizadoras

A prtica da medicina arte

baseada em cincia
Sir WILLIAM OSLER
 Sumrio

Parte I
Metabolismo dos carboidratos e dos lipdeos
1 Diagnstico e classificao do diabetes melito
Angela Jacob Reichelt, Themis Zelmanovitz, Sandra Pinho Silveiro

2 Doena renal do diabetes melito

Ariana Aguiar Soares, Themis Zelmanovitz, Andrea C. Bauer, Mirela Jobim de Azevedo,
Sandra Pinho Silveiro

3 Retinopatia diabtica
Fernando Gerchman, Brbara Borges Fortes, Tanara Weiss, Daniel Lavinsky

4 Neuropatia diabtica
Fabola Costenaro, Rogrio Friedman, Ticiana C. Rodrigues, Sandra Pinho Silveiro

5 P diabtico
Fabola Satler, Gabriela Heiden Tel, Marcelo Fernando Ronsoni, Sandra Pinho Silveiro

6 Cardiopatia isqumica no diabetes melito

Luciana V. Viana, Marina Veroza Viana, Mirela Jobim de Azevedo, Jorge Luiz Gross

7 Cetoacidose diabtica e sndrome hiperosmolar hiperglicmica

Cristiane Bauermann Leito, Caroline Kaercher Kramer, Luciana Reck Remonti, Sandra
Pinho Silveiro

8 Tratamento medicamentoso da hiperglicemia no diabetes melito tipo 1

Mateus Dornelles Severo, Letcia Schwerz Weinert, Cristiane Bauermann Leito, Sandra
Pinho Silveiro

9 Tratamento medicamentoso da hiperglicemia no diabetes melito tipo 2

Letcia Schwerz Weinert, Fabola Satler, Amanda Veiga Cheuiche, Sandra Pinho Silveiro

10 Tratamento da hipertenso arterial no diabetes melito

Luciana Reck Remonti, Cristiane Bauermann Leito

11 Terapia nutricional no diabetes melito

Cigla do Nascimento, Carina Andriatta Blume, Camila Lemos Marques, Ticiana C.
Rodrigues
 12 Hipoglicemia em adultos
Cristina Bergmann Triches, Luciana Reck Remonti

13 Hipoglicemia em crianas
Leila Cristina Pedroso de Paula, Carolina Fischinger Moura de Souza, Ticiana C.
Rodrigues, Mauro A. Czepielewski

14 Dislipidemias
Iuri M. Goemann, Fernando Gerchman

Parte II
Nutrio e obesidade
15 Avaliao nutricional em adultos
Cigla do Nascimento, Camila Lemos Marques, Carina Andriatta Blume, Mirela Jobim de
Azevedo

16 Tratamento clnico-cirrgico da obesidade

Vanessa Lopes Preto de Oliveira, Rogrio Friedman

Parte III
Tireoide
17 Avaliao da funo tireoideana
Jos Miguel Dora, Rafael Selbach Scheffel, Ana Luiza Maia

18 Hipotireoidismo
Simone Magagnin Wajner, Ana Luiza Maia

19 Hipotireoidismo congnito
Dimitris Rucks Varvaki Rados, Leila Cristina Pedroso de Paula

20 Hipertireoidismo
Jos Miguel Dora, Rafael Selbach Scheffel, Ana Luiza Maia

21 Tireoidites
Erika Laurini de Souza Meyer, Ana Luiza Maia

22 Ndulo e bcio multinodular de tireoide

Rafael Selbach Scheffel, Jos Miguel Dora, Ana Luiza Maia

23 Carcinoma diferenciado de tireoide

 Rafael Selbach Scheffel, Jos Miguel Dora, Simone Magagnin Wajner, Erika Laurini de
Souza Meyer, Ana Luiza Maia

Parte IV
Hipfise
24 Sndrome de Cushing
Fabola Costenaro, Ticiana C. Rodrigues, Alex Pospich Cioffi, Guilherme Rollin, Mauro
A. Czepielewski

25 Incidentalomas hipofisrios
Eduardo Bardou Yunes Filho, Mauro A. Czepielevski

26 Acromegalia
Fabola Costenaro, Alessandra Casagrande, Mauro A. Czepielewski

27 Distrbios da homeostase do sdio e da gua

Dimitris Rucks Varvaki Rados, Luciana Reck Remonti

Parte V
Suprarrenal
28 Insuficincia suprarrenal
Paloma Dias da Cruz, Thiz Massaia Londero, Luciana Reck Remonti, Sandra Pinho
Silveiro

29 Incidentaloma suprarrenal
Alex Pospich Cioffi, Mauro A. Czepielewski

30 Feocromocitoma
Paloma Dias da Cruz, Ana Marina Moreira, Caroline Kaercher Kramer, Marcelo Fernando
Ronsoni, Luciana Reck Remonti

31 Hiperaldosteronismo primrio
Mateus Dornelles Severo, Alice ngela Slomp, Beatriz D. Schaan

Parte VI
Metabolismo mineral
32 Distrbios do metabolismo do clcio
Eduardo Bardou Yunes Filho, Fabola Satler, Luis Henrique Canani
 33 Osteoporose
Juliana Keller Brenner, Thiz Massaia Londero, Sabrina Coelli, Luis Henrique Canani

34 Raquitismo e osteomalcia
Rafael Vaz Machry, Leila Cristina Pedroso de Paula, Luis Henrique Canani

Parte VII
Reproduo
35 Amenorreia
Andrea Prestes Ncul, Luiz Cezar Vilodre, Elaine Sangalli Mallmann, Poli Mara Spritzer

36 Hiperprolactinemia
Fabola Satler, Fabiane Tiskievicz, Poli Mara Spritzer

37 Hirsutismo
Fabola Satler, Cristiane Kopacek, Kristhiane Di Domenico, Poli Mara Spritzer

38 Sndrome dos ovrios policsticos

Poli Mara Spritzer, Paloma Dias da Cruz, Rafael Vaz Machry

39 Hipogonadismo masculino em adultos

Juliana Keller Brenner, Regina Helena Elnecave, Sandra Pinho Silveiro, Mirela Jobim de
Azevedo

40 Ginecomastia
Fabola Costenaro, Ticiana C. Rodrigues, Mauro A. Czepielewski, Sandra Pinho Silveiro

Parte VIII
Crescimento e desenvolvimento
41 Precocidade sexual
Fabola Satler, Caroline Kaercher Kramer, Ticiana C. Rodrigues, Regina Helena Elnecave

42 Genitlia ambgua no recm-nascido

Regina Helena Elnecave, Cristiane Kopacek, Leila Cristina Pedroso de Paula

43 Atraso puberal
Regina Helena Elnecave, Alberto Scofano Mainieri, Leila Cristina Pedroso de Paula

44 Baixa estatura
Leila Cristina Pedroso de Paula, Vanessa Ligocki Zen, Mauro A. Czepielewski
Parte IX
Gestao
45 Doenas endcrinas na gestao
Livia Silveira Mastella, Letcia Schwerz Weinert, Fabola Costenaro, Vanessa Gnielka,
Luiza Barboza de Souza, Maria Lcia da Rocha Oppermann, Angela Jacob Reichelt

46 Gestao e diabetes melito

Letcia Schwerz Weinert, Livia Silveira Mastella, Maria Lcia da Rocha Oppermann,
Sandra Pinho Silveiro, Angela Jacob Reichelt

Parte X
Poliendocrinopatias
47 Neoplasia endcrina mltipla tipo 1 e 2
Ana Luiza Maia, Marcia Puales, Dbora Rodrigues Siqueira

48 Imunoendocrinopatias
Julia D. Machado, Larissa Petermann Jung, Rafael Vaz Machry, Sandra Pinho Silveiro

Parte XI
Endocrinopatias em situaes especficas
49 Endocrinopatias relacionadas ao cncer
Julia D. Machado, Gustavo Cartaxo de Lima Gssling, Cassiane Cardoso Bonato, Regina
Helena Elnecave, Sandra Pinho Silveiro

50 Endocrinopatias e o vrus da imunodeficincia humana

Rafael Vaz Machry, Sandra Pinho Silveiro

51 Sndromes genticas e tumores endcrinos

Sabrina Coelli, Sandra Pinho Silveiro

Parte XII
Avaliao laboratorial em endocrinologia
52 Testes laboratoriais e funcionais em endocrinologia
Joza Lins Camargo, Eduardo Ferreira Martins, Cristiane Bauermann Leito, Leila Cristina
Pedroso de Paula, Sandra Pinho Silveiro
PARTE I
 Metabolismo
dos carboidratos
e dos lipdeos
1
Diagnstico e classificao
do diabetes melito
Angela Jacob Reichelt
Themis Zelmanovitz
Sandra Pinho Silveiro

Definio e epidemiologia
O diabetes melito (DM) compreende um grupo heterogneo de distrbios metablicos que tm em
comum a hiperglicemia. Pode resultar de defeitos na secreo de insulina, sua ao, ou de ambas as
condies.
O boletim da International Diabetes Federation, de 2014, reporta uma prevalncia mundial de 387
milhes de indivduos com diagnstico de DM, sendo 13 milhes de casos no Brasil.1 Esses nmeros
vm crescendo devido ao aumento da expectativa de vida e da prevalncia de obesidade e de
sedentarismo.
O DM deve ser considerado em todos os pacientes que apresentam poliria, polidipsia, polifagia,
perda de peso e viso turva, podendo, tambm, manifestar-se com complicaes agudas, como
cetoacidose e sndrome hiperosmolar hiperglicmica, ou mesmo com evidncias de complicaes
crnicas. Deve-se, tambm, suspeitar da doena em pacientes que apresentam fatores de risco, como
apresentado no Quadro 1.1.

QUADRO 1.1

Critrios para testagem para diabetes em indivduos adultos assintomticos

1. Testagem deve ser considerada em todos os adultos com sobrepeso ou obesidade (IMC 25
kg/m2) e pelo menos um fator de risco adicional:
Sedentarismo
Familiar de primeiro grau com DM
Pertencentes a populaes de risco (latinos, afro-americanos, americanos-asiticos,
americanos nativos, etc.)
Diabetes gestacional ou macrossomia prvia
Hipertenso arterial (> 140/90 mmHg ou em uso de medicaes anti-hipertensivas)
HDL-colesterol abaixo de 35 mg/dL e/ou triglicerdeos acima de 250 mg/dL
Sndrome dos ovrios policsticos
Pr-diabetes (HbA1c 5,7%, glicose de jejum alterada ou tolerncia diminuda glicose)
Outras situaes de resistncia insulnica (obesidade grave, acantose nigricante)
Histria de doena cardiovascular
 2. Na ausncia dos critrios anteriores, testar a partir dos 45 anos de idade
3. Se os resultados forem normais, testar a cada trs anos. Se os resultados indicarem pr-
diabetes, testar anualmente

IMC, ndice de massa corporal; DM, diabetes melito; HDL, lipoprotena de alta densidade (do ingls high-density lipoprotein).
Fonte: Adaptado de American Diabetes Association.2

Classificao
Atualmente, a classificao baseada na etiologia da doena, e no em seu tratamento, substituindo
os antigos termos insulino-dependente e no insulino-dependente pelos termos diabetes melito tipo 1
(DM1) e diabetes melito tipo 2 (DM2), respectivamente. A classificao se divide em quatro tipos
(Quadro 1.2).
O DM1 responsvel por cerca de 5 a 10% dos casos de DM e decorrente, na maioria dos
casos, da destruio autoimune das clulas das ilhotas pancreticas, acarretando a deficincia de
secreo pancretica de insulina. caracterizado, portanto, por um estado de dependncia da
aplicao de insulina exgena para evitar o quadro de cetoacidose diabtica e para preservao da
vida nesses pacientes. O pico de incidncia na adolescncia, mas pode acometer qualquer faixa
etria. O incio do quadro , em geral, abrupto, com sintomas marcados de poliria, polidipsia e
emagrecimento. Devido etiologia autoimune do DM1, pode ocorrer associao com outras doenas
autoimunes, como a tireoidite de Hashimoto, a insuficincia suprarrenal e a doena celaca. Um
subtipo de DM1, entendido como um extremo de evoluo mais lenta no espectro da doena, o
LADA (do ingls latent autoimmune diabetes in adults), que se caracteriza por apresentar
instalao insidiosa do quadro de dependncia insulina, demorando anos, por vezes, at manifestar-
se com quadro de cetoacidose diabtica.
O DM2 representa 90 a 95% dos casos de DM e, apesar de no existir um completo entendimento
do padro de herana gentica, marcado pela presena de um componente hereditrio importante.
Acomete indivduos, em geral, acima dos 45 anos, mas pode ser identificado em indivduos mais
jovens e at em crianas. O DM2 resulta da combinao da diminuio de ao da insulina nos
tecidos-alvo com a diminuio relativa da secreo pancretica de insulina, que ocorre
precocemente no quadro. O paciente com DM2 apresenta um quadro clnico mais silencioso e,
algumas vezes, pode vir a ser diagnosticado j pelos sintomas das complicaes crnicas, como
cegueira e uremia. Cerca de 80% dos pacientes com DM2 apresenta o quadro de sndrome
metablica, a qual definida pela presena de dois ou mais dos seguintes critrios: medida da
cintura alterada (homens com cintura acima de 94 cm e mulheres acima de 80 cm), triglicerdeos
150 mg/dL, HDL baixo (< 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres), presso arterial sistlica
(PAS) 130 mmHg ou presso arterial diastlica (PAD) 85 mmHg (ou uso de anti-hipertensivos) e
glicemia 100 mg/dL.
Por vezes, alguns pacientes podem no ser claramente classificados com DM1 ou DM2. Pacientes
com DM2 podem apresentar-se com cetoacidose, especialmente na vigncia de outra comorbidade, e
pacientes com DM1 podem ter incio tardio e progresso insidiosa. Em casos de dvida, pode ser
realizada a medida da reserva pancretica de insulina por meio da dosagem de peptdeo-C (nveis <
0,9 ng/mL indicam DM1 e acima desse valor sugerem DM2). Os anticorpos anti-insulina, anti-ilhotas
e antiGAD (descarboxilase do cido glutmico, do ingls glutamic acid decarboxylase) esto
presentes no DM1, espelhando a autoimunidade. A positividade dos anticorpos prediz a necessidade
de insulina, e sua solicitao est indicada nos casos de dvida diagnstica, que ocorrem
especialmente quando a instalao do quadro de DM ocorre aps os 30 anos de idade. O antiGAD
tem seu melhor desempenho nos indivduos com incio da doena acima dos 20 anos de idade e o
mais duradouro (at 10 a 15 anos de doena), sendo o anticorpo de escolha para o diagnstico de
LADA.
Na categoria de outros tipos especficos, na subclassificao de defeitos genticos da clula ,
tem-se o tipo MODY (do ingls maturity onset diabetes of the young), que representa um tipo
monognico de DM, com padro de herana autossmico dominante. Acomete indivduos abaixo dos
25 anos e caracteriza-se por defeito gentico na secreo de insulina, havendo heterogeneidade nos
seis subtipos de MODY j descritos, cada um com peculiaridades quanto gravidade da
hiperglicemia e presena das complicaes do DM. Outro subtipo nessa categoria o MIDD (do
ingls maternally inherited diabetes and deafness), caracterizado pela presena de mutao no
DNA mitocondrial, que provoca diminuio da secreo de insulina pelo pncreas. caracterizado
por herana materna e presena de surdez. Os demais subtipos esto listados no Quadro 1.2.
Duas categorias de risco aumentado constituem o pr-diabetes: glicemia de jejum alterada e a
tolerncia diminuda glicose.

QUADRO 1.2

Classificao etiolgica do diabetes melito

I. DM1 (510%)
(Destruio das clulas , em geral, levando deficincia completa de insulina)
A. Imune
B. Idioptica
II. DM2 (9095%)
(Graus variados de diminuio de secreo de insulina e resistncia insulina)
III. OUTROS TIPOS ESPECFICOS
Defeitos genticos da funo da clula MODY, MIDD
Defeitos genticos da ao da insulina Resistncia insulina tipo A, leprechaunismo,
sndrome de Rabson-Mendenhall, DM lipoatrfico
Doenas do pncreas excrino Pancreatite, pancreatectomia ou trauma, neoplasia, fibrose
cstica
Endocrinopatias Acromegalia, sndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma,
acromegalia, aldosteronoma
Induo por drogas ou produtos qumicos Corticoides, hormnio tireoideano, agonistas -
adrenrgicos, tiazdicos, interferon-
Infeces Rubola congnita, CMV
 Formas incomuns de diabetes imunomediado: Sndrome de Stiffman, anticorpo antirreceptor
de insulina
IV. DIABETES GESTACIONAL

DM, diabetes melito; CMV, citomegalovrus.

Diagnstico
O diagnstico de DM pode ser feito com os procedimentos listados a seguir e, na ausncia de
sintomas, deve ser sempre confirmado:
Glicose plasmtica de jejum (8 horas);
Teste oral de tolerncia glicose (TOTG): glicose em jejum e 2 h aps ingerir 75 g de glicose;
Glicose plasmtica casual;
Hemoglobina glicada (HbA1c) por meio de mtodo certificado e calibrado pelo DCCT (Diabetes
Control and Complications Trial).
Na Tabela 1.1, so apresentados os valores empregados para o diagnstico do diabetes com os
diferentes procedimentos.

TABELA 1.1 Diagnstico do diabetes melito e do pr-diabetes (glicose plasmtica, mg/dL)

Cate goria Je jum * TO TG 75 g 2 h * Casual HbA1c*
Glicemia de jejum alterada 100 e < 126 5,76,4%
Tolerncia diminuda glicose 140 e < 200 5,76,4%
DM 126 200 200 com sintomas 6,5%

* Na ausncia de hiperglicemia inequvoca, o resultado deve ser confirmado repetindo o teste.

DM, diabetes melito; TOTG, teste oral de tolerncia glicose.

Os testes para diagnstico de DM devem ser repetidos para descartar erro laboratorial, exceto se o
diagnstico inequvoco clinicamente, como na presena de crise hiperglicmica ou na presena de
sintomas clssicos e uma glicemia casual 200 mg/dL. prefervel que o mesmo teste seja repetido
para confirmao. Se dois testes diferentes forem realizados, e os resultados forem discordantes,
recomenda-se repetir o teste alterado, sendo feito o diagnstico com base no teste confirmado.
O TOTG-75 g deve ser feito de forma padronizada (Quadro 1.3) e deve ser indicado sempre que
valores intermedirios de glicemia forem encontrados (glicemia jejum 100 e < 126 mg/dL) ou
ocorrncia de valores inferiores a 100 mg/dL na presena de dois ou mais fatores de risco (Quadro
1.1) para o diabetes nos indivduos 45 anos.
Em 2010, a dosagem da HbA1c, que reflete o nvel de controle glicmico dos ltimos 2 a 3 meses
e que , portanto, recomendada no acompanhamento do tratamento do paciente, teve seu uso tambm
indicado pela American Diabetes Association (ADA) para definir o diagnstico de DM. As
restries para seu uso com esse fim baseiam-se na falta de padronizao do mtodo, sendo indicado
o emprego de mtodo certificado e calibrado pelo DCCT. O ponto de corte sugerido o valor de
6,5%, que se associa com incidncia aumentada de retinopatia.

QUADRO 1.3

Padronizao do teste oral de tolerncia glicose-75 g

Alimentao com ao menos 150 g de carboidratos nos trs dias que antecedem o teste
Atividade fsica habitual
No dia do teste, observar jejum de 8 h (ingesto de gua permitida)
No fumar ou caminhar durante o teste
Medicaes e intercorrncias que podem alterar o teste devem ser cuidadosamente anotadas
Ingerir 75 g de glicose anidra (~ 82,5 g de glicose monoidratada dissolvidas em 250300 mL
de gua, em, no mximo, 5 minutos)
Coletar o sangue em tubos fluoretados e mant-los resfriados (4 C) at a centrifugao, que
deve ser feita rapidamente

Situaes especiais
CRIANAS: Para o diagnstico do diabetes em crianas que no apresentam um quadro
caracterstico de cetoacidose diabtica, so adotados os mesmos procedimentos e pontos de corte da
glicemia empregados para os adultos. Quando houver a indicao de um TOTG, utiliza-se 1,75 g/kg
de peso de glicose (mximo 75 g). A indicao para rastrear o diagnstico em crianas a presena
de sobrepeso (IMC acima do percentil 85 ou peso acima de 120% do ideal para altura), aliada a
pelo menos dois fatores de risco adicionais, como histria familiar, etnia de risco, outros sinais de
resistncia insulnica ou histria de DM na sua gestao. A avaliao deve iniciar aos 10 anos de
idade ou na puberdade (se esta for antes dos 10 anos), devendo ser repetida a cada trs anos.
GESTANTES: Todas as gestantes devem ser avaliadas com a glicemia de jejum no primeiro
trimestre da gestao, com a finalidade de detectar o diabetes pr-gestacional (diabetes na gestao,
conforme nomenclatura da Organizao Mundial da Sade [OMS]). O diagnstico deve ser feito com
o critrio empregado para adultos no gestantes (glicemia de jejum 126 mg/dL). As gestantes com
glicemia entre 92 mg/dL e 125 mg/dL recebem o diagnstico de diabetes gestacional. Uma glicemia
de jejum abaixo de 92 mg/dL exclui o diagnstico nesse momento, e as gestantes devero ser
reavaliadas no segundo trimestre com o TOTG 75 g.
No segundo trimestre, o TOTG interpretado com os pontos de corte apresentados na Tabela 1.2,
critrio referendado pela maior parte das entidades oficiais (Sociedade Brasileira de Diabetes
[SBD]; Organizao Mundial da Sade [OMS]; International Association of Diabetes and Pregnancy
Study Groups [IADPSG]; American Diabetes Association [ADA]), sendo um ponto de corte alterado
suficiente para o diagnstico do diabetes gestacional.
 TABELA 1.2 Pontos de corte para o teste oral de tolerncia glicose na gestao
Re come ndao Je jum 1h 2h Pontos
SBD/OMS/IADPSG/ADA 92 180 153 1

Referncias
1 Bulletin International Diabetes Federation. 2014 [capturado em 26 jan 2015]. Disponvel em: http://www.diabetes.org.br/images/pdf/atl
as-idf-2014.pdf
2 American Diabetes Association. Position Statement. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2015;38 Suppl 1:S4-S16.

Leituras sugeridas
Maraschin JF, Murussi N, Witter V, Silveiro SP. Classificao do diabetes melito. Arq Bras Cardiol. 2010;95 (2):e40-6.
World Health Organization. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy. Geneva: WHO; 2013.
World Health Organization. Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus: abbreviated report of a WHO
Consultation. 2011 [capturado em 3 mar 2015]. Disponvel em: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/report-hba1c_2011_edited.pd
f
2
Doena renal do diabetes melito
Ariana Aguiar Soares
Themis Zelmanovitz
Andrea C. Bauer
Mirela Jobim de Azevedo
Sandra Pinho Silveiro

Definio e epidemiologia
A doena renal do diabetes (DRD) uma complicao microvascular crnica que est associada a
um importante aumento de mortalidade, principalmente relacionada doena cardiovascular (DCV).
A DRD a principal causa de doena renal crnica (DRC) terminal em pacientes ingressando em
programas de dilise em pases desenvolvidos. No Brasil, no censo de dilise de 2012, a DRD era
responsvel por 28,5% dos pacientes em dilise.
Classicamente, a DRD era caracterizada em dois estgios, com base nos valores crescentes de
albumina urinria: microalbuminria e macroalbuminria. Atualmente, devido ao risco conferido
pelos nveis aumentados da albuminria, define-se a DRD pela presena de aumento da albumina
urinria amostra de urina apresentando 14 mg/L de albumina ou 30 mg de albumina/g de
creatinina (Cr). Mesmo dentro da faixa de normalidade, tem sido demonstrado que existe um
continuum de risco renal e cardiovascular associado a valores crescentes de albuminria.
Apesar da medida da albumina urinria ser o marco para o diagnstico da DRD, uma proporo
significativa dos pacientes (~30%) apresenta reduo da taxa de filtrao glomerular (TFG) na
presena de valores normais de albuminria. Dessa forma, recomendada tambm a realizao da
estimativa da TFG por meio de frmulas especficas como parmetro complementar (Tabela 2.1).

TABELA 2.1 Estgios da doena renal crnica de acordo com a taxa de filtrao glomerular
Estgio De scrio TFG (mL/min/1,73 m 2)
1 Dano renal* com T FG N ou 90
2 Dano renal* com T FG levemente 6089
3a T FG leve a moderadamente 4559
3b T FG moderada a gravemente 3044
4 T FG gravemente 1529
5 DRC terminal < 15 ou dilise

*Dano renal definido por aumento da excreo de albumina em amostra de urina 14 mg/L ou 30 mg de albumina/g de Cr.
TFG, taxa de filtrao glomerular; DRC, doena renal crnica; Cr, creatinina.

Rastreamento e diagnstico
O rastreamento da DRD deve ser realizado por ocasio do diagnstico do diabetes melito (DM) nos
pacientes com DM tipo 2 (DM2), j que esses indivduos podem ter DM h algum tempo de forma
silenciosa. Para os pacientes com DM tipo 1 (DM1), recomenda-se que o rastreamento seja realizado
a partir do quinto ano do diagnstico de DM ou mais cedo, se o DM cronicamente descompensado,
ou se o paciente est na adolescncia. De qualquer forma, se a albuminria for normal, o
rastreamento deve ser repetido anualmente.
O primeiro passo no rastreamento a medida de albumina em amostra isolada de urina. Os
resultados da albuminria em amostra isolada podem ser expressos como concentrao de albumina
(mg/L) ou como ndice albumina/creatinina (mg/g). Embora os resultados da albuminria expressos
como concentrao possam ser influenciados pela diluio da urina, a medida isolada da
concentrao acurada e mais barata do que o ndice albumina/creatinina. Todo teste de albuminria
anormal deve ser confirmado em duas de trs amostras coletadas em um intervalo de 3 a 6 meses
devido variabilidade diria desta medida. O rastreamento no deve ser realizado na presena de
condies que possam aumentar a albumina urinria, como hematria, doena aguda ou febre,
exerccio fsico vigoroso, mau controle glicmico, hipertenso arterial sistmica (HAS) no
controlada e insuficincia cardaca (IC) descompensada. A presena de infeco urinria no afeta
os resultados.
Nas situaes em que a medida da albumina urinria no disponvel, a medio quantitativa de
protenas totais em amostra casual de urina pode ser realizada. Concentrao de protenas 430
mg/L corresponde a valores 500 mg/24 h, sendo diagnstico de proteinria estabelecida.
A TFG pode ser medida por tcnicas especficas, como depurao de inulina, 51Cr-EDTA, 125I-
iotalamato ou ioexol. No entanto, devido complexidade desses testes, na prtica clnica, a TFG
pode ser estimada por equaes que levam em considerao a concentrao de creatinina srica e
variveis como idade, sexo e etnia. A frmula recomendada a da Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) :
TFG (mL/min/1,73 m2) = 141 min (Cr/k, 1)a
Mx (Cr/k, 1)-1,209 0,993 idade
[ 1,018 se mulher] [ 1,159 se negro],

em que Cr a creatinina srica (mg/dL), k 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, a - 0,329 para
mulheres e - 0,411 para homens, min o mnimo de Cr/k ou 1, e mx o mximo de Cr/k ou 1. No
entanto, no DM, h uma tendncia a subestimar a TFG com o uso dessa equao. A frmula de
Cockcroft-Gault:
depurao de Cr (mL/min) = [140 idade (anos)] peso (kg) / [72 Cr srica (mg/dL)] 0,85 (se mulher)
menos precisa, tendendo superestimativa da TFG. Os valores de referncia da TFG para
indivduos de at 45 anos so de 80 a 150 mL/min/1,73 m2, e para indivduos acima de 45 anos, 70 a
130 mL/min/1,73 m2. Recentemente, tem sido tambm recomendado o uso de equaes que empregam
a cistatina C um marcador endgeno alternativo da TFG. As diretrizes de nefrologia recomendam o
emprego da equao com cistatina C se a equao baseada na creatinina apresentar-se no limite da
normalidade, no valor de 45 a 60 mL/min, para checar a presena de doena renal. Calculadoras
esto disponveis online com as diferentes equaes.1
Os pacientes devem ser encaminhados ao nefrologista para avaliao e tratamento conjunto com o
endocrinologista quando a TFG chegar a 30 mL/min/1,73 m2.
Diagnstico diferencial
O diagnstico diferencial da DRD , em geral, feito com base na anamnese, no exame fsico, na
avaliao laboratorial e nos exames de imagem renal. A presena simultnea de retinopatia diabtica
refora o diagnstico da DRD. Entretanto, ela pode estar ausente em cerca de um tero dos pacientes
com DRD.
A presena de sintomas ao urinar sugere distrbios do trato urinrio, como obstruo, infeco e
clculos. Rash cutneo e artrite podem indicar lpus eritematoso sistmico (LES) ou
crioglobulinemia. Fatores de risco para doenas de transmisso parenteral podem sugerir a presena
de doena renal associada a vrus da imunodeficincia humana, hepatite B ou C. Histria de
proteinria e/ou hipertenso durante a infncia ou gestao sugere a presena de outras
glomerulopatias. A histria familiar de doena renal pode indicar tambm a presena de rins
policsticos ou de outras doenas genticas, como a sndrome de Alport.
A presena de TFG diminuda sem proteinria concomitante pode estar associada a situaes
clnicas que devem ser afastadas, como doena renovascular e doena tubulointersticial secundria a
medicaes.
O critrio para realizao de bipsia renal no est bem estabelecido, mas a bipsia tem sido
indicada para pacientes com DM1 com proteinria e curta durao de DM e/ou rpido declnio da
TFG, especialmente na ausncia de retinopatia diabtica. Nos pacientes com DM2, os critrios so
menos claros, j que podem haver leses renais no relacionadas ao DM.

Comorbidades associadas
A presena de retinopatia diabtica deve ser investigada, uma vez que essa complicao crnica
frequente e pode ser til no diagnstico diferencial da DRD. Outras complicaes do DM, como
neuropatia perifrica e autonmica, devem ser tambm avaliadas, j que so mais frequentes nos
pacientes com DRD e esto associadas a aumento de morbimortalidade.
Os pacientes com DRD devem ser avaliados para a presena de cardiopatia isqumica, sendo que
a avaliao deve incluir anamnese dirigida.
Outras complicaes aterosclerticas, como doena carotdea, doena arterial perifrica e
estenose da artria renal, tambm devem ser avaliadas. Radiocontrastes usados para a realizao de
angiografia podem causar insuficincia renal em at 35% dos pacientes com DM, e essa complicao
pode ser prevenida por hidratao prvia adequada e uso de contraste isosmolar.
Estenose crtica da artria renal (> 70%) pode acometer DM2 hipertensos, estando associada
HAS e insuficincia renal (nefropatia isqumica). Sua presena sugerida por: aumento de Cr
srica superior a 50% aps o uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) ou
bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA); pela reduo da funo renal com proteinria
mnima ou ausente; pela ausncia de retinopatia ou presena de retinopatia diabtica mnima e
doena macrovascular em outros stios (coronrias, cartidas, artrias perifricas); sopros
vasculares e rins com reduo de tamanho e assimtricos ultrassonografia (US). A ressonncia
magntica (RM) com angiografia o mtodo de escolha para rastrear estenose de artria renal em
pacientes com DM.
Tratamento
As principais estratgias de tratamento pr-dilise da DRD esto descritas na Tabela 2.2.

TABELA 2.2 Estratgias do tratamento em pacientes com doena renal do diabetes

Inte rve no
Medicamentos que atuam no SRAA*
Controle pressrico
Controle glicmico
Controle de lipdeos
De scrio
IECA
Bloqueadores do receptor AT 1 da angiotensina II
Antagonistas dos receptores da aldosterona
Inibidores diretos da renina
Uso de diurticos (furosemida se T FG < 30 mL/min), antagonistas do clcio e/ou -bloqueadores e/ou vasodilatadores
Alvo: PA 140/80 mmHg ou 130/80 mmHg em situaes especiais: jovem, risco elevado de AVE
Alvo: Hb glicada ~ 7%
Individualizar de acordo com a presena de comorbidades
Alvos:
LDL < 100 mg/dL
LDL < 70 mg/dL se houver DCV estabelecida
T riglicerdeos < 150 mg/dL
HDL > 40 mg/dL para homens e > 50 mg/dL para mulheres

*Evitar combinaes entre agentes.

SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; TFG, taxa de filtrao glomerular; PA, presso arterial; AVE, acidente vascular
enceflico; LDL, lipoprotena de baixa densidade; DCV, doena cardiovascular; IECA, inibidores da enzima conversora da
angiotensina; HDL, lipoprotena de alta densidade.

Controle glicmico intensificado

Os benefcios do controle metablico sobre a preveno primria da DRD so definitivos no DM1 e
no DM2. Contudo, o papel do controle glicmico intensificado sobre a progresso da DRD no est
completamente esclarecido. Em pacientes com DM2 recm-diagnosticado, o United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) no observou benefcio em desfechos renais quando o
tratamento intensivo da hiperglicemia foi comparado ao tratamento convencional.2 Outros ensaios
clnicos randomizados (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD], Action in
Diabetes and Vascular Disease [ADVANCE], Veterans Administration Diabetes Trial [VADT])
demonstraram que a obteno de valores de HbA1c < 7% tem um pequeno efeito no retardo da
progresso da albuminria em pacientes com DM2, entretanto, sem evidncia de proteo sobre a
reduo de TFG ou progresso para insuficincia renal. Uma recente metanlise demonstrou que um
controle glicmico estrito em pacientes com DM2 no reduz mortalidade ou complicaes
microvasculares, incluindo a DRD.3 Alm disso, um controle glicmico intensificado aumenta em
30% o risco de hipoglicemia grave. Em estudo recente com paceintes com DM e TFG < 60 mL/min,
valores de HbA1c > 9% e < 6,5% foram associados a uma maior mortalidade, mostrando uma curva
em U.
Em relao aos medicamentos orais utilizados para tratamento da hiperglicemia, o grau de funo
renal deve ser considerado na escolha do agente (Figura 2.1). Pacientes com TFG < 30 mL/min tm
contraindicao para o uso da metformina devido ao risco de acidose lctica. As sulfonilureias e
seus metablitos, com exceo da gliclazida e glipizida, no devem ser utilizados, ou utilizados com
muita cautela em pacientes com perda significativa de funo renal. A repaglinida apresenta curta
durao de ao e parece ser segura para uso em pacientes com diminuio da funo renal. A
acarbose, um inibidor da -glicosidase intestinal, pode ser utilizada at valores de TFG 30 a 59
mL/min. As glitazonas, sendo atualmente a pioglitazona o representante disponvel desta classe no
mercado, podem ser alternativas no tratamento destes pacientes, por apresentar baixo risco de
hipoglicemia e no necessitar de ajuste de dose na doena renal. Entretanto, potenciais efeitos
colaterais devem ser levados em conta, como anemia, reteno hdrica com IC, ganho de peso,
aumento de risco de fraturas. Entre os inibidores da DPP-4, ajustes nas doses de sitagliptina (dose-
padro 100 mg/dia) so recomendados de acordo com o estgios de DRC: 50 mg com TFG de 30 a
59 mL/min, e 25 mg nos estgios mais avanados. A vildagliptina no necessita de ajuste de dose em
pacientes com perda leve a moderada da funo renal (50 mg a cada 12 h), mas seu uso no
recomendado em pacientes com perda grave de funo renal, isto , TFG < 60 mL/min. A linagliptina
no requer ajuste na presena de perda de funo renal. Quanto aos anlogos do peptdeo1 similar ao
glucagon (GLP-1), a exenatida pode ser utilizada at valores de TFG de 30 a 59 mL/min, e a
farmacocintica da liraglutida no sofre alterao com a perda de funo renal; portanto, no so
necessrios ajustes na sua posologia.

FIGURA 2.1 Uso de insulina e antidiabticos de acordo com a taxa de filtrao glomerular (TFG) em mL/min.

Nas fases mais avanadas da DRD, a produo de insulina endgena reduzida e, em geral, os
pacientes com DM2 necessitam usar insulina para melhorar o controle glicmico.

Controle intensivo da presso arterial e bloqueio do sistema renina-

angiotensina
O tratamento da hipertenso arterial sistmica (HAS), independente do agente utilizado, apresenta
efeito benfico sobre a progresso da DRD. No entanto, os medicamentos que bloqueiam o sistema
renina-angiotensina (SRAA) parecem ter efeito superior a outros anti-hipertensivos na reduo da
albuminria, sendo este efeito independente da reduo da presso arterial (PA).
Tanto os IECA como os BRA, por meio de seus efeitos renoprotetores especficos, diminuem a
progresso da macroalbuminria para estgios mais avanados de DRD, assim como a progresso da
microalbuminria para macroalbuminria.
Em pacientes com DM2, dois grandes ECRs (RENAAL e IDNT) avaliaram o efeito protetor do
tratamento intensificado da HAS em pacientes com macroalbuminria. Ambos incluram pacientes
com aumento de creatinina ou reduo de TFG e avaliaram os efeitos dos BRA. Os dois estudos
demonstraram uma reduo significativa da albuminria e do risco de duplicao da creatinina
srica, assim como menor incidncia de insuficincia renal terminal, independente do controle
pressrico. Em ambos os estudos, no foi observada reduo no risco de morte. Quando estudados
pacientes com DM2 em estgios mais precoces de DRD, tambm tem sido bem descrito o efeito da
reduo da PA, tanto com IECA como com BRA, sobre a diminuio da albuminria. Uma metanlise
composta de estudos com pacientes com DM1 e DM2 demonstrou que o bloqueio do SRAA,
independente do medicamento utilizado, reduziu a albuminria de pacientes normo e
microalbuminricos, porm no modificou a mortalidade e a TFG. Em concluso, os medicamentos
que atuam no SRAA tm mais efeitos nefroprotetores, em especial sobre a progresso para
macroalbuminria e insuficincia renal terminal.
Atualmente, o uso de IECA ou BRA recomendado para todos os pacientes micro ou
macroalbuminricos, independente de valores de PA.
Aps o incio dos bloqueadores do SRAA, pode ocorrer uma elevao da creatinina srica de at
30% em relao aos valores iniciais. Nessa situao, o medicamento no deve ser suspenso, pois
esse aumento associado a uma preservao em longo prazo da funo renal. Entretanto, elevaes
de creatinina srica superiores a 30% devem levantar a suspeita de estenose de artria renal. Ainda,
a inibio do SRAA, especialmente com os IECA, pode aumentar os nveis de potssio srico,
principalmente na presena de insuficincia renal. Por essa razo, creatinina e potssio sricos
devem ser avaliados mensalmente nos primeiros dois a trs meses do incio do uso de IECA ou BRA.
Finalmente, o uso combinado de IECA e BRA (duplo bloqueio do SRAA) associou-se com maior
risco de hiperpotassemia e piora da funo renal. Entre os medicamentos que atuam no SRAA,
existem ainda os antagonistas dos receptores da aldosterona (espironolactona) e inibidores diretos da
renina (alisquireno), cujo uso associado com BRA pode levar a maior reduo da albuminria do
que o uso isolado desses medicamentos em pacientes com DM. No entanto, esta associao tambm
foi relacionada a maior risco de hiperpotassemia e hipotenso, alm de um maior risco de parada
cardaca. Portanto, no existe, at o momento, qualquer indicao para o uso combinado de
medicamentos inibidores do SRAA.
Em relao ao alvo de PA para o paciente com DRD, a orientao atual atingir valores 140/80
mmHg e, em situaes especiais (paciente jovem sem comorbidades ou risco elevado de acidente
vascular enceflico [AVE]), valores 130/80 mmHg. As recomendaes gerais para os pacientes
com DM e HAS so aplicveis queles com DRD.
Para atingir os alvos recomendados de PA, so necessrios 3 a 4 agentes anti-hipertensivos. O
tratamento deve ser iniciado com um inibidor do SRAA. Os pacientes com presso arterial sistlica
(PAS) 20 mmHg e presso arterial diastlica (PAD) 10 mmHg acima do alvo devem iniciar o
tratamento com dois agentes anti-hipertensivos. Nesses casos, um IECA ou um BRA associado a
diurtico tiazdico em baixa dose (12,5-25 mg/dia) pode ser utilizado. Para aqueles pacientes com a
TFG < 30 mL/min (creatinina srica de 2,5-3 mg/dL), indicado o uso de diurtico de ala
(furosemida). Na presena de efeitos colaterais dos IECA, como tosse, os BRA so uma excelente
alternativa, sendo os agentes preferidos para os pacientes com DM2 com hipertrofia ventricular
esquerda e/ou micro ou macroalbuminria. Outros agentes anti-hipertensivos adicionais devem ser
utilizados conforme a necessidade. Os bloqueadores do canal de clcio otimizam a reduo dos
nveis de PA, mas no podem ser utilizados por pacientes com evento coronariano recente. Os -
bloqueadores so especialmente indicados para pacientes com cardiopatia isqumica por reduzirem
eventos cardiovasculares e mortalidade nos pacientes com frequncia cardaca (FC) > 84 batimentos
por minuto. A combinao de -bloqueadores e bloqueadores do canal de clcio tipo no di-
hidropiridnicos no deve ser utilizada, pois ambos os agentes apresentam efeito cronotrpico
negativo.

Interveno diettica
Devido falta de evidncias, no se restringe mais a ingesto proteica em pacientes com DRD.
O tipo ou origem da protena parece ser importante no tratamento da DRD. J foi demonstrado que
uma dieta normoproteica com adio de soja texturizada foi capaz de reduzir a proteinria quando
comparada com uma dieta controle. No entanto, confirmao adicional necessria.
Quanto ao contedo lipdico da dieta, os cidos graxos poli-insaturados parecem ter um efeito
protetor sobre a albuminria, j que a substituio da carne vermelha pela carne de galinha, rica em
cidos graxos poli-insaturados, mostrou-se capaz de reduzir em curto prazo a albuminria em
pacientes com DM2 micro e macroalbuminricos, semelhante ao efeito obtido com enalapril. Alm
disso, tanto os cidos graxos poli-insaturados de origem vegetal como os de origem marinha parecem
ter um efeito benfico sobre a albuminria, embora os dados ainda necessitem de confirmao.
Uma reduo da ingesto de sdio da dieta (< 1,5 g/dia de sdio ou 3,75 g/dia de sal) faz parte das
recomendaes feitas pela ADA para pacientes com DM e HAS. A diminuio de sal na dieta
potencializa os efeitos anti-hipertensivos dos medicamentos. Alm disso, j foi demonstrado em
pacientes com DRD um maior benefcio de efeitos renais e cardiovasculares dos BRA quando
associados a uma maior reduo na ingesto de sal. A restrio de sal deve estar includa em um
padro de dieta tipo DASH (elevado consumo de frutas, vegetais e produtos lcteos magros).
Suplementos nutricionais poderiam tambm ser teis no tratamento da DRD. Alguns mostram
efeitos controversos (cidos graxos poli-insaturados n-3), efeitos benficos (vitaminas C e E, zinco,
magnsio e tiamina), ou efeitos deletrios (vitamina B6 e B12, associadas ao cido flico). No
entanto, devido ao nmero limitado de pacientes estudados, segurana em longo prazo e, em geral,
ao curto tempo de durao dos estudos, no existem evidncias suficientes que justifiquem a
recomendao do seu uso no tratamento da DRD.
Em concluso, dietas base de carne de galinha ou base de soja ou, ainda, dietas com
intervenes mltiplas podem representar uma alternativa no manejo da DRD, porm so ainda
necessrios estudos com um maior nmero de pacientes por um perodo mais longo.
Dislipidemia
Nos pacientes com DRD, o uso de hipolipemiantes, em especial as estatinas, tem como objetivo
principal a proteo para eventos cardiovasculares e um efeito benfico potencial nos parmetros de
funo renal. Nos pacientes com DRD, a lipoprotena de baixa densidade (LDL, do ingls low-
density lipoprotein) colesterol deve ficar < 100 mg/dL, pois estes pacientes j so considerados em
risco cardiovascular aumentado. Na presena de DCV, recomenda-se valores de LDL< 70 mg/dL,
assim como para os pacientes com DM em geral. O alvo para triglicerdeos um valor < 150 mg/dL,
e para a lipoprotena de alta densidade (HDL, do ingls high-density lipoprotein), > 40 mg/dL para
homens e > 50 mg/dL para mulheres, mas deve ser lembrado que o LDL o principal objetivo de
tratamento. Alguns estudos sugerem que, apesar de reduo significativa observada nos valores do
LDL, as intervenes visando reduo de eventos cardiovasculares devem ser anteriores perda
importante da funo renal.

Anemia
A anemia tem sido considerada um fator de risco para a progresso da doena renal e pode estar
presente nos pacientes com DRD mesmo antes de apresentarem perda significativa de funo renal.
Normalmente, apresenta-se como anemia normoctica e normocrmica, visto que o mecanismo
fisiopatolgico principal a deficincia na produo renal de eritropoietina (EPO).
Estudos recentes que avaliaram o efeito da correo da anemia para valores elevados de
hemoglobina (12,5-15 g/dL) sobre a funo renal, desfechos cardiovasculares e morte no
demonstraram benefcio, havendo ainda aumento na incidncia de AVE e hipertenso. No entanto, em
pacientes pr-dialticos com Hb < 10 g/dL, o uso de EPO pode ser indicado, dependendo das
condies clnicas do paciente, para melhorar sintomas associados anemia, como fadiga, e tambm
para reduzir riscos de disfuno cardaca associada anemia. A dose recomendada nestes casos de
50 a 100 U/Kg administrada 1x/semana. Geralmente, inicia-se com 10.000 U subcutneo 1x/semana
por 12 semanas. Reavaliaes quinzenais ou mensais so necessrias. importante avaliar outras
causas possveis de anemia e corrigir deficincias de ferro antes de iniciar terapia com EPO. Essas
recomendaes so indicadas para pacientes com DRC pr-dialtica independente da doena
desencadeadora.
Em concluso, no existem evidncias que suportem o uso de agentes estimuladores da EPO,
especificamente para a DRD alm das indicaes gerais para pacientes com DRC. Alm disso, o
nvel timo de hemoglobina (Hb) nessa condio ainda no conhecido.

Uso de vitamina D
Em pacientes com DRD, o uso de vitamina D com o objetivo de evitar a doena ssea associada
DRC tem como alvos os seguintes nveis de paratormnio (PTH): 35 a 70 pg/mL para TFG de 30 a
59 mL/min; PTH: 70 a 110 pg/mL para TFG de 15 a 29 mL/min e PTH: 150 a 300 pg/mL para
pacientes em dilise ou TFG < 15 mL/min. Essas recomendaes tm como objetivo evitar a doena
ssea adinmica decorrente de supresso excessiva do PTH. Nos pacientes com valores de PTH
acima destes alvos, tem sido sugerida a medida de vitamina D srica. Nos pacientes com deficincia
de vitamina D, recomenda-se a reposio com 25(OH)vitamina D conforme o grau de deficincia
(Tabela 2.3).

TABELA 2.3 Suplementao de vitamina D na doena renal crnica nos estgios 2 a 4

Nve l s rico de 25-vit D(ng/mL) Grau de de fici ncia Dose de 25-vit D (oral) Durao (me se s) Controle do nve l s rico de 25-vit D
<5 Grave 50.000 UI/sem/12 sem. 6 meses Aps 6 meses
Aps, 50.000 UI/ms

515 Moderado 50.000 UI/sem/4 sem. 6 meses Aps 6 meses

Aps, 50.000 UI/ms
1630 Insuficiente 2.000 UI/dia ou 6 meses Aps 6 meses
50.000 UI/ms

Obs: os nveis sricos de clcio e fsforo devem ser monitorados a cada trs meses.

Nos pacientes com doena renal estgios 3 e 4 com nveis normais de vitamina D e PTH elevado,
recomenda-se a associao de calcitriol na dose de 0,25 a 0,5 ug/dia. Alguns estudos observacionais
e ensaios clnicos tm demonstrado que a vitamina D possa ter um efeito benfico sobre a
albuminria, mas estes achados precisam ser confirmados.

Interveno multifatorial
Os pacientes com albuminria elevada frequentemente apresentam outros fatores de risco
cardiovasculares associados. No estudo Steno-2, foram avaliados os efeitos de um tratamento
intensificado multifatorial sobre mortalidade e complicaes crnicas em pacientes com DM2. Os
alvos eram valores de PA < 130/80 mmHg, nveis de colesterol total < 175 mg/dL, valores de
triglicerdeos < 150 mg/dL e valores de HbA1c < 6,5%, associados a modificaes no estilo de vida
e uso de IECA ou BRA e cido acetilsaliclico. No grupo submetido interveno multifatorial,
ocorreu uma reduo de 66% no risco de desenvolver macroalbuminria e de 55% no risco de
eventos cardiovasculares quando comparado ao grupo com tratamento convencional, com reduo de
mortalidade geral e cardiovascular e menor incidncia de doena renal terminal. Estudos mais
recentes reforam estes achados, demonstrando que o efeito benfico do tratamento multifatorial com
alvos estritos possa de fato postergar a DRD.

Terapia renal substitutiva

Pacientes diabticos em fase de doena renal grave (estgio 4), evoluindo para fase terminal (estgio
5), devem ser avaliados para mtodos de substituio da funo renal (dilise peritoneal [DP],
hemodilise [HD] ou transplante [Tx]). A escolha do mtodo de terapia renal substitutiva (TRS) deve
levar em conta as caractersticas individuais de cada paciente e suas comorbidades, situao social e
cognitiva e aceitao do mtodo. No h nenhuma evidncia consistente que direcione a deciso
acerca de uma determinada tcnica de TRS em relao outra no paciente com DM. Algumas
caractersticas prprias de cada tcnica devem ser consideradas no momento de definir o tratamento
de TRS.

Hemodilise
O tratamento dialtico reverte parcialmente a resistncia insulina, fazendo com que, frequentemente,
a necessidade de insulina exgena seja menor do que a usada anteriormente ao incio da dilise. A
meia-vida prolongada da insulina nesses pacientes tambm contribui para a possvel reduo da
dose. Porm, em alguns pacientes, essa necessidade de insulina pode ser aumentada aps o incio da
dilise, especialmente nos pacientes que apresentam sintomas urmicos pronunciados antes do incio
da TRS, provavelmente relacionados melhora da anorexia e inapetncia, aumentando a ingesto
alimentar.
A soluo de dilise (dialisato) utilizada durante as sesses de hemodilise comumente contm
glicose na concentrao de 100 a 200 mg/mL. Esta usada, entre outras razes, para facilitar a
retirada do excesso de volume circulante devido ao seu efeito osmtico e para reduzir riscos de -
hipoglicemia e hipotenso transdilise. Tambm permite manter o uso de insulina diria nos
pacientes, com pequenos ajustes de doses.
O controle adequado da glicemia de extrema importncia no paciente diabtico em dilise, visto
que a hiperglicemia causa sede e aumento da ingesto hdrica, bem como um gradiente osmtico com
passagem de gua e potssio do meio intracelular para o meio extracelular, levando, assim,
congesto e hipercalemia.

Dilise peritoneal
A dilise peritoneal (DP) pode ser uma boa opo teraputica para pacientes diabticos,
especialmente para pacientes com funo renal residual presente. Estudos demonstram que a
sobrevida dos pacientes em DP maior nos dois primeiros anos de tratamento quando comparada
hemodilise, e esta vantagem perdida aps esse perodo.4 O motivo sugerido para esta melhora est
relacionado preservao da funo renal residual.
Pacientes com DCV significativa (IC, cardiopatia isqumica ou vasculopatia perifrica com
dificuldade de acesso vascular) beneficiam-se do tratamento com DP, visto que, nesta modalidade, o
excesso de volume circulante removido de forma mais gradual e sustentada ao longo do dia, bem
como feita a correo do desequilbrio eletroltico, fazendo com que no ocorram flutuaes
rpidas no estado hemodinmico.
O controle glicmico pode ser um desafio considerando-se a grande quantidade de glicose e
calorias a que o paciente exposto (100-150 g de glicose/dia) por meio da soluo de DP, levando,
assim, hiperglicemia e obesidade. Orientao nutricional e terapia insulnica so de fundamental
importncia no controle metablico desses pacientes. Uma alternativa recente o uso de solues de
DP com icodextrina (agente osmtico sem glicose) que possibilita um controle metablico mais
adequado no paciente diabtico.

Transplante renal
O DM apresenta desafios particulares no cenrio dos transplantes tanto na avaliao pr-transplante
como aps. Esses desafios esto relacionados com a alta incidncia de DCVs entre os pacientes
diabticos e com o aumento do risco de infeces bacterianas e fngicas quando comparados a
pacientes transplantados no diabticos. Alm disso, o controle glicmico muito mais difcil aps o
transplante, fato decorrente do efeito diabetognico de algumas medicaes imunossupressoras
(corticoides e inibidores da calcineurina), tornando difcil a obteno de nveis glicmicos
adequados para prevenir a recorrncia de DRD no rim transplantado. O transplante renal parece ser
a TRS preferencial para pacientes diabticos, uma vez que resulta em maior sobrevida e qualidade
de vida do que a terapia dialtica. O transplante renal preemptivo (antes de evoluir para DRC
dialtica) com doador vivo relacionado seria a situao ideal.

Transplante de rim e pncreas

Esta modalidade de transplante indicada para pacientes com DM1 que apresentam difcil controle
metablico e insuficincia renal crnica em estgio 5. Pode ser dividida em dois tipos:
1. Transplante simultneo de rim e pncreas, sendo os dois rgos provenientes de um doador
falecido ou o rim proveniente de doador vivo e o pncreas de doador falecido e;
2. Transplante de pncreas depois do de rim, quando o paciente diabtico tipo 1 recebe um rim de
doador vivo ou falecido e, em razo do difcil controle glicmico, recebe um pncreas de doador
falecido depois.

O transplante de pncreas isolado tambm est previsto na legislao para pacientes com DM1 que
apresentam grande instabilidade e labilidade glicmica com elevado risco de mortalidade devido a
hipoglicemias assintomticas.
Da mesma forma, o transplante de ilhotas pancreticas pode ser realizado conforme as trs formas
citadas anteriormente: transplante simultneo de rim e ilhotas, transplante de ilhotas aps transplante
de rim e transplante de ilhotas isolado.
A Tabela 2.4 apresenta um resumo das recomendaes para o manejo da doena renal do diabetes
melito de acordo com o estgio da doena.

TABELA 2.4 Recomendaes para manejo da doena renal do diabetes melito de acordo com o estgio
Estgio/ TFG O bje tivos te rap uticos Re come ndae s farmacolgicas
(mL/min/1,73m)
11 Dano renal* com HbA1C: ~7% IECA /BRA se microalbuminria 14 mg/L
T FG N ou / PA: < 140/80 mmHg**
T FG: 90 LDL: < 100 mg/dL

2 Dano renal* com HbA1C: ~7% IECA /BRA para todos os pacientes
T FG levemente / PA: < 140/80 mmHg**
T FG: 6089 LDL: < 100 mg/dL

3a T FG leve a Mesmos objetivos do estgio 1 IECA /BRA para todos os pacientes

moderadamente Encaminhar para nefrologista Suspender sulfonilureias, exceto glipizida, gliclazida, repaglinida,
T FG: 45 a 59 Monitorar anemia anlogos GLP-1, inibidores da -glicosidade (conforme T FG)
3b T FG Monitorar hiperparatireoidismo secundrio Reduzir dose de inibidores DPP-4
moderadamente a EPO se Hb < 9 g/dL
gravemente Vit D se nvel srico < 30 ng/mL
T FG: 30 a 44

4 T FG gravemente Mesmos objetivos do estgio 1 IECA /BRA para todos os pacientes com monitorizao do potssio
T FG:1529 Encaminhar para nefrologista: orientaes sobre T RS, preparo de srico
acesso para dilise, avaliao de doador para transplante Insulina para maioria dos pacientes
T ratamento da anemia EPO se Hb < 9 g/dL
T ratamento do hiperparatireoidismo secundrio
5 DRC terminal/ < 15 Dilise ou transplante

*Dano renal definido pelo aumento da excreo de albumina em amostra de urina 14 mg/L ou 30 mg de albumina/g de Cr.
**A recomendao mais recente de 140/90 mmHg.
N, normal; , aumentada; , diminuda; TRS, terapia renal substitutiva; DRC, doena renal crnica; IECA, inibidores da enzima
conversora da angiotensina; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina; TFG, taxa de filtrao glomerular; LDL, lipoprotena de
baixa densidade; EPO, eritropoetina; GLP-1, peptdeo 1 semelhante ao glucagon; Cr, creatinina.
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3
Retinopatia diabtica
Fernando Gerchman
Brbara Borges Fortes
Tanara Weiss
Daniel Lavinsky

Definio e epidemiologia
A retinopatia diabtica (RD) uma complicao microvascular especfica do diabetes melito (DM)
que se desenvolve em 40% dos pacientes diabticos. a principal causa de novos casos de cegueira
entre adultos de 20 a 74 anos.
Devido ao excessivo nmero de casos de DM tipo 2, este grupo responsvel por uma proporo
substancial de pacientes com baixa capacidade de viso decorrente da RD, embora o DM tipo 1
esteja associado com complicaes oculares mais frequentes e mais graves.
Em pacientes com DM tipo 1, a RD geralmente encontrada aps 3 a 5 anos de doena e raramente
surge antes da puberdade. Em contrapartida, no DM tipo 2, a RD pode estar presente em at 37% no
momento do diagnstico. A presena de RD em qualquer grau est associada ao aumento de risco de
mortalidade por todas as causas, sendo a principal, a cardiovascular.

Fatores de risco
O tempo de durao do DM representa o mais importante fator de risco para o desenvolvimento da
RD, sendo que, aps 20 anos de diagnstico, esta complicao est presente em praticamente todos
os pacientes com DM tipo 1 e em 50 a 80% dos pacientes com DM tipo 2. A retinopatia
proliferativa, principal causa de ameaa viso, est presente em aproximadamente 25% dos
pacientes com DM tipo 1 15 anos aps o diagnstico, ao passo que, naqueles com DM tipo 2, a RD
se desenvolve em 2% dos casos aps cinco anos e 25% dos casos aps 25 anos de desenvolvimento
da doena.
Alm do tempo de durao do DM, o grau de hiperglicemia tem relao direta com o
desenvolvimento de RD. Aps a RD estar presente, a durao do DM parece ser um fator menos
importante do que a hiperglicemia na progresso de estgios precoces para estgios tardios da
doena.
Em adio hiperglicemia, vrios outros fatores parecem aumentar o risco de RD (Quadro 3.1).
Hipertenso arterial sistmica (HAS), nefropatia e dislipidemia so importantes fatores de risco para
a RD, sendo que a HAS um fator de risco estabelecido para o edema macular. Foi demonstrado que
o tratamento desses fatores de risco na tentativa de atingir as metas preconizadas para o seu controle
reduz significativamente o desenvolvimento de RD.
 QUADRO 3.1

Fatores de risco para retinopatia diabtica

Fatores de riscos e estabelecidos Possveis fatores de riscos
Durao do diabetes melito Obesidade
Hiperglicemia crnica Tabagismo
Hipertenso Consumo moderado de lcool
Dislipidemia Sedentarismo
Puberdade
Gravidez (Gestao)
Nefropatia

A ocorrncia de gestao, bem como a puberdade e a realizao de cirurgia de catarata so

condies que podem promover avano das leses de RD, devendo, portanto, ser realizado
acompanhamento intensivo dos pacientes nessas situaes. Na presena de RD no proliferativa
grave ou proliferativa, a atividade fsica vigorosa, tanto aerbica, quanto de resistncia, acarreta
risco de hemorragia vtrea ou descolamento de retina.
O uso de cido acetilsaliclico no previne a RD, mas tambm no aumenta o risco de
hemorragias. O efeito do tabagismo sobre o surgimento e a e progresso da RD controverso.

Diagnstico
Em pacientes com DM tipo 1, um exame oftalmolgico completo deve ser realizado entre 3 e 5 anos
aps o diagnstico do DM, no sendo necessrio rastreamento antes dos 10 anos de idade. Exames
subsequentes sero determinados pela presena e pela gravidade da RD no exame inicial, mas o
mnimo recomendado uma avaliao anual.
Pacientes com DM tipo 2 devem realizar a primeira avaliao oftalmolgica no diagnstico.
Avaliaes subsequentes tambm sero determinadas pela presena e pela gravidade da doena, com
frequncia mnima anual.
Mulheres com DM e com planos de engravidar devem realizar avaliao oftalmolgica completa e
cuidadosa no perodo pr-gestacional, sendo orientadas sobre o risco de desenvolvimento e/ou
progresso da RD. Em gestantes com diagnstico prvio de DM, recomenda-se a avaliao no
primeiro trimestre com rigoroso monitoramento trimestral at um ano aps o parto (Tabela 3.1). Esta
recomendao no se aplica ao DM gestacional, visto que o risco de RD est associado
cronicidade da doena.
A presena de RD est fortemente associada nefropatia diabtica, sendo, portanto, recomendvel
a solicitao de albuminria em indivduos com retinopatia.

TABELA 3.1 Recomendaes quanto realizao do exame oftalmolgico de acordo com as diferentes formas de diabetes melito
Classificao Prime iro Exame Acompanhame nto de Rotina
DM tipo 1 35 anos do diagnstico, se idade > 10 anos Anual
DM tipo 2 No diagnstico do DM Anual
DM gestacional Antes da concepo De acordo com achados do 1 trimestre
 DM, diabetes melito.

Manifestaes clnicas
As alteraes iniciais so microaneurismas e micro-hemorragias (Figura 3.1). O comprometimento
capilar leva alterao da permeabilidade vascular, m perfuso tecidual, ao edema e isquemia
retiniana. Em resposta a essas alteraes, a retina hipxica e isqumica passa a produzir fatores de
estmulo angiognese na tentativa de revascularizao tecidual, o que se traduz em anormalidades
microvasculares intrarretinianas (IRMA, do ingls intra retinal microvascular abnormalities),
ensalsichamento venoso e neovascularizao da retina e do disco ptico. Devido fragilidade dos
neovasos formados, pode haver sangramento a partir da retina para a cavidade vtrea (Figura 3.2), o
que altera a estrutura vtreo-retiniana acarretando opacificao, fibrose e, posteriormente, trao do
vtreo sobre a retina (Figura 3.3).
FIGURA 3.1 Retinopatia diabtica no proliferativa inicial; microaneurismas e hemorragias.
FIGURA 3.2 Retinopatia diabtica proliferativa complicada por extensa hemorragia pr-retiniana.
FIGURA 3.3 Retinopatia diabtica proliferativa grave e final complicada por fibrose vtreo-retiniana e descolamento tracional localizado
da retina nas arcadas vasculares temporais.

A presena de edema macular a principal causa de reduo de acuidade visual e parece ser
independente do estgio da RD, podendo estar presente sem qualquer outro sinal de retinopatia ou
ausente em doena avanada (Figuras 3.4 A e B). O edema macular diagnosticado pela angiografia
fluorescenica e indicado naqueles pacientes que j apresentam algum grau de RD, ou se queixam
de perda de viso incompatvel com a avaliao da refrao. A tomografia de coerncia ptica
(OCT, do ingls optical coherence tomography) est progressivamente substituindo a angiografia
fluorescenica para a deteco de edema macular, tendo em vista ser um teste mais rpido, no
invasivo e mais detalhado, especialmente das reas centrais da retina, alm de poder ser utilizado
para monitorar resposta ao tratamento.
FIGURA 3.4 (A) Retinopatia diabtica pr-proliferativa: ocluses vasculares, exsudao lipdica e edema macular. (B) Angiografia
fluorescenica mostrando dilataes capilares intrarretinianas e incio de neovascularizao.

A RD no est associada a queixas visuais nos estgios iniciais, sendo, ento, fundamental o exame
oftalmoscpico para avaliao, o que torna o exame de biomicroscopia de segmento anterior e
fundoscopia sob midrase indispensveis no acompanhamento do paciente com DM.
A RD clinicamente dividida em dois estgios principais: RD no proliferativa (RDNP) e RD
proliferativa (RDP) (Quadro 3.2).

QUADRO 3.2

Classificao internacional de gravidade da retinopatia diabtica de acordo com os

achados oftalmolgicos
RDNP leve
Apenas microaneurismas. Anteriormente chamada de retinopatia de base ou background
RDNP moderada
Mais do que apenas microaneurismas, mas menos do que RDNP grave
RDNP grave
Sem sinais de RD proliferativa, com qualquer dos achados a seguir:
Mais de 20 hemorragias intrarretinianas em cada um dos quatro quadrantes
Ensalsichamento venoso em pelo menos dois quadrantes
IRMAs em pelos menos um quadrante
RDP
Qualquer dos achados a seguir:
Neovascularizao
Hemorragia vtrea ou pr-retiniana
RDNP, retinopatia diabtica no proliferativa; RDP, retinopatia diabtica proliferativa; IRMAs, anormalidades microvasculares
intrarretinianas.

Outros achados oftalmolgicos que indicam progresso/gravidade da doena, mas que no

interferem na classificao da RD so: exsudatos duros (depsitos lipdicos situados nos bordos do
edema retiniano [Figura 3.5 e Quadro 3.3]) e exsudatos algodonosos (isquemia das clulas da
camada de fibras nervosas).

FIGURA 3.5 Retinopatia diabtica no proliferativa fase final com maculopatia diabtica exsudativa lipdica grave.

QUADRO 3.3
 Classificao Internacional de gravidade da maculopatia diabtica: gravidade da
doena de acordo com os achados oftalmolgicos.
Edema macular diabtico leve
Espessamento da retina ou exsudatos duros no polo posterior, mas distante do centro da mcula
Edema macular diabtico moderado
Espessamento da retina ou exsudatos duros prximos ao centro da mcula, mas no o envolvendo
Edema macular diabtico grave
Espessamento da retina ou exsudatos duros envolvendo o centro da mcula

As complicaes que seguem a RDP e que causam piora importante da viso e prognstico
reservado so:
Hemorragia vtrea: Sangramento dos neovasos em direo ao vtreo que pode ser pequeno e
assintomtico ou preencher toda a cavidade vtrea.
Descolamento tracional de retina: Os neovasos e sangramentos repetidos estimulam o
crescimento de tecido fibroso, que pode retrair e causar trao retiniana com posterior
descolamento de retina.
Glaucoma neovascular: O estmulo neovascularizao no ocorre somente em topografia
retiniana, mas em todo o globo ocular, de forma que o segmento anterior tambm afetado, sendo
frequente a observao de rubeosis iridis (neovasos de ris) em pacientes com RDP. Os neovasos
em segmento anterior diminuem a drenagem do humor aquoso devido ao comprometimento da
malha trabecular.

Tratamento
De acordo com a Academia Americana de Oftalmologia, 95% dos pacientes com RD significativa
podem evitar a perda visual se diagnosticados e tratados em tempo hbil. Com relao ao tratamento
clnico do paciente com RD, o tratamento intensivo da hiperglicemia e dislipidemia reduziu a
progresso da RD em pacientes com DM tipo 2. O mesmo no foi encontrado com o tratamento
intensivo da hipertenso arterial sistmica (HAS).
Dois so os principais tratamentos para a RD: fotocoagulao retiniana com o laser argnio e
vitrectomia via pars plana.

Fotocoagulao com laser argnio

Atualmente, a fotocoagulao a laser para a RD o tratamento de escolha, sendo eficaz no retardo da
progresso da RD, reduzindo a perda da acuidade visual, apesar de, em geral, no restabelecer a
viso previamente perdida (Quadro 3.4).

QUADRO 3.4

Indicaes de fotocoagulao
Edema macular diabtico clinicamente significativo
RDNP grave
RDP
 Glaucoma neovascular
RDP, retinopatia diabtica proliferativa; RDNP, retinopatia diabtica no proliferativa.

O procedimento consiste na fotocoagulao das reas isqumicas da retina, identificadas mediante

exame oftalmolgico, angiografia fluorescenica e/ou OCT, com raio laser de comprimento de onda
especfico. O calor gerado pelo laser causa coagulao dos tecidos adjacentes. A fotocoagulao
retiniana induz atrofia das zonas isqumicas, reduzindo o estmulo destas para o crescimento de
neovasos (Figuras 3.6 A e B). A fotocoagulao/grid macular no edema macular clinicamente
significativo atua na ocluso dos microaneurismas, diminuindo o extravasamento vascular.
FIGURA 3.6 (A) Retinopatia diabtica proliferativa fotocoagulada com laser argnio. Marcas de laser recentemente aplicadas. (B)
Resultado da fotocoagulao mostrando cicatrizao do laser na retina, ausncia de hemorragias ou de exsudatos e regio macular
preservada.

O Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) verificou no ser adequada a relao
risco/benefcio do tratamento com laser em pacientes com RD leve e moderada, devendo este
procedimento ser utilizado na RDNP grave e nos pacientes com RDP, assim como a realizao de
fotocoagulao focal (grid macular) em pacientes com edema macular clinicamente significativo.1
Nesse estudo, houve reduo do risco para perda moderada de viso de 30 para 15% em trs anos.
Entretanto, o laser ineficaz nos casos em que predomina a isquemia macular e no pode ser
realizado se o vazamento est muito prximo da fvea.

Vitrectomia
O hemovtreo pode se resolver espontaneamente com o tempo e no necessitar de tratamento se o
eixo visual estiver livre. No entanto, se a hemorragia for macia e de difcil absoro, a cirurgia de
vitrectomia via pars plana a escolha para restaurar a viso e completar o tratamento de
fotocoagulao com laser argnio. O tratamento a laser pode ser realizado durante a cirurgia de
vitrectomia mediante uso de endolaser e a panfotocoagulao completada em um nico momento,
bem como diatermia dos vasos com hemorragia ativa. A RD que evolui com trao e descolamento
de retina tambm pode ser tratada por meio dessa cirurgia. Esses procedimentos no so
contraindicados durante a gestao.

Novas opes teraputicas

Injeo intravtrea de glicocorticoide
A injeo intravtrea de triancinolona menos eficaz do que o tratamento com fotocoagulao para o
tratamento de edema macular. Entretanto, quando utilizada em combinao com a fotocoagulao com
laser tem sido associada melhora sustentada da acuidade visual em alguns estudos, mas no em
outros. Esse procedimento est associado ao desenvolvimento de catarata e glaucoma em pelo menos
40% dos pacientes. Ensaios clnicos maiores sero necessrios para definir de maneira mais clara a
sua indicao no manejo da RD.

Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, do ingls vascular

endothelial growth factor)
Ranibizumabe, pegaptanib e bevacizumabe so medicaes antiangiognicas que esto sendo
empregadas no tratamento da RDP e no edema macular diabtico. Em um ensaio clnico, o uso
isolado de ranibizumabe foi superior ao tratamento com laser isolado na melhora da acuidade visual,
mas no combinao dos dois tratamentos aps 6 meses. Ensaios clnicos de longa durao
esclarecero o benefcio em longo prazo dessa nova opo teraputica. No tratamento da RDP,
ensaios clnicos mostram um papel importante do bevacizumabe na regresso da neovascularizao;
porm, h uma importante recorrncia aps 16 semanas do tratamento. Quando utilizado em
associao com a laserterapia potencializa o seu efeito e reduz a necessidade de novas aplicaes.
No existem, entretanto, at o momento, estudos demonstrando que a sua utilizao como
monoterapia ou associado ao laser reduz a incidncia de hemorragia vtrea e perda de acuidade
visual e cegueira.

Referncia
1 Sayin N, Kara N, Pekel G. Ocular complications of diabetes mellitus. World J Diabetes. 2015;6(1): 92-108.

Leituras sugeridas
ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, et al. Effects of medical
therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363(3):233-44.
American Diabetes Association. Position Statement. Standards of medical care in diabetes: 2014. Diabetes Care. 2014:37 Suppl 1:S14-
S80.
Antonetti DA, Klein R, Gardner TW. Diabetic retinopathy. N Engl J Med. 2012;366(13):1227-39.
Heng LZ, Comyn O, Peto T, Tadros C, Ng E, Sivaprasad S, et al. Diabetic retinopathy: pathogenesis, clinical grading, management and
future developments. Diabet Med. 2013;30(6):640-50.
Kramer CK, Rodrigues TC, Canani LH, Gross JL, Azevedo MJ. Diabetic retinopathy predicts all-cause mortality and cardiovascular
events in both type 1 and 2 diabetes: meta-analysis of observational studies. Diabetes Care. 2011;34:1238-44.
Mohamed Q, Gillies MC, Wong TY. Management of diabetic retinopathy: a systematic review. JAMA. 2007;298(8):902-16.

As fotos deste captulo foram gentilmente cedidas pelo Dr. Joo Borges Fortes Filho.
4
Neuropatia diabtica
Fabola Costenaro
Rogrio Friedman
Ticiana C. Rodrigues
Sandra Pinho Silveiro

Definio e epidemiologia
A neuropatia diabtica (ND) definida como dano neurolgico em pacientes com diabetes melito
(DM) aps excluso de outras causas. Ela representa a complicao crnica mais prevalente,
afetando 30 a 50% dos pacientes com DM.
O acometimento do sistema nervoso perifrico pode ser focal ou difuso, sensrio e/ou motor e
tambm autonmico. O sistema nervoso central (SNC) tambm pode estar envolvido; assim, a ND
pode ter diversas apresentaes clnicas. Entretanto, at 80% dos casos manifestam-se como
polineuropatia sensrio-motora distal simtrica.
A polineuropatia diabtica est associada a um importante comprometimento da qualidade de vida
do paciente, seja pelo quadro de dor crnica, pelo prejuzo na qualidade do sono ou pelos riscos de
amputao de extremidades. Em torno de 15% dos pacientes com ND desenvolvem lceras nos ps,
configurando a principal causa de amputao no traumtica de membros inferiores.
A neuropatia autonmica (NA) cardiovascular est associada a aumento de 2 a 5 vezes na
mortalidade, e quadros iniciais podem ter manifestaes clnicas sutis.
O controle glicmico intensivo e a preveno do DM so as principais maneiras de evitar a ND. A
ND identificada deve ser manejada objetivando-se o alvio/resoluo do quadro lgico, a melhora da
qualidade de vida do paciente e a preveno de complicaes graves.

Patognese
A hiperglicemia o principal fator envolvido na patognese da ND; entretanto, outros fatores tambm
contribuem.
A hiperglicemia crnica pode levar a dano celular de diversas maneiras, seja pelo aumento da
produo de radicais livres ou pela formao de produtos de glicao avanada, ativando cascatas
inflamatrias que culminam com dano e morte celular.Dessa forma, a maior durao do DM, a
variabilidade glicmica e o controle glicmico insatisfatrio esto associados a maior risco desta
complicao.
No DM tipo 1 (DM1), h deficincia de insulina; no DM tipo 2 (DM2), resistncia insulina e/ou
deficincia de insulina. O estado de insulinopenia relativa contribui para a patognese da ND porque
a insulina tem efeitos neurotrficos que influenciam o crescimento e a sobrevida dos neurnios. O
impacto do controle glicmico intensivo para preveno e progresso da ND nos pacientes com DM1
bem estabelecido. Dados do DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)/EDIC
(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) mostram at 70% de reduo de
incidncia de ND nos pacientes com controle glicmico intensivo.
Nos pacientes com DM2, o impacto do controle glicmico intensivo isolado para preveno da ND
menor e mais controverso, com proteo de 5 a 7% nos estudos mais recentes. Provavelmente, o
menor impacto do controle glicmico no DM2 deva-se ao maior tempo de exposio hiperglicemia
antes do diagnstico e importante associao de outros fatores de risco metablicos, especialmente
a dislipidemia.
A dislipidemia, por meio da produo de cidos graxos livres e da modificao da lipoprotena de
baixa densidade (LDL, do ingls low density lipoprotein), pode promover ativao de cascatas
inflamatrias e liberao de citocinas capazes de promover dano e morte das clulas do sistema
nervoso. Alm disso, a idade, a variabilidade glicmica e outros fatores, como hipertenso arterial
sistmica (HAS), obesidade e tabagismo, provavelmente tambm esto associados ND.

Quadro clnico e classificao

Todos os pacientes com DM2 devem ser avaliados para a presena de ND e NA no momento do
diagnstico do DM. Pacientes com DM1 devem ser avaliados aps cinco anos de diagnstico da
doena. As reavaliaes devem ser anuais (ou mais frequentes, se necessrio). Os ps devem ser
examinados em toda a consulta mdica, e todos os pacientes devem receber orientaes em relao
aos cuidados com os ps, como o uso de sapatos confortveis, e, em casos de ND j estabelecida, de
preveno de ulcerao.
A ND pode ser considerada clnica, quando esto presentes sinais e sintomas, ou assintomtica,
quando apenas os testes diagnsticos esto alterados. As manifestaes da ND so amplas, podendo
haver combinao de diferentes formas em um mesmo indivduo (Figura 4.1). Aproximadamente 50%
dos pacientes com ND so assintomticos e, por esta razo, a busca ativa deve ser sempre realizada.
FIGURA 4.1 Manifestaes clnicas da neuropatia diabtica. (A) Polineuropatia sensrio-motora. (B) Radiculopatia/plexopatia. (C)
Mononeuropatia focal /mononeurite mltipla. (D) Neuropatia autonmica.
Fonte: Adaptada de Callaghan e colaboradores.1

Polineuropatia sensrio-motora distal

Esta a forma mais frequente de ND. Os sintomas podem ser positivos (ardor, queimao, pontadas,
cibras, choques, dormncia, alodnia ou hiperalgesia) ou negativos (sensao de p frio, ou perda
da sensibilidade). Frequentemente, pioram noite e melhoram com atividade fsica, podendo ser
transitrios.
Todas as fibras nervosas esto expostas aos fatores que podem trazer danos, em especial
glicotoxicidade. Quanto mais longo for o trajeto das fibras desde a raiz nervosa at a extremidade,
mais precoce ser o acometimento. Por isso, os membros inferiores costumam ser afetados mais
precocemente do que os superiores, em um padro clssico de distribuio em botas e luvas.
As manifestaes clnicas da ND podem estar associadas descompensao aguda do DM e
variabilidade glicmica extrema ou estabelecer-se de forma crnica na evoluo da doena.
Quando associada mudana sbita dos nveis glicmicos, seja por descompensao aguda, seja
por melhora sbita da glicemia aps instituio de terapia especfica, as manifestaes clnicas
tendem a ter resoluo espontnea depois de estabilizado o quadro metablico.
Em longo prazo, as manifestaes clnicas da ND costumam ter evoluo lenta e piora progressiva
at que haja destruio completa das fibras lgicas, quando ento tanto pode se resolver o quadro de
dor (instalando-se a hipoalgesia) quanto permanecer a dor, devido memria cortical.
Inicialmente, costuma haver acometimento da sensibilidade dolorosa, ttil e trmica, refletindo o
acometimento preferencial das fibras nervosas finas, desmielinizadas (fibras C) ou mielinizadas
(Ad). Posteriormente, ocorre a perda da sensibilidade vibratria e da propriocepo (posicional),
refletindo o acometimento das fibras nervosas mielinizadas grossas (fibras Ab). Entretanto, pode
haver uma combinao de fibras acometidas com manifestao clnica variada. A fora muscular ser
afetada apenas tardiamente.
Ao exame, devem ser avaliados no mnimo dois tipos de sensibilidade (ttil, trmica ou dolorosa e
vibratria ou posicional), reflexos tendinosos e fora muscular em ambos os membros inferiores. A
forma de sensibilidade que ser afetada em cada paciente varivel. Assim, o exame do paciente
deve ser completo.
A seguir, ser descrita a avaliao neurolgica completa para investigao de ND em quatro
passos:
1. O teste do monofilamento avalia a sensibilidade ttil (protoptica). Deve ser aplicado na
falange distal do hlux e nos 1, 3 e 5 metatarsianos, utilizando-se um monofilamento de
Semmes-Weinstein de 10 g, com o qual se realiza presso para determinar a presena ou no de
sensibilidade nos quatro pontos avaliados (Figura 4.2). Cada ponto deve ser avaliado duas
vezes. O teste ser considerado alterado quando o paciente no perceber o estmulo do
monofilamento em um ou mais pontos, confirmados em ambas as determinaes. reas de
calosidade devem ser evitadas. Este teste serve para avaliar risco de ulcerao, e sua
normalidade no descarta a presena de outras formas de ND.
2. A sensibilidade vibratria testada com um diapaso de 128 Hz. Aps percuti-lo na prpria
mo, o examinador deve apoiar a extremidade distal do cabo do instrumento, firmemente, na
cabea do primeiro metatarsiano do paciente e, aps, em outra proeminncia ssea do paciente,
como cotovelo ou mento, para que o paciente compare a percepo da intensidade de vibrao
entre os dois pontos. O teste considerado alterado quando a percepo de intensidade de
vibrao nos membros inferiores reduzida em relao s outras proeminncias.
Secundariamente, compara-se o tempo de percepo da vibrao pelo paciente com o tempo de
percepo pelo examinador enquanto segura o diapaso.
3. O reflexo aquileu deve ser testado com o paciente sentado. Considera-se alterada a ausncia do
reflexo de flexo plantar do p quando percutido o tendo.
4. A fora muscular dos grupos musculares fibular e tibial anterior avaliada ao se solicitar ao
paciente que caminhe, inicialmente, na ponta dos ps e, a seguir, apoiado apenas nos calcanhares.
A fraqueza motora caracterstica de fases mais avanadas da doena. Em estudo envolvendo 80
pacientes com DM2, a limitao em andar nos calcanhares apresentou baixa sensibilidade, mas
valor preditivo positivo de 100% para ND. Ou seja, nos pacientes com este grau de disfuno
motora, dispensam-se outras manobras diagnsticas.
FIGURA 4.2 Monofilamento: reas de avaliao.
Fonte: Adaptada de Boulton e colaboradores.2

Atrofia da musculatura interssea dos ps, dedos em martelo, sobreposio dos dedos (Figura
4.3) e o encurtamento do tendo de Aquiles (ps equinos), so manifestaes da ND. Em casos
avanados, com denervao sensria e proprioceptiva crnicas, o paciente pode desenvolver a
artropatia de Charcot (Figura 4.3). Esta caracterizada pela desestruturao articular e deformidade
do p, devido a leses traumticas repetitivas, secundrias diminuio da sensibilidade e s
mudanas das reas de presso dos ps. Estes pacientes tm risco particularmente alto de ulcerao
de repetio e eventual amputao.

FIGURA 4.3 Exemplos de manifestaes de deformidades nos ps por neuropatia diabtica.

Fonte: Adaptada de Boulton e colaboradores.2

Para auxiliar no diagnstico e no seguimento dos pacientes em relao ao sintoma dor, pode-se
utilizar uma Escala Visual Analgica de Dor (EVA) (Figura 4.4), tanto para avaliao da gravidade
do sintoma, quanto para a resposta aos tratamentos propostos. Nas consultas, deve ser abordada a
qualidade do sono do paciente e o impacto da dor nas suas atividades dirias.
FIGURA 4.4 Escala visual analgica de dor, frente e verso.

Mononeuropatia focal e mononeuropatia multifocal (mononeurite

mltipla)
uma forma menos frequente de ND. Em geral, acomete os idosos. Apresenta-se com manifestaes
sensrio-motoras na distribuio de um nervo craniano ou perifrico. Seu incio agudo e doloroso,
devido a um infarto vascular do fascculo neural. O processo frequentemente autolimitado, com
resoluo do quadro entre 6 e 8 semanas. Quando dois ou mais stios nervosos so acometidos,
recebe a denominao de multifocal.
A mononeuropatia focal mais frequente a do nervo mediano, levando a uma sndrome do tnel do
carpo de rpida instalao. Outros nervos perifricos, como ulnar, radial, peroneal comum, femoral
lateral cutneo e, mais raramente, sural e isquitico, tambm podem estar acometidos. Os pares
cranianos mais comumente envolvidos so III, IV, VI e VII. importante a diferenciao da
mononeuropatia com processo compressivo do trajeto neural, que surge de forma lenta e progressiva,
com resoluo apenas aps interveno especfica para descompresso do trajeto neural.
O estudo eletrofisiolgico ser alterado apenas quando houver acometimento das grandes fibras
mielinizadas. Portanto, para acometimento de pequenas fibras no mielinizadas, como fibras de dor e
sensibilidade trmica, a eletroneuromiografia no ser capaz de identificar o comprometimento
neurolgico. Este mtodo diagnstico deve ser reservado para situaes em que o quadro clnico no
tpico e se houver dvidas quanto ao diagnstico etiolgico.
Radiculopatia/Plexopatia
Inclui as neuropatias com acometimento de raiz ou plexo nervoso. A dor intensa, podendo associar-
se a paresias e plegias. Podem ser uni ou bilaterais. So mais comuns em idosos, acompanhadas de
anorexia e perda de peso.
A amiotrofia, tambm chamada de neuropatia motora proximal, decorrente do comprometimento
plexo-radicular lombossacro. Caracteriza-se por dor abrupta ou gradual, intensa, nas coxas, nas
ndegas e no quadril, com evoluo para fraqueza proximal dos membros inferiores pela hipotrofia
dos msculos do quadril. Comumente, inicia-se de forma unilateral, com evoluo para ambos os
lados do quadril. A manobra de Grower (dificuldade para se levantar da posio sentada) auxilia no
diagnstico. A percusso da musculatura pode evidenciar fasciculao muscular. A disfuno
muscular costuma ter remisso espontnea dentro de 1 a 2 anos e, nos casos associados a componente
autoimune ou vascular, teraputica especfica pode ser necessria.

Neuropatia autonmica
O sistema nervoso autonmico (SNA) composto por fibras finas mielinizadas e no mielinizadas. A
NA costuma desenvolver-se aps alguns anos de DM; entretanto, pode ocorrer precocemente. A NA
pode ser a nica forma de ND afetando o paciente, o qual, muitas vezes, apresenta manifestaes
clnicas sutis (Quadro 4.1). A NA se associa com aumento de mortalidade, risco aumentado de queda
(especialmente em idosos), risco de hipoglicemias assintomticas e piora da qualidade de vida do
paciente. Por isso, todo paciente com DM deve ser questionado sobre sintomas compatveis com NA
e ser submetido a exame fsico para NA pelo menos anualmente. importante descartar outras
etiologias que justifiquem as manifestaes clnicas da NA.

QUADRO 4.1

Manifestaes clnicas da neuropatia autonmica

Localizao Manifestaes clnicas
Cardiovascular
Disfuno do fluxo sanguneo perifrico Alterao na textura da pele, edema, proeminncia venosa, formao de calos e perda
de unhas, contribuindo para o desenvolvimento de artropatia de Charcot
Denervao cardaca Infarto silencioso, morte sbita
Hipotenso postural Tontura, escotomas visuais, lipotmia ao levantar
Comprometimento da adaptao autonmica da Taquicardia em repouso (FC > 100 bpm)
FC
Digestiva
Gastroparesia ou lentificao do esvaziamento Nuseas, vmitos, eructao, inapetncia, saciedade precoce e distenso abdominal
gstrico Alternncia de constipao com diarreia, esta geralmente noturna e explosiva. Glicemias
ps-prandiais errticas
Supercrescimento bacteriano Diarreia persistente
Geniturinria
Bexiga neurognica Infeces urinrias recorrentes, reteno urinria com formao de globus vesical,
diminuio do jato urinrio
Disfuno sexual Diminuio da lubrificao vaginal, levando dispareunia e alterao de flora local
Disfuno ertil, com libido preservada e ejaculao retrgrada
Glndulas sudorparas
Sudorese gustatria Sudorese excessiva em tronco, cabea e pescoo aps ingesto de alguns alimentos
Anidrose
 Pele seca e fria, com sudorese diminuda e tendncia a rachaduras. Aumento do risco
de ulcerao
Metablica
Comprometimento da resposta Hipoglicemia assintomtica
contrarregulatria autonmica e hormonal
hipoglicemia
Ocular
Anormalidades na acomodao da pupila Dificuldade de adaptao da viso ao escuro. Pupila de Argyll-Robertson (pupilas
miticas que perdem reflexo fotomotor, mas mantm o reflexo de acomodao)
FC, frequncia cardaca.
Fonte: Adaptado de Fleischer.3

Para avaliao da neuropatia cardiovascular, testes mais elaborados, como variao da

frequncia cardaca (FC) com respirao profunda, manobra de Valsava e mudana de decbito, so
realizados sob monitorizao eletrocardiogrfica (Quadro 4.2). Necessitam de instrumentao e
treinamento apropriado para realizao. Entretanto, testes simples, como a pesquisa de hipotenso
postural e da variabilidade da FC com mudana de decbito, podem ser realizados beira do leito,
sem a necessidade de monitorizao eletrocardiogrfica. Estes testes se baseiam no
comprometimento da acomodao pressrica e da FC com a mudana de decbito (do decbito para
o ortostatismo). A associao de hipotenso postural com ausncia de taquicardia reflexa permite
diferenciar neuropatia de hipovolemia ou efeito de medicamentos vasodilatadores. A presena de
taquicardia em repouso, principalmente no sono (descartadas outras etiologias), tambm deve ser
pesquisada como manifestao de NA.

QUADRO 4.2

Tcnicas utilizadas para avaliao de neuropatia autonmica do diabetes

Testes cardiovasculares
1. Testes da funo autonmica durante consulta clnica
Hipotenso postural:
Queda da PAS > 20 mmHg e da PAD 10 mmHg dois minutos aps ortostatismo anormal
Resposta da PA ao exerccio isomtrico:
Avaliar a resposta pressrica compresso mxima exercida pelo paciente em um dinammetro de mo. O paciente deve sustentar 30%
dessa presso mxima por cinco minutos, durante os quais se mede a PA no brao contralateral.
Anormal um incremento inferior a 10 mmHg na PAD do brao contralateral. Aumento de 1115 mmHg limtrofe
FC em repouso:
Taquicardia > 100 bpm anormal
Avaliao intervalo QTc em ECG de repouso:
Intervalo QT corrigido (QTc) > 440 mseg anormal
2. Teste da variao da FC medida pelo intervalo R-R em monitorizao dinmica com ECG
Inspirao profunda:
Variao da FC durante ciclo respiratrio lento de seis movimentos respiratrios/min com o paciente deitado
Anormal: diferena da FC na expirao e da FC na inspirao 10 bpm. Limtrofe: 1114 bpm
Mudana de decbito: Mximo/Mnimo (30/15)
Razo entre o maior intervalo RR (30 batimento) e o menor intervalo RR (15 batimento) aps assumir o ortostatismo
Anormal: Razo 30/15: 1,0. Limtrofe: 1,011,03
Manobra de Valsalva
Razo entre intervalo RR mnimo e intervalo RR mximo alcanados durante a manobra de Valsalva com presso de 40 mmHg
sustentada por 15 segundos
Anormal: Razo RR 1,1. Limtrofe: 1,111,2
 Considera-se positivo para neuropatia autonmica (NA) a presena de alterao em dois ou mais destes testes, em duas ocasies
distintas. PA, presso arterial; PAS, presso arterial sistlica; PAD, presso arterial diastlica; FC, frequncia cardaca.
Fonte: Adaptado de Brownlee, Aiello e Cooper.4

Tanto a hipoglicemia assintomtica quanto a hipoglicemia grave so mais comuns em pacientes

com NA, provavelmente pelo prejuzo da liberao de adrenalina pelo SNA, a qual um mecanismo
de defesa e alerta contra a hipoglicemia.
A presena de resduo gstrico em exame radiolgico aps 8 a 12 h de jejum, na ausncia de
obstruo do trato digestrio, diagnstica de gastroparesia. A gastroparesia diabtica pode piorar o
controle glicmico devido imprevisibilidade de absoro dos nutrientes. A alternncia entre
diarreia e constipao tambm pode sugerir o diagnstico, mas endoscopia digestiva alta e
colonoscopia podem ser necessrias para excluir outras causas para os sintomas. A constipao
constitui a complicao gastrintestinal (GI) mais comum, afetando aproximadamente 60% dos
diabticos. A disfuno vesical pode ser avaliada por meio de estudo urodinmico e/ou
ultrassonografia de bexiga, podendo se identificar dilatao do sistema urinrio e resduo ps-
miccional acima de 150 mL. A avaliao do reflexo pupilar luz pode identificar diminuio da
adaptao do dimetro pupilar ao escuro (que pode ser causa de quedas, especialmente em idosos).

Diagnstico diferencial
O diagnstico diferencial das neuropatias deve incluir doenas do sistema imune (gamopatias e
mieloma), doenas endcrinas e metablicas (uremia, amiloidose e hipotireoidismo), infeces
(herpes-zster, HIV, sfilis e hansenase), carncias nutricionais (deficincias de vitamina B12 e do
complexo B, alcoolismo), condies hereditrias (sndrome de Pierre Marie Thot), intoxicaes
(metais pesados, como chumbo e ouro), medicamentos (como isoniazida, hidralazina, nitrofurantona,
dissulfiram, vincristina e outros quimioterpicos), quadros inflamatrios (sndromes paraneoplsicas
e doenas reumticas) e sndromes de compresso neural.
importante ressaltar que, muitas vezes, a ND pode estar associada doena arterial perifrica.
Portanto, durante o exame dos membros inferiores, importante avaliar, alm da sensibilidade,
fora, reflexos tendinosos, hidratao e presena de calosidades, a presena de pulsos perifricos,
temperatura e medida do ndice perna-brao de PA. A identificao de vermelhido ou de possveis-
marcas de presso de determinado sapato deve tambm ser avaliada com intuito de adequar as
orientaes para preveno de lceras de presso.

Tratamento
Estabelecer o melhor controle glicmico possvel fundamental para o manejo dos pacientes
diabticos, em especial dos portadores de ND. Deve-se, entretanto, atentar para possveis
hipoglicemias assintomticas e adequar as metas glicmicas conforme condio clnica e idade do
paciente. Todos os fatores de risco cardiovascular e metablico, como nveis lipdicos e pressricos,
e o tabagismo devem ser tratados. A prtica de atividade fsica conforme permitam a condio
cardiovascular do paciente e a prpria neuropatia deve ser incentivada.
 Pacientes com comprometimento da sensibilidade dos ps devem ter cuidados com os ps
institudos. Recomenda-se o uso de sapatos confortveis (macios e com boa capacidade de
amortecimento) e, em algumas condies, sapatos especficos, que reduzam reas de presso, como
as sandlias de Baruk, ou rteses, como palmilhas. Meias de algodo brancas e sem costuras so as
mais recomendadas, devendo ser trocadas, no mnimo, diariamente (e, se possvel, duas vezes ao
dia). Cuidados com corte das unhas, secar adequadamente os ps aps o banho (para evitar
instalao de fungos) e a inspeo diria dos ps aps o banho e ao deitar tambm devem ser
estimulados. A aplicao de cremes base de ureia em reas de calosidade ou em ps desidratados
pode auxiliar na preveno de lceras de presso.

Tratamento sintomtico da dor

No existe medicamento ideal para o tratamento da dor neuroptica. A escolha da medicao levar
em considerao a eficcia no controle da dor, os efeitos colaterais e os custos (Tabela 4.1). As
medicaes disponveis possuem eficcia limitada. Muitas vezes, sero necessrias associaes de
mais de uma classe de medicamento para que seja atingido sucesso teraputico. Antes de cogitar uma
troca de medicao, sempre deve ser buscado atingir a dose teraputica efetiva. No caso de
associaes, o acrscimo de classe diferente tende a potencializar o efeito analgsico, em funo de
os medicamentos atuarem de maneiras distintas no mecanismo da dor. O efeito placebo pode alcanar
alvio de 30% no quadro lgico, e importante que uma abordagem otimista sempre seja adotada
pelo mdico quando do incio de uma medicao para alvio da dor.
So considerados agentes de primeira linha os antidepressivos tricclicos (ADTs), os
anticonvulsivantes e os inibidores seletivos de recaptao de serotonina e noradrenalina (ISRSN).
Aps atingir a dose efetiva (ou se surgirem para-efeitos limitantes) sem resposta satisfatria, deve-se
substituir a medicao inicial por outra escolhida entre estas trs classes de agentes. Em caso de
resposta parcial a alguma destas classes medicamentosas, outra classe pode ser acrescentada ao
primeiro esquema para potencializar o efeito analgsico.
O uso de opioides permanece como opo de segunda linha, aps fracasso total ou parcial da
combinao entre as trs classes anteriores. Os agentes tpicos possuem indicaes especficas. A
seguir, descrevem-se as classes teraputicas e as medicaes disponveis com suas apresentaes
posolgicas no Brasil. Na Tabela 4.1, so apresentadas informaes complementares, como dose
efetiva, poder analgsico, custo, efeitos adversos e fora de evidncia cientfica destas medicaes
para tratamento da ND.
CIDO -LIPOICO: Quando utilizado de forma endovenosa, apresenta resultado na reduo do
estresse oxidativo celular e melhora da conduo nervosa, alm de significativa reduo da dor.
Entretanto, a apresentao endovenosa no est disponvel no Brasil. Possui excelente perfil de
segurana e pode ser indicado nos casos de falncia dos antidepressivos e dos anticonvulsivantes.
ANALGSICOS SIMPLES: Limitados aos quadros de dor leve, devido baixa resposta na ND,
podem ser usados em associao com outras medicaes mais efetivas.
ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS (ADT): Considerados medicamentos de primeira linha,
devido ao elevado poder analgsico, ao baixo custo e, em nossa realidade, ao acesso gratuito na rede
pblica. Atuam inibindo a recaptao de noradrenalina e serotonina nas sinapses dos sistemas que
inibem a dor e antagonizam os receptores da N-metil-D-aspartato que medeiam a hiperalgesia e a
alodinia. Entretanto, por apresentarem efeitos anticolinrgicos, frequentemente causam para-efeitos
como boca seca, sonolncia, taquicardia, hipotenso postural, reteno urinria, constipao e
turvao visual. As opes incluem amitriptilina (10, 25 e 75 mg) e nortriptilina (10, 25, 50 e 75
mg). A primeira distribuda na rede pblica de sade. Devem ser iniciadas em dose baixas de 10 a
25 mg uma hora antes de dormir, com incremento de 25 mg a cada semana at alvio da dor ou
presena de efeito adverso, objetivando-se a menor dose efetiva. A nortriptilina o metablito ativo
da amitriptilina e possui menor efeito nos receptores muscarnicos e histamnicos; consequentemente,
pode apresentar menor incidncia de sonolncia, hipotenso postural, constipao e ganho de peso
em relao amitriptilina. Devem ser observadas as contraindicaes limitantes ao uso desta classe
de medicamentos, especialmente cardiopatia isqumica e distrbios de conduo atrioventricular
(Tabela 4.1).

TABELA 4.1 Caractersticas e posologia dos medicamentos para o tratamento da polineuropatia sensria sintomtica
Me dicao Dose (mg) e NNT Analge sia NNH Parae fe itos Contraindicae s Custo Evid ncia
inte rvalo ao (% vs me nsal
dia place bo) ($)
Amitriptilina 25100* 2,1(1,5 5863 28 (17 Boca seca, constipao, Absolutas: 211,0 B
Nortiptilina 3,5) 68) hipotenso postural, reteno AI, IAM < 6 meses, ICC, 722,0
urinria arritmia ventricular, QT longo
Relativas: Glaucoma, idosos, uropatia
diabtica, hipotenso postural, ganho de
peso
Venlafaxina 150225** 3,1(2,2 23 16 (8 Nusea e cansao Uso de antidepressivo inibidor da 5593,0 B
5,1) 436) monoamino-oxidase
Duloxetina 60** 5,3 1326 15 Nusea, sono, tontura, Hepatopatia 111 B
120** (4,311) constipao, boca seca, 222,0
4,9 inapetncia
(3,85)
Paroxetina 2040** 6,8(3,9 ND ND Sonolncia, tonturas, nusea, Uso de antidepressivo inibidor da 2448,0 Inefetivo
27) anorexia, sudorese monoamino oxidase
Gabapentina 3001200T ID 6,4 11 2,73 Tontura, ganho de peso, Edema, ajuste para IRC 65240,0 B
(4,3 sonolncia, confuso, ataxia
12)

Pregabalina 100200T ID 4 (3,6 1113 ND Tontura, sonolncia, edema, Edema 3477,0 A

6,3) cefaleia e ganho de peso
Topiramato 100400** 6,6 7 8,6 Parestesias Glaucoma 20169,0 Insuficiente
(4,9
35)
T ramadol 100200 BID 3,14,3 1620 9 Nusea, constipao sonolncia, Pode causar confuso mental em idosos 62125,0 B
tolerncia
Capsaicina 0,075 % QID 2,5(2,1 1340 Irritao Irritao local Uso prolongado pode lesar as terminaes 22,0 B
tpca 13) local sensrias e aumentar risco de lcera
Lidocana 5%* ND 2030 Irritao Irritao local _ 133 C
tpica at T ID local 362,0
cido - 600** ND 2024 _ _ Seguro 48,0 Insuficiente
lipoico

Evidncia grau A: evidncia cientfica robusta sobre a indicao, grau B, evidncia moderada para suportar o uso; grau C, evidncia
fraca para suportar o uso; *, ao deitar; **, uma vez ao dia; BID, duas vezes ao dia; TID, trs vezes ao dia; QID, quatro vezes ao dia;
$, dlar americano; ND, no disponvel; , ausente; AI, angina instvel; IAM, infarto agudo do miocrdio; ICC, insuficincia cardaca
congestiva; IRC, insuficincia renal crnica; NNT, nmero necessrio de pacientes a serem tratados para prevenir um evento; NNH,
nmero necessrio de pacientes a serem tratados para causar um dano.
INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAO DA SEROTONINA E DA NORADRENALINA
(ISRSN): Aumentam a oferta de serotonina e noradrenalina nas sinapses das rotas neuronais
descendentes, que so inibitrias dos estmulos lgicos. Possuem efeito antidepressivo. A duloxetina
(30 a 60 mg) deve ser iniciada na dose de 30 mg para reduzir efeitos adversos; pode ser aumentada
para 60 mg aps cinco dias. A venlafaxina (37,5, 75 e 150 mg) em doses baixas inibe apenas a
recaptao de serotonina, sendo necessrias doses mais altas para que a recaptao de noradrenalina
tambm seja atingida. Estas medicaes devem ser consideradas nos casos de contraindicao ou
intolerncia ao uso dos ADTs.
INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAO DA SEROTONINA(ISRS): Atuam inibindo a
recaptao pr-sinptica de serotonina. Entretanto, tm eficcia muito limitada no tratamento da dor
neuroptica e no devem ser empregados para este fim.
ANTICONVULSIVANTES: Gabapentina (300 e 400 mg) possui efeito varivel na reduo da dor.
H evidncias robustas quanto ao efeito favorvel da pregabalina (75 e 150 mg) no tratamento da
ND. Esta medicao costuma melhorar o padro do sono e possui posologia e titulao de dose mais
fceis que a gabapentina. A carbamazepina e o cido valproico apresentam eficcia muito pequena
para dor neuroptica, no devendo ser utilizados para este fim. O topiramato (25, 50 e 100 mg)
tambm tem evidncia clnica questionvel no manejo da dor. Clonazepam (0,5 e 2 mg) pode ser til
nos pacientes com sndrome da pernas inquietas ou cibras.
OPIOIDES: Podem ser vlidos por curto perodo de tempo, sempre lembrando seu grande potencial
de dependncia. Tramadol (50 e 100 mg), por ser um analgsico no narctico, tem baixo risco de
dependncia. No entanto, deve ser empregado com cuidado em idosos, pelo risco de confuso
mental.
AGENTES TPICOS: Capsaicina, derivado da pimenta, pode ser til sob a forma de creme, na
concentrao de 0,075%. Seu uso deve ser restrito a 8 e 12 semanas, devido irritao cutnea e
possvel destruio das fibras curtas nociceptoras. A lidocana 5% associada prilocana (Emla)
pode ser usada em casos de dor localizada em rea restrita. Os adesivos devem ser trocados a cada
12 h, respeitando-se o limite de no mximo trs adesivos ao dia.

Tratamento da neuropatia autonmica

Cardiovascular
Para hipotenso postural, empregar medidas gerais, como aumento da ingesto de sal, dieta
fracionada, uso de meias elsticas e elevao da cabeceira noite. Manobras como cruzar as pernas,
ficar agachado e contrair a musculatura da panturrilha melhoram o retorno venoso e podem diminuir
os sintomas. Devem ser evitados mudanas posturais bruscas e banhos muito quentes. Em casos
refratrios e muito sintomticos, pode-se empregar a fludrocortisona, na dose de 0,05 at 0,2 mg/dia,
com objetivo de aumentar o tnus arterial e expandir o volume plasmtico. Neste caso, fundamental
monitorar PA e nveis de potssio. Na presena de taquicardia sinusal por disautonomia, considerar
o uso de -bloqueadores cardiosseletivos, como carvedilol ou metoprolol.
Digestria
Para a gastroparesia diabtica, recomenda-se estimular dietas fracionadas e com baixo teor de
gorduras, alm do uso de medicaes procinticas (metoclopramida 5 a 20 mg, domperidona 5 a 20
mg) ou eritromicina 40 a 250 mg, ingeridas 15 minutos antes das refeies. Deve-se atentar para
possveis efeitos extrapiramidais associados ao uso da metoclopramida, devendo seu uso ser restrito
aos casos realmente necessrios e pelo menor tempo possvel. Em casos refratrios, considerar o uso
de octreotida (2 g/kg/dia). Em pacientes com enteropatia, apresentando diarreia importante, o uso
de antibiticos como metronidazol (250 mg 8/8h), amoxicilina-clavulanato (500mg 8/8h) ou
norfloxacino (400 mg 12/12 h), por duas semanas, pode ser considerado, objetivando-se resoluo
da m absoro causada por supercrescimento bacteriano. Agentes constipantes, como loperamida e
codena, tambm podem ser considerados. Agentes irritantes devem ser evitados.

Geniturinria
A bexiga neurognica provoca reteno, incontinncia e infeces urinrias. Na presena de bexiga
neurognica, instruir os pacientes a realizar as manobras de Cred, visando a iniciar a mico e
garantir o esvaziamento urinrio completo. Podem ainda ser indicados betanecol (10 mg, 4 vezes ao
dia), doxazosina (1 a 2 mg, 2 a 3 vezes ao dia) ou cateterismo vesical intermitente. Para disfuno
ertil, as medicaes mais efetivas so os inibidores da fosfodiesterase 5, como sildenafila 50 a 100
mg/dia, vardenafila 5 a 20 mg/dia e tadalafila 2,5 a 20mg/dia. A resposta varivel entre os
pacientes. Cardiopatia isqumica deve ser excluda antes de iniciar o uso desta classe de
medicamentos. O uso de nitrato ou nitroglicerina constitui contraindicao absoluta para a utilizao
dos inibidores da fosfodiesterase-5.

Referncias
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Leito CB, Canani LH, Schmidt MI. Preveno e manejo das complicaes crnicas do diabetes. In: Duncan BB, Schmidt MI, Giulisni
ERJ. Medicina ambulatorial: condutas de ateno primria baseada em evidncias. 4. ed. Porto Alegre: Artmed; 2013. p. 926-28.
Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R, DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy and related findings in the diabetes control and
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Vinik AI, Casellini CM. Guidelines in the management of diabetic nerve pain: clinical utility of pregabalin. Diabetes Metab Syndr Obes.
2013;6:57-78.
5
P diabtico
Fabola Satler
Gabriela Heiden Tel
Marcelo Fernando Ronsoni
Sandra Pinho Silveiro

Definio e epidemiologia
O p diabtico definido como infeco, ulcerao ou destruio dos tecidos profundos associados
a anormalidades neurolgicas e/ou doena vascular perifrica nos membros inferiores.
A prevalncia de lcera nos ps de 4 a 10% na populao diabtica, e o risco de desenvolv-la
ao longo da vida maior do que 25%.
Oitenta e cinco por cento das amputaes relacionadas ao diabetes melito (DM) so precedidas
por lceras, sendo o p diabtico a maior causa de amputao no traumtica dos membros
inferiores, responsvel por 40 a 60% dos casos.
O aumento da mortalidade ps-amputao de 13 a 40%, no primeiro ano, e 40 a 80% aps o
quinto ano.

Etiologia e diagnstico
A combinao de dois ou mais fatores de risco necessria para a formao de lcera no p
diabtico. A trade mais comum inclui neuropatia perifrica (insensibilidade), deformidade e trauma.
A lista com os principais fatores de risco est no Quadro 5.1.

QUADRO 5.1

Fatores de risco para lcera no p diabtico

Amputao prvia
Histria de lcera prvia
Neuropatia perifrica
Deformidades nos ps
Doena vascular perifrica
Diminuio da acuidade visual
Nefropatia diabtica (especialmente, se dilise)
Mau controle glicmico
Tabagismo
Baixo nvel socioeconmico

Uma avaliao clnica completa dos pacientes com DM necessria para prevenir lceras e
amputaes. A Tabela 5.1 apresenta uma classificao de risco de desenvolvimento de p diabtico e
a frequncia de avaliaes recomendadas. O exame dos ps feito por profissionais e o estmulo ao
autoexame reduzem o risco de desenvolvimento de lcera em 58%. Os componentes da anamnese
devem incluir tempo de diagnstico do DM, controle glicmico, histria de ulcerao, amputao ou
cirurgia vascular prvias, sintomas de neuropatia ou vasculopatia perifricas, presena de
complicaes micro ou macrovasculares do DM, tabagismo, alterao da acuidade visual, nvel
socioeconmico, acesso ao sistema de sade.

TABELA 5.1 Classificao de risco e frequncia de avaliaes do p diabtico

Risco Caracte rsticas Avaliao Re come ndae s
0 Sensibilidade preservada, sem DAP ou deformidades nos ps Anual Educao do paciente, incluindo autoexame dos ps e uso de calados apropriados
1 Com perda de sensibilidade deformidades nos ps A cada O mesmo, alm de considerar cirurgia corretiva para as deformidades dos ps
36 meses
2 Com DAP perda de sensibilidade A cada O mesmo, incluindo considerar acompanhamento por cirurgio vascular
23 meses
3 lcera ou amputao prvias A cada Os mesmos cuidados do risco 1, alm de acompanhamento por cirurgio vascular
12 meses

DAP, doena arterial perifrica; , associada ou no.

Fonte: Adaptada de Boulton e colaboradores.1

No exame fsico, importante ficar atento para colorao, temperatura, ressecamento, sudorese da
pele, mobilidade das articulaes, alm da presena de calos, rachaduras, deformidades sseas
(cavalgamento dos dedos, dedos em garra e em martelo, joanete, artropatia de Charcot Figura 5.1),
atrofia muscular, unhas distrficas, diminuio ou ausncia de pulsos e pelos. Observar se o calado
usado adequado para o paciente.
FIGURA 5.1 Deformidades nos ps por neuropatia diabtica. (A) Dedo em garra ou em martelo. (B) Joanete e sobreposio de dedos.
(C) Artropatia de Charcot.
Fonte: Adaptada de Boulton e colaboradores.1

Para avaliar a presena de neuropatia perifrica nos ps, recomenda-se testar a sensibilidade ttil
por meio do teste do monofilamento associado a um ou mais testes neurolgicos.
SENSIBILIDADE TTIL (PROTOPTICA): Realiza-se presso com o monofilamento de
Semmes-Weinstein de 10 g em quatro regies plantares dos ps bilateralmente (primeiro, terceiro e
quinto metatarsos e hlux distal) determinando a presena ou no de sensibilidade (Figura 5.2).
Repetir as reas duas vezes, evitando as que contm calosidades. Um ou mais erros torna o teste
positivo para neuropatia perifrica.

SENSIBILIDADE VIBRATRIA: O examinador deve percutir o diapaso de 128 Hz na prpria

mo e encostar o seu cabo na parte ssea da falange distal do hlux do paciente. Uma resposta
anormal pode ser definida quando o paciente informa no sentir a vibrao, mas esta percebida
pelo examinador, ou quando a percepo de intensidade de vibrao nos ps reduzida em relao
das outras proeminncias sseas do paciente (malolo, mento, cotovelo).
O biotensimetro um instrumento que avalia de forma quantitativa a percepo vibratria.
Valores > 25 so sugestivos de neuropatia.
SENSIBILIDADE DOLOROSA: Utiliza-se um palito prprio para o teste, realizando-se leve
presso na extremidade ungueal distal do hlux. A insensibilidade torna o teste positivo.
SENSIBILIDADE TRMICA: Pode-se utilizar o cabo do diapaso para avaliar a percepo ao
frio ou tubos refrigerados e aquecidos.
REFLEXO: Com o paciente sentado, percute-se o tendo de Aquiles. O teste positivo quando h
ausncia do reflexo de flexo plantar do p.
PROPRIOCEPO: Com o paciente em decbito dorsal, ele dever descriminar se o examinador
est posicionando seu dedo do p para cima ou para baixo sem utilizar a viso.
Para a avaliao de vasculopatia perifrica, recomenda-se verificar a presena de claudicao
intermitente e dor isqumica em repouso, bem como a palpao dos pulsos pediosos e tibiais
posteriores, caracterizando-os como presentes, diminudos ou ausentes. Pode tambm ser
evidenciada a presena de rubor ao declive e palidez elevao, alm de diminuio de
temperatura, unhas distrficas e reduo de pelos locais. Para aqueles pacientes com sinais e
sintomas de doena vascular ou pulso ausente palpao, deve-se realizar a medida do ndice
tornozelo/brao (ITB). A presso arterial sistlica (PAS) verificada na perna (pulso tibial
posterior) e no brao, sendo calculada a razo entre ambos. Com o paciente em repouso, os ndices
so considerados normais quando se encontram dentro de uma faixa de 0,9 a 1,3. Diminuies no
ndice sugerem doena vascular, considerada leve a moderada, quando ndices de 0,4 a 0,9, e, grave,
quando abaixo de 0,4.
FIGURA 5.2 Monofilamento: reas de avaliao.
Fonte: Adaptada de Boulton e colaboradores.1

Outros aspectos que merecem ser avaliados so o stio da ulcerao, a sua extenso
(preferencialmente em cm2) e a sua causa imediata. recomendada radiografia do p para todos os
pacientes com ulcerao para avaliao de deformidades, presena de corpo estranho, gs/infeco
de partes moles.
 Para o diagnstico clnico de infeco, necessria a evidncia de perda de integridade tecidual,
com uma resposta inflamatria resultante, sugerida pela presena de dois ou mais dos seguintes
fatores: eritema maior do que 0,5 cm a partir do bordo da lcera, edema local, dor e aumento de
temperatura. A gravidade da infeco deve ser estimada e poder ser utilizada para guiar a conduta
teraputica (Tabela 5.3). Em casos de infeco leve, os principais microrganismos envolvidos so
Staphylococcus aureus e Streptococcus -hemoltico. Entretanto, infeces profundas ou com
isquemia/reas de necrose so geralmente associadas etiologia polimicrobiana, tornando-se
necessrio ampliar a antibioticoterapia para cobertura de anaerbios (Bacterioides sp.,
Peptoestreptococos, Peptococos e Clostrdeo sp.) e gram-negativos (Escherichia coli e Proteus sp.).
Cultura de swab no til para guiar o tratamento.
A osteomielite deve ser suspeitada clinicamente quando lcera > 2 cm2, durao da leso > 2
semanas, exposio ssea e velocidade de sedimentao globular (VSG) > 70 mm/h. A radiografia
simples pode no identificar alteraes nas primeiras 2 a 3 semanas de infeco ssea, repetio
aps quatro semanas pode ser til. A ressonncia magntica (RM) o mtodo diagnstico no
invasivo mais acurado, com sensibilidade prxima a 100% e boa especificidade. Na impossibilidade
de se realizar RM devido insuficincia renal (risco de fibrose sistmica) ou acessibilidade, a
tomografia computadorizada (TC) ou a cintilografia ssea (de trs fases, com glio ou com
leuccitos marcados) podem ser teis. O mtodo padro-ouro para o diagnstico a bipsia de osso
e, caso seja necessrio o debridamento sseo, recomenda-se enviar material para cultura e
histologia.
A artropatia de Charcot, ou osteoartropatia diabtica, a causa mais comum de artropatia
neuroptica e afeta cerca de 1 em 700 pacientes com DM. Acomete principalmente os ps e
tornozelos e se caracteriza por desestruturao articular e deformidade do p, provavelmente devido
a leses traumticas repetitivas, secundrias diminuio da sensibilidade e propriocepo, com
mudanas das reas de presso dos ps. A dor pode ser mnima ou ausente. Os achados radiogrficos
incluem desde alteraes inespecficas at leses osteolticas em falanges e metatarsos, subluxaes
e fraturas de estresse. O diagnstico se baseia na suspeio clnica, na presena de neuropatia
perifrica e nos achados na radiografia. A Figura 5.1 demonstra as deformidades encontradas na
osteoartropatia. O diagnstico diferencial deve ser feito com celulite, tromboflebite, gota, artrite
sptica, osteoartrose e outras artropatias.

Classificao e tratamento
Os sistemas mais aceitos para classificao da gravidade da lcera no p diabtico encontram-se nas
Tabelas 5.2 e 5.3. De uma forma geral, as lceras podem ser classificadas como:
Neuroptica (55% das lceras, indolor, sob calos plantares e proeminncias sseas, pulsos
presentes, ps aquecidos), isqumica (10% das lceras, dor intensa, localizao nos artelhos,
dedos, calcneo ou regies laterais e mediais, pulsos ausentes, ps frios, cianose, necrose) ou
neuroisqumica (35% dos casos).
Superficial ou profunda.
Infectada ou no infectada.
 TABELA 5.2 Classificao da lcera no p diabtico
Classificao de Me ggitt-Wagne r
Grau De scrio
0 Leses pr-ulcerativas
1 lcera superficial
2 Acometimento de tendo
3 Abscesso e/ou osteomielite

4 Gangrena de antep
5 Gangrena de todo o p

Classificao da Unive rsidade do Te xas

Grau De scrio Estgio
0 Leses pr-ulcerativas A-D
1 lcera superficial A-D
2 Acometimento de tendo A-D
3 Osteomielite A-D

A, sem isquemia ou infeco; B, infeco; C, isquemia; D, Infeco e isquemia.

TABELA 5.3 Classificao da gravidade da lcera do p diabtico segundo a IDSA/ IWGDF

De scrio clnica IDSA IWGDF
Ferida sem secreo purulenta ou sem qualquer manifestao de inflamao Sem infeco 1
2 manifestaes de inflamao (pus, eritema, desconforto, dor, calor, endurecimento); extenso da celulite ou eritema ao redor da lcera 2 cm, Leve 2
e infeco limitada pele ou ao tecido subcutneo
Infeco em um paciente sistemicamente estvel, porm com extenso Moderada 3
2 cm; linfangite; comprometimento de msculo, tendo, osso ou articulao; abscesso em tecido profundo; gangrena
Sinais de inflamao sistmica: Grave 4
Temperatura axilar > 38 ou < 36 oC
FC > 90 bpm
FR > 20 mov./minuto ou PaCO2 < 32 mmHg
Contagem de leuccitos > 12.000 ou < 4.000 cel/mcL ou 10% bastes
Anorexia, calafrios, hipotenso, confuso, vmitos, hiperglicemia, uremia

IDSA, Infectious Diseases Society of America; IWGDF, International Working Group on the Diabetic Foot;
FC, frequncia cardaca; FR, frequncia respiratria; PaCO2, presso parcial arterial de gs carbnico.

O tratamento deve ser realizado de acordo com a gravidade da leso.

LESO PR-ULCERATIVA OU P EM RISCO PARA ULCERAO: Recomendar ao paciente
inspecionar diariamente os ps e comunicar quaisquer alteraes equipe de sade, usar sapatos
confortveis e fechados com palmilhas personalizadas com almofadas metatarsais, inspecionar o
interior dos sapatos antes de cal-los, usar meias de algodo e sem costuras, evitar andar descalo,
lavar os ps com gua morna e secar entre os dedos, usar hidratantes (no entre os dedos), cortar as
unhas em linha reta, no usar substncias caseiras em caso de leso. Nos casos de hiperceratose,
realizar debridamento com bisturi; no se recomendam agentes queratolticos. Realizar tratamento
para as infeces fngicas interdigitais (tpico) e ungueais (frequentemente sistmico). Nos casos de
espessamento das unhas, realizar redues com lixas ou bisturi. Se unha encravada, a exrese total ou
parcial da matriz ungueal previne o seu crescimento irregular.
P DIABTICO COM LCERA: A maioria das lceras nos ps tratada ambulatorialmente e
requer uma mdia de 6 a 14 semanas para cicatrizar. Entretanto lceras complicadas com infeco
profunda ou gangrena exigem hospitalizao e tempo mais prolongado de tratamento. A abordagem
deve ser multidisciplinar (endocrinologista, equipe de enfermagem, ortopedista, cirurgio vascular),
e os distrbios metablicos devem ser corrigidos. Nos casos em que h doena vascular perifrica, a
revascularizao do membro pode ser necessria.
Deve-se aliviar a presso mecnica na rea ulcerada mediante repouso absoluto do membro; uso
de palmilhas especficas, calados teraputicos ou gesso de contato total (apenas em leses sem
infeco), este trocado a cada 7 a 10 dias.
Deve-se manter o local limpo e ocludo com curativo trocado a cada 12 a 24 horas. O propsito
do curativo fornecer um ambiente mido que promova uma maior epitelizao, alm de proteger a
lcera de infeces externas e traumas. Podem-se realizar curativos com gaze umedecida em soro
fisiolgico ou hidrocoloide. xido de zinco nas bordas da leso tambm utilizado no Hospital de
Clnicas de Porto Alegre.
O debridamento permite a normalizao da fase cicatricial, sendo um passo fundamental do
tratamento. A principal tcnica de debridamento consiste em remover todo o tecido grosseiramente
contaminado ou isqumico cirurgicamente. Em infeces extensas, com ou sem necrose, o
debridamento deve ser repetido a cada 12 a 48 horas. Esta abordagem agressiva , com frequncia, a
nica forma de salvar o membro difusamente infectado. Quando o suprimento sanguneo adequado,
a presena de tecido necrtico progressivo geralmente representa infeco no controlada e indica a
reviso de antimicrobianos e a necessidade de maior debridamento cirrgico.
O debridamento autoltico com hidrogel pode ser til em feridas indolores, contendo menos tecido
necrtico, assim como debridamento enzimtico com colagenase ou papana 2 a 10%. O uso de
larvas no indicado.
Poucos estudos comparam os mtodos de debridamento e de realizao do curativo. Na
impossibilidade de se fazer o debridamento cirrgico, o mais recomendado a aplicao de
hidrogel. Os benefcios da terapia com oxignio hiperbrico, ultrassom, estimulao eltrica,
enxertos ou fatores de crescimento para o tratamento das lceras so poucos ou controversos na
literatura. A terapia com presso negativa pode ser til na cicatrizao de lceras extensas totalmente
debridadas ou ps-amputao.
A escolha do antimicrobiano feita de acordo com a gravidade. A durao do tratamento no est
bem estabelecida, devendo-se levar em conta a evoluo clnica da leso.
lcera superficial e no infectada: No h indicao de uso de antibiticos sistmicos ou
tpicos.
lcera superficial com infeco leve: Amoxicilina associada ou no ao clavulanato,
cefalosporinas de primeira ou segunda gerao (cefalexina ou cefuroxime) ou doxiciclina so os
antimicrobianos de escolha, com durao aproximada de 1 a 2 semanas.
lcera profunda com infeco moderada: Requerem tratamento imediato com antibiticos de
maior espectro, com cobertura para cocos gram-positivos, gram-negativos e anaerbios.
Hospitalizao pode ser requerida. Alternativas incluem: ampicilina-sulbactam, amoxicilina-
clavulanato, ticarcilina-clavulanato, ou uma combinao de fluoroquinolonas (levofloxacino ou
ciprofloxacino) ou cefalosporina de segunda ou terceira gerao (cefuroxima ou ceftriaxone) com
 clindamicina ou metronidazol. Na ausncia de osteomielite, 2 a 4 semanas de tratamento
geralmente so suficientes.
lcera profunda com infeco grave: Devem ser prontamente tratadas com hospitalizao e
antibiticos endovenosos at que os sinais clnicos das reaes inflamatrias tenham diminudo,
passando o tratamento para via oral posteriormente por um perodo aproximado de quatro semanas.
A cobertura antimicrobiana semelhante de infeces moderadas, mas deve-se considerar a
ampliao de espectro para cobertura de Pseudomonas aeruginosa, como piperacilina-tazobactam
vancomicina ou meropenem vancomicina.
Osteomielite: Remover todo o tecido necrosado, garantir suprimento vascular adequado e
estender o tratamento antimicrobiano por perodo de aproximadamente seis semanas, com
medicamentos endovenosos nas primeiras duas semanas. Nos casos de osteomielite crnica, com
osso infectado residual, considerar antibitico por via oral por 3 a 6 meses. Caso sejam realizadas
a remoo cirrgica total do osso ou a amputao, o tempo de tratamento pode ser reduzido para
at o fechamento da ferida operatria. O nvel da amputao ser determinado pela extenso dos
tecidos danificados e pelo comprometimento vascular. A fim de facilitar a mobilidade,
importante que se tente preservar o joelho.
Artropatia de Charcot: O tratamento consiste em imobilizar o p com gesso fechado sem
sustentao de peso por cerca de 12 a 16 semanas e carga parcial por mais 6 meses, aps terem
sido feitas a reduo, fixao ou exciso das deformidades sseas, quando indicado.

Referncia
1 Boulton AJ, Armstrong DG, Albert SF, Frykberg RG, Hellman R, Kirkman MS, et al. Foot examination and risk assessment: a report
of the task force of the foot care interest group of the American Diabetes Association, with endorsement by the American
Association of Clinical Endocrinologists. Diabetes Care. 2008;31(8):1679-85.

Leituras sugeridas
Armstrong DG, Lavery AL. Clinical care of the diabetic foot. 2nd ed. Virginia: American Diabetes Association; 2010.
Forsythe RO, Brownrigg J, Hinchliffe RJ. Peripheral arterial disease and revascularization of the diabetic foot. Diabetes Obes Metab.
2014.
Game FL, Hinchliffe RJ, Apelqvist J, Armstrong DG, Bakker K, Hartemann A, et al. A systematic review of interventions to enhance
the healing of chronic ulcers of the foot in diabetic. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28 Suppl 1:119-41.
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venous, and arterial ulcers: a systematic review. Ann Intern Med. 2013;159(8):532-42.
Hinchliffe RJ, Valk GD, Apelqvist J, Armstrong DG, Bakker K, Game FL, et al. A systematic review of the effectiveness of
interventions to enhance the healing of chronic ulcers of the foot in diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2008;24 Suppl 1:S119-44.
Lzaro-Martnez JL, Aragn-Snchez, J, Garca Morales E. Antibiotics versus conservative surgery for treating diabetic foot
osteomyelitis: a randomized comparative trial. Diabetes Care. 2014;37(3):789-95.
Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB, Pile JC, Peters EJ, Armstrong DG, et al. 2012 Infectious Diseases Society of America clinical
practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2012;54(12):e132.
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clinical guide. Diabetes Care. 2013;36(9):2862-71.
6
Cardiopatia isqumica
no diabetes melito
Luciana V. Viana
Marina Veroza Viana
Mirela Jobim de Azevedo
Jorge Luiz Gross

Introduo
O diabetes melito (DM) est entre as doenas crnicas mais frequentes no mundo, sendo a doena
cardiovascular (DCV) uma de suas principais comorbidades e a principal causa de mortalidade
nesses pacientes, especialmente na forma de doena arterial coronariana (DAC), incluindo tambm
doena cerebrovascular, insuficincia cardaca e doena arterial perifrica. Alm disso, a DCV
colabora direta e indiretamente com os custos relacionados ao DM. Um em cada trs pacientes com
sndrome coronariana aguda (SCA) apresenta DM, e a presena de DM est associada a um risco 2 a
5 vezes maior de insuficincia cardaca (IC) quando comparado a indivduos sem DM. Pacientes
com DM que apresentam SCA evoluem para piores desfechos do que pacientes sem DM. Em
pacientes com DM tipo 1 (DM1), a DCV ocorre mais cedo e mais frequente do que em indivduos
sem DM.
De acordo o International Diabetes Federation, no ano de 2014, mais de 11 milhes de brasileiros
eram portadores de DM, em especial o DM tipo 2 (DM2), que representa a imensa maioria dos
casos.1 Considerando-se que na populao ambulatorial de pacientes com DM2 do Rio Grande do
Sul h uma prevalncia de cardiopatia isqumica (CI), clinicamente diagnosticada, de 36%, pode-se
inferir que mais de 4,8 milhes de pacientes com DM so portadores de CI no Brasil.
O objetivo deste captulo revisar o diagnstico de CI em pacientes com DM, aqui caracterizada
como DAC, e o manejo da DAC estabelecida neste pacientes.

Fatores de risco para doena arterial coronariana em

pacientes com diabetes melito
O Quadro 6.1 descreve, em pacientes com DM1 e DM2, a associao da presena de fatores de risco
cardiovasculares com eventos cardiovasculares. importante salientar que a presena de doena
arterial em outro stio (perifrica ou de cartidas), de neuropatia autonmica, de retinopatia
diabtica e de histria familiar de DCV configura fatores de risco adicionais para DAC.

QUADRO 6.1
 Associao entre fatores de risco cardiovasculares e eventos cardiovasculares em
pacientes com diabetes melito tipo 1 e tipo 2
DM1 DM2
HAS +++ ++
Tabagismo ++ ++
LDL colesterol elevado + +++
HDL colesterol baixo 0,+ ++
Triglicerdeos elevados Sem dados ++
Excreo urinria de albumina elevada +++ +++
Mau controle glicmico +++ +++
HAS, hipertenso arterial sistmica; LDL, lipoprotena de alta densidade; HDL, lipoprotena de baixa densidade.
Fonte: Adaptada de Ferranti e colaboradores.2

Avaliao do paciente com diabetes melito assintomtico

para doena arterial coronariana
Em pacientes com DM, a DAC pode apresentar-se como dor anginosa tpica ou atpica, ou, mais
frequentemente, sem sintomas. De fato, cerca de um tero dos pacientes com DM apresenta infarto
agudo do miocrdio (IAM) silencioso. Um estudo clssico da dcada de 1990, realizado em uma
populao com elevada incidncia de DCV, demonstrou que pacientes com DM apresentavam risco
para IAM semelhante ao de pacientes sem DM com IAM prvio. A partir desta publicao, todos os
pacientes diabticos passaram a ser considerados como de alto risco cardiovascular. Entretanto, a
sugesto de ser o DM um equivalente de risco cardiovascular elevado no foi posteriormente
confirmada em outros estudos de coorte em longo prazo. Portanto, paciente com DM sem sintomas de
CI no deve ser a priori considerado como de risco cardiovascular equivalente quele que
apresentou um evento cardiovascular prvio. Este grupo de pacientes precisa ter seu risco
cardiovascular estratificado. Neste sentido, a Sociedade Brasileira de Diabetes recomenda a
estratificao de risco anual em pacientes com DM2 sem histria de DCV.3 importante lembrar que
no existe algoritmo preditivo de DCV para os pacientes com DM1. O Quadro 6.2 descreve os
principais mtodos de estratificao de risco cardiovascular que incluem a presena de DM como
um fator de risco a ser avaliado. No existe um mtodo que contemple todos os fatores de risco
cardiovasculares (triglicerdeos, histria familiar de CI, etc.) e aspectos especficos do paciente com
DM, como, por exemplo, o controle glicmico. Portanto, a utilizao de um mtodo no exclui a de
outro. Alm isso, entre os mtodos que avaliam parmetros clnico-laboratoriais, apenas o UKPDS
risk engine especfico para pacientes com DM, sendo este um dos mtodos preferenciais para
avaliao de risco cardiovascular em pacientes com DM. O ndice de calcificao coronariana foi
recentemente avaliado como um importante fator de risco cardiovascular em pacientes com DM (ver
tpico especfico adiante). Estes dois escores de risco so, a seguir, detalhados.
UKPDS RISK ENGINE: A calculadora de risco UKPDS risk engine foi validada a partir de uma
populao multitnica de pacientes com DM2. Este escore mais acurado do que o escore de
Framingham, que incluiu um pequeno nmero de pacientes com DM e que tende a subestimar o risco
cardiovascular em pacientes com DM. O UKPDS risk engine avalia o risco cardiovascular (DAC e
acidente vascular enceflico [AVE] fatal ou no fatal) em 10 anos em pacientes livres de DAC. A
calculadora leva em considerao idade do paciente, sexo, etnia, tabagismo, presena de fibrilao
atrial (FA), presso sistlica, colesterol total e HDL e valores de HbA1c. O download dessa
ferramenta pode ser feito a partir do site https://www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/download.php. Os
pacientes so estratificados de acordo com o risco cardiovascular em valor percentual, sendo
considerados de baixo risco (< 10% de eventos em 10 anos); intermedirio (10-20% de eventos em
10 anos) ou alto risco (> 20% de eventos em 10 anos). A calculadora apresenta melhor desempenho
para categorias de risco cardiovascular intermedirio.
NDICE DE CALCIFICAO CORONARIANA (CLCIO CORONARIANO [CAC]): Em
pacientes classificados como de risco cardiovascular intermedirio, calculado por meio do escore
do UKPDS, a SBD recomenda a avaliao adicional de risco cardiovascular pela medida do CAC. A
determinao do CAC realizada por tomografia computadorizada de trax (TC) sem contraste e
com mltiplos detectores e baseia-se em uma aquisio de uma srie de cortes axiais com 3 mm de
espessura cobrindo toda a extenso do corao, sendo as imagens sincronizadas com o
eletrocardiograma (ECG). Em uma metanlise recentemente publicada, um valor de escore de clcio
> 10 foi capaz de prever mortalidade e a DCV com alta sensibilidade (caracterstica importante para
um exame de rastreamento) em pacientes com DM2. Preconiza-se a classificao simplificada de
risco cardiovascular a partir deste ponto de corte: escore < 10 baixo risco e escore > 10 risco
intermedirio a alto. Portanto, o ponto a ressaltar o valor preditivo negativo do exame, ou seja, um
exame negativo torna improvvel um evento cardiovascular nos prximos anos. Valores de escore >
100 implicam risco intermedirio de eventos cardiovasculares e > 400, em muito alto risco
cardiovascular. Em pacientes com CAC positivo, alm do prprio valor do escore, deve ser
considerado o valor do escore em relao aos valores tpicos para a idade do paciente (percentil do
escore em relao faixa etria). Os pacientes com CAC < 10 podem repetir o exame aps 5 anos. O
risco de exposio radiao baixo e equivalente ao de uma mamografia. No Quadro 6.3, esto
descritas as doses de radiao usuais de diferentes exames radiolgicos comparados com aquela
decorrente da realizao do CAC. No CAC, a dose de radiao inferior do cateterismo cardaco,
da cintilografia miocrdica e da angiotomocoronariografia. Este ltimo exame, embora possa
fornecer o ndice de CAC, no deve ser utilizado para rastreamento da DAC devido dose de
radiao decorrente de sua realizao. A Figura 6.1 mostra um fluxograma de sugesto de
investigao de DAC em pacientes diabticos assintomticos e sem DCV estabelecida utilizando o
escore UKPDS e o CAC.

QUADRO 6.2

Caractersticas dos principais mtodos de avaliao de risco cardiovascular

utilizados para pacientes com diabetes melito
UKPDS1 Framingham2 NHANES3 WHO4 WHO5 ASCVD6 Clcio
Risk engine risk score (non-lab) (lab) (non lab) (AHA 2013) Coronrio7
Idade X X X X X X
Sexo X X X X X X
Cor da pele/Raa X X
Presso arterial X X X X X X
Colesterol total X X X X
HDL colesterol X X
LDL colesterol
Triglicerdeos
Tabagismo X X X X X
DM X X X X X X X
Tempo de DM X
HbA1c X
Glicose em jejum
IMC X
Hipertenso arterial tratamento X X X
CAC X
PA, presso arterial; HDL, lipoprotena de alta densidade; LDL, lipoprotena de baixa densidade; HbA1c, hemoglobina glicada; IMC,
ndice de massa corporal.
Fonte: Stevens e colaboradores, 4 Wilson e colaboradores, 5 Gaziano e colaboradores, 6 Mendis e colaboradores, 7 Conroy
e colaboradores, 8 Goff e colaboradores, 9 Kramer e colaboradores.10

QUADRO 6.3

Doses usuais de radiao em diferentes exames radiolgicos

Exame Dose (mSv)
Radiografia de trax 0,02
Mamografia 0,70
Tomografia computadorizada de crnio 2,0
Angiotomocoronariografia 12,0
Angiotomografia pulmonar 4,0
Tomografia computadorizada de aorta toracoabdominal 9,0
Cateterismo coronrio diagnstico 7,0
Interveno coronria percutnea 17,0
Cintilografia miocrdica (2 fases) 11,3
18F-FDG-Pet-Scan 5,0
ndice de calcificao coronariana (CAC) 1,2 a 3,0 (0,8 a 1,2)
FDG-Pet-Scan, tomografia por emisso de psitrons com glicose radioativa [2-[F18]-fluoro-2-deoxi-glicose].
Fonte: Meinel e colaboradores12 e Einstein.13
FIGURA 6.1 Fluxograma de avaliao de risco cardiovascular em pacientes com diabetes melito tipo 2.

A American Diabetes Association no recomenda o rastreamento rotineiro de DAC em pacientes

assintomticos, independente da estratificao de risco cardiovascular.11 Esta orientao tem por
base o resultado de ensaios clnicos que demonstraram que no h melhora de desfechos quando os
fatores de risco cardiovascular so intensivamente tratados. Deve-se, entretanto, considerar que o
tratamento medicamentoso, tanto dos fatores de risco tradicionais quanto da hiperglicemia crnica,
visando a valores de glicemia o mais prximo do normal possvel, no isento de riscos e de efeitos
colaterais, alm do custo financeiro associado. Existem tambm evidncias de que pacientes com
maior risco cardiovascular se beneficiam mais de intervenes teraputicas, o que refora a
indicao de avaliao de risco cardiovascular nos pacientes diabticos.

Avaliao do paciente com diabetes melito e doena

arterial coronariana estabelecida
O diagnstico de DAC em pacientes diabticos com sintomas tpicos de angina pectoris, assim
como em pacientes sem DM, essencialmente clnico. Alm disso, os pacientes sintomticos para
DAC, no includos aqui os pacientes com SCA, devem ser avaliados especificamente para a
presena e a gravidade da DAC e ter intensificado o tratamento de fatores de risco cardiovascular.
Na avaliao da DAC, pode ser feita avaliao do grau de aterosclerose coronariana por meio de
mtodos de imagem (angiotomografia coronariana, cineangiocoronariografia), do grau de isquemia
(cintilografia miocrdica, ressonncia magntica cardaca) e da funo sistlica ventricular
(ecocardiograma e ressonncia magntica cardaca). Esta avaliao fornece importantes parmetros
para indicao posterior de procedimentos de revascularizao miocrdica. O teste inicial de
escolha para avaliao da DAC a ergometria, uma vez que a resposta ao exerccio um importante
fator prognstico para mortalidade. Entretanto, devido presena de complicaes crnicas
relacionadas ao DM, como a vasculopatia perifrica (claudicao, amputaes), a neuropatia
perifrica (deformidades em membros inferiores, dificuldades de marcha), a retinopatia diabtica
proliferativa e a incapacidade funcional para realizao de exerccio, frequentemente estes pacientes
no podem ser submetidos ergometria. Nesta situao, a realizao de um teste de avaliao para
isquemia miocrdica, como a cintilografia miocrdica ou a ecocardiografia com estresse
farmacolgico, est indicada. A ressonncia magntica cardaca funcional com uso do dipiridamol
uma opo com maior acurcia diagnstica do que a cintilografia com a vantagem adicional da
ausncia de irradiao. A avaliao de isquemia cardaca pode ser tambm realizada naqueles
pacientes com outras manifestaes de DCV estabelecida que no a DAC: doena vascular
perifrica, aterosclerose significativa em cartidas, AVE ou presena de ondas Q de eventos em ECG
de repouso. Pacientes com baixo risco nos testes de estresse devem ser reavaliados a cada dois anos
devido ao aumento acentuado de eventos cardacos em pacientes com DM aps esse perodo,
refletindo, provavelmente, aterosclerose mais rapidamente progressiva.

Manejo e preveno da doena arterial coronariana no

paciente com diabetes melito
O manejo e a preveno de DAC em pacientes com DM baseiam-se na interveno conjunta sobre os
mltiplos fatores de risco cardiovaculares presentes no DM. A adoo de medidas para modificao
de estilo de vida, tratamento da hipertenso arterial sistmica (HAS) e da dislipidemia perseguindo
alvos com comprovada reduo de desfechos e uso de cido acetilsaliclico, quando indicado, so
fundamentais no tratamento desses pacientes. A seguir, esto resumidas as principais recomendaes
de manejo para estes fatores.

Modificaes no estilo de vida

Recomenda-se a cessao do tabagismo, a perda de peso e a reduo de ingesto de gorduras
saturadas, gordura trans e colesterol, com aumento do consumo de mega 3, fibras solveis e
fitoesteris, bem como aumento de atividade fsica. A adoo de dieta estilo DASH (Dietary
approaches to stop hypertension) dieta rica em frutas, vegetais, gros integrais, laticnios com
baixo teor de gordura, pobre em gorduras saturadas, colesterol, sal (< 1,5 g de sdio ao dia) e com
pequenas quantidades de carne vermelha especialmente indicada para pacientes hipertensos.
Recomendaes para modificaes do estilo de vida devem ser feitas para todos os pacientes,
independente de estratificao de risco cardiovascular.

Hipertenso arterial
A presso arterial (PA) deve ser medida em todas as consultas. Pacientes com presso arterial
sistlica (PAS) entre 120-139 mmHg e diastlica (PAD) entre 80-90 mmHg devem ser tratados com
intervenes no farmacolgicas. So alvos teraputicos para tratamento de hipertenso arterial
sistmica (HAS) no DM a PAS e a PAD inferiores a 140/90 mmHg (ADA, 2015). Em pacientes
jovens com DM1, a reduo da presso a valores inferiores a 130/80 mmHg pode ser desejvel.
Mais de um medicamento anti-hipertensivo , em geral, necessrio para atingir o controle
pressrico desejado. A ADA sugere o uso inicial de inibidores da enzima conversora de angiotensina
(IECA), ou bloqueadores dos receptores do angiotensina (BRA) no tratamento da HAS. Essas duas
ltimas classes so especialmente recomendadas em pacientes com aumento de excreo urinria de
albumina (micro- e macroalbuminria).

Dislipidemia
Para a maioria dos pacientes com DM, recomenda-se avaliao anual do perfil lipdico. Pacientes
com DM apresentam partculas de LDL colesterol menores, mais densas e mais aterognicas. A
melhora do controle glicmico pode levar melhora do perfil lipdico, especialmente em pacientes
com mau controle glicmico e triglicerdeos muito elevados.
Como preveno primria da DAC, as estatinas devem ser utilizadas em pacientes com DM e um
ou mais fatores de risco cardiovasculares: histria familiar de DCV, HAS, tabagismo, dislipidemia
ou excreo urinria de albumina aumentada. O tratamento com estatina tambm recomendado para
pacientes com risco intermedirio-alto avaliado pelo escore UKPDS. Pacientes com CAC > 10
podem beneficiar-se de tratamento com estatina.
Pacientes com DM e evento cardiovascular prvio tm indicao de tratamento intensivo com
doses mais altas de estatinas (atorvastatina 40-80 mg/Rosuvastatina 20-40 mg). Nestes pacientes,
recomenda-se reduo de LDL em pelo menos 50% em relao aos valores basais, associada a
modificaes no estilo de vida. Como alternativa, pode-se usar o alvo de LDL < 70 mg/dL.
Recentemente, as recomendaes da American Heart Association sugerem definir a intensidade de
tratamento com estatinas de acordo com o risco, sem levar em conta os valores basais de LDL
colesterol e as metas a serem atingidas.

cido acetilsaliclico
O AAS (75-162 mg/dia) indicado apenas na preveno secundria de IAM e AVE. Em relao
preveno primria, a prescrio de AAS deve ser considerada apenas em pacientes com alto risco
cardiovascular. Em pacientes de baixo risco cardiovascular, o risco de hemorragia pode suplantar o
benefcio da preveno primria.

Controle glicmico
O efeito benfico do controle glicmico intensivo sobre desfechos macrovasculares no parece ser
indistintamente benfico para todos os pacientes com DM. Os estudos ACCORD, ADVANCE e
VADT, especificamente delineados para avaliao de reduo de eventos cardiovasculares em
pacientes com DM2, falharam em demonstrar que o controle glicmico intensivo diminui DCV e
mortalidade. Entretanto, nestes estudos, no foram includos pacientes com DM recm-diagnosticada,
ou ainda com curta durao de DM. De fato, classicamente, o estudo UKPDS j havia demonstrado
reduo de IAM em um grupo de pacientes com DM2 recm-diagnosticados e intensivamente
tratados. Hoje, recomenda-se que os alvos de controle glicmico sejam individualizados, em
especial em pacientes com doena macrovascular clinicamente estabelecida. O Quadro 6.4 resume
os principais estudos sobre o efeito do controle glicmico em desfechos cardiovasculares em
pacientes com DM.

Q UADRO 6.4

Principais ensaios clnicos randomizados sobre controle glicmico intensificado em pacientes com diabetes melito tipo 2 e
desfechos cardiovasculares
Estudo
Idade Tempo HbA1c Durao Desfechos RR (IC 95%) RR (IC
(n)
(anos) DM (anos) (intensificado estudo primrios para desfecho 95%) para
vs. controle) (anos) primrio mortalidade
UKPDS 33 53 Diagnstico 7,0 vs. 7,9 10 Qualquer desfecho relacionado ao DM; morte 0,88 0,94 (0,80
1
recente relacionada ao DM; morte por qualquer causa (0,700,99) 1,10)
(3867)
UKPDS 34 53 Diagnstico 7,4 vs. 8,0 10,0 Idem 0,680 0,64
2
recente (0,530,87) (0,450,91)
(734)
UKPDS 33 63 NS Idem 0,91 0,87
3
(0,830,99) (0,790,96)
10 anos
aps
UKPDS 34 63 NS Idem 0,79 0,73
3
(0,660,95) (0,590,89)
10 anos
aps
ACCORD 62 10 6,4 vs. 7,5 3,5 IAM no fatal; AVE no fatal; morte por DCV 0,90 1,22
4
(0,781,04) (1,011,46)
(10251)
ADVANCE 66 8 6,5 vs. 7,3 5,0 Morte de causa cardiovascular; IAM no fatal ou 0,94 0,93
5
AVE no fatal (0,841,06) (0,831,06)
(11400)
VADT 6 61 12 6,9 vs. 8,4 5,6 IAM; AVE; morte por DCV; ICC; interveno por 0,88 1,07
(1791) DAC ou doena arterial perifrica; DAC (0,741,05) (0,811,42)
inopervel ou amputao por isquemia
DM, diabetes melito; HbA1c, hemoglobina glicada; RR, risco relativo; IAM, infarto agudo do miocrdio; AVE, acidente vascular
enceflico; DCV, doena cardiovascular; ICC, insuficincia cardaca congestiva; DAC, doena arterial coronariana; IC, insuficincia
cardaca.
Fonte: Intensive..., 14 Effect..., 15 Holman e colaboradores, 16 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group e
colaboradores, 17 ADVANCE Collaborative Group e colaboradores 18 e Duckworth e colaboradores. 19

O Quadro 6.5 mostra os principais medicamentos utilizados na prtica clnica para tratamento do
DM e suas possveis vantagens sobre desfechos cardiovasculares. Entre as classes de medicamentos
antidiabticos, apenas com o uso da metformina foi demonstrado benefcios cardiovasculares
clinicamente comprovados (UKPDS), sendo esta a medicao de primeira escolha para pacientes
com DM2, quando no houver contraindicaes para seu uso. Entretanto, como o DM2 uma doena
progressiva, com taxas de elevao de HbA1c da ordem de 0,2 a 0,3% ao ano, na maioria dos
pacientes, necessria a combinao de medicamentos anti-hiperglicmicos, sendo, muitas vezes,
necessria a adio de um terceiro agente. Em termos de eficcia, a escolha de um segundo ou
terceiro medicamento deve levar em conta os efeitos colaterais e os custos associados. Em paciente
com DAC estabelecida, prudente evitar hipoglicemias, devendo-se ter cuidado especialmente com
a classe das sulfonilureias.

Q UADRO 6.5

Principais medicamentos antidiabticos e seus efeitos cardiovasculares

Classe Exemplos Efeitos
Biguanidas Metformina Potencialmente reduz eventos cardiovasculares (UKPDS)
Sulfonilureias Glibenclamid
Glimepirida
Glicazida
Tiazolidinedionas Pioglitazona Diminui eventos cardiovasculares
Rosiglitazona (PROActive pioglitazona), IC
Inibidores da -glicosidase Acarbose Diminuio de eventos cardiovasculares
(STOP-NIDDM)
Inibidores da DPP4 Saxaglitina Possvel aumento de IC
Sitagliptina
Linagliptina
Alogliptina
Agonistas do receptor GLP-1 Exenatide Ao protetora cardiovascular (incerta)
Liraglutide
Lixisenatida
Insulinas NPH Neutro
Glargina
Detemir
Degludeca
Regular
Lispro
Aspart
Glulisina
IC, insuficincia cardaca; DPP4, enzima dipeptidil peptidase 4; GLP-1, peptdeo semelhante ao glucagon 1.
Fonte: Adaptado de Bonow e colaboradores. 20

Concluses
A associao entre DM e DCV amplamente estabelecida. A avaliao adequada do risco
cardiovascular, por meio de ferramentas para estimativa de risco cardiovascular (UKDPS risk
engine) e da quantificao do clcio coronrio, permitem o tratamento individualizado do paciente.
A interveno sobre os mltiplos fatores de risco cardiovasculares (modificaes no estilo de vida,
HAS, dislipidemia, uso de antiadesivos plaquetrios) fundamental e prioritria para a preveno e
o manejo da DCV no DM. Benefcios de controle glicmico intensivo ainda permanecem em debate,
sendo, no momento, a metformina o medicamento comprovadamente com vantagens em relao a
desfechos cardiovasculares.

Referncias
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7
Cetoacidose diabtica
e sndrome hiperosmolar hiperglicmica
Cristiane Bauermann Leito
Caroline Kaercher Kramer
Luciana Reck Remonti
Sandra Pinho Silveiro

Cetoacidose diabtica
Definio
A cetoacidose diabtica (CAD) uma emergncia mdica caracterizada por deficincia absoluta ou
relativa de insulina com consequente hiperglicemia (> 200-250 mg/dL), cetonemia e acidose
metablica (pH < 7,3 e bicarbonato < 15 mEq/L) (Tabela 7.1). A incidncia anual nos Estado Unidos
da Amrica de 4,6-8 casos por 1.000 pacientes com diabetes melito (DM). Atualmente, a
mortalidade associada CAD foi reduzida a menos de 1% e aumenta com a idade e comorbidades
apresentadas pelo paciente.

TABELA 7.1 Critrios diagnsticos e classificao da cetoacidose diabtica

Le ve Mode rada Grave
Glicemia (mg/dL) > 200 > 250 > 250
pH arterial 7,257,30 7,007,24 < 7,00
Bicarbonato srico (mEq/L) 1518 1015 < 10
Cetonria Positivo Positivo Positivo
Cetonemia Positivo Positivo Positivo

Osmolalidade srica efetiva Varivel Varivel Varivel

nion gap > 10 > 12 > 12
Estado mental Alerta Alerta/sonolento Estupor/coma

Quadro clnico
As principais manifestaes clnicas da CAD so decorrentes da hiperglicemia (diurese osmtica e
desidratao), da cetonemia (nuseas, vmitos e hlito cetnico), da acidose (taquipneia) e da
hiperosmolalidade (alterao do sensrio) (Quadro 7.1).

QUADRO 7.1

Manifestaes clnicas da cetoacidose diabtica

Sinais Sintomas
 Mucosas desidratadas Poliria
Hlito cettico Polidipsia
Respirao de Kussmaul Fraqueza
Taquicardia Nuseas e vmitos
Hipotenso arterial Dor abdominal
Tendncia hipotermia Cibras
Alterao da conscincia Alteraes visuais

Avaliao diagnstica
A glicemia, geralmente, apresenta-se em torno de 500 a 800 mg/dL. A confirmao da cetose como
etiologia do quadro de acidose realizada pela reao do nitroprussiato (acetest) com diluio do
plasma a 1:1, sendo o resultado considerado positivo se maior do que duas cruzes. No entanto, a
reao do nitroprussiato avalia os nveis de acetato e acetoacetato, subestimando a concentrao de
-hidroxibutirato, que o principal corpo cetnico produzido na CAD. A correo da acidose com o
uso de insulina pode, paradoxalmente, aumentar a dosagem de cetonemia, uma vez que converte -
hidroxibutirato em acetoacetato.
Os nveis sricos de sdio podem estar normais ou levemente diminudos por diluio relacionada
hiperglicemia. Os nveis sricos de potssio e fsforo podem estar normais, aumentados ou
diminudos, apesar da depleo corporal total desses ons. Pode ocorrer diminuio da funo renal
por insuficincia renal pr-renal secundria desidratao e hipovolemia. A dosagem de creatinina
srica por mtodo de Jaffe pode apresentar resultados falsamente elevados por interferncia do
acetoacetato.
A presena de leucocitose de at 15.000 leuccitos/mm3, inclusive com desvio esquerda, pode
ser decorrente da acidose, apresentando rpida correo com o tratamento da CAD. No entanto,
valores acima de 25.000 leuccitos/mm3 podem indicar infeco associada, necessitando de
avaliao cuidadosa. O aumento da amilase de origem salivar pode ocorrer, sendo necessria a
dosagem de lipase se suspeita de pancreatite associada.
Deve-se avaliar o intervalo inico e, se necessria, fazer a correo do sdio srico para o grau de
hiperglicemia (Tabela 7.2).

TABELA 7.2 Frmulas teis no manejo da cetoacidose diabtica e da sndrome hiperosmolar hiperglicmica
Varive l Frmula Valor normal
Osmolalidade efetiva 2 (Na + K) + glicose/18 285 5 Osm/kg
Correo do sdio pela glicemia Aumentar 1,6 mEq/L do sdio para cada aumento de 100 mg da glicemia acima de 100 mg/dL 135145 mEq/L
(Aumentar 2,4 mEq/L do sdio se glicose > 400 mg/dL)
Intervalo inico Na + K (Cl + HCO3) 12 2 mEq/L*

* 10 2 mEq/L se a medida de Na e Cl for realizada com eletrodos on-especficos.

Tratamento
O tratamento da CAD resumido na Figura 7.1. Uma vez feito o diagnstico de CAD, o paciente
deve ser transferido para o centro de tratamento intensivo, e as medidas descritas a seguir devem ser
tomadas:
 Monitorizao horria de sinais vitais, nvel de conscincia, diurese e hidratao at que ocorra
melhora clnica significativa;
Monitorizao horria de glicemia capilar;
Monitorizao cardaca contnua;
Estabelecimento de via area permevel e administrao de oxignio se presso parcial arterial de
oxignio (PaO2) < 80 mmHg;
Obteno de acesso venoso central se a rede venosa perifrica no for adequada ou em pacientes
em choque, com insuficincia cardaca ou renal;
Sondagem vesical em pacientes sem diurese espontnea, comatosos ou em choque, para controle de
diurese;
Sondagem gstrica em pacientes comatosos, com vmitos frequentes ou com dilatao gstrica por
atonia;
Nada por via oral (NPO) at suspenso dos vmitos;
Solicitao de glicemia, cetonemia, ureia, creatinina, sdio, potssio, cloro, gasometria arterial
(GA) e hemograma;
Solicitao de radiografia de trax e eletrocardiograma;
Solicitao de urocultura, hemoculturas e cultura de qualquer secreo potencialmente infectada
para rastreamento de infeco;
Administrao de antibiticos quando houver evidncia de infeco, aps a coleta das culturas;
Anticoagulao profiltica em pacientes idosos, em coma ou com osmolalidade elevada (> 320
mOsm/kg).
FIGURA 7.1 Manejo do paciente adulto com cetoacidose diabtica.

Hidratao
A deficincia de lquidos costuma ser de 4 a 8 litros (100 mL/kg). Deve-se realizar reposio rpida
e adequada, iniciando a hidratao com soro fisiolgico 0,9%, de 1 a 1,5 litros, na primeira hora, na
ausncia de insuficincia cardaca. A reposio de volume, posteriormente, depende do estado de
hidratao do paciente, do dbito urinrio e do sdio srico. Em geral, infuso de volume 250 a 500
mL/h adequada com soro 0,45% se o sdio srico corrigido estiver normal ou elevado, ou 0,9% em
caso de hiponatremia, sendo que o dficit de gua total deve ser reposto em 24 horas.

Insulinoterapia
Deve ser realizada com insulina regular humana endovenosa em infuso contnua em bomba de
infuso ou intramuscular de 1/1 hora, no caso de atendimento de paciente em local onde a bomba de
infuso no se encontra disponvel. Estudos tm demonstrado que o tratamento de CAD leve a
moderada com insulina de ao ultrarrpida subcutnea a cada 1 ou 2 horas to seguro e efetivo
quanto o tratamento com insulina regular endovenosa. No entanto, a via preferencial de tratamento
ainda a endovenosa. A soluo preparada com 250 mL de soro fisiolgico e 25 U de insulina
regular (1 U em 10 mL). Os primeiros 50 mL da soluo devem ser desprezados pelo equipo para
evitar a aderncia da insulina ao frasco, e a soluo deve ser trocada a cada 6 horas.
A dose inicial de 0,1-0,2 UI/kg de peso em blus, seguida da infuso contnua de 0,1 UI/kg/hora
(opo de dose contnua de 0,14 UI/kg/h sem blus). Caso a glicemia capilar no seja reduzida em
50-75 mg/dL em 1 hora, recomenda-se dobrar a dose (0,2 U/kg/hora). Quando a glicemia capilar for
200 mg/dL, deve-se iniciar a infuso de soro glicosado para evitar hipoglicemia, objetivando-se
manter a glicemia capilar entre 150 e 200 mg/dL. A dose de insulina deve ser mantida ou reduzida
metade, mas no se pode suspender a infuso contnua at que a acidose seja corrigida. Em mdia, a
glicemia atinge valores de 250 mg/dL em 6 horas, o pH aumenta a valores acima de 7,3 em 12 horas
e a cetonria desaparece em 24 horas.
A troca de insulina endovenosa para subcutnea pode ser efetuada aps resoluo do quadro de
cetoacidose (ver critrios de resoluo no na Figura 7.1). Deve-se manter a insulina endovenosa at
2 horas aps a administrao da primeira dose de insulina basal (NPH [do ingls, neutral protamine
hagedorn], glargina ou detemir). Se o paciente j usava insulina previamente, administra-se a dose
usada. No caso de diagnstico recente de DM, a dose calculada em 0,5-0,8 UI/kg/dia dividida em
a de insulina basal e a de prandial em doses divididas.

Reposio de potssio
Deve ser realizada reposio de potssio devido depleo corporal total deste on. A hidratao e
a insulinoterapia promovem uma reduo adicional do potssio srico com a diluio e a correo
da acidose, respectivamente, ocasionando um nadir em 4 horas aps o incio do tratamento. Desde
que o paciente apresente dbito urinrio adequado (50 mL/h), a reposio deve ser iniciada
conforme o resultado do potssio srico:
< 3,3 mEq/L: 40 mEq/h e retardar o incio da insulina at potssio > 3,3 mEq/L;
3,3-5,2 mEq/L: 20-30 mEq/h para manter potssio entre 4-5 mEq/L;
> 5,2 mEq/L: no administrar e repetir de 2/2 h.

Reposio de fsforo
A determinao da fosfatemia somente deve ser realizada nos casos de CAD grave, com evoluo
desfavorvel ou nos casos de suspeita de hipofosfatemia (hemlise, insuficincia cardaca,
depresso do sistema nervoso central [SNC], hipoventilao, rabdomilise e insuficincia renal
aguda [IRA]), uma vez que a sua reposio endovenosa pode ser acompanhada de hipocalcemia
grave. Por este motivo, somente se recomenda reposio endovenosa quando os nveis sricos de
fsforo forem < 1 mg/dL, com fosfato bibsico mais monobsico de potssio (1 mmol/L), 0,08 mmol
ou 2,5 mg/kg de peso em pacientes sem manifestaes clnicas e 0,16 mmol ou 5 mg/kg de peso em
pacientes sintomticos, em 6 horas. Nos demais casos, a hipofosfatemia corrigida quando o
paciente reassume a alimentao via oral.

Reposio de bicarbonato
O tratamento da acidose realizado com insulina e hidratao adequada. A utilizao de bicarbonato
no est indicada na CAD, podendo ser deletria. A administrao de bicarbonato de sdio pode
causar hipernatremia, hipocalemia, alcalose tardia, piora da acidose intracelular, retardo na
metabolizao dos cetonions e desenvolvimento paradoxal de acidose no SNC. Alguns autores
recomendam o uso de bicarbonato nos pacientes com pH < 6,9, embora esta seja uma indicao
controversa.

Fatores precipitantes
Deve-se sempre investigar a etiologia da CAD. Os principais fatores predisponentes da CAD so
suspenso ou dose inadequada de insulina, doenas infecciosas (p. ex., pneumonia e infeco
urinria), DM previamente no diagnosticado (20% dos casos novos de DM tm a CAD como
primeira manifestao da doena), doenas intercorrentes (p. ex., infarto agudo do miocrdico
[IAM], acidente vascular enceflico [AVE]) e uso de medicamentos hiperglicemiantes (Quadro 7.2).
No se identifica a causa da CAD em cerca de 30% dos casos.

Complicaes
As complicaes mais frequentes so hipoglicemia, hipocalemia e hipofosfatemia, j comentadas. A
acidose metablica hiperclormica ocorre em 10% dos pacientes com CAD no momento da
admisso e em quase todos os pacientes aps a resoluo da cetonemia. Apresenta intervalo inico
normal, no apresenta repercusso clnica e tem resoluo espontnea em 24-48 horas. Ela
decorrente da reabsoro de cloro no tbulo proximal devido diminuio do bicarbonato e pode
ser exagerada pela administrao excessiva de cloreto de sdio para hidratao.
Entre as complicaes graves da CAD esto o edema cerebral, a sndrome da angstia respiratria
do adulto (SARA) e o pneumomediastino.
O edema cerebral ocorre em 0,3 a 1% dos casos, de 14 a 16 horas aps o incio do tratamento,
acometendo principalmente pacientes jovens e crianas e parece estar associado CAD prolongada
e correo volmica rpida. Recomenda-se a realizao de reposio da volemia mais lentamente
em crianas (48 horas) para preveno do edema cerebral. A presena de cefaleia, deteriorao
gradual do nvel de conscincia, convulses, perda do controle esfincteriano, alteraes pupilares,
papiledema, bradicardia, hipertenso e insuficincia ventilatria fazem parte do quadro clnico. O
tratamento realizado com medidas antiedema cerebral (manitol e ventilao mecnica [VM]), mas a
mortalidade, apesar do tratamento, de 20 a 40%.
A SARA pode ocorrer raramente em associao com CAD. O diagnstico sugerido pela presena
de infiltrado pulmonar e hipoxemia (presso parcial arterial de oxignio/frao inspirada de
oxignio [PaO2/FiO2] < 200). Tambm est associada CAD prolongada. A presena de
pneumomediastino tambm foi descrita em associao com a CAD.

Sndrome hiperosmolar hiperglicmica

Definio
O termo sndrome hiperosmolar hiperglicmica (SHH) substitui a nomenclatura prvia de coma
hiperglicmico hiperosmolar no cettico e de sndrome hiperosmolar hiperglicmica no
cettica, refletindo o fato de que outras alteraes do sensrio alm do coma podem estar presentes
e de que graus variados de cetose podem ocorrer dentro do quadro.
A SHH, em geral, ocorre em indivduos idosos com DM tipo 2, mas pode tambm acometer
indivduos mais jovens. Os critrios para o diagnstico de SHH incluem uma concentrao
plasmtica de glicose > 600 mg/dL, osmolalidade srica total > 320 mOsm/kg, pH srico 7,3 e
cetonemia e cetonria leves, se presentes.
A taxa de mortalidade decorrente da presena de SHH bastante elevada, estando entre 5-20%. A
extrema hiperglicemia que caracteriza a sndrome decorre da presena de desidratao e consequente
perda de funo renal, com diminuio da excreo urinria de glicose.

Quadro clnico
A sintomatologia mais proeminente neurolgica. Cerca de metade dos indivduos apresenta-se
comatosa na chegada, e os demais mostram presena de estupor. Achados neurolgicos variados
podem estar presentes, incluindo convulses focais e quadro compatvel com AVE. Ocasionalmente,
pode ser difcil a identificao dos achados como causa ou efeito da SHH.
Desidratao grave revelada pelo exame fsico, com consequente repercusso hemodinmica. O
exame clnico pode evidenciar achados relacionados ao fator desencadeante da crise hiperglicmica.

Avaliao laboratorial
A osmolalidade calculada por frmula evidencia nveis acima de 320 mOsm/kg, encontrando-se em
mdia valores de cerca de 370 mOsm/kg. A osmolalidade srica reflete os elevados nveis de sdio,
que devem ser corrigidos na vigncia de hiperglicemia.
Cetose leve pode estar presente, em geral relacionada ao estado de jejum do paciente, mas, por
definio, no h cetoacidose, e os valores de bicarbonato so >18 mEq/L. Se presente quadro
franco de acidose, possivelmente a etiologia ser de acidose lctica secundria hipxia tecidual
por diminuio de perfuso perifrica. A confirmao diagnstica pode requerer a dosagem do
lactato.

Tratamento
O tratamento da SHH representado na Figura 7.2. De forma geral, aplicam-se os mesmos princpios
do tratamento da CAD.
FIGURA 7.2 Manejo do paciente adulto com estado hiperglicmico hiperosmolar (EHH).

importante identificar o fator desencadeante da SHH por meio de dados da histria e de exame
fsico. A coleta de culturas de sangue e urina, em geral, so necessrios, assim como a realizao de
radiografia de trax e seios da face, eletrocardiograma (ECG) e enzimas cardacas e, conforme o
quadro clnico, tomografia computadorizada (TC) de crnio. O evento precipitante da SHH
comumente um quadro de infeco, mas qualquer condio de estresse, como intercorrncias
cardiovasculares, acidente ou trauma grave e uso de alguns medicamentos podem desencadear o
quadro (Quadro 7.2).
A etapa teraputica mais importante a reposio de lquidos por meio da reposio salina
isotnica para restabelecer a estabilidade hemodinmica e fluxo urinrio. O dficit de lquido da
SHH mais grave do que o da CAD, podendo chegar at 10 L ou mais. A presena de graus extremos
de hipernatremia, com nveis superiores a 165 mEq/L, requer a utilizao de soluo salina
hipotnica a 0,45%.
 QUADRO 7.2

Fatores precipitantes da cetoacidose e da sndrome hiperosmolar hiperglicmica

Doenas agudas Medicamentos
Infeco (pneumonia, infeco urinria) -bloqueadores
Acidente vascular enceflico Bloqueadores dos canais de clcio
Infarto agudo do miocrdio Antipsicticos
Pancreatite aguda Diurticos tiazdicos
Embolia pulmonar Fenitona
Obstruo intestinal Nutrio parenteral total
Trombose mesentrica Corticoides
Insuficincia renal Cocana
Hematoma subdural
Queimaduras
Doenas endcrinas (acromegalia, Cushing)

Complicaes
Na SHH, as complicaes so semelhantes s da CAD. O colapso vascular e as infeces so as
mais importantes, em particular sepse por bactrias gram-negativas e quadros de pneumonia. A
ocorrncia de trombose comum, especialmente acometendo vasos cerebrais, podendo ocorrer
coagulao intravascular disseminada (CIVD).

Leituras sugeridas
Corwell B, Knight B, Olivieri L, Willis GC. Current diagnosis and treatment of hyperglycemic emergencies. Emerg Med Clin N Am.
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8
Tratamento medicamentoso
da hiperglicemia no
diabetes melito tipo 1
Mateus Dornelles Severo
Letcia Schwerz Weinert
Cristiane Bauermann Leito
Sandra Pinho Silveiro

Estudos como o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e o Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) demonstraram que o controle rigoroso da glicemia em
pacientes com diabetes melito tipo 1 (DM1) reduz complicaes micro e macrovasculares,
respectivamente.1,2 Portanto, com exceo de alguns grupos em que o tratamento pode ser prejudicial
(Quadro 8.1), preconiza-se o tratamento intensivo desses pacientes. Para atingir as metas de controle
glicmico (Tabela 8.1), alm das mudanas do estilo de vida, dispe-se basicamente da insulina
(Tabela 8.2). No DM1, s possvel um controle glicmico prximo ao ideal usando-se esquemas de
mltiplas injees dirias (MID) ou infuso subcutnea contnua de insulina (bomba de insulina).
Vrios fatores alteram a absoro das insulinas, como:
1. Local de aplicao: a absoro mais rpida quando a insulina aplicada no abdome, e diminui
conforme o local: aps no brao, aps na coxa, e mais lenta, no glteo;
2. Temperatura: o calor aumenta a absoro;
3. Frico local: aumenta a absoro;
4. Lipo-hipertrofia: reduz a absoro da insulina quando aplicada nesta rea;
5. Dosagem: doses maiores retardam a absoro e prolongam a durao do efeito.

QUADRO 8.1

Grupos em que o tratamento intensivo no est indicado

Crianas menores de 13 anos
Idosos
Pacientes com mltiplas complicaes micro e macrovasculares
Pacientes com retinopatia proliferativa ou com retinopatia no proliferativa grave ainda no tratada
Pacientes que no apresentam sintomas adrenrgicos quando em hipoglicemia

TABELA 8.1 Metas do controle glicmico

Parme tro ADA ACE
Glicemia de jejum (mg/dL) 70130 < 110
Glicemia ps-prandial 2 h (mg/dL) < 180 < 140
HbA1c (%) <7 < 6,5
 ADA, American Diabetes Association; ACE, American College of Endocrinology; HbA1c; hemoglobina glicada.

TABELA 8.2 Classificao das insulinas

Insulina Incio da ao Pico de ao Durao da ao Posologia
Ultrarrpidas: 5 a 15 min 30 a 90 min; mdia de 1 h 4a6h Aplicar logo antes ou logo aps as refeies
Lispro
Aspart
Glulisina

Rpida: 30 a 60 min 2a3h 6a8h Aplicar 30 min antes das refeies

Regular

Inte rme diria: 2a4h 4a8h 12 a 18 h 1 a 3x/dia

NPH

Ultrale ntas: 2a4h Sem pico Aproximadamente 24 h 1 ou 2x/dia

Glargina (menor para detemir em
Detemir baixas doses [< 20 UI])

UI, unidades internacionais.

Mltiplas injees dirias

Vrios esquemas de MIDs podem ser empregados, dependendo principalmente da preferncia do
paciente e da familiaridade do mdico com o regime (Tabela 8.3). Estes esquemas baseiam-se em
dose(s) de insulina(s) de durao intermediria ou longa para o controle basal, alm de mltiplas
doses de insulina rpida ou ultrarrpida pr-prandiais.

TABELA 8.3 Sugesto de esquemas de mltiplas injees dirias

Esque ma Caf da manh Almoo Janta 22 horas
1 N ou D + R ou U R ou U R ou U N ou D
2 N + R ou U N + R ou U R ou U N
3 G + R ou U R ou U R ou U
4 R ou U R ou U R ou U G

R, regular; N, NPH; U, ultrarrpida (lispro, aspart e glulisina); D, detemir; G, glargina.

Em pacientes recm-diagnosticados, pode-se iniciar 0,4 a 0,6 UI/kg/dia de insulina. Esta dose
dividida em 50 a 66% de insulina de ao lenta ou intermediria e o restante em insulina de ao
rpida ou ultrarrpida. A insulina glargina pode ser administrada de manh ou s 22 horas em uma
nica dose. No entanto, at 10% dos pacientes precisam de 2 doses para uma cobertura adequada das
24 horas, e um pequeno grupo, que faz uso s 22 horas, pode apresentar hipoglicemia de madrugada e
hiperglicemia imediatamente antes da prxima dose. Na instituio de insulina glargina em um
paciente que fazia uso prvio de insulina NPH, a dose total desta deve ser reduzida em 20%. Com a
insulina NPH, quando administrada em 2 doses, 50% da dose feita pela manh e 50% s 22 horas.
Quando em 3 doses, todas podem ser iguais. A insulina detemir administrada 2 vezes ao dia em
doses iguais. A dose total de insulina rpida e ultrarrpida inicialmente dividida entre as refeies.
A insulina rpida administrada 30 minutos antes da refeio, e os anlogos ultrarrpidos,
imediatamente antes da refeio, os anlogos podem ser aplicados at 15 minutos aps a refeio,
especial vantagem em crianas com ingesto varivel de alimento por refeio.
 QUADRO 8.2

Fatores de risco para hipoglicemia

Histria prvia de hipoglicemia grave, hipoglicemia despercebida ou antecedentes recentes de hipoglicemia
Terapia intensiva com queda rpida da HbA1c
Doses excessivas de insulina, tipo incorreto de insulina ou horrio incorreto
Jejum excessivo ou excluso de refeies
Exerccio
Alcoolismo
Insuficincia renal
Uso de IECA e -bloqueadores
IECA, inibidores da enzima conversora da angiotensina.

QUADRO 8.3

Preveno de hipoglicemia
Controle menos intenso para crianas, idosos, pacientes com mltiplas comorbidades e com curta sobrevida
Uso de insulinas ultralentas e ultrarrpidas diminui hipoglicemias noturnas
Orientao do paciente quanto aos sintomas de hipoglicemia
Lanche noturno (hipoglicemia noturna)
Ingesto de carboidratos antes de atividade fsica

QUADRO 8.4

Tratamento da hipoglicemia (glicose 70 mg/dL)

Assintomtica: Fazer uma refeio ou lanche
Sintomtica: 15 a 20 g de carboidrato simples (glicose, balas, suco adoado)
Grave (paciente inconsciente e incapaz de ingerir carboidratos): Glucagon 1 mg, IM ou IV ou Glicose 50%, IV
IM, intramuscular; IV, intravenoso.

Os pacientes em uso de insulina para tratamento intensivo do DM1 apresentam, em mdia, dois
episdios de hipoglicemia sintomtica por semana e um episdio de hipoglicemia grave por ano,
sendo importante saber identificar o paciente sob risco desta complicao (Quadro 8.2), para
instituir as medidas apropriadas para preveno (Quadro 8.3) e tratamento (Quadro 8.4). Uma
complicao frequente no tratamento intensivo o ganho excessivo de peso e suas complicaes
associadas (hipertenso arterial sistmica [HAS], dislipidemia), devendo o paciente receber
aconselhamento nutricional para evit-lo.
O controle da glicemia capilar pr e ps-prandial muito importante para que se possa fazer o
ajuste fino das doses de insulina aps o clculo inicial da dose. O paciente deve receber orientaes
de como manejar a glicemia quando ingere quantidades diferentes das habituais de carboidratos,
assim como durante o exerccio.
Infuso subcutnea contnua de insulina
As insulinas ultrarrpidas parecem ser superiores insulina regular nesta modalidade teraputica,
resultando em melhor controle glicmico, menos hipoglicemias e menos ganho de peso.
Quando se muda de um esquema de mltiplas doses para a bomba de insulina, pacientes com bom
controle glicmico (HbA1c < 7%) devem ter a dose diria total de insulina reduzida em 10 a 20%.
Da dose total, 50% administrada como basal, e o restante em blus pr-prandiais, ajustados
conforme a glicemia capilar e a quantidade de carboidratos da dieta. Em termos de desfechos
clnicos, este mtodo de administrao de insulina parece ser similar ao tratamento com mltiplas
doses, oferecendo aparentemente maior flexibilidade com relao dieta.

Transplante de pncreas e de ilhotas pancreticas

O transplante de pncreas pode ser realizado em situaes especiais (Quadro 8.5), com uma
mortalidade menor do que 5% em 1 ano e com 76% dos pacientes conseguindo manter-se sem
insulina e com controle glicmico apropriado. No entanto, pode chegar a uma mortalidade de 10 a
20%, dependendo de vrios fatores, o que pode limitar a sua indicao de forma mais generalizada.
O enxerto colocado na pelve do receptor, que faz uso de anticorpos mono ou policlonais
anticlulas-T, inibidores de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) e antimetablitos (azatioprina
ou micofenolato) para imunossupresso, evitando-se o uso de glicocorticoides.

QUADRO 8.5

Indicaes de transplante de pncreas segundo a American Diabetes Association

Paciente diabtico submetido a transplante renal
Falha no tratamento com insulina em estabelecer controle glicmico razovel e prevenir complicaes secundrias do DM
Problemas clnicos e emocionais que incapacitam o paciente a fazer uso de insulina

O transplante de ilhotas pancreticas vem sendo estudado como uma alternativa teraputica para
pacientes com DM1. O transplante realizado com ilhotas isoladas de pncreas provenientes de
doadores de mltiplos rgos, e este conjunto de clulas introduzido no fgado do receptor por
meio de puno percutnea da veia porta. A independncia da insulina pode ser atingida com as
ilhotas de um nico doador, mas em geral so necessrias 2 ou 3 infuses de ilhotas para que se
possa suspender a insulina do paciente. A maioria dos pacientes (~85%) fica livre de insulina no
primeiro ano aps os transplantes, mas a massa de ilhotas pancreticas perdida com o tempo, e
somente 10% dos receptores permaneciam livres de insulina aps 5 anos. No entanto, a grande
maioria dos pacientes mantm nveis circulantes significativos de insulina durante este perodo,
fazendo com que necessitem de pequenas quantidades de insulina e eliminem totalmente a ocorrncia
de hipoglicemias graves. Recentemente, com o avano dos procedimentos relacionados ao
isolamento da ilhota e melhores esquemas de imunossupresso, a maioria dos centros
transplantadores relatam independncia de insulina em > 50% dos pacientes em 5 anos.
 Mesmo com estes resultados mais favorveis, o objetivo do transplante de ilhotas se modificou nos
ltimos anos e, atualmente, considera-se a estabilizao da glicemia e preveno de hipoglicemias
graves, e no a independncia de insulina, como sucesso do transplante. No Brasil, esta terapia ainda
considerada experimental, mas em vrios pases da Europa e no Canad, o transplante de ilhotas j
foi incorporado prtica clnica e faz parte dos procedimentos cobertos por planos de sade
pblicos e privados. Devido aos efeitos adversos associados a imunossupresso crnica, esta
modalidade de tratamento no indicada para todos os pacientes com DM1, mas somente para
pacientes com labilidade glicmica acompanhada de hipoglicemias graves (pelo menos, uma
hipoglicemia grave, definida por diminuio do sensrio e necessidade de ajuda para recuperao no
ltimo ano). Um estudo recente do grupo de Vancouver demonstrou que pacientes submetidos ao
transplante de ilhotas apresentam menor progresso de retinopatia diabtica e cardiopatia isqumica
e nenhum efeito sobre a nefropatia diabtica, em comparao com pacientes com DM lbil na lista de
espera para o transplante.3
A ADA recomendada, ainda, que o transplante de ilhotas pancreticas para tratamento do DM1
seja somente realizado no contexto de pesquisa clnica, por ser uma terapia experimental nos Estados
Unidos. No entanto, j esto sendo realizados estudos de fase trs a fim de disponibilizar o enxerto
de ilhotas para um maior nmero de pacientes fora do ambiente de pesquisa.

Referncias
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Diabetes Control and Complications Trial and Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2014;2(10):793-800.
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3 Thompson DM, Meloche M, Ao Z, Paty B, Keown P, Shapiro RJ, et al. Reduced progression of diabetic microvascular complications
with islet cell transplantation compared with intensive medical therapy. Transplantation. 2011; 91(3):373-8.

Leituras sugeridas
Aathira R, Jain V. Advances in management of type 1 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014;5(5):689-96.
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2014. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80.
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic
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Jacobsen IB, Henriksen JE, Hother-Nielsen O, Vach W, Beck-Nielsen H. Evidence-based insulin treatment in type 1 diabetes mellitus.
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Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular
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The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-86.
9
Tratamento medicamentoso
da hiperglicemia no
diabetes melito tipo 2
Letcia Schwerz Weinert
Fabola Satler
Amanda Veiga Cheuiche
Sandra Pinho Silveiro

O controle glicmico adequado do diabetes melito (DM) capaz de prevenir as complicaes

agudas e reduzir o risco das complicaes crnicas relacionadas a ele. No caso do diabetes melito
tipo 2 (DM2), o tratamento se baseia em mudanas do estilo de vida, como dieta e exerccio, e uso
de antidiabticos orais e injetveis.

Objetivos do tratamento
Os alvos de controle glicmico a serem atingidos esto apresentados na Tabela 9.1. O tratamento
objetiva atingir a HbA1c igual ou abaixo de 7%, j que este valor est associado reduo de
eventos microvasculares e, em longo prazo, de eventos macrovasculares, conforme o seguimento do
estudo United Kingdom Diabetes Prospective Study (UKPDS). Entretanto, o alvo do controle pode
ser individualizado dentro do contexto de idade, comorbidades, preferncia e tolerncia do paciente.
Metas de HbA1c inferiores a 6,5% no tm demonstrado reduo nos desfechos clnicos. Em
pacientes selecionados, como aqueles com diagnstico recente de DM2, sem doena cardiovascular
e longa expectativa de vida, pode-se reduzir a HbA1c para 6 a 6,5%, desde que no resulte em
hipoglicemias graves ou outros efeitos adversos do tratamento. Entretanto, nveis de HbA1c de 7,5 a
8% podem ser satisfatrios em pacientes com mltiplas complicaes, expectativa de vida limitada,
histria de hipoglicemias graves ou dificuldade de atingir o alvo mesmo com mltiplas doses de
agentes hipoglicemiantes.

TABELA 9.1 Objetivos do tratamento

Parme tro ADA/EASD ACE/ AACE
Glicemia de jejum (mg/dL) 70130 < 110
Glicemia ps-prandial 2 h (mg/dL) < 180 < 140
HbA1c (%) <7 < 6,5

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; ACE, American College of
Endocrinologists; AACE, American Association of Clinical Endocrinologists.
Medicamentos
As categorias de agentes com distintos mecanismos de ao encontram-se disponveis na Tabela 9.2
e so listadas a seguir.
1. Aumento da ao da insulina: Biguanidas e tiazolidinedionas.
2. Aumento da secreo de insulina: Sulfonilureias, Glinidas.
3. Retardo na absoro da glicose: Inibidores da -glicosidase.
4. Incretinomimticos: Anlogo do peptdeo 1 semelhante ao glucagon (aGLP-1) e inibidores da
dipeptidil peptidase 4 (iDPP-4).
5. Amilinomimticos
6. Inibidores do cotransporte sdio-glicose (SGLT2)
7. Insulina

TABELA 9.2 Categorias dos principais antidiabticos com mecanismos de ao, efeitos sobre HbA1c, efeitos adversos e
contraindicaes
Me dicame nto Me canismo Re duo Pe so Pe rfil Efe itos adve rsos Contraindicae s Me tabolismo
de ao da lipdico e e xcre o
HbA1c
Biguanidas produo 12% ou LDL Nusea, diarreia, acidose lctica (raro) T FG < 30 mL/min, ICC, Renal
(metformina) heptica de T Gs insuficincia heptica, DPOC
glicose HDL
Sulfonilureias secreo de 12% Hipoglicemia e aumento de peso T FG < 50 mL/min ou creatinina Renal/heptico
(glibenclamida, insulina Pode T Gs > 2,0 mg/dL (exceto gliclazida e
glimepirida, gliclazida, glipizida),
glipizida) insuficincia heptica
T iazolidinediona sensibilidade 0,52% LDL peso, edema, anemia, ICC, fraturas Doena heptica Heptico
(pioglitazona) insulina em T Gs (aumento de IAM com rosiglitazona ICC
tecidos HDL suspensa pela ANVISA)
perifricos
Glinidas secreo de 0,5 Hipoglicemia e aumento de peso Hipersensibilidade R: Heptico
(repaglinida, nateglinida) insulina 1,5% Pode T Gs N:
Heptico/renal
Inibidores da - Retardo na 0,5 Mnima de Flatulncia, dor abdominal e diarreia Doena intestinal
glicosidase absoro de 0,8% ou LDL e T Gs; IRC (T FG < 25 mL/min/1,73
(acarbose) carboidratos HDL m 2)
cirrose
Anlogos GLP-1 insulina e 0,5 HDL Nusea, vmitos, Doenas gastrintestinais Renal
(exenatida e liraglutida) glucagon; 1,4% reao na aplicao subcutnea exenatida:
retarda T FG < 30 mL/min
esvaziamento
gstrico
iDPP-4 (sitagliptina, secreo de 0,6% T Gs Infeces urinrias e nasofarngeas, Relativas: IT U repetio, Sita: 80%
vildagliptina, insulina e cefaleia, leses cutneas cefaleia crnica, insuficincia renal/15%
saxagliptina, linagliptina) glucagon renal e heptica graves heptico
dependente de Vilda: 69%
glicose heptico
Amilinomimticos glucagon; At 0,6% Gastrintestinais, Gastroparesia, hipoglicemias Renal
(pramlintida) retarda hipoglicemias graves
esvaziamento
gstrico
SGLT 2 reabsoro 12% LDL Poliria, infeces urinrias e genitais T FG < 45 mL/min Renal
renal de glicose HDL
Insulinas Suplemento 1 > 2% LDL Hipoglicemia e aumento de peso No existem Renal
T Gs

LDL, lipoprotena de baixa densidade (do ingls low-density lipoprotein); TGs, triglicerdeos; HDL, lipoprotena de alta densidade (do
ingls high-density lipoprotein); TFG, taxa de filtrao glomerular; aGLP-1, anlogo do peptdeo 2 semelhante ao glucagon (do
ingls glugagon-like peptide); R, repaglinida; N, nateglinida; ITU, infeco do trato urinrio; ICC, insuficincia cardaca congestiva;
IAM, infarto agudo do miocrdio; IRC, insuficincia renal crnica; DPOC, doena pulmonar obstrutiva crnica; iDPP-4, inibidores da
dipeptidil peptidase 4; SLGT2, inibidores do cotransporte sdio-glicose.

Os antidiabticos disponveis no Brasil esto listados na Tabela 9.3.

TABELA 9.3 Antidiabticos disponveis no Brasil

Me dicame nto Nome come rcial Dose inicial Dose mxima
Metformina Diaformin 500 mg 2.500 mg/dia, em 23x/dia (dose ideal 2.000 mg/dia)
Dimefor
Glifage
Glifage XR
Glucoformin
Meguanin
Glibenclamida Daonil 2,5 mg 20 mg/dia, em 2 a 3x/dia
Gliclazida Diamicron /Azukon 30 mg 120 mg/dia, em 2x (MR 1x)
Glipizida Minidiab 2,5 mg 20 mg, em 1 a 2x/dia
Glimepirida Amaryl Glimepil 1 mg 8 mg, 1x/dia

Pioglitazona Actos 15 mg 45 mg, 1x/dia

Repaglinida Prandin 1,5 mg 6 mg, 3x/dia
Nateglinida Starlixc 120 mg 360 mg, 3x/dia
Acarbose Aglucose 50 mg 300 mg, em 3x/dia
Glucobay
Exenatida Byetta 5 g 10 g, 2x/dia, SC
Liraglutida Victoza 0,6 mg 1,8 mg 1x/dia, SC
Vildagliptina Galvus 50 mg 50 mg 2x
Sitagliptina Januvia 100 mg 100 mg 1x/dia
Saxagliptina Onglyza 5 mg 5 mg 1x/dia
Linagliptina T rayenta 5 mg 5 mg 1x/dia
Pramlintida Symlin 60 g, 2 x/dia, SC 120 g, antes das refeies
Dapagliflozina Forxiga 10 mg 10 mg 1x/dia

SC, subcutneo.

Biguanidas
Metformina
A metformina a nica biguanida disponvel atualmente. Seu mecanismo de ao a inibio da
gliconeognese heptica, decorrente da reduo da resistncia insulina no fgado, reduzindo
principalmente a glicemia de jejum. Estimula tambm a captao de glicose nos tecidos perifricos.
Dessa forma, a medicao no eleva os nveis sricos de insulina e no est associada
hipoglicemia.
Os efeitos adversos gastrintestinais so muito comuns, como nusea, diarreia e dor abdominal,
afetando at um tero dos pacientes. Esses efeitos podem ser minimizados por meio da introduo
lenta da medicao, com dose pequena no incio do tratamento, uma vez ao dia aps uma das
refeies, e com aumento gradual da dose nas semanas subsequentes. A metformina de liberao
lenta est associada a menor incidncia de nuseas no incio do tratamento e a outros paraefeitos
gastrintestinais, podendo reduzir a taxa de descontinuao do tratamento em longo prazo. Em torno de
90% dos pacientes passam a tolerar a metformina com o uso continuado. Pode ocorrer deficincia de
absoro da vitamina B12, porm raramente associada anemia. Essa medicao no est associada a
ganho de peso e pode at mesmo reduzi-lo. Quanto aos efeitos adversos graves, a acidose lctica
um evento raro e ocorre quase exclusivamente em pacientes de risco, como portadores de
insuficincia renal grave, insuficincia cardaca congestiva (ICC) descompensada e insuficincia
heptica e pulmonar. O uso est contraindicado em indivduos com taxa de filtrao glomerular
(TFG) < 30 mL/min/1,73 m2 e recomenda-se cautela e reduo da dose quando TFG entre 30 e 45
mL/min/1,73 m2. Entretanto, uma metanlise concluiu que no h aumento da taxa de acidose lctica
em usurios de metformina em comparao aos de outros antidiabticos. No h evidncia de risco
aumentado de acidose lctica em usurios de metformina com funo renal normal quando
submetidos dose de contraste iodado, comum durante exames radiolgicos, o que sugere a ausncia
de necessidade de suspender a medicao para realizao de tais exames. Em situaes de uso de
dose alta de contraste ou disfuno renal prvia, a metformina deve ser suspensa apenas no dia do
exame e reintroduzida cerca de 2 a 3 dias aps, assegurando-se de que no tenha ocorrido nefropatia
do contraste.
Alm da eficcia no manejo da hiperglicemia, essa medicao est associada reduo de morte e
infarto agudo do miocrdio (IAM). A metformina tambm est associada a menor taxa de mortalidade
por cncer.
Assim, a recomendao atual a de utiliz-la em todos os pacientes com DM2 na ausncia de
contraindicaes.

Sulfonilureias
As sulfonilureias so medicaes secretagogas de insulina, que se ligam aos seus receptores na
clula -pancretica (subunidade SUR1 do canal de potssio), resultando no fechamento dos canais
de potssio, com despolarizao celular subsequente, o que leva a um aumento no clcio intracelular
e secreo de insulina.
Os novos agentes, de segunda gerao, alm de mais potentes, resultam em menos efeitos adversos.
O principal efeito adverso a hipoglicemia, principalmente com a glibenclamida, ocorrendo tambm
aumento de peso com as sulfonilureias.
Estes agentes so efetivos, possuem boa relao custo-benefcio e so bem tolerados. Dessa forma,
tornam-se a segunda opo de tratamento para uso naqueles pacientes com controle inadequado dos
nveis glicmicos em uso de metformina e dieta, ou naqueles com intolerncia gastrintestinal
metformina. A combinao com metformina considerada segura.
Em pacientes com insuficincia renal, est contraindicado o uso de sulfonilureias quando a TFG <
50 mL/min/1,73 m2 ou creatinina > 2,0 mg/dL, exceto a gliclazida e a glipizida.

Tiazolidinedionas (glitazonas)
Elas agem por meio da modulao dos fatores de transcrio nuclear PPAR (do ingls peroxisoma
proliferator-activated receptor gamma), com melhora na sensibilidade da insulina em tecidos
perifricos.
Os dois representantes da categoria so a rosiglitazona e a pioglitazona. Porm, a rosiglitazona,
por ter sido associada a eventos isqumicos cardiovasculares, teve sua comercializao suspensa
pela ANVISA em 2010. A pioglitazona foi associada com reduo de 10% de desfechos
cardiovasculares combinados, porm sem alcanar significncia estatstica. Ela est associada com
reduo de LDL e aumento de HDL, alm de reduzir o nvel srico de triglicerdeos em 20%.
 Esta classe de medicamento est associada com ganho de peso, fraturas sseas, reteno de
lquidos, insuficincia cardaca e edema, principalmente em pacientes com uso concomitante de
insulina. H relatos de hepatotoxicidade grave e, assim, a avaliao das transaminases antes e
durante o tratamento est recomendada (2 em 2 meses no primeiro ano e, aps, anualmente). Por isso,
h contraindicao do uso em doena heptica ativa (transaminases > 2,5 o valor normal), alm de
insuficincia cardaca. A pioglitazona no necessita de ajuste de dose para funo renal. Uma
vantagem o baixo risco de hipoglicemia.
Sua principal indicao para aqueles pacientes com controle glicmico inadequado com
medicamentos como metformina e glibenclamida e que no desejam iniciar insulinoterapia.

Glinidas
A repaglinida e a nateglinida so medicamentos da classe dos secretagogos de insulina, com ao
mais rpida e mais breve do que as sulfonilureias. Dessa forma, resultam em um controle mais
adequado da glicemia ps-prandial, com menor taxa de hipoglicemia e menor ganho de peso do que
essas. Os principais efeitos adversos so aumento de peso e hipoglicemia.
Podem ser utilizadas como monoterapia ou em combinao com outras medicaes, inclusive em
pacientes com perda de funo renal, embora a segurana em indivduos com TFG < 30 mL/min/1,73
m2 ainda no tenha sido estudada. Devem ser tomadas com as refeies.

Inibidores da -glicosidase
Estes agentes inibem o ltimo passo da digesto dos carboidratos, na borda em escova intestinal,
retardando sua absoro. A absoro dos carboidratos ocorre tardiamente, concomitante secreo
de insulina, com reduo da glicemia ps-prandial. Devem ser ingeridos com as refeies.
Flatulncia o efeito adverso mais comum, que pode ser minimizada com o incio do tratamento
com dose baixa (1/4 da dose mxima), apenas 1x/dia. Tambm pode ocorrer diarreia, que melhora
com o uso continuado da medicao. No ocorre aumento de peso ou hipoglicemia. No devem ser
utilizados em pacientes com TFG < 25 mL/min/1,73 m2.
uma medicao de alto custo que possui apenas modesto efeito na glicemia, estando indicada
especialmente para pacientes com glicemia de jejum no alvo, mas com HbA1c elevada, indicando
que as glicemias ps-prandiais ainda esto alteradas. Pode ser utilizada com outros antidiabticos
orais e insulina.

Incretinomimticos
Anlogos do peptdeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1)
O efeito das incretinas baseia-se no maior efeito da secreo de insulina com a ingesto de glicose
oral do que com a infuso parenteral desta. Este efeito mediado pelo GLP-1, produzido pelas
clulas intestinais e secretado em resposta aos nutrientes ingeridos. O GLP-1 estimula a secreo de
insulina, reduz a hiperglucagonemia, retarda o esvaziamento gstrico, reduz o apetite e possui
propriedade antiapopttica nas clulas -pancreticas. Seu principal efeito ocorre na glicemia ps-
prandial.
 A exenatida foi a primeira medicao aprovada e recomendada para pacientes com DM2 sem
controle ideal da glicemia com metformina, sulfonilureia ou tiazolidinediona. A exenatida de
liberao lenta, para ser usada 1x/semana, ainda necessita de liberao no Brasil. A liraglutida,
aprovada em 2010, apresenta a vantagem da posologia com apenas uma aplicao ao dia. A
liraglutida possui efeito discretamente maior na reduo da HbA1c do que a exenatida, com tima
tolerncia.
Nusea relatada em 40 a 50% dos pacientes e causa frequente de descontinuao do tratamento,
embora seja geralmente transitria. Outras desvantagens so o uso subcutneo e o alto custo desta
medicao. Est associada a baixa incidncia de hipoglicemia, que ocorre principalmente quando h
associao com outras medicaes. Uma vantagem que estas medicaes esto associadas com
perda de peso. No h necessidade de ajuste da dose do liraglutida em pacientes com insuficncia
renal.
A exenatida deve ser administrada dentro dos 60 minutos que antecedem a alimentao. A
aplicao da liraglutida independente da alimentao.
importante ressaltar que estas so medicaes cuja segurana a longo prazo esto sob vigilncia.
O risco aumentado de pancreatite e de insuficincia renal est sendo analisado em usurios de
exenatida. Em roedores, o liraglutida foi associado a aumento da incidncia de carcinoma medular de
tireoide, porm a relevncia em humanos ainda no est esclarecida.

Inibidores da dipeptidil peptidase 4

A DPP-4 uma enzima presente em todas as superfcies celulares e fluidos corporais e um dos seus
substratos o GLP-1. Vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina a e linagliptina so novos
medicamentos que atuam pela inibio desta enzima, com consequente inibio da degradao do
GLP-1 e amplificao do efeito da insulina na glicemia. Tambm h reduo da secreo ps-
prandial de glucagon. Assim, h melhora do controle glicmico no pr e ps-prandial.
As vantagens desses medicamentos so a via oral, a baixa frequncia de efeitos gastrintestinais e a
ausncia de ganho de peso, raramente e so associados hipoglicemia.
Pode ser utilizado em associao com metformina, sulfonilureias e glitazonas. Em pacientes com
TFG abaixo de 50 mL/min, a dose da sitagliptina deve ser reduzida a 50 mg por dia, e, se abaixo de
30 mL/min, a 25 mg por dia. A saxagliptina deve ser utilizada na dose de 2,5 mg por dia em pacientes
com TFG abaixo de 50 mL/min ou que faam uso de inibidores potentes do citocromo P450. Devido
aos relatos de disfuno heptica associada vildagliptina, h sugesto de monitorizao da funo
heptica em usurios desta medicao. A linagliptina pode ser utilizada em qualquer estgio de
insuficincia renal.
A DDP-4, entretanto, atua em um grande nmero de peptdeos corporais, e a inibio desta enzima
pode atuar tambm em outros sistemas regulatrios. H descrio de aumento de frequncia de
infeces respiratrias e urinrias com uso dessa classe de medicamentos. Os inibidores da DPP-4
tambm tm sido relacionados a reaes de hipersensibilidade, incluindo angioedema, anafilaxia e
reaes cutneas graves, incluindo sndrome de Steven-Johnson. Alm disso, casos de pancreatite
foram relatados em usurios de sitagliptina, de forma semelhante exenatida. Assim, a segurana
destes medicamentos ainda deve ser comprovada, sendo contraindicados em pacientes com relato de
reao de hipersensibilidade em exposio anterior.
Amilinomimticos
A amilina um hormnio neuroendcrino cossecretado com a insulina pelas clulas -pancreticas.
Ela promove saciedade, reduo de apetite, lentificao do esvaziamento gstrico, alm da reduo
da secreo de glucagon. Seu stio de ao o sistema nervoso central (SNC). Nos pacientes com
DM2, a secreo de insulina est reduzida, assim como a de amilina.
A pramlintida um anlogo da amilina, sendo utilizado em pacientes com DM1 e DM2 em uso de
insulina, quando o controle glicmico no est dentro do alvo com a terapia em uso. Deve ser
aplicado no subcutneo, em mltiplas doses, imediatamente antes das refeies; no deve ser
misturada com a insulina para a aplicao; e o stio de aplicao deve variar. Em pacientes com
DM1, os resultados so reduo da HbA1C de at 0,6%, associada reduo do peso e maior taxa
de hipoglicemias. Em pacientes com DM2, a indicao de uso naqueles pacientes em uso de
insulina, com ou sem uso de antidiabticos orais associados. Em comparao insulina rpida, o uso
de pramlintida resultou em controle glicmico semelhante, com menos hipoglicemias e sem ganho de
peso. Nusea o efeito colateral mais comum. Hipoglicemia pode ocorrer, e a dose de insulina
prandial deve ser reduzida em 50% quando iniciado o tratamento. Uma desvantagem a necessidade
do uso subcutneo desta medicao. Pode haver reduo do peso em pacientes diabticos com
sobrepeso ou obesidade.

Inibidores do cotransporte sdio-glicose

Os inibidores do cotransportador sdio-glicose so uma nova classe de agentes antidiabticos que
agem inibindo a reabsoro de glicose no tbulo renal proximal, reduzindo a hiperglicemia
independente de insulina, sem causar hipoglicemia. So ineficazes e contraindicados nos pacientes
com TFG estimada < 45 mL/min. Por aumentar a excreo urinria de glicose, parecem contribuir na
reduo de peso; porm, a glicosria pode predispor a infeces urinrias e genitais.
A dapagliflozina aprovada para uso no Brasil desde julho de 2013. Mais estudos de segurana e
efetividade esto sendo aguardados para que essa classe seja inserida nos algoritmos para tratamento
do DM2.

Insulinas
A utilizao da insulina visa suplementar a produo endgena de insulina no estado basal,
modulando a produo heptica de glicose, e no estado ps-prandial, facilitando a utilizao de
glicose pelos tecidos muscular e adiposo.
A indicao do incio do tratamento com insulina no paciente com DM2 geralmente decorrente da
falha de tratamento com mudana de estilo de vida e antidiabticos orais. Outras indicaes so
sintomas sistmicos de descompensao, como perda de peso, poliria, polidipsia, e glicemia de
jejum acima de 270 mg/dL. Pacientes com HbA1 > 9% provavelmente necessitaro de insulina para
compensao. Intercorrncias agudas, como complicaes cardiovasculares ou infeces graves,
tambm requerem a prescrio de insulina.
As insulinas utilizadas atualmente so de origem humana ou anlogas. Estas so classificadas de
acordo com o tempo e durao de sua ao (Tabela 9.4). As insulinas com pr-misturas so
convenientes, porm perdem em flexibilidade da dose. As pr-misturas disponveis atualmente so
NPH/regular 70/30 e 50/50, lispro protamina/lispro 75/25 e 50/50 e asparte protamina/aspart 70/30.

TABELA 9.4 Insulinas disponveis no Brasil

Insulina Incio da Pico de ao Durao da ao Posologia
ao
Ultrarrpidas*: 5 a 15 min 30 a 90 min; mdia de 1 4a6h Aplicar logo antes ou logo aps as
Lispro h refeies
Aspart
Glulisina
Rpida: 30 a 60 min 2a3h 6a8h Aplicar 30 min antes das refeies
Regular
Intermediria: 2a4h 4a8h 12 a 18 h 1 a 3x/dia
NPH
Ultralentas*: 2a4h Sem pico Aproximadamente 24 h (menor para detemir em baixas doses, < 20 1 ou 2x/dia
Glargina UI)
Detemir
Degludeca

*anlogos de insulina; UI, unidades internacionais.

Em pacientes com DM2, no h vantagem evidente na utilizao dos anlogos de insulina. Em

relao s insulinas ultrarrpidas e insulina regular, no h diferena final na HbA1c, sendo que o
controle glicmico ps-prandial melhor com as ultrarrpidas, e o controle pr-prandial melhor
com a insulina regular. A vantagem terica dos anlogos ultrarrpidos a de maior conforto, uma vez
que podem ser administrados no momento da refeio. Quanto s hipoglicemias, os anlogos
apresentaram menor taxa de eventos noturnos, porm pouca diferena nos eventos quando avaliados
todos os horrios.
Em relao s insulinas de longa durao, os anlogos (glargina, detemir ou degludeca) so
associados a menor taxa de hipoglicemia, principalmente noturna, alm de maior comodidade na
administrao de dose nica diria. Quanto insulina detemir, sugerido menor ganho de peso com
o tratamento, em torno de 1 kg. A insulina degludeca parece estar associada a um risco ainda menor
de hipoglicemia.
Os efeitos adversos da insulinoterapia so ganho de peso e hipoglicemia. Outros efeitos adversos
mais raros, atualmente, so a alergia insulina e as reaes cutneas, como a lipoatrofia e a lipo-
hipertrofia.
No paciente com doena renal crnica (DRC), ocorre reduo na excreo de insulina, havendo
sugesto de correo de dose: TFG < 50 mL/min, reduzir dose em 25%; TGF < 10 mL/min, reduzir
em 50%.
Ao misturar insulinas, a insulina rpida deve ser aspirada antes da lenta. A insulina glargina no
deve ser misturada.
Vrios fatores alteram a absoro das insulinas, como:
1. Local de aplicao: A absoro mais rpida no abdmen, diminuindo conforme o local,
seguido pelo brao, aps na coxa, e, mais lenta, no glteo.
2. Temperatura: O calor e frico aumentam a absoro.
3. Lipo-hipertrofia: Reduz a absoro da insulina quando aplicada nesta rea.
4. Dosagem: Doses maiores retardam a absoro e prolongam a durao do efeito.
Tratamento da hiperglicemia na doena renal crnica
A reduo da funo renal gera alteraes importantes no controle glicmico. As toxinas urmicas
podem aumentar a resistncia insulina na doena renal terminal, levando a uma menor habilidade
de suprimir a gliconeognese heptica e de regular a utilizao perifrica de glicose. Por outro lado,
em estgios avanados de doena renal, quando a TFG est abaixo de 15-20 mL/min, a depurao
renal da insulina reduz de forma significativa, elevando o risco de hipoglicemia. A insulina exgena
eliminada primariamente pelos rins, havendo necessidade de ajuste da dose de acordo com a TGF
do paciente. O uso dos agentes antidiabticos orais tambm deve ser ajustado para o nvel de TFG,
sendo alguns agentes contraindicados. Para maiores esclarecimentos, ver texto de cada categoria.
A medida da HbA1c parece ser menos fidedigna em pacientes com doena renal terminal. Os altos
nveis de ureia levam formao de hemoglobina carbamilada, a qual indistinguvel da glicada nos
ensaios com base em carga eltrica, gerando nveis falsamente elevados de HbA1c. Em contraste,
nveis falsamente reduzidos de HbA1c podem ocorrer por diversos fatores, como diminuio da
sobrevida das hemcias, anemia ferropriva, transfuses sanguneas e administrao de eritropoietina.
Logo, a presena desses fatores indica que a correlao da HbA1c e a glicemia pode no ser to
acurada em pacientes com doena renal terminal, sendo a medida da albumina glicada superior.

Algoritmo de tratamento para o diabetes melito tipo 2

Para definir qual a opo de tratamento mais adequada para o paciente com DM2, devem ser levados
em conta o nvel de descompensao do diabetes e o quanto o medicamento capaz de reduzir a
HbA1c; os efeitos adversos e as contraindicaes (Figura 9.1); o custo e a preferncia do paciente.
A metformina deve ser a primeira opo de tratamento medicamentoso para pacientes com DM2,
se no houver contraindicaes. Pode ser usada em monoterapia em pacientes com diagnstico
recente e HbA1C < 7,5%. Aqueles que no conseguirem atingir o alvo de controle glicmico
necessitaro da associao de um segundo agente. As sulfonilureias devem ser consideradas como
primeira opo de associao, devido ao baixo custo e mais tempo de uso com eficcia e segurana
comprovadas. Alternativas aceitveis so os inibidores da DDP-4, anlogos do GLP-1, pioglitazona,
glinidas, inibidores da -glicosidase ou insulina basal. A adio de um terceiro agente oral pode
beneficiar pacientes com HbA1c < 8%. Pacientes com nveis > 9% provavelmente necessitaro da
adio da insulina basal (longa durao), cuja dose inicial poder ser de 0,2 unidades por kg de peso
por dia da insulina NPH ao deitar, com aumento de 10% a cada 3 dias. Aqueles que falharem no
controle ou apresentarem sintomas de hiperglicemia e nveis de HbA1c > 10% se beneficiam de
esquema de insulina basal-blus, com introduo de insulina de ao rpida ou ultrarrpida pr-
refeies na proporo de 50 a 70% de insulina basal e 30 a 50% de insulina rpida ou ultrarrpida,
totalizando aproximadamente 0,5 a 0,7 UI/kg/dia de insulina.
FIGURA 9.1 Algoritmo para manejo da glicemia no diabetes melito tipo 2. iDPP-4, inibidor da DPP-4; aGLP-1, anlogos do GLP-1;
SGLT2, inibidor do cotransporte sdio-glicose..

Leituras sugeridas
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metabolism and clinical practice. Curr Drug Metab. 2011;12(1):57-69.
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10
Tratamento da hipertenso arterial no diabetes
melito
Luciana Reck Remonti
Cristiane Bauermann Leito

Epidemiologia
A associao de hipertenso arterial sistmica (HAS) e diabetes melito (DM) bastante comum.
Estudos demonstram um risco 2,5 vezes maior de DM em pacientes hipertensos, e a HAS afeta mais
de 60% dos pacientes com DM tipo 2 (DM2). No DM tipo 1 (DM1), o desenvolvimento de HAS est
relacionado com o surgimento de nefropatia diabtica, sendo secundrio perda de funo renal.
A associao de HAS com DM aumenta o risco de morte em 7,2 vezes, principalmente por causas
cardiovasculares.

Objetivos do tratamento da hipertenso arterial

sistmica no diabetes melito
Diversos estudos j demonstraram os benefcios do tratamento da HAS em pacientes diabticos com
diminuio de desfechos micro e macrovasculares. No United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS), o controle intensivo da presso arterial (PA) diminuiu em 32% as mortes relacionadas ao
DM e em 37% as complicaes microvasculares, primariamente retinopatia diabtica. Estudos
epidemiolgicos demonstram que o risco associado HAS aumenta progressivamente a partir de
nveis to baixos como 110/75 mmHg.
O estudo Hypertension Optimal Treatment (HOT) Trial demonstrou benefcio na reduo da
presso arterial diastlica para valores menores que 80 mmHg com reduo de eventos
cardiovasculares e mortalidade.1 No estudo Actions to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD), a reduo da PA para um alvo menor que 120 mmHg levou frequncia menor de
macroalbuminria, acidente vascular enceflico (AVE) fatal e no fatal.2 Entretanto, tambm houve
maior frequncia de eventos adversos associados ao uso de anti-hipertensivos, como hipotenso,
hipocalemia e diminuio da filtrao glomerular, sem diferena em outros eventos cardiovasculares
e mortalidade. No h diferena na ocorrncia de infarto agudo do miocrdio (IAM) ou AVE no
fatais quando se avaliam os pacientes pelo nvel de PA atingido com o tratamento e sugere-se um
aumento de mortalidade com presso arterial sistlica (PAS) abaixo de 130 mmHg. A American
Diabetes Association (ADA), em 2013, passou a recomendar que o objetivo do tratamento seja
140/80 mmHg em pacientes com DM, considerando o maior risco cardiovascular, e no 140/90
mmHg, como no restante da populao. Em 2015, a ADA modificou essa recomendao, tendo como
alvo atual, presso arterial abaixo de 140/90 mmHg. No entanto, apesar de haver dvidas em relao
ao alvo de PA nos pacientes com DM, ainda h pouca evidncia de que a reduo da PA a valores
abaixo de 140/80 mmHg possa ter efeito deletrio. Alm disso, so bem definidos os benefcios do
tratamento da HAS em pacientes diabticos e, nesse momento, nossa recomendao ainda permanece
a de objetivar-se nveis de PA abaixo de 140/80 mmHg, desde que esse alvo seja atingido sem
induo de efeitos colaterais maiores.

Avaliao do paciente
Algumas caractersticas podem sugerir que a causa da HAS seja secundria, como piora da funo
renal aps incio de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) (causa renovascular),
histria de cefaleia, palpitaes e crises de ansiedade (feocromocitoma), hipocalemia
(hiperaldosteronismo), proteinria (doena renal crnica) e obesidade centrpeta e estrias violceas
(sndrome de Cushing [SC]). O Quadro 10.1 resume as causas mais comuns de HAS secundria e o
screening indicado. Para investigao adicional das causas endcrinas de HAS, dirigir-se ao
captulo especfico. Alm disso, quando so necessrios mais do que trs medicamentos em doses
mximas para o manejo da HAS, incluindo o uso de um diurtico, tambm se deve fazer uma
investigao de causa secundria de HAS. Outras indicaes para investigao incluem incio
abrupto de HAS grave ou em pacientes abaixo de 35 ou acima de 55 anos.
A monitorizao ambulatorial da presso arterial (MAPA) uma ferramenta til para o diagnstico
de HAS e para monitorizao do seu tratamento. Atualmente, a MAPA est indicada para
confirmao de HAS resistente ao tratamento, na suspeita de HAS do avental branco ou de episdios
de hipotenso. Visto que os alvos de PA recomendados para o tratamento da HAS so mais baixos
nos pacientes com DM do que na populao em geral, o valor de normalidade na MAPA tambm
menor, sendo recomendado o alvo de < 130/80 mmHg. Assim como nos pacientes hipertensos e sem
DM, os valores de PA na MAPA melhor se correlacionam com o desenvolvimento de complicaes
crnicas em pacientes com DM. Um aspecto relevante a elevada prevalncia de indivduos com
HAS mascarada (PA normal no consultrio e elevada na MAPA), sendo estimada em 30% dos
pacientes com DM2 e associada a maior risco de eventos cardiovasculares se no tratada. Por este
motivo, recentemente, tem-se debatido o uso da MAPA em todos os pacientes com DM, o que seria
invivel do ponto de vista financeiro. Uma sugesto para a utilizao racional da MAPA em
pacientes com DM o seu uso para pacientes com PA no consultrio em uma faixa definida de
valores nos quais a PA ambulatorial adiciona informao medida da PA no consultrio: 120/70 e
< 140/90 mmHg. Valores mais baixos esto associados PA normal na MAPA, e valores mais
elevados confirmam PA elevada na MAPA.

QUADRO 10.1

Causas mais comuns de hipertenso arterial sistmica secundria e o rastreamento

indicado
Causa
Hipertenso renovascular
Feocromocitoma
Sndrome de Cushing
Hiperaldosteronismo primrio
Exames de rastreamento
Ultrassonografia com Doppler/angiorressonncia de artrias renais
Metanefrinas fracionadas urinrias
Cortisolria ou teste supresso com 1 mg de dexametasona
Relao aldosterona/atividade da renina plasmtica
 Doena renal crnica Creatinina srica

Tratamento
Modificaes no estilo de vida
O efeito da dieta no tratamento da HAS foi avaliado no estudo Dietary Approaches to Stop
Hypertension (DASH), sendo a dieta associada reduo da PA em pacientes no diabticos.3 Essa
estratgia consiste em estimular a ingesto de frutas, vegetais, laticnios com baixo teor de gordura,
alm de restrio da quantidade de colesterol, gordura saturada e total. Alm desta interveno
diettica, a reduo da ingesto de sdio (< 1.500 mg/dia), do peso corporal, do consumo de lcool,
e o aumento da atividade fsica resultam em reduo dos nveis pressricos. Essas modificaes no
estilo de vida (MEV) devem ser estimuladas em pacientes diabticos com HAS e naqueles com PA
entre 130-139/80-89 mmHg, podendo inclusive ser medida nica inicial para o controle da PA.
Recentemente o efeito da dieta DASH foi avaliado em pacientes com DM2, e a sua prescrio foi
associada reduo significativa da PAS e na presso arterial diastlica (PAD) (10 mmHg).

Principais classes de medicamentos anti-hipertensivos

A escolha do medicamento anti-hipertensivo mais adequado para o tratamento de pacientes com DM
deve considerar sua associao com reduo de mortalidade e seu impacto nas complicaes micro e
macrovasculares. Alm disso, os efeitos adversos de cada classe devem ser levados em
considerao. Entretanto, a maioria dos pacientes necessita mais de um medicamento para obter
controle adequado da PA, sendo comum o uso de mais do que trs medicamentos (Figura 10.1 e
Tabela 10.1).
FIGURA 10.1 Fluxograma de tratamento da hipertenso arterial em pacientes com diabetes melito.
PA, presso arterial; PAS, presso arterial sistlica; PAD, presso arterial diastlica; MEV, modificaes no estilo de vida; SRAA,
sistema renina-angiotensina-aldosterona.

TABELA 10.1 Classe de medicamentos para tratamento da hipertenso arterial em pacientes com diabetes melito
Classe Dose diria Efe itos colate rais Contraindicae s/pre caue s
(fre qu ncia)
Inibidore s da ECA Tosse, angioedema, hipercalemia, Gestao, estenose
leucopenia, ictercia colesttica, de artria renal
Captopril 6,25150 mg (23x/dia) toxicidade fetal, diminuio do paladar bilateral, hipercalemia
Enalapril 2,540 mg (12x/dia)
Ramipril 1,2520 mg (12x/dia)
Lisinopril 540 mg (12x/dia)
Benazepril 580 mg (12x/dia)

Bloque adore s do re ce ptor da Hipercalemia, angioedema (muito raro), Gestao, estenose

angiote nsina toxicidade fetal de artria renal
bilateral, hipercalemia
Losartana 25100 mg (12x/dia)
Valsartana 80320 mg (1x/dia)
Telmisartana 4080 mg (1x/dia)
Candesartana 432 mg (12x/dia)
Olmesartana 2040 mg (1x/dia)
Irbesartana 150300 mg (1x/dia)

Espironolactona 6,25400 mg (12x/dia) Hipercalemia Hipercalemia, T FG < 30 mL/min/1,73m2

Bloque adore s dos canais de clcio di- Cefaleia, edema perifrico, refluxo ICC, BAV de 2
hidropiridnicos gastresofgico, hiperplasia ou 3 grau
de gengiva, taquicardia
Anlodipina 2,510 mg (1x/dia)
Nitrendipino 2040 mg (12x/dia)
Nifedipina retard 3090 mg (1x/dia)

Bloque adore s dos canais de clcio Bradicardia, BAV, constipao, ICC, BAV de 2
no di-hidropiridnicos piora da funo sistlica de VE, ou 3 grau
refluxo gastresofgico,
Verapamil 80480 mg (23x/dia) hiperplasia de gengiva
Diltiazem 120480 mg (34x/dia)
Dilitiazem SR 90360 mg (2x/dia)
Dilitiazem CD 180360 mg (1x/dia)

Diur ticos tiaz dicos Hipocalemia, hiponatremia, Gota

resistncia insulnica com piora
Hidroclorotiazida 6,2550 mg (1x/dia) do controle glicmico ou ocorrncia
Clortalidona 6,2525 mg (1x/dia) de DM e hipertrigliceridemia

Indapamida 1,255 mg (1x/dia)

Diur tico de ala Nefrite intersticial, hipocalemia Encefalopatia heptica

Furosemida 20160 mg (2x/dia)

Inibidore s -adre n rigos Resistncia insulnica com piora do BAV, asma, abuso
controle glicmico ou surgimento de cocana e
Propranolol 40180 mg (2x/dia) de DM, descompensao de ICC, metanfetaminas
Atenolol 25100 mg (1x/dia) broncoespasmo, BAV, pesadelos,
claudicao, Steven-Johnson
Metoprolol 25150 mg (2x/dia)
Carvedilol 6,2550 mg (12x/dia)

Inibidore s -adre n rgicos Hipotenso postural, tolerncia Hipotenso postural,

medicao, edema perifrico, ICC ICC e disfuno de VE
Doxazosina 116 mg (1x/dia)
Prazosina 140 mg (23x/dia)

Vasodilatatode s de ao ce ntral Boca seca,depresso, disfuno ertil, Hipotenso postural

hipertenso de rebote com clonidina,
Clonidina 0,21,2 mg (23x/dia) anemia hemoltica e disfuno
Metildopa 2501.000 mg (2x/dia) heptica com metildopa

Vasodilatador pe rif rico Taquicardia reflexa, reteno hdrica Hipotenso postural

Sndrome lpus-like com hidralazina
Hidralazina 25200 mg (2x/dia) Hirsutismo e derrame pericrdico com
Minoxidil 1,25100 mg (1x/dia) minoxidil

ECA, enzima conversora da angiotensina; TFG, taxa de filtrao glomerular; ICC, insuficincia cardaca congestiva; BAV, bloqueio
atrioventricular; VE, ventrculo esquerdo; DM, diabetes melito.

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Vrios estudos tm demonstrado um efeito benfico adicional dos IECAs alm da reduo da PA em
pacientes com DM. O estudo HOPE demonstrou reduo de mortalidade, AVE, IAM e complicaes
microvasculares com o uso de ramipril comparado com placebo, mesmo aps ajuste para a diferena
na PA.4 Outros estudos tambm mostraram resultados semelhantes, embora existam alguns resultados
contrrios. Esses medicamentos tambm apresentam efeito protetor em relao preveno e
progresso da albuminria em pacientes diabticos. Alm disso, no apresentam efeito deletrio
sobre o controle glicmico ou lipdico, havendo evidncia inclusive de melhora da glicemia e
preveno de DM2 com o uso de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA). Por esses efeitos
benficos adicionais, os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) so
considerados os medicamentos de primeira escolha para o tratamento da HAS em pacientes
diabticos pelas principais diretrizes nacionais e internacionais. No entanto, a discusso de qual
medicamento seria mais adequado para o tratamento inicial de pacientes com DM , na maioria das
vezes, terica, visto que somente uma minoria dos pacientes ter sua PA normalizada apenas com um
medicamento. importante monitorar o potssio srico e a funo renal duas semanas aps o incio
dessa classe de medicaes.

Diurticos
No estudo Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT),
que incluiu 15.297 pacientes com DM, o uso de diurticos tiazdicos foi comparado com IECA e
antagonistas dos canais de clcio.5 A mortalidade nos trs grupos foi semelhante, mas os pacientes
randomizados para o uso do diurtico apresentaram menor incidncia de insuficincia cardaca em
comparao com os em uso dos demais medicamentos. Alm disto, neste estudo, o uso de IECA foi
associado com maior risco de desfechos combinados. No entanto, os diurticos tiazdicos esto
associados a aumento da resistncia insulnica e piora do controle glicmico em pacientes com DM,
alm de aumento de incidncia de DM em pacientes hipertensos. Esses efeitos so mais proeminentes
em doses altas e podem estar associados hipocalemia induzida pelo diurtico. Entretanto, o
pequeno aumento nos nveis glicmicos observado no se associou com aumento de mortalidade ou
eventos cardiovasculares em pacientes hipertensos com uso de diurticos tiazdicos.
Tradicionalmente, os diurticos so considerados a segunda linha de tratamento da HAS, usados em
baixa dose (equivalente hidroclorotiazida 12,5-25 mg/d), mas o seu uso como medicamento de
primeira linha vem sendo discutido recentemente. Os diurticos de ala so reservados para
pacientes com taxa de filtrao glomerular (TFG) abaixo de 30 mL/min/1,73 m2.

-bloqueadores
Assim como os diurticos, o uso de -bloqueadores est associado a aumento na incidncia de DM e
piora do controle glicmico. Esse efeito se d por vasoconstrio perifrica, que diminui a captao
muscular de glicose e aumenta a resistncia insulnica. Em um estudo, a associao de -bloqueador
e tiazdico resultou em aumento de 0,8% na HbA1c comparado com uso de IECA e bloqueador dos
canais de clcio. Estudos com carvedilol, bloqueador dos receptores e 1 no demonstram aumento
da resistncia insulnica com esse medicamento, apresentando inclusive o contrrio, provavelmente
por seu efeito vasodilatador dependente de sua ao sobre receptores 1. Por outro lado, os -
bloqueadores mostram efeitos cardioprotetores significativos em pacientes diabticos com
cardiopatia isqumica estabelecida. Esse efeito se deve sua ao antiarrtmica e anti-isqumica,
principalmente. Essa classe de medicamentos pode ser utilizada como terceira ou quarta medicao
no tratamento dos pacientes com DM, mas tem indicao formal na preveno secundria de eventos
cardiovasculares em pacientes com IAM prvio.

Bloqueadores dos canais de clcio

Os representantes no di-hidropiridnicos (diltiazem e verapamil) no parecem ter efeito benfico em
relao s complicaes vasculares em pacientes diabticos alm do controle da PA, apesar de j ter
sido descrita reduo da proteinria com uso de verapamil. Apesar de pequenos estudos terem
sugerido aumento de eventos cardiovasculares em pacientes com DM, grandes estudos, como o HOT
e o ALLHAT, no confirmaram esses achados. A associao de IECA com bloqueador do canal de
clcio mostrou, inclusive, diminuio de eventos cardiovasculares e progresso da doena renal
crnica quanto comparada com a associao com hidroclorotiazida em pacientes hipertensos de alto
risco, incluindo indivduos diabticos. Podem ser utilizados como terceira ou quarta medicao no
tratamento desses pacientes.

Vasodilatadores centrais e perifricos

Em geral, so utilizados quando no se obtm controle adequado da HAS aps instituio das outras
classes de medicaes. necessrio cuidado em relao presena de neuropatia autonmica
associada devido ao risco de hipotenso postural.

Bloqueador do receptor da aldosterona (espironolactona)

A associao de espironolactona ao esquema anti-hipertensivo leva reduo significativa de
aproximadamente 25 mmHg na PAS e 10 mmHg na PAD, sendo uma medicao a ser considerada
como quarta opo no manejo dos pacientes diabticos, principalmente em obesos. Uma metanlise
demonstrou que a associao de espironolactona a bloqueadores do SRAA reduz a proteinria
quando comparada ao tratamento com bloqueadores do SRAA apenas. Deve-se monitorar o potssio
srico pelo risco de hipercalemia, principalmente quando em associao com bloqueadores do
SRAA.
Uma recente metanlise em network no encontrou diferena em termos de mortalidade geral ou
cardiovascular entre IECA, bloqueadores do receptor da angiotensina, diurticos tiazdicos, -
bloqueadores ou antagonistas do clcio quando usados isoladamente no tratamento da HAS em
pacientes com DM2.

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2 ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type
2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-85.
3 Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and
the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med.
2001;344(1):3-10.
4 Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and
MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000;355(9200):253-9.
5 Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, Davis BR, Iiamathi E, Kostis JB, et al. Clinicaloutcomes in antihypertensivetreatment of type
2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med. 2005;165(12):1401-9.

Leituras sugeridas
ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, et al. Effects of intensive blood-pressure
control in type 2 diabetes melito. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-85.
American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-S80.
Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, Dahlf B, Pitt B, Jamerson K, et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies
in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised
controlled trial. Lancet. 2010;375(9721):1173-81.
Bakris GL, Sowers JR, American Society of Hypertension Writing Group. ASH position paper: treatment of hypertension in patients with
diabetes-an update. J Clin Hypertens. 2008;10(9):707-13.
Beel DS. Treatment of diabetic hypertension. Diabetes Obes Metab. 2009;11:433-44.
Franklin SS, Thijs L, Li Y, Hansen TW, Boggia J, Liu Y, et al. Masked hypertension in diabetes mellitus: treatment implications for clinical
practice. Hypertension. 2013;61(5):964-71.
James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, et al. 2014 evidence-based guideline for the
management of high blood pressure in adults report from the panel members appointed to the eighth Joint National Committee (JNC 8).
JAMA. 2014;311(5):507-20.
Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, Strippoli GFM. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney
disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(3):542-51.
UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2
diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-13.
Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, Weir M, Kjeldsen SE, Devereux RB, et al. Cardiovascular events during differing hypertension
therapies in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85
11
Terapia nutricional
no diabetes melito
Cigla do Nascimento
Carina Andriatta Blume
Camila Lemos Marques
Ticiana C. Rodrigues

Introduo
O sucesso no tratamento do diabetes melito (DM) envolve esforos mtuos entre o paciente e a
equipe multidisciplinar. A terapia de primeira escolha para o DM deve ser baseada no
estabelecimento de um plano alimentar individualizado associado a mudanas no estilo de vida.
Os principais objetivos da terapia nutricional no DM so atender s necessidades nutricionais a
fim de permitir o crescimento, o desenvolvimento ponderal e o peso saudvel, adequar o controle
glicmico, controlar o perfil lipdico, manter os nveis pressricos dentro da normalidade e prevenir
as complicaes agudas e crnicas.

Avaliao nutricional
A avaliao nutricional do paciente com DM baseia-se na histria familiar, na influncia
socioeconmica, nos hbitos alimentares, na prtica de exerccios fsicos, nos dados
antropomtricos, nas doenas associadas e na avaliao bioqumica.

Crianas e adolescentes
Os ndices antropomtricos adotados pelo Sistema de Vigilncia Alimentar e Nutricional, segundo as
recomendaes da Organizao Mundial da Sade (OMS) e do Ministrio da Sade para a avaliao
antropomtrica de crianas (< 10 anos de idade), so: estatura por idade (E/I), peso por estatura
(P/E), peso por idade (P/I) e ndice de massa corporal (IMC) por idade (IMC/I). Os parmetros para
a avaliao de adolescentes ( 10 anos e < 20 anos de idade) so IMC/I e E/I. As curvas de
crescimento da OMS publicadas em 2006 (para crianas entre 0 e 5 anos de idade)1 e em 2007 (para
crianas e adolescentes entre 5 e 19 anos de idade)2 esto disponveis no seguinte endereo
eletrnico: http://www.who.int/growthref/en/.

Adultos
A Tabela 11.1 apresenta a classificao antropomtrica de adultos ( 20 anos e < 60 anos de idade).

TABELA 11.1 Classificao do ndice de massa corporal e da circunferncia abdominal em adultos

 IMC Circunfe r ncia abdominal
Kg/m 2 Classificao Mulhe re s Home ns Classificao
< 18,5 Baixo peso 80 cm 94 cm Risco aumentado*
18,524,9 Adequado

2529,9 Sobrepeso
3034,9 Obesidade grau I 88 cm 102 cm Risco muito aumentado*
3539,9 Obesidade grau II

40 Obesidade grau III

*Risco para desenvolvimento de doenas cardiovasculares (DCVs).

IMC, ndice de massa corporal.
Fonte: World Health Organization.3

Idosos
A Tabela 11.2 apresenta a classificao antropomtrica em idosos ( 60 anos de idade).

TABELA 11.2 Classificao do ndice de massa corporal em idosos

ndice de massa corporal
Kg/m Classificao
22 Baixo peso
> 22 e < 27 Adequado
27 Sobrepeso

Fonte: Lipschitz.4

Clculo das necessidades nutricionais dirias

O valor energtico total (VET) dirio deve ser calculado utilizando-se os mesmos parmetros da
populao em geral conforme as necessidades individuais, considerando as fases da vida, o
diagnstico nutricional, os hbitos alimentares e socioculturais, o uso de medicamentos, o estado
fisiolgico e metablico, a prtica de exerccio fsico e as condies clnicas e de estresse
intercorrentes (Tabelas 11.3 a 11.5).

TABELA 11.3 Mtodo prtico para o clculo do valor energtico total em adultos
Adultos kcal/kg/dia (pe so atual)
Obesos/sedentrios 20
Mulheres ativas > 55 anos 25
Homens sedentrios > 55 anos 25
Homens ativos e mulheres muito ativas 30
Homens muito ativos ou atletas 40

Fonte: American Diabetes Association.5

TABELA 11.4 Estimativa do valor energtico total em adultos de acordo com a condio clnica
Condio clnica kal/kg/dia (pe so atual)
Perda de peso 2025

Manuteno de peso (sem estresse) 2530

Ganho de peso (sem estresse) 3035

Cirurgia eletiva em geral 32

Politrauma 40
Sepse 2530

Fonte: Martins.8

TABELA 11.5 Mtodo direto para clculo do valor energtico total em adultos de acordo com o grau de estresse
Grau de Estre sse Kcal/kg/dia (pe so atual)
Sem estresse 22 a 25
Estresse leve 25 a 27
Estresse moderado 27 a 30

Estresse intenso 30 a 33
Obeso 20 a 22

Fonte: National Advisory Group on Standards and Practice for Parenteral Nutriton e Cardoso6 e Sociedade Brasileira de Diabetes.7

Recomendaes nutricionais
As estratgias para reduzir a incidncia do DM tipo 2 (DM2), segundo a American Diabetes
Association (ADA), devem ser baseadas em mudanas no estilo de vida, as quais incluem perda
moderada de peso, prtica regular de exerccios fsicos e reeducao nutricional, visto que mais de
90% dos indivduos diabticos tipo 2 apresentam sobrepeso ou obesidade. Recomenda-se dieta
hipocalrica com reduo de 500 a 1.000 kcal do gasto energtico total (GET) dirio previsto ou
conforme anamnese alimentar.
A perda de peso moderada, em torno de 5%, tem demonstrado eficcia na melhora da resistncia
insulnica e do perfil lipdico e reduo dos nveis pressricos. Modificaes comportamentais,
incluindo reeducao alimentar e reduo na ingesto de gorduras (menos de 30% do VET),
associadas prtica regular de exerccios fsicos (150 minutos por semana), objetivam o
emagrecimento em longo prazo. Uma perda de peso de 4 kg demonstrou reduzir a hemoglobina
glicada (HbA1c) em 0,5%, sendo que 1% na reduo da HbA1c diminui as complicaes
cardiovasculares em torno de 14 a 37%.
As recomendaes nutricionais para pacientes com DM so apresentadas na Tabela 11.6.

TABELA 11.6 Recomendaes nutricionais para pacientes com diabetes melito

Nutrie nte Inge sto re come ndada
SBD ADA
Carboidratos 45 a 60% do VET; mnimo 45 a 65% do VET; mnimo
130 g/dia 130g/dia
Sacarose At 10% do VET
Frutose No se recomenda adio nos alimentos Menos de 12% (por meio de fontes alimentares)
Fibra alimentar 14 g/1.000 kcal ou 25 g/dia para mulheres adultas e 38 g/dia para homens adultos
 Mnimo de 20 g/dia ou
14 g/1000 kcal

Gordura total At 30% do VET At 30% do VET

cidos graxos saturados < 7% do VET < 7% do VET

cidos graxos trans 2g A ingesto deve ser limitada ao mximo

cidos graxos poli-insaturados At 10% do VET Consumir peixes no mnimo 2 vezes por semana (2 pores)
cidos graxos monoinsaturados Completar de forma individualizada
Colesterol < 200 mg/dia < 200 mg/dia

Protena 15 a 20% do VET 15 a 20% do VET

Vitaminas e minerais Conforme as DRIs Conforme as DRIs
Sdio At 2.400 mg/dia < 2.300 mg/dia

VET, valor energtico total; DRIs, do ingls Dietary Reference Intakes.

Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes9 e American Diabetes Association.10

Carboidratos
A recomendao atual para ingesto de carboidratos de 45 a 65% do VET, priorizando o consumo
de hortalias, leguminosas, gros integrais, frutas e leite desnatado e, ainda, a recomendao mnima,
segundo a Recommended Dietary Allowances (RDA), que de 130 g/dia. Dietas com valores
inferiores RDA no so recomendadas na terapia nutricional do DM, alm de no demonstrarem
eficcia na perda de peso em logo prazo.
A resposta glicmica ps-prandial determinada principalmente pela quantidade de carboidrato
ingerido, porm o tipo de carboidrato afeta essa resposta, j que ela influenciada por diversos
fatores, entre eles os intrnsecos (grau de maturao, consistncia do alimento, forma de
processamento e coco) e os extrnsecos (teor de protenas, lipdeos e fibras da refeio e
sensibilidade individual). Os carboidratos complexos, devido ao maior teor de fibras, degradam-se
mais lentamente do que os simples, mantendo a liberao de glicose por mais tempo. Assim, o uso de
carboidratos complexos indicado para o controle glicmico mais adequado (exemplos de
carboidratos complexos: pes integrais, arroz integral, aveia e frutas).
O monitoramento de carboidratos pode ser feito por meio da contagem de carboidratos, que uma
estratgia nutricional que leva em conta o total de carboidratos consumidos por refeio e tem o
objetivo de manter a normoglicemia, com consequente aplicao de insulina ajustada para esta
quantidade.

ndice glicmico
O ndice glicmico (IG) dos alimentos compara quantidades iguais de carboidratos e fornece uma
medida de qualidade do mesmo, mas no de quantidade. A carga glicmica (CG), por sua vez,
representa o produto do IG de um alimento e o seu contedo de carboidrato, envolvendo tanto a
quantidade quanto a qualidade do carboidrato presente nos alimentos.
A Tabela 11.7 apresenta a classificao dos alimentos de acordo com o IG e a CG.

TABELA 11.7 Classificao do ndice glicmico e da carga glicmica dos alimentos

IG do CG do CG diria
alime nto alime nto
Baixo 55 Baixa 10 Baixa 80
Alta 120
Mdio = 5669 Mdia = 1119

Alto 70 Alta 20

IG, ndice glicmico; CG, carga glicmica.

Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes.11

Fibras
A recomendao geral para o consumo de fibras de 14 g a cada 1.000 kcal ingeridas. O consumo
regular de fibras provenientes de alimentos como legumes, verduras, frutas, farelo de aveia, centeio e
semente de linhaa tem sido associado ao aumento da sensibilidade ao da insulina,
independentemente do peso corporal. As fibras alimentares retardam o esvaziamento gstrico,
promovendo maior sensao de saciedade. Alm disso, atuam na reduo dos lipdeos e na melhora
do controle glicmico com consequente diminuio da resposta inflamatria sistmica e do estresse
oxidativo. No h, entretanto, evidncias para aumentar a recomendao da ingesto de fibras aos
portadores de DM alm da quantidade j estabelecida para a populao em geral.

Sacarose
A ingesto de sacarose no aumenta a glicemia em maiores propores do que outros carboidratos
quando ingerida em quantidade equivalente. Entretanto, os alimentos ricos em sacarose geralmente
apresentam maiores quantidades de calorias, e seu consumo pode contribuir em at 10% do VET
dirio no contexto de um plano alimentar saudvel.
Na prtica clnica, o uso de sacarose restrito, com o objetivo de no estimular o consumo, sendo
orientado o uso racional somente em pacientes que utilizam a terapia nutricional de contagem de
carboidratos.

Edulcorantes
O uso de adoantes no nutritivos seguro desde que seja utilizado dentro do nvel de ingesto
aceitvel estabelecido pelo Food and Drug Administration (FDA). Os adoantes aprovados para
consumo pelo FDA so: acessulfame K, aspartame, sacarina e sucralose.

Lipdeos
A estratgia primria na terapia nutricional do DM limitar o consumo de gorduras a fim de reduzir
o risco cardiovascular, devendo perfazer no mximo 30% do VET. As recomendaes de ingesto de
lipdeos da dieta e suas fraes esto representadas na Tabela 11.6.
Recomendaes da ADA para o tratamento da dislipidemia associada ao DM, com grau A de
evidncia, devem ser baseadas na reduo da ingesto de gorduras saturadas, gorduras trans e
colesterol e concomitante aumento no consumo de cidos graxos mega-3, fibras solveis e
fitosteris. Exemplos de gordura saturada: carne vermelha, bacon, leite integral e derivados;
exemplos de gordura trans: produtos industrializados, aps um processo de hidrogenao de leos
vegetais, como a margarina, sorvetes, biscoitos recheados; exemplos de gordura monoinsaturada:
abacate, azeite de oliva, leo de girassol, leo de gergelim, oleaginosas; exemplos de gordura poli-
insaturada (mega-3): peixes de guas frias e profundas, leo de linhaa, chia, soja e leo de peixe;
exemplo de fitoesteroides: linhaa e soja. A ADA recomenda ingesto diria de 1,6 a 3 g de
fitosteris para pacientes com diabetes e dislipidemia.
O tratamento no farmacolgico da dislipidemia, incluindo reduo do peso corporal, abandono do
tabagismo e prtica regular de exerccios fsicos, associado a um plano alimentar saudvel capaz
de reduzir os triglicerdeos e a lipoprotena de baixa densidade (LDL, do ingls low-density
lipoprotein) e aumentar a lipoprotena de alta densidade (HDL, do ingls high-density lipoprotein).
Em caso de hipertrigliceridemia grave (triglicerdeos sricos > 700 mg/dL), a ingesto diria de
lipdeos deve limitar-se a 10 a 20% do VET, alm de aumentar a oferta de fibras dietticas.

Protenas
As necessidades proteicas variam de acordo com as etapas da vida, e a oferta deve ser satisfatria
para atender s necessidades individuais. Em geral, a recomendao diria de protena, em
indivduos com a funo renal preservada, de 15 a 20% do VET ou de 0,8 a 1,0 g/kg/dia.
Recomenda-se ofertar um tero de protena de alto valor biolgico e de fcil digestibilidade, como
carnes magras (bovina, aves, peixes), soja e laticnios com baixo teor de gordura, alm de incluir
protenas vegetais, como as leguminosas (feijes, ervilha, lentilha, gro de bico, fava), cereais
integrais e oleaginosas (nozes, castanha do Brasil, amndoa, avel, macadmia, pistache). Estes
gros oferecem fibras solveis e amido resistente, favorecendo a resposta glicmica ps-prandial.
Em situaes de complicaes renais, deve-se ajustar o consumo de protenas, controlando
hipertenso arterial e hiperglicemia. Estes cuidados podem retardar o curso da doena renal.

Vitaminas e minerais
As recomendaes de consumo de vitaminas e minerais para pacientes diabticos so similares s
para a populao em geral baseada na Dietary Reference Intakes (DRIs). As necessidades dirias
devem ser atingidas por meio de fontes alimentares em um contexto de um plano alimentar
balanceado. No h evidncia que suporte a necessidade de suplementao de vitaminas e minerais a
pacientes portadores de DM que no possuam deficincias de micronutrientes.

Sdio
De acordo com as recomendaes da OMS, o consumo dirio de sdio deve limitar-se a 2 g,
equivalente a 5 g/dia de NaCl (sal de cozinha). Em indivduos com DM e com doena cardaca e
renal sintomtica, a restrio de sdio capaz de reduzir os sintomas da doena e deve ser realizada
baseada em exames laboratoriais e conforme o estgio da doena.

lcool
O consumo excessivo de bebida alcolica nocivo, podendo levar a hipoglicemias prolongadas (at
16 horas aps o consumo), e um cuidado maior deve ser tomado com a ocorrncia de hipoglicemia
noturna. Por outro lado, o consumo de carboidratos ingeridos junto com bebidas alcolicas pode
elevar a glicemia.
No DM tipo 1 (DM1), por vezes, necessrio o ajuste nas doses de insulina, principalmente se
houver associao de exerccio fsico durante a ingesto da bebida alcolica. fundamental o
incentivo da monitorizao da glicemia durante a noite e no dia seguinte aps a ingesto de bebida
alcolica.
A ingesto de bebida alcolica deve ser limitada a quantidades moderadas ( 1 dose para
mulheres e 2 doses para homens). Define-se uma dose como 360 mL de cerveja, 150 mL de vinho
ou 45 mL de bebida destilada.

Hipertenso arterial
Em pacientes hipertensos, mudanas no estilo de vida devem ser encorajadas. A adoo de um plano
alimentar estilo DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), o qual preconiza a ingesto de
frutas verduras, gros e lcteos com pouca gordura, ou seja, a reduo na ingesto de sdio e
aumento no consumo de alimentos fontes de potssio tem demonstrado efeitos similares ao tratamento
farmacolgico. A OMS recomenda que a ingesto diria de potssio em adultos seja superior a 3.510
mg. Entre os alimentos ricos em potssio esto o feijo, a ervilha, os frutos secos, os vegetais
(espinafre, couve, salsa, banana, mamo, melo e tmara). Segundo a ADA, as estratgias para o
tratamento da hipertenso consistem em reduo da ingesto de sdio para 1.500 mg/dia (ou 3,75
g/dia de sal de cozinha), aumento no consumo de frutas, vegetais e laticnios desnatados, moderao
no consumo de lcool, reduo de peso e prtica de exerccios fsicos regularmente. Tais estratgias,
alm de reduzir a presso arterial (PA), afetam positivamente o controle glicmico e o controle
lipdico.

Doena renal do diabetes

Devido falta de evidncias, no se deve restringir a ingesto proteica em pacientes com doena
renal do diabetes (DRD).
Apesar de as evidncias atuais serem inconclusivas sobre o consumo aumentado de protenas e o
declnio da taxa de filtrao glomerular (TFG), a substituio da carne vermelha por frango, em curto
e longo prazos, mostrou-se eficaz para a reduo da excreo urinria de albumina em pacientes com
albuminria aumentada, constituindo-se em uma alternativa no tratamento nutricional desses
pacientes. Foi observada uma reduo de 46% da excreo urinria de albumina e melhora no perfil
lipdico quando a carne vermelha foi substituda por carne de frango. O uso da protena de soja
tambm tem sido apontado como uma alternativa no tratamento da DRD. Entretanto, no existem
evidncias suficientes que suportem a recomendao de dietas base de soja para esses pacientes.
Em pacientes com DRD, as recomendaes em relao ao consumo de carboidratos, gorduras e
sdio so as mesmas para os pacientes com DM de acordo com a Tabela 11.6. A ADA reconhece os
efeitos benficos e estimula a adeso a um padro diettico baseado na dieta mediterrnea, composta
por cereais integrais, frutas e vegetais frescos, peixes e oleaginosas.

Contagem de carboidratos
O mtodo de contagem de carboidratos utilizado na Europa desde 1935 e foi uma das estratgias
utilizadas no estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). A partir de 1994, a contagem
de carboidratos passou a ser recomendada como mais uma ferramenta nutricional e, no Brasil, este
mtodo comeou a ser utilizado de forma isolada em 1997.
A contagem de carboidratos uma estratgia nutricional que tem o objetivo de melhorar o controle
do DM com base na quantidade de carboidratos existentes nos alimentos, que o nutriente que mais
afeta a glicemia. Conforme a SBD, o mtodo de contagem de carboidratos considerado a chave do
tratamento nutricional do DM1.
H duas formas de contar carboidratos:
Mtodo de contagem em gramas de carboidratos: consiste em somar os gramas de carboidratos
em cada poro de alimento a ser ingerida. As ferramentas utilizadas so rtulos de embalagens,
tabelas e manuais contendo a quantidade exata de carboidrato do alimento.
Mtodo de substituies ou lista de equivalentes: a maneira mais simples e menos precisa de
contar carboidratos. Utiliza como ferramenta listas de alimentos com a quantidade mdia de
carboidrato para cada grupo alimentar, considerando que os alimentos pertencentes ao mesmo
grupo apresentam teor semelhante de carboidrato (uma substituio abrange alimentos que
contenham entre 8 e 22 g de carboidratos).
O mtodo de contagem em gramas de carboidrato baseia-se na quantidade exata de carboidrato
presente em cada alimento, sendo, portanto, o mtodo mais adequado. Entretanto, alguns requisitos
bsicos so necessrios, como motivao, disciplina, habilidade e automonitorizao. A principal
vantagem do mtodo de contagem de carboidratos o ajuste da dose de insulina rpida ou
ultrarrpida de acordo com o blus da alimentao, que a quantidade de carboidrato ingerida em
cada refeio. Em geral, so utilizados 3 blus (caf da manh, almoo e jantar), mas podem ser
utilizados mais, caso o paciente necessite. Esse ajuste permite maior flexibilidade na escolha e na
quantidade de alimentos e nos horrios de alimentao.
O blus de alimentao depende da relao insulina/carboidrato que definida pela quantidade de
insulina rpida ou ultrarrpida necessria de acordo com a quantidade de carboidratos por refeio,
ou seja, quantos gramas de carboidrato uma unidade (UI) de insulina capaz de cobrir. A relao
insulina/carboidrato depende da sensibilidade individual ao da insulina, nvel de controle
glicmico, horrio do dia, peso corporal, faixa etria, alteraes hormonais e presena de infeces.
Por isso, deve ser determinada individualmente pela equipe multidisciplinar. A Tabela 11.8
representa a relao insulina/carboidrato, podendo ser utilizada como um guia inicial para adultos,
levando em considerao o peso corporal.

TABELA 11.8 Relao insulina:carboidrato

Pe so (kg) Re lao unidade s de insulina/carboidrato (gramas)
5059 1/15
6063 1/14
6468 1/13
6977 1/12
7882 1/11
8386 1/10
 8790 1/9
91100 1/8

101109 1/7

Em crianas, existem duas maneiras de estimar a quantidade mdia de carboidrato que 1 U de

insulina capaz de cobrir:

Regra geral: 30 g de carboidratos cobrem 1 U de insulina rpida ou ultrarrpida.

Regra 500: 500 dose total de insulina (basal e rpida ou ultrarrpida) administrada pelo
paciente nas 24 horas do dia.
Em adultos, a regra para estimar a quantidade mdia de carboidrato que 1 U de insulina capaz de
cobrir a seguinte:
Regra geral: 15 g de carboidratos cobrem 1 U de insulina rpida ou ultrarrpida.

As metas teraputicas para o controle glicmico preconizadas para cada refeio so definidas de
acordo com a sensibilidade individual de cada paciente em relao ao da insulina. A Tabela 11.9
representa os valores de referncia pr e ps-prandiais para crianas e adolescentes, e a Tabela
11.10, as metas glicmicas para adultos. Ressalta-se que a glicemia ps-prandial deve ser medida no
intervalo de 2 horas aps o incio da refeio, para ajustes adicionais baseados nas respostas
individuais dos pacientes.

TABELA 11.9 Objetivos glicmicos e de hemoglobina glicada por idade

Idade Glice mia pr -prandial (mg/dL) Glice mia ps-prandial (mg/dL) He moglobina
glicada (%)
Menos de 6 anos 100180 110200 < 8,5
612 anos 90180 100180 <8
1319 anos 90130 90150 < 7 a 7,5

Fonte: Sociedade Brasileira de Diabetes.9

TABELA 11.10 Metas para o controle glicmico de adultos, conforme recomendaes da Sociedade Brasileira de Diabetes e da
American Diabetes Association
Parme tro SBD/20132014 ADA/2014
Glicemia de jejum (mg/dL) < 100 < 100
Glicemia pr-prandial (mg/dL) < 130 70 a 130
Glicemia ps-prandial (mg/dL) At 160 < 180
Hemoglobina glicada (%) <7 <7

Aps o estabelecimento das metas teraputicas para o controle glicmico, o passo seguinte
calcular o fator de sensibilidade (FS), o qual revela quanto uma unidade de insulina capaz de
reduzir a glicemia. O FS depende do tipo de insulina utilizada e calculado pela seguinte frmula:
Insulina rpida = 1.500
Re gra 1.500
Total de insulina*
 Insulina ultrarrpida = 1.800
Re gra 1.800
Total de insulina**

*Total de insulina basal mais as doses de insulina rpida.

**Total de insulina basal mais as doses de insulina ultrarrpida.
Fonte: Davidson.12

O fator de correo (FC) utilizado sempre que a glicemia capilar estiver diferente da meta
estabelecida pela equipe multidisciplinar. As duas situaes em que podem ocorrer so hipoglicemia
ou hiperglicemia. Em caso de hipoglicemia, deve-se reduzir a dose de insulina rpida ou ultrarrpida
a ser administrada, e, em caso de hiperglicemia, aumentar a dose de insulina rpida ou ultrarrpida a
ser administrada na refeio. A ilustrao a seguir apresenta a frmula utilizada para o clculo do
fator de correo.

FC = Glicemia capilar Meta glicmica

Fator de sensibilidade
A frequncia e os horrios em que se deve realizar a monitorizao da glicemia devem ser
orientados pela equipe multidisciplinar.
O objetivo da monitorizao da glicemia avaliar o controle glicmico, prevenir e detectar as
hipoglicemias assintomticas, ajustar o plano alimentar conforme a prtica de exerccios fsicos,
identificar falhas no tratamento, assegurando melhor qualidade de vida. imprescindvel que sejam
estabelecidas metas a curto e em longo prazo entre o paciente e a equipe.
A contagem de carboidrato, apesar de fornecer flexibilidade ao paciente, no pode ser sinnimo de
permissividade com a dieta. Deve-se ficar atento ao ganho de peso.

Hipoglicemia
O tratamento da hipoglicemia varia em funo da gravidade do quadro. A oferta de 15 a 20 g de
glicose o tratamento preferencial para o indivduo consciente, alerta e comunicativo, apresentando
hipoglicemia leve ou assintomtica. Entretanto, qualquer fonte de carboidrato que contenha glicose
pode ser utilizada. Os alimentos mais indicados nesse caso so alimentos com 15 g de carboidrato
em sua composio: 1 sach de 15 g de glicose lquida ou em gel, 1 copo (150 mL) de suco fruta
natural, 200 mL de suco concentrado, 1 colher de sopa de acar cristal ou mel, 1 copo (150 mL) de
refrigerante normal ou 1 unidade mdia de banana.
Aps 15 minutos, se o paciente persistir com nvel de glicose inferior a 60 mg/dL, deve-se repetir
o tratamento anterior e antecipar a prxima refeio. Quando isto no for possvel, ou noite, por
exemplo, deve-se realizar um pequeno lanche em 30 minutos.
Exemplos:
a)caf com leite 200 mL, adoante, po de centeio 1 fatia, gelia diet
b)1 iogurte diet ou natural e uma fruta mdia
Em casos de hipoglicemias moderadas a graves, com sintomas de confuso, agressividade,
dificuldade de comunicao, cefaleia, dor abdominal e viso turva, deve-se oferecer imediatamente
30 g de carboidrato (acar ou glicose) por via oral.
 Em casos mais graves, em que o paciente estiver inconsciente ou apresentando convulses, o
tratamento extra-hospitalar o glucagon (0,5 mg para menores de cinco anos e 1 mg (1 ampola),
intramuscular, para pacientes acima de 5 anos de idade), podendo ser repetido aps 10 minutos, se
no houver melhora inicial. O tratamento hospitalar da hipoglicemia grave consiste na infuso venosa
de glicose de 0,3 a 0,5 mg/kg, seguida por glicose endovenosa de manuteno.
Para evitar a hipoglicemia noturna, deve ser oferecido um lanche contendo fontes de carboidratos
integrais e protenas de ao prolongada. Alimentos com alto teor de gordura, como chocolates e
sorvetes, devem ser evitados para o tratamento de hipoglicemia aguda.

Diabetes melito gestacional

A terapia de primeira escolha para o diabetes melito gestacional (DMG) consiste em orientao
nutricional que permita ganho de peso adequado. As necessidades nutricionais no perodo
gestacional so similares para mulheres com ou sem DM. O ganho de peso ponderal recomendado
varia conforme o estado nutricional prvio gestao, e o clculo das necessidades nutricionais
dirias se baseia no IMC pr-gestacional e visa ao ganho de peso em torno de 300 g a 400 g por
semana, a partir do segundo trimestre de gravidez. O clculo do VET dirio conforme a classificao
do IMC apresentado na Tabela 11.11. As Tabelas 11.12 e 11.13 apresentam o ganho de peso
recomendado para gestantes de acordo com o IMC pr-gestacional, e a Tabela 11.14 apresenta a
avaliao do estado nutricional de gestantes acima de 19 anos segundo o IMC por semana
gestacional.

TABELA 11.11 Clculo das necessidades nutricionais dirias para gestantes conforme o ndice de massa corporal pr-gestacional
IMC (pr -ge stacional) kcal/kg/dia (pe so atual)
Baixo peso 40
Adequado 35
Sobrepeso 25

Obesidade 20

IMC, ndice de massa croporal.

Fonte: Adaptada de Vitolo.13

TABELA 11.12 Ganho de peso recomendado para gestantes de acordo com o ndice de massa corporal pr-gestacional
IMC Ganho de pe so se manal 2 e 3 trime stre s Ganho de pe so total (kg)
(kg/m2)
Baixo peso (< 18,5) 0,440,58 12,518,0
Adequado (18,5 a 24,9) 0,350,50 11,516,0
Sobrepeso (25 a 29,9) 0,230,33 7,011,5
Obesidade (> 30) 0,170,27 59

Fonte: Institute of Medicine.14

TABELA 11.13 Ganho de peso recomendado para gestao gemelar de acordo com o IMC pr-gestacional
IMC (kg/m2) Ganho de pe so total (kg)
Adequado (18,5 a 24,9) 1725
Sobrepeso (25 a 29,9) 1423

Obesidade (> 30) 1119

Fonte: Institute of Medicine.14

TABELA 11.14 Avaliao do estado nutricional de gestantes acima de 19 anos segundo o IMC por semana gestacional
Se mana ge stacional Baixo pe so (kg/m 2) Ade quado Sobre pe so O be sidade
(kg/m 2) (kg/m 2) (kg/m 2)
6 19,9 20,024,9 25,030,0 30,1
8 20,1 20,225,0 25,130,1 30,2
10 20,2 20,325,2 25,330,2 30,3
11 20,3 20,425,3 25,430,3 30,4
12 20,4 20,525,4 25,530,3 30,4
13 20,6 20,725,6 25,730,4 30,5

14 20,7 20,825,7 25,830,5 30,6

15 20,8 20,925,8 25,930,6 30,7
16 21,0 21,125,9 26,030,7 30,8
17 21,1 21,226,0 26,130,8 30,9
18 21,1 21,326,1 26,230,9 31,0
19 21,4 21,526,2 26,330,9 31,0
20 21,5 21,626,3 26,431,0 31,1
21 21,7 21,826,4 26,531,1 31,2
22 21,8 21,926,6 26,731,2 31,3
23 22,0 22,126,8 26,931,3 31,4
24 22,2 22,326,9 27,031,5 31,6
25 22,4 22,527,0 27,131,6 31,7
26 22,6 22,727,2 27,331,7 31,8
27 22,7 22,827,3 27,431,8 31,9
28 22,9 23,027,5 27,631,9 32,0
29 23,1 23,227,6 27,732,0 32,1

30 23,3 23,427,8 27,932,1 32,2

31 23,4 23,527,9 28,032,2 32,3
32 23,6 23,728,0 28,132,3 32,4
33 23,8 23,928,1 28,232,4 32,5
34 23,9 24,028,3 28,432,5 32,6
35 24,1 24,228,4 28,532,6 32,7
36 24,2 24,328,5 28,632,7 32,8
37 24,4 24,528,7 28,832,8 32,9
38 24,5 24,628,8 28,932,9 33,0
39 24,7 24,828,9 29,033,0 33,1
40 24,9 25,029,1 29,233,1 33,2
41 25,0 25,129,2 29,333,2 33,3
42 25,0 25,129,2 29,333,2 33,3

Fonte: Atallah, Castillo e Castro.15

 A terapia nutricional no DMG consiste na elaborao de um plano alimentar individualizado,
considerando os hbitos alimentares da gestante com o objetivo de adequar o CG e o controle
metablico. As Tabelas 11.15 e 11.16 apresentam as metas teraputicas para o CG de mulheres com
DMG e mulheres no perodo gestacional com DM1 ou 2 preexistente.
As recomendaes nutricionais para o DMG, conforme a SBD so:
Carboidratos: 40 a 45% do VET (mnimo de 175 g/dia).
Protenas: 15 a 20% do VET (mnimo de 1,1 g/kg/dia).
Lipdeos: 30 a 40% do VET.
Colesterol: < 200 mg/dia.
cidos graxos saturados: < 7% do VET.
cidos graxos trans: O consumo deve ser limitado ao mximo.
Vitamina e minerais: As recomendaes de consumo de vitaminas e minerais para gestantes com
DM so similares s para gestantes sem DM baseadas nas DRIs. Recomenda-se a suplementao
com cido flico antes da gravidez at o fechamento do tubo neural.
lcool: O uso de bebidas alcolicas no aconselhado no perodo gestacional, pois pode
provocar deficincia mental e retardo de crescimento intrauterino (RCIU), bem como
malformaes fetais, como a sndrome alcolica fetal.
Cafena: O consumo de cafena durante a gestao pode alterar a frequncia cardaca e
respiratria fetal e recomenda-se limitar o consumo de caf a quatro xcaras dirias ou restringir o
uso de cafena a 300 mg/dia (150 mL de caf instantneo contm 60 mg de cafena; 150 mL de ch
preto, folha ou sache contm 30 mg; 355 mL de bebida base de cola contm 36 mg de cafena).
Tabagismo: O monxido de carbono e a nicotina so capazes de reduzir em 10% o transporte de
oxignio para o feto, aumentando o risco de prematuridade e mortalidade perinatal. Gestantes
fumantes necessitam de um aporte de trs vezes maior de cido flico e duas vezes de vitamina C.
Adoantes: Conforme a SBD, adoantes no nutritivos (aspartame, sacarina, sucralose,
acessulfame K e neotame) podem ser usados com moderao no perodo gestacional. Entretanto,
foi demonstrado que a placenta permevel sacarina e pode ser recuperada em tecidos fetais e
seu uso deve ser evitado na gestao. Na prtica clnica de atendimento, sugere-se apenas
aspartame e sucralose.

TABELA 11.15 Metas para o controle glicmico (glicemia em mg/dL) de mulheres com diabetes melito gestacional
Glice mia pr -prandial Glice mia 1 hora ps-prandial Glice mia 2 horas ps-prandial
95 140 120

Fonte: Metzger e colaboradores.16

TABELA 11.16 Metas para o controle glicmico de mulheres no perodo gestacional com diabetes tipo 1 ou tipo 2 preexistente
Pr -prandial, ante s de dormir e durante a madrugada Pico ps-prandial He moglobina glicada (%)
Glicemia de 60 a 99 mg/dL Glicemia de 100 a 129 mg/dL <6

Fonte: American Diabetes Association.17

 Deve-se estimular o consumo de fibras e ingesto hdrica para evitar a obstipao intestinal.
Dietas hipocalricas podem resultar em cetonemia e cetonria; porm, uma reduo de 30% do VET
pode ser eficaz para melhorar o controle glicmico de mulheres obesas com DMG, e estudos
evidenciam que dietas restritivas com cerca de 1.600 kcal a 1.800 kcal dirias no produzem cetose.
Outro estudo demonstrou que uma dieta com baixo IG reduziu pela metade o nmero de mulheres com
DMG que necessitaram utilizar insulina durante o perodo gestacional. Uma recente metanlise
confirmou os benefcios da dieta com baixo IG no controle glicmico e no ganho de peso gestacional.
O aumento no fracionamento da dieta pode ser til para amenizar nuseas e vmitos, e a ADA
recomenda que o carboidrato diettico seja distribudo entre 3 a 4 refeies pequenas a moderadas e
2 a 4 lanches dirios. Antes de dormir, a gestante deve realizar um lanche com 25 g de carboidratos
complexos para evitar cetose noturna.
A prtica de exerccios fsicos, conforme orientao mdica, deve fazer parte do tratamento do
DMG e pode ajudar no melhor controle glicmico materno. Para as gestantes que fazem uso de
insulina, o objetivo primrio da terapia nutricional deve ser o ajuste nas quantidades de carboidratos
distribudos nas refeies.
O DMG apresenta-se como fator de risco para o desenvolvimento de DM2 aps a gestao;
portanto, modificaes comportamentais, incluindo reduo do peso, quando necessrio, e prtica
regular de exerccios fsicos devem ser encorajados e mantidos aps o parto.

Doenas catablicas
O valor energtico total recomendado para pacientes com DM e doenas catablicas em torno de
25 a 30 kcal/kg/dia, e a necessidade mdia proteica entre 1g e 1,5 g/kg/dia, e, para ambos os
clculos, deve ser utilizado o peso atual. A oferta de carboidratos cerca de 200 g/dia.

Referncias
1 World Health Organization. Child growth standards: WHO Anthro (version 3.2.2, January 2011) and macros. [capturado em 2 mar
2015]. Disponvel em: http://www.who.int/childgrowth/software/en/
2 World Health Organization. Growth reference 5-19 years: application tools. [capturado em 2 mar 2015]. Disponvel em: http://www.w
ho.int/growthref/tools/en/
3 World Health Organization. Physical status: the use and interpretation of onthropometry. Geneva: WHO; 1995.
4 Lipschitz DA. Scrrening for nutricional statusin the elderly. Prim Care. 1994;21(1): 55-67.
5 American Diabetes Association. ADAs definitions for nutrion screening an nutrition assessment. J Am Diet Assoc. 1994;94:838-9.
6 Martins C, Cardoso SP. Terapia nutricional enteral e parenteral: manual de rotina tcnica. Curitiba: NutroClnica; 2000.
7 Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2007: tratamento e acompanhamento do diabetes
mellitus. So Paulo: SBD; 2007.
8 National Advisory Group on Standards and Practice for Parenteral Nutrition. Safe practices for parenteral nutrition formulations. J
Parenter Enteral Nutr. 1998;22(2):49-66.
9 Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014. So Paulo: AC Farmacutica; 2014.
10 American Diabetes Association. Executive Summary: standards of medical care in diabetes 2014. Diabetes Care. 2014;37 Suppl
1:S5-13.
11 Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2009. 3. ed. So Paulo: AC Farmacutica; 2009.
12 Davidson P. Bolus and supplemental insulin. In: Fredrickson L, editor. The insulin pump therapy book: insights from the experts.
Sylmar: MiniMed Technologies; 1995. p. 59-71.
13 Vitolo MR. Nutrio: da gestao ao envelhecimento. 2. ed. Rio de Janeiro: Rubio; 2008.
14 Institute of Medicine. National Research Council. (Committee to Reexamine IOM Pregnancy Weight Guidelines, Food and Nutrition
Board on Children, Youth and Families). Weight gain during pregnancy: reexamining the guidelines. Washington: National Academies
Press; 2009.
15 Atalah SE, Castillo CL, Castro RS. Propuesta de um nuevo estndar de evaluacion nutricional em embarazadas. Rev Med Chile.
1997;125:1429-36.
16 Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR, de Leiva A, Dunger DB, Hadden DR, et al. Summary and recommendations of the Fifth
International Workshop Conference on gestacional diabetes mellitus. Diabetes Care. 2007;30 Suppl 2:S251-60.
17 American Diabetes Association. Standards of medical care. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80.

Leituras sugeridas
Cowie CC, Rust KF, Byrd-Holt DD, Eberhardt MS, Flegal KM, Engelgau MM, et al. Prevalence of diabetes and impaired fasting
glucose in adults in the U.S population: National Health and Nutrition Examination Survey 19992002. Diabetes Care. 2006;29(6):1263
8.
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Evert AB, Boucher JL, Cypress M, Dunbar SA, Franz MJ, Mayer-Davis EJ, et al. Nutrition therapy recommendations for the
management of adults with diabetes. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S120-43.
Franz MJ, Boucher JL, Evert AB. Evidence-based diabetes nutrition therapy recommendations are effective: the key is individualization.
Diabetes Metab Syndr Obes. 2014;7:65-7.
Food and Drug Administration [Internet]. [capturado em 18 de jan. 2015]. Disponvel em: http://www.fda.gov/
Gross JL, Zelmanovitz T, Moulin CC, De Mello V, Perassolo M, Leito C, et al. Effect of a chicken- based diet on renal function and lipid
profile in patients with type 2 diabetes: a randomized crossover trial. Diabetes Care. 2002;25(4):645-51.
Levitan EB, Cook NR, Stampfer MJ, Ridker PM, Rexrode KM, Buring JE, et al. Dietary glycemic index, dietary glycemic load, blood
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Sociedade Brasileira de Diabetes. Departamento de Nutrio. Manual oficial de contagem de carboidratos regional. Rio de Janeiro: Dois
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Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013. So Paulo: AC Farmacutica; 2013.
Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA
Consensus Conference. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.
Viana LV, Gross JL, Azevedo MJ. Dietary intervention in patients with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-
analysis of randomized clinical trials on maternal and newborn outcomes. Diabetes Care. 2014;37(12):3345-55.
12
Hipoglicemia em adultos
Cristina Bergmann Triches
Luciana Reck Remonti

Definio
A hipoglicemia em pacientes no diabticos uma manifestao incomum, e esse diagnstico no
deve ser feito com base apenas em uma medida baixa de glicemia no paciente assintomtico.
A hipoglicemia definida pela presena das caractersticas descritas na trade de Whipple:
1. Sintomas de neuroglicopenia (confuso, alterao de comportamento ou coma);
2. Glicemia concomitante menor do que 40 mg/dL;
3. Alvio dos sintomas aps administrao de glicose.
Para o diagnstico de hipoglicemia, necessrio que os trs itens da trade estejam presentes. No
entanto, pacientes com nveis de glicemia menores do que 50 mg/dL devem ser avaliados e aqueles
com glicemia menor do que 60 mg/dL devem ser considerados suspeitos. Pacientes com sintomas
compatveis com hipoglicemia, mas com glicemia concomitante normal, no necessitam de avaliao
adicional.
A dosagem da glicemia deve ser realizada em tubo contendo fluoreto para evitar a degradao da
glicose e nveis falsamente baixos.

Quadro clnico
As manifestaes clnicas so decorrentes da ativao simptico-suprarrenal, seguidas por sintomas
de neuroglicopenia:
Sintomas decorrentes da ativao simptico-suprarrenal: sudorese, calor, ansiedade, tremor,
nusea, palpitao e taquicardia, fome;
Sintomas decorrentes da neuroglicopenia: fadiga, tontura, cefaleia, alterao visual, dificuldade
na fala, torpor, dificuldade de concentrao, alterao de comportamento, perda de memria,
confuso mental, perda de conscincia e convulses.
Os sintomas simptico-suprarrenais geralmente precedem os neuroglicopnicos. No entanto, os
pacientes podem apresentar no percepo da hipoglicemia, que definida pela reduo do nvel
glicmico a nveis em que a ativao simptico-suprarrenal deveria ocorrer, porm os pacientes
permanecem assintomticos at o incio dos sintomas neuroglicopnicos. Esses episdios so
comuns em pacientes com crises repetidas de hipoglicemia.
Etiologia e classificao
A classificao dos distrbios hipoglicmicos em hipoglicemia de jejum e ps-prandial no mais
utilizada, uma vez que descreve apenas o momento da ocorrncia dos sintomas e no o mecanismo
fisiolgico do distrbio. Alm disso, muitos pacientes podem apresentar sintomas tanto em jejum
quanto no perodo ps-prandial. As hipoglicemias tambm podem ser classificadas em mediadas ou
no mediadas por insulina. No entanto, na prtica clnica, a classificao mais til classifica os
pacientes com hipoglicemia em pacientes doentes ou medicados e pacientes aparentemente
saudveis. A maioria dos casos de hipoglicemia est associada ao uso de drogas, principalmente as
usadas no tratamento do diabetes. As demais causas de hipoglicemia esto listadas no Quadro 12.1.

QUADRO 12.1

Causas de hipoglicemia
Hipoglicemia no paciente Hipoglicemia no paciente
doente ou medicado aparentemente saudvel
Drogas Hiperinsulinismo endgeno
Insulina ou secretagogo de insulina Insulinoma
lcool Distrbio funcional de clulas
Outros Hipoglicemia autoimune
Secretagogo de insulina
Doenas graves Hipoglicemia factcia ou acidental
Insuficincia heptica, cardaca e renal
Sepse
Inanio
Deficincias hormonais Deficincias congnitas de enzimas do
Cortisol metabolismo dos carboidratos
Hormnio do crescimento Intolerncia hereditria frutose
Glucagon e epinefrina (em pacientes Galactosemia
com DM insulino-dependente) Intolerncia leucina
Tumores no de clulas -pancreticas
Fonte: Adaptado de Cryer e colaboradores.1

DROGAS: A insulina e seus secretagogos (sulfonilureias e glinidas) e, possivelmente, a metformina

so as principais causas de hipoglicemia, mesmo em pacientes sem histria de diabetes, pois muitas
vezes so ingeridas inadvertidamente, de maneira intencional ou no. O etanol inibe a gliconeognese
e tambm a resposta hormonal do cortisol e do hormnio do crescimento, alm de poder retardar a
resposta da epinefrina e do glucagon queda na glicose, levando hipoglicemia aps a depleo dos
estoques de glicognio, em geral aps 12-72 horas. Outos medicamentos menos comumente
relacionados a eventos hipoglicmicos esto listados no Quadro 12.2. Hipoglicemia induzida por
outros medicamentos ocorre mais frequentemente em pacientes com doena heptica ou renal
concomitante.

QUADRO 12.2

Medicamentos associados hipoglicemia (excluindo anti-hiperglicmicos e lcool)

 Com evidncia de qualidade moderada Com evidncia de qualidade muito baixa
Gatifloxacino (> 25 casos de hipoglicemia documentados)
Pentamidina Inibidores da enzima conversora da angiotensina
Quinino Antagonistas do receptor da angiotensina
Indometacina -bloqueadores
Cibenzolina Levofloxacino
Glucagon (durante endoscopia) Mifepristone
Com evidncia de qualidade baixa Sulfametoxazol-trimetoprim
IGF-1 Heparina
Ltio 6-mercaptopurina
Propoxifeno Disopiramida
Artesunate
Fonte: Adaptado de Cryer e colaboradores.1

DOENAS GRAVES: Entre os pacientes hospitalizados, os medicamentos ainda so a principal

causa de hipoglicemia; porm, quadros graves podem associar-se a eventos hipoglicmicos. Fatores
de risco independentes para sua ocorrncia incluem diabetes, choque sptico, insuficincia renal,
ventilao mecnica (VM) e gravidade da doena.
Insuficincia heptica: O fgado o rgo responsvel pelo fornecimento da maior parte da
glicose para a circulao por meio da glicogenlise e da gliconeognese. As doenas hepticas
mais comumente associadas hipoglicemia so o carcinoma hepatocelular e a falncia heptica
fulminante (viral ou txica). Pode relacionar-se hipoglicemia tambm devido ao
comprometimento na metabolizao de medicamentos.
Insuficincia cardaca: A patognese da hipoglicemia em pacientes com insuficincia cardaca
grave desconhecida. Possibilidades incluem congesto heptica e hipoxemia, inanio e
insuficincia de precursores gliconeognicos.
Insuficincia renal: A patognese da hipoglicemia na insuficincia renal tambm pouco clara,
mas provavelmente envolve depurao mais lenta da insulina, produo renal de glicose e
gliconeognese diminudas. Fatores predisponentes incluem vmitos, restrio proteica, inanio,
hemodilise e diminuio da depurao de medicamentos.
Sepse: A hipoglicemia ocorre por aumento da utilizao perifrica de glicose e reduo da
produo heptica de glicose. Tal fenmeno resultado da menor resposta a estmulos
glicorregulatrios, ou seja, baixos nveis de insulina e altos nveis de glucagon e epinefrina,
provavelmente decorrente da ao de citocinas inflamatrias.
Inanio: Nesses pacientes com depleo total de gordura, a glicose se torna o nico combustvel
oxidativo e que a elevada demanda de glicose supera a capacidade de produo em virtude da
limitao do aporte de substratos (p. ex., aminocidos).
DEFICINCIAS HORMONAIS: A maioria dos adultos com deficincias de hormnio do
crescimento, cortisol ou ambos no apresentam hipoglicemia. No entanto, a hipoglicemia pode
ocorrer nos casos de deficincia crnica desses hormnios no perodo neonatal e em crianas
menores de cinco anos de idade.
TUMORES NO RELACIONADOS S CLULAS -PANCRETICAS: Tumores
mesenquimais, carcinomas hepatocelulares, adrenocorticais, leucemias e linfomas so os tumores
mais frequentemente associados hipoglicemia. A produo de um fator com ao semelhante
insulina, uma molcula de IGF-2 (do ingls, insulin growth factor) incompleta, a causa da
hipoglicemia na maioria dos pacientes. Alguns raros casos de produo ectpica de insulina j foram
relatados.

HIPERINSULINEMIA ENDGENA: Pode ser causada por um tumor de clulas -pancreticas

(insulinoma), ou, menos frequentemente, por um distrbio funcional com hipertrofia ou hiperplasia
das clulas .

Insulinoma: Os sintomas ocorrem em jejum, mas podem tambm ocorrer no perodo ps-prandial.
Raramente, os pacientes podem apresentar sintomas exclusivamente no perodo ps-prandial
(menos de 5% dos casos).
Hipoglicemia pancreatognica no insulinoma (nesidioblastose): Nessa sndrome, os pacientes
apresentam sintomas predominantemente ps-prandiais, em geral entre 2 e 4 horas aps a refeio.
Esses pacientes apresentam hipertrofia de clulas . Apesar do quadro clinico ser semelhante ao
encontrado em pacientes com hipoglicemia ps bypass gstrico, so consideradas entidades
clnicas diferentes. Ocorre mais frequentemente em homens.
Hipoglicemia ps bypass gstrico: Ocorre quando ocorre a passagem rpida do bolo alimentar ao
intestino delgado, levando hiperinsulinemia e hipoglicemia. Em geral ocorre entre 1,5 e 3 horas
aps a refeio. Tem sido mais comumente descrita em pacientes submetidos cirurgia baritrica
(bypass gstrico com derivao em Y de Roux), sendo que alguns desses pacientes apresentam
hiperplasia de clulas -pancreticas semelhantes nesidioblastose. Deve ser diferenciada dos
sintomas da sndrome de Dumping que ocorrem na primeira hora ps-prandial, em geral nos
primeiros 15 minutos, e no h hipoglicemia documentada nesses casos.
Autoimune: Autoanticorpos devem ser dosados em pacientes com hiperinsulinemia endgena
confirmada. Os anticorpos antirreceptores de insulina so uma causa rara na qual o anticorpo se
liga ao receptor de insulina e mimetiza sua ao. Os anticorpos anti-insulina ligam-se insulina
circulante e liberam insulina de maneira desordenada, levando hiperinsulinemia inapropriada e
hipoglicemia.

HIPOGLICEMIA FACTCIA: Ocorre pelo uso inadvertido acidental ou proposital de insulina ou

secretagogos de insulina como as sulfonilureias ou glinidas.

Avaliao diagnstica
O primeiro passo a confirmao da hipoglicemia por meio da documentao dos elementos da
trade de Whipple. A maioria dos pacientes preenche os critrios diagnsticos aps uma noite de
jejum, particularmente se forem avaliados em trs ocasies separadas.
Se o diagnstico no for evidente ambulatorialmente, o paciente dever ser internado para realizar
teste de jejum prolongado. Esse teste realizado com duas finalidades: confirmar a ocorrncia da
hipoglicemia e estabelecer o mecanismo causador. As orientaes para a realizao do teste de jejum
esto no Quadro 12.3. A ausncia de hipoglicemia documentada aps 72 horas de jejum evidencia
teste negativo, porm tem sido sugerido que 48 horas em jejum seriam suficientes para descartar a
presena de distrbio hipoglicmico.
 QUADRO 12.3

Teste de jejum de 72 horas

1. Descontinuar todas as medicaes no essenciais
2. Garantir acesso venoso
3. Manter ingesto apenas de lquidos livres de calorias e cafena
4. Manter atividade fsica durante o dia
5. Medir glicemia capilar a cada 6 horas ou se ocorrerem sintomas de hipoglicemia. Quando a glicemia atinge 60 mg/dL, o intervalo
deve ser diminudo para 2 horas
6. O teste deve ser interrompido aps 72 horas de jejum ou quando a glicemia for menor do que 45 mg/dL e o paciente apresentar
sintomas de hipoglicemia
7. Ao trmino do jejum, dosar glicose, insulina, peptdeo-C, cetonemia e sulfonilureia na mesma amostra
8. Aps a coleta, injetar glucagon 1 mg EV e dosar glicemia 10, 20 e 30 minutos aps. A dieta pode ser liberada aps as coletas
9. Se existe suspeita de deficincia hormonal, dosar cortisol e GH no fim do jejum, 60 e 120 minutos aps
EV, endovenoso; GH, hormnio do crescimento (do ingls growth hormone).

Nos pacientes com insulinoma, em 35% dos casos, o teste encerrado nas primeiras 12 h, 75% em
24 h e 95% em 48 h. Na investigao de pacientes com hipoglicemias exclusivamente no perodo
ps-prandial, pode ser utilizado o teste com refeio mista. O teste oral de tolerncia glicose
(TOTG) no tem valor na investigao diagnstica de hipoglicemia ps-prandial.
Pacientes com hiperinsulinemia apresentam nveis de insulina inapropriadamente altos em vigncia
de hipoglicemia. Uma dosagem de insulina maior do que 3 UI/mL, com uso de ensaios
quimioluminescentes, concomitante a uma glicemia menor do que 45 mg/dL confirma que
hiperinsulinemia a causa da hipoglicemia. Quando for utilizado o radioimunoensaio, cujo limite
inferior de deteco maior, considera-se 6 UI/mL como ponto de corte para o diagnstico de
hiperinsulinemia. Quando a produo de insulina excessiva endgena, acompanha-se de aumento
tambm dos nveis de peptdeo-C (acima de 0,6 ng/mL). Em geral, pacientes com insulinoma
apresentam dosagens de insulina menores do que 100 UI/mL, e nos casos de administrao exgena
de insulina, esses nveis podem ser maiores do que 1.000 UI/mL e o peptdeo-C est suprimido.
Nos casos de uso de sulfonilureias, o padro laboratorial semelhante ao do insulinoma, motivo
pelo qual importante a dosagem de sulfonilureia no teste de jejum. A resposta da glicemia
administrao de glucagon tambm importante na avaliao: um aumento de pelo menos 25 mg/dL
sugere o diagnstico de hiperinsulinemia. Paciente com hiperinsulinemia endgena confirmada deve
realizar a pesquisa de anticorpos anti-insulina e antirreceptor de insulina; porm, essa dosagem no
precisa ser realizada no momento da hipoglicemia. A Tabela 12.1 descreve os resultados
caractersticos dos exames no diagnstico diferencial da hipoglicemia.

TABELA 12.1 Diagnstico diferencial das causas de hipoglicemia no teste de jejum

Insulina Pe ptde o-C Ac anti-insulina ou Sulfonilure ia Re sposta da glice mia ao
(U/mL) (ng/mL) antirre ce ptor glucagon
Hipoglicemia no hiperinsulinmica <3 < 0,6 Negativo Negativo < (25 mg/dL)
Insulinoma ou nesidioblastose >3 > 0,6 Negativo Negativo > (25 mg/dL)
Hipoglicemia autoimune >3 > 0,6 Positivo Negativo > (25 mg/dL)
Hipoglicemia factcia por >3 > 0,6 Negativo Positivo > (25 mg/dL)
sulfonilureia
Hipoglicemia factcia por insulina >3 < 0,6 Negativo Negativo > (25 mg/dL)
Ac, anticorpo.

Localizao
Uma vez confirmada a hipoglicemia e se o teste de jejum for sugestivo de hiperinsulinismo, devem-se
realizar exames de imagem na tentativa de localizar a origem.
A ultrassonografia transabdominal tem sensibilidade de aproximadamente 30% para o diagnstico
de insulinomas. O uso de transdutor endoscpico aumenta esse valor para 79 a 82% em algumas
sries.
A tomografia computadorizada (TC) apresenta sensibilidade de 82 a 92%, e a ressonncia
magntica (RM) tem 91% de sensibilidade.
Nos casos em que os mtodos de imagem no localizam o tumor, pode ser realizado o cateterismo
com injeo de clcio intra-arterial. Nesse procedimento, so cateterizadas as artrias esplnica,
gastroduodenal e mesentrica superior, alm da veia heptica. O aumento de mais de duas vezes na
concentrao de insulina na veia heptica aps a injeo de clcio (0,025 mEq/kg) na artria
gastroduodenal sugere que a regio responsvel pela hiperinsulinemia seja a cabea do pncreas.
Caso esse aumento ocorra aps infuso do clcio na artria mesentrica superior ou esplnica,
acredita-se que a regio responsvel pela hiperinsulinemia seja o processo uncinado ou o corpo e a
cauda respectivamente.

Tratamento
A terapia inicial baseia-se na correo da hipoglicemia e na manuteno de nveis glicmicos
normais por meio da administrao de glicose por via oral ou endovenosa.
O tratamento complementar direcionado causa subjacente. No caso de hipoglicemia induzida
por medicao, a suspenso ou ajuste da dose da medicao suficiente, devendo-se garantir a
manuteno da glicemia at que o excesso do medicamento seja eliminado, assim como a reposio
hormonal adequada naqueles pacientes com deficincia a base do tratamento nesses casos.
Os raros casos de hipoglicemia autoimune so, em geral, autolimitados e tratamento com
glicocorticoides em altas doses pode ser utilizado para bloquear o efeito insulinomimtico do
anticorpo no receptor de insulina. Nos casos de tumores non-beta cell, o tratamento direcionado ao
tumor primrio.
O tratamento ideal nos casos de insulinoma a resseco cirrgica. Nos casos de tumores
irressecveis ou de nesidioblastose, o tratamento com diazxido pode ser utilizado. O diazxido
ativa os canais de potssio bloqueando a secreo de insulina pela clula -pancretica. A dose
utilizada em adultos de 3 a 8 mg/kg/dia dividida, em 2 ou 3 doses. No Brasil, no h disponvel a
forma oral da medicao (Proglycem - 50mg/mL). Na falta dessa medicao, pode ser utilizada via
oral a formulao de uso injetvel (Tensuril - 15mg/mL). Entretanto, essa formulao tem baixa
palatabilidade e deve ser diluda em sucos cidos para melhorar a tolerncia gastrintestinal
medicao. Anlogos da somatostatina como o octreotide tambm podem ser usados, mas o efeito na
secreo de insulina menos intenso do que o observado em outros tumores endcrinos.
 Referncias
1 Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic
disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709-28.

Leituras sugeridas
Cryer PE. Hypoglycemia. In: Melmed S, Polansky KS, Larsen RE, Kronenberg HM. Williams textbook of endocrinology. 12th ed.
Philadelphia: Elsevier; 2011. p. 1552-77.
Guettier J, Gorden P. Hypoglicemia. Endocrinol Metab Clin N Am. 2006;35(4):753-66.
Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT, Sheidaee N, Mullan RJ, Elamin MB, et al. Clinical review: drug-induced hypoglycemia: a
systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):741-5.
13
Hipoglicemia em crianas
Leila Cristina Pedroso de Paula
Carolina Fischinger Moura de Souza
Ticiana C. Rodrigues
Mauro A. Czepielewski

Definio
A medida da glicemia abaixo de 40 mg/dL para qualquer faixa etria, mesmo que assintomtica,
considerada hipoglicemia. Para recm-nascidos (RNs) sintomticos, considera-se o valor de glicose
srica abaixo de 45 mg/dL e, para crianas maiores, considera-se o valor de 50 mg/dL.

Epidemiologia
Antes da primeira mamada, cerca de 10% dos RNs saudveis e aproximadamente 67% dos neonatos
pequenos para idade gestacional (PIGs) pr-termo apresentam nveis de glicose abaixo de 30 mg/dL.
Parece que hipoglicemia assintomtica em RN saudvel uma manifestao da transio normal da
vida fetal para a extrauterina, porm a hipoglicemia persistente ou recorrente pode provocar sequelas
neurolgicas. Estudo de 2012 com 514 RNs com fatores de risco para hipoglicemia demonstrou que
cerca de metade dessas crianas em risco realmente apresentou hipoglicemia nas primeiras 24 horas
de vida, 20% delas com hipoglicemias graves ou recorrentes.1 Logo, investiga-se somente uma
mnima parcela destes casos quando taxas de infuso de glicose (TIGs) superiores a 10 mg/kg/minuto
forem necessrias para manter a glicemia acima de 50 mg/dL por mais de uma semana, ou quando a
hipoglicemia for associada perda da conscincia, a convulses ou a anormalidades fsicas
sugestivas de uma etiologia (ver Quadro 13.3).

Quadro clnico
O diagnstico de hipoglicemia pode ser feito no perodo neonatal por medidas da glicemia capilar
que so rotina nas primeiras 24 horas em pacientes nascidos pequenos, prematuros ou grandes para a
idade gestacional (GIGs), assim como filhos de mes diabticas (Quadro 13.1). Este diagnstico
tambm pode ocorrer em uma situao de urgncia, com a criana apresentando um quadro de
hipotonia, convulso e at mesmo coma e apneia.

QUADRO 13.1

Pacientes em risco para hipoglicemia (monitorar por 12 a 24 horas)

Prematuros
 PIGs
GIGs
Filhos de mes diabticas*
Neonatos que necessitam de tratamento intensivo (sepse, asfixia)
Filhos de mes tratadas com hipoglicemiantes orais ou -adrenrgicos
Neonatos com policitemia
Toda criana em primeira crise convulsiva
*O controle glicmico e o IMC materno so preditores do risco de hipoglicemia
PIG, pequeno para a idade gestacional; GIG, grande para a idade gestacional; IMC, ndice de massa corporal.

Nas demais situaes, o diagnstico de hipoglicemia necessita de elevado grau de suspeita clnica,
pois os sintomas so inespecficos e frequentemente atribudos a distrbios neuropsiquitricos. Os
lactentes podem manifestar choro fraco, dificuldade de suco, abalos, bradicardia, cianose,
taquipneia, hipotermia, palidez, irritabilidade e sudorese. As crianas maiores, alm destes sintomas,
podem se queixar de fome, fadiga, palpitaes, nuseas e dor abdominal, assim como apresentarem
irritabilidade, raiva, tremores, ansiedade, diminuio da cognio, vmitos e convulses (Quadro
13.2).

QUADRO 13.2

Sinais e sintomas da hipoglicemia na infncia

Sinais Sintomas
Adrenrgicos Palidez
Sudorese
Tremores
Hipotermia
Fome
Palpitaes
Neuroglicopnicos Choro fraco
Dificuldade de suco
Abalos
Irritabilidade/ansiedade
Diminuio da cognio
Nusea/dor abdominal
Hipotonia
Convulso
Estupor/coma
Apneia
Bradicardia
Cianose

Etiologia
A hipoglicemia pode ser provocada por anormalidades da absoro, do transporte, do
armazenamento e do metabolismo da glicose. Essas anormalidades podem ter causas endcrinas,
metablicas ou genticas.
No Quadro 13.3, podem-se ver em detalhes as etiologias de hipoglicemia na infncia, com seu
mecanismo fisiopatolgico e caractersticas sugestivas do diagnstico. O hiperinsulinismo congnito
 a causa mais frequente de hipoglicemia neonatal persistente.

QUADRO 13.3

Causas de hipoglicemia em crianas e recm-nascidos

Mecanismo bsico Causa Caractersticas clnicas
Hiperinsulinismo RN de me diabtica Macrossomia
Prematuro, PIG, GIG, sepse neonatal, asfixia
Erro inato da regulao de insulina pelas clulas Macrossomia, hipoglicemia persistente
(genes descritos) IGFBP-1 baixo
Sndrome de Beckwith-Wiedemann Macrossomia, macroglossia, dobra anterior do lobo
da orelha, hemi-hipertrofia, tumores embrionrios,
defeitos de parede abdominal
Deficincia de hormnio Deficincia isolada de GH ou Alteraes de linha mdia (lbio leporino, fenda
contrarregulador Pan-hipopituitarismo palatina), ictercia prolongada, micropnis,
criptorquidia
IS Hiperpigmentao cutnea, hiponatremia, hipercalemia
(quando IS primria)
Glicogenoses Defeitos enzimticos de causa gentica que interferem Hepatomegalia
na degradao, na sntese e na utilizao do glicognio Retardo de crescimento
heptico e/ou muscular. (p. ex., defeito da glicose 6 Intolerncia ao exerccio
fosfatase, defeito da glicognio sintase) Miocardiopatia
Hipertrigliceridemia, hiperuricemia, hiperlactacidemia
Defeito da oxidao de Defeitos enzimticos de causa gentica que interferem Hipoglicemia hipocettica
cidos graxos na metabolizao dos cidos graxos e formao de Acidose lctica
corpos cetnicos a acetil CoA durante estados Miocardiopatia
catablicos (p. ex., MCAD) Hepatopatia
Encefalopatia
Intolerncia ao exerccios
Acmulo de cidos graxos
Defeitos da cetognese e Defeitos enzimticos mitocondriais que esto Encefalopatia
cetlise associados formao e degradao de corpos Vmitos
cetnicos (p. ex., defeito da acetoacetil CoA Tiolase) Desidratao
Hipoglicemia hipocettica ou grave cetoacidose
Defeitos da Defeitos enzimticos que causam inibio da Hiperlactacidemia grave
Gliconeognese produo de glicose por bloqueio da gliconeognese e Acidose metablica
glicogenlise (p. ex., deficincia de frutose 1,6 bi Hepatomegalia
fosfatase) Crises desencadeadas por processos infecciosos
Medicamentos exgenos Insulina/lcool/salicilatos/sulfunilureia/sulfa- Pode apresentar insulina alta e peptdeo C baixo
trimetropim
Intoxicao por -bloqueador
Hipoglicemia cettica Hipoglicemia funcional em jejum prolongado em Com resoluo at 8-9 anos de idade. Acompanhada
pacientes pequenos, magros, na vigncia de doena de cetonemia/cetonria, insulina baixa, glicogenlise e
intercorrente/infeco que sobrecarrega as limitadas gliconeognese preservadas por provvel imaturidade
reservas fisiolgicas do SNC na liberao de epinefrina
PIG, pequeno para idade gestacional; GIG, grande para a idade gestacional; IGFBF, protena ligadora do fator de crescimento
semelhante insulina; GH, hormnio do crescimento (do ingls, growth hormone); IS, insuficincia suprarrenal; MCAD, defeito da
desidrogenase de cadeia mdia.

Diagnstico
A investigao etiolgica da hipoglicemia inicia na anamnese com questes sobre a gestao e o
peso ao nascer, uso de medicaes, o momento da primeira hipoglicemia e sua durao e quais as
medidas utilizadas no manejo desta e a resposta (dieta, blus de glicose e TIG).
 Em um primeiro momento, o organismo utiliza a glicose srica por meio da ao da insulina; aps,
realiza a glicogenlise do glucognio heptico e, depois, junto com a cetognese, faz a
gliconeognese. O tempo de jejum at o episdio de hipoglicemia uma informao particularmente
relevante em crianas maiores, pois serve de pista sobre o fator envolvido na sua patogenia.
Idealmente, deve-se fazer a coleta durante o episdio de hipoglicemia, seja espontnea ou induzida
por um teste de jejum. O tempo de jejum varia conforme a idade da criana (Tabela 13.1). A Tabela
13.2 fornece informaes detalhadas sobre a realizao do teste de jejum na forma de um formulrio
a ser preenchido e descreve os exames laboratoriais que devem ser realizados com amostras
coletadas no momento da hipoglicemia. Na Figura 13.1, observa-se o fluxograma diagnstico de
interpretao do teste de hipoglicemia. Na Figura 13.2, apresentada a abordagem diagnstica das
hipoglicemias de causa metablica hereditria, com base no perodo da hipoglicemia, no tamanho do
fgado e nas alteraes metablicas encontradas.

TABELA 13.1 Durao mxima recomendada do teste de jejum para crianas conforme a faixa etria
Idade < 6 me se s 68 me se s 812 me se s 12 anos 27 anos > 7 anos
Tempo mximo (horas) 8 12 16 18 20 24

TABELA 13.2 Teste do jejum e do glucagon

Durao mxima do te ste :
Hora da ltima alime ntao ou suspe nso da infuso de glicose :
Glice mias capilare s de hora e m hora:
HO RA Glicose s rica Glice mia Lactato Insulina (U/mL) Pe ptde o-C Cortisol Ce tonas (sangue ) Gasome tria GH
(mg/dL) VR: Acima capilar (mmol/L) VR: VR: < 5 Ui/mL *** (ng/mL) VR: < 0,6 (g/dL) e ce tona (urina) ve nosa (ng/mL)
de 70 0,52,2 ng/mL
Dosagens no mom ento da hipoglicemia:
Basal X X X X X X X X X
Dosagens aps aplicao de Glucagon 0,03 mg/kg
20 X
minutos
30 X X
minutos
60 X X X
minutos
120 X X
minutos
180 X X
minutos

X = dosagens a serem realizadas nos tempos determinados.

Antes do Teste:
# Registrar a durao mxima do teste conforme a idade e a histria do paciente. Informar os pais e a equipe mdica.
# Obter consentimento informado dos pais, pelo risco da hipoglicemia.
# Iniciar o teste s 8 horas.
# Certificar-se que carnitina e acilcarnitinas so normais, pois jejum em crianas com defeito de oxidao de cidos graxos pode ser
fatal.
Durante o Teste:
# Manter acesso venoso com butterfly heparinizado ou com soro fisiolgico.
# Registrar o horrio do incio do teste e o das coletas.
# A criana poder ingerir gua.
 # Medir glicemia capilar de hora em hora durante o perodo de jejum. Caso a glicemia baixe, mas ainda no esteja menor do que 40,
diminua o intervalo entre as glicemias capilares.
# Quando a glicemia capilar for menor do que 40 mg/dL, coletar sangue e urina para os exames acima (glicemia, peptdeo-C, insulina,
cetonemia/cetonria, lactato, hormnio do crescimento, cortisol e gasometria) e avaliar com geneticista a necessidade de coleta de
exames adicionais (acilcarnitinas, cidos orgnicos, etc.).
# Injetar glucagon EV na dose de 0,03 mg/kg e dosar glicemia, cortisol e GH nos tempos assinalados. Nos pacientes com suspeita de
doena de depsito do glicognio (ver Quadro 13.3), coletar tambm lactato nos tempos 30 e 60 minutos aps glucagon.
# O hiperinsulinismo em neonatos, alm de ter nveis elevados de insulina e peptdeo-C, tambm ter cetonemia negativa e resposta ao
glucagon com elevao da glicemia de ao menos 25-40 mg/dL.
***Reduzindo o ponto de corte da insulina de 5 para 3 mui/mL, aumenta-se a sensibilidade no diagnstico de hiperinsulinismo,
entretanto com aumento concomitante dos falso-positivos.
GH, hormnio do crescimento.

FIGURA 13.1 Algoritmo de avaliao diagnstica da hipoglicemia em crianas.

AGL, cidos graxos livres; GH, hormnio do crescimento.
Fonte: Palladino, Bennett e Stanley.2
FIGURA 13.2 Abordagem diagnstica das hipoglicemias de causa metablica hereditria, com base no perodo da hipoglicemia, no
tamanho do fgado e nas alteraes metablicas encontradas.

Tratamento
O tratamento se baseia na clnica, na gravidade da hipoglicemia e na sua etiologia.
Um neonato a termo alimentado com frmula e assintomtico pode apenas necessitar de um
aumento da frequncia de aleitamento e apenas receber glicose intravenosa se sua glicemia for
menor do que 25 mg/dL nas primeiras quatro horas de vida ou menor do que 35 mg/dL entre quatro e
24 horas. A glicose pode ser administrada em miniblus endovenoso (EV) ou em infuso contnua
conforme Tabela 13.3, apresentada no final deste captulo. A criana dever ter sua glicemia
monitorada, e o objetivo do tratamento manter sua glicemia em torno de 50 mg/dL.
Em 2013, foi publicado um ensaio clnico randomizado com 237 neonatos com hipoglicemia
comparando o tratamento com 3 mL de gel de glicose a 40% (0,5 mL/kg) com gel de placebo.3 Este
gel era esfregado em mucosa bucal em situaes de hipoglicemias assintomticas, e todos os bebs
eram estimulados a se alimentar depois. Os neonatos que receberam o gel de glicose reduziram o
nmero de admisses em unidades de tratamento intensivo (UTIs) por hipoglicemia (14% 25%),
reduziram a necessidade de glicose e o uso de suplementao com frmulas nas duas primeiras
semanas. No se observou hipoglicemia rebote ou efeitos adversos. Portanto, o gel de glicose pode
ser uma boa opo para o tratamento de hipoglicemia nas primeiras 48 horas de vida.
 Em crianas maiores, o teste do jejum j informa qual a tolerncia da criana ao tempo de jejum e
se intervm com valores abaixo de 50 mg/dL. Durante hipoglicemia, se a criana estiver consciente,
pode ser oferecido lquido com 15 a 20 g de carboidratos de absoro rpida. O tratamento tambm
pode ser diettico preventivo nas causas metablicas, com a suplementao de amido cru (Maisena)
na dose de 1 a 2 g/kg/dose diludo em gua a temperatura ambiente a cada 4 a 6 horas, dependendo
da causa e da gravidade da hipoglicemia.
A hiperinsulinemia representa um grupo heterogneo de doenas da regulao insulnica que
diferem quanto responsividade ao tratamento medicamentoso, necessidade de pancreatectomia,
histopatologia e etiologia molecular. Os defeitos moleculares mais comumente associados
hiperinsulinemia so os que provocam diminuio de atividade do canal de potssio dependente de
adenosina trifosfato nas clulas -pancreticas, levando a uma persistente despolarizao de
membrana com liberao de insulina (no cromossomo 11p15.1:ABCC8 gene do receptor 1 de
sulfonilureia (SUR1) e KCNJ11 protena Kir6.2). Essas mutaes podem ser dominantes ou
recessivas, provocando alteraes difusas ou focais no pncreas. Estas causas de hiperinsulinismo
tendem a ser pouco responsivas ao tratamento com diazoxide. Dissomia uniparental paterna destes
genes tende a provocar alteraes focais, nas quais a cirurgia pode ser curativa.
As formas de se avaliar, no pr-operatrio, o padro focal ou difuso do hiperinsulinismo e sua
localizao so a tomografia computadorizada (TC), a ressonncia magntica (RM), o cateterismo
seletivo de veia pancretica e o PET-scan com F-fluoro-L-Dopa.
A segunda causa mais comum de hiperinsulinismo resulta de uma mutao da glutamato
desidrogenase (cromossomo 10 GLUD1), que causa a sndrome de hiperinsulinismo/hiperamonemia,
responsiva ao diazoxide.
O diazoxide bloqueia os receptores de sulfonilureia das clulas , resultando em abertura dos
canais de potssio dependentes de ATP e diminuindo a liberao de insulina. Octreotide e lanreotide
so anlogos da somatostatina que inibem a secreo de insulina. Os glicocorticoides so utilizados
apenas nas hipoglicemias neonatais sem melhora aps trs dias em tratamento com TIG contnua a
uma taxa superior a 12 mg/kg/minuto. Nos pacientes que no apresentam melhora com hidrocortisona,
pode ser associado o glucagon. O glucagon tambm utilizado via intramuscular (IM) em situaes
agudas em que no h acesso venoso, e o paciente no tem condies de alimentar-se.
A Tabela 13.3 resume os tratamentos, as indicaes teraputicas e seus possveis efeitos colaterais.

TABELA 13.3 Tratamento da hipoglicemia

Me dicao Indicao Posologia Avaliao de Efe itos colate rais
re sposta
Glicose a 10% < 40 sintomtico 2 mL/kg blus Manter glicemia Evitar glicemias mais altas, pois podem
< 25 1 as 4 h e < 35 de 4 a 24 h ou prxima de 50 mg/dL provocar hiperinsulinismo reacional
assintomtico contnua de 80100 mL/kg/dia.

Hidrocortisona Hipoglicemia neonatal 5 mg/kg/dia Dosar cortisol e A longo prazo, suprime o eixo e riscos usuais
insulina antes de
iniciar terapia

Glucagon Hipoglicemia persistente 0,03 mg/kg a Elevao da glicemia Nusea, vmitos, hipertenso, hipotenso,
(Glucage n) Pode ser associado ao octreotide 1 mg IM, EV ou SC em 20 minutos hiponatremia, neutropenia
no hiperinsulinismo

Diaz oxide Hiperinsulinismo 520 mg/kg/dia
(Proglyce m) VO 8/8 h em neonatos
38 mg/kg/dia em crianas e
adolescentes de 12/12 ou 8/8 h
Mutaes GLUD1, Hipotenso, taquicardia, tontura, hirsutismo,
HADH, HNF4A, dor abdominal, alterao funo renal e
HNF1A, UCP2 so heptica, edema, evitar em RN com
responsivas hiperbilirrubinemia
Mutaes GCK e
KAT P recessiva so
 irresponsivas

Anlogos da Hiperinsulinismo no responsivo a SC 210 g/kg/dia at 40 g/kg/dia Manter glicemia Colelitase, nusea, dor abdominal, m absoro,
somatostatina diazoxide EV 0,08 a prxima de 50 mg/dL alergia, dispneia, tosse, artralgia, mialgia,
O ctre otide 0,4 g/kg/h at anorexia, edema
(Sandostatin) 1,67 g/kg/h
Lanre otide
(Somatuline )
Pancre ate ctomia Hiperinsulinismo focal No responsivo a tratamento Mutao KAT P DM e riscos cirrgicos
parcial medicamentoso recessiva paterna 97%
de sensibilidade para
HI focal

Amido cru Glicogenoses, defeitos do
(Maise na) metabolismo dos cidos graxos,
defeitos de cetlise, defeitos da
gliconeogenese
12 g/kg /dose VO de 4/4 h Normalizao dos Diarreia, que melhora com o tempo de uso
(glicogenoses), de 6/6 h (defeitos de exames laboratoriais Alguns casos, constipao
oxidao de cidos graxos, de cetlise e Normalizao do
de glicognese) crescimento
Diminuio das crises
de hipoglicemia
Melhora da fadiga e
intolerncia aos
exerccios

L-Carnitina Defeitos de oxidao de cidos 100 mg/kg/dia em 3 doses VO ao dia Melhora da Odor urinrio ftido
graxos (com exceo de defeitos de intolerncia ao Diarreia
cadeia longa LCHAD) exerccio
Melhora da
cardiomiopatia

VO, via oral; SC, subcutneo; EV, endovenoso; IM, intramuscular; RN, recm-nascido; DM, diabetes melito; HI, hiperinsulinismo.

Referncias
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2 Palladino AA, Bennett MJ, Stanley CA. Hyperinsulinism in infancy and childhood: when an insulin level is not always enough. Clin
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Zschocke J, Hoffmann G. F. Vademecum metabolicum: diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism. 3rd ed. Germany:
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14
Dislipidemias
Iuri M. Goemann
Fernando Gerchman

Definio
O colesterol o principal esterol dos seres humanos, sendo precursor dos hormnios esteroides,
cidos biliares e vitamina D, assim como constituinte das membranas celulares. A maior parte do
colesterol circula na forma de ster, no ncleo de lipoprotenas (Lps).
Os triglicerdeos (TGs) so constitudos por um glicerol com trs carbonos, ligado de forma
covalente a trs cadeias de cidos graxos. O nmero de ligaes duplas define o grau de saturao
do TG (p. ex., poli- mono- saturado). As ligaes tambm so hidrofbicas e circulam no ncleo de
Lps.
As Lps, por sua vez, so complexos lipdicos e proteicos essenciais para o transporte de
colesterol, TGs e vitaminas lipossolveis. Possuem um centro hidrofbico (TGs e steres de
colesterol) circundado por lipdeos hidroflicos (fosfolpides e colesterol no esterificado). So
divididas em cinco classes, conforme suas densidades: lipoprotena de alta densidade (HDL, do
ingls high-density lipoprotein), lipoprotena de baixa densidade (LDL, do ingls low-density
lipoprotein), lipoprotena de densidade intermediria (IDL, do ingls intermediate-density
lipoprotein), lipoprotena de muito baixa densidade (VLDL, do ingls very low density lipoprotein)
e quilomcrons (QM). Podem-se encontrar as Lps ricas em TGs (QM e VLDL) e as ricas em
colesterol (LDL, HDL, IDL, Lp(a) [lipoprotena (a)]).
As apolipoprotenas (Apo) possuem o papel de agrupar e dar a estrutura s Lps, inibir ou ativar
enzimas e ligar-se a receptores de membrana para captao da partcula ou componentes dela pela
clula. A compreenso das principais funes das apolipoprotenas clinicamente importante, pois
defeitos em seu metabolismo levam a alteraes no metabolismo lipdico.

Classificao
As dislipidemias eram tradicionalmente classificadas por padres de elevao de lpides e Lps, de
acordo com a categorizao fenotpica de Fredrickson. Com a evoluo do conhecimento neste
campo, tornou-se mais prtico um sistema que categoriza as dislipidemias em primrias ou
secundrias e as caracteriza por aumento isolado de colesterol (hipercolesterolemia), TGs
(hipertrigliceridemia) ou ambos (hiperlipidemias mistas/combinadas).

Classificao fenotpica de Fredrickson

A classificao proposta por Fredrickson se baseia nos padres de Lps associados a concentraes
elevadas de colesterol e/ou TGs, no sendo considerado o colesterol HDL. Indica se a elevao de
TGs procedente de fontes alimentares TGs contidos nos QM ou de partculas ricas em TGs de
origem endgena (VLDL). Entretanto, estabelecer o fentipo das Lps plasmticas no substitui o
diagnstico da etiologia da dislipidemia. A classificao de Fredrickson tem por base a separao
eletrofortica e/ou por ultracentrifugao das fraes lipoproteicas, distinguindo-se seis tipos
(Quadro 14.1).

QUADRO 14.1

Classificao de Fredrickson
Tipo Nveis de QM elevados. Nveis de TGs bastante elevados. O CT normal ou pouco elevado. Aparncia do soro com presena de
I camada cremosa sobre a coluna lquida de plasma transparente. Associado deficincia de lipase lipoproteica, deficincia de Apo
C-II
Tipo Elevado LDL, colesterol total acima do percentil 90. Concentraes de TGs e ApoB tambm podem estar elevadas. O plasma de
IIa jejum lmpido. Associado hipercolesterolemia familiar, hipercoloesterolemia polignica, nefrose, hipotireoidismo, hiperlipidemia
familiar combinada
Tipo Elevados LDL e VLDL. O CT, os TGs e a ApoB tambm podem estar maior do que o percentil 90. O plasma de jejum lmpido ou
IIb turvo. Associado hiperlipidemia familiar combinada
Tipo Elevados VLDL e QM. O CT e os TGs acima do percentil 90. A relao CT e TGs em torno de 1. O plasma de jejum
III frequentemente turvo e, s vezes, com tnue camada de QM. Associado disbetalipoproteinemia
Tipo Aumento dos TGs devido ao acmulo das pr--Lps, correspondendo elevao das VLDL. O CT normal ou pouco aumentado,
IV custa do colesterol contido nas VLDL. O soro tem aspecto turvo. Associado hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia familiar
combinada, diabetes
Tipo Elevados VLDL. TGs > percentil 99. O plasma de jejum turvo com camada de QM presente. Associado ao diabetes
V
TGs, triglicerdeos; CT, colesterol total; LDL, lipoprotena de baixa densidade; VLDL, lipoprotena de muito baixa densidade; QM,
quilomcrons.

Dislipidemias primrias
A identificao de genes responsveis por formas genticas de hiperlipidemias trouxe importantes
esclarecimentos a respeito de componentes do metabolismo lipdico. Descrevem-se a seguir as
principais dislipidemias primrias:

Hipercolesterolemia familiar (tipo II)

Elevao do LDL colesterol.
Gene afetado: LDL-R.
Autossmica dominante, prevalncia de 1/500 em descendentes europeus.
Manifestaes clnicas: arco corneano, xantomas tendinosos em tendes extensores e xantelasmas.
Diagnstico: LDL elevado (dobro do que os familiares no afetados, 200-400 mg/dL em
heterozigotos), histria familiar e presena de xantomas.
TGs normais ou aumentados (se obeso).
Aumento de risco cardiovascular.

Deficincia familiar de ApoB100 (tipo II)

Prevalncia de 1/1.000.
Perfil semelhante hipercolesterolemia familiar.
Hiperlipidemia combinada familiar (tipo II)
Prevalncia de 1/100.
Nveis elevados de LDL, TGs, ou ambos. Fentipo varivel, desde hipertrigliceridemia isolada
hipercolesterolemia isolada. Baixo HDL.
Prevalncia de 1 a 2% na populao geral.
Em geral, h aumento de TGs e LDL, e sempre h aumento de apolipoprotena B (ApoB).
Associado obesidade central, hipertenso, resistncia insulnica.
Aumento significativo no risco cardiovascular.
Diagnstico: sugestivo quando: TGs entre 200 e 800 mg/dL + CT entre 200 e 400 mg/dL+ HDL <
40 mg/dL + HF de DCV precoce.

Disbetalipoproteinemia familiar (tipo III)

Prevalncia de 1/10.000.
Mutao no gene da apolipoprotena E (ApoE) causando defeito na captao heptica de LPs
contendo ApoE, reduzindo a converso de VLDL em IDL e LDL.
As manifestaes clnicas aparecem quando esta mutao est associada a alguma outra doena,
como hipercolesterolemia familiar ou hiperlipidemia combinada.
Aumento do CT e dos TGs.
Aumento do risco cardiovascular e doena arterial perifrica,
Xantomas palmares e tuberoeruptivos, depsitos lipdicos alaranjados nas dobras das mos,
achados patognomnicos, mas nem sempre presentes.
Diagnstico: sugestivo se razo VLDL/TGs > 0,3.

Hipertrigliceridemia familiar (tipo IV)

Autossmica dominante, prevalncia de 1% na populao.
Altos nveis de VLDL; HDL e LDL so baixos.
Em metade dos familiares, TGs entre 250 e 1000 mg/dL.
Aparentemente sem risco elevado de DCV prematura.
Diagnstico: sugestivo quando TGs entre 250 e 1.000 mg/dL, CT normal ou levemente aumentado,
HDL reduzido.

Hipoalfalipoproteinemia
Principal causa gentica de HDL baixo.
O CT e os TGs geralmente so normais.

Sndrome de quilomicronemia
Sndrome caracterizada por dor abdominal, xantomas eruptivos nas ndegas e face extensora dos
membros superiores, perda de memria transitria, podendo levar a pancreatites agudas
recorrentes, se no corrigida, com mecanismo desconhecido.
Dislipidemias secundrias
Diversas alteraes clnicas levam alterao no status das Lps, as quais esto resumidas no
Quadro 14.2.

QUADRO 14.2

Causas secundrias de dislipoproteinemias

Metablicas Diabetes melito
Distrbios do armazenamento de glicognio
Lipodistrofia
Renais Doena renal crnica
Glomerulonefrite
Hepticas Cirrose
Obstruo biliar
Porfirias
Hormonais Estrognios
Progesterona
Hormnio do crescimento
Hipotireoidismo
Corticosteroides
Estilo de vida Sedentarismo
Obesidade
Dieta rica em gordura
Etilismo
Tabagismo
Medicaes cido retinoico e derivados
Tiazdicos
-bloqueadores
Anabolizantes
Ciclosporina
Inibidores da protease
Antipsicticos

Hipertrigliceridemia
O papel dos TGs na aterognese permanece controverso.
Por outro lado, est bem definido que hipertrigliceridemia grave est associada a um maior risco
de pancreatite aguda, sendo prudente seu rastreamento em pacientes com fatores de risco,
classificando o grau de hipertrigliceridemia conforme a Tabela 14.1.

TABELA 14.1 Classificao das hipertrigliceridemias

Grau TGs
Normal < 150 mg/dL
Leve 150199 mg/dL
Moderada 200999 mg/dL
Grave 1.0001999 mg/dL
Muito grave 2.000 mg/dL

Fonte: Endocrine Society.1

 Uma vez identificada a hipertrigliceridemia, importante a avaliao por meio de histria clnica,
de exame fsico e de exames complementares de possveis causas secundrias (Quadro 14.3), na
busca de fatores potencialmente reversveis. Para hipertrigliceridemia grave ou muito grave,
recomenda-se adicionar s medidas no farmacolgicas o tratamento com medicamentos, a fim de
reduzir o risco de pancreatite, sendo a classe dos fibratos os agentes de primeira escolha (ver tpico
Tratamento).

QUADRO 14.3

Causas de hipertrigliceridemia
Hipertrigliceridemia primria
Hiperlipidemia familiar combinada
Hipertrigliceridemia familiar
Disbetalipoproteinemia familiar
Hipoalfalipoproteinemia familiar
Quilomicronemia familiar
Hipertrigliceridemia secundria
Etilismo
Medicamentos (tiazdicos, -bloqueadores, estrognios, isotretinona, corticosteroides, inibidores de protease, imunossupressores,
antipsicticos)
Diabetes melito
Hormonais
Doenas endcrinas
Doenas renais
Gravidez
Doenas autoimunes

Dislipidemias e risco cardiovascular

Alteraes nos nveis de colesterol e TGs so grandes determinantes de risco cardiovascular e
doena arterial coronariana (DAC). Diversos ensaios clnicos demonstraram que o tratamento das
dislipidemias relaciona-se reduo de morbi-mortalidade. A reduo do LDL colesterol reduz
eventos coronarianos e mortalidade em diversos estudos, tanto em preveno primria como
preveno secundria. Estudos de coorte tm demonstrado relao inversa entre o HDL e o risco
cardiovascular; entretanto, ainda faltam evidncias claras de que o aumento do HDL com medidas
farmacolgicas reduza o risco. Assim, dados observacionais consistentes ainda suportam fortemente
o HDL baixo como fator negativo para risco cardiovascular. A utilizao da ApoB100 como
marcador de risco se compara ao colesterol no HDL (colesterol total HDL), sendo que a
utilizao deste marcador e da Apo A-I persistem com pouca utilidade clnica.

Estratificao por risco e tratamento

A deciso de tratamento da hipercolesterolemia e sua intensidade dependem primariamente do risco
cardiovascular do paciente. Enquadram-se na categoria de alto risco pacientes com doena
cardiovascular (DCV) estabelecida, ou equivalente (Quadro 14.4). Os pacientes que no fazem parte
do grupo citado devem ser avaliados em relao a fatores de risco (Quadro 14.5) para a deciso
sobre o tratamento.

QUADRO 14.4

Equivalentes de doena arterial coronariana

Outras formas de doena aterosclertica:
doena arterial perifrica
aneurisma de aorta abdominal
doena carotdea sintomtica
DM1 ou DM2
Fatores de risco que conferem um risco em 10 anos para DAC > 20%
DM, Diabetes melito;
DAC, doena arterial coronariana.

QUADRO 14.5

Principais fatores de risco para doena cardiovascular

Tabagismo
Hipertenso
HDL < 40 mg/dL
Histria familiar de DCV precoce
Idade (homens 45 anos, mulheres 55 anos)
DM (considerado equivalente DAC)
HDL, lipoprotena de alta densidade; DCV, doena cardiovascular; DM, diabetes melito; DAC, doena arterial coronariana.

Existem diversos modelos matemticos para a definio do risco cardiovascular de pacientes

assintomticos, cada um com suas vantagens e desvantagens. A escolha do escore de risco deve levar
em conta as caractersticas dos pacientes (idade, etnia, presena ou no de DM, histria familiar de
DCV precoce) e envolver preferencialmente piores desfechos (morte, infarto agudo do miocrdio
[IAM], acidente vascular enceflico [AVE]). A American Heart Association (AHA) e o American
College of Cardiology (ACC) propuseram recentemente uma nova calculadora de risco. Entretanto,
dvidas tm sido levantadas em relao acurcia de seus resultados, assim como sua
aplicabilidade a pacientes diabticos com diferentes graus de controle glicmico ou pacientes com
histria familiar de DCV precoce.
De forma resumida, a terapia com estatinas para reduo dos nveis de colesterol recomendada
para os seguintes grupos de risco:
DCV estabelecida;
Pacientes com alto risco de DCV: DM acima de 40 anos, pacientes com doena renal crnica
estgios III-V no dialtica, hipercolesterolemia familiar;
Indivduos com um risco de DCV em 10 anos elevado (a ser definido pelo escore de risco
utilizado);
Pacientes 21 anos com LDL colesterol maior ou igual a 190 mg/dL;
 Mais importante do que o estabelecimento de metas de LDL colesterol a definio do risco do
paciente, sendo que a deciso da intensidade do tratamento deve basear-se neste risco, e no em
alvos de LDL. Tem sido proposto que o tratamento com estatinas de alta potncia em pacientes com
risco elevado, como atorvastatina e rosuvastatina, possa promover benefcio adicional quando
comparados com estatinas de mdia potncia.

Escore de clcio coronariano

O escore de clcio coronariano (ECC) tem sido utilizado na predio de eventos coronarianos, como
fator adicional e independente ao escore de risco de Framinghan. Os guidelines atuais sugerem
avaliao de ECC em paciente com escore de risco Framingham entre 10 a 20%. Embora no haja
evidncias que suportem o uso de estatinas com base somente no screening com ECC, uma
metanlise demonstrou que um ECC menor do que 10 UH capaz de predizer menor risco
cardiovascular e de mortalidade quando comparado a um escore de risco maior ou igual a 10,
embora no se tenham evidncias de que o incio ou intensificao de terapia farmacolgica em
pacientes com base unicamente no ECC resulte em melhores desfechos.2

Grupos especiais
Diabetes melito
Pacientes com DM2 e doena cardiovascular estabelecida devem receber estatinas, salvo
contraindicao, objetivando uma reduo de LDL de pelo menos 50% em relao ao basal ou como
alvo alternativo, LDL colesterol < 70 mg/dL.
Paciente com DM2, porm assintomticos do ponto de vista cardiovascular, devem ter seu risco
estratificado por calculadora de risco (UKPDS), devendo ser classificados como de baixo, mdio e
alto risco para desenvolvimento de DAC em 10 anos, sendo o tratamento indicado para pacientes
com mdio ou alto risco, ou de forma independente do risco para aqueles com colesterol LDL 190
mg/dL. Para pacientes com idade entre 40 a 75 anos, com algum fator de risco (hipertenso,
retinopatia, albuminria, tabagismo ou histria familiar de DCV), o tratamento com estatinas dever
ser iniciado.
Para pacientes com diabetes e risco baixo, pode-se orientar tratamento com medidas no
farmacolgicas, reavaliando o risco individual anualmente.

Doena renal crnica e Insuficincia cardaca congestiva

No se recomenda, at o momento, iniciar terapia com estatinas para pacientes em hemodilise e
insuficincia cardaca congestiva (ICC) (FE < 35%), uma vez que ensaios clnicos recentes (4D,
AURORA, CORONA, GISSI-HF) no demonstraram reduo de eventos com a terapia nestes
pacientes.

Tratamento
Mudanas de estilo de vida
As mudanas incluem alteraes na dieta, realizao de atividade fsica e suspenso do tabagismo,
sendo essas medidas particularmente benficas para o aumento dos nveis sricos de colesterol HDL.
Os benefcios da prtica regular de exerccios, da perda de peso e reduo de circunferncia
abdominal no paciente com sobrepeso associam-se reduo de marcadores inflamatrios, aumento
da sensibilidade insulina, reduo dos nveis de presso arterial (PA) e melhora da funo
endotelial. A American Diabetes Association (ADA) recomenda a prtica de 150 minutos de
exerccio aerbico semanal, acompanhada de exerccios de resistncia trs vezes por semana com
intervalos no maiores do que 48 horas para pacientes diabticos. A durao do exerccio est
fortemente relacionada com reduo dos nveis sricos de TGs e de peso, melhora do controle
glicmico, alm do aumento dos nveis de colesterol HDL.

Dieta
Ao seguirem as orientaes dietticas, a maioria dos pacientes ter uma reduo de 10 a 15% dos
nveis de colesterol LDL, sendo essa uma reduo significativa para aqueles casos em que a
dislipidemia leve. Hipertrigliceridemias respondem reduo de ingesto de gordura, acares
simples, lcool e reduo de peso. O envolvimento da famlia fundamental, especialmente naqueles
casos em que o alimento fornecido ao paciente pelo familiar.
A incluso de fibras solveis, como as -glucanas, tambm uma estratgia dietoterpica
interessante no controle da dislipidemia. Em uma metanlise recente de 30 estudos epidemiolgicos
que avaliaram a associao entre o consumo de -glucanas da aveia e os lipdeos sanguneos, o
consumo de 3 g/dia (equivalente a 40 g de farelo ou 60 g de farinha de aveia) promoveu a reduo do
CT e do colesterol LDL e um discreto incremento do colesterol HDL.
A dieta do tipo mediterrnea, que caracterizada por um elevado consumo de frutas, vegetais,
gros integrais, lcteos desnatados, carnes brancas (especialmente peixes), cidos graxos
monoinsaturados provenientes do azeite de oliva e por um moderado consumo de lcool, tem sido
associada com a preveno dos desfechos cardiovasculares. Em recente metanlise, foi demonstrado
um aumento dos nveis de colesterol HDL e uma reduo dos nveis de TGs plasmticos em
indivduos que receberam este tipo de interveno diettica.

Terapia farmacolgica
Estatinas
So inibidores da sntese de colesterol. Causam um aumento do nmero de receptores para LDL e um
aumento da depurao desta Lp. Em doses elevadas, promovem a reduo dos nveis de TGs por
meio de um aumento da depurao de VLDL e pela reduo da sntese de Lps. Estatinas reduzem
colesterol LDL (20-60%) (Tabela 14.2), aumentam HDL (2-16%) e reduzem TGs (7-37%),
dependendo do tipo, da dose e dos nveis de TGs. A reduo dos nveis de colesterol comea a
ocorrer 1 a 2 semanas aps a sua introduo e atinge a estabilizao 4 a 6 semanas aps o incio do
tratamento. Atorvastatina e fluvastatina sofrem mnima depurao renal, sendo mais indicadas na
presena de insuficincia renal. Atorvastatina e rosuvastatina podem ser utilizadas a qualquer hora
do dia devido s suas longas meias-vidas, respectivamente, de 14 e 21 horas.

TABELA 14.2 Reduo de colesterol LDL com diferentes doses de estatinas

Tratame nto 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
Rosuvastatina 40 46 52 55
Atorvastatina 37 43 48 51

Sinvastatina 26 30 38 41 47
Lovastatina 21 27 31 40
Pravastatina 20 24 30 36
Fluvastatina 22 25 35
Ezetimibe 10 mg + sinvastatina 45 52 55 60

As estatinas so bem toleradas, ocorrendo efeitos adversos em 5% dos casos. Os mais comuns so
dor abdominal, constipao, flatulncia, nusea, cefaleia e fadiga. Queixas musculares ocorrem em
10% dos pacientes, devendo ser descartados hipotireoidismo, deficincia de vitamina D e depresso.
Frmacos metabolizados pelo sistema P450, como imidazlicos e macroldeos, aumentam os nveis
plasmticos de estatinas. Outros frmacos que, associados a estatinas, aumentam o risco associado
miopatia so: genfibrozil, ciclosporina, verapamil, diltiazem, amiodarona, colchicina e inibidores da
protease. O efeito adverso mais grave a rabdomilise, levando mioglobinria e insuficincia
renal, ou agudizao da insuficincia renal crnica (IRC). Fatores de risco para rabdomilise so:
insuficincia renal, idade avanada, outras comorbidades, uso de mltiplas medicaes e perodo
perioperatrio. Monitorizao da enzima muscular creatinocinase (CK) no til na maioria dos
casos, devendo ser solicitada apenas na presena de queixas musculares. Aps o incio do
tratamento, o paciente sempre deve ser orientado a suspender a medicao e avisar o seu mdico se
apresentar novas queixas musculares. Hepatotoxicidade significativa raramente acontece, sendo a
ocorrncia de aumento das aminotransferases acima de trs vezes de 0,1 a 1,9%, dependendo do tipo
de estatina e da dose. Insuficincia heptica ocorre em um caso por milho de pessoas-ano. O
aumento de aminotransferases frequentemente transitrio. Em caso de persistncia, a estatina pode
ser trocada, e outras causas, descartadas. Provas de funo heptica devem ser realizadas 6 e 12
semanas aps o incio do tratamento. contraindicado o seu uso em gestantes, na lactao e em
pacientes com disfuno heptica significativa.

Fibratos
Agentes de primeira linha para o tratamento da hipertrigliceridemia grave. Por meio de sua ativao
do PPR (do ingls, peroxisome proliferator-activated receptor alpha), essas medicaes reduzem
significativamente os nveis de TGs (30-50%) e aumentam os nveis de colesterol HDL (10-20%)
naqueles com hipertrigliceridemia. A reduo do LDL discreta. Os efeitos colaterais mais comuns
so desconforto gastrintestinal, rash e prurido. O risco de litase biliar pode aumentar. Enzimas
hepticas podem aumentar, especialmente com fenofibrato. Devem ser evitados em pacientes com
insuficincia renal, pois aumentam a predisposio para miopatias nessa situao. A associao de
genfibrozil com estatinas aumenta significativamente o risco de miopatias, devendo ser utilizado
fenofibrato nesses casos, por seu menor risco de causar miopatia quando associado s estatinas. A
dose de warfarina pode necessitar ajustes quando associada ao seu uso. So contraindicados na
presena de hepatopatias avanadas ou litase biliar. Genfibrozil pode ser iniciado no segundo
trimestre de gravidez em mulheres com aumento do risco de pancreatite devido hipertrigliceridemia
grave. Os estudos at o momento que demonstraram benefcios dos fibratos em reduzir morte
cardiovascular e a reduo de eventos cardiovasculares compostos so discutveis. A associao de
fenofibrato com sinvastatina reduziu desfechos cardiovasculares naqueles pacientes com nveis de
colesterol HDL baixos e TGs elevados. Adicionalmente, uso de fenofibrato demonstrou reduzir a
incidncia de progresso da retinopatia diabtica nos estudos FIELD e ACCORD em pacientes com
DM2. Embora no haja consenso na literatura, estes agentes podem ser indicados em pacientes com
diabetes selecionados com retinopatia diabtica avanada, nveis de HDL baixos e TGs.

cido nicotnico
Reduz a sntese de TGs, levando reduo de secreo de VLDL. No conhecido o mecanismo
pelo qual aumenta os nveis de HDL. a droga existente mais eficaz em aumentar os nveis de HDL.
Nas doses de 500 a 2.000 mg, o cido nicotnico ou niacina aumenta o HDL em 10 a 40% e reduz os
TGs em 10 a 30% (Tabela 14.3). Flush cutneo notado com as primeiras doses, sendo o efeito
colateral mais frequente; ocorre 15 a 60 minutos aps a tomada do cido nicotnico, durando 15 a 30
minutos. O uso de cido acetilsaliclico 30 minutos antes de sua tomada reduz a incidncia e
intensidade do flush. Deve ser iniciada na hora de dormir por um ms e progressivamente aumentada
at a dose mxima de 2.000 mg em 8 a 12 semanas. Provas de funo heptica devem ser
monitorizadas, sendo a hepatotoxicidade seu efeito colateral mais importante. Piora do controle
glicmico por aumento da resistncia insulnica tambm pode ocorrer. Apesar disso, pode ser
utilizado de forma segura em pacientes com DM, sendo esse efeito normalmente transitrio. Tambm
pode causar hiperuricemia, devendo ser utilizado com cautela na presena de gota. contraindicado
na gestao. Seu uso em monoterapia no se associou reduo de risco cardiovascular em ensaios
clnicos randomizados e consistentes. Em pacientes com sndrome metablica, HDL baixo, TGs
elevados e doena aterosclertica estvel, no houve benefcio da sua adio ao tratamento com
estatinas. Pode elevar nveis tensionais e cido rico. Contraindicada em pacientes com lcera
pptica.

Sequestradores de cidos biliares

Colestipol, colestiramina e colesevelam (disponvel nos Estados Unidos), representantes dessa
classe farmacolgica, ligam-se com carga negativa aos sais e cidos biliares, reduzindo a sua
circulao entero-heptica e aumentando a converso de colesterol em bile. A reduo do colesterol
heptico causa aumento dos receptores para colesterol e produo de colesterol, resultando em
aumento da secreo de VLDL e consequente aumento dos nveis de TGs e menor impacto na reduo
de colesterol LDL. Como monoterapia, reduzem o colesterol LDL em 5 a 30%, sendo esse efeito
dose-dependente. So mais eficazes quando h nveis isoladamente elevados de colesterol LDL. No
so metabolizados, nem absorvidos, no apresentando toxicidade sistmica identificada. Podem ser
utilizados em mulheres em fase reprodutiva que no utilizam contracepo. Efeitos colaterais so
frequentes, incluindo constipao, nusea, flatulncia, dores abdominais e piora de hemorroidas.
Podem ser combinados com estatinas ou cidos biliares para se obterem melhores resultados na
reduo de colesterol LDL. Podem ser utilizados em monoterapia em pacientes que no toleram
estatinas. So considerados agentes de segunda linha para reduo dos nveis de colesterol LDL,
sendo ento indicados como opo no tratamento combinado com estatinas para este fim, sendo mais
teis quando utilizados em pacientes com hipercolesterolemia familiar.

Ezetimibe
Reduz a absoro de colesterol e os nveis de colesterol LDL (14-25%). Reduz os nveis de
colesterol LDL em mais 15 a 20% quando combinado com estatinas. Podem ser teis em pacientes
que no toleram as estatinas. Efeitos colaterais incluem diarreia e possivelmente mialgias. Pode
aumentar os nveis circulantes de ciclosporina. Aminotransferases podem aumentar quando utilizado
em combinao com estatinas. contraindicado na gestao e na presena de disfuno heptica
grave.

Acidos graxos 3
Reduzem os nveis de TGs ps-prandiais de forma dose-dependente. Cerca de 4 g reduzem os TGs
em at 50%. No h estudos evidenciando benefcio cardiovascular. No estudo ORIGIN, com 12.536
pacientes com pr-diabetes e diabetes, o uso de mega 3 tambm no foi capaz de reduzir a
incidncia de desfechos cardiovasculares.3
A tabela 14.3 resume os principais efeitos dos hipolipemiantes.

TABELA 14.3 Efeito dos hipolipemiantes sobre as diferentes classes de lipoprotenas

Me dicame nto HDL LDL TGs
Estatinas
cido nicotnico
Fibratos
Ezetimibe
Sequestradores de cidos biliares

mega 3

HDL, lipoprotena de alta densidade; LDL, lipoprotena de baixa densidade; TGs, triglicerdeos.

Referncias
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3 ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR, Daz R, Dyal L, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes
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PARTE II
Nutrio e
obesidade
15
Avaliao nutricional
em adultos
Cigla do Nascimento
Camila Lemos Marques
Carina Andriatta Blume
Mirela Jobim de Azevedo

Definio
A avaliao do estado nutricional tem o objetivo de identificar pacientes em risco para desnutrio e
possibilitar uma interveno adequada, evitando as complicaes associadas ao estado nutricional
insatisfatrio.
A desnutrio ocorre por ingesto inadequada, absoro diminuda de nutrientes, sendo,
geralmente, acompanhada de perda de peso involuntria. Os pacientes podem tambm apresentar-se
com condies inflamatrias e/ou hipercatabolismo. No entanto, deve ser salientado que os fatores
inflamatrios tm sido cada vez mais associados desnutrio, podendo modificar a resposta s
intervenes nutricionais.
O estado nutricional est associado ao prognstico de pacientes hospitalizados, influenciando no
tempo de internao, na cicatrizao, na morbidade e na mortalidade. Mesmo pacientes obesos ou
com sobrepeso que tenham uma doena grave aguda ou um trauma maior esto em risco para
desnutrio.
A avaliao nutricional um instrumento diagnstico que compreende os parmetros clnicos,
antropomtricos e bioqumicos. Entretanto, cada parmetro apresenta limitaes e, isoladamente, no
caracteriza o diagnstico nutricional global. Portanto, a avaliao nutricional deve levar em
considerao todos os ndices anteriores analisados em conjunto.

Avaliao clnica
A avaliao clnica baseia-se na avaliao dos hbitos alimentares, na identificao de alteraes do
padro alimentar e das inadequaes em relao ao consumo de macro e micronutrientes, na
identificao das influncias socioculturais e socioeconmicas, nos antecedentes mdicos, nas
doenas associadas, na avaliao da capacidade funcional e na atividade fsica usual, no uso de
medicamentos e no exame fsico. O exame fsico dirigido utiliza tcnicas de inspeo e palpao
para identificar deficincias de nutrientes, como protena, vitaminas e minerais (Tabela 15.1).
Perdas nutricionais significativas, alteraes na ingesto alimentar e na capacidade funcional
podem ser tambm identificadas por meio da avaliao subjetiva global (ASG) (Quadro 15.1). Este
instrumento foi planejado originalmente para avaliao de riscos pr-operatrios relacionados ao
estado nutricional e passou a ser utilizado na prtica clnica mais amplamente para deteco de
pacientes com risco de desnutrio. A ASG pode ser realizada por diferentes profissionais de sade.

TABELA 15.1 Sinais e sintomas de alteraes nutricionais especficas conforme avaliao clnica
Localiz ao Sinais/Sintomas/Q uadro clnico Nutrie nte re lacionado
Pele Seca, com falhas de pigmentao Vitamina A e zinco
Sangramento fcil Vitaminas K e C

Hiperpigmentao Niacina (B3)

Seborreia nasolabial Riboflavina (B2), cidos graxos essenciais

Palidez Ferro, cido flico (B9), cobalamina (B12)

Pelagra Niacina (B3)

Gengivas Esponjosas, sangramento Vitamina C

Lngua Glossite, lngua magenta (prpura), atrofia e hipertrofia das papilas Niacina (B3), riboflavina (B2), cido flico (B9) e cobalamina
(B12)

Cabelos Secos, quebradios, alopecia, perda de brilho, fceis de arrancar, despigmentados (sinal de Protena, biotina (B7) e zinco
bandeira)
Unhas Fissuras transversais Protena
Coilonquia, rugosas, quebradias Ferro
Olhos Cegueira noturna, manchas de Bitot Vitamina A e zinco
Palidez conjuntival, xerose, blefarite angular Ferro, vitamina A, riboflavina (B2) e piridoxina (B6)

Inflamao da conjuntiva Vitamina A e riboflavina (B2)

Defeito no campo da retina Vitamina E

Boca Glossite Complexo B, cido flico (B9), ferro

Sangramento gengival Vitamina C, riboflavina (B2)

Estomatite angular e queilose Riboflavina (B2), niacina (B3) e piridoxina (B6)

Reduo do paladar Zinco

Perda de esmalte nos dentes Flor, zinco
Corao Insuficincia cardaca T iamina (B1)

Sistema nervoso Demncia T iamina (B1), niacina (B3), cobalamina (B12) e folato

Tetania Clcio e magnsio

Parestesias T iamina (B1) e cobalamina (B12)

Tecido Edema Protena

subcutneo
Glndulas Aumento da tireoide Iodo
Aumento da paratireoide Inanio

Fonte: Cuppari.1

Avaliao antropomtrica
A antropometria consiste na avaliao de medidas corporais e de suas propores. A utilizao de
tcnicas e de equipamentos no invasivos, de fcil aplicabilidade e de baixo custo, permite realizar a
avaliao, a classificao e a monitorizao do estado nutricional. importante complementar com
outros mtodos de avaliao do estado nutricional, pois a antropometria apresenta a limitao de no
identificar deficincias de nutrientes especficos, principalmente em indivduos doentes por
carncias nutricionais.
A antropometria inclui medidas de peso, estatura, circunferncias (brao, cintura, quadril e
abdome) e pregas cutneas (bicipital, tricipital, subescapular e supra-ilaca). Na impossibilidade de
mensurao de peso e de estatura, como, por exemplo, em pacientes restritos ao leito, estas medidas
devem ser estimadas para obter-se um diagnstico nutricional mais prximo da realidade.
Por meio da associao das medidas antropomtricas de peso e de estatura, calcula-se o ndice de
massa corporal (IMC), um dos indicadores de estado nutricional mais utilizados.

QUADRO 15.1

Avaliao subjetiva global para avaliao do estado nutricional (marcar com um X

a categoria apropriada ou entre com valor numrico onde est indicado #):
A. HISTRIA
1. Alterao no peso
Perda total nos ltimos 6 meses: quantidade: #____________ kg; #____________ % perda
Alterao nas ltimas 2 semanas: ____________
Aumento ____________ Sem alterao ____________ Diminuio ____________
2. Alterao na ingesto alimentar
Sem alteraes ____________
Alterada: ____________ Durao:# ____________ semanas.
Tipo de alterao:
Slida subtima: ____________ Lquida completa: ____________ Lquidos hipercalricos: ____________
Inanio: ____________
3. Sintomas gastrintestinais persistentes h mais de 2 semanas:
Nenhum: ____________ Vmitos: ____________ Nuseas: ____________ Diarreia: ____________ Anorexia: ____________
4. Capacidade funcional:
Sem disfuno (capacidade completa): ____________
Disfuno: ____________ Durao: #____________ semanas.
Tipo: Trabalho subtimo: ____________ Ambulatrio: ____________ Acamado: ____________
5. Doena principal e sua correlao com necessidades nutricionais
Diagnstico principal (especificar): ____________
Demanda metablica (estresse):
Estresse baixo: ____________ Estresse moderado: ____________ Estresse elevado: ____________
B. EXAME FSICO
(Em cada item, especificar: 0 = normal, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave)
Perda de gordura subcutnea (bceps, trceps, trax): #____________
Perda muscular (tmporas, ombros, clavcula, escpula, costelas, msculo intersseo do dorso da mo, joelho, panturrilha, quadrceps)
#____________
Edema de tornozelo: #____________
Edema sacral: #____________
Ascite: #____________
C. AVALIAO SUBJETIVA
(Selecione uma das opes a seguir)
( ) Bem nutrido
( ) Moderadamente desnutrido ou suspeita de desnutrio
( ) Gravemente desnutrido
Fonte: Detsky e colaboradores.2

Peso
Peso corporal atual
O peso do indivduo uma estimativa importante para avaliar e monitorar o estado nutricional. Alm
disso, o peso necessrio para definir condutas dietoterpicas, utilizao de determinados
medicamentos e avaliao de resposta a tratamentos mdicos de patologias especficas. O peso
representa a soma de todos os compartimentos corporais, e sua variao indica desequilbrio de
energia por diversas causas. Em algumas situaes clnicas, deve ser avaliado considerando os
seguintes itens:
Presena de edema (ascite, anasarca ou insuficincia cardaca congestiva [ICC]);
Obesidade acompanhada de rpida perda de peso involuntria;
Presena de tumores macios ou organomegalias importantes;
Em pacientes com edema, o peso seco deve ser estimado subtraindo-se o excesso de peso hdrico
(Tabela 15.2).
Em pacientes que sofreram amputao, a aferio do peso realizada normalmente, porm corrige-
se o peso subtraindo o percentual de peso da parte amputada do peso ideal, de acordo com a frmula
a seguir e a Figura 15.1
Peso ideal =
(100% - % de peso do segmento amputado) peso ideal
100

TABELA 15.2 Estimativa do peso corporal em pacientes com edema

Ede ma Localiz ao Exce sso hdrico (kg)
+ Tornozelo 1
++ Joelho 34
+++ Base da Coxa 56
++++ Anasarca 1012

Fonte: Martins e Cardoso.3

FIGURA 15.1 Percentual dos segmentos corporais amputados em relao ao peso corporal total.
Fonte: Adaptada de Osterkamp.4

Peso corporal usual

O peso corporal usual representa a ltima aferio de peso feita antes da alterao de peso que traz o
paciente avaliao. A partir do peso usual do paciente, calculado o percentual de perda de peso,
que reflete a velocidade de alteraes recentes na composio corporal. O percentual estimado de
perda de peso involuntria, levando em considerao o tempo em que este ocorreu, permite
classificar a perda de peso como significativa ou grave (Tabela 15.3), o que auxiliar na avaliao
nutricional como um todo, independente do peso atual do paciente.

% Perda de peso = (peso usual peso atual) 100

peso usual

Peso corporal ideal

O peso ideal definido como o peso saudvel para o indivduo, classificado como eutrofia de
acordo com o clculo do IMC descrito pela Organizao Mundial da Sade (ver Tabela 15.4).
Indivduos com peso corporal ideal possuem menor risco de desenvolver doenas metablicas
relacionadas ao peso.
Para o clculo do peso ideal, devem ser considerados a estatura, o gnero e o IMC, conforme
ilustrado a seguir. A Food and Agriculture Organization (FAO) considera ideal para as mulheres IMC
mdio de 20,8 kg/m e, para os homens, IMC de 22 kg/m.
Peso ideal (kg) = Estatura (m) IMC (kg/m2) mdio

Adequao do peso
Representa o clculo do peso ajustado que permite avaliar o quo distante ou adequado em relao
ao peso ideal est o paciente, sendo uma forma de classificar o estado nutricional (Tabela 15.3). Este
clculo feito a partir do peso atual corrigido pelo peso ideal por meio da seguinte frmula:

Adequao do peso (%) = peso atual 100

peso ideal

Estatura
A estatura aferida pelo estadimetro ou fita mtrica no extensvel afixada a uma parede plana sem
rodaps. O paciente deve estar descalo e sem adornos na cabea, posicionando-se o mais ereto
possvel e com os calcanhares unidos tocando a parede.
Em indivduos incapacitados de permanecer em p, como em pacientes acamados, realizada a
medida de estatura estimada por meio da medida de altura do joelho ou de extenso dos braos.

TABELA 15.3 Classificao de perda de peso involuntria em funo do tempo

Te mpo Pe rda de pe so significativa (%) Pe rda de pe so grave (%)
semana 12 >2
1 ms 5 >5
3 meses 7,5 > 7,5

6 meses 10 > 10

Fonte: Blackburn e colaboradores.5

Estatura estimada
a)Altura do joelho: Medida aferida com o indivduo em posio supina, de modo que a curvatura
do joelho e do tornozelo forme um ngulo de 90. So necessrias, no mnimo, duas medidas
sucessivas, no devendo estas diferirem em 5 mm ou mais. A estimativa da estatura do indivduo
pode ser calculada a partir das frmulas apresentadas no Quadro 15.2:
b)Medida de extenso dos braos: Permite a estimativa de estatura no paciente sem condies de
ortostatismo. aferida com o indivduo sentado em posio ereta com apoio nas costas e braos
estendidos formando um ngulo de 90 com o corpo. a distncia entre a ponta do dedo mdio e
o ponto mdio do esterno direita ou esquerda. A altura em metros estimada utilizando a
seguinte frmula:
Estatura (m) = (0,73 [2 metade da envergadura do brao]) + 0,43

ndice de massa corporal

O IMC um mtodo de avaliao nutricional bastante utilizado por ser prtico, rpido e de baixo
custo. Ele permite avaliar o estado nutricional do indivduo, porm apresenta como limitao no
identificar a composio corporal, subestimando ou superestimando a quantidade de gordura
corporal e de massa muscular.
IMC (kg/m2) = peso (kg)/altura (m)2
Para indivduos adultos, a OMS classifica o estado nutricional de acordo com o IMC, conforme
Tabela 15.4.
Para indivduos idosos com mais de 60 anos, utiliza-se uma classificao prpria (Tabela 15.6).

TABELA 15.4 Classificao do ndice de massa corporal para adultos

IMC (kg/m 2) Classificao
< 16,0 Desnutrio grave
16,016,99 Desnutrio moderada
17,018,49 Desnutrio leve
18,524,99 Eutrofia
25,029,99 Sobrepeso
3034,99 Obesidade grau I
3539,99 Obesidade grau II
40,0 Obesidade grau III

Fonte: Blackburn e Thornton.6

 QUADRO 15.2

Estimativa de estatura a partir da altura do joelho

Homens [64,19 (0,04 I) + (2,02 AJ)]
Mulheres [84,88 (0,24 I) + (1,83 AJ]
I = Idade (anos), AJ = altura do joelho (cm).
Fonte: Chumlea, Roche e Steibaugh.7

Circunferncias e dobras
So utilizadas para avaliao de tecido muscular e adiposo e devem ser realizadas por profissionais
de nutrio treinados.

Circunferncia abdominal
A circunferncia abdominal (CA) medida no ponto mdio entre a ltima costela e a crista ilaca.
Segundo o International Diabetes Federation (IDF, 2009), valores superiores a 80 cm para mulheres e
94 cm para homens representam risco aumentado para doenas cardiovasculares (DCVs). Valores de
CA 102 cm para homens 88 cm para mulheres so consideradas como risco de complicaes
metablicas muito aumentadas, segundo a OMS.

TABELA 15.5 Classificao do estado nutricional de acordo a adequao do peso

Ade quao do pe so (%) Estado nutricional
< 70 Desnutrio grave
70,180 Desnutrio moderada
80,190 Desnutrio leve
90,1110 Eutrofia
110,1120 Sobrepeso
> 120 Obesidade

Fonte: Blackburn.8

Circunferncia do brao
Aferida com uma fita mtrica no extensvel no ponto mdio entre o acrmio e o olcrano do brao
no dominante. Para aferio da tcnica, o brao deve estar estendido ao longo do corpo e a palma
da mo voltada para o corpo. A circunferncia do brao (CB), isoladamente, empregada para
estimar a composio de tecido adiposo, sendo tambm utilizada em conjunto com a dobra cutnea
triciptal para o clculo de circunferncia muscular do brao.

Circunferncia muscular do brao

A circunferncia muscular do brao (CMB) uma medida de estimativa de tecido muscular, sendo
calculada a partir das medidas de CB e dobra cutnea triciptal (DCT).
CMB (cm) = CB (cm) (0,314 DCT [mm])
 Os valores de referncia da CB e da CMB so classificados de acordo com o gnero: para
homens, o percentil 50 da CB de 32 cm e da CMB de 28 cm; para mulheres, o percentil 50 da CB
de 29 cm e da CMB de 22 cm.9
A determinao da CB e, especialmente, da CMB, representa uma das formas de avaliar o estado
nutricional, sendo uma estimativa da massa magra do indivduo, permitindo a classificao de
desnutrio:

Desnutrio moderada: percentil 5 a 15

Desnutrio grave: < percentil 5

Dobra cutnea tricipital

A dobra cutnea tricipital (DCT) avalia a quantidade de tecido adiposo corporal, sendo til para
ponderar alteraes de gordura corporal em pacientes portadores de doenas crnicas ou em terapia
nutricional enteral. Em idosos, a distribuio de gordura modifica-se, ocorrendo um acmulo de
tecido adiposo na regio abdominal e intramuscular. Com isso, a DCT no um mtodo acurado para
esta faixa etria, bem como para indivduos extremamente musculosos ou obesos, onde a medida
acurada de difcil execuo.
A aferio realizada no mesmo ponto mdio localizado para a medida da CB, podendo ser feita
com o indivduo em p ou sentado. A tcnica consiste em aferio da dobra cutnea na regio do
trceps com o uso do plicmetro, devendo antes pinar com o dedo indicador e o polegar apenas o
tecido gorduroso e a pele que devero ser aferidos, excluindo o tecido muscular. O plicmetro deve
ento ser posicionado de forma perpendicular ao ponto mdio do brao a aproximadamente 1 cm do
local pinado com os dedos. Durante a leitura, contam-se quatro segundos, mantendo o plicmetro na
posio de 90 com o brao do indivduo. Aps trs medidas de aferio, calcula-se a mdia. Para
homens, o percentil 50 de 12 mm e, para mulheres, de 22 mm. O estado nutricional pode ser
classificado pela DCT de acordo com o gnero e a faixa etria:
Desnutrio moderada: percentil 5 a 15
Desnutrio grave: < percentil 5

TABELA 15.6 Classificao do ndice de massa corporal para idosos

IMC (Kg/m 2) Classificao
< 22,0 Magreza
22,027,0 Eutrofia
> 27,0 Excesso de peso

Fonte: Lipschitz.10

Bioimpedncia eltrica
A bioimpedncia eltrica (BIA) avalia a composio corporal (massa de gordura, massa livre de
gordura e gua total do corpo) por meio de uma corrente eltrica de baixa energia e alta frequncia,
com o intuito de obter a condutibilidade eltrica de vrios tecidos biolgicos. Os fluidos corporais
intra e extracelulares atuam como condutores eltricos, e as membranas celulares, como elementos
reativos. Portanto, devido grande quantidade de gua e eletrlitos presentes na massa corporal
livre de gordura, a condutividade muito maior na massa magra do que na massa de gordura.
A BIA um mtodo de alta preciso em pessoas sadias, com enfermidades crnicas, na obesidade
leve ou moderada e em situaes sem distrbios hdricos (edema, insuficincia cardaca, ascite) e
eletrolticos. Para a realizao da BIA, devem ser consideradas as condies ideais: fazer jejum de 4
horas, no fazer exerccio fsico extenuante ou dieta diferente da usada no dia anterior, urinar antes
do exame, no consumir cafena, bebida alcolica e diurtico 24 horas antes do exame e no estar no
perodo menstrual.
A Tabela 15.7 apresenta a clssificao do percentual de gordura corporal.

Densitometria corporal total

Atualmente, a densitometria corporal total realizada por meio do DXA (do ingls dual-energy X-ray
absorptiometry) o mtodo de referncia para a avaliao da composio corporal. Baseia-se na
quantificao do contedo de gordura e de massa magra corporal, incluindo o contedo mineral
sseo. O fator limitante para a utilizao do DXA na prtica clnica o custo elevado do
equipamento.

Avaliao bioqumica
Os marcadores bioqumicos, associados a outros parmetros, compem uma importante ferramenta
de avaliao do estado nutricional e tm como principais objetivos avaliar a funo de rgos,
detectar deficincias nutricionais, avaliar o estado hidreletroltico, dar subsdios prescrio
dietoterpica e monitorar a sua adequao. Os resultados dos indicadores laboratoriais podem sofrer
interferncia de diversos fatores, como idade, gnero, massa muscular, ciclo menstrual, gravidez,
estado de hidratao, dieta, cafena, tabagismo, lcool, medicamentos, tempo de jejum, doena
aguda, estados infecciosos e inflamatrios e estresse metablico. Estes fatores podem sofrer
alteraes no nutricionais e confundir o diagnstico de desnutrio.

Albumina, pr-albumina e transferrina

A medida das protenas plasmticas fornece uma estimativa do contedo proteico corporal.
Entretanto, a medida de protenas intravasculares est sujeita a inmeras variaes no associadas ao
estado nutricional e no pode ser considerada de forma independente, devendo ser interpretada com
cuidado. Estas protenas podem ser consideradas como protenas de fase aguda e, muitas vezes,
refletem mais a gravidade da resposta inflamatria a uma leso do que um estado de desnutrio. A
meia-vida da protena em questo pode tambm limitar a deteco de um estado de desnutrio mais
agudo ou de curta durao. Nesse sentido, prefere-se usar o termo depleo proteica em vez de
desnutrio proteica, ao se avaliar isoladamente a medida plasmtica da protena.
A albumina a mais abundante protena plasmtica, sendo considerada um bom indicador de
morbimortalidade cirrgica e hospitalar; porm, no um bom marcador nutricional, principalmente
por apresentar meia-vida de em torno de 20 dias. A pr-albumina ou transtiretina (TTR) uma
protena de sntese heptica de rpido turnover, com vida mdia de 2 dias, muito til na
monitorizao da melhora do estado proteico-energtico.
A transferrina srica um marcador laboratorial de depleo proteica visceral utilizada na
avaliao do estado nutricional. Possui vida mdia de 7 a 8 dias e responde, portanto, mais
rapidamente do que a albumina em relao ao estado proteico.
A Tabela 15.8 apresenta os principais biomarcadores do estado nutricional proteico e os
respectivos valores na faixa de normalidade e de depleo proteica.

TABELA 15.7 Classificao do percentual de gordura corporal

Home ns (%) Mulhe re s (%) Classificao
<8 < 13 Baixo
815 1323 Adequado
1620 2427 Moderadamente aumentado
2124 2832 Excessivo

> 25 > 33 Obesidade

Fonte: Lee e Nielman.11

TABELA 15.8 Valores de protenas plasmticas na faixa de normalidade e na depleo proteica

Valor de De ple o prote ica De ple o
Marcador re fe r ncia le ve /mode rada prote ica grave
Albumina 3,55,0 g% 3,492,40 g% < 2,40 g%
T ransferrina 212360 mg% 100150 mg% < 150 mg%
Pr-albumina 1845 mg% 5,09,9 mg% < 5 mg%

Contagem total de linfcitos

A contagem total de linfcitos (CTL) avalia a competncia imunolgica e indica as condies de
defesa celular do organismo. A desnutrio, em especial nas formas graves, causa uma diminuio da
competncia imunolgica do indivduo. A consequente reduo marcada do nmero de linfcitos
torna o indivduo mais suscetvel s doenas.
A Tabela 15.9 descreve valores de depleo de linfcitos.

Balano nitrogenado
O balano nitrogenado (BN) um parmetro para a avaliao da ingesto e degradao proteica e
obtido pela diferena entre a qualidade do nitrognio ingerida e o valor eliminado. O nitrognio pode
ser excretado atravs da urina e das fezes e tambm pode ser perdido por meio de descamao
epitelial, secrees nasais, cortes de cabelo e fluidos menstruais e seminais.
O BN representa um valor referencial objetivo para acompanhar a evoluo nutricional do
paciente. O BN pode ser positivo, negativo ou igual a zero, este ltimo representando o equilbrio.
Um BN positivo significa que a quantidade de nitrognio ingerida suficiente para repor as perdas,
como durante a fase de crescimento, gravidez e atividade fsica. Um valor negativo demonstra que a
quantidade de nitrognio introduzido menor do que a necessria, podendo ocorrer na anorexia, em
que h ingesto inadequada de nutrientes ou de energia, desequilbrio entre os aminocidos, ou em
casos em que as perdas nitrogenadas esto elevadas (catabolismo), como em infeces, sepse,
fstulas, queimaduras e traumas graves. Em pacientes em suporte nutricional, o BN deve ser avaliado
semanalmente, permitindo que a quantidade de protena administrada seja ajustada.
Para o clculo da estimativa do BN, necessrio obter urina de 24 horas, alm da quantidade de
protena ao dia que est sendo oferecida ao paciente.
O BN calculado a partir da seguinte equao:
BN = ingesto proteica 24h (g)
(6,25 NUU 24h [g] + 4g [perdas estimadas])
Em que NUU, nitrognio ureico urinrio.
NUU = volume urinrio 24h (L)
(ureia urinria [g/L] 2,14)
Graus de catabolismo (BN negativo):
Catabolismo leve = BN 5 a 10g
Catabolismo moderado = BN 10 a 15g
Catabolismo grave = BN > 15g

Outros exames
Outros indicadores de inflamao, como protena C-reativa, contagem de leuccitos, glicose srica e
eletrlitos, podem ser teis na determinao da etiologia da desnutrio, mas no em seu diagnstico
propriamente dito.

TABELA 15.9 Classificao da imunocompetncia por meio da contagem total de linfcitos

De ple o le ve (mm 3) De ple o mode rada (mm 3) De ple o
grave (mm 3)
1.2002.000 8001.199 < 800

Consideraes finais
A avaliao nutricional identifica pacientes em risco para desnutrio e visa a uma interveno
precoce e adequada, evitando as complicaes associadas. Compreende a avaliao conjunta de
parmetros clnicos, antropomtricos e bioqumicos. Na avaliao clnica, a anamnese deve ser
detalhada e incluir histria diettica. O exame fsico deve priorizar a deteco de sinais sugestivos
de deficincias nutricionais. A ASG um instrumento de fcil aplicao que complementa a
avaliao mdica. Na avaliao antropomtrica, os ndices mais utilizados na prtica clnica so o
peso, com suas diferentes interpretaes, e o clculo do IMC. A avaliao da composio corporal,
por meio do clculo da circunferncia muscular do brao (avaliao de massa magra) e da medida da
prega triciptal (estimativa de massa de gordura), requer treinamento especfico para sua realizao,
sendo sua acurcia dependente do examinador. A bioimpedncia avalia adequadamente a composio
corporal de indivduos normais ou obesos moderados desde que realizada em condies
padronizadas. Na pratica clnica, a densitometria corporal total pode ser substituda por outras
medidas de composio corporal. Finalmente, na avaliao bioqumica do estado nutricional, a
medida de albumina plasmtica tem valor prognstico para morbimortalidade, independente da
doena de base. Outras protenas, como transferrina e pr-albumina, avaliam a desnutrio que
ocorre em menor prazo por terem meia-vida mais curta. A contagem de leuccitos pode estar
reduzida em estados de desnutrio. O clculo do BN estima o estado proteico do indivduo;
entretanto, a coleta de urina de 24 h limita a utilizao deste instrumento na prtica clinica diria do
paciente ambulatorial.

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Leituras sugeridas
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16
Tratamento clnico-cirrgico
da obesidade
Vanessa Lopes Preto de Oliveira
Rogrio Friedman

Definio
Obesidade o acmulo de tecido gorduroso localizado ou generalizado, provocado por
desequilbrio nutricional, associado ou no a distrbios genticos ou endcrino-metablicos.

Epidemiologia
A prevalncia mundial da obesidade quase dobrou nas ltimas dcadas. Segundo a Organizao
Mundial da Sade (OMS), em 2008, 10% dos homens e 14% das mulheres do mundo eram obesos.1
A porcentagem de obesos maior nas Amricas (26%) e menor no sudeste da sia (3%). No Brasil,
a prevalncia de obesidade em adultos, de acordo com os dados da Vigitel, de 17,4%.2

Etiologia
Obesidade uma doena multifatorial que envolve fatores genticos, comportamentais, culturais,
psicolgicos, metablicos e sociais que levam a um desequilbrio entre a ingesto alimentar e o gasto
calrico. A forma mais comum a obesidade exgena, resultante dos mecanismos citados. No
entanto, na avaliao do paciente, devem-se excluir outras causas de obesidade, sempre mais raras,
tais como as listadas a seguir.
Endocrinolgicas:
Sndrome de Cushing;
Hipotireoidismo;
Sndrome dos ovrios policsticos;
Deficincia do hormnio do crescimento (GH, do ingls growth hormone);
Leso hipotalmica (tumor, trauma, ps-cirrgica, inflamatria).
Medicamentosas: Considerar medicamentos que levam ao aumento de peso (Tabela 16.1).
Transtornos psiquitricos: Compulso alimentar, bulimia.
Sndromes genticas e congnitas: Sndrome de Prader-Willi, sndrome de Cohen, sndrome de
Alstrom, deficincia de leptina, deficincia do receptor da leptina, deficincia da via
melanocortinrgica (pr-opiomelanocortina [POMC], receptor da melanocortina 4 [MC4R, do
ingls melanocortin 4 receptor]), sndrome de Bardet-Biedl, osteodistrofia hereditria de
Albright, sndrome Biemond tipo 2, entre outras.
TABELA 16.1 Medicamentos que podem induzir o aumento de peso
CATEGO RIA Me dicame ntos que induz e m Alte rnativas me nos
aume nto do pe so obe sog nicas
Antipsicticos T ioridazina, Olanzapina, Clozapina, Haloperidol, Ziprasodona,
Quetiapina, Risperidona Aripiprazol
Ltio Carbonato de ltio
Antidepressivos tricclicos Amitriptilina, Nortriptilina, Clomipramina,
Imipramina

Antidepressivos ISRS Paroxetina Outros ISRS

Outros antidepressivos Mirtazapina Bupropiona
Anticonvulsivantes Valproato, Carbamazepina, Gabapentina Topiramato, Lamotrigina,
Zonisamida
Antidiabticos Insulina, Sulfonilureias, Metformina, Inibidores da
T iazolidinedionas, Glinidas DPP-4, Anlogos do GLP-1,
Mimticos da amilina, Inibidores
da -glicosidase, Glifozinas
-bloqueadores Propranolol, Atenolol, Metoprolol

Esteroides Glicocorticoides progestognios: acetato

de megestrol, acetato de medroxiprogesterona

ISRS, inibidores seletivos da recaptao de serotonina; GLP-1, peptdeo 1 semelhante ao glucagon (do ingls glucacon-like peptide
1).

Diagnstico e classificao
Os critrios clnicos mais utilizados para o diagnstico e a classificao de obesidade continuam
sendo o ndice de massa corporal (IMC = peso/altura2) e a circunferncia abdominal (Tabela 16.2).
A circunferncia abdominal medida localizando-se a crista ilaca e passando-se uma fita mtrica ao
redor do corpo do paciente, paralelamente ao cho, sempre verificando se a fita est justa, mas sem
comprimir a pele.

TABELA 16.2 Classificao de obesidade segundo ndice de massa corporal e circunferncia abdominal e risco de comorbidade
cardiovasculares
Classificao IMC (kg/m 2) Risco de comorbidade s cardiovasculare s
Circunferncia abdominal 80 Circunferncia abdominal > 80 cm
cm em mulheres e 94 cm em mulheres e > 94 cm
em homens em homens
Baixo peso < 18,5 Baixo Baixo
Peso normal 18,524,9 Baixo Mdio
Sobrepeso 2529,9 Aumentado Alto
Obesidade grau 1 3034,9 Alto Muito alto
Obesidade grau 2 3539,9 Muito alto Muito alto
Obesidade grau 3 40 Extremamente alto Extremamente alto

IMC, ndice de massa corporal.

Tratamento
O tratamento da obesidade deve sempre ter como base mudanas do estilo de vida. importante
salientar ao paciente a importncia da dieta e atividade fsica, mesmo que se decida por uso de
terapia medicamentosa ou cirurgia baritrica.
Para todos os pacientes com sobrepeso e obesidade, deve-se informar sobre o aumento dos riscos
cardiovasculares, de diabetes e de mortalidade com o aumento do IMC.
A Figura 16.1 demonstra um fluxograma de avaliao e tratamento do paciente obeso.

FIGURA 16.1 Fluxograma de avaliao e tratamento do paciente obeso. *Fatores de risco maiores: doena coronariana, outras doenas
aterosclerticas, diabetes melito tipo 2 e apneia do sono. Fatores de risco menores (3 ou mais = 1 fator de risco maior): tabagismo,
hipertenso, LDL-C elevado, HDL-C baixo, intolerncia glicose, histria familiar de doena cardiovascular prematura, idade 55 anos
(mulheres). ** A circunferncia abdominal considerada elevada quando for > 80 cm em mulheres e > 94 cm em homens. CA,
circunferncia abdominal; IMC, ndice de massa corporal.

Tratamento no farmacolgico
TRATAMENTO DIETTICO: Para ocorrer perda de peso, deve-se gerar um balano energtico
negativo, independente do tipo de dieta prescrita. Recomenda-se que se utilize uma das seguintes
tcnicas:
 Um dficit calrico de 500 a 1.000 kcal/dia na forma de dieta balanceada;
Dieta com 1.200 a 1.500 Kcal/dia para mulheres e 1.500 a 1.800 kcal/dia para homens;
Prescrever dieta baseada em evidncias: dietas balanceadas, dieta mediterrnea, dieta dos grupos
alimentares, dietas ricas em gorduras e escassas em carboidratos, dietas escassas em gorduras,
dietas de baixssimas calorias, substituio de refeies, dietas com gorduras modificadas e dieta
do ndice glicmico.

ATIVIDADE FSICA: Recomenda-se atividade fsica de moderada intensidade e com durao

cumulativa > 150 minutos por semana.
TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL: Baseia-se na avaliao e mudana de
comportamentos e/ou pensamentos associados ao aumento da ingesto alimentar.

Tratamento farmacolgico
O tratamento farmacolgico sempre deve estar associado dieta, atividade fsica e terapia
comportamental. Est indicado em pacientes com IMC 30 ou 27 com fatores de risco, aps a
falha do tratamento clnico em 6 meses. A Tabela 16.3 lista os medicamentos atualmente disponveis
no Brasil.

TABELA 16.3 Medicamentos antiobesidade disponveis no Brasil

Me canismo de Dose Contraindicae s Principais e fe itos adve rsos O bse rvae s
ao
Sibutramina Inibidor da 1015 mg/dia IMC < 30 Aumento da PA e da FC Receiturio B2
recaptao de Histria de DM2 Palpitaes Termo de responsabilidade do
serotonina e com outro fator de prescritor para uso do
noradrenalina risco (HAS, medicamento
Aumenta saciedade dislipidemia, Monitorizar PA e FC
tabagismo, Descontinuar caso no ocorra
nefropatia perda de, no mnimo, 2 kg em
diabtica) quatro semanas de tratamento com
Histria de DAC dose mxima
cerebrovascular. (15 mg/d)
hipertenso mal
controlada (>
145/90 mmHg)
crianas,
adolescentes ou >
65 anos
histria de
transtornos
alimentares
uso de outros
medicamentos de
ao central ou
tratamento
psiquitrico
Orlistate Inibidor da lipase 120 mg antes de cada Sndrome de m Evacuaes oleosas, flatulncia com perdas Pacientes devem ser orientados a
gastrintestinal refeio absoro crnica oleosas, urgncia para evacuar, aumento de manter uma dieta rica em frutas e
Reduz a absoro Dose mxima diria 360 evacuaes, incontinncia fecal. Os efeitos so vegetais. Prescrio de vitaminas
gastrintestinal de mg/dia diretamente relacionados ingesto de gorduras. A, D, E e K pode ser considerada
gordura da dieta Pode ocorrer reduo de vitaminas lipossolveis
Bupropiona* Inibidor duplo da Iniciar com 150 mg/dia e Histria de Taquicardia, insnia, cefaleia, tonturas, Medicao aprovada para o
recaptao de aumentar para 300 mg/dia, epilepsia, xerostomia, nuseas tratamento de transtornos do
monoaminas dividido em duas tomadas Histria de humor e tabagismo. Pacientes com
(dopamina ou em uma tomada com anorexia/bulimia, histria de cefaleia
enorepinefrina) XR (liberao prolongada) uso de IMAO crnica/enxaqueca podem ter
aumento dos sintomas
Topiramato* Anticonvulsivante. Iniciar com 2550 mg/dia Mulheres em idade Parestesias, alteraes do paladar, alteraes Medicao aprovada para
Atua em e aumentar gradualmente frtil sem mtodo cognitivas e de fluxo do pensamento, sonolncia tratamento de epilepsia e
receptores GABA, anticoncepcional profilaxia de enxaqueca
 modulando at 200 mg/dia (em duas
comportamento doses)
alimentar

*O uso destes medicamentos no tratamento especfico da obesidade considerado off-label.

HAS, hipertenso arterial sistlica; PA, presso arterial; FC, frequncia cardaca; IMC, ndice de massa corporal; DM2, diabetes
melito tipo 2; IMAO, inibidores da monoaminoxidase; GABA, cido gama-aminobutrico (do ingls gamma-aminobutyric acid).

FUTURAS POSSIBILIDADES TERAPUTICAS: Algumas possibilidades teraputicas para o

tratamento da obesidade encontram-se em estudo, outras no so liberadas ou encontram-se em
processo de avaliao pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa). Essas possibilidades
esto descritas a seguir.
Liraglutida: Anlogo do GLP-1. Administrado por via subcutnea, exerce efeito incretnico por
tempo prolongado, sendo aplicado em dose nica diria. Foi desenvolvido para o tratamento de
DM2 e, devido a seus efeitos gastrintestinais (retardo do esvaziamento gstrico) e inibio do
apetite, tornou-se um atrativo para o tratamento de pacientes diabticos obesos. O uso para
tratamento de obesidade na ausncia de diabetes no foi ainda suficientemente estudado e no
formalmente aprovado no Brasil.
Locarserina: Agonista seletivo do receptor serotoninrgico 5-HT2c, reduz a ingesto alimentar.
Ainda no est liberado para uso no Brasil.
Cetilistate: Inibidor das lipases pancreticas e gastrintestinais. Mostrou eficcia similar ao
orlistate, mas com menos efeitos gastrintestinais e maior tolerncia.
Fentermina em associao com topiramato: Fentermina um anlogo da anfetamina tendo efeitos
anorticos devido a suas propriedades simpaticomimticas. Esta associao liberada nos
Estados Unidos para o tratamento da obesidade, mas, devido s restries da Anvisa quanto ao uso
de anfetamnicos, no est liberada no Brasil.
Naltrexona em associao com bupropiona: Naltrexona um antagonista do receptor opioide
utilizado no tratamento do etilismo e dependncia de opioides. A combinao parece exercer
efeitos adicionais causando menor prazer associado comida. Aguardam-se novos estudos para
avaliar segurana e liberao no Brasil.
Zonisamida em associao com bupropiona: Zonisamida um anticonvulsivante e devido ao seu
efeito supressor do apetite apresentou como efeito colateral perda ponderal. Esta combinao
ainda se encontra em fase de estudos.
Pramlintide em associao com metreleptina: Pramlintide um anlogo da amilina utilizado
como antidiabtico injetvel. A leptina um neuro-hormnio secretado pelos adipcitos e regula a
homeostase energtica; sua deficincia causa obesidade. A associao ocasionou maior perda de
peso do que o uso em monoterapia. Ainda em estudos.
Anfepramona (dietilpropiona): um dos agentes anorexgenos mais antigos. derivado da -
fenetilamina e, apesar do risco de dependncia ser baixo, deve ser evitado em pacientes com
histria prvia de alguma adico. Foi retirado do mercado farmacutico brasileiro em 2011 e, no
momento, encontra-se em trmite, para nova liberao pela Anvisa.
Mazindol: Agente catecolaminrgico com baixo potencial de dependncia. J foi estudado no
tratamento da sndrome de Prader-Willi com resultados positivos, mas encontra-se atualmente
proibido tanto no Brasil quanto nos Estados Unidos, mas poder voltar ao mercado brasileiro junto
com os demais anorexgenos em avaliao pela Anvisa.
 Femproporex: Potente agente anorexgeno. Como os demais anfetamnicos, est proibido no Brasil
e encontra-se em trmite para liberao pela Anvisa.

Tratamento cirrgico
A cirurgia baritrica (CB) indicada para pacientes com IMC 40 (ou 35 com comorbidades
relacionadas obesidade) que esto motivados a perder peso e no responderam ao tratamento
comportamental com ou sem terapia medicamentosa. Atualmente, estuda-se a cirurgia em pacientes
com IMC > 30 e < 35 com comorbidades relacionadas obesidade classificadas como graves
(cirurgia metablica).
Antes de indicar a cirurgia, deve-se realizar uma avaliao psicolgica aprofundada para definir
se o paciente um bom candidato cirurgia e/ou se necessita de tratamento e acompanhamento
psicolgico prvio.
A CB est contraindicada em pacientes com dependncia de lcool ou drogas ilcitas, doenas
psiquitricas graves, risco anestsico e cirrgico classificado como ASA-IV, ou com dificuldade de
compreender riscos, benefcios, resultados esperados, alternativas de tratamento e mudanas do
estilo de vida requeridas com a CB.
Deve-se salientar ao paciente que, aps a cirurgia, ele dever manter acompanhamento clnico
regular, principalmente nas cirurgias disabsortiva e mista, pois ter necessidade de suplementao
vitamnica e, por vezes, diettica, permanente.
O paciente tabagista deve cessar o uso pelo menos oito semanas antes da cirurgia para reduzir o
risco de complicaes tromboemblicas.
O tratamento cirrgico pode ser avaliado pela porcentagem de perda do excesso de peso (% EPP).
Para isso, calcula-se o peso ideal do paciente (peso com IMC = 24,9) com a frmula peso ideal =
altura 24,9 e subtrai-se o valor obtido do peso atual. Aps a cirurgia, calcula-se o peso perdido
(peso pr-operatrio peso ps-operatrio) e verifica-se a porcentagem do resultado em relao ao
total de excesso de peso (% EPP = peso perdido 100/excesso de peso).

Tcnicas cirrgicas
As tcnicas cirrgicas podem ser divididas em trs grupos (restritivas, disabsortivas e mistas), de
acordo com a maneira como causam reduo do aporte calrico.
Atualmente, prefere-se a via laparoscpica por estar associada a menos complicaes e
recuperao mais rpida, mas pode ser executada tambm por laparotomia.
RESTRITIVAS:
Banda gstrica ajustvel: um procedimento reversvel e realizado por via laparoscpica; uma
cinta posicionada em volta do estmago, podendo ser ajustada por injees peridicas de soro
fisiolgico em um portal suturado no subcutneo. Por ser apenas restritiva, pode ter maus
resultados em pacientes que costumam beliscar a toda hora e comedores de doces. A perda de
excesso de peso de aproximadamente 50%.
Gastrectomia vertical (sleeve): Realiza-se uma gastrectomia retirando-se a grande curvatura e o
fundo gstrico a aproximadamente 4 a 6 cm do piloro at o ngulo de Hiss. O volume gstrico
 restante fica em torno de 150 a 200 mL em formato de tubo. Alm do mecanismo restritivo, tambm
ocorre reduo de grelina (hormnio orexgeno produzido no fundo gstrico), levando reduo da
fome. Parece tambm ocorrer aumento do peptdeo YY, hormnio sacietgeno, pela rpida
passagem da comida ao intestino. No leva m absoro de nutrientes, exceto vitamina B12
(Figura 16.2).
Balo intragstrico: colocado por via endoscpica e pode ser usado por at seis meses. Em
geral, ocorre reganho de peso aps sua retirada.

FIGURA 16.2 Sleeve gstrico.

DISABSORTIVAS: Entre as tcnicas disabsortivas, esto a derivao biliopancretica com

gastrectomia horizontal (Scopinaro) e a derivao biliopancretica com desvio (switch) duodenal.
 Derivao biliopancretica com gastrectomia horizontal (Scopinaro): Realizada uma
gastrectomia horizontal com uma derivao biliopancretica a 50 cm da valva ileocecal. Causa
importante perda de peso, principalmente de forma disabsortiva, causando deficincia de
vitaminas lipossolveis e desnutrio proteica (Figura 16.3).

FIGURA 16.3 Tcnica de Scopinaro.

Derivao biliopancretica com desvio (switch) duodenal: Realizada uma gastrectomia vertical
com derivao iliopancretica, com anastomose entre o leo e o duodeno (Figura 16.4).
FIGURA 16.4 Switch duodenal.

CIRURGIA MISTA: A Derivao (bypass) gstrico em Y de Roux a tcnica mais utilizada atual-
mente. realizada uma gastrectomia com confeco de uma bolsa (pouch) gstrica, com volume de
aproximadamente 30 mL, excluindo o fundo e o antro gstrico e uma derivao gastrojejunal em Y de
Roux. Devido ao seu efeito disabsortivo, deve-se garantir reposio de complexo vitamnico,
vitamina B12 e clcio e, muitas vezes, necessita-se de reposio de ferro e vitamina D. Pode-se
utilizar um anel em torno da bolsa gstrica, causando estreitamento e maior efeito restritivo (tcnicas
de Fobi e Capella). A perda de excesso de peso por volta de 70% (Figura 16.5).
FIGURA 16.5 Tcnica de Fobi e Capella.

Avaliao pr-operatria
A avaliao pr-operatria deve ser realizada mediante histria mdica, exame fsico e exames
laboratoriais e de imagem, tendo ateno em possveis causas de obesidade e suas complicaes
(Quadro 16.1).

QUADRO 16.1

Avaliao pr-operatria na cirurgia baritrica.

 O que no deve faltar na avaliao pr-operatria de CB
Exame fsico e anamnese completos (peso; altura; CA; avaliao de sinais de causas raras de obesidade, histria de ganho e perda de
peso, nvel de atividade fsica, comprometimento com a cirurgia, etc.)
Avaliao e manejo de comorbidades relacionadas obesidade (diabetes, hipertenso, dislipidemia, apneia do sono, doena venosa
profunda, esteatose, etc.)
Avaliao laboratorial: hemograma completo, glicemia de jejum ( TTGO 75 g), perfil lipdico, perfil heptico, funo renal, eletrlitos,
tipo sanguneo, TP/KTTP, ferro, ferritina, vitamina B12, cido flico, 25OH-vitamina D ( PTH e clcio), albumina, TSH
Avaliao cardiopulmonar: ECG, radiografia torcica, ecocardiografia em caso de suspeita de doena cardaca ou hipertenso pulmonar
Pacientes com doena cardiovascular conhecida devem receber avaliao formal de cardiologista
Suspeitos de apneia do sono devem receber avaliao formal, incluindo GA e polissonografia
Cessar tabagismo no mnimo oito semanas antes da CB
Endoscopia digestiva alta com investigao de H. Pylori
US abdominal em casos de suspeita de colelitase e/ou esteatose/esteato-hepatite pode ser indicada
Avaliao e aconselhamento nutricional
Avaliao psicossocial
Aconselhamento sobre gestao (realizar teste de gravidez e aconselhar uso de anticoncepcional). Terapia estrognica deve ser
descontinuada trs semanas antes da CB para reduo de risco tromboemblico
Consentimento informado
CB, cirurgia baritrica; CA, circunferncia abdominal; TTGO, teste de tolerncia oral glicose; TP, tempo de protrombina; TTPa,
tempo de tromboplastina parcialmente ativada; PTH, paratormnio; TSH, tireotrofina; ECG, eletrocardiograma; GA, gasometria
arterial; US, ultrassonografia.

Seguimento ps-operatrio
O paciente deve ser avaliado a cada 3 ou 6 meses no primeiro ano ps-operatrio e, depois,
anualmente, conforme a cirurgia realizada. As sugestes de exames esto listadas no Quadro 16.2, e
de suplementao, no Quadro 16.3.

QUADRO 16.2

Seguimento ps-operatrio na cirurgia baritrica

Cirurgia restritiva Cirurgia mista Cirurgia disabsortiva
(banda gstrica) (bypass gstrico) (derivao biliopancretica)
Hemograma completo Hemograma completo Hemograma completo
Albumina Albumina Albumina
Eletrlitos Eletrlitos Eletrlitos
Glicemia e/ou HbA1c Glicemia e/ou HbA1c Glicemia e/ou HbA1c
Ferro, ferritina Ferro, ferritina Ferro, ferritina
Funo heptica Funo heptica Funo heptica
Perfil lipdico Perfil lipdico Perfil lipdico
Vitamina D e clcio Vitamina D e clcio Vitamina D + clcio + PTH
( PTH) ( PTH) Vitamina B12
Vitamina B12 cido flico
cido flico Vitaminas lipossolveis (vitamina A, E, K + RNI)
Opcional: tiamina, zinco, selnio Urina 24 horas (clcio, citrato, cido rico e oxalato)
Zinco
Selnio
Densitometria ssea anual Densitometria ssea anual
PTH, paratormnio.

QUADRO 16.3
 Suplementao ps-operatria na cirurgia baritrica
Suplemento Dose
Multivitamnico 12 vezes ao dia
cido flico 400 g/dia (includo nos multivitamnicos)
Citrato de clcio e Vitamina D 1.2002.000 mg/dia + 400800 UI/dia
Ferro Ferro elementar (quelado) conforme necessidade, principalmente em mulheres em idade frtil
Vitamina B12 350 g/dia VO ou 1.000 g/ms IM ou 5.000 g/ cada 34 meses IM
Albumina Dieta rica em protena e suplemento proteico quando necessrio
Vitaminas lipossolveis Aps cirurgias disabsortivas apenas
IM, intramuscular; VO, via oral.

Referncias
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Leituras sugeridas
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PARTE III
Tireoide
17
Avaliao da funo tireoideana
Jos Miguel Dora
Rafael Selbach Scheffel
Ana Luiza Maia

Aspectos fisiolgicos
A tireoide uma das maiores glndulas endcrinas, pesando aproximadamente 15 a 20 g no
indivduo adulto. Ela formada por dois lobos unidos por uma fina banda de tecido, o istmo. A
tireoide composta de uma srie de folculos de tamanhos variveis, cujo contedo chamado de
coloide. As clulas foliculares sintetizam a tireoglobulina, que, a partir de vrios passos, como
captao, oxidao e acoplamento do iodo nas molculas de tirosina, formam os hormnios
tireoideanos. As alteraes da funo da tireoide devem-se ao aumento ou diminuio dos nveis
sricos ou da ao dos hormnios tireoideanos: tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3).
A funo tireoideana controlada basicamente por trs mecanismos:
1. Eixo hipotlamo-hipfise-tireoide: estmulo hipotalmico por meio do hormnio liberador da
tireotrofina (TRH), que atua na sntese e na liberao do hormnio estimulante da tireoide (TSH,
tambm conhecido por tireotrofina) pela adeno-hipfise, o qual, por sua vez, promove a sntese e
a secreo de hormnios tireoideanos.
2. Efeito de retroalimentao dos hormnios tireoideanos sobre hipfise e hipotlamo.
3. Autorregulao da sntese hormonal pela glndula tireoide, de acordo com a disponibilidade de
iodo inorgnico.
O principal hormnio produzido pela tireoide o T4 (80 a 100 g/dia). O hormnio
metabolicamente ativo o T3, que produzido principalmente (80%) em tecidos perifricos por
meio da desiodao do T4. Apenas 20% da produo de T3 (30 a 40 g/dia) proveniente da
tireoide. Fatores que inibem a converso do T4 para T3, alteram a concentrao desses hormnios na
circulao perifrica.

Frao total e livre dos hormnios tireoideanos

Os hormnios tireoideanos esto disponveis na circulao perifrica na forma ligada a protenas e
na forma livre. A frao livre, embora extremamente pequena (0,04% e 0,3% do T4 e T3 circulantes,
respectivamente), a responsvel pelos diferentes efeitos dos hormnios da tireoide. A principal
protena carreadora dos hormnios tireoideanos a globulina ligadora de tiroxina (TBG, do ingls
thyroxin-binding-globulin), que transporta aproximadamente 75% dos hormnios ligados. As outras
protenas carreadoras so a pr-albumina ligadora de tireoide (TBPA, do ingls thyroid-binding-
prealbumin) e albumina (15 e 10% da frao ligada, respectivamente). Alteraes na concentrao
plasmtica das protenas carreadoras, principalmente da TBG, produziro alteraes na
concentrao total dos hormnios tireoideanos circulantes (Quadro 17.1). No entanto, como as
fraes livre e ligada coexistem em equilbrio dinmico, no ocorrem alteraes na frao livre
(metabolicamente ativa), e, consequentemente, no ocorrem modificaes na funo tireoideana.

QUADRO 17.1

Fatores que alteram a concentrao srica da globulina ligadora de tiroxina

Excesso de TBG (T4 e T3) Deficincia de TBG ( T4 e T3)
Gravidez Hereditariedade
Perodo neonatal Medicamentos: glicocorticoides
Autoimunidade Transtornos psiquitricos agudos
Medicamentos: amiodarona, herona, metadona e clofibrato Hipoproteinemia (IRC, cirurgia de grande porte,
Administrao de estrognios (terapia de reposio hormonal e desnutrio, cirrose, sndrome nefrtica)
contraceptivos orais); tumor produtor de estrognio Administrao de andrgenos; tumor produtor de
Doenas agudas: Aids, hepatite, cirrose biliar primria testosterona
Idioptico Acromegalia
Hereditariedade
Doenas psiquitricas agudas
IRC, insuficincia renal crnica; TBG, globulina ligadora de tiroxina (do ingls thyroxine-binding globulin); T4, tiroxina;
T3, tri-iodotironina

Testes da funo tireoideana

Dosagens hormonais
TSH: o mtodo mais adequado para avaliao da funo tireoideana. Os ensaios de terceira
gerao (mtodo de quimioluminescncia) so capazes de detectar nveis to baixos quanto 0,01
mU/L, sendo cerca de 100 vezes mais sensveis do que a dosagem por radioimunoensaio. Pequenas
variaes nas concentraes dos hormnios tireoideanos podem provocar grandes alteraes nas
concentraes sricas do TSH. Concentraes sricas elevadas do T4/T3, como ocorre no
hipertireoidismo, causam supresso do TSH, ao passo que suas concentraes diminudas, como no
hipotireoidismo, provocam sua elevao. Assim, a mensurao do TSH o mtodo mais sensvel,
conveniente e especfico para o rastreamento da funo tireoideana.
Tiroxina total (T4 total): o principal hormnio produzido pela tireoide. Representa a frao
ligada s protenas carreadoras. Concentraes elevadas do T4 estabelecem o diagnstico de
hipertireoidismo, e concentraes reduzidas ocorrem no hipotireoidismo. Uma srie de fatores pode
alterar a concentrao do T4 total sem que, no entanto, ocorram alteraes no metabolismo
tireoideano.
Tiroxina livre (T4 livre): Corresponde frao no ligada s protenas, aproximadamente 0,04% da
concentrao de T4 total. Como a frao livre no se modifica com alteraes na concentrao das
protenas carreadoras, a determinao do T4 livre superior dosagem do T4 total para avaliao da
funo tireoideana.
Tri-iodotironina (T3 Total): Como tambm ligado s protenas carreadoras, sua determinao sofre
as mesmas limitaes do T4 total. A determinao do T3 importante no diagnstico diferencial do
hipertireoidismo e como fator prognstico na doena de Graves.

Relao T3 Total/T4 Total (T3/T4): Utilizada no diagnstico diferencial de hipertireoidismo por

tireoidite destrutiva ou hiperfuno tireoideana. Nos casos de hiperfuno tireoideana, como na
doena de Graves, por haver aumento da sntese de T3 pela glndula, a relao T3/T4 geralmente
maior do que 20.
Captao de iodo: O exame da captao de iodo pela tireoide realizado por meio da
administrao oral de iodo radioativo (123I ou 131I) e posterior determinao da porcentagem de iodo
captado 2 a 24 horas aps. A mensurao da captao de 131I pela glndula tireoide pode ser til no
diagnstico diferencial de diversas patologias tireoideanas, principalmente no diagnstico
diferencial das causas de hipertireoidismo:

Captao diminuda: administrao de compostos iodados (contrastes radiolgicos), tireoidite

subaguda e outras condies com leso glandular (cirurgia, 131I), tecido tireoideano ectpico
(struma ovarii), hipopituitarismo, uso exgeno de hormnio tireoideano.
Captao elevada: bcio difuso txico (doena de Graves), adenoma txico, coriocarcinoma,
bcio multinodular txico, hashitoxicose, recuperao da tireoidite subaguda, tumor produtor de
TSH.
Em nosso meio, valores entre 15 a 35% em 24 horas so considerados normais.
Teste de estmulo com TRH: O desenvolvimento de mtodos sensveis para determinao do TSH
srico diminuiu consideravelmente a necessidade de utilizao do teste do TRH. til no
diagnstico diferencial entre resistncia aos hormnios tireoideanos e tumores hipofisrios
produtores de TSH, situaes em que h aumento dos nveis de hormnios tireoideanos e do TSH.
Consiste na administrao endovenosa de 200 g de TRH com determinao do TSH srico nos
tempos 0, 30 e 60 minutos. A resposta mxima estimulao farmacolgica ocorre aps 20 30
minutos, com aumento do TSH em 7 mUI/L ou o pico de resposta entre 10 e 15 mUI/L. Em pacientes
com tumores produtores de TSH, os nveis elevados de TSH no respondem ao estmulo com TRH,
ao contrrio do quadro de resistncia, no qual ocorre elevao do TSH como resposta. O teste do
TRH tambm pode ser utilizado no diagnstico diferencial entre hipotireoidismo hipotalmico e
hipofisrio. Nos casos de hipotireoidismo tercirio, observa-se aumento tardio nos nveis de TSH
(maior aos 60 min. do que aos 30 min.). No entanto, a sensibilidade do teste para este fim baixa.

Outros testes
Tireoglobulina (Tg): uma protena produzida somente pela clula folicular da tireoide. Por ser um
marcador muito especfico desse tecido, utilizada no seguimento dos pacientes com carcinomas
diferenciados da tireoide, aps tireoidectomia. Os nveis de Tg podem estar elevados em casos de
destruio da tireoide, como nas tireoidites. Pode tambm ser til no diagnstico diferencial da
tireotoxicose, quando h suspeita de tireotoxicose factcia (nesta situao, seu nvel srico baixo).
Medida de autoanticorpos
A presena de anticorpos contra antgenos tireoideanos so encontrados nas chamadas doenas
autoimunes da tireoide (doena de Graves, tireoidite de Hashimoto).

Anticorpo antitireoperoxidase (AntiTPO): Frao especfica do antigo anticorpo antimicrossomal,

um anticorpo da classe IgG que se correlaciona com o grau de infiltrao linfocitria e dano
glndula. Encontra-se presente em 95% dos casos de tireoidite Hashimoto e em 50 a 90% dos casos
de doena de Graves.
Anticorpo antirreceptor de TSH (TRAb): Este autoanticorpo liga-se ao receptor do TSH,
promovendo o crescimento e a vascularizao da glndula tireoide, bem como aumento da sntese e
liberao dos hormnios. O anticorpo especfico para doena de Graves, ocorrendo em cerca de
90% dos casos. til no diagnstico diferencial de alguns casos de hipertireoidismo e na avaliao
de risco de hipertireoidismo neonatal em filhos de gestantes com doena de Graves.

Anticorpo antitireoglobulina (AntiTg): Tem como nica utilidade o seguimento dos pacientes com
carcinomas diferenciados da glndula tireoide (Ca Papilar e Ca Folicular), aps realizao de
tireoidectomia. O anticorpo AntiTg um interferente na dosagem da tireoglobulina (Tg). O AntiTg
sempre deve ser dosado junto Tg, visto que cerca de 15 a 20% dos pacientes com carcinoma
diferenciado de tireoide apresentam antiTg positivo.

Mtodos de imagem
Ultrassonografia: utilizada para determinao do volume e avaliao anatmica da glndula
tireoide, sendo possvel a deteco de ndulos to pequenos quanto 2-3 mm. Tambm utilizada para
guiar bipsia com agulha fina em ndulos suspeitos. As principais indicaes da ultrassonografia da
tireoide esto resumidas no Quadro 17.2.

Cintilografia: Pode ser realizada com vrios rdio-frmacos (99Tc, 123I, 131I). No nosso meio, o mais
utilizado o 131I, embora o 123I apresente algumas vantagens. A cintilografia til na avaliao
funcional da tireoide, informando tamanho e distribuio da captao de iodo pela glndula. Ndulos
funcionantes so chamados quentes, e os no funcionantes, frios. O Quadro 17.2 resume as
principais indicaes da cintilografia tireoideana.

QUADRO 17.2

Indicaes para ultrassonografia e cintilografia da tireoide

Ultrassonografia Cintilografia
Determinao do volume da tireoide quando houver suspeita Avaliao de ndulo de tireoide com nveis baixos de TSH ou com puno
de bcio sugestiva de leso folicular (diagnstico de ndulo hiperfuncionante)
Avaliao de pacientes com anormalidades ao exame clnico Avaliao de extenso intratorcica da tireoide
da tireoide (ndulos, irregularidade) Deteco de tecido tireoideano ectpico (tireoide sublingual, struma
Tireoidite aguda ovariano)
Diagnstico de cistos do ducto tireoglosso Manejo ps-operatrio do cncer da tireoide
 Manejo ps-operatrio do cncer da tireoide quando houver
suspeita clnica de tecido remanescente ou linfonodos
TSH, tireotrofina.

Investigao laboratorial dirigida para suspeita clnica

Hipotireoidismo
Na suspeita clnica, indicada a solicitao de TSH, T4 livre e antiTPO. Como j mencionado,
concentraes sricas elevadas de TSH, com T4 livre diminudo determinam o diagnstico de
hipotireoidismo primrio. Nveis sricos elevados de antiTPO sugerem o diagnstico de tireoidite de
Hashimoto, estando presentes em at 95% dos pacientes acometidos. Concentraes diminudas tanto
de TSH e de T4, levam suspeita de hipotireoidismo secundrio (falncia hipofisria), sendo
indicada a realizao de testes confirmatrios, como, por exemplo, o teste do TRH.

Hipertireoidismo
Em um paciente com quadro clnico sugestivo, est indicada a dosagem de TSH, T4 e T3. Os nveis
de TSH sricos suprimidos com nveis elevados de T4/T3 confirmam o diagnstico, sendo o T3
considerado fator prognstico. A realizao de captao tireoideana de 131I e a dosagem de
autoanticorpos (especificamente o TRAb) podem auxiliar no diagnstico diferencial etiolgico,
porm so necessrios apenas em alguns casos.

Pacientes com outras doenas

Estresse ou doenas sistmicas graves podem provocar alteraes no metabolismo dos hormnios
tireoideanos. Essas alteraes so conhecidas como sndrome do T3 baixo ou euthyroid sick
syndrome, j que so encontrados nveis diminudos de T3, com nveis normais a elevados de T4, e
TSH dentro dos limites de referncia. Com agravamento da condio de base, somado ao uso de
medicamentos, como corticosteroides e dopamina, pode ocorrer diminuio das concentraes do T4
e TSH. O benefcio da reposio hormonal nessas situaes ainda no foi estabelecido.

Medicamentos e funo tireoideana

Os medicamentos utilizados no tratamento de diferentes doenas no tireoideanas so capazes de
alterar o metabolismo da tireoide por meio de diferentes mecanismos, principalmente em indivduos
com doenas tireoideanas subjacentes.
1. Ao central no controle da secreo do TSH: glicocorticoides e dopamina causam supresso do
TSH srico.
2. Alterao da sntese e secreo dos hormnios tireoideanos:
2.1 Hipertireoidismo
 Iodeto (efeito Jod-Basedow, em pacientes com bcio multinodular), administrao prolongada
de amiodarona (grande quantidade de iodo).
2.2 Hipotireoidismo
Iodeto (efeito Wolff-Chaikoff); amiodarona e carbonato de ltio.
3. Alteraes na concentrao plasmtica das protenas carreadoras (Quadro 17.1)
4. Alterao do metabolismo dos hormnios tireoideanos
Aumento do metabolismo hormonal: fenitona e fenobarbital (pacientes em uso desses agentes
podem necessitar de doses mais elevadas de levotiroxina).
5. Alterao na absoro dos hormnios tireoideanos administrados.
Infeco por H. pylori, inibidores da bomba de prtons (IBPs), bloqueadores H2, hipocloridria,
colestiramina, colestipol e outros agentes hipolipmicos similares.

Indicao de rastreamento para as disfunes tireoideanas

A dosagem do TSH constitui o melhor mtodo na avaliao inicial, tanto do hipotireoidismo quanto
do hipertireoidismo. Dados de estudos de bases populacionais no encorajam o rastreamento da
populao em geral, mas sugerem que determinados subgrupos tenham benefcio, considerando tanto
sua incidncia quanto prevalncia: recm-nascidos (RNs), mulheres com mais de 50 anos e no incio
da gestao, familiares de primeiro grau de pacientes com doena autoimune da tireoide, pacientes
com dislipidemia, doena cardiovascular e arritmias (fibrilao atrial).
Existem evidncias de que o rastreamento com dosagem de antiTPO deva ser feito em mulheres
planejando gestao e de que a reposio de levotiroxina (LT4), nessas situaes, possa ter benefcio
em termos de desfechos materno-fetais.
A seguir, fluxograma para orientar o rastreamento de disfuno tireoideana (Figura 17.1).

FIGURA 17.1 Algoritmo para a avaliao da funo tireoideana.

TSH, tireotrofina; T4, tiroxina; T3, tri-iodotironina; antiTPO, anticorpo antitireoperoxidase; TRAb, anticorpo antirreceptor de TSH.

Leituras sugeridas
Carvalho GA, Perez CL, Ward LS. The clinical use of thyroid function tests. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013;57(3):193-204.
Cooper DS, Laderson PW. Tests of thyroid fuction. In: Gardner DS, Shoback D, editors. Greenspans basic & clinical endocrinology. 9th
ed. Appleton: Lange; 2011. p. 184-226.
Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, Bagchi N, Bigos ST, Levy EG, et al. American thyroid association guidelines for detection of thyroid
dysfunction. Arch Intern Med. 2000;160(11):1573-75.
Maia AL, Kim BW, Huang SA, Harney JW, Larsen PR. Type 2 iodothyronine deiodinase is the major source of plasma T3 in euthyroid
humans. J Clin Invest. 2005;115(9):2524-33.
Salvatore D, Davies TF, Schlumberger MJ, Hay ID, Larsen PR. Thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid
disorders. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg, HM. Williams textbook of endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Elsevier;
2011. p. 327-61.
18
Hipotireoidismo
Simone Magagnin Wajner
Ana Luiza Maia

Definio
Hipotireoidismo refere-se sndrome clnica e bioqumica secundria reduo da produo dos
hormnios tireoideanos. O hipotireoidismo subclnico, por sua vez, compreende a elevao dos
nveis de tireotrofina (TSH), tambm conhecido por hormnio tireoestimulante, com nveis normais
de tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) circulantes.

Epidemiologia
O hipotireoidismo uma das patologias mais prevalentes encontradas na prtica clnica
endocrinolgica. A prevalncia de 2% da populao de mulheres adultas e de 0,1 a 0,2% da
populao de homens adultos. A incidncia da doena em ambos os sexos aumenta com a idade. A
prevalncia de hipotireoidismo subclnico varia entre 4 a 10% da populao adulta, podendo ser
diagnosticado em at 15% das mulheres acima de 55 anos.

Etiologia
Diversas patologias estruturais ou funcionais da glndula tireoide podem alterar a produo
hormonal e levar ao quadro clnico de hipotireoidismo. O hipotireoidismo primrio responsvel
por aproximadamente 99% dos casos. O Quadro 18.1 descreve as causas de hipotireoidismo.
Na maior parte dos casos, a etiologia da falncia tireoideana pode ser estabelecida por meio da
histria clnica: tratamento com 131I, tireoidectomia, uso de medicamentos antitireoideanos ou alta
frequncia de doena tireoideana na famlia.

QUADRO 18.1

Causas de hipotireoidismo transitrio ou permanente

Hipotireoidismo primrio
Tireoidite autoimune crnica
Tireoidite subaguda, silenciosa ou ps-parto
Deficincia de iodo
Tireoidectomia, tratamento com 131I, irradiao externa
Doenas infiltrativas
Medicamentos: amiodarona, iodo, ltio, tionamidas
Agenesia ou disgenesia da glndula tireoide
Hipotireoidismo central
Tumores hipofisrios, metstases, hemorragia
 Cirurgia, trauma
Doenas infiltrativas
Doenas infecciosas
Hipofisite linfoctica crnica
Tumores cerebrais
Alteraes congnitas, defeitos na liberao de TSH ou TRH
TSH, tireotrofina; TRH, hormnio liberador de tireotrofina.

Quadro clnico
O hipotireoidismo pode afetar o funcionamento de qualquer rgo ou sistema, e as manifestaes
clnicas so decorrentes do grau de deficincia hormonal. Indivduos com hipotireoidismo
apresentam um largo espectro de manifestaes clnicas que variam do quadro assintomtico,
diagnosticado por meio de testes de rastreamento (hipotireoidismo subclnico), ao quadro de
mixedema grave, dependendo do grau e da durao da deficincia hormonal. A avaliao clnica
pode ser inespecfica na maioria dos pacientes (O Quadro 18.2 lista os sinais e sintomas mais
comuns no hipotireoidismo). O desenvolvimento dos sinais e sintomas do hipotireoidismo pode ser
insidioso, e estudos sugerem benefcio no screening laboratorial das populaes de alto risco:
neonatos, indivduos com histria familiar de doena tireoideana, pacientes idosos, mulheres 4 a 8
semanas ps-parto e pacientes com doenas autoimunes (doena de Addison e diabetes melito).
Pacientes que fazem uso de determinados medicamentos, como interferon- e tambm tm risco
aumentado para desenvolvimento de hipotireoidismo.
Nos indivduos que interrompem a reposio hormonal, as manifestaes de hipotireoidismo
franco manifestam-se mais rapidamente, em torno de seis semanas, com sintomas de mixedema em
trs meses.

QUADRO 18.2

Sinais e sintomas de hipotireoidismo

Sinais Sintomas
Gerais: Hipotermia, obesidade leve Intolerncia ao frio, fadiga, aumento de peso,
rouquido
Sistema nervoso: Sonolncia, fala lenta, reduo da audio, ataxia cerebelar, Letargia, reduo da memria e capacidade de
reflexos tendinosos retardados, sndrome do tnel do carpo concentrao, alterao de personalidade
Sistema musculoesqueltico: Fora normal Fraqueza e cibras musculares, dor articular
Exame articular normal
Sistema gastrintestinal: Macroglossia, ascite Nuseas, constipao
Sistema cardiorrespiratrio: Bradicardia, hipertenso leve, derrame pleural e Reduo da tolerncia ao exerccio
pericrdico
Sistema reprodutivo: Caractersticas sexuais secundrias normais Reduo da libido e da fertilidade, alteraes
menstruais
Pele e fneros: Edema de face, mos e tornozelos, edema periorbitrio, palidez, Pele seca, edema facial, queda de cabelos, unhas
pele amarelada. brilhantes

Diagnstico
A dosagem do TSH indispensvel para o diagnstico de hipotireoidismo e para diferenciar o
hipotireoidismo primrio (patologia primria da tireoide) do secundrio ou tercirio (central
hipofisrio ou hipotalmico) (Figura 18.1). Como os nveis sricos do T4 total sofrem alteraes
dependentes da concentrao srica das protenas carreadoras, como TBG (do ingls thyroxine
binding globulin), TBPA (do ingls thyroxine binding prealbumin) e albumina (ver Captulo 17,
Avaliao da funo tireoideana), a determinao dos nveis sricos de T4 livre (T4L) recomendada
como medida inicial da concentrao dos hormnios tireoideanos. Nveis sricos elevados do TSH
associados diminuio dos nveis sricos do T4 estabelece o diagnstico de hipotireoidismo
primrio, e o nvel srico do TSH normal ou diminudo associado a T4 baixo estabelece o
diagnstico de hipotireoidismo central. Ttulos elevados de anticorpos antitireoperoxidase
(AntiTPO) sugerem o diagnstico de tireoidite de Hashimoto ou disfuno tireoideana ps-parto
(tireoidite postpartum). A determinao do nvel srico de T3 no til no diagnstico do
hipotireoidismo porque pode ser normal em 20 a 30% dos casos.

FIGURA 18.1 Algoritmo para o diagnstico inicial de hipotireoidismo.

O diagnstico laboratorial mais complexo em pacientes hospitalizados com doenas graves

devido s alteraes na secreo, na distribuio, no metabolismo e na concentrao das protenas
carreadoras e presena de inibidores circulantes da ligao do T4 e T3. Essas alteraes podem
resultar em anormalidades dos testes de funo tireoideana. Pacientes com enfermidades graves
apresentam nveis sricos normais ou baixos de T4 ou T4L e TSH inapropriadamente normal ou
baixo. At o presente momento, no se sabe se essas alteraes so uma resposta adaptativa benfica
para reduo de consumo de energia, ou uma forma de hipotireoidismo secundrio que necessita de
tratamento. Recomenda-se que os testes de funo tireoideana no sejam realizados em pacientes
criticamente doentes, a menos que exista uma forte suspeita de disfuno tireoideana. Se realizados,
necessria a medida de TSH, T4 e T3. Nveis de TSH maiores do que 20 mU/L sugerem
hipotireoidismo permanente.

Tratamento
O tratamento do hipotireoidismo realizado por meio da administrao oral de levotiroxina. A meia-
vida do hormnio de sete dias, sendo que 80% absorvido lentamente. A dose tpica de
levotiroxina consiste em 1,6 a 1,8 g/kg de peso ideal/dia. O controle hormonal deve ser feito em
seis semanas.
A dose inicial a ser prescrita depende do grau de hipotireoidismo, da idade do paciente, bem como
do seu estado geral de sade. Pacientes jovens e saudveis, sem doena cardiovascular e com
hipotireoidismo moderado (TSH entre 5 e 50 mUI/L) podem iniciar o tratamento com doses
completas de reposio. No outro extremo, pacientes idosos com doena cardaca devem iniciar a
reposio com doses pequenas (25 ou at mesmo 12,5 g/dia), e a dose deve ser aumentada em 12,5
g em intervalos de 2 a 3 meses, com avaliao clnica e laboratorial cuidadosa. O objetivo do
tratamento a normalizao dos nveis de TSH. Em pacientes com hipotireoidismo central, o
controle deve ser feito pela medida dos nveis de T4L, mantendo seus nveis no limite superior da
normalidade.

Aspectos especiais do hipotireoidismo

Hipotireoidismo subclnico
O hipotireoidismo subclnico representa uma condio de insuficincia tireoideana moderada,
caracterizada por nveis normais de hormnios tireoideanos circulantes e aumento moderado dos
nveis sricos de TSH. Pode ser dividido em duas categorias: pacientes com aumento discreto dos
nveis de TSH (4,5 a 10 mUI/L) e pacientes com nveis superiores a 10 mUI/L. A etiologia do
hipotireoidismo subclnico a mesma do hipotireoidismo franco, sendo a tireoidite linfoctica
(Hashimoto) a causa mais comum.
O diagnstico de hipotireoidismo subclnico persistente deve ser confirmado com a reavaliao do
TSH 6 a 12 meses aps a primeira dosagem. Altos ttulos de AntiTPO associados com aumento
persistente do TSH podem identificar aqueles indivduos com doena tireoideana autoimune com
risco aumentado de desenvolver hipotireoidismo permanente.

Hipotireoidismo na gravidez e hipotireoidismo congnito

O hipotireoidismo pode ser diagnosticado em at 2,5% das gestaes, sendo que os sintomas so
facilmente mascarados pelo estado de hipermetabolismo dessas pacientes. O tratamento deve ser
iniciado to logo seja feito o diagnstico, devendo ser ajustado a cada quatro semanas, com o
objetivo de se manterem os nveis de TSH no limite inferior da normalidade. Estudos sugerem que o
hipotireoidismo na gravidez, mesmo leve, pode acarretar comprometimento do nvel de QI do feto.
Nas mulheres em reposio hormonal, o TSH deve ser medido assim que confirmada a gravidez.
Geralmente, necessrio um aumento de 30 a 50% na dose do hormnio, com checagem peridica
dos nveis de TSH e T4.
A disgenesia da tireoide responsvel pela maior parte dos casos de hipotireoidismo congnito
(85%). A maior parte dos casos espordica (1/3.500 nascidos vivos). A medida do TSH feita no
teste de rastreamento neonatal (teste do pezinho), e qualquer valor acima de 20 mUI/L deve ser
seguido com determinao dos nveis de T4 (ver Captulo 19, Hipotireoidismo congnito).
Estes assuntos esto amplamente abordados nos captulos especficos (Captulo 46, Gestao e
diabetes melito, e Captulo19, Hipotireoidismo congnito).
 Leituras sugeridas
Biondi B. Natural history, diagnosis and management of subclinical thyroid dysfunction. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2012;26(4):431-46.
Brent JA, Davies TF. Hypothyroidism and Thyroiditis In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams textbook of
endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Elsevier; 2011. p. 406-39.
Brenta G, Vaisman M, Sgarbi JA, Bergoglio LM, Andrada NC, Bravo PP, et al. Clinical practice guidelines for the management of
hypothyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013;57(4):265-91.
Cooper DS, Laderson PW. Hypothyroidism. In: Gardner DS, Shoback D, editors. Greenspans basic & clinical endocrinology. 9th ed.
Appleton: Lange; 2011. p. 191-7.
Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults:
cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid.
2012;22(12):1200-35.
Sgarbi JA, Teixeira PF, Maciel LM, Mazeto GM, Vaisman M, Montenegro Junior RM, et al. The Brazilian consensus for the clinical
approach and treatment of subclinical hypothyroidism in adults: recommendations of the thyroid Department of the Brazilian Society of
Endocrinology and Metabolism. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013;57(3):166-83.
19
Hipotireoidismo congnito
Dimitris Rucks Varvaki Rados
Leila Cristina Pedroso de Paula

Definio
O hipotireoidismo congnito engloba uma srie de doenas que tm como caracterstica comum a
deficincia total ou relativa dos hormnios tireoideanos se manifestando no perodo neonatal.
Laboratorialmente, define-se pela reduo dos nveis de hormnios tireoideanos ajustados para a
idade (ver Tabelas 19.1 e 19.2). Sua relevncia fica clara ao observarmos as descries clssicas de
cretinismo, com retardo mental grave, baixa estatura, infertilidade; manifestaes facilmente
prevenveis se o diagnstico e o tratamento forem realizados no momento adequado.

TABELA 19.1 Valores normais para idade a termo

Idade T4L T4 total T3 livre T3 TSH TBG
(ng/dL) (g/dL) (g/dL) (ng/dL) (mUI/L) (mg/dL)

Sangue de cordo 0,92,2 7,8-13,1 20240 1575 2,210,7 1,49,4

14 dias 2,25,3 9,320,9 180760 100740 2,726,5
430 dias 0,93,4 8,021,8 293508 105387 1,213,1 1,94,5
112 meses 0,92,3 7,215,7 267521 105245 0,67,3 1,94,4
15 anos 0,81,8 6,413,5 273495 105269 0,76,6 1,64,2
610 anos 1,02,1 6,012,8 273469 94241 0,86,0 1,43,7
1118 anos 0,81,9 4,712,4 267462 80210 0,65,8 1,22,9
> 18 anos 0,92,5 5,310,5 210440 70200 0,44,2 1,53,4

TSH, tireotrofina; T4, tiroxina; T3, tri-iodotironina; TBG, globulina ligadora de tiroxina; T4L, tiroxina livre.
Fonte: Adaptada de Elmlinger e colaboradores.1

TABELA 19.2 Valores normais para prematuros

Idade ge stacional (se manas) Idade na cole ta T4L T4 total T3 TSH
(ng/dL) (g/dL) (ng/dL) (mUI/L)

2327 semanas Cordo umbilical 1,28 0,4 5,4 2,0 20 15 6,8 2,9
7 dias 1,47 0,6 4,0 1,8 33 20 3,5 2,6
14 dias 1,45 0,5 4,7 2,6 41 25 3,9 2,7
28 dias 1,50 0,4 6,1 2,3 63 27 3,8 4,7
2830 semanas Cordo umbilical 1,45 0,4 6,3 2,0 29 21 7,0 3,7
7 dias 1,82 0,7 6,3 2,1 56 24 3,6 2,5
14 dias 1,65 0,4 6,6 2.3 72 28 4,9 11,2
28 dias 1,71 0,4 7,5 2,3 87 31 3,6 2,5
3134 semanas Cordo umbilical 1,49 0,3 7,6 2,3 35 23 7,9 5,2
7 dias 2,14 0,6 9,4 3,4 92 36 3,6 4,8
14 dias 1,98 0,4 9,1 3,6 110 41 3,8 9,3
28 dias 1,88 05 8,9 3,0 120 40 3,5 3,4
 37 semanas Cordo umbilical 1,41 0,3 9,2 1,9 60 35 6,7 4,8
7 dias 2,70 0,6 12,7 2,9 148 50 2,6 1,8

14 dias 2,03 0,3 10,7 1,4 167 31 2,5 2,0

28 dias 1,65 0,3 9,7 2,2 176 32 1,8 0,9

TSH, tirotrofina; T4, tiroxina; T3, tri-iodotironina; T4L, tiroxina livre.

Fonte: Adaptada de Williams e colaboradores.2

Epidemiologia
Trata-se da endocrinopatia congnita mais frequente e a principal causa de deficincia cognitiva
potencialmente tratvel. A sua incidncia vem aumentando ao longo dos ltimos 40 anos (segundo
dados norte-americanos e europeus): na poca pr-rastreamento, a incidncia era estimada em
1:7.000, passando para 1:4.000 com rastreamento universal e 1:2.500 aps mudanas no
rastreamento (mudanas nos valores de referncia e no momento de realizar o rastreamento). No
Brasil, a incidncia parece ser semelhante aos valores americanos, se forem usados como referncia
dados disponveis a partir das informaes dos programas de rastreamento estaduais: Minas Gerais
1:9.448; Rio de Janeiro 1:2.500; Sergipe 1:4.850; So Paulo 1:2.595.

Quadro clnico
Graas aos programas de rastreamento, felizmente, a maior parte das crianas diagnosticada antes
do aparecimento de sinais ou sintomas da doena. Por vezes, as mes descrevem a criana como
muito boazinha e que incomoda pouco, chora pouco e se esquece de mamar. Os sinais clssicos
so choro rouco e fraco, hipotonia e suco fraca, constipao, ictercia prolongada, face
edemaciada, base nasal alargada, macroglossia (e consequentes episdios de engasgos e apneia),
olhar vago, pele seca e cabelo quebradio, livedo reticularis, ictercia e sonolncia.
Adicionalmente, comum a presena de hrnia umbilical (at 50% dos pacientes), fontanela anterior
aumentada, fontanela posterior aberta. Em um estudo brasileiro, hipotonia, macroglossia e
dificuldade alimentar foram os sinais relacionados com maior grau de alterao laboratorial.3 Em
longo prazo, pode-se identificar o retardo de desenvolvimento neuropsicomotor, a baixa estatura
(com atraso de idade ssea) e, posteriormente, amenorreia e infertilidade. Deve-se atentar para o
fato de que crianas com hipotireoidismo congnito tm maior risco de outras malformaes se
comparadas com crianas normais (10% x 3% respectivamente), em especial alteraes cardacas,
do trato urinrio e do sistema esqueltico.

Etiologia
As causas de hipotireoidismo congnito esto resumidas no Quadro 19.1. Destaca-se como causa
mais frequente a formao inadequada da glndula (disgenesia tireoideana), responsvel por
aproximadamente 80 a 85% dos casos. Dentro desta categoria, tm-se as glndulas ectpicas, as
agenesias e as hipoplasias.
 Como segunda causa mais frequente, responsvel por 10 a 15% dos casos, tem-se a falha de
produo hormonal, de herana autossmica recessiva. Neste grupo, existem mutaes nos genes do
transportador Na-I, da tireoglobulina, da tireoperoxidase, entre outros. Os casos de hipotireoidismo
transitrio correspondem a 5% dos casos e so relacionados a ingesto excessiva de iodo pela me,
passagem transplacentria de anticorpos ou medicamentos antitireoideanos.
O hipotireoidismo central bem menos comum (1:25.000/50.000), porm no identificado nos
programas de rastreamento adotados no Pas, uma vez que se dosa apenas TSH no teste do pezinho.
Sua relevncia deve-se no s pelas consequncias do hipotireoidismo no diagnosticado e tratado,
mas tambm por estar frequentemente associado com deficincia de outros hormnios hipofisrios.

QUADRO 19.1

Etiologias
Hipotireoidismo primrio
1. Disgenesia tireoideana
a) Aplasia
b) Hipoplasia
c) Ectopia
2. Defeito na sntese
a) Defeito no transportador Na-I
b) Deficincia de peroxidase tireoideana
c) Defeito na tireoglobulina
d) Resistncia ao TSH
Hipotireoidismo central
1. Deficincia isolada de tireotrofina
2. Pan-hipopituitarismo
Hipotireoidismo perifrico
1. Defeito no transportador de tiroxina
2. Defeito do metabolismo da tiroxina
3. Resistncia aos hormnios tireoideanos
Hipotireoidismo transitrio
1. Passagem de autoanticorpos
2. Deficincia de iodo
3. Uso materno de antitireoideanos
4. Exposio excessiva ao iodo
5. Hemangioma heptico congnito
6. Heterozigose dos genes THOX2 ou
DUOXA2
TSH, tireotrofina.
Fonte: Adaptado de LaFranchi.4

Diagnstico
A avaliao diagnstica (Figura 19.1), em geral, inicia-se por um rastreamento alterado. O ponto de
corte do rastreamento para indicar investigao um assunto bastante discutido na literatura
(variando entre 9 e 30 mUI/L) com valores mais baixos, perdem-se menos casos (aprox., 30% dos
pacientes com hipotireoidismo congnito tem TSH no exame de screening entre 10 e 20 mUI/L), e
com valores mais altos, evitam-se investigaes excessivas. No nosso meio, crianas com valores de
TSH no exame do papel filtro > 9 mUI/L so encaminhadas para confirmao diagnstica. Nesse
momento, recomendada a dosagem srica de TSH associada com T4 total (T4) e/ou T4 livre (T4L).

FIGURA 19.1 Algoritmo para o diagnstico de hipotireoidismo congnito.

TBG, globulina ligadora de tiroxina; TSH, tireotrofina; T4, tiroxina; T4L, tiroxina livre.

Uma medida de TSH elevada (ver Quadro 19.1) associada com T4 ou T4L baixos confirma o
diagnstico. No hipotireoidismo central, h reduo do T4 e T4L com TSH normal, baixo ou mesmo
um pouco elevado; nestes pacientes, sinais de disfuno dos demais eixos hipofisrios (hipoglicemia,
micropnis, criptorquidia, defeitos de linha mdia) corroboram e reforam o diagnstico.
Hipotireoidismo subclnico definido por um TSH elevado com T4 ou T4L normais. Nessa
situao, deve-se, levando em conta a situao clnica, optar por iniciar o tratamento ou repetir os
exames em uma semana. Por volta do primeiro ms de vida, o TSH deve estar normalizado; do
contrrio, recomenda-se o tratamento com reavaliao aps os trs anos de vida.
Nos prematuros e nos pacientes com intercorrncias graves no perodo neonatal, o diagnstico (e,
consequentemente, a indicao de tratamento) so especialmente complexos. Fisiologicamente, o
nascimento est associado elevao transitria do TSH e T4 sricos, denominada pico neonatal, e
esta a razo pela qual se adia o rastreamento neonatal para depois de dois dias de vida. Nas
crianas a termo, o TSH apresenta um pico imediatamente aps o parto (at 60-80 mUI/L na primeira
hora de vida), com rpida queda at as primeiras 24 horas de vida. Nos prematuros, h uma elevao
e queda mais lentas refletindo um eixo hipotlamo-hipfise-tireoide (H-H-T) ainda imaturo.
necessrio, portanto, ajustar os valores para prematuridade (Tabela 19.2) e, em caso de dvida
diagnstica, repetir dosagens em 2 a 6 semanas.
 Nas crianas instveis, costuma ocorrer a sndrome do eutireideo doente, cursando em um
primeiro momento com reduo do TSH, T4 e T3 e nveis de T4L normais (havendo confuso com
hipotireoidismo central). Em um segundo momento, na fase de recuperao, h elevao do TSH, e o
T4 mantm-se baixo, podendo confundir-se com hipotireoidismo primrio. A repetio dos exames
em 2 a 6 semanas costuma resolver as dvidas diagnsticas. Ainda neste contexto clnico, como mais
um fator interferente, h o uso de medicamentos, em especial anticonvulsivantes (carbamazepina e
oxcarbazepina reduzem T4 total e livre por acelerar o metabolismo da tiroxina, e cido valproico
eleva o TSH) e glicocorticoides e vasopressores (suprimem TSH). Como regra geral, no h
indicao de tratamento de crianas com sndrome do eutireideo doente, exceto em casos que
persistam dvidas diagnsticas (em especial se o T4L tambm est reduzido), casos estes para os
quais se pode considerar tratamento e posterior suspenso (ver Tratamento a seguir).
Quanto ao diagnstico etiolgico, a ultrassonografia auxilia na deteco da glndula (mesmo
tecidos ectpicos costumam ser identificados com esse mtodo), e a cintilografia fica reservada para
os casos em que a ultrassonografia no consegue identificar tecido tireoideano. A dosagem de
tireoglobulina tambm pode ser til aps a no localizao de tecido tireodeano na ultrassonografia.
Em filhos de mes com tireoidite de Hashimoto ou doena de Graves, o hipotireoidismo associado
com a deteco de anticorpos antitireoideanos (antitireoperoxidase [antiTPO] e antirreceptor de TSH
[TRAb]) no recm-nascido (RN) refora a provvel transitoriedade do quadro. Em certas
circunstncias, pacientes com hipotireoidismo congnito e glndula tpica, apenas 35% tero
hipotireoidismo persistente aps o terceiro ano de vida.
A radiografia do joelho pode ser til na caracterizao do quadro, especialmente em casos
duvidosos. A ausncia de ncleo de ossificao das epfises refora o diagnstico e indica um
quadro mais grave.
O rastreamento (teste do pezinho) deve ser realizado idealmente aps as primeiras 48 horas de
vida (passado o pico ps-natal fisiolgico) at o quarto dia de vida. Em prematuros ou crianas com
intercorrncias graves, a recomendao coletar por volta do stimo dia de vida alguns autores
recomendam ainda a repetio do teste em 2 a 6 semanas.

Tratamento
Evitar o surgimento das manifestaes clnicas, em especial o prejuzo cognitivo, o objetivo do
tratamento do hipotireoidismo congnito. A reposio de levotiroxina deve ser iniciada
imediatamente aps o rastreamento alterado, enquanto se aguarda o resultado dos exames
confirmatrios. A dose inicial recomendada para RNs de 10 a 15 g/kg/dia (para demais faixas
etrias, ver Tabela 19.3). A interveno mais precoce e com doses mais elevadas de levotiroxina
fundamental para reduzir o dficit do desenvolvimento intelectual destes pacientes. Porm, mesmo
em crianas tratadas at o sexto dia de vida, o desenvolvimento neurolgico pode ser diferente das
crianas sadias.

TABELA 19.3 Doses de tiroxina por idade

Idade Dose (g/kg/dia)
01 ms 1015
 16 meses 810
711 meses 68

15 anos 56
610 anos 34

1120 anos 23
Adultos 12

Como no Brasil se dispe apenas da formulao em comprimido e est contraindicada a

manipulao, alguns cuidados devem ser tomados na administrao da medicao: deve-se diluir em
um pequeno volume de gua ou leite (materno ou frmula) e administrar 30 minutos antes da
amamentao/refeio. Leite de soja, clcio e ferro podem dificultar a absoro e devem ser
oferecidos separadamente, com um intervalo mnimo de trs horas idealmente. Diferentes tcnicas de
administrao podem ser utilizadas (administrar com seringa por via oral, junto bochecha); o mais
importante manter sempre a mesma tcnica dia a dia, com ajuste da dose conforme a necessidade.
Os alvos (Quadro 19.2) de tratamento so manter o TSH < 5 mUI/L, (idealmente entre 0,5 a 2,0),
T4 e T4L na metade superior do intervalo de normalidade para a idade, e o acompanhamento (Quadro
19.2) deve ser especialmente rigoroso at se atingir o alvo teraputico e nos primeiros 2 ou 3 anos
de vida.

QUADRO 19.2

Seguimento e monitorizao
Seguimento: monitorizar TSH e T4 e/ou T4L
Inicialmente na 2 e 4 semana de tratamento
Primeiros seis meses: a cada 12 meses
Seis meses a trs anos de vida: a cada 23 meses
Aps, a cada 612 meses
Em 46 semanas aps mudana de dose
Alvos teraputicos
T 4L: metade superior do normal para idade
T 4: 1016 g/dL nos primeiros dois anos de vida; aps, na metade superior do normal
TSH: < 5 mUI/L; idealmente, 0,52,0 mUI/L
TSH, tireotrofina; T4L, tiroxina livre; T4, tiroxina.
Fonte: Adaptado de LaFranchi.4

Na comparao entre apresentaes da levotiroxina, vale ressaltar que, em pacientes com sonda
nasoenteral ou gastrostomia, o Levoid apresenta melhor diluio e, para pacientes peditricos com
intolerncias especficas, a marca Puran T4 e Levoid no possuem lactose no excipiente, e a marca
Euthyrox no possui corantes.
Em situaes em que o diagnstico no fica completamente estabelecido (suspeita de
transitoriedade em prematuros e crianas criticamente doentes) ou quando o diagnstico etiolgico
no pode ser determinado, recomenda-se iniciar o tratamento visando a evitar as graves
complicaes do hipotireoidismo no tratado. Nesses pacientes, aps o terceiro ano de vida (perodo
crtico da formao neuronal), recomenda-se suspenso temporria do tratamento para definio da
persistncia ou no do quadro.
 Durante o tratamento, importante monitorizar o desenvolvimento psicomotor, a curva de
crescimento e o desenvolvimento puberal, que pode ser atrasado, assim como a idade ssea. Alguns
pacientes podem apresentar hipoacusia associada e devem ser observados.

Recm-nascidos de mes com tireopatia

O nascimento de crianas cuja me portadora de tireopatia uma situao clnica frequente na
prtica clnica. De forma geral, quando a doena materna no grave e seu manejo adequado, os
riscos para o RN so mnimos.
A situao clnica mais comum, filhos de mes com hipotireoidismo primrio, associada a uma
maior incidncia de retestagem do screening do pezinho. Essas crianas esto expostas a um risco
maior de hipotireoidismo congnito, em geral transitrio, pela passagem placentria de anticorpos
(antiTPO) maternos. Adicionalmente, se houve um controle inadequado do hipotireoidismo materno,
h um maior risco de comprometimento cognitivo (em especial no primeiro trimestre, quando a
tireoide fetal ainda no est ativa), porm a relevncia clnica dessa alterao questionvel. Deve-
se atentar para o fato de que os suplementos vitamnicos comumente prescritos na gestao so ricos
em clcio e ferro, o que pode inibir a absoro de levotiroxina materna. Apesar deste risco, o
manejo dessas crianas semelhante ao da populao geral, devendo ser submetidas ao rastreamento
e tratamento se houver indicao. Em raras situaes, o diagnstico de bcio fetal por
ultrassonografia pode sugerir hipotireoidismo, que pode ser confirmado por medida de T4 e TSH por
cordocentese. H relatos de tratamento com injeo intra-amnitica de levotiroxina resultando em
resoluo do bcio.
No caso de filho de me com hipertireoidismo, o manejo mais complexo, uma vez que ele pode
apresentar alteraes intra-tero ou ao nascimento provocadas por diferentes mecanismos de ao,
seja pelos anticorpos relacionados doena de Graves (TRAb), que podem cruzar a barreira
placentria e ter efeitos deletrios no feto, bem como pelos medicamentos antitireoideanos que
tambm cruzam esta barreira, so secretados no leite materno e podem ter efeitos no feto e RN.
A primeira situao hipertireoidismo fetal encontrada em at 5% das gestaes em mulheres
com doena de Graves e manifesta-se com restrio do crescimento intrauterino, prematuridade,
baixo peso, taquicardia fetal, bcio fetal e craniossinostose. Casos mais graves podem apresentar
insuficincia cardaca e bito fetal.
importante ressaltar que essa complicao pode ocorrer mesmo se a me houver sido submetida
a tratamentos definitivos (iodo radioativo ou cirurgia), pois, apesar do controle do hipertireoidismo,
os anticorpos podem manter-se em altos ttulos. Em geral, as complicaes fetais e neonatais so
relacionadas com o grau de controle do hipertireoidismo.
A recomendao atual para gestantes com doena de Graves ativa ou prvia o acompanhamento
do crescimento fetal e taquicardia fetal, bem como dosagem materna dos anticorpos TRAb: se os
nveis forem > 3 vezes o limite superior do normal, deve-se investigar o feto.
O ideal o tratamento definitivo antes do planejamento de engravidar. Caso a paciente engravide
com doena ativa, h indicao de tratamento com medicaes antitireoideanas para o controle
estrito do hipertireoidismo, com um alvo de T4 livre no limite superior da normalidade. Ambos os
medicamentos tm efeito teratognico, com a incidncia de malformaes fetais variando de 2 a 10%
e diferindo de perfil entre o propiltiouracil (8,0%) e o tapazol (9,1%). Os efeitos teratognicos com
ambos incluem estenose anal, aplasia cutnea, defeitos cardacos congnitos e anormalidades
gastrintestinais, os associados ao propiltiouracil foram defeitos de membros e malformaes de face
e pescoo e os efeitos teratognicos associados com metimazol foram onfalocele e atresia de coanas.
O Guideline da American Thyroid Association de 2011 sugere que o propiltiouracil seja usado no
primeiro trimestre e o tapazol a partir do segundo trimestre da gestao, apesar de evidncias
conflitantes posteriores.5 O uso de iodo radioativo est contraindicado na gestao, e a
tireoidectomia somente pode ser realizada durante o segundo trimestre, porm com um risco de perda
fetal de 5% ou mais.
Nas crianas com suspeita de hipertireoidismo fetal, a ultrassonografia fundamental para avaliar
a presena de bcio e confirmar o hipertireoidismo pelo aumento do fluxo da glndula. Ela deve ser
realizada idealmente uma vez ao ms a partir de 22 semanas de gestao. O uso de cordocentese para
confirmar os achados ecogrficos um procedimento de exceo, reservado apenas para casos
duvidosos (em que se considera tratamento). Se confirmado o hipertireoidismo fetal, o tratamento
consiste na administrao de medicamentos antitireoideanos para a me (independente da funo
tireoideana desta) visando ao controle da doena no feto. Nestes RNs, est indicada avaliao de
funo tireoideana de 3 a 5 dias de vida, assim como dosagem de anticorpos e avaliao do ncleo
de ossificao distal do fmur.
Por fim, quando a doena materna exigir o uso de antitireoideanos no perodo de lactao,
recomenda-se o uso de metimazol, uma vez que o propiltiuracil est relacionado com
hepatotoxicidade grave. Recomenda-se a administrao do metimazol em doses fracionadas e sempre
imediatamente aps a amamentao. Doses de metimazol de at 10 a 20mg ao dia parecem ser
seguras; quando usadas doses maiores, recomenda-se a monitorizao estrita (mensal) da funo
tireoideana da criana.

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20
Hipertireoidismo
Jos Miguel Dora
Rafael Selbach Scheffel
Ana Luiza Maia

Definio
O termo hipertireoidismo se aplica s doenas caracterizadas por hiperfuno da glndula tireoide, e
o termo tireotoxicose se refere s manifestaes clnicas e bioqumicas do excesso de hormnios
tireoideanos em nvel tecidual, independente da etiologia.

Epidemiologia
A tireotoxicose uma doena relativamente comum. Na Inglaterra, apresenta uma prevalncia de 2%
em mulheres e 0,2% em homens, ao passo que, nos EUA, estima-se que a doena acometa 0,4% da
populao. Na Europa, apresenta uma incidncia de 3/1.000 mulheres/ano, e o risco calculado de
mulheres e homens desenvolverem hipertireoidismo em alguma fase de suas vidas de 5 e 1%,
respectivamente. A doena de Graves a causa mais comum de tireotoxicose (60 a 80%), seguida
por bcio multinodular txico (BMNT: 10 a 30%), adenoma txico (2 a 10%) e tireoidites.

Quadro clnico
O quadro clnico da tireotoxicose resultado final dos efeitos de quantidades excessivas dos
hormnios tireoideanos. De modo geral, observada uma correlao entre os nveis hormonais e a
apresentao clnica. O aumento do metabolismo celular leva produo de energia e ao aumento da
termognese, com as manifestaes clnicas de intolerncia ao calor, sudorese, pele quente e mida.
O aumento do consumo de oxignio com hipermetabolismo acarreta perda de peso e disfuno
muscular. Observa-se aumento do inotropismo, da contratilidade e da frequncia cardaca (FC) e
reduo da resistncia vascular perifrica, com consequente aumento do dbito cardaco (DC). No
hipertireoidismo prolongado e mais grave, essas alteraes podem culminar em miocardiopatia com
insuficincia cardaca congestiva (ICC). Os principais sinais e sintomas da tireotoxicose esto
resumidos no Quadro 20.1.
Em idosos, no entanto, o quadro clnico pode ser ausente ou discreto, manifestando-se por meio de
arritmias cardacas (fibrilao atrial [FA]) ou depresso (hipertireoidismo aptico).

QUADRO 20.1

Sinais e sintomas de tireotoxicose

 Sinais Sintomas
Aumento da temperatura corporal, calor irradiante, hiperidrose Intolerncia ao calor
Fraqueza muscular Fraqueza/Fadiga
Taquicardia, fibrilao atrial Palpitaes
Bcio Disfagia
Taquipneia Nervosismo
Tremores Perda de peso
Atrofia tenar e hipotenar Rouquido
Alopecia, cabelos finos e brilhantes Queda de cabelos
Oligomenorreia Alteraes no ciclo menstrual
Sensao de corpo estranho nos olhos

Diagnstico
A avaliao inicial do paciente com suspeita de hipertireoidismo deve incluir histria clnica e
exame fsico cuidadoso, com o objetivo de buscar o diagnstico e estabelecer a sua etiologia. A
histria deve avaliar a presena de sintomas de tireotoxicose, tempo de incio dos sintomas, histria
de excesso de exposio ao iodo (realizao de exames com contraste iodado ou uso de compostos
com alto teor de iodo), gestao recente (tireoidite ps-parto) ou histria familiar de doena
tireoideana autoimune (doena de Hashimoto ou doena de Graves). No exame fsico, deve ser
avaliada a presena de bcio (difuso ou nodular; sensvel ou doloroso), sopro tireoideano, dor
palpao da tireoide, tremor, taquicardia, sinais oculares, alteraes na pele e cabelos. A presena
de sinais como hiperemia conjuntival e palpebral, edema palpebral, quemose, paralisia de msculos
extraoculares ou exoftalmia so caractersticos da oftalmopatia da doena de Graves.

Exames complementares
A avaliao inicial consiste na determinao do nvel srico da tireotrofina (TSH), tiroxina (T4)
tiroxina livre (T4L) e tri-iodotironina (T3). A determinao dos nveis do TSH, por meio de
metodologia ultrassensvel (sensibilidade funcional < 0,02 mUI/L), o mtodo mais sensvel para
diagnstico de tireotoxicose (sensibilidade de 95%, especificidade de 92%). A grande maioria dos
pacientes com tireotoxicose apresenta TSH baixo ou indetectvel, com exceo dos raros casos com
adenoma hipofisrio secretor de TSH ou com sndrome de resistncia aos hormnios tireoideanos.
Nveis de TSH dentro dos limites de referncia (0,4 a 4,5 mUI/L) excluem o diagnstico, e valores
reduzidos (< 0,2 mUI/L) confirmam a suspeita clnica e indicam a continuidade da investigao
(Figura 20.1). A combinao de concentrao srica normal de T4L com TSH baixo sugere o
diagnstico de hipertireoidismo recente ou leve (subclnico). Pacientes com doenas sistmicas
graves ou em uso de medicamentos (corticosteroides ou dopamina) podem apresentar nveis sricos
de T4L normais e TSH baixos. Em casos suspeitos de tireotoxicose factcia (ingesto de hormnios
tireoideanos), nveis sricos baixos ou indetectveis de tireoglobulina srica podem ser teis no
diagnstico.
FIGURA 20.1 Diagnstico do hipertireoidismo e da tireotoxicose.

O T3 o hormnio metabolicamente ativo e estudos tm demonstrado que nveis sricos elevados

de T3 tm valor prognstico para recorrncia do hipertireoidismo aps tratamento cirrgico ou com
medicamentos antitireoideanos e desenvolvimento ou piora do quadro de oftalmopatia aps
tratamento com 131I na doena de Graves.
A dosagem do anticorpo antirreceptor de TSH (TRAb) pode auxiliar na avaliao de pacientes
eutireoideanos com oftalmopatia de Graves e nos que intercalam perodos de hiper e hipotireoidismo
devido a flutuaes nos anticorpos bloqueadores e estimuladores do receptor do TSH. Tambm pode
ser til no diagnstico diferencial entre tireoidite silenciosa e doena de Graves induzida por
sobrecarga de iodo. Em gestantes com doena de Graves, o TRAb utilizado tambm para
determinar o risco de disfuno tireoideana neonatal (passagem transplacentria dos anticorpos
estimuladores ou inibidores). A dosagem do TRAb raramente necessria para o diagnstico do
hipertireoidismo de Graves, sendo indicada apenas em casos selecionados.
 A taxa de captao de iodo avaliada pela utilizao de iodo radioativo (131I ou 123I) permite
diferenciar as causas de tireotoxicose associadas ao aumento da captao (hipertireoidismo)
daquelas com captao baixa ou ausente. Na tireotoxicose consequente hiperfuno da tireoide
(Quadro 20.2), a captao de iodo est elevada devido ao de estimuladores tireoideanos no
fisiolgicos como os TRAb (doena de Graves) ou gonadotrofina corinica humana (mola
hidatiforme, coriocarcinoma), ou da presena em excesso do TSH (adenomas hipofisrios). O
hipertireoidismo tambm pode ocorrer como consequncia de mutaes no receptor do TSH,
causando ativao contnua desse receptor e surgimento de neoplasias que vo constituir os
chamados adenomas txicos. Por outro lado, a tireotoxicose na ausncia de hiperfuno da glndula
tireoide (Quadro 20.3) est associada captao reduzida do radioiodo. A origem do excesso de
hormnios tireoideanos pode ser exgena (tireotoxicose factcia), secundria ao extravasamento de
hormnios pr-formados na tireoide (tireoidites) ou devido produo ectpica de hormnios
tireoideanos (struma ovarii, carcinoma folicular metasttico).
A cintilografia de tireoide evidencia a distribuio do radiomarcador na glndula e tem indicaes
limitadas na avaliao do hipertireoidismo. caracteristicamente difusa na doena de Graves e
heterognea no BMNT (focos de hipercaptao entremeados com reas hipocaptantes). A principal
indicao da cintilografia na suspeita de adenoma folicular hiperfuncionante (ndulo quente). A
ultrassonografia (US) da tireoide no est indicada rotineiramente na avaliao do hipertireoidismo e
est reservada somente nos casos de ndulo tireoideano pela palpao. No entanto, quando o exame
da captao de iodo no pode ser realizado ou contraindicado (gestao e amamentao), ou ainda
no for elucidativo no diagnstico (exposio recente ao iodo), a US da tireoide com Doppler pode
ser til no diagnstico etiolgico. A Dopplerfluxometria da tireoide pode contribuir para o
diagnstico diferencial dos subtipos de tireotoxicose induzida por amiodarona (tipos 1 e 2) e entre
doena de Graves e tireoidite destrutiva.

QUADRO 20.2

Causas de hipertireoidismo
Descrio Mecanismo
Doena de Graves Estmulo tireoidiano anormal pelos anticorpos TRAbs
Ndulo hiperfuncionante Adenoma folicular autnomo; ativao mantida dos receptores do TSH
BMNT txico Mltiplos ndulos autnomos funcionantes
Hashitoxicose Doena tireoideana autoimune com sobreposio da doena de Graves e da doena de Hashimoto
Tireotoxicose Jod-Basedow Sobrecarga de iodo na presena de ndulos autnomos e doena de Graves
Hiperemese gravidarum Ligao hCG aos receptores do TSH
Mola hidatiforme Ligao da hCG aos receptores do TSH
Coriocarcinoma Ligao da hCG aos receptores do TSH
Adenoma hipofisrio Superproduo de TSH
hCG, gonadotrofina corinica humana (do ingls human chorionic gonadotropin); TSH, tireotrofina; BMNT, bcio multinodular
txico; TRAb, anticorpo antirreceptor de TSH.

QUADRO 20.3

Causas de tireotoxicose na ausncia de hipertireoidismo

Descrio Mecanismo
 Tireotoxicose factcia Dose excessiva de medicaes contendo hormnios tireoideanos
Tireoidite de Quervain Inflamao subaguda da tireoide com ruptura dos folculos e liberao dos hormnios tireoideanos
Tireoidite silenciosa ou Processo autoimune subagudo com infiltrao linfocitria da tireoide, citotoxicidade mediada por anticorpos e
ps-parto descarga de hormnios tireoideanos na circulao
Struma ovarii Tecido tireoideano ectpico localizado em cisto dermoide de ovrio
Tireoidite induzida por Destruio dos folculos com descarga dos hormnios tireoideanos na circulao
amiodarona
Carcinoma folicular Em geral, carcinoma folicular causando excessiva e autnoma produo de hormnios tireoideanos
metasttico

Diagnstico diferencial da tireotoxicose

O diagnstico diferencial da tireotoxicose de extrema importncia, uma vez que o tratamento
diferente para cada causa. Para a diferenciao, so utilizados dados clnicos, laboratoriais e de
exames de imagem.

Causas de tireotoxicose
TIREOTROFINA SUPRESSA COM
CAPTAO DE 131I NORMAL OU ELEVADA
Doena de Graves (Bcio difuso txico): Causa mais comum de hipertireoidimo em indivduos
jovens (20 a 50 anos). Geralmente, o quadro clnico exuberante, com sinais e sintomas
caractersticos de tireotoxicose (Quadro 20.1). A tireoide est difusamente aumentada, e a presena
de sopro sobre a glndula tireoide patognomnico dessa patologia. As outras manifestaes
clssicas da doena de Graves, oftalmopatia infiltrativa e mixedema pr-tibial, podem estar
presentes em cerca de 30 e 5% dos casos, respectivamente.
Adenoma txico ou bcio multinodular txico: Mais comum em idosos. Caracteriza-se pela
presena de ndulo nico, ou mltiplos palpveis; cintilografia da tireoide revela aumento de
captao do 131I nas reas correspondentes aos ndulos. Em alguns casos, ocorre apenas elevao
dos nveis de T3 (tireotoxicose por T3).
Mola hidatiforme/Coriocarcinoma: Nveis sricos de gonadotrofina corinica humana elevados.

TIREOTROFINA SUPRESSA COM CAPTAO DE 131I REDUZIDA

Tireoidites subagudas:
Tireoidite subaguda ou viral: Dor cervical, hipersensibilidade palpao, elevao da
velocidade de sedimentao globular (VSG).
Tireoidite silenciosa ou linfoctica: Bcio indolor, de consistncia firme e nveis elevados de
anticorpos microssomais (anticorpos antiTPO).
Tireoidite ps-parto: Ocorre nos 12 primeiros meses ps-parto; a tireoide indolor e os
anticorpos antiTPO esto elevados.
Tireotoxicose factcia: Nveis sricos de tireoglobulina diminudos.
Carcinoma folicular metasttico: Captao do radioistopo pelas metstases.
Teratoma (struma ovarii): Captao do radioistopo pelo teratoma.
TIREOTROFINA NORMAL OU AUMENTADO (MUITO RARO)

Adenoma hipofisrio secretor de TSH: Tumor hipofisrio na tomografia computadorizada (TC) ou

ressonncia magntica (RM).
Sndrome da resistncia aos hormnios tireoideanos: Ocorre devido a mutaes dos receptores
dos hormnios tireoideanos, caracterizando-se por nveis de TSH, T4 e T3 aumentados, com hipfise
normal ao exame de imagem.
TIREOTROFINA INDETECTVEL E TIROXINA LIVRE NORMAL
Tireotoxicose por T3: Aumento do T3 com T4L normal ocorre em menos de 5% dos pacientes com
tireotoxicose.
Hipertireoidismo recente ou subclnico.
Indivduos hospitalizados com doenas sistmicas graves podem ter nvel de TSH indetectvel,
T4 baixo ou normal baixo e T4L normal (sndrome do eutireoideano doente); esses pacientes
tambm podem apresentar T3 baixo devido reduo da converso perifrica do T4 para T3.

Tratamento
O tratamento com -bloqueadores deve ser considerado em pacientes sintomticos, com suspeita ou
diagnstico de tireotoxicose. Estes medicamentos diminuem os sintomas de ativao adrenrgica:
FC, palpitaes, tremores, sudorese, labilidade emocional e intolerncia ao exerccio. Os -
bloqueadores frequentemente utilizados so propranolol (dose de 80 a 320 mg ao dia, em 2 a 4
tomadas), atenolol (dose de 25 a 100 mg ao dia, em uma tomada) e metoprolol (dose de 50 a 300 mg
ao dia, em 1 a 2 tomadas). Os bloqueadores de canais de clcio, verapamil e diltiazem,
administrados oralmente, podem ser utilizados nos casos de contraindicao ao uso de -
bloqueadores.
No BMNT e no adenoma txico, o controle do hipertireoidismo por meio do uso de
antitireoideanos temporrio, e o tratamento de escolha deve ser a ablao com 131I ou
tireoidectomia. A alcoolizao dos ndulos por injeo percutnea guiada por US ou mesmo a
ablao trmica com laser podem ser utilizados como tratamentos alternativos em casos
selecionados.
As tireoidites destrutivas caracterizam-se pela inflamao da tireoide e consequente liberao
desregulada dos hormnios tireoideanos, secundria destruio dos folculos tireoideanos e
protelise da tireoglobulina armazenada. As manifestaes clnicas da tireotoxicose so, na maioria
das vezes, mais leves do que nas outras causas de hipertireoidismo e tm curso autolimitado (com
durao de 2 a 6 semanas). Por estas razes, recomenda-se o tratamento com -bloqueadores
somente naqueles pacientes sintomticos. No recomendado o uso de medicamentos
antitireoideanos, uma vez que a causa da tireotoxicose no decorrente do aumento da produo dos
hormnios tireoideanos. O uso de radioiodo tambm no indicado, pois a captao
caracteristicamente baixa nas tireoidites. Naqueles raros pacientes em que a tireotoxicose se
apresenta com maior gravidade, existem relatos de uso de contrastes iodados com objetivo de
controle mais rpido dos nveis de hormnios tireoideanos.
O tratamento da doena de Graves tem como objetivo reduzir sintomas decorrentes do excesso de
hormnios tireoideanos nos tecidos perifricos e evitar complicaes. As opes de tratamento que
visam a controlar o hipertireoidismo de forma definitiva devem ser consideradas. Isto pode ser feito
com a diminuio da sntese dos hormnios tireoideanos utilizando-se medicamentos
antitireoideanos, destruio de tecido tireoideano com 131I ou tireoidectomia total. Os trs
tratamentos apresentam vantagens e desvantagens, sendo que os dois ltimos so considerados
tratamentos definitivos. A escolha de uma modalidade em detrimento de outras muito varivel e
deve ser feita baseada em caractersticas clnicas, socioeconmicas e preferncias do mdico
assistente e do paciente.

Medicamentos antitireoideanos
Os medicamentos antitireoideanos, metimazol e propiltiouracil, agem inibindo a sntese de
hormnios pela tireoide por meio da interferncia na utilizao do iodeto e na reao de
acoplamento, ambas as reaes catalisadas pela peroxidase tireoideana. O propiltiouracil apresenta
ainda ao inibitria sobre a converso intratireoideana e perifrica do T4 para T3. Os medicamentos
antitireoideanos so muito efetivos no controle do hipertireoidismo durante seu uso, porm os ndices
de remisso de doena de Graves em pacientes tratados com medicamentos antitireoideanos ficam
em torno de 40%. Pacientes com doena de Graves com bcio de pequeno volume e nveis de T3 no
muito elevados tm maiores chances de atingir remisso aps controle do hipertireoidismo com o uso
desses medicamentos por 12 a 18 meses.
O metimazol o medicamento de primeira escolha na maioria dos pacientes com doena de
Graves, ficando o propiltiouracil como o medicamento de escolha para gestantes no primeiro
trimestre. As doses iniciais de metimazol variam de 5 a 10 mg/dia para os casos leves, podendo
chegar a at 40 mg/dia para os casos graves, sempre em uma dose diria. Aps controle do
hipertireoidismo, na maioria dos pacientes, a dose de metimazol pode ser progressivamente reduzida
para nveis de manuteno de 5 a 10 mg/dia. A dose inicial de propiltiouracil de 300 a 600 mg/dia,
em 2 a 3 tomadas, podendo ser reduzida at a dose de 100 a 200 mg ao dia.
Os efeitos colaterais leves (rash cutneo, prurido, urticria ou artralgia) ocorrem em 1 a 5% dos
pacientes em uso destes medicamentos. Efeitos colaterais graves (poliartrite, agranulocitose, anemia
aplstica, trombocitopenia, hepatite, vasculites, sndrome lpus-like, hipoprotrombinemia e
hipoglicemia) so descritos em aproximadamente 1% dos pacientes. A agranulocitose o mais
frequente dos efeitos colaterais graves, e o paciente deve ser orientado a procurar o mdico e
suspender o medicamento se apresentar febre, odinofagia ou leses na mucosa oral.

Iodo radioativo (131I)

O 131I um tratamento seguro, definitivo, de baixo custo, de fcil administrao e de efeito rpido.
Administrado via oral, em nvel ambulatorial, considerado uma terapia definitiva para pacientes
com hipertireoidismo por doena de Graves, adenoma txico ou BMNT. Exceto pela induo de
hipotireoidismo iatrognico, nenhum efeito colateral significativo tem sido relatado. Antes da
administrao de 131I para mulheres em idade frtil, importante excluir gravidez e assegurar uso de
mtodo contraceptivo eficaz por 6 a 12 meses aps a dose.
Em pacientes com doena de Graves, o controle do hipertireoidismo ocorre em cerca de 2 a 3
meses aps a dose de 131I, e as taxas de cura em um ano ficam em torno de 85%. A incidncia de
hipotireoidismo depende da dose de 131I, chegando a at 80% no primeiro ano nos pacientes tratados
com altas doses de 131I.
A dose de 131I pode ser calculada ou emprica. Para clculo da dose, utilizam-se frmulas que
levam em considerao o tamanho da glndula e a captao de 131I em 24 horas (em geral,
recomenda-se 160 a 200 Ci por grama de tecido tireideo). A dose emprica, em geral, de 10 a 15
mCi. Estudos comparativos demonstraram que no h superioridade em calcular a dose em relao a
taxas de cura e taxas de hipotireoidismo.

Tireoidectomia total
Antes muito utilizada, a tireoidectomia total, hoje, raramente indicada para pacientes com doena
de Graves. As indicaes nas quais a tireoidectomia total persiste como primeira opo teraputica
so preferncia do paciente, sintomas compressivos, ndulos suspeitos ou malignos e gestantes com
intolerncia a medicamentos antitireoideanos. Idealmente, deve ser realizada em paciente com
hipertireoidismo controlado, para evitar riscos de taquiarritmias perioperatrias.
As evidncias sugerem que no h benefcio na melhora da oftalmopatia em pacientes com doena
de Graves submetidos tiroidectomia total. Portanto, o tratamento de pacientes com doena de
Graves com tiroidectomia, objetivando melhora do quadro ocular, discutvel.
A vantagem da cirurgia que ela permite o controle rpido e efetivo do hipertireoidismo. Os
riscos de hipoparatireoidismo e de leso de nervo larngeo recorrente ficam em torno de 1 a 2% nos
melhores centros, porm com relatos em algumas sries de at 5 a 10% dessas complicaes. O
hipotireoidismo ps-operatrio uma consequncia da cirurgia.

Iodeto
O iodeto diminui a sntese de T4 e T3 pela tireoide pela inibio da organificao do iodo (efeito
Wolff-Chaikoff). utilizado nos casos em que o controle rpido dos nveis hormonais necessrio,
como hipertireoidismo grave ou como preparao para cirurgia. O efeito rpido, porm dura
apenas alguns dias/semanas, ocorrendo, aps esse perodo, escape glandular. As formulaes
utilizadas so de soluo de Lugol (3 a 5 gotas, 3 vezes ao dia) e de iodeto de potssio (1 gota, 3
vezes ao dia).

Glicocorticoides
Em doses elevadas, os glicocorticoides bloqueiam a converso de T4 em T3. Devido aos seus efeitos
adversos, raramente so usados para controle dos nveis hormonais, sendo utilizados apenas em
pacientes com crise tireotxica grave.
O uso de glicocorticoides est indicado no tratamento e na preveno de piora da oftalmopatia de
Graves. Em pacientes com oftalmopatia moderada/grave em atividade, para os quais se considera o
tratamento com 131I, o uso de glicocorticoide (prednisona 0,3 a 0,5 mg/kg/dia) concomitante a dose de
131I mostrou benefcio na preveno de piora da oftalmopatia. Em pacientes com oftalmopatia grave,
o glicocorticoide pode ser usado para o tratamento, de forma oral (prednisona 40 mg ao dia) ou
intravenosa (pulsoterapia com metilprednisona na dose de 500 a 1.000 mg/dia por trs dias, com 2 a
4 semanas de intervalo).

Leituras sugeridas
Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis:
management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid.
2011;21(6):593-646.
Maia AL, Scheffel RS, Meyer EL, Mazeto GM, Carvalho GA, Graf H, et al. The Brazilian consensus for the diagnosis and treatment of
hyperthyroidism: recommendations by the Thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arq Bras
Endocrinol Metabol. 2013;57(3):205-32.
Ross DS. Radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med. 2011;364(6):542-50.
21
Tireoidites
Erika Laurini de Souza Meyer
Ana Luiza Maia

Definio
As tireoidites so caracterizadas pela presena de reao inflamatria da glndula tireoide
decorrente de diversas etiologias. As tireoidites podem ser classificadas de acordo com o curso
clnico, a patognese ou a apresentao clnica. A Tabela 21.1 demonstra os tipos de tireoidites
conforme o curso clnico.

TABELA 21.1 Tipos de tireoidites conforme o curso clnico

Tipo Causa Apre se ntao Funo Captao 131I e m 24 horas
clnica tire oide ana
Tire oidite aguda
Supurativa Infeco Dolorosa Normal Normal
(no viral)
Radiao ou trauma Destruio do Dolorosa Hiper, hipo ou normal < 5%
parnquima
glandular

Tire oidite subaguda

Subaguda Granulomatosa Infeco Dolorosa Hiper e/ou hipo; < 5%
(Viral) normal
Subaguda Linfoctica Autoimune No dolorosa Hiper e/ou hipo; < 5%
normal
Ps-parto Autoimune No dolorosa Hiper e/ou hipo; < 5%
normal

Tire oidite aguda/subaguda

Induzida por medicamentos

Amiodarona Inflamao No dolorosa Hiper ou hipo Baixa

Interferon- Inflamao No dolorosa Hiper ou hipo Baixa
Interleucina-2 Inflamao No dolorosa Hiper ou hipo Baixa
Ltio Autoimune No dolorosa Hiper e/ou hipo; Baixa
normal

Tire oidite crnica

T ireoidite de Hashimoto Autoimune No dolorosa Normal ou hipo Normal ou baixa
T ireoidite de Riedel Fibrose No dolorosa Normal ou hipo Normal ou baixa

Tireoidites agudas
Tireoidite supurativa (tireoidite infecciosa, tireoidite bacteriana)
DEFINIO E ETIOLOGIA: uma forma de tireoidite causada por infeco bacteriana
(Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae), fngica ou por
organismos anaerbios. Os fatores predisponentes para tireoidite supurativa incluem defeitos
anatmicos na regio cervical, como persistncia de ducto tireoglosso ou fstula do seio piriforme,
idade avanada e imunossupresso. A infeco atinge a glndula via hematognica ou linftica, ou
atravs das estruturas adjacentes.
EPIDEMIOLOGIA: Muito rara

QUADRO CLNICO: Os pacientes apresentam-se com dor cervical de incio sbito, unilateral,
acompanhada de febre, calafrios e outros sinais e sintomas de doena infecciosa aguda. A regio
cervical apresenta massa unilateral dolorosa, podendo haver flutuao (sinal que, geralmente,
diferencia do quadro de tireoidite subaguda). A dor , em geral, intensa, com alvio aps drenagem.
A pele sobre a tireoide pode apresentar-se eritematosa.
DIAGNSTICO: Os achados laboratoriais incluem leucocitose com desvio esquerda, funo
tireoideana e captao de 131I normais. A ultrassonografia (US) da tireoide estabelece o diagnstico
do abscesso. A cintilografia mostra ausncia de captao na rea afetada.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL: feito com a tireoidite subaguda granulomatosa e celulite da
regio cervical anterior.
TRATAMENTO: Recomenda-se a drenagem com cultura do material para identificao do agente
patolgico e emprego endovenoso (EV) de agentes antimicrobianos especficos.

Tireoidite induzida por radiao ou trauma

Aproximadamente 1% dos pacientes submetidos radioiodoterapia para hipertireoidismo
desenvolve tireoidite radioativa, caracterizada por dor local e exacerbao do hipertireoidismo. Um
breve curso de anti-inflamatrios no esteroides (AINEs) ou, se necessrio, prednisona 40 a 60
mg/dia aliviam a dor. O uso de -bloqueadores est indicado para o bloqueio dos efeitos perifricos
dos hormnios tireoideanos nos pacientes sintomticos. As tireoidites tambm podem ser induzidas
aps radioterapia externa para linfomas ou cnceres de cabea e pescoo e por traumas.

Tireoidites subagudas
Tireoidite granulomatosa (tireoidite de Quervain, tireoidite de clulas
gigantes, tireoidite dolorosa)
DEFINIO E ETIOLOGIA: a causa mais comum de dor na topografia tireoideana.
Caracteriza-se por infiltrao inflamatria autolimitada da glndula tireoide associada infeco
viral prvia das vias areas superiores.
EPIDEMIOLOGIA: relativamente frequente; afeta 4 a 5 vezes mais as mulheres do que os
homens, apresentando-se, em geral, entre 30 e 50 anos.
QUADRO CLNICO: Os pacientes apresentam dor cervical anterior ou referida para a orofaringe e
ouvidos. Febre, fadiga, anorexia e mialgia so comuns. Mais de 50% dos pacientes tm histria de
infeco de vias areas superiores seguida pelas manifestaes de tireoidite subaguda em dias ou
semanas. O hipertireoidismo que ocorre em metade dos pacientes devido ao dano citotxico dos
linfcitos T sobre as clulas foliculares tireoideanas e liberao de grandes quantidades de tiroxina
(T4) e tri-iodotironina (T3) na circulao. Esse processo, geralmente, transitrio, desaparecendo
com o esgotamento das reservas hormonais. A doena propriamente dita comea (estgio 1) com
quadro agudo de mal-estar, febre e dor na regio cervical anterior. A dor tende a ser constante,
geralmente em toda glndula, mas pode iniciar unilateralmente e com envolvimento posterior da
regio central, contralateral e irradiao para a regio submandibular. Ao exame, palpa-se um bcio
difuso ou nodular, firme, bem definido e bastante sensvel. Outros achados incluem sinais e sintomas
de tireotoxicose: sudorese, intolerncia ao calor, ansiedade, tremores, taquicardia, palpitaes e
perda de peso. O quadro de tireotoxicose dura de 4 a 10 semanas e 30 a 50% dos pacientes evoluem
para o estgio 2, com hipotireoidismo resultante da destruio das clulas foliculares. Esta fase dura
entre 4 a 8 semanas, seguida, na maioria dos casos, pela recuperao completa da glndula (estgio
3) e eutireoidismo. O hipotireoidismo permanente ocorre em 10 a 15% dos pacientes.
DIAGNSTICO LABORATORIAL: Outros achados incluem a elevao da velocidade de
sedimentao globular (VSG) (> 50 mm/h), elevao da tireoglobulina e da protena C-reativa, leve
anemia e leucocitose e baixa captao de 131I (menos do que 5%). Os nveis de anticorpos
antitireoperoxidase (antiTPO) e antitireoglobulina geralmente so normais; porm, 10 a 20% dos
pacientes apresentam anticorpos antitireoideanos positivos na fase tireotxica. Aps a fase aguda, o
T3 e o T4 diminuem
para nveis normais ou subnormais seguidos pelo aumento do TSH e da captao
de 131I (2 a 4 semanas).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL: feito com outras causas de hipertireoidismo com baixa
captao de 131I (Tabela 21.2), tireoidite aguda supurativa, hemorragia intranodular da tireoide e
abscesso dentrio.

TRATAMENTO: Consiste no uso de AINEs para alvio da dor. O uso de prednisona 40 a 60 mg/dia
fica reservado para os casos de ineficcia dos AINEs. Os sintomas de hipertireoidismo podem ser
aliviados com o uso de propranolol (40 a 120 mg/dia) ou atenolol (25 a 50 mg/dia) at a
normalizao dos nveis sricos de T3 e T4. As tionamidas no so utilizadas, pois o hipertireoidismo
no decorre da sntese aumentada de hormnios tireoideanos.

Tireoidite linfoctica subaguda (tireoidite silenciosa, tireoidite

indolor)
DEFINIO E ETIOLOGIA: Variante da tireoidite autoimune crnica. A glndula tireoide
apresenta infiltrado linfocitrio semelhante tireoidite de Hashimoto; porm sem evidncia de
fibrose, clulas de Hrthle ou folculos linfoides. Pode ser induzida por interferon- e interleucina-2.
EPIDEMIOLOGIA: Pouco comum, sendo responsvel por 1 a 5% de todos os casos de
tireotoxicose. A idade ao diagnstico entre 30 e 40 anos, com prevalncia sexo feminino/masculino
de 2:1.

QUADRO CLNICO: Curso transitrio de tireotoxicose, hipotireoidismo e recuperao completa

da funo tireoideana. Os achados clnicos mais importantes so tireotoxicose leve de curta durao
(geralmente, de 1 a 4 semanas), bcio difuso discreto e ausncia de oftalmopatia. O incio e a
severidade das manifestaes so variveis, e alguns pacientes so assintomticos. A tireoide est
aumentada e firme na maioria dos casos, simtrica e raramente maior do que 2 a 3 vezes o tamanho
normal. A maioria dos pacientes se apresenta na fase de tireotoxicose, mas tambm pode apresentar-
se com quadro de hipo ou eutireoidismo. Aps a fase de tireotoxicose, 40% dos pacientes
apresentam sintomas de hipotireoidismo por 4 a 8 semanas, seguidos pela recuperao completa. Em
alguns casos, o hipotireoidismo pode ser permanente.
DIAGNSTICO: Os achados laboratoriais caractersticos so elevao das concentraes sricas
de T3 e T4 e baixa captao de 131I. A puno aspirativa por agulha fina demonstra alteraes
compatveis com tireoidite linfoctica, confirmando o diagnstico; porm, raramente, necessria.
Os resultados dos testes de funo tireoideana variam dependendo do estgio da doena: na fase de
tireotoxicose, ocorre extravasamento do contedo dos folculos para a circulao, com aumento da
concentrao total e livre dos hormnios tireoideanos, da tireoglobulina e supresso do TSH srico.
Os anticorpos antiTPO so positivos em 60% dos casos. O leucograma e a taxa de sedimentao de
eritrcitos (VSG) podem ser elevados, sendo que o VSG raramente ultrapassa valores de 50
mm/hora.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL: O principal diagnstico diferencial com a doena de Graves.
A captao de 131I elevada e a presena de anticorpos antirreceptor de TSH (TRAb) sugerem a
presena de doena de Graves. distinguida da tireoidite granulomatosa pela ausncia de dor.
Tambm devem ser excludas outras causas de hipertireoidismo com baixa captao de 131I (Tabela
21.2).
TRATAMENTO: Uso de -bloqueadores para alvio dos sintomas de hipertireoidismo. As
tionamidas no so indicadas, pois o hipertireoidismo decorrente da liberao de hormnios pr-
formados secundria destruio glandular. A L-tiroxina est indicada no hipotireoidismo clnico,
sendo retirada aps 6 a 9 meses de tratamento.

TABELA 21.2 Diagnstico diferencial da tireotoxicose com baixa captao de 131I

Patologia Incio dos sintomas Tire oide T3 / T4 Anticorpos
tire oide anos
T ireoidite silenciosa Sbito Firme, no dolorosa, pouco aumentada < 20/1 Positivos (50%)
T ireoidite subaguda Sbito Bcio doloroso < 20/1 Positivos (transitrio)
Induzido por iodo Sbito Multinodular Variado Negativos
Carcinoma folicular metasttico Gradual Ndulo ou massa tumoral Variado Negativos
Struma ovarii Gradual Normal Variado Negativos
Factcia Variado Normal ou no palpvel Variado (tipo de preparao) Negativos

T3, tri-iodotironina; T4, tiroxina.

Tireoidite ps-parto
O curso clnico e os achados patolgicos so similares tireoidite silenciosa, exceto que, por
definio, acomete mulheres at 1 ano aps o parto (ou aborto). Ocorre de 8 a 10% das gestaes e
tende a recorrer em gestaes subsequentes, especialmente nas pacientes com altos nveis de
anticorpos antiTPO. Aproximadamente 50% das mulheres desenvolvem hipotireoidismo permanente
dentro de nove anos de acompanhamento. Os fatores preditivos para o hipotireoidismo permanente
incluem a ocorrncia de hipotireoidismo na fase aguda da tireoidite ps-parto, presena de altos
nveis anticorpos antiTPO e hipoecogenecidade do parnquima glandular ultrassonografia (US). O
tratamento semelhante tireoidite silenciosa, exceto que os -bloqueadores devem ser usados com
precauo na amamentao.

Tireoidite induzida por medicao

Pode apresentar curso clnico agudo ou subagudo. A amiodarona, o interferon-, a interleucina-2 e o
ltio podem causar tireoidite destrutiva, com hipertireoidismo ou hipotireoidismo, baixa captao 131I
e presena varivel de anticorpos antiTPO. O tratamento similar ao da tireoidite granulomatosa e
linfoctica. As anormalidades tireoideanas normalmente se resolvem com a descontinuao do
medicamento.

Tireoidites crnicas
Tireoidite linfoctica crnica (tireoidite de Hashimoto, tireoidite
crnica autoimune)
DEFINIO E ETIOLOGIA: A tireoidite de Hashimoto uma condio autoimune caracterizada
pela infiltrao linfoctica da glndula tireoide e presena de clulas de Hrthle. comum a
associao com outras enfermidades endcrinas (diabetes melito [DM] tipo 1, Addison,
hipoparatireoidismo primrio e insuficincia gonadal primria) e autoimunes (anemia perniciosa,
vitiligo, artrite reumatoide, miastenia gravis, sndrome de Sjgren, hepatite crnica ativa, lpus
eritematoso e cirrose biliar primria).
EPIDEMIOLOGIA: uma patologia comum; sua prevalncia situa-se em torno de 5 a 15% em
mulheres e 1 a 5% em homens. A incidncia aumenta com a idade, com pico entre 40 e 60 anos. a
causa mais comum de hipotireoidismo adquirido na idade adulta.
QUADRO CLNICO: Na forma clssica, a tireoide est difusamente aumentada, com consistncia
firme e superfcie irregular. O tamanho do bcio varivel, mas, com frequncia, de 2 a 3 vezes
maior que o tamanho da tireoide normal. Em 10% dos pacientes, pode ocorrer atrofia glandular. A
dor ou o desconforto so muito raros, bem como os sintomas compressivos. A tireoidite autoimune
crnica rara em crianas com menos de 5 anos; porm responsvel por aproximadamente 40%
dos bcios em adolescentes. O curso clnico da doena varivel. Os pacientes podem ter uma
funo tireoideana normal, hipotireoidismo subclnico (TSH elevado com nveis sricos normais de
T4) ou hipotireoidismo franco (TSH elevado com nveis sricos baixos de T4).

DIAGNSTICO: A presena de anticorpos antiTPO em ttulos elevados o mais sensvel e

especfico marcador da doena, presente em 90 a 95% dos pacientes. Anticorpos antitireoglobulina
podem estar presentes em 20 a 50% dos pacientes, porm no so sensveis para o diagnstico. A
captao de 131I pode estar baixa, normal ou alta, no sendo til para o diagnstico. A puno
aspirativa com agulha fina deve ser feita em pacientes com ndulo suspeito. Embora o linfoma de
tireoide seja raro, a tireoidite de Hashimoto o nico fator de risco conhecido. Em pacientes com
tireoidite de Hashimoto e bcio de crescimento rpido, deve ser realizada bipsia excisional para
excluso de linfoma.
TRATAMENTO: As indicaes de tratamento da tireoidite de Hashimoto so a presena de bcio
ou hipotireoidismo clnico. O tratamento do hipotireoidismo subclnico persistente est indicado
para pacientes com nveis de TSH > 10 mUI/L e em alguns subgrupos especiais de pacientes.

Tireoidite de Riedel
DEFINIO E ETIOLOGIA: uma rara condio, de etiologia desconhecida, caracterizada por
extenso processo fibrtico da glndula tireoide e infiltrao das estruturas vizinhas.
QUADRO CLNICO: Apresenta-se com sintomas de compresso de vias areas e, ao exame,
identifica-se uma tireoide aumentada, extremamente endurecida e fixa. Pode estar associada a outras
sndromes de esclerose focal (fibrose mediastinal, retroperitoneal e colecistite ascendente). O
hipotireoidismo ocorre em 25 a 80% dos casos, determinado pela extenso da infiltrao do
parnquima tireoideano. Hipocalcemia pode decorrer do acometimento fibrtico das paratireoides.
DIAGNSTICO: feito pela bipsia aberta ou resseco da tireoide, pois geralmente a puno
aspirativa no diagnstica.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL: Engloba especialmente o carcinoma anaplsico e o linfoma da

tireoide.
TRATAMENTO: A tireoidectomia total alivia os sintomas compressivos e permite o diagnstico
definitivo.

Leituras sugeridas
Brent JA, Davies TF. Hypothyroidism and Thyroiditis In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams textbook of
endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Elsevier; 2011. p. 406-39.
Burman KD, Ross DS, Mulder JE. Subacute thyroiditis. UpToDate [Internet]. 2013. [capturado em 18 de jan 2015]. Disponvel em: http:/
/www.uptodate.com/contents/subacute-thyroiditis?source=search_result&search=Subacute+thyroiditis.&selectedTitle=1~20.
Farwel AP. Sporadic painless, painful subacute and acute infectious thyroiditis. In: Braverman LE, Cooper DS, editors. The thyroid: a
fundamental and clinical text. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. p. 414.
Paes JE, Burman KD, Cohen J, Franklin J, McHenry CR, Shoham S, et al. Acute bacterial suppurative thyroiditis: a clinical review and
expert opinion. Thyroid. 2010; 20(3):247-55.
Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med. 2003;348(26):2646-55.
22
Ndulo e bcio
multinodular de tireoide
Rafael Selbach Scheffel
Jos Miguel Dora
Ana Luiza Maia

Ndulo de tireoide
Definio
O ndulo de tireoide definido como uma leso circunscrita identificada por exame fsico ou exames
de imagem. Os ndulos de tireoide podem representar adenomas (originrios de proliferao
anormal de tecido benigno, com estrutura celular semelhante glndula normal), cistos, carcinomas,
lbulos de tecido normal ou outras leses focais da glndula.

Epidemiologia
Ndulos de tireoide so frequentes e constituem a principal manifestao clnica de uma srie de
doenas da tireoide. Estudos epidemiolgicos realizados em reas com oferta adequada de iodo tm
demonstrado que 4 a 7% das mulheres e 1% dos homens adultos apresentam ndulos tireoideanos
palpveis. Nas reas de deficincia de iodo, esses nmeros aumentam consideravelmente. Nos casos
em que o diagnstico inicial decorrente do estudo ultrassonogrfico da glndula, essa prevalncia
passa a variar entre 19 a 67%, com incidncia maior entre mulheres e idosos.
A grande importncia no manejo dos ndulos tireoideanos baseia-se na necessidade de excluso do
diagnstico de cncer de tireoide, que corresponde a 5 a 10% dos casos. O risco de cncer
semelhante em pacientes com ndulos palpveis ou incidentalmente detectados por mtodos
diagnsticos de imagem. Das neoplasias diagnosticadas, 95% dos casos correspondem ao carcinoma
bem diferenciado.

Quadro clnico
Quando se detecta um ndulo tireoideano, o passo inicial da investigao dever ser a realizao de
uma histria clnica completa, sobretudo no que se refere ao passado de irradiao de cabea e
pescoo ou de corpo inteiro e histria familiar positiva para cncer de tireoide ou neoplasia
endcrina mltipla. O passo seguinte deve ser a execuo de um exame fsico minucioso, com
definio das caractersticas do ndulo e da presena de adenomegalias cervicais.
Apesar de a histria clnica na maioria das vezes no ser sensvel ou especfica na diferenciao
de doena benigna ou maligna, alguns sinais e sintomas sugerem um maior risco para malignidade,
entre eles o crescimento rpido do ndulo, a fixao a estruturas adjacentes, o ndulo de consistncia
endurecida, a paralisia de prega vocal ipsilateral ao ndulo e a adenomegalia regional ipsilateral.
Alm disso, caractersticas epidemiolgicas tambm aumentam a probabilidade de malignidade,
como sexo masculino e idade menor do que 20 anos ou maior de 70 anos. Estas caractersticas esto
resumidas no Quadro 22.1.

QUADRO 22.1

Caractersticas clnicas sugestivas de carcinoma de tireoide

Sexo e idade Histria Sinais Sintomas
Sexo masculino Irradiao de cabea e pescoo Ndulo fixo, duro, irregular e Rouquido,
Idade < 20 anos na infncia e adolescncia indolor disfonia
Idade > 70 anos Ndulo de crescimento rpido Linfadenopatia cervical Disfagia
ou lentamente progressivo ipsilateral Dispneia
Histria familiar de cncer Metstases distncia
de tireoide Ndulo > 4 cm

Diagnstico
Como a avaliao clnica nem sempre sensvel para detectar uma disfuno tireoideana,
principalmente em pacientes idosos, a dosagem de tireotrofina (TSH) deve ser solicitada na
investigao inicial. Se a concentrao de TSH estiver abaixo da faixa de normalidade, as
concentraes de tiroxina (T4) e de tri-iodotironina (T3) devero ser solicitadas para caracterizar a
presena e o grau de tireotoxicose, depois de afastadas situaes ou uso de medicamentos que levem
supresso do TSH. Cerca de 10% dos pacientes com ndulos solitrios apresentam TSH suprimido
e ndulo hiperfuncionante. Nestes casos, no necessria a realizao de puno aspirativa com
agulha fina (PAAF), uma vez que esses ndulos raramente so malignos.
Se as concentraes de TSH estiverem elevadas, a dosagem de anticorpo antitireoperoxidase
(AntiTPO) poder ser solicitada para confirmar a presena de tireoidite de Hashimoto. Diante de um
quadro de tireoidite de Hashimoto, havendo um ndulo bem definido na ultrassonografia (US), a
PAAF ser realizada seguindo os mesmos critrios dos pacientes sem esta condio.
A dosagem de calcitonina pode ser interessante para afastar tumores medulares em pacientes acima
de 40 anos com ndulos pequenos, no sendo, entretanto, rotina na investigao inicial. A dosagem
de tireoglobulina um teste relativamente insensvel no diagnstico de neoplasia maligna da tireoide
e no indicada durante a avaliao.

Exames de Imagem
ULTRASSONOGRAFIA DE TIREOIDE: A US da tireoide um excelente mtodo para a deteco
de ndulos, com sensibilidade de 95%, superior aos outros mtodos de imagem mais sofisticados,
como a tomografia computadorizada (TC) e a ressonncia magntica (RM). Algumas caractersticas
do ndulo evidenciadas pela US esto associadas a um maior risco de malignidade, conforme
Quadro 22.2.

QUADRO 22.2
 Achados ultrassonogrficos sugestivos de benignidade e malignidade
Ndulos benignos Ndulos malignos
Ecotextura hiper ou isoecoica Hipoecoico
Margens regulares Contornos irregulares
Halo hiperecoico perifrico completo e uniforme Halo hipoecoico perifrico parcial ou ausente
Calcificaes grosseiras Microcalcificaes
Cisto puro de paredes finas e lisas Cistos com rea slida em parede
Vascularizao perifrica ao Doppler Vascularizao central ao Doppler

Ela dever ser realizada em todos os pacientes com um ou mais ndulos tireoideanos. O exame
permite uma avaliao adequada do tamanho do(s) ndulo(s) e de suas caractersticas, a
monitorizao e o acompanhamento do crescimento nodular, diferenciando cistos simples, com baixo
risco de malignidade, de ndulos slidos ou mistos. A US pode servir tambm como guia para
procedimentos diagnsticos, como a PAAF guiada por US, e teraputicos, como a aspirao de
cistos, a injeo intranodular de etanol e a terapia com laser.
A elastografia avaliao da elasticidade do ndulo por meio da US. A sua combinao com os
achados da US aumenta a sensibilidade e a especificidade para deteco de leses malignas, porm
o seu papel definitivo na avaliao dos ndulos e suas limitaes ainda precisam ser mais bem
avaliados.
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA, RESSONNCIA MAGNTICA E TOMOGRAFIA
COM EMISSO DE PSITRONS: A TC, a RM e a tomografia com emisso de psitrons (PET
scan) so exames raramente necessrios na avaliao da doena nodular tireoideana. Os dois
primeiros so teis na avaliao de bcios mergulhantes e nos casos de compresso ou invaso de
estruturas adjacentes tireoide.
PUNO ASPIRATIVA COM AGULHA FINA: A PAAF o mtodo mais acurado disponvel
para distinguir ndulos benignos de malignos, com sensibilidade de 65 a 98% e especificidade de 72
a 100%, dependendo da experincia do examinador e do citopatologista que interpreta o material
aspirado. um procedimento relativamente fcil, de baixo custo e praticamente sem riscos de
complicaes mais srias.
A indicao de PAAF deve levar em considerao a histria clnica (em especial, os fatores de
risco para malignidade), o tamanho do ndulo e os achados da US. Os ndulos hipercaptantes e os
puramente csticos no devem ser puncionados para excluso de malignidade. As indicaes de
PAAF esto resumidas no Quadro 22.3.

QUADRO 22.3

Indicaes de puno aspirativa com agulha fina em ndulos de tireoide

Tamanho do ndulo Indicao de PAAF
< 0,5 cm No indica
0,5 cm Paciente com alto risco de malignidade (clnico ou US)
1 cm Ndulo slido hipoecoico
1,5 cm Ndulo slido iso ou hiperecoico
2,0 cm Ndulo complexo ou espongiforme
Ndulo com aparente extenso extratireoideana Todos
Linfonodo suspeito na US PAAF do linfonodo
 PAAF, puno aspirativa com agulha fina; US, ultrassonografia.

Os resultados da anlise citolgica devem ser descritos conforme o sistema de Bethesda, dividido
em seis categorias: I (amostra no satisfatria), II (leso benigna), III (atipias/leso folicular de
significado indeterminado), IV (suspeita de neoplasia folicular ou neoplasia folicular), V (suspeita
de malignidade) e VI (maligna).
Alguns fatores contribuem para a obteno de amostras insatisfatrias, como inexperincia do
examinador, vascularizao aumentada, componente cstico do ndulo e critrios utilizados na
adequao da amostra. A repetio da PAAF guiada por US provavelmente resultar em amostras
adequadas. Se a reaspirao no obtiver resultado, a retirada cirrgica do ndulo dever ser
considerada, principalmente se a leso for maior do que 2 cm ou apresentar outros critrios de
malignidade (clnicos ou ultrassonogrficos).
CINTILOGRAFIA: O mapeamento pode ser realizado com iodo radioativo (131I ou 123I) e
pertecnetato de Tecncio (99mTc), preferindo-se os radioistopos iodados, que so captados e
organificados pela glndula e apresentam menor risco de falso-negativo.
O mapeamento tireoideano com iodo radioativo est indicado na suspeita de ndulo funcionante,
com TSH subnormal. O ndulo hiperfuncionante (ndulo quente) com ou sem supresso extranodular
quase sempre benigno. Nos casos de amostras de PAAF compatveis com o diagnstico de leso
folicular (categoria IV de Bethesda), o mapeamento com radioiodo pode ser considerado. Caso se
documente um ndulo quente, a cirurgia no necessria.

Tratamento
O tratamento supressivo com levotiroxina na doena nodular benigna da tireoide no recomendado,
em parte devido a restries de uso de doses elevadas em longo prazo e seus efeitos colaterais sobre
os sistemas cardiovascular e sseo.
Nas citologias benignas (categoria II de Bethesda), nenhum outro estudo diagnstico
recomendado. No necessrio repetir a PAAF quando o resultado for negativo para malignidade, na
maioria dos casos. Os pacientes devem ser seguidos em intervalos regulares, com exame
ultrassonogrfico seriado 12 a 18 meses aps a PAAF inicial, podendo ser ampliados com o passar
do tempo nos casos de estabilidade do tamanho do ndulo. A puno guiada dever ser repetida caso
haja aumento do ndulo maior do que 20% neste perodo de tempo ou o ndulo apresente
caractersticas sugestivas de malignidade na US.
Nos pacientes que apresentarem ndulos classificados na categoria III de Bethesda (atipias/leso
folicular de resultado indeterminado), a PAAF deve ser repetida em 3 a 6 meses. Se o resultado se
mantiver, recomenda-se cirurgia para aqueles pacientes com alta suspeita de malignidade. Os
pacientes que apresentarem ndulos com baixa suspeita de malignidade podem ser acompanhados.
Quando as amostras so compatveis com o diagnstico de neoplasia folicular (categoria IV de
Bethesda), e o ndulo for no funcionante, indicada a cirurgia. A lobectomia pode ser considerada
nos ndulos solitrios com menos de 4 cm e baixa suspeita de malignidade, e a tireoidectomia total
deve ser considerada quando os ndulos forem maiores do de 4 cm, bilaterais ou com alto risco de
malignidade.
 No caso da citologia do material aspirado ser suspeita de malignidade (categoria V de Bethesda)
ou maligna (categoria VI de Bethesda), a tireoidectomia total est indicada.
A Figura 22.1 resume a avaliao e o tratamento dos ndulos tireoideanos.
FIGURA 22.1 Investigao e conduta do ndulo tireoideano. *Ver Quadro 22.3.
PAAF, puno aspirativa com agulha fina.

Ndulos tireoideanos em situaes especiais

A avaliao diagnstica na infncia e durante a gravidez similar descrita. A exceo a
contraindicao formal cintilografia durante o perodo gestacional e de lactao.
Na gravidez, a PAAF deve ser realizada se a paciente apresenta eutireoidismo ou hipotireoidismo.
Se o TSH estiver suprimido, deve-se aguardar at o final da gestao para a realizao da
cintilografia.
Se a PAAF em uma mulher grvida for positiva para malignidade, pode-se aguardar o trmino da
gestao para a interveno cirrgica, uma vez que dados retrospectivos indicam que atrasos no
tratamento menores do que 1 ano parecem no interferir no prognstico, e o comportamento biolgico
do tumor no parece ser diferente durante a gravidez. Se, entretanto, o ndulo apresentar crescimento
rpido, a cirurgia deve ser indicada preferencialmente no segundo trimestre da gestao.

Bcio multinodular
Definio
Bcio corresponde ao aumento de volume da glndula tireoide, podendo ser difuso ou nodular. O
bcio difuso ocorre devido disormonognese, infiltrao glandular (p. ex., algumas tireoidites) ou
estmulo dos receptores de TSH (p. ex., TSH, anticorpo antirreceptor de tireotrofina [TRAb],
gonadotrofina corinica humana [hCG]), que fazem a glndula aumentar de volume homogeneamente.
O bcio coloide multinodular (BCM) decorre da replicao excessiva multifocal das clulas
foliculares tireoideanas, com crescimento heterogneo da glndula. Este aumento pode ocorrer com
aumento da funo tireoideana (bcio multinodular txico [BMNT]), sem alterao da funo ou, em
alguns casos, com hipotireoidismo.

Epidemiologia
A ocorrncia de BCM mais frequente em mulheres e se correlaciona inversamente com o aporte de
iodo para a populao. A prevalncia de BCM na populao adulta varia de < 5% em regies
suficientes em iodo para > 30% em regies com insuficincia de iodo.

Quadro clnico
A maioria dos pacientes com BCM no apresenta sintomas, e o desconforto esttico pode ser a nica
queixa do paciente. Quando o BCM sintomtico, as manifestaes clnicas variam de acordo com o
tamanho, o estado funcional e a localizao do bcio (extra ou intratorcico). Hipertireoidismo,
clnico e subclnico, ocorre em 25% dos pacientes. Bcios intratorcicos podem apresentar
compresso traqueal e, menos frequentemente, esofagiana. Nesses casos, dispneia, tosse, rouquido
ou disfagia podem estar presentes. Paralisia do nervo frnico, sndrome de Horner e sndrome da
veia cava superior podem ocorrer, embora sejam extremamente raros.
 Em pacientes com BCM, sintomas de dor ou compressivos de instalao aguda geralmente
decorrem de degenerao cstica ou hemorragia intranodular.

Diagnstico
A avaliao de pacientes com BCM deve levar em considerao dois aspectos principais: a funo
tireoideana e os sintomas compressivos. O TSH deve ser solicitado para todos os pacientes com
BCM, sendo investigao adicional realizada naqueles com TSH suprimido (ver Captulo 20,
Hipertireoidismo).
Nos pacientes com sintomas compressivos ou com bcio de extenso intratorcica, a realizao de
TC ou RMN de regio crvico-torcica pode ser de auxlio no planejamento teraputico: avaliao
de extenso e relao anatmica com estruturas adjacentes. Quando se opta pela TC, esta deve ser
realizada sem contraste. Na necessidade de uso de contraste, o uso de medicamento antitireoideano
previamente realizao do exame deve ser considerada, visando a evitar o efeito Jod-Basedow
(hipertireoidismo induzido por sobrecarga de iodo). A RMN apresenta rendimento semelhante TC;
entretanto, apresenta custo mais elevado e menos disponvel. A realizao de espirometria pode
auxiliar na avaliao de compresso traqueal, visto que os achados de obstruo de via area no
exame podem anteceder os sintomas.
Diversos estudos mostram que o risco de malignidade de um ndulo em um BCM semelhante ao
de um ndulo isolado da tireoide. Portanto, o risco de carcinoma deve ser avaliado seguindo os
mesmos princpios aplicados para os ndulos tireoideanos isolados.

Tratamento
O tratamento de escolha para BCM com suspeita de neoplasia, sintomas compressivos importantes
ou extenso intratorcica ainda o cirrgico. Visto que o BCM tende a aumentar de volume com o
tempo e que os riscos de complicaes cirrgicas aumentam com a idade, o tratamento precoce do
BCM sintomtico uma tendncia. Em pacientes com sintomas compressivos ou extenso
intratorcica que no so candidatos cirurgia, o iodo radioativo pode ser usado. Reduo de
volume ocorre na ordem de 30 a 50% um ano aps tratamento com iodo, e melhora dos sintomas em
66 a 100% dos pacientes tem sido relatada.

Leituras sugeridas
American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper DS, Doherty
GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid
nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009;19(11):1167-214.
Cooper DS, Laderson PW. The thyroid gland. In: Gardner DS, Shoback D, editors. Greenspans basic & clinical endocrinology. 9th ed.
New York: McGraw-Hill Education; 2011. p. 209-26.
Rosrio PW, Ward LS, Carvalho GA, Graf H, Maciel RM, Maciel LM, et al. Thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: update on
the Brazilian consensus. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013;57(4):240-64.
Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic difuse and nodular goiter ant thyroid neoplasia. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR,
Kronenberg HM. Williams textbook of endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Elsevier; 2011. p. 440-77.
23
Carcinoma
diferenciado de tireoide
Rafael Selbach Scheffel
Jos Miguel Dora
Simone Magagnin Wajner
Erika Laurini de Souza Meyer
Ana Luiza Maia

Epidemiologia
O cncer de tireoide uma neoplasia maligna incomum, sendo responsvel por 1% do total de
neoplasias (0,5% do total de cnceres nos homens e 1,5% nas mulheres). No entanto, constitui a
neoplasia maligna mais comum do sistema endocrinolgico, respondendo por aproximadamente 95%
dos casos de carcinomas desse sistema. A incidncia de neoplasia maligna da tireoide em Porto
Alegre (RS) de 1,1/100.000 habitantes para homens e 2,7/100.000 habitantes para mulheres. No
Brasil, a estimativa para o cncer da tireoide em mulheres para o ano de 2014 de 9.200 casos
novos, sendo o 4 tumor maligno mais frequente em mulheres e o 13 em homens. Nas ltimas trs
dcadas, observou-se um aumento da incidncia deste tipo de neoplasia em praticamente todos os
pases do mundo. Estudos realizados nos Estados Unidos demonstraram que a incidncia triplicou de
1975 a 2009 (4,9 para 14,3 casos por 100.000 habitantes). No Brasil, um levantamento realizado na
cidade de Florianpolis1 e na cidade de So Paulo2 tambm demonstrou um aumento da incidncia,
inclusive com taxa superior observada nos estudos americanos.

Patologia
Os trs tipos histolgicos mais comuns do cncer de tireoide so o carcinoma papilar de tireoide
(CPT), o carcinoma folicular de tireoide (CFT) e o carcinoma medular de tireoide (CMT). Os dois
primeiros so denominados carcinomas diferenciados da tireoide (CDT) e correspondem a cerca de
90% dos casos. As clulas dos CDTs mantm algumas caractersticas das clulas foliculares das
quais se originaram, como resposta ao hormnio estimulante da tireoide (TSH), capacidade de captar
e incorporar iodo, bem como de expressar a protena tireoglobulina (Tg). Essas caractersticas da
clula folicular, preservadas nos tumores diferenciados de tireoide, tm implicaes no tratamento e
no seguimento desses pacientes.
O carcinoma papilar tem disseminao preferencialmente linftica, com 20 a 50% dos casos
apresentando metstases linfonodais ao diagnstico. Histologicamente, este tumor se apresenta com
estruturas papilares com ncleos em vidro-despolido e incluses intracelulares. Invaso vascular
incomum, e corpos psamomatosos em geral so abundantes.
 O carcinoma folicular mais agressivo do que o carcinoma papilar e apresenta disseminao
hematognica. A diferenciao entre adenoma folicular e carcinoma folicular desafiadora, podendo
ser feita apenas por meio da identificao de metstases ou da invaso capsular ou vascular ao
exame histopatolgico.

Diagnstico
A apresentao clnica do CDT geralmente por meio de ndulo palpvel ou detectado em exame de
imagem cervical. A suspeita de carcinoma de tireoide pode ocorrer por sinais ou sintomas sugestivos
de invaso local, de crescimento rpido ou por achados com ultrassonografia (US) sugestivos de
malignidade (ver Captulo 22, Ndulo e bcio multinodular da tireoide).
Ndulos suspeitos ou maiores do que 1 cm em dimetro devem ser puncionados com orientao
ultrassonogrfica para avaliao citolgica. A puno aspirativa com agulha fina (PAAF),
principalmente quando realizada por examinador experiente e com orientao ultrassonogrfica,
satisfatria em cerca 85% dos casos. Se, na US, forem identificados ndulos linfticos suspeitos nas
cadeias centrais e laterais no pescoo, a aspirao com agulha fina tambm est indicada. Essa
abordagem permite um plano cirrgico inicial mais abrangente, que aborda no s o tumor primrio
na tireoide, mas tambm linfonodos metastticos. As punes diagnsticas sugestivas de carcinoma,
de neoplasia folicular, indeterminadas ou repetidamente insatisfatrias, devem ser encaminhadas
para tratamento cirrgico. O diagnstico definitivo de carcinoma de tireoide sempre feito por meio
da histologia. Devido implicao do diagnstico histolgico para os pacientes e familiares, todos
os carcinomas de tireoide devem ser submetidos imuno-histoqumica para Tg e calcitonina,
marcadores de clula folicular e parafolicular, respectivamente.

Tratamento inicial
Cirurgia
A tireoidectomia total o tratamento recomendado para os CDTs. Esse procedimento elimina a
necessidade da reinterveno cirrgica (totalizao) e facilita o acompanhamento desses tumores por
meio da dosagem da Tg. A disseco dos linfonodos cervicais deve ser realizada nos casos de
suspeita de metstases detectados pela US cervical pr-operatria, pela dosagem da Tg no aspirado
ou durante a cirurgia. A disseco profiltica dos linfonodos do compartimento central (nvel VI),
frequentemente acometidos, no est recomendada na ausncia de linfonodos suspeitos e nos
pacientes com proposta de radioiodoterapia ps-tireoidectomia.

Radioiodoterapia
A terapia com iodo radioativo (131I) tem como objetivo tratar restos cervicais que no tenham sido
tratados com a cirurgia (chamada ento de ablativa) ou tratar metstases cervicais (chamada de
teraputica). A indicao de terapia ablativa tema de controvrsia na literatura, com vises
divergentes entre os atuais consensos de cncer de tireoide. De maneira geral, aceita-se que a terapia
com iodo radioativo (131I) est indicada nos pacientes com alto risco de recorrncia/doena
persistente, resseco tumoral incompleta e para tratamento de metstases distncia. De forma
semelhante, a maioria dos consensos tambm concorda que, nos pacientes de baixo risco (em
especial, naqueles tumores menores do que 1 cm, nicos e com resseco completa), a terapia com
131I no recomendada. Estratgias alternativas para selecionar os pacientes candidatos ao uso de 131I

vm sendo estudadas, em especial o uso da dosagem da Tg ps-operatria, sendo que dois estudos j
testaram a estratgia de selecionar os pacientes para o tratamento ablativo com iodo pela dosagem da
Tg ps-operatria. No primeiro deles, 104 pacientes de baixo risco (CDT limitado tireoide e sem
variante histolgica agressiva) foram avaliados com Tg ps-operatria, e aqueles que apresentassem
nvel srico < 1 ng/mL (59 pacientes; 59,6% da amostra) no receberam iodo.3 Em um seguimento
mdio de 3,3 anos, nenhum dos pacientes apresentou recidiva. No segundo estudo, 136 pacientes com
CPT de baixo risco (variantes histolgicas no agressivas, estgio TNM/AJCC T1b-3 N0 M0) com
Tg ps-operatria < 1 ng/mL e ultrassonografia cervical sem anormalidades foram includos.4
Durante acompanhamento mdico de 44 meses (variao 12 a 72 meses), apenas dois pacientes
apresentaram recorrncia cervical do CPT. Estes dois estudos demonstram que a utilizao do nvel
de Tg ps-operatria para selecionar pacientes de baixo risco para o uso de dose ablativa de iodo
parece ser uma estratgia eficiente e, de fato, a National Comprehensive Cancer Network incorporou
esta recomendao em seu ltimo consenso.
Em relao dose de 131I, com base em estudos recentes em pacientes com risco de
recorrncia/doena persistente, que mostraram equivalncia entre as doses de 30 e 100 mCi, a
preferncia pela utilizao da dose de 30 mCi. As doses de 100 mCi so reservadas para o
tratamento de pacientes com doena cervical volumosa sem condies de tratamento cirrgico e para
aqueles com metstases distncia. A dose de 131I pode ser repetida, se necessrio. Cabe ressaltar,
entretanto, que os riscos associados radiao se correlacionam com a dose de 131I acumulada.
O preparo para a ablao tireoideana/terapia com 131I feito com hipotireoidismo endgeno
ocasionado pela suspenso da reposio de levotiroxina por 3 a 4 semanas, ou pelo uso do TSH
recombinante (rhTSH), que est reservado a pacientes com comorbidades agravadas pelo
hipotireoidismo. Estas duas estratgias objetivam elevar o TSH acima de > 30 mUI/L. Devido ao seu
efeito positivo e baixo custo, uma dieta restrita em iodo recomendada durante duas semanas prvias
ao 131I. Dosagens sricas da Tg e do anticorpo antitireoglobulina devem ser solicitadas
imediatamente antes da administrao do 131I, pois a Tg com o TSH > 30 mUI/L esto diretamente
correlacionados com a presena de metstases, sendo preditores da evoluo a mdio e longo
prazos. A gravidez e a amamentao so contraindicaes absolutas terapia ablativa.

Terapia supressiva
O nvel de supresso do TSH com levotiroxina deve ser individualizado de acordo com a
classificao de risco e efeitos adversos. Indica-se ateno nos pacientes idosos, com cardiopatia
isqumica ou arritmia, e naqueles com baixa densidade mineral ssea. Nveis iniciais de TSH < 0,1
mUI/L esto indicados em pacientes de alto risco e naqueles com doena persistente evidente.
Pacientes de alto risco sem doena aparente e Tg indetectvel aps o tratamento inicial podem ser
acompanhados com nveis de TSH entre 0,1 a 0,5 mUI/L durante os primeiros 5 anos e, aps esse
perodo, a ausncia de recidiva tumoral permite a manuteno da reposio de levotiroxina com
nveis de TSH entre 0,5 e 2 mUI/L. Os pacientes de baixo risco com evidncia de cura aps a terapia
inicial podem ser acompanhados com nveis de TSH entre 0,5 e 2 mUI/L desde o incio do
seguimento.

Tratamento da doena persistente

Aps o tratamento inicial, 65% dos pacientes so considerados livres de doena, e 35% so
classificados como tendo doena persistente. Estes com doena persistente podem ser classificados
como tendo apenas doena bioqumica ou com doena estrutural (locorregional ou distncia).

Doena locorregional
Cerca de 10 a 20% dos pacientes com CDT apresenta doena persistente cervical, e o tratamento
mais indicado para esta situao a exciso cirrgica. Quando a resseco cirrgica for incompleta
e/ou a leso for 131I-captante, o paciente pode ser encaminhado para uma dose teraputica de 131I. A
radioterapia externa tambm pode ser uma opo em pacientes selecionados.

Metstases distncia
Apesar de pouco frequentes (5-10%), as metstases distncia so importantes determinantes do
prognstico e constituem a principal causa de morte relacionada ao CDT. A sobrevida mdia dos
pacientes com metstase distncia no momento do diagnstico de 30 a 50% em 5 anos, e as taxas
de mortalidade so ainda maiores na presena de metstases no sistema nervoso central (SNC)
(mediana de sobrevida de 1 ano). Os principais fatores prognsticos em pacientes com metstase
distncia so a idade, o local da metstase e a capacidade de captar 131I.
PULMONARES: No caso de metstases pulmonares 131I-captantes, em geral micronodulares,
recomendam-se doses empricas de 100 a 150 mCi de 131I. Essa dose pode ser repetida a cada 6 a 12
meses, desde que as leses permaneam 131I-captantes. O exame de rastreamento corporal total
(RCT) realizado aps a dose, que indica os stios e a intensidade de captao de 131I, e a Tg srica
fornecem as informaes sobre a resposta ao tratamento. Pneumonite actnica e fibrose pulmonar so
complicaes raras do tratamento com doses repetidas de 131I. Recomenda-se, portanto, o
acompanhamento da funo pulmonar nos pacientes com doena pulmonar volumosa. Para as
macroleses pulmonares no iodocaptantes, podem ser consideradas a exrese cirrgica, a
radioterapia externa paliativa.
SSEAS: Quando a metstase ssea isolada, a resseco cirrgica completa da leso a
alternativa teraputica mais indicada. A radioterapia externa uma opo a ser considerada,
principalmente nos casos de metstase ssea dolorosa em que h contraindicao resseco.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL: Metstases no SNC so complicaes raras no CDT,
acontecendo em cerca de 1% dos pacientes. Estes pacientes apresentam sobrevida bastante reduzida
(em geral, menor do que um ano). O tratamento pode ser cirrgico ou com radioterapia externa,
sendo que estudos observacionais sugerem que o tratamento cirrgico, quando possvel, apresenta
melhores resultados, devendo ser a primeira escolha.
Novas terapias
Nos ltimos anos, o conhecimento cumulativo dos mecanismos moleculares e das vias de sinalizao
intracelulares, envolvidas na patognese das neoplasias, tem possibilitado o desenvolvimento de
novas terapias-alvo dirigidas.
A ativao descontrolada dos receptores tirosina-cinases corresponde a um dos principais
mecanismos envolvidos no desenvolvimento e na progresso do cncer. O fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF, do ingls vascular endothelial growth factor) uma molcula que
exerce funes crticas na angiognese fisiolgica e patolgica e na linfangiognese. A inibio do
VEGF via bloqueio de seus receptores representa um novo enfoque para a terapia contra o cncer.
Estudos recentes com novas medicaes que inibem o VEGF e seus receptores em CDT tm
demonstrado bons resultados. Alm do VEGF, a patognese do CDT envolve tambm a presena de
mutaes somticas de genes da via MAPK, como o B-RAF e o RAS. Desse modo, a utilizao de
medicamentos com atividade antitirosina-cinase se apresenta como uma nova opo teraputica no
manejo do CDT avanado, principalmente nos casos refratrios ao iodo.

Acompanhamento
O CDT considerado uma neoplasia de comportamento indolente, com baixas taxas de morbidade e
mortalidade. A sobrevida mdia em 10 anos de 93 a 98%, caracterizando o CDT como uma das
neoplasias malignas com maior chance de cura. No entanto, uma pequena parcela destes pacientes
apresenta curso clnico mais agressivo, caracterizado por persistente e recorrncia que levam
morbidade e mortalidade. O grande desafio no manejo do CDT a identificao desta parcela de
pacientes.
Na tentativa de melhorar a predio do prognstico dos pacientes com CDT, diversos sistemas de
estadiamento combinando os fatores citados foram propostos. Em comum, todos tm como objetivo
estimar o risco de mortalidade e/ou a recorrncia, guiar o tratamento e o seguimento, garantir uma
comunicao efetiva entre os diferentes profissionais, permitindo a comparao de dados entre
diferentes centros. A maioria dos sistemas foi desenvolvida para estratificar corretamente as taxas de
mortalidade, porm so menos precisos para predio de recorrncias e presena de doena
persistente.
A maioria dos sistemas inclui idade ao diagnstico, tamanho do tumor, invaso extratireoideana e
presena de metstases distncia (Tabela 23.1). O American Joint Committee on Cancer Staging
System of Tumor Size, Nodal Metastases and Distant metastases (TNM/AJCC) e o Metastasis, Age,
Completeness of Ressection, Invasion and Size (MACIS) so os dois sistemas com melhor
desempenho para predizer desfechos em pacientes com CDT.

TABELA 23.1 Comparao entre os diversos sistemas de estadiamento para o carcinoma diferenciado da tireoide
EO TRC (1979) AGES (1987) AMES (1988) MACIS (1993) MSK (1995) NTCTCS (1998) TNM/AJCC (2010)
Fatore s do pacie nte
Idade X X X X X X X
Sexo X X

Fatore s do tumor
Tamanho X X X X X X
Multicentricidade X X

Grau do tumor X X
Invaso X X X X X X X
extratireoideana
Metstases em linfonodos X X X
Metstases distncia X X X X X X X

Fatore s do tratame nto

Completude da resseco X

EORTC, European Organization for Research on Treatment of Cancer; AGES, Age, histologic grade, tumor extent and size of the
primary tumor; AMES, Age, Metastases, Extent and Size of the primary tumor; MACIS, Metastasis, Age, Completeness of
ressection, Invasion and Size; MSK, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; NTCTS, National Thyroid Cancer Treatment
Cooperative Study; TNM/AJCC, American Joint Committee on Cancer staging system of tumor size, nodal metastases and distant
metastases; X, variveis includas no sistema.

O TNM/AJCC o sistema de estadiamento mais comumente utilizado (Quadro 23.1). Ele inclui
como variveis a idade do paciente (dicotomizada em 45 anos), o tamanho do tumor, a presena de
invaso extratireoideana e a presena de metstases em linfonodos e distncia. Os pacientes so
classificados em 4 estgios, com diminuio progressiva da sobrevida de acordo com os nveis mais
elevados de estgio. Os pacientes classificados como TNM/AJCC I tm uma sobrevida de
aproximadamente 100%, ao passo que os pacientes com classificao IV tm sobrevida de 5%. As
principais crticas a este sistema apontam a no incluso de variveis que sabidamente influenciam
na evoluo e no prognstico dos pacientes (tipo histolgico, multifocalidade, dados relacionados ao
tratamento) e a sua inabilidade em predizer desfechos que no a mortalidade (como recorrncias e
presena de doena persistente). O TNM/AJCC atualizado periodicamente, sendo que a ltima
verso (stima) foi publicada em janeiro de 2010.

QUADRO 23.1

Classificao TNM para carcinoma diferenciado de tireoide

T (Tumor) N (Metstases linfonodais) M (Metstases
distncia)
T1 < 2 cm N0 ausentes M0 ausentes
T2 24 cm N1a metstases no nvel VI M1 metstases
distncia
T3 > 4 cm limitado tireoide ou com invaso extratireoideana N1b metstases cervicais laterais ou
mnima mediastino superior
T4a invaso tecido subcutneo, laringe, traqueia, esfago ou nervo
recorrente
T4b invaso de fscia pr-vertebral ou envolvimento de cartida ou
vasos mediastinais
Tx tamanho desconhecido sem invaso extratireoideana

Outro sistema amplamente utilizado o Metastasis, Age, Completeness of ressection, Invasion and
Size (MACIS). Esse sistema utiliza um clculo que inclui as seguintes variveis: idade do paciente,
tamanho do tumor primrio, completude da resseco, presena de invaso e presena de metstases
distncia. O paciente classificado em quatro grupos (1-4), de acordo com o escore obtido. Os
pacientes com escore < 6 so classificados como grupo 1, apresentando mortalidade relacionada ao
CDT < 1%. Os pacientes do grupo 2 so aqueles com escores de 6 a 6,99, com mortalidade de
~11%. O grupo 3 compreende os pacientes com pontuao de 7 a 7,99 e apresenta mortalidade de
44%, e os pacientes com escore > 7,99 so includos no grupo 4 e apresentam mortalidade de 76%.
Conforme j mencionado, esses sistemas de estadiamento foram concebidos com o objetivo de
avaliar a mortalidade relacionada ao CDT. Uma vez que as taxas de mortalidade nessa neoplasia so
relativamente baixas (5 a 10%), sistemas que avaliem tambm a chance de recidiva so considerados
importantes nas definies do manejo destes pacientes. Com este objetivo, a American Thyroid
Association (ATA) props um sistema que tem como objetivo avaliar o risco de recorrncia. Nesse
sistema, o paciente classificado como de baixo, moderado ou alto risco. Os pacientes de baixo
risco so aqueles com diagnstico de carcinoma papilar sem histologia agressiva, sem invaso
vascular, que no apresentam extenso extratireoideana ou metstases, tiveram todo o tumor
ressecado e rastreamento com iodo demonstrando captao restrita regio cervical. Os pacientes de
risco moderado so aqueles com pelo menos um dos critrios: invaso microscpica de tecido
extratireoideano, metstases em linfonodos cervicais, captao fora do leito da tireoide no
rastreamento ou tumores com histologias mais agressivas. O grupo de pacientes de alto risco
composto por aqueles que apresentam metstases distncia ou tumor parcialmente ressecado ou
invaso macroscpica no momento da cirurgia. Alm deste, a Latin American Thyroid Society
(LATS) e a European Thyroid Association (ETA) desenvolveram sistemas semelhantes. As
principais diferenas entre esses sistemas que, nas propostas da LATS e da ETA, os pacientes
classificados como baixo risco pela ATA so subdivididos em muito baixo risco (tumores menores
do que 1 cm) e baixo risco (os demais considerados de baixo risco pela ATA). Alm disso, nos dois
primeiros, todos os pacientes no classificados como muito baixo ou baixo risco so considerados
de alto risco, ao passo que no sistema da ATA, existe a categoria de risco intermedirio (Quadro
23.2).

QUADRO 23.2

Comparao dos diferentes sistemas de classificao de risco propostos

pelas sociedades americana, europeia e latino-americana de tireoide
Risco ATA ETA LATS
Muito baixo risco NA Tumor unifocal com Tumor unifocal com
menos de 1 cm, sem menos de 1 cm, sem
invaso extratireoideana, invaso extratireoideana,
sem metstases sem metstases
Baixo risco Tumor intratireoideano Tumor multifocal Tumor multifocal
Sem histologia agressiva Tamanho de 14 cm Tamanho de 14 cm
Sem invaso vascular Sem metstases para Sem metstases para
Sem metstases para linfonodos ou distncia linfonodos ou distncia
linfonodos ou distncia Sem histologia agressiva
Sem captao fora do leito Sem invaso vascular
da tireoide no RCT Sem captao fora do
leito da tireoide no RCT
Risco intermedirio Metstase para linfonodo NA NA
Invaso extratireoideana
mnima
Invaso vascular
Histologia agressiva
Captao fora do leito
tireoideano no RCT
 Risco elevado Invaso extratireoideana Tumor com mais de 4 cm Metstases para
importante Invaso extratireoideana linfonodos
Resseco incompleta do importante Metstases distncia
tumor Metstases para Presena de doena
Metstases distncia linfonodos residual
Tg inapropriadamente Metstases distncia Histologia agressiva
elevada no seguimento Invaso extratireoideana
Tumor maior do que 4 cm
em pacientes com
mais de 45 anos
ATA, American Thyroid Association; ETA, European Thyroid Association; LATS, Latin American Thyroid Society; NA, no se
aplica; RCT, rastreamento corporal total; Tg, tireoglobulina

O seguimento dos pacientes com CDT realizado com avaliao clnica, monitorizao de exames
laboratoriais e de imagem. A avaliao clnica deve ser feita por meio de exame clnico com
palpao cuidadosa da regio cervical e linfonodos. Recomenda-se que os pacientes de baixo risco
com a primeira avaliao negativa tenham seguimento anual, e os indivduos de alto risco ou aqueles
com doena persistente na avaliao inicial devem ser acompanhados semestralmente.
A Tg um marcador especfico do tecido tireoideano, sendo uma ferramenta importante no
seguimento dos pacientes com CDT. Diversas sries da literatura j demonstraram a importncia da
Tg no acompanhamento dos pacientes com CDT. Com base em tais dados, os consensos atuais de
tratamento de CDT recomendam a sua dosagem 6 a 12 meses aps o tratamento inicial em todos os
pacientes, com o intuito de avaliar a eficcia do tratamento e guiar o seguimento do paciente. De
maneira semelhante Tg, a dosagem do anticorpo antitireoglobulina (AATg) tem papel importante no
seguimento dos pacientes com CDT e est presente em cerca de 10% da populao em geral, porm
descrito em at 25% dos pacientes com CDT. A sua principal importncia a possibilidade de
interferncia na dosagem da Tg, causando resultados falso-negativos e falso-positivos. Em funo
disso, recomenda-se a mensurao dos nveis dos AATg em todos os pacientes em seguimento de
CDT. A Tg deve ser dosada antes da ablao com 131I, com TSH > 30 mUI/L (retirada hormonal ou
TSH recombinante), sendo considerada um fator prognstico importante, independente das variveis
clssicas de risco. O seguimento dos pacientes deve ser feito com a medida da Tg sob supresso
hormonal e do AATg. Se a medida da Tg for indetectvel, deve-se realizar a medida da Tg
estimulada em 9 a 12 meses aps a ablao com 131I. Aproximadamente 20% dos pacientes com Tg
negativa em supresso positivam este exame aps a retirada do hormnio tireoideano e, em um tero
desses pacientes, pode-se diagnosticar tumor persistente. Da mesma forma, uma Tg em elevao
pode indicar doena em evoluo. A presena de AATg ocorre em at 25% dos pacientes com cncer
de tireoide e altera a medida da Tg.
A US cervical deve ser realizada 6 a 12 meses aps o tratamento inicial. Linfonodos cervicais com
microcalcificaes, degenerao cstica ou arredondados sem hilo ecognico na US so suspeitos
para metstases. Deve-se realizar a puno por agulha fina do linfonodo suspeito para avaliao
citolgica e tambm medida da Tg no lavado da agulha.
O RCT pr-dose de iodo apresenta baixa sensibilidade e deve ser realizado apenas em casos
selecionados. O rastreamento ps-dose tem maior sensibilidade e capaz de identificar metstases
no visualizadas com outros mtodos de imagem.
A tomografia computadorizada (TC) deve ser feita naqueles pacientes que apresentem suspeita de
metstases distncia, devendo ser realizada nos stios onde h suspeita.
 Referncias
1 Cordioli MI, Canalli MH, Coral MHA. Increase incidence of thyroid cancer in Florianopolis, Brazil: comparative study of diagnosed
cases in 2000 and 2005. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53(4):453-60.
2 Veiga LH, Neta G, Aschebrook-Kilfoy B, Ron E, Devesa SS. Thyroid cancer incidence patterns in Sao Paulo, Brazil, and the U.S.
SEER program, 1997-2008. Thyroid. 2013;23(6):748-57.
3 Vaisman A, Orlov S, Yip J, Hu C, Lim T, Dowar M, Freeman JL, Walfish PG. Application of post-surgical stimulated thyroglobulin for
radioiodine remnant ablation selection in low-risk papillary thyroid carcinoma.Head Neck. 2010;32(6):689-98.
4 Rosario PW, Mineiro Filho AF, Prates BS, Silva LC, Calsolari MR. Postoperative stimulated thyroglobulin of less than 1 ng/ml as a
criterion to spare low-risk patients with papillarythyroid cancer from radioactive iodine ablation.Thyroid. 2012;22(11):1140-3.

Leituras sugeridas
Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Revised American Thyroid Association management
guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009;19(11):1167-214.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Thyroid Carcinoma.
2014 [capturado em 18 jan 2015]. Disponvel em: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf. [Acesso restrito].
Pitoia F, Ward L, Wohllk N, Friguglietti C, Tomimori E, Gauna A, et al. Recommendations of the Latin American Thyroid Society on
diagnosis and management of differentiated thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53(7):884-7.
Rosario PW, Ward LS, Carvalho GA, Graf H, Maciel RM, Maciel LM, et al. Thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: update on
the Brazilian consensus. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013;57(4):240-64.
PARTE IV
Hipfise
24
Sndrome de Cushing
Fabola Costenaro
Ticiana C. Rodrigues
Alex Pospich Cioffi
Guilherme Rollin
Mauro A. Czepielewski

Definio
A sndrome de Cushing (SC) um estado clnico decorrente do excesso de glicocorticoides
circulantes e foi descrita inicialmente em 1912 por Harvey Cushing. Ela pode ser ocasionada pelo
uso de glicocorticoide exgeno ou pela produo endgena excessiva de esteroides suprarrenais,
especialmente cortisol.
A Doena de Cushing (DC) diagnosticada quando o excesso de cortisol decorre de causa
hipofisria.

Epidemiologia
O amplo uso de glicocorticoides exgenos na prtica clnica, seja por via oral, injetvel, inalatria,
por pomadas ou colrios, faz desta a principal causa de SC, podendo chegar a 99% dos casos em
algumas casusticas, reforando a importncia da anamnese detalhada diante de um caso suspeito de
SC.
Descartado o uso exgeno de glicocorticoides, a principal causa da SC endgena na populao
adulta a DC, responsvel por 80 a 85% dos casos. O adenoma suprarrenal representa 10 a 15%, e
o carcinoma suprarrenal, 5% dos casos de SC. As outras causas so raras.
A DC ocorre predominantemente em mulheres (relao 3 ou 4:1), com pico de incidncia entre a
terceira e quarta dcadas de vida. A incidncia estimada de 0,7 a 2,4 casos/milho/ano, com
prevalncia de 39,1 casos/milho de habitantes. O risco relativo de morbidade e mortalidade na DC
varia de 2 a 6 vezes acima da populao em geral, podendo equiparar-se durante a remisso da
doena.

Fisiopatologia
Em condies fisiolgicas, o cortisol apresenta seu pico de secreo em torno das seis horas da
manh, com uma reduo gradual ao longo do dia e seu nadir entre a meia-noite e trs horas da
manh.
Na SC, independente da etiologia, haver excesso de glicocorticoides circulantes e perda da
regulao fisiolgica do eixo hipotlamo-hipfise suprarrenal (HHS), comprometendo o ritmo
circadiano de secreo do cortisol. Na DC, pode haver a produo excessiva de todos os esteroides
suprarrenais, (cortisol, sulfato de desidroepiandrosterona [SDHEA] e desidroepiandrosterona
[DHEA]); no carcinoma suprarrenal, alm do aumento dos esteroides suprarrenais, os esteroides
sexuais tambm podem estar elevados; e no adenoma suprarrenal, apenas a produo de cortisol
excessiva.
Em alguns pacientes, a SC pode apresentar-se de forma cclica, ou seja, com perodos de
inatividade da doena.

Quadro clnico
As manifestaes clnicas da SC esto descritas no Quadro 24.1. Entretanto, muitas vezes, os
quadros so mais leves, e necessria uma alta suspeita clnica para que o diagnstico possa ser
estabelecido em fases iniciais da patologia.

QUADRO 24.1

Manifestaes clnicas da sndrome de Cushing

Manifestaes clnicas mais especficas Manifestaes clnicas menos especficas
Pletora e fcies em lua-cheia Obesidade centrpeta (95%)
Fragilidade capilar e estrias violceas HAS (80%)
Miopatia proximal DM/intolerncia glicose (2560%)
Osteopenia/osteoporose Dislipidemia (4070%)
Em crianas Transtornos psiquitricos (70%)
Ganho de peso com reduo da velocidade de crescimento Hipogonadismo
Hiperandrogenismo/hirsutismo
Irregularidade menstrual
Eventos tromboemblicos
Fraturas vertebrais (3050%)
Nefrolitase
DM, diabetes melito; HAS, hipertenso arterial sistmica.

Diagnstico diferencial
Conforme mencionado, deve ser investigada a utilizao de glicorticoides exgenos. H situaes
que simulam o diagnstico clnico e/ou laboratorial da SC por interferirem na regulao do eixo
HHS, como alcoolismo, sndrome dos ovrios policsticos, DM descompensado, depresso grave e
obesidade mrbida, sendo denominados estados hipercortisolmicos sem SC.

Diagnstico
Para o sucesso no manejo destes pacientes, necessrio que a investigao obedea a uma sequncia
lgica: inicialmente, o diagnstico sindrmico e, depois, o diagnstico etiolgico (Figura 24.1).
FIGURA 24.1 Fluxograma da rotina dos casos suspeitos de sndrome de Cushing.

1 passo: Diagnstico da sndrome de Cushing

O diagnstico da SC realizado por meio da presena de manifestaes clnicas sugestivas de
hipercortisolismo associadas a exames laboratoriais confirmatrios da hipersecreo de cortisol
(Tabela 24.1). importante ressaltar que necessria a presena de dois ou mais testes alterados
para realizao do diagnstico sindrmico. Com a validao do cortisol salivar meia-noite, tornou-
se possvel a avaliao ambulatorial do ritmo circadiano dos pacientes, tendo em vista que o cortisol
plasmtico meia-noite necessita de internao hospitalar para sua realizao. Para a excluso do
diagnstico da SC, necessria a realizao de, no mnimo, dois testes distintos e em momentos
diferentes, tendo em vista a elevada prevalncia de um dos testes normais nos casos de SC leve ou
cclica: 54% para o cortisol ps 1 mg de dexametasona overnight, 92% para cortisol salivar e 88%
para a cortisolria. Por este motivo, os exames devem ser repetidos. Por esta mesma razo, devem
ser coletadas 2 a 3 amostras de cortisolria de 24 horas. A cortisolria de 24 horas deve ser sempre
acompanhada de creatinria de 24 horas para avaliao da adequao da coleta. A elevao da
cortisolria acima do limite superior da normalidade considerada alterada; entretanto, acima de 3 a
4 vezes o limite superior da normalidade sugere mais fortemente o diagnstico de SC.
TABELA 24.1 Desempenho dos testes no diagnstico da sndrome de Cushing.
Te ste Ponto de corte Se nsibilidade (%) Espe cificidade (%)
Cortisol aps 1 mg de dexa overnight 1,8 g/dL 95 80
5 g/dL 85 95
Cortisolria de 24 h > limite superior da normalidade 90100 5098
Cortisol salivar meia-noite > 145 ng/dL 95100 93100
Cortisol srico meia-noite Dormindo: > 1,8 g/dL 100 20
Acordado: > 7,5 g/dL 96 8396
Cortisol aps 0,5 mg de dexa 6/6 h por 48 h Srico: > 1,85 g/dL 6795 70100
Urinrio: > 200 g/24 h

dexa: dexametasona.

2 passo: Dosagem do hormnio adrenocorticotrfico

Divide-se a investigao da SC conforme o nvel srico do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH)
em ACTH-dependente (nvel normal ou elevado) (Quadro 24.2), ou ACTH-independente (nvel
indetectvel, < 5 pg/mL) (Quadro 24.3), que corresponde de 15 a 20% dos casos de SC.
Deve ser observada a condio de coleta do ACTH, pois se trata de hormnio instvel em
temperatura ambiente. Caso a amostra no seja coletada em frasco congelado e processada em
centrfuga congelada, o ACTH pode ser degradado, ocasionando um resultado falsamente
indetectvel. Por esta razo, recomenda-se que, diante do valor de ACTH < 5 pg/mL, uma nova
amostra confirmatria, coletada em condies ideais, seja sempre realizada.

QUADRO 24.2

Causas da sndrome de Cushing hormnio adrenocorticotrfico-dependente

Produo hipofisria de ACTH (8590%) Produo ectpica de ACTH ou CRH (1015%)
Adenoma hipofisrio (corticotrofinoma) Carcinoma pulmonar (55%)
10% macroadenoma Carcinoide brnquico e outros (12%)
90% microadenoma Tumor pancretico (10%)
Carcinoma hipofisrio Tumor tmico (5%)
Estmulo crnico suprarrenal pelo ACTH Carcinoma medular de tireoide (5%)
Hiperplasia suprarrenal macronodular Feocromocitoma (3%)
Carcinoma prstata, mama, ovrio,
clon, vescula biliar (10%)
*Em relao SC ACTH-independente, o adenoma suprarrenal a principal causa, correspondendo a 70-75% dos casos, e o
carcinoma suprarrenal representa 20-25% dos casos. As outras causas so raras.
**Importante descrever que, em crianas, diferentemente que nos adultos, 65% da SC ACTH-independente. Destes 65%, o

carcinoma suprarrenal responsvel por 50% dos casos, e os 15% restantes so secundrios ao adenoma suprarrenal.
ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; CRH, hormnio liberador de corticotrofina.

QUADRO 24.3

Causa de sndrome de Cushing hormnio adrenocorticotrfico-independente

Adenoma suprarrenal (7075%)
Carcinoma suprarrenal (2025%)
 Hiperplasia suprarrenal macronodular ACTH-independente (< 1%)
PPNAD
Sndrome de Carney
Sndrome de McCune-Albright
Expresso aberrante de receptor: GIP IL-1
Iatrognico: glicocorticoide exgeno
ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; PPNAD, hiperplasia suprarrenal nodular pigmentada primria; GIP, polipeptdeo
insulinotrpico dependente da glicose (do ingls glucose-dependent insulinotropic polypeptide, tambm conhecido por peptdeo
inibitrio gstrico); IL-1, interleucina 1.
Fonte: Adaptado de Stewart e Krone.1

3 passo: Diagnstico etiolgico da sndrome de Cushing conforme

nvel do hormnio adrenocorticotrfico
Sndrome de cushing hormnio adrenocorticotrfico-dependente:
DOENA DE CUSHING: A DC caracteriza-se pela presena de um corticotrofinoma hipofisrio. O
diagnstico etiolgico de DC nos pacientes com SC estabelecido por meio de:
1. O ACTH srico normal ou elevado;
2. Supresso do cortisol srico ou urinrio aps a administrao de 8 mg de dexametasona
overnight ou 2 mg 6/6h por 48h (Liddle II);
3. Presena de adenoma em imagem hipofisria por ressonncia magntica (RM) (S: 60 a 70%);
4. Nos pacientes com imagem hipofisria negativa, necessria a presena de gradiente central/
perifrico do ACTH durante cateterismo bilateral simultneo do seio petroso inferior com
estmulo de CRH ou de desmopressina (1-desamino-8-d-arginina vasopressina [DDAVP]);
5. Adicionalmente, pode ser utilizado o estmulo perifrico do cortisol /ACTH ao CRH ou DDAVP
(Tabela 24.2).

TABELA 24.2 Desempenho dos testes para diagnstico da doena de Cushing

Te ste Ponto de corte Se nsibilidade (%) Espe cificidade (%)
Liddle II Cortisol srico ou urinrio < 50% basal 65100 50100
Cateterismo bilateral simultneo do seio petroso inferior Gradiente central/perifrico ACT H > 2 basal ou >3 aps CRH ou 96 93100
3 aps DDAVP 8495 62100
Estmulo ao CRH perifrico ACT H > 50% do basal 85 100
Estmulo ao DDAVP perifrico Pico ACT H > 27 pg/mL 8287* 9091*
do basal

*No diagnstico diferencial com estados hipercortisolmicos sem sndrome de Cushing.

ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; CRH, hormnio liberador de corticotrofina; DDAVP, desmopressina.

Em relao ao teste com estmulo ao CRH, a resposta do ACTH perifrico ao CRH > 50% no
diagnstico diferencial da DC dos tumores ectpicos produtores de ACTH apresenta uma acurcia
diagnstica de 86% (Tabela 24.2). A utilizao do CRH no diagnstico diferencial do estado
hipercortisolmico sem SC e DC tem sensibilidade de 98 a 100% e especificidade de 60 a 62% para
a elevao do cortisol srico acima de 1,4 g/dL com o estmulo do CRH aps o trmino do teste de
Liddle II. Com relao ao teste do DDAVP, tem se mostrado acurado na diferenciao da DC com os
estados hipercortisolmicos sem SC, com acurcia de 85 a 94% para o pico de ACTH 27 pg/mL
aps DDAVP e de 90% para o incremento do ACTH > 18 pg/mL aps DDAVP associado ao cortisol
srico basal > 12 g/dL.

TUMOR ECTPICO PRODUTOR DE HORMNIO ADRENOCORTICOTRFICO: Nos

pacientes com SC ACTH-dependente com investigao no compatvel com DC, deve ser
investigada a topografia do tumor ectpico produto de ACTH por meio de exames complementares
conforme o Quadro 24.4, com a sequncia de investigao podendo ser determinada pela clnica do
paciente ou histria familiar de risco para determinado tumor.

QUADRO 24.4

Investigao da fonte de tumor ectpico produtor de hormnio

adrenocorticotrfico
Imagem trax
Radiografia torcica TC trax Fibrobroncoscopia
Imagem abdome
TC abdome
Endoscopia digestiva alta
Colonoscopia
Mamografia:
PSA:
Ultrassonografia de tireoide
TC de regio cervical
Catecolaminas e metanefrinas urinrias
Octreoscan
Cromogranina srica
cido 5 hidroxi indolactico em urina de 24 h
Calcitonina srica
TC, tomografia computadorizada; PSA, antgeno prosttico especfico.

Sndrome de Cushing hormnio adrenocorticotrfico independente

O ACTH indetectvel indica doena suprarrenal primria. Dessa forma, necessrio um exame de
imagem das suprarrenais. Indica-se, geralmente, a TC de abdome, focada em suprarrenais, com
cortes finos de 3 a 5 mm e com descrio das caractersticas da imagem. Se houver ndulo
suprarrenal, importante descrever a densidade pr-contraste, em Unidades Hounsfield (UH), 1
minuto aps contraste (fase portal, de mxima densidade) e 10 minutos aps contraste (fase venosa
tardia, j de desimpregnao do contraste). Tendo esses valores, pode-se calcular o washout da
leso, que importante na diferenciao entre adenoma e carcinoma suprarrenal.1 Para explicaes
mais aprofundadas sobre avaliao da TC em relao densidade pr-contraste e washout ver
Captulo 29, Incidentaloma suprarrenal.
A ressonncia magntica (RM) no o primeiro exame a ser realizado, pois ela no mais acurada
do que a TC nestes casos e tem um custo muito superior. indicada apenas em casos selecionados,
como em casos indeterminados pela TC ou suspeitos de invaso local ou envolvimento da veia cava.
Caractersticas das leses suprarrenais
Adenoma suprarrenal
menor do que 4 cm, homogneo, com bordas regulares e tem densidade pr contraste menor do que
10 UH (indicando densidade de gordura devido sua natureza rica em lipdeos). H casos em que a
densidade pr-contraste maior do que 10 UH; no entanto, o washout em 10 minutos rpido (maior
do que 50%). Clinicamente, h incio gradual dos sinais e sintomas de SC.

Carcinoma suprarrenal
Geralmente, maior do que 4 cm, heterogneo e com bordas irregulares. A presena de reas de
necrose, hemorragia, calcificao, invaso local e aumento de linfonodos tambm sugestiva de
carcinoma. A densidade pr-contraste maior do que 20 UH e o washout em 10 minutos lento
(menor do que 50%), devido vascularizao do carcinoma.
Clinicamente, h incio sbito do quadro clnico de SC. O paciente pode apresentar tambm dor e
massa abdominal palpvel. Pode haver a secreo concomitante de outros esteroides suprarrenais,
como andrognios ou mineralocorticoides. Assim, pode haver virilizao, se for mulher (hirsutismo,
acne, engrossamento da voz, clitoromegalia, atrofia mamria e calvcie temporal). Desta maneira,
hiperandrogenismo associado a SC ACTH-independente indicativo de carcinoma suprarrenal.
importante lembrar que a bipsia de suprarrenal no diferencia adenoma de carcinoma. Na
presena de ndulo suprarrenal unilateral sugestivo de carcinoma, devem ser solicitados andrognios
suprarrenais (sulfato de DHEA, androstenediona, testosterona e 17-hidroxi-progesterona) e tambm
estradiol em homens ou mulheres na ps-menopausa. Alm disso, pelo risco de haver metstases em
pulmo, fgado, linfonodos e ossos, deve-se tambm fazer TC de trax e cintilografia ssea como
exames de estadiamento.

Hiperplasia suprarrenal macro ou micronodular

Apresentam-se como alteraes em ambas as suprarrenais. O complexo de Carney (mixoma atrial,
leses de pele pigmentadas, tumores de nervo perifrico, mama e testculo) pode estar associado
PPNAD.

Avaliao e manejo das comorbidades

Estabelecido o diagnstico de SC, em todos os pacientes se deve avaliar a presena ou no de
diabetes melito (DM), hipertenso arterial, cardiopatia isqumica, dislipidemia, osteoporose,
fraturas e coagulopatias. Estes distrbios podem exigir manejos especficos cujo resultado pode
interferir no risco cirrgico. Como rotina, deve-se tambm prevenir a estrongiloidase sistmica,
tratando todos os pacientes com tiabendazol, cambendazol ou ivermectina.

Tratamento
Tratamento da sndrome de Cushing ACTH dependente
Doena de Cushing
Atualmente, a cirurgia transesfenoidal (CTE) com adenomectomia seletiva constitui-se no tratamento
de escolha para a maioria dos pacientes com DC. Os demais tratamentos encontram seu papel na
falncia teraputica da CTE, na recidiva aps CTE ou em pacientes muito enfermos, no sentido de
permitir uma posterior realizao da CTE.
CIRURGIA TRANSESFENOIDAL: A taxa de remisso aps CTE observada em bons centros
atinge at 96% nos microadenomas e 53% nos macroadenomas. Alm disso, as taxas de cura na
segunda CTE so inferiores s da primeira CTE, e as chances de hipopituitarismo aumentam nas
reintervenes. A mortalidade perioperatria aps CTE na DC 1 a 4% em centros com experincia
e, na maioria das vezes, ocorre por infarto agudo do miocrdio (IAM) ou tromboembolia pulmonar
(TEP). O risco de complicaes perioperatrias maiores (fstulas, hiponatremia grave, diabetes
inspido permanente) de 3 a 15%, e o risco de hipopituitarismo, de 30 a 50%. A possibilidade de
reinterveno cirrgica precoce, menos de 15 dias de intervalo entre as CTE, foi proposta por alguns
autores; entretanto, a experincia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre na reinterveno precoce
foi muito ruim, com taxa de remisso de 0% nos cinco pacientes com doena persistente submetidos
precocemente segunda CTE. Sugere-se que no seja administrado glicocorticoide de rotina no
perodo perioperatrio, para que possa ser coletado cortisol srico 6, 12, 24, 36, 48 horas e 10 a 12
dias aps a cirurgia e que hidrocortisona ou mesmo prednisona s sejam administradas em casos de
insuficincia suprarrenal clnica ou laboratorial (cortisol 5 g/dL). De acordo com Czepielewski e
colaboradores,2 a presena do nadir do cortisol 3,5 g/dL nas primeiras 48 horas permitiu um
valor preditivo positivo (VPP) para remisso cirrgica de 100%; em 10 a 12 dias de ps-operatrio,
o nadir do cortisol 5,7 g/dL apresentou VPP de 100% e valor preditivo negativo (VPN) de 78%
para remisso da DC, e o nadir do cortisol 10,3 g/dL, um VPP de 100% e VPN de 95% para
persistncia da DC no ps-operatrio.

SUPRARRENALECTOMIA BILATERAL: Est associada cura de aproximadamente 100% dos

casos de DC, com rpida resoluo do hipercortisolismo. No entanto, implica uso de reposio de
glicocorticoide e mineralocorticoide ao longo de toda a vida do indivduo, alm do risco de 8 a 45%
dos pacientes desenvolverem sndrome de Nelson. Em pacientes operados por videolaparoscopia, a
mortalidade PO em torno de 1,1%.
RADIOTERAPIA: A radioterapia convencional apresenta remisso em at 83% dos casos entre 2 a
10 anos aps a aplicao. O hipopituitarismo frequente. H elevao do risco relativo de
mortalidade cerebrovascular em at 5,2, e o risco de uma segunda neoplasia est em torno de 2 a
2,4%. Em relao radioterapia convencional, a radiocirurgia provavelmente apresenta menor risco
de complicaes cerebrovasculares. O uso da radioterapia como rotina para preveno da sndrome
de Nelson nos pacientes suprarrenalectomizados no tem mais sido sugerida (Tabela 24.3).
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO: Os medicamentos mais utilizados no controle da DC so
os inibidores da esteroidognese suprarrenal, destacando-se o mitotano e o cetoconazol. O
cetoconazol o medicamento mais comumente utilizado. Em metanlise recente, o cetoconazol
ocasionou remisso da DC em 70% (intervalo de confiana [IC] 95%: 25 a 93%) dos casos.
Recentemente, duas entidades regulatrias internacionais (US Food and Drug Administration e a
Agncia Europeia de Regulamentao de Medicamentos) publicaram parecer sugerindo a suspenso
do usofabricao do cetoconazol sistmico como medicamento antifngico devido ao risco de
hepatotoxicidade fatal.3,4 Estas barreiras regulatrias podem limitar o uso deste medicamento no
tratamento da DC em um futuro prximo. O mitotano apresenta maior frequncia de eventos
adversos, sendo necessrio um nvel plasmtico de mitotano de 8 a 8,5 mg/L para controle do
hipercortisolismo. A metirapona apresenta eficcia semelhante ao cetoconazol (75%); entretanto, os
efeitos mineracorticoides decorrentes do bloqueio da 11--hidroxilase, alm do hirsutismo e acne,
limitam o tratamento em longo prazo. A mifepristona apresenta melhora clnica como reduo de
peso em 5,8% e melhora no metabolismo glicmico nos pacientes com DC; contudo, como no reduz
os nveis de cortisol circulantes, acarreta dificuldade na mensurao do seu efeito e est liberada nos
Estados Unidos apenas para pacientes com DC diabticos. Estudos recentes tm avaliado as
medicaes que atuam inibindo a secreo de ACTH pelo tumor como a cabergolina, que atua nos
receptores dopaminrgicos tumorais, e o pasireotide, que atua nos receptores tumorais de
somatostatina (SST1, SST2, SST3, SST5).4 A associao de diferentes classes medicamentosas tem
sido avaliada em pequenos grupos de pacientes, porm com excelentes resultados, como a
associao de cetoconazol cabergolina, que normalizou a cortisolria de 24 horas em dois teros
dos pacientes, e a combinao escalonada de pasireotide, de cabergolina e de cetoconazol
normalizou a cortisolria em 88% dos pacientes (Tabela 24.4).

TABELA 24.3 Tratamento no medicamentoso da doena de Cushing

Cirurgia Cirurgia se cundria Radiote rapia Suprarre nale ctomia bilate ral
primria
Remisso (%) 5396 067 5483 100
Recidiva (%) 564 564 At 20 At 10
Hipopituitarismo(%) 3050 46100 76100 No
Desvantagens Complicaes Complicaes Incio ao tardio Dependncia glico/
PO maiores: PO menores: 210 anos, risco mineralocorticoide
at 15% 85% de DCV sndrome de Nelson 845%

Mortalidade 14% 14% 5,3x DCV 1,1%

PO, ps-operatrio; DCV, doena cerebrovascular.

TABELA 24.4 Tratamento medicamentoso da doena de Cushing

Cabe rgolina Pasire otide Ce toconaz ol Me tirapona Mitotano Mife pre stona
Stio de ao Hipfise Hipfise Suprarrenal Suprarrenal Suprarrenal Periferia
Mecanismo Agonista dopaminrgico Anlogo somatostatina Inibe esteroidognese Inibe esteroidognese Adrenoltico Antagonista receptor de cortisol
Doses 23,5 mg/sm 900 g bid 4001.200 mg/d 5006.000 mg/d 2,61,1g 3001.200 mg/d
Remisso 3040% 2629% 5070% 50% 70% 60%
Paraefeitos Valvopatia cardaca* GI hiperglicemia/ GI e10% HAS, GI, neurolgicos, Fadiga,
diabetes disfuno edema, hipercolesterolemia, vmitos,
heptica, hipocalemia, IS, teratogenicidade hipocalemia,
raramente hirsutismo residual espessamento
insuficincia endometrial, IS
heptica

Bid, 2x/dia; d, dia; sm, semana; GI, gastrintestinal; HAS, hipertenso arterial sistmica; IS, insuficincia suprarrenal.
*Incerteza nas doses utilizadas.
Remisso/Recidiva/Seguimento
Considera-se remisso da DC a resoluo do hipercortisolismo clnico, a normalizao da
cortisolria de 24 horas e a presena de supresso do cortisol srico aps 1 mg de dexametasona
overnight < 1,8 g/dL ou a dependncia de glicocorticoide. A taxa de recidiva da DC muito
varivel entre os diferentes centros, devendo-se, em parte, aos diferentes critrios de remisso
adotados e durao do seguimento dos pacientes. importante acompanhar indefinidamente os
pacientes com DC com no mnimo uma avaliao anual com trs amostras de cortisolria de 24 horas
e teste de supresso cortisol com 1 mg de dexametasona overnight, tendo em vista que a recidiva da
DC pode ocorrer mesmo aps vrios anos de remisso clnica. Devido ao importante
comprometimento da densidade ssea durante a doena, importante a avaliao peridica do ganho
de massa ssea aps o tratamento da DC, alm do controle das outras comorbidades associadas
doena que contribuem para o aumento da morbimortalidade destes pacientes. Neste contexto,
importante a recuperao da miopatia e o controle da hipertenso arterial, do DM, das dislipidemias
e a vigilncia quanto ao desenvolvimento de vasculopatias, tanto perifricas quanto cardacas e
cerebrais.

Tumor ectpico produtor de hormnio adrenocorticotrfico

A resseco do tumor, quando identificado, o tratamento de escolha. Quando a fonte tumoral no
identificada ou o tumor irressecvel, deve ser realizado tratamento medicamentoso da SC ou
suprarrenalectomia bilateral, conforme descrito acima para DC. A suprarrenalectomia precoce pode
ser til para reduzir a morbimortalidade destes pacientes.

Tratamento da sndrome de Cushing hormnio adrenocorticotrfico-

independente
Adenoma suprarrenal
O tratamento de escolha para o adenoma suprarrenal produtor de cortisol, independente do seu
tamanho, a suprarrenalectomia unilateral videolaparoscpica, com taxa de cura de 100%. Aps
cirurgia, sempre se deve avaliar a presena de insuficincia suprarrenal por supresso da suprarrenal
contralateral, que pode durar de meses a anos. Deve-se realizar reposio com glicocorticoides, com
reduo gradual at a recuperao da suprarrenal contralateral.

Carcinoma suprarrenal
O tratamento de escolha suprarrenalectomia unilateral, geralmente aberta, pelo risco de ruptura da
cpsula do tumor pela manipulao que ocorre se for realizar via videolaparoscpica. Na maioria
dos casos, tambm se realiza tratamento adjuvante com mitotano (agente adrenoltico), na
dependncia do estadiamento oncolgico (critrios de McFarlaine e Weiss): estgio I: tumor < 5 cm,
II: > 5 cm, sem invaso de linfonodos, III: qualquer tamanho tumoral, com invaso local ou
linfonodos comprometidos e IV: presena metstase distncia. Mesmo havendo metstase, realiza-
se suprarrenalectomia, pois diminui a sintomatologia da SC e tambm aumenta a eficcia do mitotano
adjuvante. O prognstico dependente do estadiamento tumoral, com 50% de sobrevida em 40 meses
nos estgios I, II e III e apenas 10% no estgio IV.

Hiperplasia suprarrenal bilateral (macro ou micronodular)

Em casos de SC leve moderada, indica-se suprarrenalectomia unilateral e, nos casos de SC grave,
indica-se suprarenalectomia bilateral.

Referncias
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endocrinology.12th ed. Philadelphia: Elsevier; 2011. p. 479-536.
2 Czepielewski MA, Rollin GA, Casagrande A, Ferreira NP. Criteria of cure and remission in Cushings disease: an update. Arq Bras
Endocrinol Metabol. 2007;51(8):1362-72.
3 United States Food an Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole)
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4 mar 2015]. Disponvel em: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM362444.pdf
4 European Medicines Agency science Medicines Health. European Medicines Agency recommends suspension of marketing
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5 Gadelha MR, Vieira Neto L. Efficacy of medical treatment in Cushings disease: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf).
2014;80(1):1-12.

Leituras sugeridas
Bertagna X, Guignat L. Approach to the Cushings disease patient with persistent/recurrent hypercortisolism after pituitary surgery. J
Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1307-18.
Clayton RN, Raskauskiene D, Reulen RC, Jones PW. Mortality and morbidity in Cushings disease over 50 years in stoke-on-trent, UK:
audit and meta-analysis of literature. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):632-42.
Costenaro F, Rodrigues TC, Rollin GA, Czepielewski MA. [Assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in Cushings disease
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Czepielewski MA, Colli M, Harlos T, Silveiro SP, Maraschin J, Copette F, Leito CB, et al. [Octreotide + bilateral adrenalectomy in the
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Feelders RA, Hofland LJ. Medical treatment of Cushings disease. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):425-38.
Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, et al. The diagnosis of Cushings syndrome: an Endocrine
Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40.
Rollin G, Ferreira NP, Czepielewski MA. Prospective evaluation of transsphenoidal pituitary surgery in 108 patients with Cushings
disease. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007;51(8):1355-61.
Rollin GA, Costenaro F, Gerchman F, Rodrigues TC, Czepielewski MA. Evaluation of the DDAVP Test in the diagnosis of cushings
disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2014.
Rollin GAF, Ferreira NP, Junges M, Gross JL, Czepielewski MA. Dynamics of Serum cortisol levels after transsphenoidal surgery in a
cohort of patients with Cushings disease. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89 (3):1131-9.
25
Incidentalomas hipofisrios
Eduardo Bardou Yunes Filho
Mauro A. Czepielevski

Definio
Incidentalomas hipofisrios so leses encontradas em exames de imagem como ressonncia
magntica (RM) e tomografia computadorizada (TC), realizados por outros motivos no relacionados
ao eixo hipotlamo-hipfise, e para os quais no havia suspeio clnica prvia. Por definio, no
h ocorrncia de sintomas especficos da leso hipofisria, como dficit visual ou neurolgico, nem
manifestaes clnicas de hipopituitarismo ou de produo hormonal excessiva. Quando menores do
que 1 cm, as leses so consideradas microincidentalomas e, quando maiores ou iguais a essa
medida, macroincidentalomas.

Epidemiologia
A prevalncia de incidentalomas hipofisrios estimada por meio de dados de necropsia e de
exames de imagem, como RM e/ou TC de crnio, realizados para investigao de doenas no
hipofisrias. A frequncia encontrada de 10% em autpsias com distribuio semelhante entre
gneros e faixas etrias, sendo a maioria de microadenomas. Nos pacientes submetidos TC,
microincidentalomas so encontrados em 4 a 20% e, na RM, em 10 a 38% dos pacientes.
Macroincidentalomas foram evidenciados em 0,2% dos que realizaram TC contra 0,16% dos que
realizaram RM. No h dados de estudos epidemiolgicos realizados em pacientes de faixa etria
peditrica.

Quadro clnico
Por definio, a maioria dos incidentalomas assintomtica, sendo encontrados em exames
realizados para outros fins e, portanto, sem apresentar quadro clnico sugestivo de leso hipofisria.
No entanto, esses tumores podem crescer e, com o tempo, apresentar sintomas compressivos com
comprometimento visual e sintomas inespecficos, como, por exemplo, cefaleia. Se forem tumores
secretores, podem vir a apresentar a sndrome especfica do hormnio produzido em excesso. Alm
disso, podem ocorrer sinais clnicos de hipopituitarismo e de acometimento de nervos cranianos
prximos ao seio cavernoso (pares III, IV, V e VI).
Na histria natural de incidentalomas e adenomas no secretores hipofisrios, h uma tendncia
maior para crescimento tumoral em macroincidentalomas e em leses slidas quando comparados
aos microincidentalomas e leses csticas. A ocorrncia de apoplexia hipofisria e piora visual em
geral rara.
Etiologia
Cerca de 90% dos casos que evoluem para cirurgia so adenomas hipofisrios, e os 10% restantes,
leses de origem no hipofisria, na maior parte craniofaringeomas e cistos de bolsa de Rathke.
O Quadro 25.1 mostra os possveis diagnsticos diferenciais de leses selares.

QUADRO 25.1

Diagnstico diferencial das massas selares

Adenomas hipofisrios: Micro ou macroadenomas produtores ou no de hormnios (prolactina, FSH, LH, GH, ACTH, TSH,
subunidade );
Tumores de restos celulares: Craniofaringeoma, cisto de bolsa de Rathke, cordoma, lipoma, cisto coloide;
Leses benignas: Meningiomas, gangliocitomas, hamartoma, mioblastoma;
Tumores de clulas germinativas: Germinoma, teratoma, disgerminoma;
Leses vasculares: Aneurisma;
Leses malignas: Sarcomas, linfomas, carcinomas metastticos;
Doenas granulomatosas: Sarcoidose, histiocitose X, granuloma de clulas gigantes;
Outras: Gliomas, hipofisite linfoctica, hipertrofia hipofisria, cisto aracnoide, leses infecciosas (tuberculose, abscesso).
FSH, hormnio floliculoestimulante; LH, hormnio luteinizante; GH, hormnio de crescimento; ACTH, hormnio
adrenocorticotrfico; TSH, tireotrofina.

Diagnstico
Sempre devem ser realizados anamnese e exame fsico detalhados, bem como avaliao laboratorial
de hipersecreo hormonal, em todos os pacientes com incidentaloma hipofisrio, independentemente
de seu tamanho ou da presena de sintomas. Alm disso, a presena de hipopituitarismo deve ser
avaliada naqueles com macroadenomas (uma ou mais deficincia hormonal hipofisria anterior pode
estar presente em at 30% desses pacientes) e em pacientes com microadenomas maiores (6 a 9 mm).
Na avaliao da presena de deficincias hormonais, deve ser medido tiroxina livre (T4L) e TSH,
cortisol e ACTH, testosterona, LH, FSH e fator de crescimento semelhante insulina tipo 1 (IGF-1).
Nveis baixos de gonadotrofinas em mulheres ps-menopusicas indicam hipopituitarismo, e em
homens excluem a presena de hipogonadismo primrio quando a testosterona est baixa. Em
mulheres pr-menopusicas, a avaliao gonadal pode ser realizada com a histria e exame fsico.
Se os exames basais no forem esclarecedores, podem ser necessrios testes funcionais, como a
realizao do teste de estmulo de ACTH com 1 g de cortrosina nos casos de nveis de cortisol
entre 3-15 g/dL.
Para avaliar a presena de hiperfuno hipofisria, deve ser medida a prolactina, o GH e IGF-1 e
ACTH/cortisol. Nveis de prolactina 250 g/L so frequentemente indicativos de diagnstico de
prolactinoma, exceto na presena de gestao ou uso de alguns medicamentos. Nos casos de nveis
baixos/moderados em macroadenomas volumosos, deve ser realizada a dosagem de prolactina com
diluio de soro para se assegurar que estes valores no sejam falsamente reduzidos devido
presena do efeito gancho. Se persistirem dvidas diagnsticas entre prolactinoma e adenomas no
funcionantes (provocando compresso da haste hipofisria e aumento de prolactina), pode ser feito
teste teraputico com agonistas dopaminrgicos em baixa dose por curto tempo, avaliando a ausncia
de resposta em relao ao tamanho do tumor, ou eventual crescimento na presena de tumores no
funcionantes.
Mesmo que a presena de tumores secretores de GH silenciosos seja rara, a avaliao de sua
presena deve ser feita com a dosagem inicial de IGF-1 e teste de tolerncia oral glicose com
dosagens de GH. O rastreamento universal da sndrome de Cushing controverso, devendo ser feito
apenas em vigncia de suspeita clnica, devido elevada taxa de falso-positivos. Para a presena de
tumores mais raros, como tireotropinomas e gonadotrofomas, a avaliao feita com dosagens de
TSH/tiroxina livre (T4L) e FSH/LH, respectivamente, quando suspeita clnica.
Pacientes com histria pessoal ou familiar de neoplasia endcrina mltipla devem ser investigados
para a sndrome suspeita.
Mais detalhes da investigao de hipopituitarismo e de doenas especficas em que h
hipersecreo hormonal (acromegalia, sndrome de Cushing, etc.) so apresentados nos captulos
especficos.
O campo visual deve ser avaliado em todos os pacientes em que h abaulamento ou compresso do
quiasma ou de nervos pticos evidenciados pela ressonncia magntica, j que as anormalidades de
campo visual podem estar presentes em 5 a 15% dos pacientes assintomticos ao diagnstico. Para
esse fim, deve ser feito exame fsico e campimetria visual.
recomendada a realizao de RM em todos os pacientes para melhor avaliao do
incidentaloma, j que, em alguns casos, o achado inicial feito pela TC, mas a RM o mtodo de
imagem de escolha nestes casos.

Tratamento
O seguimento e o tratamento dos incidentalomas hipofisrios esto esquematizados no fluxograma da
Figura 25.1.
FIGURA 25.1 Seguimento e tratamento de incidentalomas hipofisrios. *Considerar essa abordagem em pacientes com
microincidentalomas maiores (6 a 9 mm).
RM, ressonncia magntica.

Tratamento medicamentoso com agonistas dopaminrgicos (cabergolina, bromocriptina) est

indicado para os prolactinomas. A eficcia deste tratamento em incidentalomas hipofisrios mostra
reduo de 10 a 60% do volume tumoral. O uso de anlogos da somatostatina e da cabergolina
oferece alguma resposta tambm para os tumores no funcionantes; porm, os dados so insuficientes
para indicar tratamento medicamentoso nos incidentalomas hipofisrios, com exceo dos
prolactinomas.
A indicao cirrgica feita para todos os tumores hipofisrios hiperfuncionantes que no os
prolactinomas, ou para aqueles em que h abaulamento ou compresso do quiasma ptico pela leso,
dficit visual relacionado, oftalmoplegia ou comprometimento neurolgico por compresso tumoral.
Outra indicao seria a apoplexia hipofisria com dficit visual. A cirurgia tambm deve ser
considerada em casos de crescimento tumoral significativo, cefaleia persistente, perda de funo
hipofisria e em mulheres com desejo de gestar quando h leso prxima ao quiasma ptico. No h
consenso para se definir o conceito de crescimento tumoral significativo, devendo-se individualizar
cada caso; por exemplo, um crescimento de 1 mm em um tumor intraselar de 5 mm pode no ser
significativo clinicamente, mas o mesmo crescimento em uma leso a 3 mm do quiasma pode ser
importante.
Nos pacientes para quem a cirurgia no for indicada, o seguimento clnico recomendado com
realizao de RM aps seis meses, nos casos de macroincidentalomas, e um ano, em
microincidentalomas. Se no houver aumento de tamanho, repetir anualmente nos primeiros casos e a
cada 1 a 2 anos nos microincidentalomas pelos trs anos seguintes e menos frequentemente aps isso.
 A campimetria visual est indicada quando houver crescimento do tumor por exames de imagem,
com abaulamento ou compresso do quiasma ou nervos pticos.
A avaliao clnica e laboratorial para hipopituitarismo deve ser feita aps seis meses da
avaliao inicial e, aps isso, anualmente em casos de macroincidentalomas. Essa avaliao no
necessria nos casos de microincidentalomas, quando o quadro clnico e a avaliao radiolgica
permanecem inalterados.

Leituras sugeridas
Buurman H, Saeger W. Subclinical adenomas in postmortem pituitaries: classification and correlations to clinical data. Eur J Endocrinol.
2006;154(5):753-8.
Fernndez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A, Gallegos-Orozco JF, Paul A, Lane MA, et al. Natural history of nonfunctioning
pituitary adenomas and incidentalomas: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):905-12.
Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, Molitch ME, Montori VM, Post KD, et al. Pituitary Incidentaloma: an endocrine society clinical
practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):894-904.
Molitch ME. Management of incidentally found nonfunctional pituitary tumors. Neurosurg Clin N Am. 2012;23(4):543-53.
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Scangas GA, Laws ER Jr. Pituitary incidentalomas. Pituitary. 2014;17(5):486-91.
26
Acromegalia
Fabola Costenaro
Alessandra Casagrande
Mauro A. Czepielewski

Definio
Acromegalia uma doena sistmica crnica decorrente da secreo excessiva do hormnio do
crescimento (GH, do ingls growth hormone) e da consequente superproduo, especialmente
heptica, do fator de crescimento semelhante insulina tipo 1 (IGF-1) tambm denominado
somatomedina C. O termo acromegalia derivado das palavras gregas akro, que significa
extremidade, e megas, que significa grande, e a doena foi descrita em 1886, por Pierre Marie. O
gigantismo resulta do aumento da produo de GH antes do fechamento da cartilagem de crescimento,
ocasionando alta estatura.

Epidemiologia
A doena rara, com incidncia de 3 a 4 casos por milho e prevalncia de 40 a 70 casos por milho
de habitantes. Entretanto, estas estimativas podem estar subestimadas, especialmente pelo atraso no
diagnstico. A maior prevalncia ocorre entre 30 e 50 anos, no havendo predileo por gnero.

Etiologia
Em mais de 95% dos casos, a doena causada por um adenoma hipofisrio secretor de GH
(somatotropinoma). As demais causas esto listadas no Quadro 26.1.

QUADRO 26.1

Causas de acromegalia
Produo hipofisria de GH (98%)
Adenoma hipofisrio (95%)
Densamente granulado (30%)
Esparsamente granulado (30%)
Clulas produtoras de GH e PRL (25%)
Clulas mamosomatotrficas (10%)
Clulas pluri-hormonais (*)
Stem-cells acidfilas (*)
Carcinoma hipofisrio (*)
Tumor ectpico (*)
Seio esfenoidal
Seio parafarngeo
Sndromes familiares (*)
Produo excessiva de GHRH (< 1%)
Central
Tumor hipotalmico (hamartomas, ganglioneuromas, coristoma)
Perifrico
Carcinoide brnquico
Tumores pancreticos
Carcinoma pulmonar de pequenas clulas
Adenoma suprarrenal
Carcinoma medular de tireoide
Feocromocitoma
Produo ectpica de GH (< 1%)
Tumores de ilhotas pancreticas
 Neoplasia endcrina mltipla tipo 1
Sndrome de McCune-Albright
Sndrome de Carney
FIPA
*< 1%
GH, hormnio do crescimento; PRL, prolactina; FIPA, adenoma hipofisrio familiar isolado; GHRH, hormnio liberador de hormnio
do crescimento.

Fisiopatologia
O somatotropinoma um tumor hipofisrio produtor de GH, seu crescimento lento e, apesar de sua
possvel invasividade, geralmente benigno. A secreo de GH ocorre de forma pulstil; entretanto,
a frequncia e a amplitude dos pulsos de GH esto aumentadas na acromegalia, com consequente
elevao dos nveis sricos de IGF-1. Em aproximadamente 30% dos tumores, existe cossecreo de
GH e prolactina. O tumor pode originar-se de uma mutao ativadora da subunidade da protena G
(-Gs), presente em torno de 30% dos casos, resultando em ativao constitutiva da adenilciclase. O
somatotropinoma pode ser de origem familiar, neste caso, geralmente acomete indivduos mais
jovens, e nos indivduos com adenoma hipofisrio familiar isolado (FIPA, do ingls familiar
isolated pituitary adenomas), foi descrita mutao na linhagem germinativa do gene AIP (aryl
hydrocarbon receptor interacting protein). A secreo excessiva de hormnio liberador de GH
(GHRH) por um tumor ectpico pode ocasionar a hiperplasia dos somatotrofos hipofisrios.
Durante o jejum, o GH promove a liplise e a oxidao de cidos graxos, alm de inibir a
oxidao da glicose e estimular a neoglicognese heptica; no perodo ps-prandial, estimula a
sntese proteica. O IGF-1 responsvel por muitos dos efeitos do GH, que incluem sntese de
protenas e proliferao celular.

Quadro clnico
As modificaes decorrentes da acromegalia ocorrem de forma insidiosa, contribuindo para o atraso
de 7 a 10 anos entre o surgimento dos primeiros sinais e sintomas e o diagnstico da doena. As
manifestaes podem ser decorrentes do excesso de GH/IGF-1 ou secundrias ao efeito de massa
exercido pelo tumor, j que a maioria (60 a 70%) deles se apresenta como macroadenomas (> 1 cm)
no momento do diagnstico. A apresentao clnica muito varivel e sofre influncia de vrios
fatores, como idade, durao da doena, tamanho e invasividade tumoral, alm da susceptibilidade
gentica para desenvolver comorbidades, como diabetes melito e hipertenso. Muitos pacientes so
diagnosticados por acaso, quando procuram atendimento mdico por cefaleia, distrbios visuais,
alteraes em arcada dentria, distrbios menstruais, artralgias ou apneia do sono (Quadro 26.2).

QUADRO 26.2

Manifestaes clnicas da acromegalia

Efeito local do tumor Visceromegalia
 Defeito de campo visual Lngua
Alterao em nervos cranianos Tireoide
Cefaleia Glndulas salivares
Efeitos sistmicos Fgado
Crescimento excessivo de extremidades Bao
e de partes moles Rim
Sistema musculoesqueltico Prstata
Gigantismo Sistema respiratrio
Prognatismo Distrbios do sono
M ocluso mandibular Apneia do sono
Artralgias e artrites Narcolepsia
Sndrome do tnel do carpo Alteraes endcrinas e metablicas
Acroparestesias Irregularidades menstruais
Miopatia proximal Galactorreia
Hipertrofia dos ossos da face da libido, impotncia, de SHBG
Sistema gastrintestinal Neoplasia endcrina mltipla tipo 1
Plipos colnicos Intolerncia glicose/DM
Pele Hipertrigliceridemia
Hiper-hidrose Hipercalciria
Pele oleosa 1,25-(OH) D3
Skin tags Hiporeninemia
Sistema cardiovascular da aldosterona
Hipertrofia ventricular esquerda de TBG
Hipertrofia septal assimtrica
Miocardiopatia
Hipertenso
IC
Skin tags, papiloma cutneo; IC, insuficincia cardaca; SHBG, globulina carreadora de esteroides sexuais, hiperparatireoidismo e
tumor de clula -pancretica; DM, diabetes melito; 1,25-(OH) D3, calcitriol; TBG, globulina carreadora de tiroxina.

Diagnstico diferencial
Algumas poucas situaes apresentam caractersticas clnicas semelhantes e podem levar suspeita
de acromegalia, como, acromegaloidismo, paquidermoperiostose, gigantismo cerebral (sndrome de
Sotos), esclerosteose e fcies leonina (hansenase). Em mulheres grvidas, podem-se desenvolver
fcies com algumas caractersticas de acromegalia, decorrentes das aes somatotrficas do
hormnio lactognio placentrio.

Diagnstico
Diagnstico laboratorial
HORMNIO DO CRESCIMENTO BASAL: Como a secreo de GH pulstil e estimulada por
uma srie de fatores, incluindo jejum, exerccio, estresse e sono, h grande variabilidade da
concentrao srica ao longo do dia. Na acromegalia, alm do aumento da frequncia e da amplitude
dos pulsos de secreo, os nveis de GH no decrescem tanto entre os pulsos secretrios. Entretanto,
existe grande sobreposio de valores entre os acromeglicos e pessoas normais, sendo necessrios
outros parmetros alm da medida de GH basal para o diagnstico de acromegalia. Geralmente,
indivduos sem acromegalia possuem GH basal < 0,4 ng/mL.
FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE INSULINA TIPO 1: Os nveis sricos de IGF-1
no apresentam secreo pulstil nem variao circadiana e, por isso, um marcador mais robusto
da secreo de GH das ltimas 24 horas. O IGF-1 est elevado em praticamente todos os indivduos
com acromegalia e fornece boa distino entre indivduos normais e acromeglicos. Contudo, os
resultados devem ser interpretados de acordo com a idade e o sexo de cada paciente. Em indivduos
saudveis, as concentraes sricas de IGF-1 so mais elevadas na puberdade e diminuem
gradualmente aps esse perodo.

TESTE DE TOLERNCIA ORAL GLICOSE: Em indivduos saudveis, existe supresso dos

nveis de GH aps sobrecarga oral de glicose, possivelmente pela ao estimuladora da glicose
sobre a secreo de somatostatina. Em pacientes com acromegalia, a resposta glicose est
diminuda, podendo ocorrer inclusive aumento paradoxal dos nveis de GH. O teste realizado
dosando o GH basal (antes da ingesto de glicose) e em 30, 60, 90, e 120 minutos aps
administrao de 75 g de glicose via oral. A resposta ao teste considerada diagnstica de
acromegalia quando o menor valor de GH aps a ingesto de glicose (nadir) for > 0,4 ng/mL (Figura
26.1). Em casos em que o IGF-1 e o GH estejam indubitavelmente elevados, o teste de tolerncia
oral glicose (TOTG) no obrigatrio. Pacientes diabticos no devem ser submetidos ao TOTG
(Quadro 26.3).
PROLACTINA E FUNO HIPOFISRIA: Todos os pacientes com acromegalia (Figura 26.1)
confirmada laboratorialmente devem realizar tambm dosagem de prolactina e avaliao do restante
da funo hipofisria. Nveis muito elevados da prolactina (acima de 200 ng/mL) demonstram sua
secreo concomitante, e nveis intermedirios so sugestivos de hiperprolactinemia funcional
decorrente da interferncia de macroadenoma hipofisrio no sistema dopaminrgico tbero-
infundibular. A avaliao da funo hipofisria fundamental no sentido de detectar graus variados
de hipopituitarismo que necessitam de manejo especfico.

QUADRO 26.3

Possveis limitaes dos testes no diagnstico de acromegalia

GH GH no TOTG (falso-positivo) GH no TOTG (falso-negativo) IGF-1 IGF-1
(falso-positivo) (falso-positivo) (falso-negativo)
DM descompensado DM descompensado Idosos Puberdade DM descompensado
Hepatopatia Doena renal/heptica Raramente em microadenoma Gravidez Doena renal/heptica
Desnutrio Desnutrio Hipertireoidismo Desnutrio
Anorexia nervosa Anorexia nervosa
Hipertireoidismo Hipotireoidismo
Adolescncia Estrognio oral
, diminuir, , aumentar, TOTG, teste oral de tolerncia glicose; DM, diabetes melito.
FIGURA 26.1 Diagnstico de acromegalia. *Raros casos de acromegalia podem apresentar supresso do GH abaixo de 0,4 mg/mL
durante o TOTG, associada, no entanto, a nveis elevados de IGF-1.
GH, hormnio do crescimento; IGF-1, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1; TOTG, teste oral de tolerncia glicose.

Diagnstico por imagem

Aps o diagnstico laboratorial de excesso de GH, necessria localizao anatmica do tumor, e a
ressonncia magntica (RM) da glndula hipfise o exame de escolha. Tamanho tumoral,
proximidade ao quiasma ptico, expanso e invaso extrasselar pelo tumor so importantes para
determinar o tratamento. Na suspeita de tumor ectpico, o Octreoscan (cintilografia marcada com
octreotide) ou de PET-Scan podem ser necessrios, junto com exames de imagens do trax e abdome.

Complicaes
A taxa de mortalidade de pacientes com acromegalia ativa 1,7 vezes maior do que a populao em
geral. Entretanto, com a normalizao dos nveis de GH e IGF-1, a sobrevida pode igualar-se da
populao de mesma faixa etria. Fatores que contribuem para o aumento da mortalidade incluem
maior prevalncia de hipertenso, doena cardiovascular, hiperglicemia ou DM, miocardiopatia e
apneia do sono, alm do tempo prolongado de doena e idade avanada ao diagnstico. A avaliao
dos distrbios associados importante, recomendando-se funo renal e heptica, perfil lipdico e
glicmico, eletro e ecocardiograma, espirometria, ultrassonografia de tireoide, colonoscopia,
avaliao de osteoporose, alm de outras investigaes, na dependncia do quadro clnico dos
pacientes.
Tratamento
Os objetivos do tratamento da acromegalia so reduzir os nveis sricos de GH basal < 1 ng/mL ou
nadir GH < 0,4 ng/mL durante o TOTG e normalizar os nveis de IGF-1 para sexo e idade, alm de
reduzir o volume tumoral e preservar a funo hipofisria (Quadro 26.4).
As opes de tratamento esto resumidas na Tabela 26.1.

CIRURGIA TRANSESFENOIDAL: o tratamento de escolha para microadenoma (< 1 cm),

macroadenoma restrito sela trcica ou macroadenoma que comprima o nervo ptico. A cirurgia
pode ser considerada em macroadenomas no inteiramente ressecveis, com o objetivo de diminuir o
volume tumoral na tentativa de aumentar a eficcia do tratamento medicamentoso. Dependendo da
experincia do cirurgio, os ndices de cura cirrgica em micro e macroadenoma intrasselares so
em torno de 75 a 91%. Em macroadenoma com expanso parasselar, a cura alcanada em torno de
33 a 48%. Em mos experientes, a mortalidade perioperatria < 1%. As complicaes graves
como alterao visual e meningite so raras, e outras complicaes, como sinusite, fstula liqurica e
diabetes inspido permanente ocorrem em torno de 5% dos casos. Todas essas complicaes so
mais comuns em macroadenoma.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO: As medicaes disponveis para tratamento clnico da
acromegalia incluem os inibidores da secreo de GH e da proliferao celular: octreotide-LAR (10,
20, 30 mg) e lanreotida (90 e 120 mg), o inibidor do receptor do GH pegvisomanto (10, 15 e 20 mg)
e o agonista dopaminrgico cabergolina (0,5 mg). O tratamento medicamentoso primrio com
octreotide/lanreotide est indicado quando o paciente apresenta risco cirrgico inaceitvel, recusa-
se a operar ou quando possui tumores invasivos, provavelmente no curveis com a cirurgia. Em
pacientes com adenomas cossecretores de prolactina e GH e em pacientes com nveis pouco
elevados de IGF-1, pode-se iniciar o tratamento com cabergolina. Indica-se o tratamento secundrio,
quando a cirurgia no curativa ou como adjuvante da radioterapia (Figura 26.2).

RADIOTERAPIA: A radioterapia (RT) convencional resulta em controle da doena em 50 a 60%

dos pacientes em 10 anos. Por meio da RT estereotxica, seja fracionada ou radiocirurgia, os
resultados so mais precoces, entre 2 a 5 anos. O efeito colateral mais comum o hipopituitarismo, e
os mais temidos so o aumento do risco de evento cerebrovascular, dano cerebral e surgimento de
segundo tumor no sistema nervoso central (SNC). Indica-se tratamento radioterpico na falha dos
outros tratamentos, especialmente em tumores agressivos.

QUADRO 26.4

Critrios laboratoriais de inatividade da acromegalia

GH basal < 1 ng/mL ou nadir GH < 0,4 ng/mL no TOTG e IGF-1 normal para sexo e idade

O seguimento dos pacientes est resumido na Tabela 26.2.

FIGURA 26.2 Fluxograma do tratamento da acromegalia.
AS, anlogo da somatostatina; CAB, cabergolina; RT, radioterapia; PEG, pegvisomanto.

TABELA 26.1 Modalidades de tratamento da acromegalia

Cirurgia Cirurgia Radiote rapia Anlogo Cabe rgolina Pe gvisomanto
(< 1 cm) (> 1 cm) somatostatina
IGF-1 normal 7080% 3060 % 5060 % em 210 anos 50 % 6 m 20% 7095 %
T umor 10095 % 2070 % 2758%, no em at 90% 50 % 40 % no
Vantagens Potencial Rpida tu Estabilizao do tu do tu Via oral Controle doena refratria
cura
Desvantagens Recorrncia Pouca chance de cura, Efeito lento, hipopituitarismo: 30 Injetvel, risco de Risco de Injetvel risco de tu, risco
0,410 % hipopituitarismo 1030% 100%, risco de dano cerebral litase biliar valvopatia transaminases, custo
 cardaca

Dose CV: 45x sem/4 sem, OCT: 1,53,5 mg VO/s 1030 mg SC/d
EF:23x, RC: 1030 mg IM,
dose nica LAN 90120
mgSC/4 s

diminuir; aumentar; tu, tumor; OCT, octreotide; LAR, LAN, lanreotide autogel; s, semanas; m, meses; d, dias; VO, via oral; IM,
intramuscular; SC, subcutnea; SNC, Sistema nervoso central; CV, radioterapia convencional; EF, radioterapia estereotxica
fracionada; RC, radiocirurgia.

TABELA 26.2 Seguimento dos pacientes acromeglicos

Exame s Cirurgia Radiote rapia Anlogo Cabe rgolina Pe gvisomanto
somatostatina
IGF-1/GH 13 m PO, aps cura: semestral Anual ou T rimestral, se T rimestral, se Apenas IGF-1
semestral se normal, anual normal, anual mensal, se
estereotxica normal, semestral
T OT G 13 m PO, aps cura: anual Anual
Funo hipofisria 13 m PO, aps cura: anual Anual ou Semestral Semestral Semestral
semestral se
estereotxica
T ransaminases 1 m por 6 m,
aps semestral
Glicemia jejum, HbA1c 36 meses 36 meses
USs US abdome basal Ecocardiografia:
e, aps, anual basal e, aps, anual
RM de hipfise 36 m PO, 612 m, sem 612 m, 612 m,
sem tu: tu, 23 anos sem tu: 23 anos sem tu: anual
23 anos

TOTG, teste de tolerncia oral glicose; sem, semanas; m, meses; PO, ps-operatrio; US, ultrassonografia; RM, ressonncia
magntica; HbA1c, hemoglobina glicada; tu, tumor.

Leituras sugeridas
Bronstein MD, Bruno OD, Abreu A, Mangupli R, Mercado M. A practical approach to acromegaly management in Latin America.
Pituitary. 2014;17 Suppl 1:S30-5.
Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, Klibanski A, Lamberts S,Casanueva FF, et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J
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Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, Bronstein MD, Clemmons DR, Klibanski A, et al. Expert consensus document: a consensus on the
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Vieira Neto L, Abucham J, Araujo LA, Boguszewski CL, Bronstein MD, Czepielewski M, et al. Recommendations of
Neuroendocrinology Department from Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism for diagnosis and treatment of acromegaly in
Brazil. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55(2):91-105.
27
Distrbios da homeostase
do sdio e da gua
Dimitris Rucks Varvaki Rados
Luciana Reck Remonti

Definio
O sdio (Na) o principal on extracelular e, consequentemente, o principal determinante da
osmolalidade plasmtica. Considerando-se que a gua flui livremente pelos diferentes
compartimentos do organismo, as alteraes no balano do sdio so alteraes no balano da gua
corporal. Dessa forma, na hiponatremia, tem-se trnsito de gua para o compartimento intracelular, e
na hipernatremia, o efeito contrrio. Por fim, para uma melhor compreenso dos distrbios da
natremia, importante diferenciar o manejo da osmolalidade do manejo do volume efetivo
circulante.
Osmolalidade (tonicidade): Mesmo pequenas alteraes na osmolalidade so detectadas pelo
osmostato no hipotlamo, promovendo (a) o estmulo da sede (principal responsvel por evitar
desidratao) e liberao do hormnio antidiurtico (ADH) na desidratao; ou (b) supresso do
ADH (principal responsvel por evitar a hipervolemia). Dessa forma, na falta de acesso livre
gua ou na incapacidade de suprimir o ADH, tem-se hiper e hiponatremia, respectivamente.
Volume efetivo circulante: detectado por meio de receptores na arterola aferente nos
glomrulos, no seio carotdeo e nos trios e ventrculos. Os dois primeiros so mecanismos
protetores contra a hipovolemia e atravs da secreo de renina e adrenalina, respectivamente,
estimulam o aumento da reabsoro tubular de Na e o aumento da presso arterial (PA). O terceiro
responde sobrecarga hdrica e um estmulo para supresso da renina e estmulo da natriurese.
Em casos de reduo marcada do volume circulante efetivo, h tambm secreo de ADH como
forma de tentar recuperar a perfuso, mesmo que custa de certa hipervolemia extravascular.
Os distrbios do Na so frequentes, em especial em pacientes com acesso restrito gua, como
aqueles internados em Unidades de Tratamento Intensivo (UTI) chegando a 50% em uma grande
coorte europeia. Os desequilbrios da natremia podem ser tambm marcadores prognsticos de
diversas doenas, como insuficincia cardaca, cirrose heptica e em pacientes criticamente
enfermos. Na maior parte das vezes, so alteraes transitrias e relacionadas com sobrecarga ou
dficit hdrico (hipervolemia e desidratao).

Classificao da hiponatremia
A hiponatremia o distrbio eletroltico mais comum na prtica clnica, presente em 2,5% dos
pacientes internados e em at 40% daqueles internados em UTI. A investigao etiolgica est
resumida na Figura 27.1 e inicia-se pela avaliao da osmolalidade efetiva (tonicidade), que pode
ser calculada por meio da frmula:
[Gli]
Osm (mOsm/L) = 2 [Na] +
18
A classificao da hiponatremia de acordo com a osmolalidade plasmtica est descrita na Tabela
27.1.

Hiponatremia hipertnica: Hiperglicemia a causa mais comum, com a glicose atuando como
partcula osmoticamente ativa, levando ao movimento de gua do meio intra para o extracelular e,
consequentemente, a queda da concentrao de Na (1,7 mEq/L para cada 100 mg/dL de glicemia).
O manitol (diurtico osmtico) leva hiponatremia pelo mesmo mecanismo.
Hiponatremia isotnica: A hipertrigliceridemia e a hiperproteinemia graves causam pseudo-
hiponatremia, uma medida falsamente baixa de Na, quando realizada pelo mtodo de
espectrometria (o mtodo com eletrodo on sensvel corrige esse problema). A resseco
transuretral de prstata, em funo da irrigao vesical contnua com manitol, tambm se encaixa
neste grupo.
Hiponatremia hipotnica: Neste grande grupo, esto as causas relacionadas hipovolemia,
consequncia do aumento fisiolgico da secreo do ADH, podendo ser hipovolemia absoluta
(diarreia, ingesto reduzida) ou relativa (ICC, sndrome nefrtica, cirrose). Neste grupo, existe,
tambm, o uso de diurticos, a insuficincia suprarrenal e as causas de hiponatremia euvolmica,
como o hipotireoidismo, a polidipsia psicognica e a SIADH.
FIGURA 27.1 Fluxograma diagnstico de hiponatremia.
SIADH, sndrome da secreo inapropriada do hormnio antidiurtico; ICC, insuficincia cardaca congestiva.

TABELA 27.1 Classificao da hiponatremia pela osmolalidade plasmtica

Sdio s rico (mEq/L) O smolalidade plasmtica (mO sm/L) Causas mais comuns
Hipe rtnica < 135 Alta (> 295) Hiperglicemia com desidratao, manitol

Isotnica < 135 Normal (280295) Hiperglicemia, pseudo-hiponatremia

Hipotnica < 135 Baixa (< 280) SIADH, ICC, cirrose

SIADH, Sndrome da secreo inapropriada do hormnio antidiurtico; ICC, insuficincia cardaca congestiva.

Sndrome da secreo inapropriada do hormnio

antidiurtico
Como o prprio nome desta sndrome j define, trata-se de uma incapacidade de suprimir a secreo
do ADH em condies em que ele estaria suprimido. O diagnstico deve ser sempre considerado em
pacientes com hiponatremia euvolmica. Das possveis causas (Quadro 27.1), destacam-se as
doenas do sistema nervoso central (SNC), as patologias pulmonares, as neoplasias e os
medicamentos.
 QUADRO 27.1

Causas da sndrome da secreo inapropriada do hormnio antidiurtico

Doenas do SNC Medicamentos
Trauma Antidepressivos
AVE Carbamazepina
Hidrocefalia Neurolpticos
Tumores Antineoplsicos
Encefalite Clofibrato
AINEs
Doenas pulmonares Neoplasias malignas
Tuberculose Rim, colo do intestino, linfoma, pulmo, pncreas
Pneumopatia crnica
Bronquiectasias
SNC, sistema nervoso central; AVE, acidente vascular enceflico; AINEs, anti-inflamatrios no esteroides.

Manifestaes clnicas
As manifestaes do SIADH so aquelas da doena de base e decorrentes das manifestaes de
hiponatremia. Por definio, no SIADH, o paciente deve estar euvolmico, e os critrios
diagnsticos esto descritos no Quadro 27.2. Quanto s manifestaes laboratoriais, tem-se uma
hiponatremia com osmolalidade srica baixa (< 270 mOsm/L) e urinria elevada (> 100 e, em geral,
> 300 mOsm/L), Na urinrio elevado, cido rico e ureia sricos baixos (diluio), creatinina,
potssio e pH normais.

QUADRO 27.2

Critrios para o diagnstico da sndrome da secreo inapropriada do hormnio

antidiurtico
Osmolalidade srica (lquido extracelular) diminuda (< 270 mOsm/L)
Osmolalidade urinria elevada (> 100 mOsm/L)
Euvolemia
Sdio urinrio elevado (> 40 mEq/L)
Funo renal, heptica, tireoideana e suprarrenal normais

Tratamento
O primeiro passo do tratamento deve ser, sempre que possvel, o controle da causa do SIADH.
Entretanto, quando isto no for possvel, ou a hiponatremia necessitar de correo com brevidade
pela sua gravidade e repercusses clnicas, o alvo passa a ser a correo da natremia.
A restrio hdrica parte fundamental e central do tratamento do SIADH. O objetivo reduzir a
ingesto hdrica para 800 mL/dia. Alguns pacientes apresentam depleo do estoque total de Na,
podendo haver necessidade de aumento do aporte de NaCl para auxiliar no controle e evitar
depleo do volume intravascular. Idealmente, esse aporte deve ser por via oral/enteral. Em casos
em que isso no for possvel (pacientes sem disponibilidade de via oral ou com quadros graves),
podem-se usar solues hipertnicas, sempre lembrando que a correo deve ser gradual (elevao
mxima de 1 mEq/L/h e 12 mEq/L/h) para evitar mielinlise pontina.
Alm da alterao no aporte hdrico de Na, pode-se lanar mo de medicamentos. Os de maior
disponibilidade e com larga experincia de uso so os diurticos de ala (furosemida 20 mg 2 vezes
ao dia como dose inicial), que promovem a excreo de gua livre e reduzem o gradiente
corticomedular no rim, neutralizando, em parte, os efeitos do ADH.
Na falha das opes citadas, a demeclociclina (300 a 600 mg, 2 vezes ao dia), pode ser uma
opo, com resultados consistentes e duradouros, porm seu custo e indisponibilidade no marcado
nacional limitam o uso. O carbonato de ltio, pelo seu efeito inibidor do ADH, de ampla
disponibilidade e tambm uma opo no manejo destes pacientes, porm seu nvel srico deve ser
monitorado, e os efeitos neuropsiquitricos limitam muito o uso.
Mais recentemente, novos agentes antagonistas dos receptores do ADH (V1a/V2) tm sido
estudados no tratamento da hiponatremia (euvolmica e hipervolmica). Esses medicamentos
produzem aumento de excreo de gua livre na urina. Entre eles, o conivaptan e tolvaptan foram
aprovados pelo FDA para o tratamento de hiponatremia euvolmica e hipervolmica em pacientes
hospitalizados. O conivaptan, bloqueador dos receptores V1a e V2, administrado por via
endovenosa com dose inicial em blus de 20 mg em 30 minutos seguida por infuso contnua de 20 a
40 mg/dia. O tolvaptan, bloqueador especifico do receptor V2, administrado por via oral com dose
inicial de 15 mg no primeiro dia, a qual titulada at 30 a 60 mg/d a cada 24 h. A titulao de ambos
os medicamentos deve ser feita de acordo coma natremia e sua velocidade de correo, e durante a
fase inicial de manejo, fundamental a medida do sdio srico a cada 6 ou 8 horas. O alto custo e
sua no disponibilidade no Brasil limitam seu uso atualmente.

QUADRO 27.3

Causas de hipernatremia
Suor
Diarreia
Vmito
DI (central ou nefrognico)
DM com hiperglicemia sustentada
Uso de diurtico osmtico (manitol)
Convulses
Sobrecarga de Na (oral ou parenteral)
Hipodipsia primria leso hipotalmica
Hiperaldosteronismo
DI, diabetes inspido; Na, sdio; DM, diabetes melito

Hipernatremia
As principais causas de hipernatremia (Na > 145 mEq/L) esto resumidas no Quadro 27.3. Na maior
parte dos pacientes, a causa rapidamente identificada pela histria e pelo contexto clnico.
Entretanto, em certas situaes, a abordagem sistemtica pode ser til. Se a osmolalidade urinria
estiver aumentada (> 600 mOsm/L), a ao do ADH est ntegra, sendo os diagnsticos possveis:
perdas no repostas (renal x extrarrenal), sobrecarga salina ou, mais raramente, hipodipsia central.
Nesse contexto, a dosagem de Na urinrio (geralmente maior do que 100 mEq/L na sobrecarga de
Na) e o clculo da frao de excreo de Na (menor do que 0,1% nas perdas extrarrenais) so teis
para diferenciao etiolgica. Por outro lado, se a osmolalidade urinria estiver abaixo de 600
mOsm/L, o diabetes inspido (DI) deve ser avaliado.

Diabetes inspido
Define-se pela ausncia (DI central) ou resistncia (DI nefrognico) ao ADH, levando
incapacidade de concentrar a urina e, portanto, perda de gua livre pelo rim. Quanto etiologia
(Quadro 27.4), destacam-se o DI central adquirido, que pode necessitar de extensa investigao de
causas infiltrativas (autoimunes, neoplsicas e infecciosas) e o DI nefrognico adquirido, forma mais
comum, com diversas causas subjacentes, como medicamentos, envelhecimento e doenas sistmicas.

QUADRO 27.4

Etiologia do diabetes inspido

DI central congnito DI nefrognico familiar
Familiar (autossmico dominante) Ligado ao X (defeito no receptor V2 do ADH)
Sndrome de Wolfram (autossmica Autossmico recessivo (mutao no gene da aquaporina 2)
recessiva)
Hipopituitarismo familiar
Infeces congnitas (toxoplasmose, CMV)
Displasia spto-ptica
DI central adquirido DI nefrognico adquirido
Idioptico Hipocalemia
Doenas granulomatosas: histiocitose, Medicamentos: ltio, anfotericina B, demeclociclina, vincristina, orlistat, ofloxacin,
granulomatose de Wegener, sarcoidose ifosfamida, foscarnet
Neoplasias: craniofaringeoma, tumores Doena renal com acometimento do tbulo intersticial: anemia falciforme, amiloidose,
hipofisrios, linfoma, meningeoma, rins policsticos, uropatia obstrutiva, nefrolitase, sndrome de Sjogren, rim esponja
metstases, germinomas medular e glicosria
Isquemia (sndrome de Sheehan) Hipercalcemia
Trauma ou ps-operatrio Gestao
Hipofisite autoimune (linfoctica)
Infeces: tuberculose, blastomicose, sfilis,
encefalite viral, meningite bacteriana
Anorexia nervosa
Hidrocefalia
DI, diabetes inspido; ADH, hormnio antidiurtico; CMV, citomegalovrus.

Manifestaes clnicas
Poliria (> 40 mL/kg/dia), polidipsia e sede, especialmente por lquidos gelados, so as principais
manifestaes clnicas. Dbitos urinrios maiores sugerem DI central. Alm disso, em casos de
evoluo prolongada, podem-se encontrar tambm perda de peso (a polidipsia pode levar
anorexia) e reduo da densidade mineral ssea. Pacientes sem livre acesso gua podem apresentar
manifestaes de hipernatremia, como irritabilidade, delirium e at coma, bem como hipertermia,
ataxia e hipotenso arterial.
Diagnstico
Em pacientes com poliria e hipernatremia com urina diluda (densidade < 1.005 ou osmolalidade
urinria < osmolalidade plasmtica), o diagnstico est estabelecido e no recomendado o teste de
restrio hdrica, mas apenas avaliao da resposta desmopressina (1-desamino-8-d-arginina
vasopressina [DDAVP]) para diferenciao de DI central ou nefrognico.
O teste da restrio hdrica deve ser iniciado pela manh (ou mesmo na noite anterior em pacientes
com diurese < 10 L/dia), com suspenso completa da ingesto oral e verificao de hora em hora do
peso e osmolalidades srica e urinria. O tempo para concentrao urinria mxima varia de 4 a 18
horas, e so critrios para suspenso: perda de 3% do peso corporal ou o incremento na
osmolalidade urinria menor do que 30 mOsm/L em duas coletas seguidas. Neste momento, deve ser
realizada a administrao do DDAVP (1 g via subcutnea ou 10 g via nasal). Uma hora aps o
DDAVP, so coletadas amostras de sangue e urina para a medida da osmolalidade. A interpretao
do teste apresentada na Tabela 27.2.

TABELA 27.2 Interpretao do teste de restrio hdrica

Aume nto da osmolalidade urinria durante a re strio hdrica Aume nto da osmolalidade urinria aps a inje o de vasopre ssina
Resposta fisiolgica > 30 mOsm/L < 9 %*
DI central completo < 30 mOsm/L 1015 %
DI central parcial Varivel > 9%
DI nefrognico < 30 mOsm/L < 9%
Polidipsia compulsiva > 30 mOsm/L ** < 9%

*Se ocorrer desidratao adequada antes da injeo de vasopressina (osmolalidade srica > 288 mOsm/L)
**Podem apresentar menor variao da osmolalidade urinria devido incapacidade de concentrao da urina e devido perda do
gradiente osmtico da medula renal, decorrente da poliria crnica (medula lavada).
Obs: Se osmolalidade urinria atingir 600 mOsm/L, o teste deve ser interrompido por excluso do diagnstico de DI. O tempo mximo
de teste definido em 6 horas para crianas de at 6 meses de idade, 8 horas para crianas de 6 meses a 2 anos e 12 horas para
maiores de 2 anos. Para adultos, esse tempo no definido.
DI, diabetes inspido.

Ainda na investigao, nos casos de DI central, a ressonncia magntica (RM) pode ser til na
identificao de alteraes na neuro-hipfise (perda do hipersinal em T1), bem como na elucidao
do diagnstico etiolgico de leses selares ou supra-selares. Cabe ressaltar ainda que at 10% das
pessoas normais, diabticos descompensados, pacientes com anorexia nervosa e em choque sptico
apresentam perda do hipersinal em T1 caracterstico da neuro-hipfise.

Tratamento
No DI central, o tratamento de escolha a reposio do ADH com o anlogo sinttico da
vasopressina de longa durao (DDAVP), que tem um potente efeito antidiurtico, sem ter
propriedades vasopressoras. H uma grande variao individual na dose necessria para controlar
os sintomas de poliria e polidipsia. O DDAVP geralmente administrado intranasal, mas
formulaes orais e intravenosas/subcutneas tambm esto disponveis. A dose inicial sugerida de
5 g ao deitar e pode ser aumentada em 5 g, gradativamente, de acordo com a resposta do paciente
em relao ao controle da noctria. Aps, doses diurnas vo sendo adicionadas, at uma dose de
manuteno que varia de 10 a 20 g 1 ou 2 vezes ao dia. A formulao por via oral tem menor
absoro e potncia, o que a torna menos eficaz no controle da doena, e, com frequncia, os
pacientes no ficam adequadamente controlados com esta apresentao.
O principal efeito adverso a ser monitorado a hiponatremia dilucional, j que durante o
tratamento o paciente no tem a atividade do ADH supressvel, como em situao fisiolgica, e pode
no ser capaz de excretar a gua ingerida. Esse risco diminudo usando-se a dose mnima para
controlar a poliria. relevante ressaltar que o medicamento seguro em gestantes.
No DI nefrognico, pelo seu mecanismo fisiopatolgico (resistncia ao ADH no rim), o uso do
DDAVP e dos medicamentos que potencializam seu efeito (clorpropramida, carbamazepina e
clofibrato) no benfico. O diagnstico e o tratamento da causa etiolgica devem ser buscados.
Nos casos em que isso no possvel, reduo do volume urinrio pode ser obtida com restrio de
sal, uso de diurticos tiazdicos e anti-inflamatrios no esteroides (AINEs). Nos adultos,
geralmente, o mecanismo da sede suficiente para manter a concentrao plasmtica de Na em nveis
normais. Portanto, a deciso de tratar o paciente vai depender da tolerncia individual poliria e
polidipsia. Por outro lado, nas crianas de pouca idade, o tratamento imediato deve ser institudo, a
fim de que se evite a deficincia mental causada pelos repetidos episdios de desidratao e
hipernatremia. Deve ser oferecida gua a cada duas horas e, nos casos mais graves, instituir
hidratao contnua por sonda nasogstrica.
No DI nefrognico, a osmolalidade urinria fixa; portanto, o que determina o volume urinrio a
excreo de solutos. A reduo do fluxo urinrio ser diretamente proporcional diminuio da
ingesto e excreo de solutos. Uma restrio da ingesto de sal para quantidades 100 mEq/dia
(2,3 g sdio) e de protenas 1,0 g/kg til, porm de difcil adeso por parte do paciente.

Leituras sugeridas
Adrogu HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med. 2000;342(21):1581-9.
Darmon M, Diconne E, Souweine B, Ruckly S, Adrie C, Azoulay E, et al. Prognostic consequences of borderline dysnatremia: pay
attention to minimal serum sodium change. Crit Care. 2013;17(1):R12.
Maghnie M, Cosi G, Genovese E, Manca-Bitti ML, Cohen A, Zecca S, et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. N
Engl J Med. 2000;343 (14):998-1007.
Qureshi S, Galiveeti S, Bichet D G, Roth J. Diabetes insipidus: celebrating a century of vasopressin therapy. Endocrinology.
2014;155(12):4605-21.
Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Korzelius C, Schrier RW, Sterns RH, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of
hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42.
Wong LL, Verbalis JG. Systemic diseases associated with disorders of water homeostasis. Endocrinol Metab Clin North Am.
2002;3(1):121-40.
Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and Water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ. 2004;170 (3):365-9.
Young Lee JJ, Kilonzo K, Nistico A, Yeates K. Management of hyponatremia. CMAJ. 2014;186(8):E281-6.
PARTE V
Suprarrenal
28
Insuficincia suprarrenal
Paloma Dias da Cruz
Thiz Massaia Londero
Luciana Reck Remonti
Sandra Pinho Silveiro

Definio
A insuficincia suprarrenal (IS) resulta da deficincia de hormnios produzidos pelas suprarrenais. A
IS primria, ou doena de Addison (DA), corresponde doena do crtex suprarrenal, levando
deficincia de cortisol, de aldosterona e de andrognios. A IS secundria ocorre pela deficincia de
hormnio adrenocorticotrfico (corticotrofina, ou ACTH, do ingls adrenocorticotropic hormone), a
qual pode ocorrer por comprometimento hipofisrio ou hipotalmico, com reduo da secreo do
hormnio liberador da corticotrofina (CRH, do ingls corticotropin-releasing hormone), levando
deficincia de glicocorticoides (GCs) (cortisol).

Epidemiologia
A DA uma condio rara, com prevalncia de 4 a 11 casos por 100.000 e incidncia de 0,8 casos
por 100.000 habitantes, com pico de incidncia na quarta dcada de vida, sendo as mulheres mais
frequentemente afetadas do que os homens. A prevalncia da IS secundria de 15 a 28 casos por
100.000, com pico na sexta dcada de vida.

Quadro clnico
A IS pode se apresentar como forma crnica, com incio insidioso, ou agudamente, como crise
suprarrenal. A sintomatologia depender da extenso da doena, do comprometimento da produo
de mineralocorticoides (MCs), bem como da exposio a fatores estressantes agudos. necessrio
que haja perda de mais de 90% do crtex das suprarrenais para manifestao do quadro clnico.
O achado clnico mais caracterstico, que diferencia a IS primria da secundria (Quadro 28.1),
a hiperpigmentao de pele e mucosas, que ocorre apenas na primria. A causa da hiperpigmentao
a estimulao aumentada dos receptores da melanocortina tipo 1 pelo ACTH, bem como a secreo
aumentada do hormnio estimulante do melancito (-MSH), produto de clivagem da pro-
opiomelanocortina (POMC; polipeptdeo precursor do ACTH).

QUADRO 28.1

Diferenciao entre insuficincia suprarrenal primria e secundria crnicas

 IS primria IS secundria
Deficincia de GCs + +
Deficincia de MCs +
Hipercalemia +
ACTH elevado +
Hiperpigmentao +
Deficincia de andrognios + +
+ presente; ausente; IS, insuficincia suprarrenal; GCs, glicocorticoides; MCs, mineralcorticoides; ACTH, hormnio
adrenocorticotrfico.

Os sintomas de insuficincia suprarrenal crnica costumam ser vagos, podendo incluir fraqueza,
emagrecimento, anorexia, nuseas, vmitos, diarreia ou constipao e dor abdominal (Quadro 28.2).
Achados de doenas autoimunes associadas, como vitiligo, podem estar presentes. Amenorreia pode
ocorrer pela perda de peso, pela doena crnica de base ou mesmo devido falncia ovariana
primria (ooforite autoimune) associada. A reduo de secreo de andrgenos suprarrenais
clinicamente mais aparente nas mulheres, resultando em perda de pelos pubianos e axilares, reduo
de libido e xerodermia. Sintomas psiquitricos em quadros de longa evoluo podem ocorrer,
incluindo sndrome cerebral orgnica, depresso, alterao da memria e psicose.

QUADRO 28.2

Manifestaes clnicas da insuficincia suprarrenal

Sinais Sintomas
Hiperpigmentao de pele e mucosas* Astenia
Febre Fadiga
Hipotenso e hipotenso postural Indisposio
Azotemia Anorexia
Hiponatremia Emagrecimento
Hipercalemia* Sintomas gastrintestinais
Anemia, linfocitose, eosinofilia Artralgias
Elevao do TSH Mialgias
Hipercalcemia Avidez por sal
Hipoglicemia Reduo de libido (em mulheres)
Perda de pelos pubianos e axilares (em mulheres), ausncia de pubarca em crianas Xerodermia (em mulheres)
Calcificao auricular
*exclusivamente na IS primria.
TSH, tireotrofina

Hiponatremia, hipercalemia e acidose metablica ocorrem na DA por deficincia de MCs. No

entanto, mesmo nos quadros de IS secundria, nos quais a produo de aldosterona est preservada,
pode haver hiponatremia devido reduo da depurao de gua livre causada pelo
hipocortisolismo, bem como pelo aumento da secreo de hormnio antidiurtico (ADH). Outras
alteraes laboratoriais que podem ocorrer so anemia leve, linfocitose, eosinofilia e hipercalcemia.
Hipoglicemia grave um achado mais comum na infncia e pode ocorrer nos adultos aps perodo
de jejum prolongado, febre, infeco, nuseas e vmitos, abuso de lcool, ou quando h deficincia
concomitante de hormnio de crescimento (GH, do ingls growth hormone). Pacientes com diabetes
melito tipo 1 (DM1) podem ter hipoglicemias recorrentes como sinal inicial de IS.
 A IS secundria ocorre principalmente aps interrupo do uso crnico de GCs em doses
suprafisiolgicas. Nos casos de IS secundria no contexto de hipopituitarismo, achados relacionados
deficincia de outros hormnios hipofisrios, principalmente hormnio luteinizante (LH, do ingls
luteinizing hormone) hormnio foliculoestimulante (FSH, do ingls follicle-stimulating hormone) e
TSH podero estar presentes. Em casos de apoplexia hipofisria, a apresesentao do quadro pode
ser aguda. Sintomas compressivos como cefaleia e alterao do campo visual podem estar presentes
quando a IS secundria a tumores selares e suprasselares.
A crise suprarrenal ocorre quando o paciente se expe a fatores estressantes (infeco, cirurgia,
trauma, desidratao) sem ter tido diagnstico e tratamento prvio de IS ou sem concomitante
aumento da dose habitual do tratamento com GC. Manifesta-se com quadro grave de hipotenso com
evoluo para choque, associado a outros achados inespecficos, como anorexia, nuseas, vmitos,
dor e distenso abdominal (por vezes, simulando abdome agudo), alterao do sensrio, febre,
cianose ou palidez. Pode ser precipitada tambm quando a IS crnica se associa a hipertireoidismo
ou a hipotireoidismo com incio de reposio isolada de hormnio tireoideano, o que leva a aumento
da depurao do cortisol. situao incomum na IS secundria. O diagnstico de crise suprarrenal
deve ser sempre considerado em pacientes com instabilidade hemodinmica refratria a volume, dor
abdominal ou em flancos inexplicada, hipoglicemia ou coma.

Etiologia
As principais causas de IS esto listadas no Quadro 28.3.

QUADRO 28.3

Causas de insuficincia suprarrenal

IS primria IS secundria
Autoimune Uso exgeno de GCs
Doenas infecciosas: Tumores da regio selar:
Tuberculose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, Aids Adenomas hipofisrios, craniofaringeoma, metstases, tumores de
terceiro ventrculo
Medicamentos inibio de sntese: Isqumicas:
Etomidato, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, metirapona, Apoplexia hipofisria, sndrome de Sheehan, trombose vascular
mitotano
Medicamentos aumento de metabolismo: Ps-cirrgicas:
Fenitona, barbitricos, rifampicina, mitotano Hipofisectomia, leso de haste hipofisria, correo de aneurisma
Infarto suprarrenal Irradiao da hipfise
Hemorragia suprarrenal Hipofisite linfoctica autoimune
Metstases suprarrenais Trauma craniano
Genticas Infiltrativas:
Adrenoleucodistrofia ligada ao X, hiperplasia suprarrenal Sarcoidose, histiocitose X, hemocromatose
congnita Infecciosas:
Tuberculose, meningoencefalite
Anorexia nervosa
Porfiria intermitente aguda
Deficincia isolada de ACTH:
Idioptica, mutaes no gene do TPIT (fator de transcrio para a
expresso do gene da POMC), outras mutaes gnicas (PCSK 1,
POMC), associada sndrome de Prader-Willi
Hipopituitarismo por mutaes gnicas
 HESX1, LHX4, SOX3, PROP1
IS, insuficincia suprarrenal; GCs, glicocorticoides; ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; POMC, pr-opiomelanocortina; HESX 1,
homeodomnio Hesx 1.

Insuficincia suprarrenal primria

A suprarrenalite autoimune responsvel por mais de 80% dos casos de IS primria. Pode
apresentar-se de forma isolada, em 40% dos casos, ou ocorrer como parte de uma sndrome
poliglandular autoimune tipo 1 ou tipo 2 (ver Captulo 48, Imunoendocrinopatias). A IS infecciosa a
segunda causa mais comum, estando associada principalmente tuberculose e a doenas micticas
sistmicas.
Medicamentos que inibem a biossntese ou que aumentam o metabolismo do cortisol e de GCs
sintticos podem induzir IS em pacientes com reserva de hipfise ou suprarrenal reduzida.
Infarto suprarrenal pode ser causado por hemorragia ou trombose de veia suprarrenal. A
hemorragia bilateral suprarrenal pode ser causada por meningococemia (sndrome de Waterhouse-
Friderichsen), sepse por outros agentes infecciosos, sndrome do anticorpo antifosfolipdeo, trauma,
coagulao intravascular disseminada (CIVD) e uso de anticoagulantes orais.
Metstases suprarrenais, principalmente decorrentes de carcinoma de pulmo e de mama, causam
IS primria parcial em cerca de 20% dos casos, progredindo menos frequentemente para doena
clnica.
Entre as causas genticas, a adrenoleucodistrofia deve ser lembrada no diagnstico diferencial de
indivduos do sexo masculino, j que a IS pode preceder os sintomas neurolgicos, bem como pode
ser a nica manifestao da doena em at 15% dos casos. No perodo neonatal, a hiperplasia
suprarrenal congnita configura a etiologia mais comum de IS.

Insuficincia suprarrenal secundria

A principal causa de IS secundria o uso crnico de GCs em doses suprafisiolgicas, levando
supresso do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal, com reduo da secreo de ACTH e CRH e
subsequente atrofia suprarrenal. Deve-se considerar a possibilidade de IS secundria em pacientes
em uso de mais de 30 mg de hidrocortisona por dia via oral (equivalente a mais de 7,5 mg de
prednisona ou 0,75 mg de dexametasona) por mais de trs semanas. A manifestao clnica decorre
da suspenso abrupta do medicamento ou em situaes de estresse nas quais no seja realizado o
ajuste da dose do GC. De forma anloga ao supracitado, IS secundria pode ocorrer em pacientes
com sndrome de Cushing aps remoo cirrgica de tumores hipofisrios secretores de ACTH, ou
mesmo tumores suprarrenais secretores de cortisol.
Outra causa frequente de IS secundria so tumores na regio hipotalmica-hipofisria, o que, na
maioria das vezes, est associado a pan-hipopituitarismo devido ao crescimento tumoral e ao
tratamento cirrgico e radioterpico.
A deficincia isolada de ACTH rara, sendo, com mais frequncia, relacionada com processo
autoimune. Entre outras causas, a hipofisite linfoctica autoimune afeta principalmente mulheres
durante ou aps a gestao, devendo ser pensada no diagnstico diferencial com necrose hipofisria
ps-parto (sndrome de Sheehan).
Diagnstico
O primeiro passo na avaliao de IS a confirmao do diagnstico (Figura 28.1). A maioria dos
casos de IS primria confirmada pela presena de cortisol srico reduzido com ACTH elevado,
no sendo necessrio realizar-se teste com infuso de ACTH. Em caso de dvida persistente, o teste-
padro consiste na aplicao de 250 g de ACTH sinttico por via endovenosa ou intramuscular e a
coleta do cortisol nos tempos 0, 30 e 60 minutos. O pico de secreo, em geral, ocorre em torno de
60 minutos. A atividade da renina plasmtica (ARP) elevada, confirmando a deficincia de
aldosterona. A avaliao da ARP, assim como a dosagem do ACTH devem ser feitas em amostras de
sangue colhidas em tubo de ensaio gelado e processadas em centrfuga gelada.

FIGURA 28.1 Fluxograma de avaliao diagnstica inicial de insuficincia suprarrenal. *Na maioria dos casos de IS primria, no
necessrio realizar teste com ACTH.
ACTH, hormnio adrenocorticotrfico.

Para diagnosticar-se IS secundria, evidenciam-se nveis de cortisol e ACTH, ambos reduzidos.

Se valores duvidosos desses hormnios, o teste de hipoglicemia insulnica considerado padro-
ouro. Entretanto, esse teste, alm de ser trabalhoso, contraindicado em pacientes com cardiopatia
isqumica e histria de convulses. O teste do ACTH curto com baixa dosagem usado como forma
alternativa. O teste se baseia na administrao, nesse caso, de doses mais baixas de ACTH, 1 g, que
suficiente para causar um estmulo suprarrenal para produo de cortisol, j que o estmulo
suprafisiolgico com 250 g poderia levar a testes com resultados falsamente normais na IS
secundria. O teste realizado de maneira semelhante ao padro com os mesmos tempos de coleta;
dilui-se 250 g de ACTH em 250 mL de soro fisiolgico 0,9%, e aplicado 1 mL dessa soluo.
Nos casos de IS secundria, deve-se realizar ressonncia magntica (RM) de sela trcica para
identificao de doenas hipotlamo-hipofisrias e avaliar os demais eixos hipofisrios.
Nos casos de IS primria, fundamental a identificao da etiologia da doena (Figura 28.2), uma
vez que o quadro pode ser revertido com o tratamento da doena de base em alguns casos.
Atualmente, recomenda-se como passo inicial a pesquisa por anticorpos anti-21 hidroxilase, que
esto presentes em cerca de 80% dos casos de suprarrenalite autoimune e, se presentes, confirmam a
origem autoimune da doena, dispensando a necessidade de exames adicionais. Nos casos com
pesquisa de autoanticorpos negativos, ou na impossibilidade de realizar-se esse exame (no
amplamente disponvel), deve-se realizar uma tomografia computadorizada (TC) ou RM de
suprarrenais para identificao de alteraes anatmicas, como doenas infiltrativas, infecciosas ou
hemorragia, por exemplo. Testes sorolgicos para identificao de infeces como tuberculose e
paracoccidioidomicose podem tambm ser teis. Recomenda-se a medida de cidos graxos de
cadeia muito longa para diagnstico de adrenoleucodistrofia em homens com anticorpos negativos.
Bipsia suprarrenal pode ser indicada nos casos em que persistir dvida em relao etiologia da
doena.

FIGURA 28.2 Fluxograma para diagnstico diferencial da insuficincia suprarrenal primria. RM, ressonncia magntica; TC,
tomografia computadorizada.

Tratamento
A terapia de reposio hormonal na IS compreende tratamento com GCs, MCs (somente na IS
primria) e, algumas vezes, com precursores de andrgenos suprarrenais.
O tratamento objetiva repor as deficincias hormonais, melhorar a qualidade de vida do paciente,
assim como aumentar a sua expectativa de vida. Pacientes com IS primria tm um risco duas vezes
maior de morte por causas cardiovasculares e infecciosas; aqueles com IS secundria apresentam
tambm taxas maiores de doena cardiovascular.
De fundamental importncia a educao do paciente e de seus familiares quanto necessidade de
tratamento em longo prazo, aumento da dose oral do GC em perodos de estresse como infeces e
trauma, notificao de profissionais de sade sobre seu agravo e identificao das situaes com
indicao de uso de medicao endovenosa de urgncia.

Reposio de glicocorticoides
Sabe-se que a reposio de GC para tratamento da IS crnica no mimetiza adequadamente o ritmo
circadiano: aps tomada via oral de hidrocortisona, ocorrem picos de concentrao varivel e
suprafisiolgica de cortisol, seguidos por um rpido declnio aps 5 a 7 horas da ingesto. Desse
modo, o desafio da teraputica adequar a reposio de GC s necessidades do paciente excesso
de GC pode levar obesidade, disglicemia, osteoporose e a distrbios do sono. Inversamente,
subdoses resultam em prejuzo do bem-estar e risco de crise suprarrenal.
A hidrocortisona deve ser administrada na dose de 10 a 12 mg/m, dividida em 2 a 3 tomadas,
sendo a primeira equivalente a 2/3 da dose total. Contudo, sua apresentao oral no est
amplamente disponvel comercialmente no Brasil. Em substituio, podem ser utilizados corticoides
sintticos de durao prolongada, como a prednisona, tomada em dose nica matinal de 5 mg, ou 5
mg pela manh e 2,5 mg tarde, e a prednisolona (Tabela 28.1). A dexametasona geralmente no
recomendada, porque os estudos mostram pior desfecho em relao tolerncia glicose e
densidade mineral ssea, com risco maior de sndrome de Cushing iatrognica. Pode-se assumir a
seguinte equipotncia em relao aos GCs: 10 mg de hidrocortisona oral corresponde a 2,5 mg de
prednisona, a 2 mg de prednisolona e a 0,25 mg de dexametasona.

TABELA 28.1 Resumo da teraputica da insuficincia suprarrenal

Hormnio Caracte rsticas Me ia-vida Dose -alvo diria Posologia Monitoriz ao
(horas)
Glicocorticoide s
Hidrocortisona GC fisiolgico 12 2025 mg; IS 2 a 3 tomadas Manh: 2/3 da dose Avaliao clnica
Biodisponibilidade oral 96% primria diria
1520mg; IS
secundria
Prednisolona Durao intermediria 1236 57,5 mg Dose nica matinal, ou
5,mg manh e 2,5 mg tarde
Dexametasona Durao maior, sem atividade de 3672 0,23 mg/m 2 Dose nica matinal
MC

Mine ralocorticoide s
Fludrocortisona Ligao seletiva ao receptor de 0,1 mg Dose nica matinal Eletrlitos
MC Ajustar: clima quente, sudorese, Presso arterial
gravidez, HAS Atividade de renina (limite superior do valor
de referncia)

Andrge nos
DHEA No reposio padro 2550 mg Dose nica matinal SDHEA srico
 No h preparao farmacutica
licenciada

DHEA, desidroepiandrosterona; HAS, hipertenso arterial sistmica; SDHEA, sulfato de desidroepiandrosterona.

A monitorizao da reposio de GC baseada em achados clnicos, j que no h um marcador

laboratorial identificado. Na IS primria, o ACTH plasmtico no deve ser utilizado como parmetro
para ajuste, uma vez que se mantm elevado, e sua normalizao invariavelmente est associada
reposio excessiva de GCs. A dose tima de GC aquela que alia o controle dos sintomas de IS aos
menores efeitos adversos possveis. A dose diria tambm depende da interao dos GCs com outros
medicamentos; recomenda-se checar possveis interaes a cada consulta (Quadro 28.4). No existe
recomendao de acompanhar rotineiramente a densidade mineral ssea, j que osteoporose somente
foi relatada em pacientes usando altas doses de GC (p. ex., > 30 mg de hidrocortisona/dia).

QUADRO 28.4

Interaes medicamentosas com glicocorticoides

Metabolismo heptico
Mecanismo Induo da CYP3A4 Inibio da CYP3A4
Medicamentos Rifampicina, mitotano, fenitona, carbamazepina, oxcarbamazepina, fenobarbital, Antirretrovirais, maraviroque,
topiramato, levotiroxina cetoconazol
Efeito Aumento da inativao do cortisol Aumento da biodisponibilidade do
cortisol
Conduta Aumentar em 23 vezes a dose diria do GC Reduzir a dose diria do GC
GC, glicocorticoide.

Novas opes de reposio de GC, ainda em estudo, so: bomba de infuso contnua de
hidrocortisona, hidrocortisona de liberao modificada (em duas fases) e prednisona de liberao
modificada (antes de despertar).

Preveno e manejo da crise suprarrenal

Todo paciente com IS deve portar um carto informando seu diagnstico, a conduta nas situaes de
emergncia e o contato do mdico responsvel. Nos quadros de crise suprarrenal, deve-se
imediatamente administrar 100 mg de hidrocortisona IV, seguida de 25 a 50mg IV de 6/6h, alm de
soro fisiolgico a 1 L/h. necessrio manter monitorizao cardaca e investigar fator de
descompensao.
Atividade fsica vigorosa e sustentada (p. ex., corridas longas) e estresse psicolgico intenso
podem necessitar de dose adicional de 5 a 10 mg de hidrocortisona oral, ou equivalente, antes do
evento. Estressores fsicos, como procedimentos dentrios, exigem dose dobrada de GC oral por 24
horas. Em caso de doena infecciosa, principalmente febril, a reposio deve ser dobrada at sua
resoluo. Nas cirurgias de grande porte, trauma grave e no incio do trabalho de parto, administrar
de 100 a 400 mg/hidrocortisona IV por dia, reduzindo gradualmente a dose em 2 a 5 dias.

Reposio de mineralocorticoides
Pacientes com IS primria necessitam de reposio de MCs para prevenir perda de sal, depleo de
volume intravascular e hipercalemia. A medicao disponvel a fludrocortisona, que tem ligao
seletiva ao receptor e ao exclusivamente MC. A dose inicial de fludrocortisona de 0,1 mg ao dia,
podendo variar de 0,05 a 0,25 mg/dia. Dietas hiperssdicas podem reduzir a necessidade de MC,
assim como climas quentes e midos exigem aumento de at 50% da dose pela perda de sal no suor.
Monitorizao da dose deve ser feita por pesquisa de hipotenso postural, sdio e potssios
sricos e atividade plasmtica de renina (tendo-se como alvo o limite superior da normalidade).
Caso o paciente desenvolva HAS, pode-se reduzir a dose da fludrocortisona, porm suspenso
completa deve ser evitada. Tambm verificar se no h excesso de GC, j que uma dose tima do
MC, em geral, leva necessidade de menores doses dos GCs.

Reposio de desidroepiandrosterona
Tanto na IS primria como secundria, a secreo de DHEA est reduzida. Alm de efeitos
andrognicos leves, o DHEA tem ao neuroesteroide sobre o comportamento, cognio e bem-estar.
Mulheres com deficincia de DHEA apresentam diminuio da libido e da vitalidade, podendo haver
melhora com sua reposio. Terapia com DHEA pode ser considerada em pacientes com sensao
subjetiva de mal-estar, apesar da teraputica com GC otimizada, principalmente nas mulheres que
apresentam sinais de deficincia andrognica. A dose de 25 a 50 mg em tomada nica matinal. A
reposio pode ser monitorizada por meio de dosagem srica de SDHEA 24 horas aps a dose
matinal prvia (alvo dentro do valor de referncia), androstenediona, testosterona e globulina
ligadora de hormnio sexual (SHBG, do ingls sex hormone-binding globulin). Essa teraputica,
contudo, no deve ser empregada rotineiramente, j que as evidncias cientficas so escassas. Se
no houver melhora das queixas aps 3 a 6 meses de uso, suspender a reposio.

Insuficincia suprarrenal e gestao

A gestao, per se, um estado fisiolgico de excesso de GC, associado a aumento das
concentraes de globulina carreadora de cortisol, cortisol total e livre e progesterona,
principalmente nos estgios finais da gravidez. Tambm ocorrem aumento dos nveis de aldosterona e
renina, de modo que esta no pode ser usada para monitorizao da dose de MC. A maioria das
gestantes com IS no necessita de ajuste nos GCs durante os primeiros dois trimestres. A
recomendao de aumentar a dose de GC nos ltimos meses da gestao controversa, porm a
paciente deve ser acompanhada frequentemente, e caso necessrio, aumentar a dose diria em 50%.
Nas gestantes com IS primria, o ajuste da dose de MC deve ser por seguimento do potssio srico e
presso arterial (PA). Pode tambm haver necessidade de aumentar a dose no ltimo trimestre pela
maior ao antimineralocorticide da progesterona.

Leituras sugeridas
Arlt W. The approach to the adult with newly diagnosed suprarrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1059-67.
Chakera AJ1, Vaidya B. Addison disease in adults: diagnosis and management. Am J Med. 2010;123(5):409-13.
Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Suprarrenal insufficiency. Lancet. 2014;383(9935):2152-67.
Grossman A, Johannsson G, Quinkler M, Zelissen P. Perspectives on the management of suprarrenal insufficiency: clinical insights from
across Europe. Eur J Endocrinol. 2013;169(6):R165-75.
Hahner S, Allolio B. Therapeutic management of adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):167-79.
Husebye ES, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, et al. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-
up of patients with primary suprarrenal insufficiency. J Intern Med. 2014;275(2):104-15.
29
Incidentaloma suprarrenal
Alex Pospich Cioffi
Mauro A. Czepielewski

Definio
O incidentaloma suprarrenal definido como qualquer leso suprarrenal de dimetro maior do que 1
cm, descoberto incidentalmente durante algum exame de imagem que foi realizado para avaliao de
patologias no relacionadas suprarrenal. Ele pode ser uni ou bilateral.
A importncia clnica de avaliar um incidentaloma suprarrenal reside no fato de que ele pode
causar aumento da morbimortalidade do paciente, caso seja maligno e/ou hormonalmente funcionante.

Epidemiologia
Dados da literatura internacional demonstram uma prevalncia de cerca de 4%, e dados nacionais
demonstram uma prevalncia semelhante, de 2,5%.
Houve um progressivo aumento da prevalncia devido ao uso cada vez maior dos exames de
imagem e melhora da sua qualidade, alm do surgimento de novos mtodos de diagnstico por
imagem.
O incidentaloma incomum antes dos 30 anos e acomete de forma semelhante homens e mulheres.

Etiologia
Aps a identificao do incidentaloma suprarrenal, deve-se sempre buscar sua etiologia por meio da
avaliao do fentipo da imagem e da secreo hormonal (Quadro 29.1). Dependendo da causa,
diferentes condutas podem ser tomadas, como tratamento imediato ou apenas acompanhamento.

QUADRO 29.1

Causas mais comuns de incidentaloma suprarrenal, divididas em no funcionantes

e funcionantes
No-funcionantes (85%) Funcionantes (15%)
Adenoma suprarrenal: maioria SC subclnica: 9,2% (at 20%)
Cisto Feocromocitoma: 4,2%
Hemorragia suprarrenal (sepse, cumarnico) Aldosteronoma: 1,6%
Infeco granulomatosa (TB, fungo) Tumor esteroides sexuais raro
Mielolipoma Masculinizao (50 casos relatados)
Hamartoma Feminilizao
Metstase em suprarrenal (0,5%) Ca Pulmo (20%) Hiperplasia micro/macronodular
CS: 1,1 4,1% (20% assintomticos) CS (80% funcionantes)
TB, tuberculose; SC, sndrome de Cushing; CS, carcinoma suprarrenocortical.
 Quanto malignidade, 1,6 a 4,1% dos incidentalomas suprarrenais so malignos (carcinoma
suprarrenocortical ou metstase em suprarrenal). Para avaliao de malignidade, de fundamental
importncia interpretar o fentipo radiolgico da imagem.
Quanto secreo hormonal, 15% so funcionantes, ou seja, secretam algum hormnio suprarrenal.
O hormnio mais comumente secretado o cortisol (sndrome de Cushing [SC]), em cerca de 9% dos
casos.
O adenoma suprarrenal no funcionante o tipo de incidentaloma mais comum, em 80% dos casos.

Avaliao
O principal objetivo da avaliao do incidentaloma a confirmao ou a excluso de malignidade,
principalmente de carcinoma suprarrenocortical primrio, pois sua identificao, em um estgio
inicial, pode aumentar a sobrevida do paciente. Tambm importante nos casos suspeitos de
metstase em suprarrenal de cncer extrassuprarrenal conhecido ou suspeito. Nos casos de cncer
extrassuprarrenal j conhecido, confirmar se o incidentaloma suprarrenal corresponde metstase
pode mudar o tratamento do cncer. Nos casos de suspeita de cncer extrassuprarrenal sem stio
conhecido, um incidentaloma com caractersticas de malignidade na imagem pode levar a uma busca
mais intensa das principais neoplasias que metastatizam para suprarrenal (pulmo, mama, linfoma,
colo do intestino, estmago, melanoma, rim).
Para avaliao de malignidade, de fundamental importncia interpretar o fentipo da imagem
(Tabela 29.1), ou seja, as caractersticas radiolgicas do incidentaloma suprarrenal, entre as quais:
Tamanho;
Densidade pr-contraste da leso na tomografia computadorizada (TC) (coeficiente de atenuao);
Washout (desimpregnao) absoluto ou relativo aps 10 ou 15 minutos do contraste na TC;
Outros aspectos, como forma, contornos, homogeneidade, necrose, hemorragia, calcificao;
Intensidade da leso em relao ao fgado, na ressonncia magntica (RM);
Crescimento da leso em 1 ano.

TABELA 29.1 Fentipo da imagem para a diferenciao entre adenoma, carcinoma, metstase ou feocromocitoma
Caracte rsticas Ade noma be nigno Carcinoma Me tstase Fe o
radiolgicas
Tamanho < 4 cm (6 cm) > 4 cm (6 cm) Varivel Varivel
Unilateral (S93% E24%) 53% bilateral 10% bilateral
Unilateral
Coef. aten. T C pr-contr. (HU) < 10 HU > 20 HU > 20 HU > 20 HU
(E100%)
Washout > 50% 10 min < 50% 10 min < 50% 10 min < 50% 10 min
> 60% 15 min < 60% 15 min < 60% 15 min < 60% 15 min
Rpido Lento Lento Lento
Aspecto na T C Homognea Heterognea Heterognea Hipervasc.
Regular/Lisa redonda Irregular Irregular
Calcificao
Invaso local / Metstase
Intensidade na RM Iso T 2 e T 1 Hiper T 2 Hiper T 2 Hiper T 2
(em relao ao fgado) Hipo T 1 Iso T 1
 S, sensibilidade; E, especificidade; TC, tomografia computadorizada; HU, unidades Honsfield; RM, ressonncia magntica.

Assim, pode-se dividir esta avaliao da seguinte forma:

1) Avaliar o tamanho da leso:

Se leso > 4 cm, aumenta bastante a chance de carcinoma primrio, sendo essa a principal
suspeita diagnstica;
Se < 4 cm, dirigir-se para o 2 passo.
2) Avaliar densidade pr-contraste da leso na TC ( melhor do que a RM nesses casos):
Se leso < 10 UH (unidades Hounsfield), sugere o diagnstico de adenoma tpico, com muitas
clulas lipdicas. Se UH negativo, avaliar tambm a possibilidade de mielolipoma;
Se > 10 UH, passar para o 3 passo.
3) Avaliar washout absoluto aps 10 minutos do contraste:
Se washout rpido, ou seja, > 50% em 10 minutos, sugere adenoma atpico (com poucas clulas
lipdicas);
Se washout lento, ou seja, < 50% em 10 minutos, sugere leso no adenoma: carcinoma,
metstase, feocromocitoma, sendo o diagnstico final sugerido aps observar as demais
caractersticas radiolgicas e hormonais. Tambm pensar em doena granulomatosa;
Se no houver washout, ou seja, a densidade em 10 minutos for igual ou maior do que a
densidade mxima do contraste na fase portal (1 minuto aps injetar o contraste), sugere
ganglioneuroma.
Alm do washout absoluto em 10 minutos, pode-se usar o washout absoluto em 15 minutos. No
entanto, como estudos demonstram que 10 minutos similar ou at melhor do que 15 minutos,
alm do fato de durar menos tempo, recomenda-se usar o tempo de 10 minutos.
O QUE E COMO SE CALCULA O Washout DO CONTRASTE NA TC? O washout o
percentual de desimpregnao do contraste da leso aps 10 a 15 minutos do mesmo ser injetado.
Quanto menos ele desimpregnar, menor ser o washout, sugerindo que a leso tem mais
vascularizao. Este achado caracterstico de leso no adenomatosa: carcinoma, metstase ou
feocromocitoma.
A frmula para se calcular o washout a seguinte:
a) Washout absoluto:
(UH contraste mx. UH final) / UH contraste mx. UH pr-contraste) 100
50% em 10 min benigno
60% em 15 min benigno
Em que:

UH contraste mx.: densidade UH na fase portal, ou seja, 1 minuto aps injetar o contraste, que a
fase de maior captao do contraste;
UH final: densidade UH na fase venosa tardia, ou seja, 10 minutos aps injetar o contraste, que a
fase de desimpregnao do contraste;
 UH pr-contraste: densidade UH antes de injetar o contraste.

b) Washout relativo:
(UH contraste mx. UH final) / (UH contraste mx.) 100
40% em 10 ou 15 min benigno
Para medir a densidade UH da leso, muito importante colocar o cursor (ROI) sobre a imagem e
medir uma rea correspondente a 2/3 da leso.
4) Avaliar outras caractersticas importantes da imagem na TC:
Leso com densidade homognea e contornos lisos sugere adenoma;
Leso com densidade heterognea, necrose central, contornos irregulares, calcificaes, invaso
local ou metstase sugere carcinoma suprarrenocortical;
Leso hipervascularizada, com reas hemorrgicas ou csticas, sugere feocromocitoma;
Leso cstica ou calcificada, com atrofia suprarrenal, sugere doena granulomatosa;
Se, aps esta investigao, ainda no se tem o diagnstico definido, dirigir-se para o 5 passo.
5) Avaliar a intensidade da leso em relao ao fgado em T2 na RM:
Caso o fentipo da imagem na TC seja indeterminado, pode-se realizar RM para complementar
avaliao. Na RM, o mais importante avaliar a intensidade da leso em relao ao fgado em
T2. Caso seja hiperintensa em T2, bastante sugestiva de leso no adenoma, como carcinoma,
metstase ou feocromocitoma.
6) Avaliar crescimento da leso em um ano:
O seguimento da evoluo tambm importante, pois o seu crescimento de 1 cm em um ano ou
menos sugere malignidade.
7) Bipsia suprarrenal: Pode ser realizada nos casos suspeitos de metstase em suprarrenal,
cisto suprarrenal ou doena granulomatosa:
Puno aspirativa com agulha fina (PAAF) guiada por imagem:
No diferencia adenoma de carcinoma suprarrenal primrio;
Diferencia tumor suprarrenal de metstase suprarrenal;
Contraindicada nos casos de existncia de feocromocitoma: deve-se sempre excluir essa
possibilidade antes, pois pode ocasionar hemorragia e crise hipertensiva durante puno;
Complicaes: 2,8% Podem ocorrer principalmente hematoma suprarrenal, dor abdominal,
hematria, pancreatite, pneumotrax, abscesso suprarrenal, disseminao do tumor no trajeto,
se for carcinoma suprarrenocortical;
Indicaes da bipsia:
Estadiamento de cncer extrassuprarrenal conhecido;
Suspeita de cncer extrassuprarrenal com metstase em suprarrenal;
Avaliao de cisto suprarrenal;
Suspeita de doena granulomatosa, como tuberculose ou doena fngica
(paracoccidioidomicose ou histoplasmose, principalmente).

Avaliao para Secreo Hormonal (funcionalidade)

Pelo fato de aproximadamente 15% dos incidentalomas suprarrenais serem funcionantes,
importante avaliar a secreo hormonal, pois seu tratamento diminui comorbidades.
Esta avaliao consiste nos seguintes itens:

a) Anamnese e exame fsico detalhados de todos pacientes, que podem sugerir leso
hormonalmente funcionante:
SC (9% dos casos): Estigmas como fcies em lua cheia, pletora facial, gordura supraclavicular,
giba, obesidade centrpeta, miopatia proximal, equimoses espontneas, estrias largas e
violceas;
Feocromocitoma (4%): Paroxismos de palpitaes, sudorese ou cefaleia, picos hipertensivos;
Hiperaldosteronismo (2%): Hipertenso arterial sistmica (HAS) ou hipocalemia.
Hiperandrogenismo (raro): Hirsutismo.
b) Dosagens hormonais (Tabela 29.2):
Para todos os casos, independente do quadro clnico, deve-se avaliar laboratorialmente a SC e o
feocromocitoma, pois so os distrbios mais comuns;
Se estiver presente HAS (independente do potssio) ou hipocalemia, deve-se avaliar tambm o
hiperaldosteronismo primrio;
Se quadro clnico for sugestivo do aumento de algum outro hormnio suprarrenal, como
hirsutismo, tambm se deve avaliar hiperandrogenismo. A ginecomastia progressiva e volumosa
pode sugerir um raro tumor secretor de estrognios em homens.

TABELA 29.2 Avaliao para secreo hormonal

Avaliao Rastre ame nto inicial Em que m? O bse rvae s
Exame clnico Anamnese + exame fsico Todos Paroxismos
Estigmas de Cushing HAS
SC subclnica Teste supresso 1 mg Todos Cort 8 h > 2 ug/dL
(9%; 520%) dexametasona Confirmar aps
Feocromocitoma metanefrinas urinrias 24 h Todos Se baixa probabilidade
(4%; 310%) ou
metanefrinas + catecolaminas fraes em urina de 24 h Se alta probabilidade

Aldosteronoma Relao A/ARP HAS A/ARP > 20

(1,6%; < 2%) ou Confirmar aps
hipocalemia
Hiperandrogenismo (raro) SDHEA Hirsutismo
Androstenediona Masculinizao
Testosterona

HAS, hipertenso arterial sistmica; SC, sndrome de Cushing; dexa, dexametasona; cort, cortisol; metan, metanefrinas; ur 24 h, urina
de 24 h; catec, catecolaminas; A/ARP, relao aldosterona/renina plasmtica; SDHEA, sulfato de desidroepiandrosterona.

Sndrome de Cushing subclnica

o hipercortisolismo leve sem estigmas clnicos de SC;
Anormalidade hormonal mais comum, sendo hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) independente;
Presena de SDHEA baixo sugere SC, pois indica supresso do ACTH pelo hipercortisolismo;
Embora o quadro clnico no seja exuberante, este hipercortisolismo crnico pode provocar
alteraes metablicas como:
HAS, dislipidemia, obesidade;
 Diminuio da sensibilidade insulina, diminuio da tolerncia glicose e diabetes melito tipo
2 (DM2);
Aumento do fibrinognio;
Aumento do risco cardiovascular, semelhante SC clnica e HAS, ndice de massa corporal
(IMC) e fibrinognio melhoram com a resseco da leso;
Diminuio de massa ssea e/ou osteoporose (controverso).

A avaliao deve ser feita da seguinte forma:

1. Rastreamento: Teste supresso 1 mg (2 comprimidos 0,5 mg) dexametasona
cortisol 8 h > 1,8 ug/dL rastreamento positivo para SC.
Se rastreamento positivo, repete-se novamente teste de supresso 1 mg dexametasona e so feitos
outros exames para confirmar o diagnstico.
2. Confirmao:
Repete-se teste de supresso 1 mg dexametasona;
Dosa-se tambm: cortisolria em 24 horas, cortisol basal, ACTH, SDHEA, cortisol salivar
meia noite (se disponvel);
Dois ou mais resultados anormais (confirmados aps repetio do exame) confirmam o
diagnstico. Um desses dois exames deve ser obrigatoriamente o teste de supresso 1 mg
dexametasona anormal.

Feocromocitoma
Deve ser avaliado e excludo em todos pacientes com incidentaloma suprarrenal, independente dos
sintomas ou de o paciente apresentar HAS, pois esta ocorre em menos de 50% dos casos. Dosam-se
metanefrinas totais e fraes em urina de 24 horas em todos os casos. Se alta suspeita clnica ou
radiolgica (massa hipervascularizada), dosam-se tambm catecolaminas em urina de 24 horas.
Resultados anormais (duas vezes o limite superior da normalidade) em duas ocasies ou mais,
excluindo-se falso-positivos, confirmam o diagnstico.
Metanefrinas plasmticas no esto disponveis no Brasil.

Hiperaldosteronismo primrio
Pelo fato de cerca de 100% dos casos apresentarem HAS ou hipocalemia, s realizada avaliao
para hiperaldosteronismo na presena destas alteraes.
Essa avaliao realizada por meio de rastreamento e do teste confirmatrio aps, como
classicamente usados para diagnstico de hiperaldosteronismo primrio (ver Captulo 31,
Hiperaldosteronismo primrio).
Rastreamento: Dosam-se aldosterona e atividade da renina plasmtica (ARP).
Se aldosterona > 15 (ng/dL) e ARP < 1 e relao aldosterona/ARP > 20, considerado
rastreamento positivo. Deve-se, ento, realizar um teste confirmatrio.
Confirmao: Realiza-se um teste confirmatrio: teste da infuso salina ou teste da sobrecarga
oral de sdio. Diagnstico confirmado se no houver supresso da aldosterona srica ou urinria,
respectivamente.
Hiperandrogenismo
A ocorrncia desse distrbio rara. Avaliar hirsutismo ou masculinizao (virilizao). Nestes
casos, dosar SDHEA, androstenediona e testosterona.

Insuficincia suprarrenal por doena granulomatosa

No Brasil, so comuns a tuberculose e as doenas fngicas, que podem provocar incidentaloma
suprarrenal e insuficincia suprarrenal ainda no clinicamente manifesta.
Dessa forma, devem-se dosar cortisol basal, SDHEA e ACTH em todos os casos, pois se se
observar ACTH alto, cortisol intermedirio ou baixo e SDHEA baixo, deve-se sempre suspeitar de
doena granulomatosa acometendo as suprarrenais.

Tratamento
O tratamento do incidentaloma suprarrenal, quando indicado, a suprarrenalectomia unilateral.
A suprarrenalectomia unilateral recomendada nos seguintes casos:
Feocromocitoma;
Aldosteronoma;
Suspeita de malignidade:
> 4 cm;
Densidade pr-contraste > 10 UH e washout lento < 50% em 10 minutos;
Crescimento de 1 cm ou mais no perodo de um ano ou menos.
A suprarrenalectomia controversa, mas sugerida, nos seguintes casos:
Suspeita limtrofe de malignidade: Idade, cenrio clnico e caractersticas da imagem;
SC Subclnica: Se jovem + alteraes metablicas pelo hipercortisolismo.

Quanto via cirrgica, prefere-se a videolaparoscpica, pois tem eficcia similar com menor
morbidade do que a cirurgia aberta. No entanto, nos casos de alta suspeita de carcinoma
suprarrenocortical, indicada cirurgia por via aberta.
Nos casos em que se diagnostica doena granulomatosa, o tratamento no cirrgico, e sim
tratamento da doena granulomatosa de base e reposio mineralocorticoide (MC) e/ou
glicocorticoide (GC), se necessrio.

Seguimento
Nos casos em que no houver indicao de tratamento, que so a maioria, em geral nos adenomas no
funcionantes, deve-se realizar o acompanhamento. A frequncia e a durao ideal para este
acompanhamento no so bem conhecidas, especialmente no que se refere ao seu custo/efetividade.
Considerando todos estes aspectos, o seguinte seguimento sugerido:
 TC focada em suprarrenais aps 6 ou 12 meses e tambm aps 24 meses;
TC em 3 meses, se o fentipo for suspeito e ocorrer crescimento, pois isso sugere malignidade;
Avaliao hormonal: anual por quatro anos em funo de que 4% dos casos desenvolvem secreo
hormonal neste perodo, ocorrendo um plat de incidncia aps cinco anos.

Leituras sugeridas
Arnaldi G, Boscaro M. Suprarrenal incidentaloma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26(4):405-19.
Ferreira EV, Czepielewski MA, Faccin CS, Accordi MC, Furtado APA. Prevalncia de leso suprarrenal incidental em pacientes
submetidos tomografia computadorizada de trax e abdome em um hospital geral brasileiro. Arq Bras Endocrinol Metab.
2005;49(5):769-75.
McDermott S, OConnor OJ, Cronin CG, Blake MA. Radiological evaluation of suprarrenal incidentalomas: current methods and future
prospects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26(1):21-33.
Morelli V, Reimondo G, Giordano R, Della Casa S, Policola C, Palmieri S, et al. Long-term follow-up in suprarrenal incidentalomas: an
Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):827-34.
Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, Loli P, Furlani L, Arnaldi G, et al. AME position statement on suprarrenal incidentaloma. Eur J
Endocrinol. 2011;164(6):851-70.
Zeiger MA, Siegelman SS, Hamrahian AH. Medical and surgical evaluation and treatment of suprarrenal incidentalomas. J Clin
Endocrinol Metab. 2011;96(7):2004-15.
30
Feocromocitoma
Paloma Dias da Cruz
Ana Marina Moreira
Caroline Kaercher Kramer
Marcelo Fernando Ronsoni
Luciana Reck Remonti

Definio e epidemiologia
Feocromocitoma uma rara neoplasia secretora de catecolaminas que tem origem nas clulas
cromafins da medula suprarrenal. Quando ocorre em tecido extrassuprarrenal, com origem em
gnglios simpticos, chamado de paraganglioma e pode ter diversas localizaes.
A incidncia semelhante em ambos os sexos, com pico nas quarta e quinta dcadas de vida.
Ocorre em menos de 0,5% dos pacientes hipertensos e um achado incidental em cerca de 14% dos
casos. O feocromocitoma representa 3 a 10% dos incidentalomas suprarrenais.
Cerca de 80% dos casos so espordicos, porm existem formas familiares. Podem ocorrer de
forma isolada ou em associao a sndromes genticas, como a neoplasia endcrina mltipla tipo 2
(NEM 2), a doena de von Hippel-Lindau (VHL) e a neurofibromatose tipo 1 (NF1).
O diagnstico de feocromocitoma deve ser sempre considerado nos casos de hipertenso arterial,
visto o potencial de cura com tratamento cirrgico, o risco de letalidade e de malignidade, bem como
a possibilidade de ser familiar e estar associado a outras doenas.

Quadro clnico
A chamada trade clssica do feocromocitoma consiste em episdios de cefaleia, sudorese e
palpitaes (Quadro 30.1). Menos de 50% dos pacientes adultos apresenta esses trs sintomas,
porm, se presentes em pacientes hipertensos, tm sensibilidade de 90,9% e especificidade de
93,8% para o diagnstico de feocromocitoma. Quando ausentes, em indivduos normotensos, tm
valor preditivo negativo de 99,9%.

QUADRO 30.1

Principais manifestaes do feocromocitoma

Cefaleia (90%) Taquicardia/arritmia
Palpitaes (48%) Perda de peso
Ansiedade (35%) Palidez
Tonturas (18%) Febre
Dor abdominal Choque
Mialgias e artralgias Hipotenso ortosttica
Crises de pnico SCA
Sudorese excessiva IC
 Hipertenso paroxstica Tremores
Hipotenso ortosttica Parestesias
Convulses
SCA, sndrome coroanariana aguda; IC, insuficincia cardaca.

A hipertenso arterial o sinal mais comum do feocromocitoma; no entanto, cerca de 5 a 15% dos
pacientes apresentam nveis pressricos normais. A hipertenso pode ser paroxstica, mas em 60%
dos casos sustentada. Normotenso mais frequente nos pacientes com diagnstico de
incidentaloma suprarrenal ou nos pacientes submetidos a rastreamento para formas familiares.
Algumas alteraes laboratoriais que podem ser encontradas so hipercalcemia, leucocitose e
hemoconcentrao devido depleo do volume circulante. Alteraes do metabolismo dos
carboidratos podem ocorrer como consequncia direta do aumento da produo de catecolaminas,
promovendo resistncia insulnica. Essas anormalidades tm resoluo com a remoo do tumor.
Em 30% das crianas com feocromocitoma, podem ser encontrados sintomas por efeito de massa
tumoral, como dor, distenso abdominal e lombalgia. Hipertenso vista em 64% das crianas e
geralmente persistente. Hipertenso maligna, em associao com aumento da presso intracraniana
e (PIC) da encefalopatia, pode surgir como complicao.

Sndromes genticas associadas

Pacientes com feocromocitoma apresentam mutaes em linhagens germinativas de genes associados
a sndromes familiares em 17 a 25% dos casos (Quadro 30.2). As formas familiares ocorrem mais
comumente em jovens e, apesar da sua tendncia benignidade, apresentam predisposio maior a
recidivas, comprometimento bilateral de suprarrenais e doena multifocal. Alm disso, a associao
dessas sndromes a outros tipos de neoplasias torna o diagnstico precoce fundamental.
Recomendaes atuais indicam que sejam submetidos a testes genticos os pacientes com histria
familiar positiva de feocromocitoma, evidncia desta doena antes dos 50 anos, presena de tumores
bilaterais ou multifocais e associao com neoplasias possivelmente relacionadas.

QUADRO 30.2

Principais sndromes genticas associadas

Sndrome gentica Gene Manifestaes clnicas associadas Risco de
envolvido feocromocitoma
NEM 2A RET Carcinoma medular de tireoide, hiperparatireoidismo 40%
NEM 2B RET Carcinoma medular de tireoide, neuromas mucosos, 40%
ganglioneuromas intestinais e habitus marfanoide
Von Hippel-Lindau VHL Carcinoma de clulas renais; hemangioblastomas cerebrais e de 1020%
retina; tumores e cistos pancreticos
Neurofibromatose NF1 Manchas cutneas caf com leite, gliomas de nervo ptico, < 5%
tipo 1 neurofibromas, hamartomas de ris
Sndromes de paragangliomas SDHB, SDHC Raramente associadas a outras patologias Desconhecido
familiares (PGL 1 a 4) e SDHD
Trade de Carney Desconhecido Leiomiossarcoma gstrico, condroma pulmonar Paragangliomas
mltiplos
NEM, neoplasia endcrina mltipla.
Diagnstico
O diagnstico se baseia na confirmao laboratorial de excesso de metanefrinas ou catecolaminas,
seguido da localizao anatmica do tumor secretor. A investigao realizada na vigncia de
incidentaloma suprarrenal ou nas seguintes situaes:

Sintomas adrenrgicos no relacionados ao exerccio;

Hipertenso arterial resistente;
Sndromes genticas que predispem hipersecreo de catecolaminas ou histria familiar de
feocromocitoma;
Resposta hipertensiva durante anestesia, cirurgia ou angiografia;
Hipertenso diagnosticada em pacientes com menos de 20 anos de idade;
Miocardiopatia dilatada idioptica.

Diagnstico laboratorial
Os mtodos comumente utilizados para o diagnstico bioqumico de feocromocitoma incluem as
dosagens de metanefrinas totais ou fracionadas e catecolaminas urinrias e plasmticas. As
metanefrinas plasmticas tm-se mostrado, em vrios estudos, como o mtodo mais sensvel
disponvel atualmente, com sensibilidade em torno de 99% e especificidade de 89%. O desempenho
diagnstico dos testes utilizados na investigao de feocromocitoma est na Tabela 30.1.

TABELA 30.1 Desempenho dos principais testes diagnsticos

Se nsibilidade (%) Espe cificidade (%)
Metanefrinas plasmticas 99 89
Catecolaminas plasmticas 84 81
Catecolaminas urinrias 86 88
Metanefrinas urinrias totais 77 93

Metanefrinas urinrias fracionadas 97 77

Metanefrinas e catecolaminas urinrias totais 90 98
VMA 64 95

VMA, cido vanilmandlico.

A sensibilidade dos mtodos menor nos casos de sndromes familiares. Acredita-se que a
dosagem das metanefrinas seja mais sensvel do que das catecolaminas devido ao metabolismo
rpido das catecolaminas em metanefrinas dentro do tumor pela presena de grande quantidade de
catecol-O-metiltransferase (COMT). Dessa forma, as metanefrinas apresentam uma maior meia-vida,
maiores nveis plasmticos, alm de praticamente no sofrerem influncia da ativao simptico-
suprarrenal do indivduo.
A maior parte dos pacientes com feocromocitoma tem resultados muito acima do limite superior do
mtodo, diminuindo a probabilidade de um resultado falso-positivo. Entretanto, nveis intermedirios
(menos do que 2 vezes o limite superior) podem representar resultados falsos, uma vez que essas
dosagens sofrem muitas interferncias devido ao mtodo de coleta, dieta ou a medicamentos.
Recomenda-se a coleta de amostra plasmtica com paciente em repouso aps uma noite em jejum. Os
fatores dietticos e os medicamentos que podem influenciar nos resultados esto listados no Quadro
30.3. Deve-se evitar tambm a dosagem destes hormnios em pacientes criticamente doentes ou
submetidos a estresse importante. Pacientes com doena renal crnica devem ter os resultados
cuidadosamente interpretados, pois comumente apresentam valores elevados de norepinefrina, porm
a filtrao glomerular das catecolaminas reduzida.

QUADRO 30.3

Substncias relacionadas a resultados falso-positivos

Amostras Urina de 24 horas
plasmticas
Paracetamol Buspirona
Fenoxibenzamina Fenoxibenzamina
ADTs ADTs
-bloqueadores -bloqueadores
Simpaticomimticos Simpaticomimticos
Levodopa lcool
Cafena Estimulantes (ex.: nicotina)
lcool IMAOs
IMAOs Clonidina
Clonidina Paracetamol
ADTs, antidepressivos tricclicos; IMAOs, inibidores da monoaminoxidase.

A interpretao dos resultados depende da probabilidade pr-teste. Resultados positivos em

pacientes de baixo risco ou negativos em casos de alto risco requerem a repetio do exame com a
suspenso de medicaes que possivelmente influenciem o teste. Em pacientes com baixa
probabilidade pr-teste, prefervel a dosagem de metanefrinas e catecolaminas em urina de 24
horas, visando a minimizar os resultados falso-positivos. Em pacientes de alto risco, como aqueles
com suspeita de sndrome gentica, as metanefrinas plasmticas so o teste de eleio.
Apenas metade dos tumores produzem norepinefrina e epinefrina. Alguns tumores produzem
dopamina de forma seletiva. Em pacientes com tumores volumosos, doena extrassuprarrenal com
manifestaes atpicas, ou ainda com suspeita de malignidade, deve-se dosar a dopamina plasmtica
ou metoxitiramina (metablito da dopamina) em associao s metanefrinas.
A cromogranina A tambm pode ser medida na suspeita de feocromocitoma. Consiste em um
polipeptdeo secretado pelas clulas cromafins e est elevado em 91% dos pacientes com
feocromocitoma/paraganglioma. Aumenta a sensibilidade diagnstica, chegando a 100% quando em
associao com as catecolaminas/metanefrinas. Apesar de ser um marcador inespecfico de tumores
neuroendcrinos, pode ser utilizado para monitorar a doena.

Diagnstico por imagem

A realizao de exames de imagem para localizao tumoral s deve ocorrer aps a confirmao do
diagnstico laboratorial. O mtodo de escolha inicial para o diagnstico anatmico deve ser a
tomografia computadorizada (TC), ou, nos casos em que no puder ser realizada, a ressonncia
magntica (RM).
Tomografia computadorizada
A maioria dos feocromocitomas tem coeficiente de atenuao maior do que 10 Unidades Hounsfield
(UH), e alguns podem apresentar coeficiente de atenuao muito alto devido presena de
sangramento. Costumam captar avidamente o contraste e apresentam washout tardio bastante
varivel. Podem ser heterogneos devido a reas de degenerao cstica.
A TC apresenta sensibilidade de 85 a 94% nos feocromocitomas suprarrenais e em torno de 90%
nos extrassuprarrenais ou metastticos. A especificidade em alguns estudos tem se mostrado baixa,
em torno de 29 a 50%. Entretanto, quando realizada TC com contraste e com washout tardio, a
sensibilidade de 98% e especificidade de 92% para os tumores suprarrenais.

Ressonncia nuclear magntica

Em geral, os feocromocitomas apresentam-se como leses hipointensas em T1 que captam
avidamente o gadolneo e bastante hiperintensas em T2. Entretanto, existe importante sobreposio
do aspecto RM dos feocromocitomas e de outros tumores suprarrenais.
A RM apresenta sensibilidade alta para doena suprarrenal (93 a 100%) e cerca de 90% para
doena extrassuprarrenal ou metasttica, e a especificidade fica em torno de 50%.

Cintilografia com metaiodobenzilguanidina

A cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) pode ser utilizada para se localizar um tumor
no identificado na TC ou na RM e confirmar que o tumor um feocromocitoma ou excluir doena
metasttica.
Esse mtodo apresenta sensibilidade de 77 a 90% e especificidade de 95 a 100%. Falso-negativos
podem se dever necrose tumoral, a tumores indiferenciados ou a efeito de substncias, como
bloqueadores do canal de clcio, cocana, labetolol, reserpina, simpaticomimticos e ADTs
tricclicos.

Outros mtodos de imagem

A tomografia com emisso de psitrons (PET) pode ser utilizada como alternativa nos casos em que
a cintilografia com MIBG for negativa. A PET com 18F-fluorodeoxiglicose tem baixas sensibilidade e
especificidade para feocromocitoma, mas pode ser til nos tumores indiferenciados que no captam
medicamentos mais especficos. A PET com 18F-fluorodopamina apresenta maior sensibilidade do
que a cintilografia com MIBG na localizao de feocromocitoma, em especial no diagnstico de
doena metasttica.
A cintilografia com octreotide (Octreoscan) pode ser utilizada nos casos de MIBG negativo, mas
estudos tm demonstrado resultados negativos na maioria dos pacientes com doena benigna. Nos
casos de doena maligna ou metasttica, tem melhor performance do que a cintilografia com MIBG.

Tratamento
A resseco cirrgica o tratamento de escolha. Estudos demonstram a prevalncia de morbidade e
mortalidade cirrgicas de 23,6% e 2,4% dos casos, respectivamente. Os principais eventos adversos
so hipertenso e arritmias no transoperatrio (devido liberao de catecolaminas pela
manipulao tumoral) e hipotenso ps-resseco tumoral.
A definio da via da cirurgia se aberta ou videolaparoscpica deve levar em considerao o
volume tumoral e a experincia da equipe cirrgica. Em geral, leses maiores do que 4 cm devem ser
ressecadas mediante cirurgia aberta.
Para reduzir a possibilidade de instabilidade hemodinmica durante a cirurgia do feocromocitoma,
o uso de bloqueadores -adrenrgicos preconizado (Figura 30.1). At o momento, no existem
ensaios clnicos randomizados comprovando sua eficcia na reduo de morbimortalidade cirrgica.
Entretanto, recomenda-se sua utilizao por, pelo menos, 15 dias antes do procedimento. Tm-se
como objetivos o controle da presso arterial (PA) e da frequncia cardaca (FC) e a reexpanso do
volume intravascular, visto que, aps a retirada tumoral, ocorre vasodilatao com possvel
hipotenso grave associada. Deve-se liberar o sal da alimentao e estimular hidratao oral. Os
agentes mais comumente utilizados so a fenoxibenzamina (dose inicial de 10 mg, 2x ao dia) ou a
prazosina (dose de 2 a 5 mg, 3x ao dia). O uso de bloqueadores -adrenrgicos (propranolol ou
atenolol) pode ser combinado ao uso dos -bloqueadores, especialmente para reduzir a taquicardia
induzida pelos -bloqueadores no seletivos, como a fenoxibenzamina. Nunca, entretanto, indica-se o
uso isolado de bloqueadores -adrenrgicos. Os bloqueadores de canal de clcio so uma opo no
preparo pr-operatrio.
FIGURA 30.1 Fluxograma do manejo perioperatrio do feocromocitoma.
PA, presso arterial; FC, frequncia cardaca.
 Leituras sugeridas
Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr Rev. 2003;24(4):539-53.
Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, Grebe SK, Murad MH, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an
Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-42.
Lenders JW, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test
is best? JAMA. 2002;287(11):1427-34.
Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, Walther MM, Goldstein DS. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of
pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2001;134(4):315-29.
van Berkel A, Lenders JW, Timmers HJ. Diagnosis of endocrine disease: biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and
paraganglioma. Eur J Endocrinol. 2014;170(3): R109-19.
31
Hiperaldosteronismo primrio
Mateus Dornelles Severo
Alice ngela Slomp
Beatriz D. Schaan

Definio
Hiperaldosteronismo primrio uma sndrome caracterizada pela produo excessiva e autnoma
(independente do sistema renina-angiotensina) de aldosterona. A produo inapropriada de
aldosterona causa hipertenso arterial acompanhada de supresso da renina plasmtica, reteno de
sdio e hipercaliria, podendo causar hipocalemia, com consequente aumento de risco
cardiovascular em longo prazo.

Epidemiologia
O hiperaldosteronismo primrio a principal causa de hipertenso secundria. Sua prevalncia entre
hipertensos ainda estimada em aproximadamente 5 a 13%, dependendo do cenrio em que
avaliada e o critrio diagnstico utilizado, ocorrendo mais frequentemente em pessoas com
hipertenso refratria.

Quadro clnico
Na maioria das vezes, os pacientes com hiperaldosteronismo primrio so assintomticos. A
principal caracterstica clnica do hiperaldosteronismo primrio a hipertenso arterial, que costuma
ser moderada a grave e refratria ao tratamento. Alguns pacientes podem referir sintomas relativos
hipocalemia (poliria, fraqueza muscular, cibras, parestesias, tetania). A hipocalemia no
essencial para o diagnstico, j que pode no ocorrer em at 50% dos casos. Uma vez que a
hipercaliria depende, em parte, da troca de sdio por potssio no rim, a adoo de dieta pobre em
sdio pode impedir a ocorrncia da excreo excessiva de potssio e hipocalemia decorrente.
Quando ocorre hipocalemia grave, so manifestaes clnicas possveis: fibrilao ventricular,
tetraparesia e rabdomilise. A hipocalemia pode ser espontnea ou induzida pelo uso de diurticos.
Outros distrbios eletrolticos possveis so hipernatremia moderada, hipomagnesemia e alcalose
metablica. Ao exame fsico, os sinais de Chvostek e Trousseau podem estar presentes,
principalmente nos pacientes com graus mais acentuados de alcalose metablica. Apesar da reteno
hidrossalina caracterstica, no h edema, devido ao fenmeno de escape mineralocorticoide.

Etiologia
As principais causas de hiperaldosteronismo primrio so os adenomas produtores de aldosterona
(APA, 35% dos casos) e a hiperplasia suprarrenal bilateral idioptica (HAI, 60% dos casos). Causas
menos comuns incluem: hiperplasia suprarrenal unilateral, carcinoma adrenocortical produtor de
aldosterona, hiperaldosteronismo familiar (aldosteronismo remedivel por glicocorticoides [GCs] ou
hiperaldosteronismo familiar tipo 1 e hiperaldosteronismo familiar tipo 2) e adenoma ou carcinoma
produtor de aldosterona ectpico.

Diagnstico
Para o diagnstico, inicialmente se realiza um teste de rastreamento. Se positivo (Figura 31.1), faz-se
um teste confirmatrio e, posteriormente, procura-se identificar o subtipo de hiperaldosteronismo
primrio (Figura 31.2).
FIGURA 31.1 Fluxograma para investigao de hiperaldosteronismo primrio.
* Amilorida e trianteremo apenas se em dose > 5 mg/dia; **Realizar entre 8 h e 10 h, aps 2 h de deambulao; o paciente deve
permanecer sentado por 5-15 min antes da coleta. ***Anti-hipertensivos permitidos: verapamil, hidralazina, prazosina, doxasozina,
terasozina. **** 1 ng/mL/h da atividade da renina plasmtica igual a aproximadamente 12 mUI/L (7,6 ng/L) da concentrao direta da
renina quando medida por quimioluminescncia.
HAS, hipertenso arterial sistmica; PA, presso arterial; AVE, acidente vascular enceflico; K, potssio; A, aldosterona; ARP, atividade
da renina plasmtica.
FIGURA 31.2 Fluxograma para o diagnstico etiolgico de hiperaldosteronismo primrio.
* Presena de 2 critrios clnicos (HAS resistente ou valores pressricos 180/110 mmHg, potssio srico < 3 mEq/L, aldosterona
plasmtica > 25 ng/dL, aldosterona urinria > 30 g/24 h, idade do paciente inferior a 50 anos).
** Paciente com incio do hiperaldosteronismo primrio com < 20 anos ou com histria familiar positiva para: hiperaldosteronismo
primrio ou acidente vascular enceflico diagnosticados precocemente.
TC, tomografia computadorizada.

Rastreamento
O rastreamento deve ser realizado nos pacientes hipertensos que tenham maior risco para
hiperaldosteronismo primrio. recomendado na presena de hipertenso arterial e hipocalemia,
com ou sem uso de diurticos; hipertenso arterial grave (presso arterial sistlica [PAS] maior do
que 160 mmHg ou PAD maior do que 100 mmHg); hipertenso arterial resistente (uso de pelo menos
3 anti-hipertensivos em doses plenas, sendo um diurtico); hipertenso arterial e incidentaloma de
suprarrenal; hipertenso arterial e histria familiar de hipertenso de inicio precoce ou doena
cerebrovascular em idade jovem (< 40 anos); em familiares de primeiro grau hipertensos de
pacientes com hiperaldosteronismo primrio.
A coleta de sangue para o rastreamento deve ser realizada preferencialmente entre 8 horas e 10
horas, aps 2 horas de deambulao, permanecendo o paciente sentado por 5 a 15 minutos antes da
coleta. A ingesta de sal deve ser a habitual do paciente, pois a restrio salina eleva a renina,
podendo determinar resultado falso-negativo. Os nveis de potssio devem ser previamente
adequados (> 3,5 mEq/L), mesmo que seja necessria suplementao oral, pois a hipocalemia reduz
os nveis de aldosterona, podendo determinar resultado falso-negativo. Espironolactona e eplerenona
devem ser descontinuadas por 6 semanas.
O rastreamento deve ser realizado por meio da relao aldosterona plasmtica/atividade de renina
plasmtica. Se essa relao for menor do que 30, o diagnstico pouco provvel. Se for maior ou
igual a 30, deve-se considerar o rastreamento positivo. Pode-se utilizar o ponto de corte de 20, que
se associa a maior nmero de falso-positivos. Sempre que o rastreamento for positivo, necessrio
teste confirmatrio.
A medida 1 ng/mL/h da atividade da renina plasmtica igual a aproximadamente 12 mUI/L (7,6
ng/L) da concentrao direta da renina quando medida por quimioluminescncia.
Quando a renina estiver suprimida, deve-se considerar a possibilidade de falso-positivo se o valor
da aldosterona for < 15 ng/dL.
No necessrio suspender o uso de anti-hipertensivos para realizar o rastreamento; porm, deve-
se ter em mente que algumas medicaes e algumas condies podem influenciar os resultados
(Tabela 31.1), podendo ser necessrio repetir essas dosagens.

TABELA 31.1 Fatores que podem afetar os nveis de aldosterona plasmtica e atividade da renina
Fator Efe ito na aldoste rona Efe ito Efe ito na
na re nina re lao A/ARP
Me dicame ntos
-bloqueadores (FP)
2-agonistas centrais (FP)

AINEs (FP)

Diurticos espoliadores de K+ (FN)

Diurticos poupadores de K+ (FN)
IECA (FN)
BRA (FN)
Antagonistas do Ca+2 (FN)
Inibidores da renina (FP) ou
(FN)

O utros fatore s
Hipocalemia (FN)
Hipercalemia (FP)
Restrio de sdio (FN)
Excesso de sdio (FP)
Idade avanada (FP)
Insuficincia renal (FP)
Pseudo-hiperaldosteronismo tipo 2 (FP)
Gravidez (FN)
Hipertenso renovascular (FN)
Hipertenso maligna (FN)

AINEs, anti-inflamatrios no esteroides; IECA, enzima conversora de angiotensina; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina;
FN, falso-negativo; FP, falso-positivo; = aumenta; = diminui; = efeito neutro; A, aldosterona; ARP, atividade da renina
plasmtica..

Teste confirmatrio
Quando o teste de rastreamento for positivo, deve-se comprovar a autonomia da secreo de
aldosterona por meio de algum teste de supresso (Quadro 31.1). Ambos os testes so
contraindicados em paciente com hipertenso arterial grave no controlada, insuficincia renal,
insuficincia cardaca (IC), arritmia cardaca ou hipocalemia grave.

QUADRO 31.1

Principais testes confirmatrios de hiperaldosteronismo primrio

1. Sobrecarga oral de sdio: Aumentar a ingesto de sdio para > 6 g/dia/3 dias (1012 g de cloreto de sdio/dia/3 dias). Coletar urina
de 24 h (aldosterona, creatinina, sdio) da manh do dia 3 at a manh do dia 4. Durante o teste, os pacientes devem ter o potssio
dosado e receber suplementao, se necessrio. Resultado:
Aldosteronria < 10 g/24 h na ausncia de doena renal torna o diagnstico de hiperaldosteronismo primrio improvvel
Aldosteronria > 12 g/24 h um forte indicativo de hiperaldosteronismo primrio
Sdio urinrio > 200 mEq/24 h confirma a adeso do paciente sobrecarga de sdio
Creatinina urinria > 15 mg/kg peso ideal (7,5 mg/kg se > 50 anos) para mulheres e > 20 mg/kg peso ideal (10 mg/kg se > 50
anos) para homens confirma coleta da urina de 24 h adequada
2. Teste de infuso salina: O exame realizado com o paciente em posio supina, aps repouso noturno de 8 h, iniciando entre 8h e
9h30min, quando realizada infuso de 2 L de soro fisiolgico 0,9% em 4 h, seguida de dosagem de aldosterona plasmtica.
Aldosterona plasmtica e atividade da renina plasmtica e K srico so avaliados antes e aps a infuso. O paciente deve permanecer
deitado 1 h antes e durante todo o teste. Resultado:
Aldosterona plasmtica aps a infuso < 5 ng/dL: o diagnstico de hiperaldosteronismo pouco provvel
Aldosterona plasmtica aps a infuso > 10 ng/dL: diagnstico de hiperaldosteronismo bastante provvel
Aldosterona plasmtica aps a infuso entre 5 e 10 ng/dL: teste inconclusivo
Se o K srico ao final da infuso for < 3,5 mEq/L e a aldosterona estiver baixa, o resultado pode representar falso-negativo (K
baixo leva diminuio de aldosterona)

Antes da realizao dos testes, inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA),

antagonistas do receptor da angiotensina, -bloqueadores, 2-agonistas adrenrgicos centrais
(clonidina e metildopa), antagonistas do canal de clcio diidropiridnicos (anlodipina) e anti-
inflamatrios no esteroides (AINEs) devem ser descontinuados por duas semanas; espironolactona e
amilorida por seis semanas. Os medicamentos listados na Tabela 31.2 so liberados, j que pouco
afetam a secreo de renina. Em pacientes com hipertenso de difcil controle, com frequncia, h
dificuldade de seguir rigidamente este esquema. Nesses casos, pode-se manter as medicaes em
uso, exceto espironolactona e amilorida, desde que a renina esteja suprimida.

TABELA 31.2 Medicamentos para uso em testes confirmatrios

Me dicame nto Dose usual
Verapamil 80320 mg, 23x/dia
Hidralazina 25100 mg, 2x/dia
Prazosina 115 mg, 23x/dia
Doxazosina 116 mg, 1x/dia

Terazosina 120 mg, 1x/dia

Diferenciao dos subtipos

Todos os pacientes com diagnstico de hiperaldosteronismo primrio devem ser submetidos
tomografia computadorizada (TC) de suprarrenais para diferenciar as formas unilaterais (adenomas e
carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona), passveis de tratamento cirrgico, das causas
bilaterais (hiperplasia suprarrenal bilateral idioptica principalmente), de tratamento clnico (Figura
31.2). A TC de alta resoluo com contraste e cortes finos apresentam maior sensibilidade e
especificidade para identificar ndulos suprarrenais.
So potenciais achados na TC de suprarrenais que auxiliam no diagnstico da causa do
hiperaldosteronismo primrio:

a) Adenoma produtor de aldosterona: Podem ser encontrados ndulos hipodensos, geralmente < 2
cm. Quando muito pequenos, podem ser confundidos com hiperaldosteronismo idioptico;
b) Hiperaldosteronismo idioptico: As suprarrenais so, em geral, normais ou com alteraes
nodulares;
c) Carcinoma suprarrenal produtor de aldosterona: Geralmente > 4 cm, s vezes menor, bordos
irregulares, densidade no baixa.
A ressonncia magntica (RM) no oferece vantagens adicionais em relao tomografia
computadorizada.
O cateterismo de veias suprarrenais o exame-padro de referncia no diagnstico etiolgico do
hiperaldosteronismo primrio (sensibilidade de 95% e especificidade de 100%). Trata-se de exame
invasivo, caro e de difcil realizao, que demanda radiologista intervencionista experiente, ou seja,
realizado apenas em centros de referncia. Sua indicao est descrita na Figura 31.2. importante
enfatizar que sua realizao para todos os pacientes, exceto: idade < 40 anos e adenoma
suprarrenal unilateral com suprarrenal contralateral normal; risco cirrgico inaceitvel; suspeita de
carcinoma adrenocortical; hiperaldosteronismo familiar comprovado.
Para realizao do exame, as mesmas recomendaes quanto suspenso dos anti-hipertensivos
devem ser seguidas conforme descrito para os testes confirmatrios, assim como corrigida a
hipocalemia. So coletados aldosterona e cortisol simultaneamente em ambos os efluentes
suprarrenais e na veia cava inferior (VCI). realizada infuso contnua de cosintropina 50 g/hora
(250 g de cosintropina em 500 mL de soluo glicosada 5% infundido a 100 mL/h) iniciada 30
minutos antes do exame e mantida durante todo o procedimento. A relao do cortisol perifrico das
veias suprarrenais/cortisol deve ser > 10:1 para as amostras obtidas de ambas as veias suprarrenais
para considerar o exame adequado. Avaliar a relao aldosterona corrigida pelo cortisol (A/C) do
lado de maior valor dividida pela relao A/C do lado de menor valor (A/C do lado de maior
valor)/(A/C do lado de menor valor). Uma razo aldosterona/cortisol > 4:1 entre o lado com maior
valor em relao ao lado com menor valor indica excesso unilateral de aldosterona. A relao < 3:1
indica hipersecreo bilateral de aldosterona (hiperplasia suprarrenal bilateral ou
hiperaldosteronismo remedivel por GCs). Se a razo for intermediria (3:1 a 4:1), o resultado
indeterminado.
Em pacientes com hipertenso de difcil controle, em que o cateterismo foi realizado sem
suspender as medicaes em uso (exceto espironolactona e amilorida), a renina deve estar suprimida
e o potssio normal para correta interpretao. Se houver lateralizao, o resultado confivel;
entretanto, se no houver lateralizao, o resultado deve ser interpretado com cautela.
Deve-se suspeitar de hiperaldosteronismo suprimvel por dexametasona (hiperaldosteronismo
familiar tipo 1) em pacientes com imagem de suprarrenais normais em TC e sem lateralizao no
cateterismo de veias suprarrenais, em hipertensos jovens com histria familiar de hipertenso
arterial precoce e nas famlias com mais de um indivduo com hiperaldosteronismo.

Tratamento
O objetivo do tratamento prevenir a morbimortalidade associada hipertenso arterial,
hipocalemia e a dano a rgos-alvo.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL UNILATERAL E APA: Suprarrenalectomia videolaparoscpica
o procedimento de escolha pelo baixo tempo de permanncia hospitalar e pela baixa incidncia de
complicaes. Espera-se reduo de nveis pressricos em todos os pacientes e cura da hipertenso
arterial em 35 a 60% dos pacientes, o que se relaciona com variveis clnicas pr-operatrias
(Tabela 31.3). No pr-operatrio, o paciente deve ter a hipertenso arterial e a hipocalemia
controladas com antagonistas da aldosterona (espironolactona ou eplerenona) e suplementao de
potssio, se necessrio. No ps-operatrio, necessrio suspender antagonistas da aldosterona e
suplementao de potssio e ajustar dose dos outros anti-hipertensivos conforme necessrio. A
dosagem de aldosterona plasmtica 24 horas aps o procedimento pode ser til para avaliar cura.
Importante avaliar periodicamente o potssio srico (semanalmente, por quatro semanas), pois pode
ser necessria a suplementao de potssio, ou at mesmo o uso de fludrocortisona. Tambm se deve
monitorar a funo renal, j que o hiperaldosteronismo est associado hiperfiltrao renal, podendo
mascarar uma possvel insuficincia renal prvia. Dieta generosa em sal deve ser estimulada para
evitar a hipercalemia, que pode surgir devido ao hipoaldosteronismo secundrio supresso crnica
da glndula suprarrenal contralateral.

TABELA 31.3 Escore clnico para avaliao de resoluo completa da hipertenso arterial sistmica aps suprarrenalectomia
(aldosteronoma resolution score)*
Dois ou menos medicamentos anti-hipertensivos 2 pontos
IMC 25 kg/m 2 1 ponto
Hipertenso com menos de 6 anos de durao 1 ponto
Sexo feminino 1 ponto

*Aps soma dos pontos, a resoluo da hipertenso aps suprarrenalectomia ocorre em 27% (0 a 1 ponto), 46% (2 a 3 pontos) e 75%
(4 a 5 pontos) dos pacientes.
IMC, ndice de massa corporal.
 Nos pacientes que se recusam ou no so candidatos cirurgia, os antagonistas da aldosterona so
a alternativa efetiva, associados restrio de sdio na dieta (< 100 mEq/dia), manuteno do peso
ideal, ao no consumo de lcool e prtica de exerccio fsico regular.
A espironolactona um antagonista mineralocorticoide com efeitos progestognico e
antiandrognico que pode ser usada nas doses de 25 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia. Doses mais
elevadas no so recomendadas, pela alta incidncia de efeitos adversos. Devido aos efeitos
progestognico e antiandrognico, est associada de maneira dose-dependente dor mamria e
irregularidade menstrual, em mulheres, e diminuio da libido, disfuno ertil e ginecomastia,
em homens. Mulheres em idade frtil devem ser orientadas a fazer uso de anticoncepo segura
devido a potenciais efeitos teratognicos (feminilizao de fetos masculinos em estudos com
animais). Monitorar a funo renal e o potssio nas primeiras semanas aps o incio do uso.
A eplerenona um antagonista mineralocorticoide altamente especfico. Quando comparada
espironolactona, tem afinidade de apenas 0,1% aos receptores andrognicos e 1% aos receptores
progestognicos, o que confere uma melhor tolerabilidade (menos efeitos adversos hormonais). Pode
ser usada na dose de 25 a 100 mg, 2 vezes ao dia.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL IDIOPTICA: Deve ser tratada clinicamente com
espironolactona ou eplerenona conforme descrito.
HIPERALDOSTERONISMO REMEDIVEL COM GC (HIPERALDOSTERONISMO
FAMILIAR TIPO 1): Nos casos suspeitos (Figura 31.2), antes de comear o tratamento, recomenda-
se teste gentico especfico. Aps confirmado o diagnstico, o tratamento feito com doses
fisiolgicas de GCs (prednisona, prednisolona ou dexametasona).

Leituras sugeridas
Funder J, Carey R, Fardella C, Gomez-Sanchez C, Mantero F, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients
with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266-81.
Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: W.B. Saunders
Company; 2008.
Mulatero P, Bertello C, Rossato D, Mengozzi G, Milan A, Garrone C, et al. Roles of clinical criteria, computed tomography scan, and
suprarrenal vein sampling in differential diagnosis of primary aldosteronism subtypes. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1366-371.
Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, Lenders JW, Naruse M, Plouin PF, et al. An expert consensus statement on use of suprarrenal vein
sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014;63(1):151-60.
Xavier RM, Dora JM, Souza CFM, Barros E. Laboratrio na prtica clnica: consulta rpida. 2. ed. Porto Alegre: Artmed; 2010.
PARTE VI
Metabolismo
mineral
32
Distrbios do
metabolismo do clcio
Eduardo Bardou Yunes Filho
Fabola Satler
Luis Henrique Canani

Hipercalcemia
A hipercalcemia um problema clnico comum, podendo ocorrer por aumento da reabsoro ssea
(o mais comum), pelo aumento da absoro intestinal de clcio ou pela diminuio da excreo renal
deste eletrlito. O clcio normalmente encontrado no sangue, 45% ligado a protenas plasmticas,
principalmente a albumina; 10% ligado a pequenos nions, como fosfato e citrato; e 45% no estado
livre ou ionizado, sendo esta a frao metabolicamente ativa.

Epidemiologia
A prevalncia na populao em geral de 1%, chegando a 3% em alguns hospitais. O hiperpa-
ratireoidismo primrio (HPP) e a hipercalcemia da malignidade so responsveis por mais de 90%
dos casos. Em 20 a 30% dos casos de cncer, a hipercalcemia ocorre em algum momento da doena.

Quadro clnico
Os sintomas de hipercalcemia esto diretamente ligados aos nveis de clcio srico e pela
velocidade de aumento da sua concentrao. O paciente pode ser assintomtico ou ter sintomas
inespecficos em casos mais leves (< 12 mg/dL) e crnicos. O Quadro 32.1 lista os principais sinais
e sintomas da hipercalcemia.

QUADRO 32.1

Sinais e sintomas da hipercalcemia

Renais
Poliria
Polidipsia
Urolitase
Nefrocalcinose
ATR distal
DI nefrognico
IRA e IRC
Gastrintestinais
Nuseas
Vmitos
Anorexia
Constipao
 Pancreatite
lcera pptica
Musculoesquelticos
Fraqueza
Osteopenia
Osteoporose
Dores sseas
Cardiovasculares
Encurtamento do intervalo QT
Bradicardia
Hipotenso
Neuropsiquitricos
Confuso
Fadiga
Coma
Estupor
Ansiedade
Depresso
Disfuno cognitiva
ATR, acidose tubular renal; DI, diabetes inspido; IRA, insuficincia renal aguda; IRC, insuficincia renal crnica.

Etiologia
O HPP e a hipercalcemia da malignidade so responsveis pela maior parte dos casos de
hipercalcemia, sendo o primeiro mais provvel em pacientes ambulatoriais, e o segundo, em
pacientes hospitalizados, nos quais a hipercalcemia mais acentuada e aguda. Outras causas de
hipercalcemia esto descritas no Quadro 32.2.

QUADRO 32.2

Causas de hipercalcemia
Relacionadas ao PTH (PTH elevado)
Hiperparatireoidismo primrio (adenoma, hiperplasia, carcinoma, NEM I ou IIa)
Hipercalcemia hipocalcirica familiar
Hiperparatireoidismo tercirio
PTH ectpico da malignidade (muito raro)
Associadas malignidade (PTH baixo)
Mecanismo humoral por excesso de PTHrP 80% (carcinomas de clulas escamosas, como pulmo, esfago e cabea e pescoo, e
outros, como mama, ovrio, rim, etc.)
Leses osteolticas locais (carcinomas de mama, mieloma mltiplo e linfomas)
Produo ectpica de 1,25[OH]2 vitamina D nos linfomas
Insuficincia renal
Rabdomilise e IRA
Transplante renal
Vitamina D
Intoxicao por vitamina D
Doenas granulomatosas com produo de 1,25[OH]2 vitamina D (tuberculose, sarcoidose, parac occidiodomicose, histoplamose,
granulomatose de Wegener, etc.)
Doenas endcrinas
Hipertireoidismo
Insuficincia suprarrenal aguda
Feocromocitoma
Vipoma
 Insulinoma
Medicamentos
Tiazdicos
Ltio (relacionado com PTH aumento)
Aminofilina
Vitamina A
Tamoxifeno
NPT
Outras causas
Sndrome leite-alcalino
Imobilizao
Intoxicao por alumnio
LES
Hiperplasia de mama
Hipofosfatemia
PTH, paratormnio; NEM, neoplasia endcrina mltipla; IRA, insuficincia renal aguda; NPT, nutrio parenteral total; LES, lpus
eritematoso sistmico; PTHrP, peptdeo relacionado ao paratormnio (do ingls parathyroid hormone-related peptide).

Diagnstico
Existe variao dos valores de referncia do clcio srico entre os laboratrios. Atualmente, no
Hospital de Clnicas de Porto Alegre, os valores de referncia do clcio total e inico so de 8,3 a
10,6 mg/dL e 4,0 a 4,8 mg/dL, respectivamente. Na avaliao de hipercalcemia, deve-se confirmar o
diagnstico com uma segunda medida e corrigir os valores de clcio para a albuminemia do paciente,
j que 45% deste eletrlito esto ligados a protenas plasmticas. Portanto, pode haver aumento do
clcio total sem alterao do clcio inico em pessoas com hiperalbuminemia (p. ex., desidratao),
quadro chamado de pseudo-hipercalcemia, ou a hipercalcemia pode ser subestimada em estados de
hipoalbuminenia. Outro cuidado na confirmao da hipercalcemia o aumento artificial que pode
ocorrer por coleta venosa com garroteamento prolongado.
Para a correo do clcio srico para albumina, usa-se a frmula a seguir:
Ca corrigido = Ca srico + 0,8
(albumina normal* albumina do paciente)
*valor de albumina normal = 4,0 ou 4,4, dependendo da referncia
Uma vez confirmada a hipercalcemia, devem-se diferenciar as causas dependentes ou no do PTH,
baseando-se na medida do PTH intacto. Preferencialmente, medicamentos que podem levar a
hipercalcemia, como diurticos tiazdicos e ltio, devem ser suspensos previamente. A avaliao
inicial deve incluir anamnese (ingesto de vitamina D, histria de neoplasias, urolitase, fraturas,
histria familiar), exame fsico (presena de massas, adenopatias e achados sugestivos de doenas
endcrinas), dosagens de fsforo, fosfatase alcalina e creatinina, j que disfuno renal pode ser
tanto a causa primria do distrbio como estar alterada em consequncia dos efeitos deletrios da
hipercalcemia no rim.
Em casos de nveis elevados de PTH, o diagnstico diferencial principal fica entre HPP e
hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF), devendo-se dosar clcio e creatinina em urina de 24
horas nestes casos. Se calciria maior do que 200 mg/dia, o diagnstico mais provvel de HPP e,
quando menor do que 100 mg/dia, sugere HHF, principalmente se idade < 40 anos e histria familiar
positiva. Alguns ndices que refletem a ao do PTH em nvel tubular ainda podem auxiliar no
diagnstico diferencial entre essas duas condies:

DEPURAO DO CLCIO (DCa)

DCa = clcio urina creatinina srica

clcio srico creatinina urina
Auxilia no diagnstico diferencial HPP e HHF. Valores < 0,01 sugerem HHF.
RELAO CLORO-FSFORO (RCP)
RCP = (cloro srico/fsforo srico).
Em geral, est aumentada no HPP (acima de 33). Valores isolados do cloro acima 102 mEq/L
descartam HHF.

TAXA DE REABSORO RENAL DE FSFORO (TRP)

TRP = 1 [(fsforo urina/fsforo srico) (creatinina srica/creatinina urina)]
Pela ao do PTH ao nvel tubular, reduzindo a reabsoro do fsforo, a TRP no HPP costuma estar
reduzida. Valores normais de TRP esto entre 83-95%.
Nos casos de nveis de PTH baixos (< 20 pg/mL) com sinais e sintomas de malignidade, a
dosagem do peptdeo relacionado ao PTH (PTHrP), quando disponvel, pode ser til, uma vez que
ele pode ser secretado pelas clulas tumorais. Os tumores que habitualmente secretam PTHrP so os
de clulas escamosas (cabea, pescoo, esfago, colo uterino, pulmes, pncreas), carcinoma de rim,
bexiga, ovrio, endomtrio, mama, linfomas associados ao vrus da leucemia de clulas T humanas
tipo 1, (HTLV-1, do ingls human T cell leukemia virus-I), melanoma metasttico, carcinoma
anaplsico de tireoide e neoplasias endcrinas pancreticas. Outro mecanismo de hipercalcemia
associada malignidade so as metstases sseas lticas, a produo de calcitriol (1,25 OH2-D) pelo
tumor, especialmente os linfomas e disgerminomas e raros casos de hiperparatireoidismo ectpico.
Na presena de PTH baixo e sem evidncia clara de malignidade, a elevao de vitamina D (25
OH-D) srica em valores superiores a 150 ng/mL sugere intoxicao por vitamina D, e o uso de
medicaes, suplementos herbais e/ou suplementos vitamnicos deve ser investigado. Nvel srico de
calcitriol elevado tambm indica presena de doenas granulomatosas.
Caso esta investigao inicial no identifique a causa da hipercalcemia, outras situaes menos
comuns devem ser avaliadas, como hipertireoidismo, insuficincia suprarrenal, feocromocitoma,
entre outros.
O nvel de hipercalcemia tambm pode sugerir o diagnstico, uma vez que, no HPP, os nveis de
clcio costumam estar abaixo de 11 mg/dL, ao passo que valores acima de 13 mg/dL so sugestivos
de hipercalcemia da malignidade. A exceo desta regra pode ser o paciente idoso e/ou desidratado,
no qual os nveis de clcio podem elevar-se de forma importante. O HPP e a hipercalcemia da
malignidade mediada pelo PTHrP frequentemente se apresentam com hipofosfatemia, pela inibio
da reabsoro do fsforo no tbulo proximal (TRP baixo). Nas doenas granulomatosas, intoxicao
por vitamina D, tireotoxicose, imobilizao, doena metasttica e sndrome leite lcali, o fsforo
srico normal ou elevado. A investigao de hipercalcemia est esquematizada na Figura 32.1.
FIGURA 32.1 Algoritmo para investigao de hipercalcemia confirmada.
*Reforado se idade < 40 anos e histria familiar. Dosagem de vitamina D pode ser necessria para descartar HPP com deficincia de
vitamina D.
PTH, paratormnio; DCa, depurao de clcio srico; HPP, hiperparatireoidismo primrio; HHF, hipercalcemia hipocalcirica familiar;
TC, tomografia computadorizada; PTHrP, peptdeo relacionado ao PTH.

Hiperparatireoidismo primrio
O HPP a causa mais frequente de hipercalcemia no paciente ambulatorial. Sua incidncia anual vem
caindo em alguns estudos para nveis de 0,04 por 1000 habitantes, e a causa para isso ainda
desconhecida, mas provavelmente est relacionada alimentao mais adequada em vitamina D e
reduo da exposio radiao ionizante. Pode ocorrer em qualquer idade, mas mais
frequentemente na faixa etria de 45 a 60 anos, sendo duas vezes mais comum em mulheres. Quando
descoberto em crianas, provavelmente faz parte de NEMs ou de outras doenas genticas.
Em 85% dos casos, o HPP decorrente de adenoma solitrio de paratireoide, 15% de adenomas
mltiplos ou hiperplasia e, raramente, em 0,5% dos casos por carcinoma de paratireoides.
O diagnstico do HPP (Tabela 32.1) feito pela elevao do PTH (valor de referncia HCPA
14-72 pg/mL) na presena de hipercalcemia. Entretanto, em 20 a 25% dos casos, o PTH pode ser
normal, mas geralmente no limite superior da normalidade. O hiperparatireoidismo normocalcmico
pode refletir um estgio mais inicial da doena ou estar associado deficincia de vitamina D,
hipoalbuminemia, doena celaca assintomtica e/ou acidose. Este grupo de pacientes pode
demonstrar alteraes sseas e desenvolvimento das outras manifestaes clnicas clssicas do HPP
ao longo do tempo.

TABELA 32.1 Diagnstico diferencial de hipercalcemia

Diagnstico Histria clnica Clcio Fsforo PTH Calciria De purao do Re lao Re absoro tubular de
s rico clcio cloro/fsforo fsforo
s ricos
HPP Fraturas, N ou N ou > 0,01
osteoporose,
NEM, radiao
cervical

HHF Idade < 40 anos, N N ou < 0,01 N N

histria familiar de
hipercalcemia

Hipe rcalce mia da Emagrecimento, N > 0,01

malignidade mal N N N ou
Produo PT HrP estado geral
Produo de vitamina D

Intoxicao por vitamina D Uso exgeno de N ou N N ou

vitamina D

HPP, hiperparatireoidismo primrio; HHF, hipercalcemia hipercalcirica familiar; NEM, neoplasia endcrina mltipla; PTH,
paratormnio; PTHrP, peptdeo relacionado ao paratormnio; N, normal; , aumentado; ,diminudo.

As causas de hiperparatireoidismo secundrio devem ser excludas, como deficincia de vitamina

D, medicamentos (tiazdicos, ltio), insuficincia renal. O diagnstico de hiperparatireoidismo
tercirio deve ser afastado nos pacientes renais crnicos.
A maioria dos pacientes (80-90%) apresenta a forma assintomtica da doena (ausncia de
envolvimento sseo ou renal), com sintomas vagos e diagnstico realizado por meio de exames de
rotina. Entretanto, no Brasil, estima-se que no diagnstico, 35% dos pacientes apresentam urolitase
e 25% doena ssea, sugerindo atraso no seu diagnstico. O quadro clnico abrange sintomas
associados hipercalcemia (Quadro 32.1), quando presente, e alteraes prprias do HPP.
Quanto ao envolvimento sseo, o acometimento maior se d sobre o osso cortical, como clavcula,
rdio e crnio. Os sintomas mais comuns so dores sseas, fraturas patolgicas e fraqueza proximal,
podendo tambm estar presentes deformidades e comprometimento da deambulao. A ostete fibrosa
cstica ocorre em menos de 5% dos casos e radiologicamente pode se manifestar por reabsoro
ssea subperiosteal (achado radiolgico mais sensvel e especfico), nas falanges e nas pores
distais das clavculas, alm de rarefao tipo sal e pimenta no crnio. Outras leses sseas podem
aparecer, como cistos sseos ou reas lucentes bem demarcadas, podendo corresponder a tumores
marrons ou osteoclastomas.
A hipercalciria (> 4 mg/kg/dia) identificada em aproximadamente 40% dos pacientes. Mais de
20% apresenta urolitase ou nefrocalcinose por deposio de complexos de fosfato de clcio no
parnquima renal, e ultrassonografia de vias urinrias deve ser solicitada se suspeita clnica.
Ainda podem ocorrer manifestaes neurolgicas, como a sndrome neuromuscular do HPP, que
consiste em fraqueza muscular proximal e atrofia muscular, e as cardiovasculares, como hipertenso
arterial. Sintomas gerais, como fadiga, fraqueza, indisposio e depresso, podem estar presentes.
A paratireoidectomia o tratamento de escolha da hipercalcemia do HPP, e no h dvidas de sua
indicao nos casos sintomticos, chegando a ndices de 98% de cura em casos de adenoma, quando
realizada por cirurgio experiente. Entretanto, com o diagnstico precoce, uma grande proporo dos
pacientes assintomtica, e o tratamento deste grupo de pacientes alvo de constante discusso na
literatura. Os critrios cirrgicos clssicos para o HPP assintomtico, estabelecido pelo National
Institute of Health (NIH), atualizados em 2008, so a presena de qualquer uma das alteraes do
Quadro 32.3.1

QUADRO 32.3

Indicaes de paratireoidectomia no hiperparatireoidismo primrio: a presena de

uma alterao indica cirurgia
Clcio srico 1 mg/dL acima da referncia do laboratrio
Taxa filtrao glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2
Escore T < 2,5 DP na DMO em qualquer stio e/ou fratura de fragilidade prvia
Idade < 50 anos
Pacientes cujo acompanhamento mdico no seja desejado ou exequvel
DMO, densidade mineral ssea.

A calciria de 24 horas > 400 mg/dia no est mais entre os critrios de indicao cirrgica no
ltimo consenso, mas ainda considerado por alguns para este fim. Entretanto, mesmo os pacientes
com HPP assintomticos que no so submetidos cirurgia necessitam de acompanhamento regular e
tendem a ter mais complicaes do que os pacientes operados. Dessa forma, a escolha de no fazer a
cirurgia deve ser exceo.
A deficincia de vitamina D nos pacientes com HPP frequente e, quando presente (< 20 ng/mL),
est indicada a sua reposio, com evidncia de melhora de algumas manifestaes clnicas. A
preocupao terica com o risco de esta reposio piorar a hipercalcemia e hipercalciria no tem
sido confirmada nos estudos.
Nos casos em que a cirurgia indicada, a utilizao de exames de imagem no perodo pr-
operatrio ainda controversa, sendo recomendados quando a abordagem cirrgica inicial no foi
curativa. Os mtodos de imagem mais utilizados so a cintilografia de paratireoides com 99Tc-
sestamibi e a ultrassonografia, podendo ainda ser realizada ressonncia magntica (RM) para
localizao de glndulas anormais principalmente se investigao for negativa ou discordante, sendo
til ainda em casos de leses mediastinais. A ultrassonografia apresenta sensibilidade de 88% e
especificidade de 94%, porm quando combinada com tomografia computadorizada por emisso de
fton nico (SPECT-CT) com 99Tc-sestamibi, o aumento da sensibilidade pode chegar a 97% e da
especificidade a 100%.
Alm da tcnica de explorao cervical bilateral, com identificao de todas as paratireoides e
retirada daquelas que se mostrarem anormais, outra abordagem cirrgica possvel a
paratireoidectomia minimamente invasiva. Esta tcnica tem indicao para exames de imagem pr-
operatrios para identificao do adenoma de paratireoide, alm da dosagem do PTH intraoperatrio
para monitorar resseco completa (a queda de mais de 50% dos nveis do PTH indicativa de
sucesso cirrgico). Sndrome de fome ssea pode ocorrer nos pacientes com HPP prolongado e
descrita na sesso de hipocalcemia a seguir.
 Nos pacientes que no forem candidatos cirurgia, devem-se evitar fatores que agravem a
hipercalcemia, como ingesta excessiva de clcio, uso de medicamentos com efeito hipercalcemiante
ou desidratao. recomendada hidratao adequada (pelo menos 6-8 copos de gua/dia). O
estmulo atividade fsica tambm deve ser realizado, visando reduo da reabsoro ssea. A
monitorizao peridica para indicao cirrgica deve ser feita com medida anual de clcio e
creatinina sricos, alm de avaliao da DMO a cada 1 a 2 anos.
O uso de bifosfonatos em casos no submetidos cirurgia est associado a aumento de massa
ssea e reduo nos marcadores de remodelao, sem efeito importante sobre o clcio ou PTH
sricos, porm ainda no se demonstrou diminuio do risco de fraturas com essa terapia. Existem
evidncias que seu uso pr-cirurgia de paratireoides diminua a formao ssea ps-procedimento,
devendo-se limitar aos pacientes com osteoporose ou osteopenia que no sero submetidos
paratireoidectomia.
O uso de estrognios tem efeito benfico em mulheres ps-menopusicas com HPP pela diminuio
da reabsoro ssea. Diminui o clcio srico em 0,5 a 1,0 mg/dL, sem modificar os nveis de PTH,
alm do efeito no aumento da DMO; entretanto, essa terapia pode aumentar o risco de cncer de
mama, tromboembolia venosa (TEV) e eventos cardiovasculares.
O raloxifeno um modulador seletivo do receptor de estrognios, podendo ser utilizado na
preveno e no tratamento da osteoporose. Em pacientes com HPP, parece ter um pequeno efeito na
diminuio do clcio srico (0,5 mg/dL) na dose de 60-120 mg/dia, com reduo dos marcadores de
remodelao ssea. Pode ser uma potencial alternativa ao estrognio.
Os calcimimticos (cinacalcet) tm sido estudados no tratamento do HPP. Essas medicaes atuam
no receptor de membrana clcio-sensvel, aumentando a sensibilidade e o clcio intracelular, cujo
efeito final a reduo na secreo de PTH pelas clulas da paratireoide. Essa medicao
aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de HPP associado perda de
funo renal com aumento do produto clcio-fsforo e carcinoma de paratireoide, na presena de
hipercalcemia intratvel ou doena inopervel.

Tratamento da hipercalcemia
O manejo da hipercalcemia baseia-se fundamentalmente no tratamento da doena primria. Pacientes
assintomticos ou pouco sintomticos com nveis de clcio menores do que 12 mg/dL ou at 14
mg/dL de maneira crnica geralmente no necessitam de tratamento imediato. Entretanto, quando os
nveis de clcio so superiores a 14 mg/dL ou h aumento abrupto dos nveis deste eletrlito, o
tratamento deve ser institudo, conforme o Quadro 32.4. A abordagem inicial nos casos moderados e
graves geralmente inclui hidratao salina associada ao bifosfonato e calcitonina.

QUADRO 32.4

Tratamento da hipercalcemia
Hidratao com soro fisiolgico 0,9%: 200300 mL/h, mantendo diurese de 100 a 150 mL/h. Incio da ao em algumas horas e
durao enquanto infuso. Monitorizao cautelosa (especialmente se ICC ou IRC); suspender se ocorrer edema e iniciar diurticos de
ala nestes casos
Bifosfonatos: Incio da ao em 2472 h e durao por 24 semanas. Pamidronato 6090 mg EV em 24 h ou cido zoledrnico 4 mg
EV em 1530 minutos
 Furosemida: 1020 mg EV a cada 12 h, para estimular a calciurese. Usada principalmente aps hidratao quando presentes ICC e/ou
insuficincia renal para evitar hipervolemia
Calcitonina: Aumento da excreo renal do clcio e diminuio da reabsoro ssea. Calcitonina de salmo: dose inicial de (4 U/kg) IM
ou SC 12/12 h. Pode-se aumentar para 68 U/kg 6/6 h. O incio do efeito rpido (46 h), pequeno (diminui o clcio 12 mg/dL) e
autolimitado, ocorrendo escape aps 48 h; por isso, reservar para casos mais graves (clcio > 14 mg/dL)
Nitrato de glio: Inibio da reabsoro ssea pelos osteoclastos. Incio de ao em 35 dias e durao por 2 semanas
Hemodilise: Na insuficincia renal ou hipercalemia grave, como ltima opo ou se contraindicao s demais terapias (p. ex.,
hidratao em ICC grave)
GCs: Prednisona na dose de 60 mg/dia por 10 dias, quando produo aumentada de calcitriol, como em doenas granulomatosas e em
alguns linfomas. Usados tambm em casos de intoxicao por vitamina D, associado hidratao oral e furosemida.
Calcimimticos (cinacalcet): Age no receptor de clcio com reduo do PTH. Incio de ao em 23 dias. Reservado para carcinoma
de paratireoide ou hiperparatireoidismo secundrio IRC
IRC, insuficincia renal crnica; ICC, insuficincia cardaca congestiva; PTH, paratormnio; IM, intramuscular; SC, subcutnea;
GCs, glicocorticoides; IRC, insuficincia renal crnica.

Os bifosfonatos so potentes inibidores da reabsoro ssea, com efeito na diminuio do clcio

srico maior do que o da hidratao salina e da calcitonina, mas com demora de 2 a 4 dias para
iniciar, persistindo por muitas semanas. Por isso, so utilizados em conjunto com hidratao salina e
calcitonina em hipercalcemias graves. Osteonecrose de mandbula tem sido uma preocupao nos
pacientes em uso crnico de bifosfonatos. Esta condio est associada infeco local e extraes
dentrias e ocorre mais em pacientes com cncer e tratamento prvio com bifosfonatos EV, sendo
raros os relatos de osteonecrose de mandbula em pacientes em uso oral para osteoporose. Sintomas
flu like transitrios (artralgias, fadiga, mialgia, febre) so comuns a todos os bifosfonatos EV. O
cido zoledrnico preferido ao pamidronato na hipercalcemia da malignidade, por ter se mostrado
mais potente nesses casos e por poder ser infundido de forma mais rpida.
O nitrato de glio uma opo no tratamento, mais estudado em casos de hipercalcemia associada
malignidade. Este medicamento inibe a reabsoro ssea e a secreo de PTH e tem efeito na
hipercalcemia mediada por PTH e PTHrP. Dados preliminares sugerem ser mais eficaz do que alguns
bifosfonatos e calcitonina. Um estudo com infuso contnua de 200 mg/m2 EV por 5 dias em pacientes
com clcio > 13,5 mg/dL, a normocalcemia foi atingida em 70% dos pacientes, persistindo em mdia
por 14 dias.2 Eventos adversos incluem a hipofosfatemia e a nefrotoxicidade.
A sarcoidose e outras doenas granulomatosas esto associadas a aumento da absoro de clcio
intestinal devido ao aumento da produo de calcitriol endgeno. O manejo nestas situaes de
restrio diettica e uso de corticosteroides, alm de tratar a doena de base.
Quando h intoxicao exgena por vitamina D, o tratamento depende da gravidade da
hipercalcemia. Em quadros leves, suficiente a suspenso da vitamina D exgena, diminuio do
clcio da dieta e estimulao da hidratao oral. Como a hipercalcemia por uso de vitamina D pode
ser grave e duradoura, pode ser necessrio uso de hidratao EV, bem como demais medidas j
mencionadas para hipercalcemia, associado prednisona e furosemida via oral por mais 1 a 2
semanas aps suspenso da hidratao EV. Em alguns casos, necessria dilise.
A HHF geralmente assintomtica e sem repercusso em rgo-alvo, no necessitando tratamento.

Hipocalcemia
A hipocalcemia consiste em uma reduo anormal da concentrao de clcio srico. Como j
descrito, grande parte do clcio est ligado a protenas plasmticas, principalmente albumina,
podendo ocorrer reduo no clcio srico total, sem refletir necessariamente uma reduo no clcio
ionizado naqueles pacientes com hipoalbuminemia. Por esse motivo, deve-se corrigir o clcio para
os nveis de albumina. Na prtica, eleva-se o valor do clcio total em 0,8 mg/dL para cada 1 g/dL de
albumina abaixo de 4 g/dL ou usa-se a frmula de correo j descrita na sesso de hipercalcemia.

Epidemiologia
A prevalncia de hipocalcemia em pacientes hospitalizados de aproximadamente 18%, chegando a
85% nos pacientes internados em UTI. A causa mais comum de hipocalcemia em nvel primrio de
ateno sade a deficincia de vitamina D, a qual apresenta prevalncia muito varivel, podendo
chegar a mais de 50% dos indivduos, dependendo muito do local e da populao estudada.

Quadro clnico
A durao, a gravidade e a velocidade de instalao da hipocalcemia determinam o quadro clnico.
Os principais sinais e sintomas da hipocalcemia resultam principalmente do aumento da
excitabilidade neuromuscular, tanto da musculatura esqueltica, quanto miocrdica. O Quadro 32.5
resume os principais sinais e sintomas da hipocalcemia.

QUADRO 32.5

Sinais e sintomas da hipocalcemia

Musculoesquelticos
Tetania: parestesias em extremidades e regio perioral e at espasmos musculares, mialgia, laringospasmo e convulses
Massa ssea aumentada no hipoparatireoidismo adquirido (ps-cirrgico, idioptico)
Deformidades craniofaciais, osteoesclerose em causas congnitas
Cardiovasculares
Prolongamento do intervalo QT
(podendo precipitar Torsades de Pointes)
Alteraes de QRS e segmento ST que podem simular infarto agudo do miocrdio
Bradicardia
Disfuno miocrdica
Neurolgicos
Disartria
Distonia
Hemibalismo
Parkinsonismo
Convulses focais ou generalizadas
Psiquitricos
Instabilidade emocional
Irritabilidade
Ansiedade
Depresso
Alucinaes
Psicose
Oculares
Papiledema
Catarata
Ceratoconjuntivite
Dermatolgicos
Pele seca, frgil
 Edema
Hiperpigmentao
Dermatite
Eczema
Psorase
Alopecia
Dentrios
Hipoplasia de esmalte
Defeitos da dentina
Erupo dentria retardada
Crie

Os achados clssicos no exame fsico so os sinais de Trosseau, observados em 1 a 4% dos

indivduos normais, presentes em 94% dos casos de hipocalcemia, e Chvostek, vistos em 10% dos
indivduos normais e ausentes em 29% dos casos de hipocalcemia. O primeiro exame se baseia em
insuflar o esfigmomanmetro cerca de 20 mmHg acima da presso sistlica durante 3 minutos e
verificar a presena de espasmo carpal. O segundo consiste na contrao do lbio superior aps a
percusso do nervo facial ipsilateral abaixo do arco zigomtico.

Etiologia
As principais causas de hipocalcemia esto listadas no Quadro 32.6.

QUADRO 32.6

Causas de hipocalcemia
Hipoparatireoidismo
Ps-cirrgico (tireoidectomia, paratireoidectomia, disseco radical cervical)
Autoimune (isolado ou sndrome poliglandular)
Doenas infiltrativas/destrutivas (hemocromatose, talassemia, doena de Wilson, doenas granulomatosas, metstases)
Sndrome da fome ssea (ps-paratireoidectomia)
Radioterapia
HIV (seis vezes mais comum do que na populao em geral, podendo ser tambm devido ao uso de medicaes, distrbios
hidreletrolticos ou deficincia de vitamina D)
Idioptico
Neonatal transitrio (p. ex., secundrio a hiperparatireoidismo materno)
Distrbios genticos
Desenvolvimento anormal das paratireoides (mutaes com hipoparatireoidismo isolado ou associado a sndromes genticas)
Mutaes ativadoras do gene de receptor sensor do clcio
Mutaes no gene do pr-pr-PTH (hipoparatireoidismo isolado)
Distbios mitocondriais (sndrome de Kearns-Sayre, sndrome MELAS, entre outras)
Hipoparatireoidismo familiar ligado ao X
Hipoparatireoidismo familiar autossmico dominante ou recessivo
Sndrome de DiGeorge (hipoplasia ou aplasia de paratireoide e timo, defeitos cardacos, atraso do desenvolvimento, alteraes faciais)
Sndrome de Kenny-Caffey, sndrome de Sanjad-Sakati, sndrome HDR, entre outras
Relacionada vitamina D
Deficincia nutricional, baixa exposio solar
M absoro, doena heptica grave/cirrose, doena renal crnica
Raquitismo dependente de vitamina D
Osteomalcia oncognica
Distrbios do magnsio
Hipomagnesemia: Resistncia ao PTH (geralmente nveis menores do que 1 mg/dL) ou reduo da secreo de PTH, quando mais grave
 Hipermagnesemia: Inibio da secreo de PTH, quando em nveis muito altos (> 6 mg/dL geramente em eclmpsia medicadas com
sulfato de magnsio)
Resistncia ao do PTH
Hipomagnesemia
Pseudo-hipoparatireoidismo
Tipo 1a (mutao Gs-): Hipocalcemia, hiperfosfatemia, aumento dos nveis de PTH, osteodistrofia hereditria de Albright (face
arrendondada, deficincia mental, pescoo curto, baixa estatura, braquidactilia, ossificaes ectpicas), hipotireoidismo e
hipogonadismo podem ocorrer (resistncia ao TSH e gonadotrofinas). Resposta ao AMPc urinrio, ao PTH e fosfato reduzidos
Tipo 1b (defeitos na impresso do GNAS1): Sem fentipo da osteodistrofia hereditria de Albright, mas as mesmas alteraes
bioqumicas e resposta ao AMPc urinrio reduzida da mesma maneira
Tipo 2: Menos comum, ocorrncia espordica, mesmas alteraes bioqumicas, mas com resposta ao AMPc urinrio normal ao PTH
e reduzida ao fosfato
Outras causas
Hiperfosfatemia
Sepse, choque, queimaduras
Pancreatite aguda
Rabdomilise
Frmacos (calcitonina, bifosfonatos, denosumab, cinacalcet, etc.)
Metstases osteoblsticas
Alcalose respiratria aguda
PTH, paratormnio; AMPc, adenosina monofosfato cclico; TSH, tireotrofina; HIV, vrus da imunodeficincia humana.

Diagnstico
Deve-se revisar a histria mdica e familiar do paciente visando a esclarecer a causa da
hipocalcemia. A realizao de cirurgia em regio do pescoo sugere comprometimento da funo
paratireoideana. Histria familiar positiva sugere causas genticas, assim como a presena de outras
endocrinopatias autoimunes (p. ex., insuficincia suprarrenal, vitiligo) ou candidase leva a pensar
em sndrome poliglandular tipo 1. Imunodeficincia ou outros defeitos congnitos levantam suspeitas
para sndrome de DiGeorge. O algortimo diagnstico da hipocalcemia est representado na Figura
32.2.

FIGURA 32.2 Algoritmo para investigao de hipocalcemia confirmada.

PTH, paratormnio; TFG, taxa de filtrao glomerular.

A hipocalcemia deve ser confirmada com nova dosagem de clcio total ou inico e, aps isso,
deve ser realizada medida do PTH srico, j que seus nveis guiam o diagnstico, estando em geral
reduzidos em casos de hipoparatireoidismo, elevados em doentes renais crnicos, deficientes de
vitamina D e no pseudo-hipoparatireoidismo e normais ou baixos em indivduos com
hipomagnesemia e nas mutaes ativadoras do gene de receptor sensor do clcio. Outros exames
devem ser solicitados de acordo com a suspeita clnica (vitamina D, creatinina, magnsio, fsforo,
fosfatase alcalina, estudo radiolgico, clcio e magnsio em urina de 24 h).
Nos casos de hipoparatireoidismo, ocorre reduo dos nveis de clcio associado a nveis baixos
ou indetectveis de PTH (podendo ser inadequadamente normal) e elevao do fsforo srico. A
calciria de 24 horas , em geral, reduzida. O hipoparatireoidismo ps-cirrgico pode ser
transitrio em 20% e definitivo em 0,8 a 3% dos casos de tireoidectomia total, dependendo da
experincia do cirurgio e da extenso da cirurgia. Vrios estudos mostram que a dosagem do PTH
ps-operatrio pode predizer a possibilidade de hipoparatireoidismo definitivo ps-cirrgico,
porm o momento para esta dosagem varia nestes estudos em poucos minutos at 24 horas aps a
cirurgia. Tambm h variaes do melhor ponto de corte a ser utilizado para este fim, mas geralmente
nveis de PTH > 12-15 pg/mL no ps-operatrio podem predizer a ausncia de hipoparatireoidismo
definitivo na maioria dos casos.
A sndrome da fome ssea uma situao associada hipocalcemia e hipofosfatemia que segue a
paratireoidectomia por hiperparatireoidismo, devido vida captao desses eletrlitos pelos ossos.
Parece ocorrer de forma mais comum nos pacientes com doena ssea radiolgica, volume maior de
adenoma ressecado e naqueles com idade mais avanada. Alguns estudos mostram que os valores
pr-operatrios de fosfatase alcalina, clcio e PTH elevados tambm so fatores de risco.
Nos casos de PTH elevado ou no limite superior da normalidade, as causas podem ser deficincia
de vitamina D, se os nveis de fsforo estiverem normais ou baixos, ou doena renal crnica, se os
nveis de fsforo estiverem elevados (hiperparatireoidismo secundrio). A dosagem de 25 OH-D e
1,25 OH2-D tambm pode ser importante para o diagnstico de raquitismo tipo 1 e 2, discutidos no
Captulo 34, Osteomalcia e raquitismo.
Conforme descrito, tanto a hipermagnesemia quanto a hipomagnesemia podem levar
hipocalcemia. Esta ltima, geralmente, apresenta fsforo srico normal ou baixo, devido ao baixo
aporte (p. ex., alcoolismo, disabsoro).
A elevao da fosfatase alcalina comum na osteomalcia (como resultado de deficincia grave de
vitamina D e hiperparatireoidismo secundrio) e pode ocorrer tambm em metstases sseas
osteoblsticas. Dosagem de enzimas pancreticas pode ser til na pancreatite e radiografia de
abdome para calcificaes pancreticas na pancreatite crnica. O clcio urinrio se encontra
reduzido na deficincia de vitamina D e no hipoparatireoidismo no tratado, e a dosagem de
magnsio urinrio pode ser til em casos de hipomagnesemia.

Tratamento
O tratamento inicial depende do quadro clnico, nveis de clcio srico e velocidade de instalao da
hipocalcemia.
 Em casos de hipocalcemia aguda com menor gravidade ou quadros crnicos, pode-se iniciar
suplementao de clcio oral (1,5-3,0 g de clcio elementar por dia) e calcitriol (em geral 0,50-1,0
g/dia). O sal mais usado na prtica o carbonato de clcio, cujo contedo de clcio elementar de
40%; portanto, 1 g deste sal contm 400 mg de clcio elementar. O citrato de clcio tem 21% de
clcio elementar, mas melhor absorvido do que o carbonato. No fosfato de clcio h 36% de clcio
elementar. O calcitriol o metablito da vitamina D mais ativo, mantendo os nveis sricos de clcio
principalmente por aumento da absoro intestinal. Apresenta rpido incio de ao (horas) e
persistncia de 2 a 3 dias aps sua suspenso, alm de no precisar de hidroxilao renal, sendo
ideal para pacientes com hipoparatireoidismo ou insuficincia renal. Seu principal inconveniente o
custo elevado. Alguns pacientes podem necessitar de doses maiores (3 g/dia).
A terapia com clcio endovenoso geralmente indicada em pacientes sintomticos graves
(espasmos musculares, laringospasmo, convulses, prolongamento do intervalo QT ao
eletrocardiograma, broncoespasmo, alterao do estado mental), devendo-se considerar tambm para
os assintomticos com uma queda abrupta dos nveis de clcio para valores < 7,5 mg/dL. O
gluconato de clcio endovenoso o medicamento de escolha, diluindo-se 1-2 ampolas de 10 mL a
10% (equivalente a 90-180 mg de Ca elemento) em 50-100 mL de soro glicosado a 5% com infuso
em 10 minutos. A infuso pode ser repetida at o desaparecimento dos sintomas. O efeito dura por 2
a 4 horas, necessitando de um tratamento de manuteno EV com 10 ampolas de gluconato de clcio
10% em 1 L de SG 5% na velocidade de infuso de 50 mL/h, mantendo-se at que o paciente esteja
recebendo terapia via oral efetiva. Uma opo o uso de cloreto de clcio, mas prefere-se o
gluconato pela menor incidncia de necrose tecidual em caso de extravasamento.
Se houver hipomagnesemia associada, ocorrer dificuldade para normalizao dos nveis de clcio
at sua correo. Portanto, em casos de deficincia grave e sintomtica, deve ser infundida soluo
de sulfato de magnsio a 10% 2 g (16 mEq) em 10-20 minutos, seguida de infuso contnua de 1g (8
mEq) em 100 mL/L de SF ou SG. Casos leves a moderados podem ser tratados com reposio via
oral.
Nos casos de deficincia de vitamina D, o tratamento deve ser feito com clcio via oral e vitamina
D3 (colecalciferol) ou D2 (ergocalciferol), com vantagem de preo em relao forma ativa, mas
necessitando de metabolizao renal e heptica. As formulaes e doses de vitamina D so
discutidas no Captulo 34, Osteomalcia e raquitismo.
O objetivo do tratamento controlar os sintomas e manter os nveis de clcio no limite inferior da
normalidade (8,0-8,5 mg/dL) para evitar hipercalciria e aumento do produto clcio x fsforo
(manter em nveis inferiores a 55 mg/dL) pelo risco de precipitao em partes moles.
O clcio srico deve ser checado a cada 7 a 30 dias durante os ajustes iniciais e semestralmente
aps estabilizao. O uso de diurtico tiazdico, associado dieta pobre em sdio, pode ser
necessrio naqueles com hipercalciria. A calciria de 24 horas til para avaliar se a reposio de
clcio est adequada e a adeso do paciente ao tratamento. Valores baixos (< 200 mg/24 h) sugerem
clcio oral insuficiente, pouca absoro intestinal ou baixa adeso. A medida do clcio urinrio
tambm til para evitar hipercalciria (> 4 mg/kg/dia).

Referncias
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Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international
workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):335-9.
2 Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, Rossi JF, Warrell RP Jr. Randomized, double-blind, phase II trial of gallium nitrate
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Leituras sugeridas
Bilezikian JP, Khan A, Potts Jr. JT, Brandi ML, Clertke BL, Shoback D, et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis,
pathophysiology, target organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-37.
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Pallan S, Khan A. Primary hyperparathyroidism: update on presentation, diagnosis, and management in primary care. Can Fam
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Bandeira F, Griz L, Chaves N, Carvalho NC, Borges LM, et al. Diagnosis and
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Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med. 2005;352(4):373-9.
33
Osteoporose
Juliana Keller Brenner
Thiz Massaia Londero
Sabrina Coelli
Luis Henrique Canani

Definio
A osteoporose a doena metablica ssea mais comum do adulto, inicialmente silenciosa, que se
caracteriza pela diminuio da massa ssea e pela deteriorao da microarquitetura do tecido sseo,
levando ao aumento da fragilidade ssea e a um maior risco de fraturas.

Epidemiologia
A osteoporose apresenta uma prevalncia crescente atribuda em parte ao envelhecimento
populacional, afetando especialmente mulheres brancas e de idade avanada. No Brasil, a
prevalncia de osteoporose entre a populao geral varia de 6 a 33%, sendo menor naqueles estudos
que incluem homens e jovens. Um estudo de base populacional, que avaliou 2.420 brasileiros
maiores de 40 anos (70% homens), estimou 6% de prevalncia autorrelatada de osteoporose.1 Outro
estudo, que avaliou osteoporose e fraturas sem trauma por meio da densitometria por absoro de
raio X de dupla energia (DXA) em 4.332 mulheres maiores de 40 anos, encontrou frequncia de at
33% da doena.2
Fraturas osteoporticas esto associadas a um significativo aumento em morbimortalidade,
gerando gastos substanciais na sade, principalmente as relacionadas ao colo do fmur. Estudo latino
americano que avaliou fraturas de coluna lombar e torcica por raios X em 1.922 mulheres acima de
50 anos de 5 pases, incluindo o Brasil, mostrou prevalncia geral dessas fraturas de 11%.3 Quando
avaliados os subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos, a prevalncia foi 7%, aumentando para 28% em
maiores de 80 anos. H grande variedade nos estudos conduzidos exclusivamente no Brasil, mas, de
maneira geral, a incidncia anual de fraturas osteoporticas ajustada por idade varia de 5.6 a
13/10.000 e de 12 a 27/10.000 nos homens. No Brasil, estima-se que de 15 a 30% dos pacientes com
fratura de quadril morrem no primeiro ano aps o evento.
De grande importncia o impacto econmico da osteoporose. Aproximadamente 11% dos gastos
com medicaes de alto custo do Sistema nico de Sade (SUS) so de medicamentos para
osteoporose. O gasto per capita mensal de um paciente com osteoporose inicia em 51 dlares,
havendo aumentos graduais com o avanar da idade. Naqueles com fraturas osteoporticas, o gasto
chega a ser 56% maior. Nos pacientes idosos hospitalizados por essas fraturas, o gasto atinge 2% do
oramento total disponibilizado para internao de idosos.
Dessa forma, apesar da diversidade entre os dados publicados sobre osteoporose no Brasil, a
frequncia de osteoporose e fraturas osteoporticas alta, e seu impacto na morbimortalidade e nos
gastos em sade tambm elevado.

Fisiopatologia
O risco de fraturas est relacionado a vrios fatores, como o pico de massa ssea inadequado, os
efeitos da idade e as causas secundrias, como, por exemplo, o uso de corticoides.
A massa ssea de um indivduo em qualquer idade o resultado da quantidade adquirida durante o
crescimento, a partir da vida intrauterina, e das perdas acumuladas durante o processo de
envelhecimento. Ao nascer, a massa ssea corresponde a 70 a 95 g, aumentando para 2.400 a 3.300 g
no adulto jovem. Esse crescimento sseo deve-se principalmente s alteraes esquelticas que
ocorrem durante a infncia e a adolescncia.
Na infncia, a massa ssea aumenta de forma constante e linear, ao passo que, no perodo de
estiro puberal, acumula-se entre 25 a 50% do pico de massa ssea da idade adulta. Durante esses
perodos, os ossos mudam de composio, de tamanho e de forma, at o fechamento completo das
epfises, ao final da puberdade. Esse processo seguido por 5 a 10 anos de consolidao do
esqueleto at que o pico de massa ssea do adulto seja atingido, geralmente por volta dos 25 anos.
A variabilidade interindividual observada no pico de massa ssea influenciada por fatores
genticos, ambientais, hormonais, antropomtricos e dietticos. Admite-se que entre 70 a 80% do
pico de massa ssea seja determinado geneticamente, incluindo polimorfismos de genes envolvidos
no processo de formao e reabsoro ssea e de genes de receptores hormonais, como o do
estrognio. Doenas genticas, como a osteognese imperfeita, tambm podem resultar em reduo
do pico de massa ssea na vida adulta. Diferenas tnicas tm sido correlacionadas ao risco de
fraturas, sendo menor em negros do que em brancos e menor em brancos do que em asiticos.
A prtica de atividade fsica outro importante determinante no pico de massa ssea. Exerccios
de alto impacto resultam em maiores ganhos na massa ssea. Entretanto, exerccios aerbios intensos
podem limitar esse ganho durante o crescimento, provavelmente como resultado de um menor peso
corporal e menarca tardia, por diminuio da funo ovariana.
O desenvolvimento sseo normal requer a interao adequada de hormnios sexuais, do
crescimento e tireoideanos. Pacientes com hipogonadismo, hipertireoidismo ou deficincia do
hormnio do crescimento (GH, do ingls growth hormone), por exemplo, tm valores baixos de
densidade ssea, resultantes do acmulo mineral sseo inadequado durante a puberdade.
O peso corporal correlaciona-se positivamente com a massa ssea. Alm disso, ele interage com
os hormnios sexuais, protegendo, at certo ponto, dos efeitos deletrios do hipoestrogenismo no
pico de massa ssea. A deficincia nutricional de substncias como clcio, fosfato, vitamina D e
protenas limita a capacidade do organismo de sintetizar a matriz ssea e de atingir um pico sseo
adequado.
Aps atingir o pico de massa ssea, ocorre um decrscimo progressivo, devido ao remodelamento
sseo, processo no qual o osso velho substitudo por outro novo. A perda ssea ocorre quando o
equilbrio entre a reabsoro e a formao est alterado, caracterstica da menopausa e do
envelhecimento, predominantemente aps a quinta dcada de vida em indivduos hgidos. Quanto
maior o pico de massa ssea, maior ser a reserva ssea com o avano da idade.
 O remodelamento o resultado da ao dos osteoclastos, responsveis pela reabsoro do osso, e
dos osteoblastos, produtores de um osso novo. Esse processo regulado por fatores locais, entre os
quais esto o receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANK, do ingls receptor activator of
nuclear factor kappa B), seu ligante RANKL e a osteoprotegerina (OPG). O RANK, encontrado em
clulas progenitoras dos osteoclastos, liga-se ao RANKL, sintetizado por osteoblastos e clulas
estromais, promovendo a osteoclastognese. J a OPG, tambm sintetizada por osteoblastos e clulas
estromais, impede a ligao entre RANK e RANKL. A quantidade relativa dessas molculas, por sua
vez, depende de hormnios, como o estrognio, e de outros fatores, como a interleucina-6 e o fator de
necrose tumoral (TNF, do ingls tumor necrosis factor). A deficincia de estrognio prolonga o
tempo de vida dos osteoclastos e reduz o dos osteoblastos, aumentando a taxa de remodelamento.
A osteoporose pode ser dividida em primria ou secundria. Primria aquela que resulta da
perda de massa por aumento da reabsoro do osso decorrente do envelhecimento e da menopausa. A
osteoporose secundria a provocada ou exacerbada por outros distrbios ou medicamentos. As
causas secundrias so mais comuns nas mulheres na pr-menopausa e em homens. Nestes, atinge a
prevalncia de 50 a 55%, sendo hipogonadismo, glicocorticoides e alcoolismo as principais causas.
Na perimenopausa, 40 a 50% so atribudos a causas secundrias, principalmente hipoestrogenismo,
glicocorticoides, hipertireoidismo e uso de anticonvulsivantes. Outras causas mais recentemente
implicadas so distrbios alimentares, doena celaca e cirurgia baritrica. Na ps-menopausa, at
30% das mulheres apresentam outras condies que podem contribuir para perda de massa ssea.
Um nmero crescente de doenas, deficincias e medicamentos est sendo reconhecido como causa
de osteoporose secundria (Quadro 33.1).

QUADRO 33.1

Causas de osteoporose secundria

Causas genticas Medicamentos
Ehlers-Danlos Anticoagulantes
Doena de Gaucher Anticonvulsivantes
Sndrome de Marfan Glicocorticoides
Osteognese imperfeita Antidepressivos
Porfiria Quimioterapia
Distrbios endcrinos IBPs
Acromegalia Ltio
Insuficincia suprarrenal Metotrexato
Sndrome de Cushing Excesso de vitamina A
Diabetes melito Distrbios hematolgicos
Hiperparatireoidismo Anemia falciforme
Hiperprolactinemia Talassemia
Hipertireoidismo Hemofilia
Hipogonadismo Mieloma mltiplo
Distrbios gastrintestinais Leucemias e linfoma
Gastrectomia Outros
Doena inflamatria intestinal Etilismo
Doena celaca Tabagismo
Cirrose biliar primria Insuficincia cardaca congestiva
Doena heptica crnica Fibrose cstica
Doenas reumatolgicas Esclerose mltipla
Espondilite anquilosante Sarcoidose
Artrite reumatoide Anorexia nervosa e bulimia
Insuficincia renal
 Imobilizao prolongada
Dficit nutricional
HIV/Aids
IBP, inibidores da bomba de prtons; HIV, vrus da imunodeficincia humana; Aids, sndrome da imunodeficncia adquirida.

Quadro clnico
A manifestao clnica mais importante da osteoporose a fratura ssea atraumtica, aquela
decorrente da ausncia de trauma ou trauma mnimo, como queda da prpria altura, excetuando-se
fratura de face e dos dedos. O risco de fraturas tambm est diretamente associado ocorrncia de
quedas e, aps uma primeira fratura osteoportica, o risco de fratura no mesmo stio ou em outros
aumentado.
Na avaliao de pacientes com osteoporose, a anamnese deve buscar informaes sobre sexo,
etnia, desenvolvimento puberal, uso de anticoncepcionais orais, ingesto de clcio, exposio solar,
intensidade de atividade fsica atual e passada, fraturas prvias, histria familiar de osteoporose e
fraturas, doenas concomitantes, histria de tabagismo e consumo de lcool e medicamentos em uso.
No exame fsico, medir peso e altura, avaliar deformidades sseas, cifose, massa e fora muscular,
alm de especial ateno a sinais clnicos de doenas que cursam com reduo da massa ssea (p.
ex., hipertireoidismo, hiperparatireoidismo e SC).
Em 2008, a Organizao Mundial da Sade (OMS) desenvolveu um instrumento eletrnico capaz
de fornecer uma estimativa da probabilidade de fraturas, ajustado para a idade, denominado FRAX.4
O FRAX utiliza caractersticas clnicas, estando seu uso restrito a pacientes que no se encontram em
tratamento para a osteoporose, com idade superior a 50 anos (Quadro 33.2).

QUADRO 33.2

Fatores de risco para fraturas osteoporticas includos no FRAX

Idade atual
Sexo
Baixo IMC
Fratura por osteoporose prvia (incluindo fraturas assintomticas vertebrais)
DMO do colo femoral
Uso de glicocorticoides orais ( 5 mg/dia de prednisona por 3 meses)
Artrite reumatoide
Osteoporose secundria: DM1, osteognese imperfeita em adultos, hipertireoidismo no tratado, hipogonadismo ou menopausa precoce
(< 45 anos), m nutrio ou m absoro, doena heptica crnica
Histria familiar de fratura de quadril
Tabagismo
Consumo de lcool (3 ou mais doses/dia)
IMC, ndice de massa corporal; DMO, densidade mineral ssea; DM1, diabetes melito tipo 1.

Em geral, a osteoporose assintomtica, reservando-se a apresentao clnica a casos de fraturas

sseas, especialmente fraturas vertebrais e de quadril. Dor, deformidade, incapacidade, falta de
condicionamento fsico pela imobilizao e sintomas psicossociais, como a depresso e a perda da
autoestima, esto entre as complicaes mais importantes.
 As fraturas vertebrais podem se apresentar como deformidades e reduo da altura das vrtebras
(especialmente naquelas torcicas abaixo de T6 e lombares). O paciente pode apresentar-se com dor
lombar, perda de altura em 20% ou mais de sua altura original, cifose e perda da lordose lombar
fisiolgica. Compresso das razes nervosas espinais raramente ocorre. A coexistncia de outras
alteraes de coluna (osteoartrose, espondilolistese e anormalidades dos discos intervertebrais)
comum. Mltiplas fraturas torcicas podem resultar em doenas pulmonares, assim como fraturas
lombares restritivas podem levar constipao, dor abdominal e saciedade precoce. Alm disso,
as fraturas osteoporticas vertebrais esto associadas a um aumento de 30% na mortalidade, ajustada
para a idade, principalmente relacionada a causas pulmonares.
A fratura de fmur proximal a principal causa de morbimortalidade associada osteoporose em
pessoas idosas. A taxa de mortalidade aps fratura de quadril nos pases desenvolvidos em torno
de 25% no primeiro ano da fratura. Entre todas as fraturas osteoporticas, as de quadril so as mais
graves. Geralmente decorrem de situaes de risco para traumas leves, como queda da prpria
altura. Podem, ainda, ocorrer fraturas em outros stios, como rdio distal (fratura de Colles).

Diagnstico
Em mulheres na ps-menopausa e em homens maiores de 50 anos, o diagnstico de osteoporose por
critrio densitomtrico, conforme a OMS, conforme apresentado na Tabela 33.1. O diagnstico
feito de acordo com o menor escore T medido excluindo a medida no tringulo de Wards.
Em mulheres pr-menopusicas, homens menores de 50 anos e crianas ( 20 anos), no se deve
usar esse critrio. A ISCD (International Society for Clinical Densitometry) recomenda que, em vez
dos escores T, sejam utilizados os escores Z, sendo que escore menor ou igual a 2 desvios-padro
(DP) definem baixa DMO ou DMO abaixo do esperado para idade. O diagnstico de
osteoporose, nesses grupos, sugerido pela presena de fratura de baixo impacto/sem trauma
significativo ou pela associao de fatores de risco e baixa massa ssea. Em crianas, alguns autores
sugerem que necessria a presena dos 3 itens citados para firmar o diagnstico (Figura 33.1).

TABELA 33.1 Critrios diagnsticos de osteoporose da Organizao Mundial de Sade em mulheres ps-menopusicas e homens
acima de 50 anos
Classificao Escore T
Normal Maior ou igual a 1 DP
Osteopenia Entre 1 e 2,5 DP
Osteoporose Menor ou igual 2,5 DP
Osteoporose grave ou definida Menor ou igual a 2,5 DP com uma ou mais fraturas de baixo impacto/sem trauma

DP, desvio-padro.
FIGURA 33.1 Interpretao da baixa densidade mineral ssea em pacientes jovens, incluindo mulheres na pr-menopausa.
DMO, densidade mineral ssea; DXA, densitometria ssea por absoro de raio X de dupla energia.

Avaliao laboratorial convencional

Inicialmente, a avaliao laboratorial deve ser direcionada excluso de causas secundrias de
osteoporose com base na suspeita clnica. Tambm necessrio avaliar possveis distrbios do
metabolismo mineral que possam contribuir para a perda de massa ssea (Figura 33.2).
FIGURA 33.2 Fluxograma de avaliao do paciente com novo diagnstico de osteoporose.
FSH, hormnio foliculoestimulante; LH, hormnio luteinizante; DP, desvio-padro; SHBG, globulina ligadora de hormnio sexual; TGO,
transaminase glutmico oxaltica; TGP, transaminase glutmico pirvica; PTH, paratormnio; IgA, imunoglobulina A; GGT, gama
glutamiltranspeptidase.

Medida de massa ssea

A medida da massa ssea realizada para estabelecimento do diagnstico de osteoporose e como
teste preditivo do risco de fraturas.

Densitometria ssea
Atualmente, o mtodo-padro para medida da massa ssea a densitometria ssea por absoro de
raio X de dupla energia (DXA) (Figura 33.3). Este exame permite o clculo da DMO em g/cm. Os
valores absolutos em g/cm no so padronizados para o diagnstico de osteoporose, mas sim o
escore T, que representa a diferena em DP entre a DMO aferida e a mdia para a populao jovem
de mesmo sexo e etnia. O escore Z representa o DP em relao ao esperado em pessoas saudveis da
mesma faixa etria e sexo. O escore Z til em crianas (< 20 anos), homens com menos de 50 anos
e em mulheres pr-menopusicas.

FIGURA 33.3 Densitometria ssea por densitometria com raios X de dupla energia.

Com a DXA, so examinados principalmente os stios coluna lombar (L1-L4 ou L2-L4) e fmur
(colo, regio intertrocantrica e/ou fmur total) porm, outros tambm podem ser avaliados, como
antebrao distal (33% rdio), calcanhar e falanges. Quanto mais baixo o valor da DMO, maior o
risco de fraturas. De uma maneira geral, estima-se que para cada DP a menos de DMO, o risco de
fratura aumente de 1,5 a 3 vezes.
A medida da DMO no punho ou corpo total pode ser til na avaliao do hiperparatireoidismo, no
qual ocorre, preferencialmente, perda de osso cortical.
No h consenso sobre as indicaes para realizao de densitometria ssea. Somente se deve
aferir a DMO caso o resultado desta avaliao influencie a deciso de iniciar ou modificar o
tratamento do paciente. A maioria dos posicionamentos oficiais sobre osteoporose recomenda o
rastreamento de mulheres e homens sem risco adicional de fratura aos 65 e 70 anos, respectivamente,
e antes para aqueles com alto risco de fraturas (Quadro 33.3).

QUADRO 33.3

Indicaes de densitometria ssea em mulheres segundo a National Osteoporosis

Foundation5
Mulheres 65 anos e homens 70 anos, independentemente dos fatores de risco*
Mulheres ps-menopusicas < 65 anos, mulheres no climatrio e homens de 5069 anos com fatores de risco para fraturas
Adultos com fratura aps os 50 anos de idade
Adultos com uma comorbidade (p. ex., AR) ou em tratamento medicamentoso que se associa baixa DMO (glicocorticoides em dose
diria 5mg prednisona ou equivalente por 3 meses)
*Os fatores de risco validados so: idade avanada, fratura prvia, uso prolongado de glicocorticoides, baixo peso (< 58 kg), histria
familiar de fratura de quadril, tabagismo, consumo excessivo de lcool (Quadro 33.2).
AR, artrite reumatoide; DMO, densidade mineral ssea.

Limitaes da densitometria ssea

Uma srie de artefatos pode influenciar na medida da massa ssea. Calcificaes em partes moles se
sobrepondo coluna lombar ou lateral a esta (p. ex., colelitase ou urolitase) e presena de material
metlico (clipes cirrgicos, prteses) podem afetar a medida da densidade de massa ssea aferida
pela DXA. Nos pacientes com mais de 65 anos, em que as alteraes degenerativas da coluna e as
calcificaes da aorta abdominal so comuns, a medida de DMO no rdio pode ser utilizada. O
mesmo pode ser feito quando o fmur ou coluna no podem ser utilizados pela presena de prteses
ou material metlico.
Quando um paciente submetido a duas ou mais avaliaes por DXA na mesma regio do
esqueleto, no se esperam dois resultados idnticos, mesmo que no tenha havido mudana real na
massa ssea, e os procedimentos e a tcnica do teste tenham sido rigorosamente reproduzidos. Essa
diferena ocorre porque, apesar da preciso do teste ser muito boa, no total. necessrio
estabelecer a magnitude da diferena que indica uma real mudana na massa ssea, e no apenas uma
variao intrnseca ao mtodo. Para isso, necessrio conhecer o erro de preciso (CV %
coeficiente de variao) de cada centro de densitometria e a mnima variao significativa (MVS),
que corresponde diferena considerada significativa entre dois exames considerando o intervalo de
confiana desejado (geralmente de 95%). Uma mudana significativa na DMO (comparar os valores
absolutos em g/cm em vez dos escores T) ser considerada quando esta for superior MVS. Se o
centro de radiologia no fornecer o MVS e o CV, costuma-se usar, na prtica clnica, o CV na coluna
lombar de 2% e no quadril de 1,6%. Considerando o intervalo de confiana de 95% monocaudal
(apenas a reduo na DMO seria considerada relevante na vigncia de tratamento, por exemplo), uma
reduo de 4 a 5% na massa ssea (g/cm2) seria considerada significativa.
O intervalo para a repetio da densitometria ssea tambm depende da MVS. Em geral, o perodo
necessrio para haver mudana na DMO de, pelo menos, um ano. Em algumas circunstncias,
quando se prev rpida mudana na DMO, como durante tratamento com glicocorticoides ou terapias
anablicas, esse intervalo pode ser menor (p. ex., 6 meses). Pela variao do MVS e CV entre os
aparelhos densitomtricos, sempre prefervel realizar o exame no mesmo aparelho para
comparao posterior.

Radiografia convencional
Uma fratura vertebral atraumtica consistente com o diagnstico de osteoporose independentemente
da idade e de outros fatores de risco, mesmo que ainda no haja o critrio densitomtrico
estabelecido, e indicao de tratamento farmacolgico para reduzir o risco de fraturas
subsequentes.
Como a maioria das fraturas vertebrais so assintomticas, a avaliao por imagem a nica
maneira de diagnostic-las (Quadro 33.4). O seu achado aumenta o risco de novas fraturas no mesmo
stio em cinco vezes e de 2 a 3 vezes no quadril ou outros locais. As imagens podem ser obtidas por
radiografia de coluna torcica e lombar, ou por avaliao de fraturas vertebrais (VFA, do ingls
vertebral fracture assessment), realizada pela prpria DXA.

QUADRO 33.4

Indicaes para rastreamento de fratura vertebral por meio de radiografia de

coluna, segundo a National Osteoporosis Foundation5
Indicaes
Todas as mulheres > 70 anos e todos os homens > 80 anos se escore T < 1,0 em coluna vertebral, fmur total ou colo femoral
Mulheres entre 6569 anos e homens entre 7079 anos se escore T < 1,5 em coluna vertebral, fmur total ou colo femoral
Mulheres na ps-menopausa e homens 50 anos com fatores de risco especficos:
Fratura sem trauma aps os 50 anos
Perda relatada de estatura 4 cm
Perda documentada de estatura 2 cm
Tratamento recente ou vigente com glicocorticoides

Novas tcnicas para avaliao da massa ssea

Tcnicas utilizando tomografia computadorizada (TC) esto disponveis. A tomografia
computadorizada quantitativa (QCT) avalia osso total, trabecular e cortical na coluna e no quadril. A
QCT perifrica (PQCT) faz as mesmas medidas, mas em antebrao ou tbia. A PQCT de alta
resoluo (HR-PQCT) permite medidas volumtricas, da estrutura e da microarquitetura do osso. A
QCT prediz fratura de coluna em mulheres ps-menopusicas com acurcia semelhante DXA, mas
no em homens ou em fratura de quadril. Entretanto, a tomografia apresenta menor reprodutividade
em exames subsequentes, tem custo elevado e maior exposio radiao. Os escores T
provenientes dessas aferies no podem ser classificados de acordo com os critrios diagnsticos
da OMS, pois no so equivalentes aos escores da DXA.
A ultrassonografia quantitativa ssea (QUS) avalia, por meio da velocidade do som, as
propriedades quantitativas e qualitativas dos ossos perifricos, principalmente do calcneo. to
boa quanto escores clnicos de fatores de risco para identificar pacientes de alto risco para
osteoporose. No entanto, apresenta baixa sensibilidade e especificidade quando comparada com
DXA.
O TBS (do ingls trabecular bone score) uma tcnica que permite estimar a microarquitetura do
osso a partir de uma imagem da densitometria ssea da coluna lombar. H associao dos escores
por TBS com fratura de coluna e fmur em mulheres na ps-menopausa. Pode ser utilizado para
melhorar a predio do risco de fraturas por DXA.

Marcadores de remodelamento sseo

Diversos marcadores foram desenvolvidos nos ltimos anos, refletindo a taxa de formao ou
reabsoro ssea (Quadro 33.5). A maioria consiste em imunoensaios que utilizam anticorpos, os
quais reconhecem um componente especfico da matriz ssea que liberado na corrente sangunea
durante o remodelamento do osso. Outros ensaios reconhecem uma atividade enzimtica associada
atividade osteoblstica (p. ex., fosfatase alcalina) ou osteoclstica (p. ex., fosfatase cida trtaro-
resistente).

QUADRO 33.5

Marcadores de remodelamento sseo

Marcadores de reabsoro ssea Metodologia
Produtos de degradao do colgeno tipo 1
Piridinos cruzados (PYD e DPD) Urina*
C-Telopeptdeos (CTX) Soro1 ou urina
N-Telopeptdeos (NTX) Urina1* ou soro
Enzimas
Fosfatase cida trtaro-resistente frao 5b
Soro
Marcadores de formao ssea
Protenas da matriz
Pr-peptdeos do pr-colgeno Tipo 1
C-terminal (PICP) Soro
N-terminal (P1NP) Soro1
Osteocalcina Soro
Enzimas
Frao ssea da fosfatase alcalina
Soro
*primeira urina da manh. mtodo preferencial.
1

As mudanas nos marcadores de remodelamento induzidas pelo tratamento da osteoporose ocorrem

mais rapidamente do que a mudana da massa ssea aferida por DXA; por isso, os marcadores
podem ser medidos em 3 a 6 meses do incio da terapia. O uso de agentes antirreabsortivos est
associado a uma reduo mais precoce dos marcadores de reabsoro e a uma reduo mais tardia
dos marcadores de formao ssea. No caso do teriparatide, o principal marcador de resposta o
aumento dos ndices de formao ssea. Os marcadores so teis em avaliar a adeso ao tratamento
e predizer os pacientes com maior potencial de resposta interveno farmacolgica durante o
acompanhamento. Costumam ser medidos no incio e aps 3 e 6 meses do tratamento.
Os marcadores mais informativos e usados na prtica clnica so o peptdeo de extenso do pr-
colgeno 1 N-terminal (P1NP) para avaliar formao ssea e o C-telopeptdeo do colgeno tipo 1
(CTX), para reabsoro ssea. Espera-se uma queda de 25% em relao aos nveis iniciais no CTX
e P1NP aps 6 meses de tratamento com agentes antirreabsortivos e um aumento de 25% no P1NP
aps 6 meses de uso de teriparatide. Deve-se usar sempre a mesma metodologia na dosagem de
qualquer marcador. O CTX e P1NP so aferidos preferencialmente no sangue perifrico e tm ritmo
circadiano, sendo o ideal sua coleta no mximo 2 a 3 horas aps o paciente acordar e comear a
caminhar, respeitando um jejum mnimo de 4 horas.

Tratamento
O principal objetivo do tratamento reduzir a ocorrncia de fraturas, pois nenhum tratamento elimina
completamente o risco de fraturas. Este tratamento baseia-se em medidas no farmacolgicas
(preveno de quedas, mudanas de fatores de risco) e farmacolgicas (aporte de clcio, vitamina D
e uso de agentes antirreabsortivos ou anablicos). As indicaes de tratamento farmacolgico podem
ser vistas no Quadro 33.6.

QUADRO 33.6

Indicaes de tratamento farmacolgico da osteoporose segundo a National

Osteoporosis Foundation
Mulheres na ps-menopausa e homens 50 anos apresentando os seguintes critrios (pelo menos um):
Fratura vertebral ou de quadril (clinicamente aparente ou por imagem)
T escore 2,5 em colo femoral, colo total ou coluna lombar
Osteopenia e probabilidade de fratura de quadril 3% em 10 anos ou fratura osteoportica 20%*
*Este risco costuma ser estimado pelo FRAX.

Na osteoporose secundria, o princpio geral do tratamento consiste em tratar a causa bsica ou

remover possveis medicaes envolvidas na causa. Recentemente se discute outra classificao de
osteoporose que inclui a forma idioptica. uma condio clnica mais comum em homens e
mulheres jovens saudveis, com incidncia estimada de 0,4/10.000 pessoas-ano, caracterizada por
comprometimento significativo da microarquitetura e da resistncia dos ossos cortical e esponjoso,
levando a fraturas sem traumas. Ainda incerto se, nessa populao, a baixa DMO prediz risco de
fraturas como na populao ps-menopusica e se h indicao de tratamento para prevenir fraturas.

Medidas gerais
Os pacientes devem ser encorajados a cessar o tabagismo, a limitar o consumo de lcool (at 3 e 2
doses ao dia, para homens e mulheres, respectivamente) e a praticar atividade fsica, a qual se
relaciona ao aumento de massa ssea no quadril e na coluna. O benefcio maior naqueles que
praticam atividade fsica regular desde a infncia e a mantm ao longo da vida. De maneira geral,
pode-se recomendar caminhadas e musculao de 30 minutos, 5 vezes na semana. A imobilizao
deve ser evitada e ateno com risco de queda deve ser mantida (Quadro 33.7).

QUADRO 33.7

Orientaes para preveno de quedas

Evitar mveis baixos
Evitar fios no cho ou atravessados no caminho
Evitar o uso de carpetes ou tapetes
Usar barras de apoio no box do banheiro e vaso sanitrio
Usar tapete antiderrapante no box do banheiro
Tomar banho sentado, se necessrio
Usar bengalas ou andadores, se necessrio
Caminhar acompanhado, se necessrio
Deixar reas da casa iluminadas noite
Corrigir distrbios do equilbrio, instabilidade glicmica e hipotenso postural
Corrigir anormalidades visuais

Clcio
Uma dieta deficitria em clcio (Tabela 33.2), a longo prazo, pode levar perda de massa ssea,
pelo hiperparatireoidismo secundrio e aumento compensatrio da reabsoro do osso. H
controvrsia na literatura sobre a reduo de risco de fratura com uso de clcio isoladamente,
havendo melhor evidncia para uso combinado de clcio e de vitamina D na preveno de fraturas de
quadril (Tabela 33.3).

TABELA 33.2 Estimativas da ingesto diria de clcio

ALIMENTO S MEDIDAS mg
CASEIRAS

Le ite s e de rivados
Leite integral 1 copo mdio (200 mL) 228
Leite desnatado 1 copo mdio (200 mL) 248
Iogurte 1 copo mdio (200 g) 240
Queijo muzzarela 1 fatia (30 g) 200
Queijos amarelos 1 fatia (30 g) 250
Sorvete de creme 1/2 xcara (60 g) 90

Frutas e ve ge tais
Laranja 1 unidade (150 g) 68
Mamo 1 fatia fina (150 g) 32
Couve manteiga 1 xcara (60 g) 198
Brcolis 1 xicara (100 g) 165
Rabanete 4 unidades (100 g) 138
Acelga 1 xcara (100 g) 112
Agrio 1 xcara (100 g) 168

Ce re ais, le guminosas e ole aginosas

Aveia 1 colher (30 g) 16
Amndoas 1/2 xcara (100 g) 254
Feijo cozido 1 xcara (120 g) 55

Arroz cozido 1 xcara (90 g) 18

O utras fonte s
Sardinha ou atum 2 mdias (90 g) 321

Fonte: Hospital de Clnicas de Porto Alegre.7

TABELA 33.3 Descrio de algumas das formulaes de vitamina D e de seus anlogos disponveis no Brasil
Nome e composio Uso
Vitamina D
(associaes)

Calcige nol irradiado (15 mL) 150 mg VO

Fosfato de clcio tribsico 562.5 UI
Ergocalciferol (Vitamina D2) 1,5 mg
Fluoreto de sdio

Ad-Til 500 UI/gota VO

Acetato de retinol (vitamina A) 250 UI/gota
Colecalciferol (vitamina D3)

Vitade san 150 UI/gota VO

Palmitato de retinol (vitamina A) 40 UI/gota
Colecalciferol (vitamina D3)

Ade forte 1.000 UI/gota VO

Palmitato de retinol (vitamina A) 80 UI/gota
Colecalciferol (vitamina D3) 1,5 mg
Acetato de tocoferol (vitamina E)

Kalyamon B-12 (5 mL) 50.00 mg VO

Lactato de clcio 200.00 mg
Fosfato de clcio dibsico 0.10 mg
Fluoreto de sdio 500 UI
Colecalciferol (vitamina D3) 10.00 g
Vitamina B12

Ade rogil D3 Gotas 200 UI/gota VO

Acetato de retinol (vitamina A) 80 UI/gota
Colecalciferol (vitamina D3)

Ade rogil D3 Ampolas (1 ampola) 13.200 UI VO/IM

Acetato de retinol (vitamina A) 66.000 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D
(isolada)

De Pura; D3 Gotas; De Sol D3 Gotas; De ve ra Gotas; De vi Gotas; Vit D3 Gotas; Dose D Gotas; 200 UI/gota VO
Maxxi D3 Gotas; Supra D Gotas
Colecalciferol (vitamina D3)

Adde ra D3 Gotas 132 UI/gotas VO

Colecalciferol (vitamina D3)

Adde ra D3 Comprimidos 1.000 UI, 7.000 UI ou 50.000 VO

Colecalciferol (vitamina D3) UI/comprimido

Vite rSol D3 cpsulas 200 U/cpsula VO

Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D +
clcio

Nutrical D; O s-cal 500 + D (1 comprimido) 1.250 mg VO

Carbonato de clcio 200 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

O ste onutri (1 comprimido) 600 mg VO

Fosfato de clcio tribsico 400 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

Maxicalc D-400 (1 comprimido) 1.250 mg VO

 Carbonato de clcio 400 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

Calcium D3; Caltrate 600 D (1 comprimido) 1.500 mg VO

Carbonato de clcio 200 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

Miocalve n D (1 comprimido) 2.375 mg VO

Citrato de clcio 200 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

Cald (1 comprimido) 1.500 mg VO

Carbonato de clcio 400 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

Bone cal D (1 comprimido) 1.661,6 mg VO

Fosfato de clcio trifsico 400 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

O ssotrat-D (1 comprimido) 600mg VO

cColecalciferol 200 UI

Prosso (1 comprimido) 250 mg VO

Clcio citrato malato 2,5 g (100 UI)
Colecalciferol (vitamina D3)

VO, via oral; IM, intramuscular; 1 g vitamina D = 40 UI (unidades internacionais).

Alguns ensaios clnicos demonstraram uma taxa maior de infarto nas pessoas que estavam em
reposio de clcio na forma de suplementos quando comparada ao placebo. No se sabe ao certo se
a reposio diettica de clcio teria um efeito cardiovascular diferente do uso suplementar de clcio.
De qualquer modo, a reposio de clcio de at 1.000 mg ao dia em suplementos, uma dieta
enriquecida em clcio ou a suplementao de vitamina D no esto associadas, at o momento, a um
aumento de mortalidade. Uma metanlise, inclusive, demonstrou reduo na mortalidade no uso de
vitamina D com ou sem clcio comparada ao placebo ou ausncia de tratamento em idosos.6
H diferenas na biodisponibilidade das diferentes apresentaes de sais de clcio. O carbonato
de clcio a forma mais utilizada em nosso meio, com 400 mg de clcio elementar para 1 g de sal
(40%). Deve ser ingerido preferencialmente com refeies leves. Citrato de clcio bem absorvido,
independentemente da secreo cida gstrica e do perodo de jejum. Cada 1g de citrato de clcio
contm aproximadamente 211 mg de clcio elementar (21%).

Vitamina D
A vitamina D tem papel determinante no metabolismo sseo, especialmente sobre a absoro
intestinal de clcio e fsforo. A deficincia de vitamina D em adultos pode precipitar ou exacerbar
osteopenia e osteoporose, causar osteomalcia e fraqueza muscular, aumentando o risco de fraturas.
A suplementao de vitamina D associada ao clcio aumenta a massa ssea e diminui sua perda
sazonal, podendo reduzir a incidncia de fraturas de quadril, especialmente em populaes com
pouca exposio ao sol e com ingesto alimentar insuficiente. Como regra geral, a ingesto diria de
vitamina D recomendada para pacientes > 50 anos com osteopenia/osteoporose de pelo menos 800
UI/dia, sendo, muitas vezes, necessrios nveis maiores de reposio quando h deficincia de
vitamina D (p. ex., 50.000 UI/semana por 6-8 semanas naqueles com 25 (OH) vitamina D dosada <
20 ng/mL). Apesar do leite, cereais, peixes de gua salgada e fgado serem fontes dietticas dessa
vitamina, nas populaes com risco para deficincia de vitamina D (baixa exposio solar),
dificilmente, o aporte necessrio obtido exclusivamente a partir da alimentao, sendo necessria a
suplementao por meio de formulaes de vitamina D3 (colecalciferol) (Tabela 33.3).
 O efeito do calcitriol na massa ssea variado. Estudos tm demonstrado ser efetivo na preveno
de perda de massa ssea associado ao uso de corticosteroides e no perodo ps-transplante de
rgos.

Agentes antirreabsortivos
Bifosfonatos
Bifosfonatos so anlogos do pirofosfato, os quais se ligam matriz ssea inibindo a ao dos
osteoclastos, reduzindo a reabsoro ssea. Disponveis no mercado esto alendronato, ibandronato,
risedronato e cido zoledrnico (Tabela 33.4).

TABELA 33.4 Principais bifosfonatos, doses e posologia

Age nte Dose /Posologia
Alendronato 10 mg/dia ou 70 mg/semana (VO)

Risedronato 5 mg/dia ou 35 mg/semana (VO)

Ibandronato 2,5mg/dia ou 150 mg/ms (VO), ou 3mg (IV) a cada 3 meses
cido zoledrnico* 4 ou 5mg/ano (IV)

*infundir em 15 minutos e monitorar funo renal aps; realizar somente em ambiente hospitalar/ hospital-dia.
VO, via oral; IV, intravenoso.

Estes agentes aumentam a massa ssea no quadril e na coluna e reduzem significativamente o risco
de fraturas vertebrais e no vertebrais (exceto o ibandronato). De uma forma geral, eles reduzem 30
70% a incidncia de fraturas vertebrais, 40 a 50% a incidncia de fraturas de quadril e 15 a 20% a
incidncia de fraturas no vertebrais. Possuem baixa absoro por via oral e efeitos gastrintestinais
indesejveis e, por isso, devem ser ingeridos em jejum com gua, evitando o decbito dorsal
imediatamente aps a tomada, com objetivo de reduzir irritao esofgica. Efeitos colaterais so
provavelmente reduzidos com a tomada semanal ou mensal. Apesar de infrequentes, osteonecrose de
mandbula (0,03-4,3% ao ano) e fratura subtrocantrica de fmur (2-100/100.000 mulheres) so
eventos adversos relacionados dose e ao tempo de uso.
So os agentes de primeira linha no tratamento da osteoporose, pelo seu menor custo, comparado
aos demais, pela experincia de uso e pela efetividade. Existem, ainda, incertezas em relao
durao do tratamento com bifosfonatos. Como esses medicamentos se acumulam no esqueleto,
mesmo aps meses ou anos da sua suspenso, eles continuam liberados. Os benefcios documentados
para reduo de fratura so de tratamento por 3 a 5 anos, podendo ser postergado para at 10 anos
naquelas com fratura vertebral prvia ao incio da terapia e/ou com T escore menor do que 2,5 no
quinto ano de tratamento.

Moduladores seletivos do receptor estrognico

Os moduladores seletivos do receptor estrognico (SERMs) tm efeitos semelhantes ao estrognio
sobre o osso, porm com menor potncia, e tm ao antiestrognica no tecido mamrio. Raloxifeno
aumenta a massa ssea em coluna e quadril e reduz risco de fraturas vertebrais em pacientes com
osteoporose. Este agente tambm reduz a lipoprotena de baixa densidade (LDL, do ingls low-
density lipoprotein) e diminui o risco de carcinoma de mama invasivo. Entretanto, pode aumentar o
risco de trombose venosa e causar sintomas vasoativos (fogachos). A dose geralmente empregada
de 60 mg, uma vez ao dia.

Calcitonina
Age inibindo a funo dos osteoclastos. Reduo modesta no risco de fraturas, sendo menos efetiva
que os bifosfonatos. opo para tratamento da dor associada fratura osteoportica. Pode haver
efeito sinrgico com terapia de reposio estrognica em osteoporose grave (tratamento adjuvante).
A dose usada de 200 UI /dia por via subcutnea. Possui custo elevado e tem como principais
efeitos colaterais rinite, cefaleia, rubor e diarreia. Seu uso a longo prazo est associado ao
desenvolvimento de resistncia ao tratamento, no sendo a terapia de primeira escolha.

Denosumab
um anticorpo monoclonal que inibe o ligante RANKL, inibindo os osteoclastos e a reabsoro
ssea. Sua posologia de 60 mg subcutneos a cada 6 meses. Reduz, em 3 anos de uso, a ocorrncia
de fraturas vertebrais em 68%, de quadril em 40% e no vertebrais em 20% comparado com
placebo. O tratamento em longo prazo associa-se com aumento sustentado da DMO e reduo dos
marcadores de remodelamento sseo, havendo eficcia contra fraturas estendida por 6 anos aps sua
suspenso. Apesar de raros, existem relatos de fraturas atpicas (subtrocantrica) de fmur e
osteonecrose de mandbula.

Ranelato de estrncio
O ranelato de estrncio um ction divalente com efeito calcimimtico. Possui efeitos anablicos
sobre a massa ssea, atuando tanto na inibio da reabsoro quanto no estmulo formao ssea.
Aumenta a massa ssea e reduz o risco de fraturas vertebrais e de quadril comparado a placebo. Est
associado a eventos tromboemblicos e a um suposto risco de intoxicao pelo metal, no sendo
mais usado em muitos pases. A dose usada de 2 g, via oral, ao dia.

Agentes formadores sseos

Teriparatide
Teriparatide uma poro (1-34PTH) da molcula completa do PTH 1-84 (que contm 84
aminocidos). A administrao intermitente tanto da molcula completa quando dessa poro tem
efeito anablico sobre o osso por meio do aumento do nmero e da funo dos osteoblastos,
estimulando a formao ssea. O uso da teriparatide em doses dirias de 20 g por via subcutnea,
por no mximo 2 anos, aumenta a massa ssea e reduz o risco de fraturas vertebrais e no vertebrais
(mas no especificamente as de quadril). Pode causar elevaes transitrias no clcio srico e
cibras. contraindicado na gestao, na presena de tumores sseos ou em doenas
osteometablicas em atividade (doena de Paget, hiperparatireoidismo).
Devido ao alto custo e administrao injetvel, seu uso deve ser reservado a casos de osteoporose
grave (sugesto de uso: DXA com escore T < 3,5 DP, intolerncia ao uso de bifosfonatos e falha ao
tratamento com bifosfonatos). No Brasil, a medicao liberada apenas para casos de falha no
tratamento inicial.

Escolha do medicamento
Em geral, inicia-se com bifosfonatos, como o alendronato dirio ou semanal, devido ao seu menor
custo e maior experincia de uso. A escolha sempre deve ser individualizada de acordo com os
riscos de cada paciente, com a adeso e a tolerncia aos efeitos adversos. Um problema frequente no
tratamento medicamentoso da ostreoporose a adeso do paciente ao tratamento. A escolha de
medicamentos como cido zoledrnico ou o denusumab (1 a 2x/ano) pode facilitar o tratamento.

Monitorizao da terapia
Os pacientes que no esto em tratamento com escores T > 1,5 raramente progridem para
osteoporose dentro de um prazo de 15 anos.
A resposta terapia na osteoporose feita por meio de:
Reavaliao clnica em busca de novas fraturas e modificao dos fatores de risco;
Acompanhamento com DXA (geralmente anual ou bianual);
Pacientes com osteoporose em tratamento tm benefcio teraputico mesmo que a DMO por DXA
no aumente, pois mudanas na DMO no predizem 100% o risco de fratura. Logo, apesar de
classicamente haver recomendaes para repetio do exame a cada 1 a 2 anos do tratamento, a
monitorizao mais indicada nas mulheres que sofreram fratura vertebral prvia e aps o uso
de bifosfonatos por 5 anos;
Marcadores de remodelamento sseo, quando disponveis, so mais uma ferramenta para o
acompanhamento da terapia:
Nesse caso, sugere-se dosagem antes e 6 meses aps incio do tratamento;
Espera-se uma reduo 25% nos valores de CTX, NTX ou P1NP em pacientes em uso de
bifosfonatos e um aumento de 25% no P1NP em pacientes em uso do teriparatide.
A suspeita de falha teraputica indica a necessidade de revisar alguns aspectos relacionados ao
tratamento e de possvel ajuste no medicamento (Quadro 33.8).

QUADRO 33.8

Critrios de falha teraputica

Considera-se falha teraputica se aps 1 ano de tratamento a paciente apresentar:
2 fraturas por fragilidade novas
1 fratura por fragilidade nova e
Reduo de DMO maior do que a MVS com 95% de confiana ou
CTX/P1NP basais elevados sem reduo de 25% nos nveis de CTX ou P1NP com o uso de antirreabsortivos ou sem elevao
de 25% do P1NP com o uso de teriparatide
Reduo de DMO maior do que a MVS com 95% de intervalo de confiana e
CTX/P1NP basais elevados sem reduo de 25% nos nveis de CTX ou P1NP com o uso de antirreabsortivos ou sem elevao
de 25% do P1NP com o uso de teriparatide
Consideraes:
No so consideradas no critrio de falha teraputica as fraturas que ocorrerem em crnio, mos, ps e tornozelos, pois respondem
menos s intervenes farmacolgicas
Uma MVS com 95% de confiana, na prtica clnica, costuma ser de 4% para densidade ssea no quadril e 5% na coluna lombar
 Se falha teraputica confirmada, sugere-se:
Avaliar adeso ao tratamento
Buscar causa secundria de osteoporose
Sugestes de conduta farmacolgica em caso de falha teraputica:
Substituir o agente antirreabsortivo em uso por outro mais potente da mesma classe*
Substituir uma medicao oral por injetvel
Substituir um agente antirreabsortivo por um agente anablico
*Dados de comparaes indiretas.
DMO, densidade mineral ssea; MVS, mnima variao significativa; CTX, telopeptdeo do colgeno tipo 1; P1NP, pr-colgeno 1
N-terminal.

Referncias
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Leituras sugeridas
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Sites
http://www.shef.ac.uk/FRAX/?lang=pt
34
Raquitismo e osteomalcia
Rafael Vaz Machry
Leila Cristina Pedroso de Paula
Luis Henrique Canani

Definio
A mineralizao ssea deficiente pode resultar em raquitismo ou osteomalcia. Osteomalcia a
diminuio da mineralizao no osteoide recm- formado em locais de turnover sseo, e o
raquitismo o defeito na mineralizao da cartilagem nas placas de crescimento nas epfises sseas
em crianas. Os dois podem ocorrer associados nas crianas. Nos adultos, quando j ocorreu o
fechamento das epfises sseas, somente a osteomalcia possvel. O osteoide a matriz orgnica
do osso, composta primariamente por colgeno tipo 1. Quando h quantidade insuficiente de minerais
(clcio e fsforo) ou disfuno dos osteoblastos, o osteoide no mineraliza adequadamente e se
acumula.

Etiologia
Entre as causas de osteomalcia e de raquitismo (Quadro 34.1), destacam-se as alteraes no
metabolismo da vitamina D e do fosfato. Com base na investigao etiolgica, divide-se
raquitismo/osteomalcia em dois grandes grupos: hipocalcmicos e hipofosfatmicos. Sero
descritos tambm os fatores etiolgicos de osteomalcia mais especficos da populao adulta.

QUADRO 34.1

Causas de osteomalcia e de raquitismo

Metabolismo anormal Defeito na mineralizao Deficincia de fosfato
da vitamina D
Ingesto ou absoro deficiente Matriz anormal Diminuio da absoro
Dieta Acidose Anticidos com alumnio
Baixa exposio ao sol Osteognese imperfeita Reabsoro renal reduzida
M absoro Fibrognese imperfeita Hipofosfatemia ligada ao X
Gastrectomia Osteomalcia axial Hipofosfatemia autossmica dominante
Doena celaca Inibidores da mineralizao Hipofosfatemia autossmica recessiva tipo 1
Defeito na 25-hidroxilao Fluoreto Hipofosfatemia autossmica recessiva tipo 2
Cirrose biliar Alumnio Hipofosfatemia por translocao 9/13
Cirrose alcolica Bifosfonatos Osteomalcia oncognica
Anticonvulsivantes Defeito enzimtico Sndrome de Fanconi
Perda da protena ligadora da Vitamina D Hipofosfatasia Hiperparatireoidismo
Sndrome nefrtica
Defeito na 1-hidroxilase
Hipoparatireoidismo
IRC
Raquitismo dependente da vitamina D tipo 1
 Defeito na resposta do rgo-alvo ao 1,25(OH)2D
Raquitismo dependente da vitamina D tipo 2
Raquitismo dependente da vitamina D tipo 3
IRC, insuficincia renal crnica.

Hipocalcmicos
Caracterizados por nvel srico de clcio baixo e paratormnio (PTH) elevado. A classificao entre
as diferentes etiologias de causa hipocalcmica vai depender da dosagem srica de 25(OH)-vitamina
D e 1,25(OH)2-vitamina D, conforme descrito a seguir e registrado no algoritmo da Figura 34.1 e na
Tabela 34.1.

FIGURA 34.1 Algoritmo para avaliao de crianas com suspeita de raquitismo.

P, fsforo srico; FA, fosfatase alcalina; Ca, clcio srico; N, normal; PTH, paratormnio; TRP, taxa de reabsoro de fsforo; FGF23,
fator de crescimento fibroblstico; ATR, acidose tubular renal.
TABELA 34.1 Achados laboratoriais em diferentes casos de raquitismo, de osteomalcia e de osteoporose
P Ca PTH PU CaU TRP FA FGF 25 1,25
23 (O H)D (O H) 2D

Deficincia vitamina D N, N N, N, N, ,
Raquitismo carencial N, N, N N, N, N, ,
Raquitismo resistente vitamina D N, N, N N, N
Raquitismo hipofosfatmico autossmico dominante N N N N, N N,

Raquitismo hipofosfatmico dominante ligado ao X N N N N, N N,

Raquitismo hipofosfatmico autossmico recessivo tipo 1 N N N N, N N,
Raquitismo hipofosfatmico autossmico recessivo tipo 2 N N N N, N N,
Osteomalcia oncognica N N, N N,
AT R proximal N, N N N
Hipofosfatasia N N N N N
Osteomalcia axial N N N N N N
Osteoporose N N N N N N

P, fsforo srico; Ca, clcio srico; PTH, paratormnio; PU, fsforo urinrio; CaU, clcio urinrio; TRP, taxa de reabsoro de
fsforo; FA, fosfatase alcalina; ATR, acidose tubular renal; N, normal, , aumentado; diminudo.

Nutricional
O raquitismo hipocalcmico , em geral, causado por deficincia de vitamina D e, eventualmente,
por deficincia de clcio na dieta. Os nveis de 25(OH)-vitamina D podem no ser baixos caso haja
deficincia de clcio associada. A vitamina D um pr-hormnio cujas principais fontes so a dieta
e a produo endgena da pele pela exposio luz solar. A vitamina D no tem atividade biolgica
e requer ativao por hidroxilao em duas etapas: a primeira no fgado, formando 25(OH)D e, aps,
nos rins, sob o estmulo do PTH, para formar 1,25(OH)2D, seu metablito ativo. A sntese de
vitamina D depende do tempo de exposio luz solar, da latitude e da estao do ano, sendo menor
nos meses de inverno e nas maiores latitudes. Alm disso, a pigmentao da pele (menor em
indivduos com pele escura) e a idade tambm interferem. O tipo de dieta influi nas reservas de
vitamina D, sendo a deficincia maior entre os vegetarianos.

Absortivo
Distrbios de m absoro esto associados deficincia de vitamina D e de outras vitaminas
lipossolveis. Doena heptica crnica pode, raramente, causar reduo na hidroxilao heptica.
Entre os indivduos submetidos gastrectomia, at 30% podem apresentar osteomalcia. Deve-se
destacar que os distrbios da absoro levam a deficincia de vitamina D apenas quando a produo
pela pele estiver comprometida (baixa exposio solar, uso de protetores solares, localizao
geogrfica, variabilidade sazonal, etc.).
Pacientes em uso de nutrio parenteral total (NPT) por tempo prolongado podem apresentar
osteomalcia por acmulo de alumnio e aminocidos em forma de casena hidrolisada. Flor em
excesso uma causa geralmente associada ingesto em demasia de pasta de dentes fluorada e
alguns chs.
Raquitismo dependente de vitamina D
RAQUITISMO DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO I: Como a vitamina D necessita ser
metabolizada no fgado e no rim para exercer as suas aes, qualquer defeito nestas etapas pode
ocasionar casos de raquitismo que no respondem ao uso da vitamina D. Existe apenas um caso
descrito de defeito na 25-hidroxilao heptica, pois pelo menos quatro diferentes enzimas hepticas
podem converter a vitamina D em 25(OH)D. Em relao segunda etapa da metabolizao da
vitamina D, inmeras mutaes no gene CYP27B1 so responsveis por graus variados de reduo na
1-hidroxilao, raquitismo dependente da vitamina D tipo 1, tambm chamado de pseudo-
deficincia de vitamina D.
RAQUITISMO DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO II E III OU RAQUITISMO
RESISTENTE VITAMINA D: Alteraes na resposta dos rgos-alvo da forma ativa da
vitamina D (1,25(OH)2D) podem gerar quadros de raquitismo grave e refratrio ao tratamento. O
raquitismo dependente da vitamina D tipo 2 deve-se a mutaes no gene do receptor da vitamina D
(gene VDR), e o raquitismo dependente da vitamina D tipo 3 causado pela expresso anormal de
uma protena de ligao ao elemento-responsivo que bloqueia o receptor da vitamina D. Os nveis de
25(OH) vitamina D so normais, e os de 1,25(OH)2 vitamina D so altos ou muito altos.

Hipofosfatmicos
Caracterizados por nvel srico de fsforo baixo e PTH normal. A classificao entre as diferentes
etiologias de causa hipofosfatmica vai depender da presena de hiperfosfatria e se esta isolada
ou faz parte de um defeito tubular renal. O osso uma glndula endcrina, e os ostecitos produzem
o fator de crescimento fibroblstico 23 (FGF23, do ingls fibroblast growth factor 23). Este
crucial na patognese de algumas formas de raquitismo hipofosfatmico. Ao mesmo tempo, o FGF23
mediador do defeito tubular renal da reabsoro de fsforo e do metabolismo alterado da vitamina
D.

Nutricional ou absortivo
Raro nos casos de raquitismo hipofosfatmico, mas pode ocorrer devido ao uso de frmulas infantis
com uma baixa concentrao de fsforo, com o uso de anticidos que quelam o fsforo e o uso de
inibidores da bomba de prtons (IBPs) (omeprazol) ou ranitidina. Caracterizado por hipofosfatria.

Doenas tubulares renais

Perda renal de fosfato ocorre na sndrome de Fanconi. Ela se caracteriza por hipofosfatemia devido
hiperfosfatria associado glicosria renal, aminoacidria e ATR proximal. Em adultos, esta
sndrome mais comumente causada por mieloma mltiplo, mesmo latente. Alguns medicamentos
tambm podem causar sndrome de Fanconi, como tenofovir (antirretroviral usado em pacientes com
Aids), adefovir (em alguns casos de tratamento para hepatite B) e metais pesados (exposio ao
cdmio encontrado em cigarros, fertilizantes, pigmentos, pilhas e baterias).

Raquitismo hipofosfatmico de carter gentico

Junto com distrbios do metabolismo da vitamina D, hiperfosfatria parece ser a principal causa
dessas doenas. So caracterizadas por hipofosfatemia, reduo na reabsoro tubular de fsforo e
diminuio na absoro intestinal de clcio e fsforo. Acreditava-se que o defeito bsico de tais
doenas envolveria uma protena de transporte renal de fsforo. Contudo, pesquisas recentes
demonstram que fatores de origem ssea conhecidos como fosfatoninas participam de forma
fundamental na homeostase do fsforo e na patognese destas doenas, incluindo fibroblast growth
factor 23 (FGF23), dentin matrix protein 1 (DMP1) e frizzled-related protein.
A elevao do FGF23 ocasiona a internalizao do cotransportador Na-P nos rins e no intestino
delgado, levando fosfatria e reduo na absoro intestinal de fsforo. Alm disso, o FGF23
tambm inibe a sntese renal de 1,25(OH)2D.
Os atualmente classificados como raquitismos dependentes de FGF23 compreendem algumas
causas genticas descritas a seguir:
Raquitismo hipofosfatmico (RHF) ligado ao X: causado por uma mutao inativadora do gene
PHEX (phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromossome)
associada a nveis elevados de FGF23 e se manifesta com dficit de crescimento com baixa
estatura desproporcional, raquitismo, deformidade de membros inferiores e anormalidades de
dentina e periodontais. Sua prevalncia de 1/21.000 e responsvel por 80% dos casos
familiares.
RHF autossmico dominante: Os nveis elevados de FGF23 so causados por mutaes que
prejudicam a inativao proteoltica do FGF23. Os achados clnicos e bioqumicos so
semelhantes forma ligada ao X, mas a penetrncia pode ser varivel ou incompleta, com
sintomatologia e bioqumica varivel conforme a idade da apresentao.
RHF autossmico recessivo tipo 1: Provocado por mutaes inativadoras da DMP1 sua
apresentao clnica mais tardia, ao longo da infncia ou na vida adulta.
RHF autossmico recessivo tipo 2: Provocado por mutaes inativadoras da ENPP1
(ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1), sua apresentao clnica tambm mais
tardia, ao longo da infncia ou na vida adulta.
RHF por translocao entre cromossoma 9 e 13: Esta translocao tem um break-point
adjacente ao gene Klotho. Esta uma forma descrita em um caso de RHF associado com
hipercalcemia e hiperparatireoidismo.
Alm dos fatores etiolgicos prvios de raquitismo e osteomalcia, so tambm causa de
osteomalcia:
Acidose metablica: O osso desempenha um papel importante no controle acidobsico, sendo uma
reserva de solues tampes, como os sais de fosfato e carbonato. A acidose induz osteomalcia,
pois durante o processo de tamponamento dos ons hidrognio, h a liberao de clcio da matriz
ssea. O aumento do clcio srico resulta em maior excreo renal de clcio (calciria). Alm
disso, inibe a atividade da 1-hidroxilase que ocasiona uma reduo da 1,25(OH)2D. Tambm
parece haver uma reduo na sensibilidade das clulas da paratireoide ao clcio srico com
consequente hiperparatireoidismo.
Defeitos renais: A doena ssea na insuficincia renal crnica ocorre devido a inmeros fatores:
formao reduzida de 1,25(OH)2D, acidose metablica, administrao de alumnio em anticidos
 ou no dialisato, naqueles em terapia renal substitutiva (TRS) e hiperparatireoidismo secundrio.
Pacientes com ATR, principalmente tipo 2, apresentam osteomalcia devido perda renal de
fosfato e clcio e acidose metablica. Achados similares podem ocorrer na acidose aps
ureterossigmoidostomia.
Inibidores da mineralizao: Bifosfonatos tm estrutura similar ao pirofosfato nativo, um
importante inibidor da mineralizao. Bifosfonatos de primeira gerao (etidronato), que inibem a
reabsoro e a formao ssea, altas doses de fluoretos e alumnio esto associados
osteomalcia. H diferenas quanto potncia dos bifosfonatos mais usados e os riscos.
Alendronato, por exemplo, em geral, no causa osteomalcia.
Anticonvulsivantes: O fenobarbital e a fenitona, por meio da induo enzimtica, reduzem os
nveis sricos de vitamina D e 25(OH)D. A fenitona tambm inibe a absoro intestinal de clcio
e vitamina D.
Osteomalcia tumoral: A osteomalcia oncognica uma forma grave de osteomalcia causada
pela produo de FGF23 por tumores mesenquimais, muitas vezes de pequenas dimenses e de
difcil diagnstico. Pacientes com displasia fibrosa tambm podem secretar quantidades
excessivas de FGF23 e desenvolver osteomalcia ou raquitismo.
Defeitos da matriz ssea: Osteomalcia axial uma condio rara no defeito da mineralizao do
esqueleto axial, principalmente da coluna cervical. Homens so mais afetados, geralmente com
histria familiar positiva. Acomete o osso trabecular, tornando-se com aspecto esponjoso. A
patognese incerta, mas parece ser causada por defeito osteoblstico.
Fibrognese imperfeita um raro, espordico e idioptico defeito na formao da matriz ssea.
Acomete todo o esqueleto com dor e fraturas patolgicas, geralmente na idade adulta. O defeito
histolgico a ausncia, ou deficincia, das fibras birrefringentes de colgeno no tecido osteoide.
Clcio e fsforo sricos so normais, porm com alguns casos de fosfatase alcalina aumentada.
Hipofosfatasia: Distrbio autossmico raro associado a baixos nveis de fosfatase alcalina no
plasma e no osso. Pode desenvolver-se desde o nascimento at a vida adulta, sendo mais agressiva
quanto mais precoce.

Quadro clnico
Osteomalcia pode ser assintomtica e apresenta-se apenas radiologicamente como osteopenia.
Muitas vezes, o primeiro achado uma fatura ao mnimo (ou nenhum) trauma. Em alguns casos, pode
ser sintomtica, com dores sseas e articulares difusas, fraqueza muscular, espasmos musculares,
cibras, sinal de Chvostek positivo e dificuldade de deambulao. A dor ssea geralmente mais
pronunciada na coluna lombar, na pelve e nas extremidades inferiores, sendo agravada pelo
movimento e aumento de carga em exerccios de resistncia.
O raquitismo em crianas e adolescentes pode causar desateno, irritabilidade, dficit de
crescimento, fraqueza muscular e dor ssea. A fraqueza muscular geralmente proximal e est
associada hipotonia e desconforto mobilizao. Deve-se provavelmente hipofosfatemia, altos
nveis de PTH e baixos de 1,25(OH)2D. A dor ssea deve-se ao estiramento do peristeo pelo
aumento da camada osteoide no mineralizada. A hipocalcemia, dependendo da gravidade, pode
ocasionar tetania, laringospasmo, convulses ou miocardiopatia hipocalcmica. A fraqueza muscular
torcica associada s deformidades da caixa torcica pode propiciar o desenvolvimento de
distrbios da ventilao e infeces respiratrias de repetio.
No raquitismo, as deformidades sseas predominam em reas de rpido crescimento, incluindo
epfises de ossos longos e junes costocondrais. Geralmente, os primeiros stios acometidos so
articulaes dos antebraos distais, joelhos e junes costocondrais. Por esse motivo, tambm, as
alteraes so mais visveis nos primeiros 18 meses de vida, pico da velocidade de crescimento. A
hipertrofia das junes costocondrais causa o aparecimento do rosrio raqutico, que progride com
involuo das costelas e protuso do esterno (peito de pombo) e depresso ao longo da margem
inferior da caixa torcica (sulco de Harrison). Conforme a criana comea a deambular, a ao da
gravidade resulta na deformidade das extremidades inferiores (genu valgo ou varo) A trao
muscular pode ocasionar deformidades em membros superiores ou nos membros inferiores mesmo
antes da criana deambular. Os indivduos esto mais sujeitos a fraturas, apesar deste no ser um
achado frequente. As alteraes da calota craniana envolvem o alargamento e o atraso de fechamento
das fontanelas, o achatamento dos ossos parietais e occipital e craniotabes (amolecimento da rea
occipital). O desenvolvimento dentrio tambm est comprometido, com atraso na erupo, na
hipoplasia do esmalte e em cries precoces.
Pacientes com raquitismo hipofosfatmico apresentam algumas caractersticas prprias, como uma
maior frequncia de abscessos dentrios. Nas formas com herana ligada ao X, o peso e o
comprimento so normais ao nascimento; contudo, logo nos primeiros anos de vida, ocorre uma
reduo na velocidade de crescimento. Alm disso, h algum grau de fraqueza muscular. Como a
maioria das doenas com herana ligada ao X, as manifestaes clnicas so mais frequentes em
homens. Na forma autossmica dominante, os sintomas apresentam grande variabilidade na idade de
incio, podendo manifestar-se apenas na vida adulta. Os sinais e sintomas so semelhantes ao
raquitismo ou osteomalcia carencial, dependendo da idade de surgimento. H relatos de remisso
espontnea da hiperfosfatria.
As formas de raquitismo resistentes vitamina D possuem manifestaes clnicas semelhantes ao
raquitismo carencial, mas com maior intensidade. Alm disso, dois teros dos pacientes com
raquitismo dependente da vitamina D tipo 2 tm alopecia.

Diagnstico
O diagnstico se baseia em dados clnicos associados a exames laboratoriais e de imagem. Na
investigao inicial, devem-se solicitar nveis sricos de clcio, fsforo, fosfatase alcalina, 25-
hidroxivitamina D, PTH, eletrlitos, ureia, creatinina e, em alguns casos, 1,25(OH)2 vitamina D.
Radiografias podem ser solicitadas para auxiliar no diagnstico diferencial, em casos de dor ssea,
com mieloma mltiplo ou doena de Paget. Bipsia ssea ou histomorfometria so solicitadas apenas
se a investigao torna-se inconclusiva com mtodos no invasivos ou na suspeita de distrbios raros
do defeito da matriz ssea.
A caracterizao do subtipo de osteomalcia/raquitismo hipofosfatmico realizada
principalmente baseada em dados clnicos, histria familiar e exames laboratoriais. Pode-se solicitar
cintilografia ssea (avaliar possvel displasia) e tomografia/ressonncia de crnio (osteomalcia
tumoral).
Exames laboratoriais
Os achados laboratoriais so dependentes principalmente da causa da osteomalcia ou do raquitismo
(Tabela 34.1). Como a osteoporose pode ser um importante diagnstico diferencial, seus achados
esto includos.
A dosagem urinria de fsforo pode auxiliar na investigao diagnstica. A excreo urinria em
24 horas de fsforo menor do que 100 mg ou a TRP maior ou igual a 85% sugerem hipofosfatemia
por redistribuio corporal (sndrome de realimentao ou alcalose respiratria aguda) ou reduo
da absoro intestinal de fsforo (esteatorreia ou uso crnico de anticidos). A excreo urinria em
24 horas de fsforo maior do que 100 mg ou TRP menor do que 85% na presena de hipofosfatemia
indicam perda urinria de fsforo, o que pode ocorrer, alm do raquitismo hipofosfatmico, no
hiperparatireoidismo, uso de medicamentos como acetazolamida, corticoide, tenofovir, etanol e
bifosfonatos, e mais raramente na osteomalcia oncognica ou sndrome de Fanconi. A TRP
calculada com a seguinte equao:

Pacientes com deficincia de vitamina D apresentam hipofosfatemia, clcio srico normal-baixo,

clcio urinrio diminudo e fosfatase alcalina aumentada. O PTH pode estar marcadamente
aumentado. A 1,25(OH)2D est normal devido estimulao pelo PTH aumentado e pela
hipofosfatemia. O teste diagnstico-chave na deficincia de vitamina D o baixo nvel srico de
25(OH)D. Em geral, a deficincia da vitamina D desenvolve-se de uma forma progressiva, como
sumarizadas por uma espiral em decrescente (Figura 34.2).
Pacientes com raquitismo hipofosfatmico autossmico dominante, raquitismo ligado ao X e
osteomalcia oncognica apresentam fosfatria aumentada, clcio srico normal e fosfatase alcalina
elevada.
Outros defeitos tubulares (hipouricemia, aminoacidria e glicosria) podem estar presentes se a
causa da perda de fosfato se deve sndrome de Fanconi.
A fibrognese imperfeita e a osteomalcia axial apresentam nveis normais de fosfatase alcalina
(em alguns casos, est aumentada na fibrognese imperfeita), de clcio e de fosfato.
O diagnstico das outras formas de osteomalcia pode ser feito pela medida dos metablitos da
vitamina D. Baixo 1,25(OH)2D e normal 25(OH)D indicam defeito na 1-hidroxilao, que pode ser
gentico ou adquirido como resultado de perda da funo renal e osteomalcia oncognica. Alto
1,25(OH)2D e normal 25(OH)D sugerem raquitismo dependente da vitamina D tipo 2 ou 3. Para
confirmar o diagnstico em caso de suspeita de hipofosfatasia, faz-se a medida do piridoxal 5-
fosfato, que est elevado nesta situao. Na hipofosfatasia, a fosfatase alcalina no plasma baixa, e o
clcio e fosfato so normais.
FIGURA 34.2 Alteraes causadas pela reduo nos nveis sricos da vitamina D e que levam ao desenvolvimento da
osteomalcia/raquitismo por deficincia de vitamina D.

Achados radiolgicos
O raquitismo caracterizado por epfises e metfises sseas alargadas, em taa, com linhas de
mineralizao irregulares, sem contornos definidos e com atraso na maturao. Nas demais regies
sseas, observam-se as alteraes que so comuns ao raquitismo e osteomalcia (osteopenia,
pseudofraturas, etc.).
Um achado radiolgico clssico so as pseudofraturas (zonas de Looser). As zonas de Looser so
bandas radiotransparentes que se estendem perpendicularmente ao crtex compostas de osteoide no
mineralizado que podem sofrer fraturas posteriormente. Esto localizadas principalmente abaixo do
trocanter menor do fmur, ramo pbico e arcos costais. As vrtebras exibem um padro de vidro
fosco. A densidade ssea est reduzida, principalmente na regio do crtex quando o
hiperparatireoidismo secundrio est presente, mas um achado inespecfico. A densitometria ssea
por absoro de raio X de dupla energia (DXA), revela reduo da densidade mineral ssea (DMO)
que no distinguvel de osteoporose. A radiografia convencional pode ser normal na fase precoce,
mas as zonas de Looser podem ser identificadas na cintilografia ssea com 99M tecncio.
Bipsia ssea
Raramente necessria. Pode-se encontrar:

1. Distncia entre as bandas de tetraciclina reduzida;

2. Rebordo osteoide >15 m e volume osteoide > 10 %.
Ambos os critrios so necessrios para o diagnstico devido ao fato de outras doenas tambm
interferirem nesses parmetros.
Muitas vezes, na prtica clnica, depara-se com situaes interferentes que prejudicam o
diagnstico com base apenas na bioqumica do clcio, do fsforo e da vitamina D. Por exemplo, um
paciente extremamente depletado, com nveis anormalmente baixos de fsforo, pode no apresentar
hiperfosfatria ao diagnstico, mesmo que o mecanismo inicial do seu RHF tenha sido por
hiperfosfatria. Os pacientes tambm podem apresentar, associado ao raquitismo dependente de
FGF23, um quadro carencial de vitamina D ou um quadro de m absoro por doena inflamatria
intestinal ou outros. Neste contexto, a dosagem do FGF23 vem para auxiliar no diagnstico da causa
do RHF.

Tratamento
Deficincia de vitamina D
Vrias preparaes de vitamina D e seus metablitos esto disponveis para o tratamento. A maneira
mais adequada a administrao de altas doses orais de vitamina D2 ou D3 (200.000 a 600.000 UI
em dose nica; 5-15 mg). A recomendao da Endocrine Society, publicada em 2011, para reposio
em crianas, de 2.000 UI 1 vez por dia ou 50.000 UI semanais por 6 semanas.1 O Ministrio da
Sade recomenda, atualmente, a reposio feita conforme a idade. Crianas com menos de 1 ms
devem receber 1.000 UI por dia, crianas entre 1 a 12 meses devem receber de 1.000 a 5.000 UI por
dia e crianas com mais de 1 ano devem receber 5.000 UI por dia. Em adultos, a dose pode ser
administrada de forma nica semanal (50.000 UI 1 vez por semana por 6 semanas) ou em doses
dirias de 2.000 a 4.000 UI/dia por 3 a 6 meses (Tabela 34.2). Em geral, quando h doena heptica
ou renal associada, a reposio deve compreender metablitos ativos, como 1,25(OH)2D.
Em pacientes com sndromes de m absoro ou com baixa adeso ao tratamento, pode ser
utilizada a vitamina D na forma parenteral (intramuscular), 20 a 30 g/dia (800 a 1.200 UI/dia) ou 5
mg (200.000 UI), dose nica que pode ser repetida em 3 meses. Alm disso, exposio solar ou a
radiao ultravioleta de lmpadas especiais pode ser recomendada.
Em todos os regimes de reposio, clcio srico e urinrio deve ser monitorizado, a fim de evitar
hipercalcemia por dose excessiva. Inicialmente, realizar coletas aps 1 e 3 meses do incio da
medicao e, ento, menos frequentemente (a cada 6 a 12 meses), enquanto a calciria em urina de
24 horas se mantiver normal. A dosagem srica de 25(OH)D deve ser realizada aproximadamente em
3 a 4 meses do incio do tratamento. Em pacientes com osteomalcia/raquitismo hipofosfatmico,
deve-se tambm realizar ultrassonografia renal a cada 6 a 12 meses devido ao risco de
nefrocalcinose.
 Associado vitamina D, os pacientes devem ingerir no mnimo 1.000 mg de clcio elementar por
dia, sendo necessrio at 4.000 mg em caso de situaes de m absoro. O clcio deve ser
fracionado em doses individuais no superiores a 600 mg de clcio elementar (limite de absoro do
trato gastrintestinal), podendo ser administrado com os alimentos. A formulao preferida o
carbonato de clcio, a qual contm 40% de clcio elementar, exceto em casos de hipocloridria ou
acloridria, quando a forma preferida o citrato de clcio. Em crianas, a reposio de clcio deve
ser pelo peso (30 a 75 mg/kg/dia de clcio elementar). Em relao reposio da vitamina D, como
se pode perceber pela Tabela 34.2, a maioria das formulaes possui junto vitamina A em doses
acima das recomendaes dirias. So considerados nveis com risco de intoxicao crnica a
ingesto diria acima de 2.000 U de vitamina A para crianas menores de 4 anos, 3.000 U entre 4 e 8
anos, 6.000 U entre 9 e 13 anos e 9.000 U a partir dos 14 anos para ambos os sexos. A ingesto de
dose nica maior que 660.000 U pode causar intoxicao aguda, inclusive com insuficincia heptica
aguda. Entre as manifestaes da hipervitaminose A esto a osteopenia e a osteoporose, o que torna o
seu uso conjunto com vitamina D uma associao antagnica.
considerada melhora da osteomalcia quando a calciria estiver aumentada (> 4 mg/kg/dia) e
ocorrer melhora da DMO. Isto pode ocorrer em meses a anos de tratamento, dependendo do grau e
do tempo de deficincia. Quando a calciria se elevar, deve-se reduzir prontamente a dose usada de
vitamina D.
Suplementao de vitamina D em pacientes deficientes apresenta uma grande melhora nas dores
musculares e sseas dentro de poucas semanas. A DMO e outros achados radiolgicos podem
apresentar melhora entre 3 a 6 meses de reposio. Os nveis de clcio e fsforo sricos melhoram
em 6 a 10 dias, e os nveis de PTH, em 1 a 2 meses. A fosfatase alcalina diminui em 3 a 6 meses.

TABELA 34.2 Descrio de algumas das formulaes de vitamina D e de seus anlogos disponveis no Brasil
Nome e composio Uso
Calcitriol Calcijex (Abbot) 1 g/mL EV
Rocaltrol (Roche) (1 comprimido) 0,25 g VO
Ostriol (Cellofarm) (1 comprimido) 0,25 g VO
Sigmatriol (Sigma Pharma) (1 comprimido) 0,25 g VO

-calcidol Sigmacalcidol (Sigma Pharma) 0,25 e 1 g VO

Innosfen (Bergamo) 0,25 e 1 g VO
Alfad (Biosinttica) 0,25 e 1 g VO
Vitamina D Calcige nol irradiado (15 mL) 150 mg VO
(associaes) Fosfato de clcio tribsico 562,5 UI VO
Ergocalciferol (vitamina D2) 1,5 mg VO
Fluoreto de sdio 500 UI/gota VO
Ad-Til 250 UI/gota VO
Acetato de retinol (vitamina A) 150 UI/gota VO/IM
Colecalciferol (vitamina D3) 40 UI/gota
1.000 UI/gota
Vitade san
Palmitato de retinol (vitamina A) 80 UI/gota
Colecalciferol (vitamina D3) 1,5 mg
50,00 mg
Ade forte 200,00 mg
Palmitato de retinol (vitamina A)
0,10 mg
Colecalciferol (vitamina D3)
500 UI
Acetato de tocoferol (vitamina E) 10,00 g
Kalyamon B-12 (5 mL) 200 UI/gota
Lactato de clcio 80 UI/gota
Fosfato de clcio dibsico 13.200 UI
Fluoreto de sdio 66.000 UI
Colecalciferol (vitamina D3)
Vitamina B12
Ade rogil D3 Gotas
Acetato de retinol (vitamina A)
Colecalciferol (vitamina D3)
 Ade rogil D3 Ampolas (1 ampola)
Acetato de retinol (vitamina A)
Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D (isolada) De pura D3 Gotas 200 UI/gota VO

Colecalciferol (vitamina D3) 200 UI/gota VO
De sol D3 Gotas 200 UI/gota VO
200 UI/gota VO
Colecalciferol (vitamina D3)
200 UI/gota VO
Vit D3 Gotas 132 UI/gotas VO
Colecalciferol (vitamina D3) 1.000 UI/comp.; 7.000 UI/comp.; 50.000 UI/comp. VO
Dose D Gotas 200 UI/cpsula VO
Colecalciferol (vitamina D3)
Maxxi D3 Gotas
Colecalciferol (vitamina D3)
Adde ra D3 Gotas
Colecalciferol (vitamina D3)
Adde ra D3 comprimidos
Colecalciferol (Vitamina D3)
Vite rSol D3 cpsulas
Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D + Clcio Nutrical D (1 comprimido) 1.250 mg VO

Carbonato de clcio 200 UI
Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D + Clcio O ste onutri (1 comprimido) 600 mg VO

Fosfato de clcio tribsico 400 UI VO
Colecalciferol (vitamina D3) 1.250 mg VO
Maxicalc D-400 (1 comprimido) 400 UI VO
Carbonato de clcio 1.500 mg VO
Colecalciferol (vitamina D3) 200 UI VO
2.375 mg VO
Calcium D3 (1 comprimido)
200 UI VO
Carbonato de clcio 1.250 mg VO
Colecalciferol (vitamina D3) 200 UI VO
Miocalve n D (1 comprimido) 1.500 mg
Citrato de clcio 200 UI
Colecalciferol (vitamina D3) 1.500 mg
O s-cal 500 + D (1 comprimido) 400 UI
Carbonato de clcio 1.661,6 mg
Colecalciferol (vitamina D3) 400 UI
Caltrate 600 D (1 comprimido) 600 mg
Carbonato de clcio 200 UI
Colecalciferol (vitamina D3) 250 mg
2,5 g
Cald (1 comprimido)
Carbonato de clcio
Colecalciferol (vitamina D3)
Bone cal D (1 comprimido)
Fosfato de Clcio T rifsico
Colecalciferol (vitamina D3)
O ssotrat-D (1 comprimido)
Carbonato de clcio
Colecalciferol
Prosso (1 comprimido)
Clcio citrato malato
Colecalciferol (vitamina D3)

EV, endovenoso; IM, intramuscular; VO, via oral.

Osteomalcia/raquitismo hipofosfatmico
Em geral, tratam-se estes pacientes com reposio de frmulas de fsforo e calcitriol, eventualmente
associada reposio de clcio. Este tratamento melhora os parmetros bioqumicos e a velocidade
de crescimento. Entretanto, o uso de doses elevadas de frmulas com fsforo provoca seguidamente
sintomas gastrintestinais, como dor abdominal e diarreia osmtica, alm de no reverter
completamente as deformidades sseas.
 O tratamento baseia-se na reposio oral de fsforo 30 a 60 mg/kg/dia, administrado 4 a 6 vezes
ao dia. A dose deve ser fracionada para evitar as oscilaes no clcio srico, que tende a baixar com
a elevao transitria do fsforo e que podem ocasionar hiperparatireoidismo secundrio. O fsforo
no deve ser administrado concomitantemente com leite ou derivados, pois o alto contedo de clcio
destes produtos diminui a absoro do fsforo. Os pacientes com mineralizao ssea muito baixa
podem fazer hipocalcemia importante durante a reposio de fsforo com consequente
hiperparatireoidismo. Nestes casos, a associao da reposio de clcio otimiza a mineralizao
ssea. Associado ao fsforo utiliza-se calcitriol 0,03 a 0,07 g/kg/dia, oral, 1 a 2 vezes ao dia,
exceto nos pacientes que apresentam hipercalciria associada.
No Brasil, no se encontram formulaes prontas para reposio de fsforo. O Ministrio da
Sade, em seus Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas, recomenda formulao lquida
encontrada na Tabela 34.3.2 Para os pacientes que preferem comprimidos, pode-se importar o
medicamento K-Phos Neutral, produzido pela Beach Pharmaceutical, localizada em Tampa Flrida.
Cada comprimido contm 250 mg de fsforo elemento.

TABELA 34.3 Soluo fosfatada (15 mg de fsforo elementar por mL de soluo)

Compone nte Q uantidade
Fosfato de sdio monobsico 11,55 g
Fosfato de sdio dibsico (anidro) 55,6 g
Xarope simples 300 mL
Soluo conservante 10 mL
Essncia de groselha 1 mL
gua destilada 1.000 mL

A reposio parenteral de fsforo fica restrita a casos graves, sem via oral disponvel e com
valores de fsforo srico < 1,0 mg/dL. O uso de fsforo parenteral pode precipitar o depsito de
cristais de clcio. A reposio deve ser interrompida e a via oral utilizada com valores de fsforo
srico > 1,5 mg/dL.
Em casos crnicos, o controle do tratamento deve ser feito com exames trimestrais a fim de evitar
complicaes como hipercalcemia e hipercalciria em decorrncia do uso de calcitriol, ou
hiperparatireoidismo secundrio hiperfosfatemia iatrognica. Rotineiramente, dosa-se PTH,
fosfatase alcalina, fsforo, clcio e creatinina sricos, alm de calciria e fosfatria em urina de 24
horas. Sugere-se manter calciria entre 3 a 4 mg/kg/24h. Hipercalcemia ou hipercalciria so
indicativas de reduo da dose ou suspenso do calcitriol. Em caso de hipocalciria com PTH
elevado, deve-se aumentar a dose de calcitriol. Em crianas pequenas, pode-se fazer amostra isolada
de urina, considerando aceitvel relao clcio/creatinina em amostra menor do que 0,3 mg/mg.
Quanto ao controle dos nveis sricos de fsforo, recomenda-se manter levemente abaixo dos valores
de referncia, visto que valores de fosfatemia normais esto relacionados ao desenvolvimento de
hiperparatireoidismo secundrio. O melhor marcador de resposta ao tratamento a reduo dos
valores sricos de fosfatase alcalina.
O hormnio do crescimento recombinante (GH) tem sido usado como adjuvante em crianas com
raquitismo hipofosfatmico. Aumento do fsforo srico, da velocidade de crescimento e da altura
final esto relatados em algumas sries de casos, porm tambm existe registro de crescimento
desproporcional com maior aumento do tronco em relao s pernas com este tratamento. Faltando
dados mais concretos para definir os reais benefcios do uso do GH nestes pacientes, esta terapia s
est recomendada em casos selecionados de extrema baixa estatura.
Liu e colaboradores3 demonstraram que a injeo subcutnea de calcitonina provocou uma queda
significante e sustentada dos nveis de FGF23 com consequente elevao dos nveis de fsforo em
pacientes com RHF ligado ao X, sugerindo que esta possa ser uma alternativa teraputica futura.
Por meio de uma srie de estudos, atualmente em fase pr-clnica, foram desenvolvidos anticorpos
bloqueadores antiFGF23, com a normalizao da fosfatria, da fosfatemia, da melhora da
mineralizao ssea, da fraqueza muscular e do crescimento de animais de laboratrio. Esta parece
ser a promessa futura de tratamento para estes pacientes, ou seja, a utilidade da dosagem do FGF23
para que, em um futuro prximo, possam-se avaliar quais os pacientes que se beneficiaro deste tipo
de tratamento.
A osteomalcia oncognica deve ser tratada primariamente pela remoo do tumor produtor de
FGF23, que pode ser dosado para esclarecer dvidas quanto etiologia da hipofosfatemia no
paciente oncolgico. Inclusive, pode-se fazer dosagem de FGF23 por cateterismo venoso do tumor
para melhor localizao. Quando no possvel localizar o tumor, o tratamento pode ser realizado
como citado para as outras formas hipofosfatmicas.

Outras causas
A osteomalcia induzida por anticonvulsivantes pode ser prevenida pela exposio solar ou ingesto
de alimentos suplementados com vitamina D e clcio. Nas acidoses, o uso de bicarbonato de sdio 5
a 10 g/dia, muitas vezes, suficiente para a correo do caso.
O raquitismo por resistncia vitamina D tipo 1 apresenta boa resposta a doses habituais de
calcitriol (0,03 a 0,07 g/kg/dia) e clcio oral conforme as necessidades para a faixa etria. O
raquitismo dependente da vitamina D tipo 2 e 3 so formas graves que geralmente exigem doses
farmacolgicas de calcitriol (at 20 mg/dia) ou vitamina D (at 40.000 UI/dia), mais clcio via oral
(5 a 6 g/m2 de superfcie corporal de clcio elementar ao dia). Estas necessidades reduzem
gradativamente com a idade. Pacientes com alopecia apresentam maior resistncia ao tratamento.
As doses devem ter como objetivo a melhora dos parmetros clnicos, radiolgicos e bioqumicos.
Casos refratrios ao tratamento oral podem se beneficiar da infuso endovenosa de clcio.

Referncias
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3 Liu ES, Carpenter TO, Gundberg CM, Simpson CA, Insogna KL. Calcitonin administration in X-linked hypophosphatemia. N Engl J
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PARTE VII
Reproduo
35
Amenorreia
Andrea Prestes Ncul
Luiz Cezar Vilodre
Elaine Sangalli Mallmann
Poli Mara Spritzer

Definio
A amenorreia a ausncia ou a interrupo da menstruao e corresponde a um sinal clnico comum
a mltiplas patologias, que pode localizar-se em qualquer nvel do eixo hipotlamo-hipfise-
ovariano-genital, podendo ser uma condio transitria, intermitente ou permanente. A amenorreia
primria definida como ausncia de menstruao aps os 14 anos de idade, sem o desenvolvimento
de caracteres sexuais secundrios, ou aos 16 anos de idade, independente da presena ou no de
caracteres sexuais secundrios. H uma tendncia para que estes limites sejam diminuidos para 13 e
15 anos, respectivamente. A amenorreia secundria a interrupo das menstruaes por trs ciclos
consecutivos, independente da sua durao prvia, ou ausncia de menstruao por seis meses em
uma mulher que apresentava anteriormente ciclos menstruais regulares.

Epidemiologia
Na populao feminina em geral, a prevalncia da amenorreia secundria, excluindo gravidez,
lactao e menopausa, de cerca de 3%, e da amenorreia primria, de 0,3%.

Etiologia
A menstruao um fenmeno cclico que requer a integridade do eixo gonadotrfico (sistema
nervoso central [SNC], hipotlamo, hipfise e ovrios), da permeabilidade do trato anatmico (tero
e vagina) e de um endomtrio responsivo. Em condies fisiolgicas e na ausncia de fecundao e
nidao, este sangramento uterino ocorre em torno de 14 dias aps a ovulao, como consequncia
da queda dos nveis circulantes de esteroides sexuais. Por outro lado, pode ocorrer sangramento em
casos de anovulao, a partir de flutuaes dos nveis de estrognios circulantes, levando a
hemorragias de privao, com um padro irregular e anrquico, seguido de um quadro de
amenorreia.
Assim, a amenorreia pode originar-se em vrios nveis do eixo gonadotrfico e reprodutivo. A
classificao etiolgica das amenorreias apresentada no Quadro 35.1. A amenorreia secundria e,
eventualmente, a primria, podem ocorrer na vigncia de nveis estrognicos normais, mas acclicos
e associadas a outras condies clnicas, como obesidade, sndrome dos ovrios policsticos,
tumores suprarrenais ou ovarianos ou, ainda, hiperplasia suprarrenal forma no clssica, entre
outros. Mais frequentemente, entretanto, a amenorreia relaciona-se a um quadro de hipogonadismo
por insuficincia ovariana primria ou etiologia central. A insuficincia ovariana primria ocorre em
situaes de dano ao tecido ovariano por antecedentes de irradiao, quimioterapia, cirurgia,
falncia ovariana prematura ou disgenesia gonadal. A etiologia hipotalmica ou hipofisria inclui
desde a presena de tumores ou doenas inflamatrias/infiltrativas, infeces, pan-hipopituitarismo
ou deficincia isolada de gonadotrofinas at a amenorreia funcional hipotalmica (ver Quadro
35.1). Deve-se ressaltar que a amenorreia hipotalmica, embora seja sempre um diagnstico de
excluso, de ocorrncia frequente entre as pacientes amenorreicas.
A amenorreia consequente a alteraes do trato reprodutivo pode ser congnita ou adquirida. As de
origem congnita incluem as anomalias ou agenesias mullerianas. As anomalias congnitas incluem a
fuso ou aglutinao dos lbios vaginais, o hmen imperfurado, os defeitos na continuidade do canal
vaginal ou os septos vaginais. As agenesias mullerianas (sndrome de Mayer-Rokitansky-Kster-
Hauser) podem ser parciais, envolvendo apenas uma parte do trato reprodutivo (vagina, colo uterino,
endomtrio ou tero), ou total. Como os ovrios no tm origem mulleriana, a funo gonadal
normal, bem como o desenvolvimento e o crescimento destas pacientes. A sndrome de Asherman
caracteriza-se por amenorreia secundria formao de sinquias uterinas extensas, mais comumente
aps curetagem uterina ps-parto inapropriadas.

QUADRO 35.1

Classificao etiolgica das amenorreias

1. Alteraes anatmicas do trato reprodutivo
Fuso/aglutinao labial
Hmen imperfurado
Hipoplasia ou aplasia endometrial congnita
Sndrome de Asherman (sinquia uterina)
Agenesia cervical congnita/iatrognica
Agenesia vaginal
Malformaes tero-vaginais
Agenesia mulleriana (Mayer-Rokitanski-Hauser)
Septo transverso vaginal
2. Insuficincia ovariana primria (hipogonadismo hipergonadotrfico)
Agenesia gonadal
Disgenesia gonadal
Caritipo anormal (sndrome de.Turner)
Disgenesia gonadal 45,X
Mosaicismo 45,X/46,XX
Caritipo normal
Disgenesia gonadal pura
46,XX
46,XY
Defeito enzimtico ovariano
Falncia ovariana prematura (< 40 anos de idade)
3. Anovulao crnica com estrognio presente
Sndrome dos ovrios policsticos
Tumores ovarianos
Sndrome de Cushing
Hiperplasia suprarrenal congnita forma no clssica
Tumores virilizantes
Insensibilidade aos andrognios (sndromer feminizao testicular)
 Obesidade
Distrbios da tireoide
4. Causas centrais (hipogonadismo hipogonadotrfico)
Origem hipotalmica
Tumores
Craniofaringeoma
Germinoma
Hamartoma
Hand-Schuller-Christian
Teratoma
Tumores do seio endodrmico*
Carcinoma metasttico
Infeces e doenas granulomatosas
Funcional
Doena crnica debilitante
Anorexia nervosa/bulimia
Estresse
Alteraes acentuadas de peso
Desnutrio
Exerccio fsico acentuado
Sndrome de Kallman
Origem hipofisria
Tumores
Prolactinomas
Outros tumores produtores de hormnios (acromegalia, doena de Cusching, mistos)
Tumores no funcionantes
Carcinoma metasttico
Outras leses em sela trcica
Sndrome da sela vazia
Aneurisma arterial
Sndrome de Sheehan
Pan-hipopituitarismo
Fonte: Adaptado de Spritzer & Mallmann.1

Diagnstico
Histria e exame fsico
As informaes obtidas na anamnese e no exame fsico so fundamentais para estabelecer hipteses
diagnsticas considerando o nvel provvel de comprometimento e os procedimentos
complementares a serem realizados para confirmao.

Amenorreia primria
Na amenorreia primria, a histria e o exame fsico so fundamentais para direcionar o diagnstico,
devendo incluir na pesquisa as seguintes informaes: curvas de peso e altura; antecedentes clnico-
cirrgicos e eventuais tratamentos prvios; presena de dor plvica cclica; galactorreia; hirsutismo
ou virilizao; cefaleia ou distrbio de viso; histria familiar de puberdade tardia; ambiente social
e familiar, estadiamento dos caracteres sexuais secundrios, bem como exame da genitlia externa e
interna. A presena de desenvolvimento mamrio significa que houve ao estrognica prvia. O
exame genital anormal em aproximadamente 15% das mulheres com amenorreia primria. A
ausncia de vagina ou canal vaginal em fundo-cego com desenvolvimento mamrio pode ser
indicativa de septo vaginal transverso, feminilizao testicular ou agenesia mulleriana. Esta ltima
pode estar associada com malformaes urogenitais, como agenesia renal unilateral, rim plvico,
hidronefrose ou duplicao ureteral. A ultrassonografia plvica pode ser til nestes casos para
avaliao do tero, que estar ausente nos dois ltimos casos.
O conjunto destes dados permite caracterizar a paciente com amenorreia primria em trs grupos
(Quadro 35.2):

1. Associada com retardo puberal;

2. Isolada, com caracteres sexuais secundrios;
3. Associada com quadro de hirsutismo ou virilizao.

QUADRO 35.2

Etiologia da amenorreia primria

Com retardo puberal
1. Retardo pondero-estatural com pan-hipopituitarismo:
Patologia tumoral intra- ou suprasselar
No tumoral (p. ex., sequela de trauma)
2. Hipogonadismo isolado
Hipogonadotrfico (p. ex., sndrome de Kallmann)
Hipergonadotrfico (p. ex., insuficincia ovariana por irradiao)
3. Associado disgenesia gonadal
4. Retardo puberal simples
Amenorreia primria isolada
1. Anomalia dos rgos genitais
Hmen imperfurado
Septo transverso de vagina
Ausncia congnita de vagina
Ausncia de tero (sndrome de Rokitanski)
Sinquias uterinas
2. Anomalias do trato genital: sndrome de feminilizao testicular
Amenorreia primria com hirsutismo ou virilizao
1. Sndrome dos ovrios policsticos
2. Hiperplasia suprarrenal forma no clssica
3. Sndrome de Cushing
4. Tumores virilizantes de origem suprarrenal ou ovariana

importante tambm investigar na paciente com retardo de desenvolvimento puberal algumas

situaes, como sndrome de Turner (estigmas mais frequentes: baixa estatura, hipogonadismo,
hipertelorismo mamrio, pescoo alado, cbito valgo), traumas cranienceflicos (TCEs), cirurgias
abdominais, rdio ou quimioterapias prvias, bem como histria de doenas sistmicas, alm de
definir sobre presena ou ausncia de hiposmia ou anosmia (sndrome de Kallmann). Pacientes com
sndrome de Kallmann podem ter outras anormalidades fenotpicas, incluindo defeitos craniofaciais,
surdez neurossensorial, anormalidades digitais, agenesia renal unilateral e defeitos neurolgicos. As
pacientes com hipogonadismo hipogonadotrfico isolado congnito sem hipo ou anosmia, geralmente,
no apresentam outras malformaes (condio no sindrmica). Pacientes com amenorreia primria
isolada requerem avaliao cariotpica e da anatomia do trato genital por meio de exames de
imagem.
Na maioria dos casos de amenorreia primria, ser necessrio atendimento especializado. Na
suspeita de patologia tumoral, necessria a realizao de ressonncia magntica (RM) ou
tomografia computadorizada (TC), com enfoque na regio hipotlamo-hipofisria, avaliao
oftalmolgica completa e avaliao do comprometimento de um ou mais eixos hormonais (testes
hormonais de avaliao funcional dos eixos hipotlamo-hipfise-suprarrenal/gonadal/tireoide,
hormnio do crescimento [GH, do ingls growth hormone] e prolactina).

Amenorreia secundria
Para toda mulher com caractersticas sexuais secundrias presentes e amenorreia secundria, deve
ser excluda a possibilidade de gravidez. Da mesma maneira que para as pacientes sem
desenvolvimento puberal, deve-se realizar anamnese e exame fsico minucioso, que direcionaro o
diagnstico e a investigao complementar. A histria deve incluir a idade da menarca e sexarca, o
padro menstrual prvio, os mtodos anticoncepcionais e a data da ltima menstruao. Da mesma
forma, eventos ocorridos no incio da amenorreia, como ganho ou perda excessiva de peso, estresse,
depresso e prtica de esportes competitivos. Tambm necessrio conhecer a histria obsttrica
anterior, como o nmero de gestaes, as vias de parto, as complicaes e a evoluo puerperal. Os
relatos de abortos e curetagens, assim como cirurgias ginecolgicas devem lembrar a possibilidade
de distrbios anatmicos no trato reprodutivo, como sinquias e estenoses. Deve-se ainda pesquisar
a presena de galactorreia espontnea ou expresso, o uso de medicamentos (psicotrpicos, anti-
hipertensivos, antidepressivos, anticoncepcional oral), sugestivo de hiperprolactinemia. Na histria
mdica geral, deve-se buscar a presena de doena grave atual ou pregressa, assim como
radioterapia ou quimioterapia prvias.
Manifestaes clnicas relacionadas com endocrinopatias devem ser investigadas, incluindo
distrbios de tireoide e suprarrenal, como sndrome de Cushing (SC) e hiperplasia suprarrenal
congnita, forma no clssica. Na presena de sinais de hiperandrogenismo (acne, alopecia,
hirsutismo, acantose), lembrar-se do diagnstico de sndrome dos ovrios policsticos (PCOS).
Na presena de queixas clnicas de hipoestrogenismo (fogachos, secura vaginal, dispareunia e
irritabilidade), deve-se considerar insuficincia ovariana primria ou secundria, ou mesmo causas
centrais. Por outro lado, de acordo com a idade, pode-se tratar de menopausa ou falncia ovariana
prematura. Na ausncia ou reduo de pelos sexuais (pubianos e axilares), preciso direcionar a
investigao para hipogonadismo hipogonadotrfico. Se associado a parto prvio com perda
sangunea importante e dificuldade de amamentao, ou mesmo agalactia, deve-se pensar em
sndrome de Sheehan (insuficincia parcial ou completa da hipfise). Estresse emocional, variaes
amplas no peso corporal, excesso de atividade fsica so causas de amenorreia hipotalmica.

Investigao complementar
A investigao da amenorreia primria feita pela medida do hormnio foliculoestimulante (FSH)
srico, avaliao do desenvolvimento mamrio e presena de colo uterino e tero ultrassonografia
(US). Se o FSH est elevado, o diagnstico mais provvel ser o de disgenesia gonadal na maioria
dos casos. O caritipo determinar a existncia de um cromossomo Y. Nos casos de FSH normal e
tero presente, mas sem desenvolvimento mamrio, devem-se investigar causas centrais. Se h
desenvolvimento mamrio normal, o diagnstico diferencial o mesmo da amenorreia secundria
(ver adiante). No entanto, se a US plvica mostra presena de tero, porm ele e a vagina esto
dilatados por sangue, o diagnstico obstruo da via reprodutiva (septo vaginal transverso ou
hmen imperfurado). Se h desenvolvimento mamrio e no se evidencia o tero pela US, devem-se
avaliar os nveis sricos de testosterona. Se normais, o diagnstico mais provvel agenesia
mulleriana. Se a testosterona estiver elevada, em nveis masculinos, o diagnstico mais provvel
sndrome de feminizao testicular, sendo confirmado pelo caritipo 46XY. Estas mulheres
apresentam insensibilidade aos andrognios e no apresentam pelos axilares ou pubianos. O
desenvolvimento das mamas normal e decorre da aromatizao dos andrognios em estrognios.
A orientao para investigao da amenorreia secundria apresentada na Figura 35.1, que inclui,
alm do -hCG para excluir gravidez, os itens descritos a seguir.
FIGURA 35.1 Algoritmo para investigao de amenorreia secundria.

Avaliao hormonal
PROLACTINA E TIREOTROFINA (TSH): A prevalncia de hiperprolactinemia na amenorreia
secundria de cerca de 15 a 20% e, dependendo da magnitude, pode estar associada com
deficincia estrognica. Por outro lado, aumento nos nveis da prolactina pode ser observado em
casos de hipotireoidismo primrio, em que a hipersecreo de terapia de reposio hormonal
hipotalmica estimula a secreo no s de TSH, mas tambm de prolactina. Aps excluso de
hipotireoidismo primrio, e com nveis de prolactina persistentemente elevados, a continuidade da
investigao deve ser orientada de acordo com o descrito no Captulo 36, Hiperprolactinemia.
HORMNIO FOLICULOESTIMULANTE (FSH), HORMNIO LUTEINIZANTE (LH) E
ESTRADIOL: Podero indicar um quadro de hipogonadismo hipergonadotrfico (FSH elevado e
causa primria ovariana) ou hipogonadotrfico (FSH em nveis normais ou diminudos, causas
centrais). O LH, se solicitado, segue a mesma direo do FSH. Os nveis diminudos de estrognio
srico confirmam a impresso clnica pela presena dos sintomas de hipoestrogenismo. O LH
aumentado, acompanhado de FSH normal e normoestrogenismo devem direcionar a investigao para
PCOS. Ao contrrio, FSH aumentado na vigncia de LH normal pode indicar falncia ovariana, ou
diminuda reserva folicular.
TESTOSTERONA E GLOBULINA LIGADORA DE HORMNIO SEXUAL (SHBG, DO
INGLS SEX HORMONE-BINDING GLOBULIN): Na presena de sinais clnicos de
hiperandrogenismo e/ou quando no houver evidncias de deficincia estrognica, a dosagem de
testosterona total e o clculo do ndice de testosterona livre (testosterona total [nmol/L] x 100
dividida por SHBG [nmol/L]) podem sinalizar para a presena de PCOS ou outras causas de
hiperandrogenismo (ver Captulos 37, Hirsutismo, e 38, Sndrome dos ovrios policsticos).
HORMNIO ANTIMULLERIANO (AMH): O AMH tem conquistado cada vez mais espao na
avaliao da reserva ovariana. O AMH produzido apenas por pequenos folculos antrais e pr-
antrais nos ovrios. Os seus nveis sricos se correlacionam fortemente com os folculos em
crescimento, independente da funo do eixo hipotlamo-hipfise-gnada, podendo ser dosado em
qualquer fase do ciclo menstrual e em uso de contraceptivos ou anlogos do hormnio liberador de
gonadotrofina (GnRH, do ingls gonadotropin-releasing hormone) e diminui a nveis indetectveis
na menopausa.

Teste de supresso com progestognios

Administra-se acetato de medroxiprogesterona (MPA, do ingls medroxyprogesterone acetate),
10mg/dia, ou outro progestognio, em dose equivalente, por via oral, durante 10 dias. A resposta
positiva considerada quando ocorre sangramento menstrual dentro de 10 dias do teste, indicando
que o trato genital est ntegro, com endomtrio responsivo e, de forma indireta, que o eixo
hipotlamo-hipfise-ovrio competente para a produo de estrognio. Resposta negativa
definida por ausncia de sangramento menstrual. Nesta situao, o teste com estrognio associado ao
progestognio poder auxiliar na confirmao do diagnstico.
Teste com estrognio associado ao progestognio
Estrognios conjugados 1,25 mg/dia, ou estradiol 2 mg/dia, durante 21 dias, associados nos ltimos
10 dias com MPA ou outro progestognio; alternativamente, pode-se utilizar anticoncepcional oral
normodosado, por um ciclo. A resposta positiva corresponde a fluxo menstrual e indica que a
paciente apresenta deficincia estrognica. A resposta negativa ocorre na ausncia de fluxo menstrual
e sugere defeito no trato genital. Nesta situao, a causa mais frequente a presena de sinquias
uterinas.

Teste com citrato de clomifeno

Seu uso restringe-se a alguns casos especficos de pacientes com suspeita de amenorreia
hipotalmica e na investigao de infertilidade, para escolha da teraputica mais adequada. O teste
realizado com a administrao de citrato de clomifeno, 100 mg/dia, por via oral, durante 5 dias,
dosagem de FSH e LH no 1 e 5 dias de administrao da medicao e progesterona em segunda
fase ou ultrassonografia seriada. Resposta I: ovulao e fluxo menstrual; resposta II: apenas
sangramento de privao, sem ovulao; resposta III: ausncia de fluxo menstrual. Este teste
permite avaliar o grau de comprometimento da funo hipotalmica relacionada com o eixo
gonadotrfico.

Testes hormonais dinmicos

Sero solicitados apenas quando houver suspeita de comprometimento mltiplo do eixo hipotlamo-
hipfise.

Exames de imagem
Sero solicitados na investigao de possveis leses anatmicas; US plvica, se possvel
transvaginal, histerossalpingografia, RM ou tomografia plvica e/ou abdominal e histeroscopia para
avaliao de alteraes no trato genital. Na investigao de causas centrais de amenorreia, sero
solicitadas RM ou TC da regio hipotlamo-hipofisria, especialmente nos casos de deficincia
hormonal hipofisria mltipla, hiperprolactinemia persistente ou sintomas de efeito de massa tumoral
(cefaleia, alterao visual ou defeitos no campo visual).
Como descrito at aqui, a abordagem diagnstica da amenorreia inclui um roteiro individualizado
com base nos dados clnicos de cada paciente. As causas endcrinas mais comuns so as seguintes:
origem central, hiperprolactinemia ou amenorreia hipotalmica; relacionadas com anovulao
crnica com estrognio presente, PCOS; e entre as causas de insuficincia ovariana primria,
disgenesias gonadais, falncia ovariana prematura e sequelas de dano ao tecido ovariano. Entre as
causas no endcrinas, principalmente nas amenorreias primrias, esto as alteraes genticas e
anormalidades anatmicas. Embora a conduta teraputica seja semelhante em muitos casos, o
conhecimento da etiologia da amenorreia orienta quanto evoluo e ao prognstico de cada caso,
bem como quanto ao seguimento da paciente em longo prazo.

Tratamento
Hipogadismo hipogonadotrfico (causa central)
Afastadas as causas tumorais, o uso de estrognios (estradiol 2 mg/d, ou estrognios conjugados
0,925 a 1,25 mg/d, via oral; ou estradiol 17 no oral, adesivos de 50 a 100 g, 1 a 2/semana, ou gel
transdrmico, 0,5 a 1 mg/d, uso contnuo; doses recomendadas para mulheres jovens e adultas,
diferente daquelas utilizadas no perodo climatrico) associado a progestognios (MPA 10 mg/d,
progesterona micronizada 200 mg/d, nos ltimos 12 dias ou outros progestognios em doses
equivalentes) restabelecer os ciclos menstruais artificialmente. Perda excessiva de peso, por
anorexia ou bulimia, e exerccios fsicos extenuantes devem ter tratamento individualizado por
equipe multidisciplinar. Avaliar a necessidade de administrar suplementos com vitamina D (400 a
1.000 UI) e clcio (1.300 mg de clcio elementar), em casos especficos, para reduzir o risco de
diminuio da massa ssea associada com baixos nveis de estrognios. Para obteno de benefcios
sustentados em relao massa ssea, o restabelecimento nutricional e a diminuio na carga de
atividade fsica so estratgias recomendadas. Para as pacientes que desejam gestar, est indicada a
induo da ovulao com gonadotrofinas, conforme protocolos disponveis. O tratamento da
hiperprolactinemia est detalhado no Captulo 36, Hiperprolactinemia.

Hipogonadismo hipergonadotrfico (insuficincia ovarina)

A deficincia estrognica decorrente das etiologias descritas no Quadro 35.1 deve ser corrigida pelo
tratamento de reposio hormonal com o objetivo de desenvolver/manter o trofismo dos tecidos-alvo
e as caractersticas sexuais secundrias, como tambm para a preveno de osteoporose. Assim, os
diversos esquemas de ciclos artificiais com estrognio associado a progestognios esto indicados
(descritos no item anterior). Nas pacientes com amenorreia primria e ausncia de desenvolvimento
puberal, recomenda-se inciar com doses baixas de estradiol de forma isolada e s mais tarde
associar um progestognio ou progesterona. Na disgenesia gonadal, com presena de cromossomo Y,
a gonadectomia est indicada devido ao risco de transformao maligna da gnada em disgerminoma
ou gonadoblastoma. Nas pacientes com feminilizao testicular, a gonadectomia pode ser postergada
at que a puberdade tenha sido completada. A terapia hormonal substitutiva iniciar aps a retirada
das gnadas.
Pacientes com falncia ovariana prematura (FOP) devem, adicionalmente, receber esclarecimentos
especficos e apoio psicoterpico. Para essas pacientes, importante comentar a possibilidade de
retorno da funo ovariana e chance de gestao em cerca de 5% dos casos. No entanto, a nica
terapia comprovada para obteno de gestao em pacientes com FOP a fertilizao in vitro (FIV)
com doao de ovcitos.

Anovulao crnica com estrognio presente

Vrias endocrinopatias podem ocasionar um quadro de amenorreia, por anovulao com
normoestrogenismo (Quadro 35.1), e o tratamento ser orientado para a doena-base: SC, tireopatias,
tumores ovarianos ou suprarrenais. Nos casos de obesidade, considerar o uso de progestognios nos
ltimos 10 dias de cada ciclo, para proteo endometrial at que a paciente reduza o peso. O
tratamento da PCOS e outras condies hiperandrognicas est descrito no Captulo 37, Hirsutismo.
Alteraes anatmicas do trato reprodutivo
Nos casos de obstruo da via reprodutiva (septo vaginal transverso ou hmen imperfurado), o
tratamento ser a correo cirrgica com abertura da via de sada para evitar o desenvolvimento de
hematocolpos, hematometra e endometriose. Em pacientes com agenesia mulleriana, o tratamento
consiste em construo cirrgica de uma vagina, que deve ser programada para o momento em que a
paciente vai iniciar as relaes sexuais. O tratamento da sndrome de Asherman consiste na lise
cirrgica das aderncias intrauterinas por histeroscopia cirrgica, seguida de estmulo do
crescimento do endomtrio com estrognios em doses altas (p. ex., estradiol, 2 mg, 2 vezes ao dia,
por 30 a 60 dias, com adio de AMP 10 mg/dia, nos ltimos 5 dias). Balo intrauterino tambm
pode ser usado para evitar a recorrncia das aderncias.

Referncias
1 Spritzer PM, Mallmann ES. Abordagem diagnstico teraputica da amenorreia. In: Vilar L, editor. Endocrinologia clnica. 5. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan; 2013. p. 516-26.

Leituras sugeridas
Azurah AG, Zainuddin AA, Jayasinghe Y. Diagnostic pitfalls in the evaluation and management of amenorrhea in adolescents. J Reprod
Med. 2013;58(7-8):324-36.
Gordon CM. Clinical practice. Functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med. 2010;363(4):365-71.
Klein DA, Poth MA. Amenorrhea: an approach to diagnosis and management. Am Fam Physician. 2013; 87(11):781-8.
March CM. Management of Ashermans syndrome. Reprod Biomed Online. 2011;23(1):63-76.
Silveira LF, Latronico AC. Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1781-8.
Vilodre LCF, Kohek MB, Spritzer PM. Falncia ovariana prematura: aspectos atuais. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007;51(6):920-9.
36
Hiperprolactinemia
Fabola Satler
Fabiane Tiskievicz
Poli Mara Spritzer

Definio
A hiperprolactinemia definida como o aumento dos nveis sricos de prolactina acima dos valores
de referncia para o mtodo laboratorial utilizado, podendo refletir tanto causas patolgicas quanto
fisiolgicas.
A prolactina um hormnio produzido principalmente pela poro lateral da adeno-hipfise, os
lactotrofos. secretada de forma pulstil e obedece a um ritmo circadiano, estando aumentada
durante a noite na dependncia do sono. O controle da secreo da prolactina hipotalmico e
predominantemente inibitrio por meio da ao da dopamina nos receptores D2 dos lactotrofos.
Dessa forma, qualquer fator que cause reduo da inibio da dopamina, como medicamentos,
interrupo da circulao da haste hipofisria ou leso hipotalmica, pode levar
hiperprolactinemia. A secreo de prolactina estimulada pela suco mamria, estrognio,
ocitocina, terapia de reposio hormonal (TRH), peptdeo intestinal vasoativo, adrenalina,
noradrenalina e galantina. Outros possveis fatores reguladores inibitrios so: histamina,
endotelina-1, calcitonina, peptdeo natriurtio atrial e fator de crescimento transformador 1 (TGF-1,
do ingls transforming growth factor 1).

Epidemiologia
A hiperprolactinemia a alterao endcrina mais comum do eixo hipotlamo-hipofisrio,
predominando no sexo feminino, com pico de prevalncia entre os 25 e 34 anos de idade. A
prevalncia na populao masculina estimada em 20 para 100.000 homens e, na feminina, chega a
90 para 100.000 mulheres. A prevalncia em mulheres avaliadas por infertilidade pode ser de 9 a
17%; nas investigadas devido amenorreia secundria, 20 a 30%, elevando para 75% se a
amenorreia for acompanhada de galactorreia.

Quadro clnico
As principais manifestaes clnicas da hiperprolactinemia ocorrem como consequncia do excesso
de prolactina atuando sobre as mamas, causando a galactorreia e tambm sobre o eixo gonadotrfico
pela inibio da liberao do GnRH, hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH, do ingls
gonadotropin-releasing hormone), ocasionando o hipogonadismo e a infertilidade.
O primeiro sinal de hiperprolactinemia nas mulheres na menacme so distrbios no ciclo
menstrual: oligo ou amenorreia. Nas mulheres em uso de anticoncepcional hormonal, esses distrbios
podem ficar mascarados, tornando-se evidentes quando o contraceptivo suspenso, a chamada
amenorreia ps-contracepo. A galactorreia pode estar presente em 30 a 80% dos casos, porm
muitas mulheres podem apresentar galactorreia com nveis normais de prolactina (galactorreia
idioptica). Distrbios sexuais como reduo da libido e dispareunia devido deficincia de
estrognio esto frequentemente associados.
Nas mulheres na ps-menopausa, o nico sinal pode ser o desaparecimento dos fogachos, como
resultado da diminuio das gonadotrofinas. Galactorreia rara devido aos baixos nveis de
estrognio circulante.
Nas crianas e adolescentes, pode haver retardo ou interrupo da puberdade.
Nos homens, as principais manifestaes clnicas so relacionadas ao hipogonadismo, como
reduo da libido, disfuno ertil, rarefao da pilificao corporal, reduo da massa muscular,
infertilidade. A galactorreia mais rara.
A reduo da densidade mineral ssea (DMO) pode ocorrer em ambos os sexos em decorrncia do
hipogonadismo prolongado.
A hiperprolactinemia, quando associada a tumores da regio da sela trcica, pode cursar com
cefaleia, predominantemente periorbitria e bitemporal, e distrbios visuais devido compresso do
quiasma ptico. Tambm pode ocorrer deficincia dos outros hormnios hipofisrios devido
compresso glandular.

Etiologia
As principais causas de hiperprolactinemia esto listadas no Quadro 36.1 e podem ser categorizadas
em fisiolgicas, medicamentosas e patolgicas. Alm disso, a hiperprolactinemia pode surgir quando
h o predomnio de macroprolactina no soro (macroprolactinemia).

QUADRO 36.1

Causas de hiperprolactinemia
Fisiolgicas
Gravidez e perodo neonatal, amamentao/estimulao mamria, estresse, exerccio, sono, relao sexual
Medicamentosas
Anestsicos; anorexgenos; anticonvulsivantes; antidepressivos; anti-hipertensivos; anti-histamnicos; antipsicticos; estrognio;
gastrintestinais; inibidores da protease, narcticos
Patolgicas
Doenas hipotalmicas
Tumores: craniofaringioma, meningioma, disgerminoma, hamartoma, glioma, metstases
Doenas infiltrativas: sarcoidose, tuberculose, histiocitose X, granuloma eosinoflico
Radioterapia craniana, pseudotumor cerebral, cisto de Rathke
Doenas hipofisrias
Prolactinomas, acromegalia, sndrome da sela vazia, hipofisite linfoctica, doena de Cushing, adenomas clinicamente no
funcionantes, metstases, germinoma intrasselar
Doenas infiltrativas: sarcoidose, tuberculose, granuloma de clulas gigantes, etc.
Leses da haste hipofisria
Tumor compressivo, trauma craniano, ps-operatrio, irradiao, hastite
Neurognica
Leses irritativas da parede torcica: Herpes-zster, toracotomia, mastectomia, queimadura
Leses do cordo medular: ependidoma cervical, siringomielia, tumores extrnsecos, tabes dorsalis
 Doenas sistmicas
Insuficincia renal, cirrose, epilepsia, pseudociese
Endocrinolgicas: Hipotireoidismo primrio, insuficincia suprarrenal, PCOS
Autoimunes: LES, artrite reumatoide, doena celaca, esclerose sistmica
Idioptica
Macroprolactinemia
PCOS, sndrome dos ovrios policsticos; LES, lpus eritematoso sistmico.

Causas fisiolgicas
Gestao e amamentao so as causas fisiolgicas mais comuns de aumento nas concentraes
circulantes da prolactina e esto relacionadas com o aumento do estrognio durante a gestao. A
elevao da prolactina ocorre ao longo da gestao, chegando aos seus nveis mximos no
nascimento. A magnitude do aumento, no entanto, varivel (35 a 600 ng/mL).
Alm disso, estresse (fsico ou psicolgico), exerccio fsico, sono e relao sexual tambm
podem aumentar os nveis de prolactina, pela liberao de um ou mais fatores estimulantes da
produo deste hormnio.

Causas medicamentosas
A causa mais comum de hiperprolactinemia no fisiolgica o uso de medicamentos que atuam por
meio de diferentes mecanismos no sistema dopaminrgico.
No Quadro 36.2, esto listados os principais medicamentos que causam hiperprolactinemia e a
magnitude do efeito nos nveis de prolactina.

QUADRO 36.2

Magnitude da hiperprolactinemia causada pelos medicamentos

Antipsicticos
Clorpromazina, tioridazina, levomepromazina +++
Haloperidol +++
Sulpirida, tiaprida +++
Risperidona +++
Quetiapina +
Olanzapina +
Pimozida +
Clozapina 0
Aripiprazol 0
Antidepressivos
Clomipramina +++
Amitriptilina +
Citalopram
Fluvoxamina
Paroxetina
Fluoxetina CR
Imipramina CR
Bupropiona 0
Antidepressivos
Nortriptilina 0
Sertralina 0
 Trazodona 0
IMAOs
Pargilina +++
Clorgilina +++
Tranilcipromina
Anti-hipertensivos
Reserpina ++
Metildopa +
Verapamil +
Labetalol +
Gastrintestinais
Domperidona, Metroclopramida +++
Cimetidina, ranitidina +
Anorexgenos
Fenfluramina, anfetaminas +
Opiceos e cocana +
Inibidores da protease +
Estrognio +
CR, relatos de casos isolados; 0; sem efeito; , aumento mnimo, mas no em nveis anormais; +, aumento em nveis anormais em
uma pequena porcentagem de pacientes; ++, aumento em nveis anormais em 25 a 50% dos pacientes; +++, aumento em nveis
anormais em mais de 50% dos pacientes, podendo atingir valores > 200 ug/L; IMAOs, inibidores da monoaminoxidase.

Causas patolgicas
Tumores e outros distrbios hipotalmicos e hipofisrios
A principal causa de hiperprolactinemia patolgica so os prolactinomas que representam o adenoma
hipofisrio funcionante mais comum (40 a 60% dos casos). Podem ser classificados de acordo com o
volume tumoral em microprolactinomas (tumores menores do que 10 mm) e macroprolactinomas
(tumores com 10 mm ou mais). Nas mulheres, a grande maioria dos adenomas microprolactinoma, e
nos homens, macroprolactinoma.
Outros tumores e leses da regio hipotlamo-hipofisria podem tambm cursar com
hiperprolactinemia, seja por produo aumentada da prolactina (adenomas hipofisrios mistos
produtores de prolactina e hormnio do crescimento [GH] ou de prolactina e hormnio
adrenocorticotrfico [ACTH, do ingls adrenocorticotropic hormone]) ou por comprometimento da
haste hipotlamo-hipofisria (adenomas hipofisrios clinicamente no funcionantes,
craniofaringiomas, doenas infiltrativas, traumas, etc.). Neste caso, os valores de prolactina no
costumam ser muito elevados.

Doenas sistmicas e distrbios endocrinolgicos

Hiperprolactinemia um achado comum em pacientes com cirrose heptica (presente em at 20%
dos casos) ou insuficincia renal crnica (IRC). Tambm encontrada em cerca de 40% dos
pacientes com hipotireoidismo primrio, inclusive nos casos de hipotireoidismo subclnico, e em 3 a
30% das pacientes com PCOS, sendo a hiperprolactinemia leve a moderada. Tambm tem sido
associada apresentao de vrias doenas autoimunes, como LES, artrite reumatoide, esclerose
sistmica, doena celaca, tireoidite de Hashimoto, doena de Addison e diabetes melito tipo 1
(DM1).
Neurognica
Leses irritativas da parede torcica ou patologias do cordo medular podem causar elevao
reflexa da prolactina devido ativao das vias aferentes que seguem atravs do cordo medular.

Macroprolactinemia
A prolactina humana pode circular sob vrias formas moleculares, sendo a mais comum a
monomrica com aproximadamente 23 KDa, que representa 80 a 90% do total do hormnio no soro
de indivduos normais ou com prolactinoma. A macropolactinemia a situao em que a elevao da
prolactina resulta da presena no soro de um excesso de prolactina de alto peso molecular com 150 a
170 KDa (macroprolactina). Pode ser encontrada em cerca de 15 a 46% das amostras de soro de
indivduos hiperprolactinmicos testados para este fenmeno.

Idioptica
Esse diagnstico estabelecido apenas quando as provveis causas de hiperprolactinemia foram
excludas, inclusive aps realizao de mtodos de imagem, como tomografia computadorizada (TC)
ou, idealmente, ressonncia magntica (RM) e aps excluso da macroprolactinemia. Possivelmente,
so casos de pequenos prolactinomas no detectados pelas tcnicas de imagem utilizadas. Na
maioria dos casos de hiperprolactinemia idioptica, os valores de prolactina no ultrapassam 100
ng/mL.

Diagnstico
Histria clnica e exame fsico
Primeiramente, fundamental descartar gestao, idealmente, por meio de teste de gravidez. Em
seguida, investigar o uso de substncia que possa elevar os nveis de prolactina, inclusive drogas
ilcitas, suspendendo-a, quando possvel, por 3 dias, com redosagem do hormnio. Avaliar
possibilidade de hipotireoidismo, PCOS, insuficincia renal e cirrose, alm de estmulo mamrio
frequente. Questionar presena de distrbios menstruais e sexuais. Verificar sinais de alerta para
tumores intracranianos, como cefaleia, alteraes visuais e distrbios neurolgicos.
Ao exame fsico, verificar a presena de galactorreia, bcio, hirsutismo/hiperandrogenismo nas
mulheres, reduo do campo visual por confrontao e existncia de leses irritativas ou traumticas
na parede torcica (queimaduras, herpes-zster).

Achados laboratoriais
Recomenda-se que a hiperprolactinemia leve a moderada (at 5 vezes o limite superior do valor de
referncia) deva ser confirmada em uma segunda dosagem. Idealmente, a medida deve ser feita pela
manh, aps repouso de 20 minutos. No existem evidncias de que a medida da prolactina em um
pool seja mais precisa, bem como a necessidade de jejum. O resultado deve ser analisado conforme
os valores de referncia para idade, sexo e mtodo utilizado na dosagem. Os testes de estmulo e de
supresso, como resposta da prolactina hipoglicemia, ao hormnio liberador de tireotrofina (TRH),
metoclopramida e L-Dopa no necessitam ser realizados por no fornecerem resultados
informativos.
A magnitude da elevao nos nveis sricos de prolactina pode ser til na determinao da
possvel etiologia. Nas pacientes com doenas sistmicas, como hipotireoidismo, PCOS, cirrose ou
em uso de medicamentos que elevam a prolactinemia, os nveis geralmente so < 100 ng/mL.
Contudo, em pacientes com insuficincia renal em uso de medicamentos que elevam a prolactina, os
valores podem ser to elevados quanto 2.000 ng/mL. Os microprolactinomas geralmente cursam com
valores entre 100 e 200 ng/mL, mas no raramente podem ser < 100 ng/mL. Nas pacientes com
pseudoprolactinomas, tumores selares no produtores de prolactina, mas que a elevam por
compresso da haste hipofisria, os nveis do hormnio geralmente so < 150 ng/mL. Prolactinemia
superior a 250 ng/mL muito sugestiva de macroprolactinoma; nesses casos, recomenda-se
investigar deficincia dos outros hormnios hipofisrios.
Alguns artefatos relacionados com a dosagem de prolactina podem dificultar a avaliao das
pacientes com suspeita de hiperprolactinemia e esto descritos na sequncia.
EFEITO GANCHO: Recomenda-se a pesquisa do efeito gancho quando h discrepncia entre
adenomas volumosos e nveis baixos ou moderados de prolactinemia. O efeito gancho se caracteriza
pela presena de nveis falsamente baixos de prolactina quando se empregam imunoensaios contendo
dois stios, sejam eles imunorradiomtricos (IRMA), por quimioluminescncia ou enzima-
imunoensaios. Nestes ensaios, so utilizados dois anticorpos que formam complexos sanduches
com a prolactina. Na presena de nveis muito elevados de prolactina, aps a ligao da prolactina
ao anticorpo de captura, o excesso de prolactina impede a ligao do segundo anticorpo, o
sinalizador, no havendo a formao dos referidos complexos sanduches. O fenmeno pode ser
elucidado por meio de uma nova dosagem da prolactina aps diluio do soro a 1:100, quando ser
observado um aumento drstico do valor do hormnio. Uma vez excluda a possibilidade de valores
falsamente baixos da prolactinemia, a deteco de nveis de prolactina < 100 ng/mL em um paciente
com um macroadenoma hipofisrio , portanto, altamente indicativa do diagnstico de um
pseudoprolactinoma (macroadenoma no secretor de hormnios, estando a prolactina elevada por
compresso da haste).
MACROPROLACTINA: Nos pacientes assintomticos com nveis anormais de prolactina, mas
geralmente inferiores a 100 ng/mL, deve-se descartar a presena de macroprolactinemia. Uma
indicao a persistncia da hiperprolactinemia, independente da melhora clnica aps tratamento.
H autores que recomendam a pesquisa de macroprolactinemia em todos os casos em que os nveis
hormonais esto duas vezes maiores do que o valor de referncia, para um correto julgamento da
etiologia e do tratamento. O achado de macroprolactinemia, no entanto, no exclui a necessidade de
investigao, como nos casos de predomnio da forma monomrica, tendo em vista que alguns casos
podem cursar com a presena de prolactinoma.
O mtodo de referncia para quantificao de macroprolactina a cromatografia lquida em coluna
de gel filtrao, uma tcnica demorada e de alto custo, devendo ser reservada para casos
selecionados. O mtodo de rastreamento mais empregado, por sua simplicidade, boa
reprodutibilidade e correlao com o mtodo de referncia, a precipitao com polietilenoglicol
(PEG), a qual permite definio da condio em 85% dos casos. calculada a recuperao da
prolactina no sobrenadante, com base no valor inicial da amostra. Recuperaes maiores do que
65% indicam predomnio da forma monomrica, e menores do que 30%, predomnio de
macroprolactina. Valores intermedirios so considerados indefinidos e devem ser submetidos
cromatografia para uma definio mais acurada.

Exames de imagem
A TC e, principalmente, a RM da sela trcica permitem a visualizao dos prolactinomas e outros
tumores dessa regio implicados na etiologia da hiperprolactinemia. Contudo, preciso atentar para
a possibilidade da leso evidenciada se tratar de um incidentaloma hipofisrio. Sabe-se que
aproximadamente 10% da populao adulta normal submetida RM apresenta imagem compatvel
com um microadenoma hipofisrio. Dessa forma, a leso vista RM pode ser um achado casual em
pacientes cuja hiperprolactinemia resulte do uso de medicamentos ou de doenas sistmicas, bem
como naqueles com macroprolactinemia. Portanto, exames de imagem devem ser realizados somente
aps a excluso de causas secundrias de hiperprolactinemia. Uma exceo para esta recomendao
se aplica aos pacientes com bvias manifestaes neurolgicas e oftalmolgicas indicativas da
presena de um tumor na regio selar. Sugere-se que os pacientes com macroprolactinemia sejam
submetidos RM apenas se apresentem manifestaes clnicas decorrentes da hiperprolactinemia.

Tratamento
A Figura 36.1 mostra o fluxograma para investigao e tratamento.
FIGURA 36.1 Fluxograma de investigao e tratamento da hiperprolactinemia.
RM, ressonncia magntica; TC, tomografia computadorizada.

Na hiperprolactinemia secundria, deve-se tratar a causa bsica do distrbio. Nos casos de

hiperprolactinemia sintomtica induzida por medicaes, deve-se tentar suspender ou substituir a
medicao. Se no for possvel a suspenso ou substituio da medicao em uso, deve ser
solicitado exame de imagem para excluir a presena de tumor hipofisrio. Reposio hormonal com
estrognio e testosterona pode ser uma alternativa nestes pacientes, a fim de prevenir os agravos
causados pelo hipogonadismo. O uso de agonistas dopaminrgicos deve ser feito com cuidado pela
possibilidade de exacerbao dos sintomas em pacientes usando antipsicticos. Nos casos de
hiperprolactinemia medicamentosa assintomtica, no h indicao de tratamento.
Nos pacientes com microprolactinomas assintomticos, o manejo pode ser expectante. Estudos que
avaliaram a evoluo natural dos microprolactinomas mostram que o crescimento tumoral incomum
(5% dos casos) e, em muitos pacientes, os nveis de prolactina se normalizam espontaneamente.
Mulheres com hiperprolactinemia e ciclos menstruais regulares no possuem risco aumentado de
osteoporose. Se o nico sintoma for irregularidade menstrual, anticoncepcional hormonal pode ser
uma alternativa.
Nos casos de hiperprolactinemia associada com hipogonadismo, infertilidade, galactorreia que
cause distrbio e macroprolactinomas com ou sem sintomas compressivos, o tratamento clnico est
indicado, reservando os tratamentos cirrgico e radioterpico para casos selecionados.
Os agonistas dopaminrgicos (AD) so o tratamento de primeira linha, sendo os mais utilizados a
bromocriptina e a cabergolina. A Tabela 36.1 demonstra a posologia e os principais efeitos adversos
desses medicamentos. Os ADs agem nos receptores D2 hipofisrios, inibindo a sntese de prolactina.
A diferena entre os dois agonistas est na cabergolina ter meia-vida mais longa e poder ser
administrada semanalmente, ter menos efeitos colaterais e ser mais eficiente na reduo dos nveis de
prolactina e no volume tumoral sendo, portanto, a primeira escolha.

TABELA 36.1 Posologia e efeitos adversos dos agonistas dopaminrgicos

Me dicame nto Apre se ntao Posologia Efe itos adve rsos
Bromocriptina Comp. 2,5 e 5 mg Dose inicial: 2,5 mg ao deitar Tonturas, hipotenso postural,
(Parlodel ) VO ou via vaginal Dose usual: 2,5 mg 2x/dia nuseas e vmitos. Menos
Dose mxima: 15 mg/dia frequentes: congesto nasal,
vasoespasmo digital, depresso
e reao psictica
Cabergolina Comp 0,5mg Dose inicial: 0,25 mg 2x/semana Nuseas (29%), cefaleia (26%),
(Dostinex ) VO Dose usual: 0,51,0 mg tonturas (17%) e fadiga (6%),
12x/semana doena valvar cardaca rara com
Dose mxima: 2 mg/semana baixas doses

VO, via oral.

H casos de resistncia aos ADs. Aproximadamente 20% dos microprolactinomas e 30% dos
macroprolactinomas tratados com bromocripina no normalizam os nveis hormonais, ao passo que
com a cabergolina, a falha de 10 e 20%, respectivamente. O manejo desses casos feito com
aumento das doses dos ADs at a mxima tolerada, troca do agonista ou cirurgia transesfenoidal, se
houver necessidade. Existe a rara possibilidade de apoplexia hipofisria com o incio do tratamento,
sendo o quadro sugerido pela presena de cefaleia intensa de incio abrupto.
Sugere-se que no seguimento dos prolactinomas, o exame de imagem (RM ou TC) seja anual, ou
sempre que ocorrer aumento da prolactina, independentemente do correto tratamento. H indicao
de avaliao de campo visual e outros exames da adeno-hipfise apenas nos casos de
macroprolactinoma. A dose do AD pode ser reduzida gradualmente at a suspenso em pacientes
cujos valores de prolactina se mantiveram normais por dois anos e, em especial, quando ocorre
significativa reduo (50%) ou desaparecimento do adenoma no exame de imagem. O risco de
recorrncia maior no primeiro ano aps a suspenso e tem associao positiva com volume do
adenoma e nvel de prolatina no diagnstico. Recomenda-se dosagem de prolatina a cada 3 meses no
primeiro ano aps a retirada do AD e, ento, anualmente. Exame de imagem deve ser feito se houver
novo aumento da prolactina. Os ADs podem ser descontinuados em mulheres com microprolactinoma
na menopausa. Entretanto, a manuteno do tratamento deve ser feita em caso de
macroprolactinomas. Tambm deve ser considerada em caso de baixa massa ssea e/ou fratura de
vrtebras, uma vez que a hiperprolactinemia pode interferir na mineralizao ssea pelo aumento da
reabsoro e da reduo da proliferao de osteoblastos, independentemente do hipogonadismo
secundrio.
A cirurgia, preferencialmente transesfenoidal, reservada para os casos de intolerncia ou
resistncia aos ADs e persistncia de tumor compressivo, apesar das doses mximas de AD, bem
como sinais graves de compresso ou apoplexia do macroadenoma. Pode ser uma alternativa nos
pacientes dependentes de antipsictico, uma vez que o uso de AD pode precipitar crise psictica. A
radioterapia indicada para os casos de macroprolactinomas no responsivos aos ADs e cirurgia ou
nos casos em que estes esto contraindicados.

Prolactinomas e gestao
O tratamento com AD restaura a ovulao em 90% das mulheres com infertilidade secundria
hiperprolactinemia. Se a gestao for desejada, a bromocriptina deve ser a medicao de escolha. A
incidncia de aborto, gestao ectpica ou malformaes congnitas em mulheres que usaram
bromocriptina no perodo da concepo no diferente da populao em geral, com resultados
similares com o uso de cabergolina. No entanto, a experincia com esta ainda pequena.
Recomenda-se que seja utilizada anticoncepo mecnica por trs ciclos regulares, podendo a
bromocriptina ser suspensa no momento do diagnstico na gestao.
A hiperprolactinemia tambm parece estar associada a uma maior taxa de dificuldade de
implantao/aborto espontneo devido a defeitos na fase luteal e inibio da secreo de
progesterona. O tratamento com bromocriptina na pr-concepo at a nona semana de gestao
parece estar associado a um aumento na taxa de nascimentos, porm mais estudos confirmatrios so
necessrios.
Para mulheres com microadenoma, o risco de aumento do volume tumoral de 1 a 2,6%. A
paciente deve realizar revises clnicas trimestrais e, se houver sinais de expanso, realizar
campimetria e RM sem gadolneo. Medidas de prolactina no so feitas durante a gestao, mas
devem ser realizadas 3 meses aps o parto ou suspenso da amamentao.
Nos casos de macroprolactinoma, aumento significativo ocorre em 15 a 30% dos casos. A gestao
deve ser planejada, e a medicao deve ser descontinuada no momento do diagnstico, sendo
reiniciada caso haja sinais de crescimento tumoral com comprometimento neurolgico. O
acompanhamento realizado trimestralmente com campimetria e, quando houver sinais de expanso
tumoral, realizar RM sem gadolneo.
A cirurgia deve ser considerada no segundo trimestre em pacientes que no respondem
reintroduo da medicao. Se os sintomas compressivos iniciarem no terceiro trimestre, a cirurgia
deve ser postergada para depois do parto, se possvel. Pacientes com adenomas volumosos com
comprometimento do quiasma ptico devem ter a gestao postergada para aps reduo do adenoma
com AD ou cirurgia. A continuao da bromocriptina durante toda a gestao uma alternativa.
A amamentao no acrescenta riscos de aumento, tanto do micro quanto do macroadenoma;
portanto, no contraindicada, e o tratamento com AD no necessrio. Cerca de 30% das mulheres
entram em remisso da hiperprolactinemia aps a gestao.

Leituras sugeridas
dos Santos Nunes V, El Dib R, Boguszewski CL, Nogueira CR. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia:
a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Pituitary. 2011;14(3):259-65.
Glezer A, Bronstein MD. Approach to the patient with persistent hyperprolactinemia and negative sellar imaging. J Clin Endocrinol
Metab. 2012;97(7):2211-6.
Glezer A, Bronstein MD. Prolactinomas, cabergoline, and pregnancy. Endocrine. 2014;47(1):64-9.
Huang W, Molitch ME. Evaluation and management of galactorrhea. Am Fam Physician. 2012;85(11):1073-80.
Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273-88.
Molitch ME. Drugs and prolactin. Pituitary. 2008; 11(2):209-18.
Vilar L, Fleseriu M, Bronstein MD. Challenges and pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metabol.
2014;58(1):9-22.
37
Hirsutismo
Fabola Satler
Cristiane Kopacek
Kristhiane Di Domenico
Poli Mara Spritzer

Definio
Hirsutismo definido como a presena de pelos terminais na mulher em regies corporais de
distribuio masculina, podendo ser um sinal clnico isolado ou ser parte de um quadro clnico mais
exuberante, com outros sinais de hiperandrogenismo ou virilizao e distrbios menstruais. Sua
prevalncia de aproximadamente 10% na populao feminina, menor entre as asiticas.
Hiperandrogenismo refere-se ao excesso de produo de andrognios, evidenciado por
manifestaes clnicas (acne, hirsutismo, seborreia, alopecia andrognica, clitoromegalia) e/ou
nveis circulantes aumentados de andrognios (hiperandrogenismo laboratorial).
A hipertricose difere de hirsutismo tanto na sua definio quanto na etiologia e manejo clnico.
Caracteriza-se pelo excesso de pelos de textura fina, chamados velus, com distribuio difusa pelo
corpo, no relacionado com aumento de andrognios. Geralmente hereditria, ou associada a
efeitos secundrios de medicamentos ou decorrente de doenas metablicas, como o hipotireoidismo,
ou doenas nutricionais, como anorexia, desnutrio e sndromes de m absoro.

Quadro clnico
O quadro clnico varivel, podendo associar-se ou no a outras alteraes hiperandrognicas,
reprodutivas ou metablicas, de acordo com a etiologia, como descrito mais adiante. O mtodo mais
utilizado para avaliao do hirsutismo a escala de Ferriman-Gallwey modificada (FG) (Figura
37.1), pela qual dada pontuao de 0 (sem pelos) a 4 (francamente recoberta por pelos terminais)
s 9 regies do corpo mais sensveis aos andrognios: lbio superior, mento, trax anterior, regio
dorsal e lombar, abdome superior e inferior, brao e coxa. Considera-se hirsutismo um escore FG
8; porm, devido a diferenas tnicas, o ponto de corte para o diagnstico pode ser menor para a
populao asitica. Deve-se levar em conta tambm o fato do mtodo ter um componente subjetivo e
no pontuar algumas regies como a perineal, a gltea e a lateral da face. O hirsutismo pode ser
classificado como leve quando o escore for < 15, moderado, de 15-26, e grave, quando > 26.
FIGURA 37.1 Escore semiquantitativo modificado de Ferriman-Gallwey.

Etiologia
Sndrome dos ovrios policsticos
A sndrome dos ovrios policsticos (PCOS) a causa mais frequente de hirsutismo (70%-80% dos
casos) e ser abordada no Captulo 38, Sndrome dos ovrios policsticos. Utilizando-se os critrios
diagnsticos de Rotterdam, cerca de 60% das mulheres com PCOS so hirsutas. O hirsutismo, nesta
sndrome, ocorre por aumento nos nveis circulantes de andrognios, decorrente de maior produo
ovariana. Alm disso, em consequncia hiperandrogenemia, pode ocorrer aumento na atividade da
enzima 5-redutase cutnea, levando a um quadro mais grave de hirsutismo.

Hirsutismo idioptico
Mulheres com ciclos menstruais regulares, nveis de andrognios normais e hirsutismo que
geralmente se inicia na puberdade so classificadas como portadoras de hirsutismo idioptico. Estas
mulheres tm fertilidade preservada e ovrios de morfologia normal ultrassonografia. Corresponde
a cerca de 4 a 7% dos casos e ocorre por uma sensibilidade aumentada da pele aos hormnios
circulantes. Nessas pacientes, observa-se uma maior presena e/ou atividade da 5 -redutase junto
ao folculo piloso, em comparao com as mulheres saudveis, o que ocasiona uma maior converso
da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), o mais potente dos hormnios andrognicos,
transformando os pelos velus em terminais. Essas mulheres podem ter defeitos leves na
esteroidognese, no detectados pelos mtodos diagnsticos disponveis atualmente. Em 6 a 15% dos
casos, o hirsutismo apresenta leve elevao dos andrognios, porm ciclos ovulatrios e morfologia
ovariana normal, sendo estas mulheres classificadas como tendo hiperandrogenismo idioptico.

Hiperplasia suprarrenal congnita no clssica

A forma mais comum de hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) a deficincia da 21-hidroxilase
(CYP21), sendo a principal causa de hirsutismo por aumento de andrognios suprarrenais (2 a 10%
das pacientes). A prevalncia de HSC no clssica (HSC-NC) entre mulheres consultando por
hirsutismo de 7,4%. Em geral, o incio das manifestaes clnicas peripuberal, com acne,
alopecia andrognica, hirsutismo com ciclos menstruais normais ou oligo/amenorreia e anovulao
crnica. Alguns casos podem iniciar em fase mais precoce, como pubarca precoce.

Tumores virilizantes
Os tumores secretores de andrognios so raros (0,2% das mulheres hirsutas) e mais de 50% so
malignos. Geralmente, apresentam-se como virilizao grave de incio sbito e progressivo. Os
tumores ovarianos secretores de andrognio em geral surgem em mulheres acima de 50 anos. A
maioria das neoplasias suprarrenais consiste em carcinomas que secretam sulfato de
desidroepiandrosterona (SDHEA), raramente testosterona. Alguns tumores da suprarrenal secretam
andrognios e cortisol, de modo que a mesma paciente pode apresentar sinais da sndrome de
Cushing (SC) e de excesso de andrognios.

Hirsutismo iatrognico
uma causa incomum de hirsutismo, e a sua exata prevalncia desconhecida. O Quadro 37.1
resume os principais medicamentos que podem causar hirsutismo ou hipertricose como efeito
colateral.

QUADRO 37.1

Medicamentos que podem causar hirsutismo ou hipertricose

Hirsutismo Hipertricose
Acetazolamida Acitretina
Anticonvulsivantes: cido valproico, carbamazepina, lamotrigina, pregabalina, zonisamida cido azelaico
Antidepressivos/ansiolticos: bupropiona, fluoxetina, paroxetina, trazadona, venlafaxina Cetirizine
Antipsicticos: aripiprazol, olanzapina Ciclosporina
Bimatoprost (colrio para glaucoma) Citalopram
Clonazepan Diazxido
Corticosteroides sistmicos Fenitona
Danazol Glicocorticoides tpicos
Donezepil Hexoclorobenzeno
Implante de etonogetrel
Imunomoduladores: ciclosporina, -interferon, micofenolato, Tacrolimus
Minociclina
Isotretinona
Minoxidil
Leuprolide Penicilamina
Metirapona Psoralenos
Progesteronas andrognicas: levonorgestrel, norgestrel, noretindrona
Selegilina
 Testosterona e esteroides anabolizantes

Outras causas
Outras situaes, como SC, doenas da tireoide e hiperprolactinemia, podem alterar a secreo, o
transporte e/ou o metabolismo dos andrognios, acarretando um quadro de hirsutismo. Raramente se
apresentam com hirsutismo isolado, apresentando, em geral, outras manifestaes clnicas mais
evidentes do que o hirsutismo e que sugerem o diagnstico etiolgico.

Diagnstico
O hirsutismo leve (FG < 15) e isolado, sem outras alteraes clnicas, pode ser avaliado de forma
mais sucinta. Hirsutismo de qualquer grau, acompanhado de outros sinais e sintomas, em especial
distrbio menstrual, merece uma investigao mais aprofundada. A Figura 37.2 demonstra um
algoritmo para investigao do hirsutismo.

FIGURA 37.2 Algoritmo para investigao de hirsutismo.

*Hipo ou hipertireoidismo, hiperprolactinemia.
TT, testosterona total; PCOS, sndrome dos ovrios policsticos, 17-OHP, 17-hidroxiprogesterona; HSC-NC, hiperplasia suprarrenal
congnita no clssica; US, ultrassonografia.

Anamnese e exame fsico

Dados importantes incluem a idade de incio dos sinais e sintomas, a velocidade da evoluo, as
manifestaes hiperandrognicas associadas (acne, alopecia frontal, clitoromegalia, voz grave,
aumento de massa muscular, etc). O incio mais tardio, a evoluo rpida e a virilizao so,
geralmente, sinais sugestivos de neoplasias ovarianas ou suprarrenais.
A irregularidade menstrual (ciclos oligo/amenorreicos) indica uma causa ovariana para o
hiperandrogenismo. Galactorreia indica a presena de hiperprolactinemia. Ganho ponderal, estrias
purpreas, hipertenso arterial e fragilidade capilar podem sugerir SC. Deve ser pesquisada a
presena de sintomas sugestivos de disfuno tireoideana ou suprarrenal, alm de hipoestrogenismo.
A informao sobre uso de medicamentos associados com hirsutismo, alm da histria familiar de
diabetes melito (DM) ou infertilidade tambm essencial.
No exame fsico, alm da avaliao da distribuio de pelos por meio do escore FG (Figura 37.1),
deve ser includo a verificao do peso, da altura, do clculo do ndice de massa corporal (IMC) e
da aferio da presso arterial (PA). preciso estar atento para sinais sugestivos de resistncia
insulnica, como a acantose nigricante.
As outras causas de hirsutismo, como hipo ou hipertireoidismo, hiperprolactinemia e SC, esto
descritas em captulos especficos deste livro.

Exames complementares
A avaliao complementar permite confirmar o diagnstico etiolgico, incluindo exames
laboratoriais e exames de imagem, que devem ser solicitados em fase folicular (entre 2o e o 8o dia do
ciclo) em mulheres com ciclos regulares ou em qualquer dia nas com oligo/amenorreia.
TESTOSTERONA TOTAL: o principal andrognio na mulher. produzida 30% nos ovrios e
suprarrenais, sendo quase a totalidade desse percentual de origem ovariana, e o restante (70%)
produzido pela converso perifrica ou heptica da androstenediona. A testosterona (TT) circula em
grande parte ligada globulina ligadora dos hormnios sexuais (SHBG). Sua dosagem til na
avaliao do hirsutismo e na monitorizao da eficcia teraputica. Nveis superiores a 1,5 a 2
ng/mL devem levar suspeita de tumor produtor de andrognios de origem ovariana ou suprarrenal.
GLOBULINA LIGADORA DE HORMNIO SEXUAL: Principal protena carreadora da TT.
til para o clculo do ndice de andrognios livres: (TT [nmol/L] 100)/ SHBG. Sendo TT
(nmol/L) = TT (ng/mL) 3,467. Situaes que alteram a sntese de SHBG podem aument-la (p. ex.,
anticoncepcional oral) ou diminu-la (p. ex., obesidade, resistncia insulnica), alterando a frao
livre e atividade da TT e interferindo no grau de hiperandrogenismo clnico.
TESTOSTERONA LIVRE: Em condies normais, somente 1 a 2% da TT circula sob a forma
livre (TL) (no ligada s protenas carreadoras), que efetivamente a frao ativa. Entretanto, a
medida direta da TL de alto custo e complexidade, alm de seus resultados laboratoriais estarem
sujeitos a amplas variaes, no sendo confiveis. Uma alternativa para estimar a TL com boa
correlao clnico-laboratorial o clculo do ndice de andrognios livres, conforme pargrafo
anterior.

ANDROSTENEDIONA: Andrognio mais importante na mulher junto com a TT. Sua secreo
proveniente 50% dos ovrios e 50% das suprarrenais. Embora possa ser til em casos especficos, a
dosagem de rotina no necessria para o diagnstico etiolgico do hirsutismo quando a dosagem de
TT est disponvel.

SULFATO DE DESIDROEPIANDROSTERONA: O sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA)

o andrognio pouco potente, produzido basicamente pela suprarrenal. til para determinar o grau
de hiperatividade adrenocortical, principalmente quando h suspeita de tumor, sendo nveis > 700
g/dL sugestivos de causa suprarrenal ou mista ovariana/suprarrenal. Porm, dosagens normais e
intermedirias so pouco discriminativas, uma vez que nveis alterados podem ser observados em
mulheres hirsutas de qualquer etiologia, inclusive na PCOS, ou nveis normais podem ser
encontrados mesmo no caso de HSC-NC. No h indicao para dosagem do seu precursor, a
desidroepiandrosterona (DHEA), no hirsutismo.
17-HIDROXIPROGESTERONA: A 17-OHP um precursor na rota esteroidognica e est elevado
principalmente na HSC por deficincia de 21-hidroxilase. Valores basais entre 2 e 5 ng/mL indicam
necessidade de teste de estmulo com hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) para confirmao
diagnstica desta patologia. Porm, alguns estudos mostram que esta deficincia enzimtica pode
estar presente mesmo com valores basais inferiores a esses. importante, ento, realizar o teste de
estmulo sempre que houver forte suspeita clnica (p. ex., histria familiar, etnia com alta
prevalncia). Valores basais > 5 ng/mL, se confirmados, sugerem a ocorrncia de deficincia da 21-
hidroxilase.
TESTE DE ESTMULO COM HORMNIO ADRENOCORTICOTRFICO CURTO: Teste
realizado por meio da dosagem de 17-OHP no basal e 60 minutos aps administrao IV ou IM de
250 g de ACTH sinttico. Se a 17-OHP aps estmulo for > 10 ng/mL e, mais frequentemente, > 15
ng/mL, estabelecido o diagnstico de HSC-NC.
PROGESTERONA: A dosagem deste hormnio deve ser realizada na fase ltea (em geral, entre o
20 a 24 dia do ciclo) e indicada para avaliao da ovulao em pacientes com ciclos menstruais
regulares. Valores inferiores a 3 ng/mL indicam ciclo anovulatrio.
ULTRASSONOGRAFIA PLVICA TRANSVAGINAL OU ABDOMINAL: til para excluso
de tumor ovariano, para documentar ovulao e na avaliao diagnstica de PCOS.
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA OU RESSONNCIA MAGNTICA ABDOMINAIS:
A TC e a RM so indicadas para avaliao das suprarrenais na suspeita de tumor. A ressonncia
mais sensvel para a avaliao de tumores ovarianos.

Tratamento
Tratamentos farmacolgicos associados a medidas tpicas e estticas fazem parte das opes
teraputicas do hirsutismo. Contudo, algumas particularidades referentes etiologia do hirsutismo
devem ser levadas em considerao para a escolha e individualizao do tratamento. Nas situaes
clnicas associadas a hiperandrogenismo, o controle dos andrognios endgenos o principal
objetivo, observando comorbidades clnicas e controle especfico no caso de outras doenas
endcrinas associadas, como alteraes tireoideanas, hiperprolactinemia e hipercortisolismo. Se a
etiologia estiver relacionada a para-efeito de medicamentos, como os citados no Quadro 37.1, o
risco-benefcio da continuidade de tais medicamentos deve ser reavaliado.
A definio do tratamento em monoterapia ou terapia combinada, farmacolgica e/ou esttica
depende da gravidade do hirsutismo e das expectativas individuais relativas ao seu controle.
importante salientar paciente que o tratamento no curativo, e a resposta efetiva obtida com o
tratamento contnuo a mdio/longo prazo, necessitando de superviso peridica do especialista.

Medidas estticas
Podem ser alternativas estticas os mtodos de remoo direta dos pelos, como a depilao
mecnica, o uso de ceras ou cremes. Estes possuem efeito temporrio e no reduzem o crescimento
do pelo. A depilao com laser promove a atrofia do pelo escuro pela fototermlise, o que lhe
confere um efeito um pouco mais duradouro, de cerca de dois anos aps a aplicao. Esta
modalidade no isenta de efeitos locais indesejados, tais como irritao na pele, alteraes de
pigmentao ps-inflamatrias, dor, eritema, formao de vesculas e cicatrizes. Os pelos brancos e
claros costumam ser resistentes ao mtodo. Geralmente so necessrios mltiplos tratamentos, e a
remoo completa incomum. Uma alternativa a eletrlise, um mtodo com durao mais
prolongada, por meio da aplicao de uma corrente eltrica com insero de agulha ultra fina no
folculo piloso, cujo efeito a destruio de clulas da sua matriz. Pode-se obter de 15 a 50% de
perda permanente dos pelos com este mtodo. A eletrlise indicada para reas pequenas, pelo risco
de cicatrizes e hipertrofias, devendo ser realizada por profissional com experincia.

Tratamento farmacolgico tpico

O cloridrato de eflornitina, creme a 13,9%, age inibindo o crescimento do fio pela inibio
irreversvel da enzima ornitina descarboxilase. Para obteno de resultado, so necessrias no
mnimo oito semanas contnuas de tratamento, salientando que a interrupo do uso leva ao retorno
do hirsutismo em cerca de dois meses. mais indicado para pacientes com hirsutismo localizado,
especialmente facial. Os efeitos colaterais relatados incluem acne, eritema, prurido, ardncia e
ressecamento da pele. Este medicamento no est disponvel no Brasil, e seu uso no foi autorizado
pela ANVISA.

Tratamento farmacolgico oral

Assim como para o tratamento farmacolgico tpico, o uso de medicamentos orais no tem carater
curativo, requerendo o uso contnuo e prolongado para sua eficcia.
Os anticoncepcionais orais (ACOs) suprimem o eixo gonadotrfico, inibindo, dessa forma, a
secreo de andrognios ovarianos. Agem tambm aumentando a sntese heptica de SHBG e
reduzindo os nveis circulantes da TL (bioativa). o tratamento de primeira linha em pacientes que
desejam contracepo e/ou nas mulheres com PCOS, podendo ser usado em monoterapia nos casos
de hirsutismo leve. Contudo, anticoncepcionais orais so contraindicados em pacientes hipertensas,
diabticas descompensadas, tabagistas e com histria de hipercoagulabilidade. Os principais efeitos
indesejados so cefaleia e nuseas, mas so, em geral, bem tolerados. Ressalta-se que, em pacientes
na pr-menarca e ps-menarca recente, o componente estrognico pode interferir na cartilagem de
crescimento e na altura final, e a sua indicao deve ser avaliada com cautela.
Os antiandrognios so medicamentos que competem com a ao dos andrognios endgenos ou a
inibem por meio de diferentes mecanismos:
Espironolactona: compete com os andrognios endgenos pelo receptor andrognico; tem ao
predominantemente perifrica;
Acetato de ciproterona: ao antigonadotrfica, reduzindo os nveis de hormnio luteinizante (LH),
com consequente reduo dos nveis circulantes de TT. Alm disso, apresenta efeito adicional
competitivo com o receptor andrognico;
Finasterida: inibidor da 5-redutase tipo 2, reduz a transformao de TT em DHT no folculo
piloso;
Flutamida: antiandrognio no esteroide, com ao competitiva com o receptor andrognico;
apresenta ao apenas local, sendo considerado um antiandrognio puro.
Em geral, so utilizados em terapia combinada nos casos de hirsutismo moderado a grave. Podem
ser tambm uma opo no tratamento do hirsutismo idioptico, uma vez que estas pacientes no
apresentam hiperandrogenemia. Contudo, somente podem ser recomendados em pacientes que no
tenham risco de gestao, ou na garantia de mtodo contraceptivo eficaz naquelas com vida sexual
ativa, pelo risco de inibio da diferenciao sexual de fetos masculinos. A espironolactona e o
acetato de ciproterona so os antiandrognios mais utilizados e apresentam eficcia semelhante. Para
a espironolactona, recomenda-se a dose mdia de 100 mg/dia, iniciando-se com 25 mg e aumentando
a dose progressivamente para minimizar os efeitos colaterais, podendo-se chegar at 200 mg/d. O
acetato de ciproterona utilizado na dose de 25 a 50 mg/dia, do 5o ao 25o dia de cada ciclo. O
finasteride, inibidor da 5 -redutase, mais amplamente utilizado no tratamento da calvcie
masculina e nas neoplasias da prstata. Entretanto, pode ser uma alternativa no tratamento do
hirsutismo, na dose de 1 a 5mg/d. Embora aqui listada, a flutamida no indicada como primeira
linha de tratamento do hirsutismo devido ao risco de toxicidade heptica, que dose-dependente.
Assim, quando prescrita como tratamento de segunda linha, devem-se utilizar doses reduzidas, entre
62,5 a 125 mg/d, podendo, eventualmente, chegar a 250 mg/dia.
Os glicocorticoides (hidrocortisona ou prednisona) tm indicao relativa para o hirsutismo nos
casos de HSC-NC. Em geral, nesta forma parcial de HSC, h produo normal de cortisol, e o
tratamento com glicocorticoide no mandatrio como nas formas completas de hipocortisolismo
neonatal. O uso de ACOs e antiandrognios geralmente suficiente para o hirsutismo decorrente do
quadro de hiperandrogenismo pela deficincia da CYP21. Porm, em casos selecionados de HSC-
NC, especialmente quando os nveis de andrognios so muito elevados, ou para tratamento da
infertilidade, o uso de glicocorticoide pode ser indicado, nas doses usuais para tratamento de HSC.
Outros tratamentos farmacolgicos tm sido propostos para o tratamento de alteraes metablicas
associadas e esto descritos no Captulo 38, Sndrome dos ovrios policsticos.
 De uma forma geral, para o seguimento de pacientes em tratamento para o hirsutismo, recomenda-
se aguardar pelo menos seis meses antes de propor modificaes na dose da medicao ou a adio
de um segundo agente. Em casos de plano de concepo, todos os tratamentos farmacolgicos devem
ser interrompidos, iniciando-se pelos antiandrognios.
Em concluso, o tratamento do hirsutismo deve ser individualizado e direcionado pela sua
etiologia e gravidade. Na maioria das mulheres, os ACOs so a primeira opo, com a possibilidade
de combinar terapias sistmicas com antiandrognios. A monoterapia com antiandrognio em geral
no recomendada, a menos que no haja risco de gestao e/ou seja complementada com
contracepo adequada. Em algumas situaes, podem-se associar mtodos estticos e tpicos para
maior eficcia e bem-estar da paciente.

Leituras sugeridas
Bode D, Seehusen DA, Baird D. Hirsutism in women. Am Fam Physician. 2012;85(4):373-80.
Escobar-Morreale H, Carmina E, Dewailly D, Gambineri A, Kelestimur F, Moghetti P, et al. Epidemiology, diagnosis and management of
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38
Sndrome dos
ovrios policsticos
Poli Mara Spritzer
Paloma Dias da Cruz
Rafael Vaz Machry

Definio
A sndrome dos ovrios policsticos (PCOS) primariamente caracterizada por disfuno ovulatria
e hiperandrogenismo. Alm disso, mulheres com PCOS apresentam maior prevalncia de distrbios
metablicos e fatores de risco cardiovasculares. A apresentao clnica heterognea e, mais
recentemente, definiu-se sua classificao de acordo com diferentes fentipos, considerando a
presena de, pelo menos, dois dos seguintes critrios: anovulao/distrbio menstrual,
hiperandrogenismo clnico ou laboratorial e presena de ovrios policsticos ultrassonografia. A
identificao destes fentipos da sndrome pode trazer benefcios em termos da individualizao do
tratamento e para a preveno primria e secundria das comorbidades metablicas, como o diabetes
melito tipo 2 (DM2), a dislipidemia e a hipertenso, bem como dos distrbios reprodutivos, em
especial a infertilidade, maior risco para abortamentos e hiperplasia de endomtrio.

Epidemiologia
A PCOS a endocrinopatia mais frequente entre mulheres em idade reprodutiva. A prevalncia varia
de 9%, de acordo com os critrios do National Institutes of Health (NIH),1 at 18% utilizando-se os
critrios de Rotterdam.2 A prevalncia aumenta em populaes selecionadas (mais de 50% entre
mulheres hirsutas, 60 a 80% naquelas com oligo/amenorreia, 75% entre os casos de infertilidade por
anovulao crnica). Considerando as alteraes metablicas, a obesidade ocorre em cerca de 50 a
70% dos casos; a resistncia insulnica, em 40 a 60%; a sndrome metablica, em 25 a 47%, e o
DM2, em 8 a 20%.

Etiologia
A PCOS uma condio multifatorial, e a suscetibilidade individual provavelmente determinada
por mltiplos fatores de risco genticos e ambientais. A grande variabilidade da apresentao clnica
pode estar relacionada com vrios fatores, ocorrendo em distintos perodos de vida. Entre estes,
podem-se citar a exposio pr-natal a andrognios e o estado nutricional intrauterino, os fatores
genticos e origem tnica, a resistncia insulnica na puberdade e adrenarca exagerada e a presena
de obesidade, que parece exacerbar a predisposio gentica. Os principais genes candidatos
atualmente em estudo so aqueles relacionados com a regulao do eixo hipotlamo-hipfise-
ovariano, os processos de esteroidognese e foliculognese, bem como a secreo e aes
celulares/moleculares de insulina e adipocinas e os genes relacionados com obesidade e diabetes.
Por outro lado, a fisiopatologia da PCOS est relacionada com as alteraes na pulsatilidade do
eixo do hormnio liberador de gonadotrofina (GnRH, do ingls gonadotropin-releasing hormone),
na secreo de gonadotrofinas e na esteroidognese ovariana, determinando um aumento na produo
ovariana de andrognios, hiperestrogenismo, pela converso perifrica dos andrognios, no
contraposta pela ausncia de progesterona, uma vez que estas pacientes so oligo/anovulatrias. A
resistncia insulnica/hiperinsulinemia no uma constante, mas prevalente entre mulheres com
PCOS e induz aumento adicional de andrognios ovarianos, via ativao do complexo enzimtico
citocromo P450 c17, reduz a sntese heptica da globulina ligadora de hormnio sexual (SHBG, do
ingls sex hormone-binding globulin), elevando, assim, os nveis de testosterona livre, a forma
biologicamente ativa.
Outro aspecto da fisiopatologia da PCOS se relaciona s alteraes na foliculognese, bem como
com alteraes no processo de recrutamento, de seleo e de desenvolvimento folicular. Os folculos
recrutados tm seu crescimento interrompido em fase antral inicial, em parte em consequncia dos
nveis intrafoliculares de andrognios. provvel que outros mecanismos intrnsecos estejam
associados com alteraes na maturidade dos ocitos.

Quadro clnico
Como j referido, o quadro clnico da PCOS heterogneo, relacionado com queixas estticas, de
disfuno ovulatria e reprodutiva e a presena (frequentemente) de alteraes metablicas.
O hirsutismo, na PCOS, costuma surgir no perodo peripuberal, aumentando progressivamente nos
anos seguintes. Outros sinais clnicos, como acne, seborreia e alopecia, so menos frequentes. As
alteraes do ciclo menstrual iniciam tambm no perodo peripuberal, podendo, inclusive,
manifestar-se como amenorreia primria. No entanto, o mais frequente so os ciclos
oligo/amenorreicos, que so a traduo clnica da anovulao crnica. Infertilidade comum nas
pacientes com PCOS. Abortamentos precoces e complicaes tardias na gestao tambm tm sido
associadas com a baixa fecundidade destas pacientes.
A obesidade uma caracterstica prevalente na PCOS, com ocorrncia estimada de 49% em uma
recente metanlise. importante ressaltar que a obesidade acentua os distrbios metablicos e
reprodutivos associados sndrome, incidindo sobre a prevalncia da resistncia insulina, a
dislipidemia e a sndrome metablica, aumentando o risco para desenvolver DM2. Por outro lado,
embora associada a fatores de risco cardiovascular, ainda no h evidncias conclusivas sobre um
eventual aumento de eventos cardiovasculares. Por isso, so necessrios estudos de coorte a longo
prazo e ensaios clnicos que avaliem intervenes para mudanas em fatores de risco nas mulheres
com PCOS.
Alm disso, os riscos metablicos parecem diferir de acordo com o fentipo clnico. Neste
sentido, o fentipo clssico e, em menor grau, o fentipo ovulatrio esto associados com maior
prevalncia de resistncia insulnica. Anovulao e aparncia policstica do ovrio, sem
hiperandrogenismo, representa um grupo separado, que metabolicamente semelhante ao das
mulheres no PCOS.
 A resistncia insulnica, presente no s entre as obesas, mas tambm nas com peso normal,
agrava a hiperandrogenemia na medida em que a hiperinsulinemia compensatria induz diretamente
maior secreo de andrognios pelas clulas da teca. Alm disso, tanto a insulina quanto os
andrognios inibem a produo heptica de SHBG, levando ao aumento da concentrao srica de
testosterona livre, com piora do hiperandrogenismo clnico. A resistncia insulina desempenha
ainda um papel central na fisiopatologia da sndrome metablica em mulheres com PCOS.
So manifestaes clinicas de resistncia insulnica a circunferncia da cintura aumentada, a
hipertenso e a acantose nigricante, que devem ser sempre pesquisadas no exame fsico.

Diagnstico
O diagnstico de PCOS feito por excluso de outras causas de hiperandrogenismo e distrbio
menstrual, incluindo os critrios propostos pelo Consenso de Rotterdam, em 2003,2 e ratificado em
2012 por um workshop com base em evidncias do NIH.1 Considera-se, para o diagnstico, a
presena de, pelo menos, 2 de 3 critrios: hiperandrogenismo clnico e/ou laboratorial,
oligomenorreia/anovulao e aparncia policstica dos ovrios. Como j referido, devem ser
excludas outras patologias, como a hiperplasia suprarrenal congnita no clssica (HSC-NC), a
sndrome de Cushing (SC), os tumores secretores de andrognios, a hiperprolactinemia, as doenas
da tireoide, o excesso de andrognios induzido por medicamentos, bem o hipogonadismo e a
insuficincia ovariana primria.
Em comparao com os critrios diagnsticos definidos em 1991 pelo NIH (hiperandrogenismo
clnico ou laboratorial e anovulao) e, em 2006, pela Sociedade, de excesso de andrognios e
PCOS,3 que define o hiperandrogenismo como essencial para o diagnstico associado seja
anovulao ou a ovrios polisssticos ultrassonografia, o uso dos critrios diagnsticos do
Consenso de Rotterdam trouxe como consequncia um aumento na prevalncia de PCOS e o
surgimento de novos fentipos alm do fentipo clssico, completo.2 Assim, so descritos o
fentipo ovulatrio (hiperandrogenismo e morfologia policstica dos ovrios em uma mulher
ovulatria) e o fentipo no hiperandrognico (oligomenorreia e morfologia policstica dos
ovrios, sem hiperandrogenismo evidente). O fentipo clssico o mais comum, com uma
prevalncia de cerca de 70%, e os fentipos ovulatrio e no andrognico compartilham os restantes
30%.
A apresentao clnica da PCOS pode variar amplamente entre diferentes mulheres e tambm se
modificar ao longo dos anos em uma mesma paciente. Este um aspecto particularmente importante
na perimenarca, quando sinais e sintomas da sndrome se sobrepem puberdade normal: ciclos
frequentemente anovulatrios, alta prevalncia de acne e de microcistos ovarianos. Neste sentido, o
volume ovariano aumentado em pelo menos um ovrio (> 10 cm3) parece ser um marcador adequado
da PCOS em adolescentes. provvel que o ponto de corte no nmero de microcistos para o
diagnstico de PCOS se modifique nos prximos anos, bem como se passe a usar a dosagem do
hormnio antimulleriano (AMH). Assim, recomendvel que o diagnstico de PCOS seja
confirmado neste perodo apenas na presena dos trs critrios de Rotterdam e aps dois anos da
menarca.
 Na transio menopusica, pode haver melhora do hirsutismo, reduo do hiperandrogenismo
laboratorial e do volume dos ovrios. Deve ser lembrada a importncia do diagnstico diferencial
neste perodo de tumores secretores de andrognios.

Avaliao complementar
A avaliao complementar abrange exames hormonais, de imagem e metablicos, que permitem
excluir outras causas de hiperandrogenismo, confirmar a PCOS e rastrear comobidades metablicas,
respectivamente. Os exames hormonais e a ultrassonografia plvica devem ser realizados em fase
folicular em mulheres com ciclos regulares ou em qualquer dia naquelas com oligo/amenorreia. A
exceo a dosagem de progesterona para confirmao de ovulao, que deve ser coletada em fase
ltea (22o a 24o dia do ciclo).

Exames hormonais
A avaliao inicial inclui testosterona total, da SHBG (para o clculo do ndice de andrognios
livres, descrito adiante), da tireotrofina (TSH), da prolactina e da 17-OHP basal e/ou ps-estmulo
com hormnio adrecorticotrfico (ACTH) curto. Estas dosagens permitem excluir tireopatias,
hiperprolactinemia e HSC-NC. A determinao da testosterona total e o clculo do ndice de
andrognios livres a partir da SHBG [testosterona (nmol/L) /SHBG (nmol/L) 100], ou o ndice de
testosterona biodisponvel, que inclui em sua frmula tambm a medida de albumina4, evidenciaro a
hiperandrogenemia e, em casos menos frequentes, podero orientar para a excluso de tumores
produtores de andrognios (testosterona > 1,5 a 1,7 ng/mL, principalmente se associada com quadro
clnico de incio abrupto, grave e de evoluo rpida) ou HSC-NC.
Os andrognios de origem suprarrenal, em especial o sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA),
podem apresentar valores acima do limite normal em cerca de 50% das pacientes com PCOS.
Portanto, o SDHEA pouco discriminatrio para definir a etiologia do hiperandrogenismo. No
entanto, quando seus nveis sricos so muito elevados, podem auxiliar no diagnstico de tumores
suprarrenais.

Exames de imagem
A ultrassonografia (US) plvica transvaginal pode complementar a avaliao diagnstica de ovrios
policsticos e tambm afastar um tumor ovariano. Convencionalmente, a PCOS foi definida como a
presena de 12 ou mais folculos de 2 a 9 mm ou volume do ovrio maior do que 10 cm3. No entanto,
tendo em vista a melhor acurcia dos equipamentos atuais, o ponto de corte para contagem de
folculos provavelmente vai mudar nos prximos anos. Em adolescentes sem sexarca, ser solicitada
a ultrassonografia plvica.
A tomografia e/ou ressonncia magntica (RM) abdominais so recomendadas nos casos em que h
suspeita de tumores suprarrenais.

Avaliao metablica
Recomenda-se solicitar perfil lipdico e glicemia em todas as pacientes com PCOS. Naquelas com
sobrepeso ou obesidade ou nas com peso normal com histria familiar positiva para diabetes e,
principalmente, se apresentarem cintura aumentada e/ou acantose nigricante, sugere-se o teste oral de
tolerncia glicose (TOTG) para o rastreamento de pr-diabetes e diabetes. A glicemia, o perfil
lipdico, a medida da cintura e da presso arterial (PA) permitem rastrear para a presena de
sndrome metablica, o que clinicamente relevante para medidas de preveno primria ou
secundria de comorbidades como o diabetes, a dislipidemia e a hipertenso, que so mais
prevalentes nas mulheres com PCOS.

Tratamento
Os objetivos do tratamento so suprimir o excesso de andrognios, bloquear a ao dos andrognios
no folculo piloso, promover a descamao endometrial cclica e proteger o endomtrio, tratar a
infertilidade e prevenir ou tratar as alteraes metablicas e a hipertenso.

Medidas no farmacolgicas
Para o tratamento esttico do hirsutismo, podem ser utilizados mtodos diretos de remoo de pelos,
clareamento, eletrlise e, mais recentemente, a depilao com laser (ver Captulo 37, Hirsutismo).
Para as alteraes metablicas e obesidade, mudanas no estilo de vida, incluindo dieta e
atividade fsica, so a primeira linha de tratamento. Na obesidade grave, considerar a cirurgia
baritrica como uma alternativa teraputica.

Tratamento farmacolgico
A primeira linha de tratamento do hirsutismo e distrbio menstrual so os anticoncepcionais orais
(ACOs) associados ou no a antiandrognios. Se o hirsutismo leve, a monoterapia com ACO ser
suficiente para reduzir os pelos corporais, promover o sangramento cclico e proteger o endomtrio.
Por sua ao antigonadotrfica, os ACOs suprimem os andrognios ovarianos, aumentam os nveis
circulantes de SHBG e reduzem os da testosterona livre. Nos casos de hirsutismo moderado a grave,
poder ser necessrio associar antiandrognios, que bloquearo a ao perifrica dos andrognios.
Os antiandrognios disponveis no Brasil so a espironolactona e o acetato de ciproterona, que
apresentam efetividade relativamente comparvel em relao melhora do hirsutismo. A flutamida
no recomendada como tratamento de primeira linha, devido ao risco de toxicidade heptica. O
inibidor da 5-redutase o finasteride e parece ter efeito sensivelmente menor do que os
antiandrognios tradicionais (Tabela 38.1).

TABELA 38.1 Antiandrognios

Antiandrog nio Dose s Efe itos colate rais Avaliao de riscos
Espironolactona 100 (50200) mg/dia Sangramento intermenstrual Hipercalemia e
(1 ou 2x/dia, uso pouco profuso (atenuado pela hipotenso
contnuo ou cclico associao com ACo ou uso
525 dia) cclico)
Acetato de ciproterona 25 (12,550) mg/dia Diminuio da libido, depresso, T romboflebite, cloasma
(1x/dia, uso cclico aumento de peso, irregularidade e trombose
 525 dia) menstrual

Flutamida 125 (62,5250) mg/dia Pele seca, cefaleia, fadiga, Hepatite medicamentosa
(no recomendado (uso contnuo, nusea, tontura, reduo da
como tratamento fracionado 2x/dia ou libido e mastodnia, diarreia
de primeira linha) 3x/dia)

Finasterida 1 mg, uso contnuo

Uso de qualquer antiandrognio: garantir contracepo e recomendar a assinatura de termo de consentimento ps-informao.
ACo, anticontraceptivos orais.

Em alguns casos, pode ser adequado incluir a metformina no tratamento com ACO, como na
presena de pr-diabetes/diabetes. A metformina aumenta a ao perifrica da insulina e reduz a
absoro de glicose a partir do trato digestrio. Alm disso, pode suprimir a produo heptica de
glicose e tem uma ao direta leve a moderada sobre a produo ovariana de andrognios.
Em situaes especficas, o uso de ACO no recomendado, como na hipertenso moderada ou
grave, hipertrigliceridemia, obesidade grau II ou III, entre outros. Nestes casos, a metformina pode
ser uma alternativa de segunda linha para o distrbio menstrual. A dose mdia 1.500 a 1.700
mg/dia, variando de 1.000 a 2.550, iniciando com doses baixas e aumentando progressivamente. Com
frequncia, ser necessrio tambm acrescentar um antiandrognio para tratar o hirsutismo, devendo-
se garantir a contracepo com outros mtodos que no ACO, para evitar o risco de gestao na
vigncia de antiandrognios.
Pode ainda ser necessrio o tratamento adicional especfico para hipertenso arterial, dislipidemia
e obesidade. O uso de medicamentos antiobesidade associados s mudanas de estilo de vida podem
ser utilizados.
Para o tratamento da infertilidade, excludas outras causas alm da anovulao, a primeira opo
ser pelo citrato de clomifeno (CC) para induo da ovulao. O CC apresenta como principais
vantagens segurana da medicao, pouca monitorizao de resposta ovariana e baixo custo. No
entanto, cerca de 30% das pacientes com PCOS so resistentes ao CC. A dose inicial de 50 mg/dia
do 2 ao 6 dia do ciclo, e o melhor efeito observado nos primeiros seis ciclos ovulatrios de
tratamento. As taxas de gestao mltipla so menores do que 10%, e a sndrome do hiperestmulo
ovariano rara. A metfomina menos efetiva como mtodo indutor de ovulao. Outras alternativas
so a induo de ovulao com gonadotrofinas e os mtodos de reproduo assistida.

Referncias
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2 Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-
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Leituras sugeridas
Diamanti-Kandarakis E, Spritzer PM, Sir-Petermann T, Motta AB. Insulin resistance and polycystic ovary syndrome through life. Curr
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Spritzer PM, Nacul A, Wiltgen D. Sndrome dos ovrios policsticos. In: Proendcrino: Programa de Atualizao em Endocrinologia e
Metabologia, Ciclo 2. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2010.
39
Hipogonadismo
masculino em adultos
Juliana Keller Brenner
Regina Helena Elnecave
Sandra Pinho Silveiro
Mirela Jobim de Azevedo

Definio
O hipogonadismo masculino a sndrome clnica que resulta da falncia da produo de testosterona
e/ou espermatozoides causada por uma alterao no eixo hipotlamo-hipfise-testculo. Quando a
alterao ocorre na hipfise e/ou hipotlamo, denominadao hipogonadismo hipogonadotrfico ou
secundrio, estando os nveis de hormnio luteinizante (LH, do ingls luteinizing hormone) e
hormnio folculo-estimulante (FSH, do ingls follicle-stimulating hormone) normais ou baixos. A
alterao no testculo caracteriza o hipogonadismo hipergonadotrfico ou primrio, no qual os nveis
de LH e FSH esto elevados pela perda do feedback negativo dos hormnios testiculares sobre a
adeno-hipfise. O objetivo do presente captulo revisar causas, diagnstico e tratamento do
hipogonadismo no indivduo adulto.

Etiologia
As causas mais frequentes de hipogonadismo no paciente adulto esto descritas no Quadro 39.1. As
manifestaes clnicas e as frequncias associadas ao quadro de hipogonadismo no adulto so
bastante diversas, sendo o hipogonadismo diagnosticado na vida adulta mais frequentemente
adquirido. Algumas situaes clnicas podem estar associadas ao hipogonadismo primrio ou
secundrio, como hemocromatose, anemia falciforme, talassemias, uso de glicocorticoides, etilismo
e diabetes melito tipo 2 (DM2). Uma situao especial o chamado hipogonadismo de incio tardio,
ou andropausa (termo considerado inadequado pela maioria dos autores). Caracteriza-se por declnio
da concentrao de testosterona que ocorre com o envelhecimento e sempre acompanhado de
sintomas. A partir dos 60 anos, considerando valores de testosterona total, esta situao ocorre em
cerca de 20% dos homens, e a partir dos 70 anos, em cerca de 30%. O hipogonadismo de incio
tardio deve ser diferenciado da reduo normal de testosterona que ocorre com o envelhecimento.

QUADRO 39.1

Principais causas de hipogonadismo masculino com diagnstico na vida adulta

Hipogonadismo primrio Hipogonadismo secundrio
Causas adquiridas
 Orquite Trauma craniano, ps-cirurgia, ps-irradiao
Parotidite e outras viroses Neoplasias:
Doenas granulomatosas: Adenomas hipofisrios
Tuberculose Prolactinomas
Hansenase Outros craniofaringeomas
Aids Germinoma
Doenas infiltrativas: Gliomas
Hemocromatose Leucemias
Amiloidose Linfomas
Leses cirrgicas ou traumticas Infarto hipofisrio, aneurisma carotdeo
Irradiao Doenas infiltrativas e infecciosas do hipotlamo/hipfise:
Toxinas: Sarcoidose
Metais pesados Tuberculose
Fungicidas Coccidioidomicose
Falncia testicular autoimune Histoplasmose
Medicamentos/drogas ilcitas: Sfilis
Agentes citotxicos:
Abscesso
Etanol
Histiocitose X
Herona
Hemocromatose
Antiandrognicos:
Cetoconazol Hipofisite autoimune
Ciproterona Distrbios funcionais:
Flutamida Anorexia nervosa
Espironolactona Disfuno hipotalmica relacionada a estresse
Cimetidina Doenas sistmicas:
Insuficincia renal
Insuficincia heptica
Hiperprolactinemia
Medicamentos:
Etanol
Antiandrognicos, estrognios, progestognios
Espironolactona
Medicamentos indutores de hiperprolactinemia
Cimetidina, glicocorticoides, digoxina
Causas congnitas
Distrbios cromossmicos: Deficincia de GnRH:
Sndrome de Klinefelter Isolada (idioptico)
Defeitos na biossntese de testosterona Com anosmia (sndrome de Kallmann)
Distrofia miotnica Com outras anormalidades (sndromes de Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl)
Parcial (sndrome do eunuco frtil)
Defeitos na ao ou na secreo das gonadotrofinas
GnRH, hormnio liberador de gonadotrofina (do ingls gonadotropin-releasing hormone).

Diagnstico de hipogonadismo masculino

Quadro clnico
O quadro clnico depende da ocorrncia da reduo da testosterona, da espermatognese, ou de
ambas. Se a espermatognese estiver comprometida, a queixa costuma ser infertilidade com ou sem
reduo do volume testicular. Quando a produo de testosterona est afetada, as manifestaes
clnicas so variveis. Os principais sinais e sintomas do hipogonadismo masculino do adulto esto
descritos no Quadro 39.2. Algumas caractersticas clnicas ajudam na classificao do
hipogonadismo, como o caso da presena de ginecomastia ou infertilidade, sendo ambos mais
frequentes no hipogonadismo primrio em comparao ao secundrio. Em alguns casos, o quadro
clnico sugere que o hipogonadismo tenha ocorrido j antes da vida adulta. Estes pacientes costumam
apresentar desenvolvimento sexual atrasado ou incompleto.

QUADRO 39.2

Principais sinais e sintomas do hipogonadismo masculino na vida adulta

Sinais e sintomas especficos
Reduo da libido e da atividade sexual
Reduo de erees espontneas
Desconforto mamrio, ginecomastia
Perda de pelos corporais (axilares e pubianos), diminuio na frequncia de barbear-se
Testculos pequenos (< 5 mL)/reduo de volume testicular
Infertilidade/espermograma com baixa contagem/zero de espermatozoides
Perda de estatura, fratura de baixo impacto, baixa DMO
Calores, sudorese
Sinais e sintomas inespecficos
Reduo da energia, motivao, iniciativa, autoconfiana
Sensao de tristeza, humor depressivo, distimia
Reduo da memria e da capacidade de concentrao
Alterao do sono, aumento da sonolncia
Anemia leve (normocrmica, normoctica)
Reduo da fora e massa muscular
Aumento da gordura corporal e do IMC
Reduo da capacidade fsica e de trabalho
Sinais e sintomas de hipogonadismo anterior vida adulta
Escassos pelos corporais
Voz fina
Testculos e pnis pequenos
Ginecomastia
Pouco desenvolvimento da massa muscular
Hbito eunucoide (envergadura > 5 cm do que altura; segmento inferior > segmento superior)
DMO, densidade mineral ssea; IMC, ndice de massa corporal.

Anamnese e exame fsico

Todo paciente deve ser questionado quanto a sinais e sintomas compatveis com hipogonadismo
(Quadro 39.2) bem como sobre a poca de incio ou sobre seu surgimento. Doenas da infncia (p.
ex., orquite viral), idade do incio do desenvolvimento puberal, vida sexual com suas caractersticas,
como libido, frequncia do ato de barbear-se, alteraes do olfato ou da viso, presena de cefaleia,
traumas cranianos ou genitais, avaliao de comorbidades e fraturas prvias, intervenes cirrgicas
no passado e histria familiar devem ser sempre pesquisados.
No exame fsico, devem-se avaliar altura, peso, propores corporais (envergadura e segmentos
corporais), tamanho e alteraes de testculo e tamanho do pnis. Testculos de homens adultos
medem 4 a 7 cm de comprimento ou tm um volume de 20 a 25 mL. Avaliar tambm distribuio de
pelos, massa muscular, fora, tonalidade da voz, presena de ginecomastia, galactorreia e avaliao
de campos visuais. Fcies hipogondica pode ser encontrada em alguns pacientes e caracterizada
pela escassez de pelos e pelas rugas finas nos cantos da boca e dos olhos.
Rastreamento
O rastreamento do hipogonadismo por meio da medida de testosterona srica deve ser realizado
somente nos pacientes com suspeita clnica. Doentes com condies crnicas, como DM2, insufi-
cincia renal crnica pr-dialtica e doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) que cursem com
manifestaes como disfuno ertil, perda de peso e fraqueza muscular tambm devem ser
rastreados. Usurios de glicocorticoides ou opiceos, pacientes com perda de peso sem causa
definida, presena de fratura por trauma de baixo impacto ou com Aids devem ser investigados
independentemente dos sintomas de deficincia andrognica. O diagnstico do hipogonadismo nunca
deve ser feito na vigncia de doena aguda.

Avaliao laboratorial
A avaliao laboratorial realizada, inicialmente, por meio da dosagem de testosterona total em
coleta matinal s 8 horas. A maioria dos laboratrios tem valores de normalidade entre 280 e 300 a
800 ng/dL para pacientes ps-puberais (nmol/L = ng/dL 0,0347). Em caso de valores limtrofes ou
alterados, a medida deve ser sempre repetida, pois 30% dos pacientes tero um segundo exame
normal quando o primeiro for alterado. A testosterona circula no sangue de trs formas: ligada
globulina ligadora de hormnio sexual (SHBG, do ingls sex hormone-binding globulin) (40 a
60%), ligada albumina (35 a 40%) ou livre (0,5 a 3%). A forma livre e a ligada albumina
correspondem testosterona biodisponvel, cujo limite inferior 5 a 9 pg/mL (para indivduos de 18
a 69 anos de idade). A forma livre de difcil dosagem, pois idealmente requer mtodo bastante
trabalhoso (dilise de equilbrio) e pouco disponvel. Quando no h essa diponibilidade, o ndice
de testosterona livre pode ser calculado por frmula disponvel on line, que utiliza a medida de
testosterona total, albumina e SHBG e inclui a testosterona livre e testosterona biodisponvel.1 No
entanto, essas dosagens s devem ser solicitadas em casos de pacientes sintomticos com nveis de
testosterona total no limite inferior da normalidade e com suspeita de alterao de SHBG (Quadro
39.3).

QUADRO 39.3

Condies que alteram os valores de globulina ligadora de hormnio sexual

(globulina carregadora de esteroides sexuais)
Elevao de SHBG Reduo de SHBG
Envelhecimento Obesidade moderada
Cirrose heptica e hepatite Sndrome nefrtica
Hipertireoidismo Acromegalia
Infeco pelo HIV Hipotireoidismo
Anorexia nervosa DM
Deficincia andrognica Tratamento com:
Estresse prolongado Andrognios
Deficincia de GH Progestognios
Tratamento com: Glicocorticoides
Estrognios
Anticonvulsivantes
HIV, vrus da imunodeficincia humana; GH, hormnio do crescimento; SHBG, globulina ligadora de hormnio sexual; DM, diabetes
melito.
 Uma frequente situao na prtica clnica o paciente obeso com valores reduzidos de
testosterona, em especial a testosterona total, pois os valores de testosterona livre so superponveis
aos de indivduos no obesos. Quanto maior a reduo de peso que o paciente obtiver, maior ser o
aumento nos valores de testosterona total.
Uma vez estabelecido o diagnstico de hipogonadismo pela reduo dos valores de testosterona, o
prximo passo determinar se a causa primria ou secundria por meio da dosagem de LH e FSH
sricos. Concentraes de LH e FSH acima dos valores de referncia (1,0 a 8,0 mUI/mL para a
maioria dos laboratrios) indicam hipogonadismo primrio (hipergonadotrfico), mesmo quando
nveis de testosterona esto no limite inferior da normalidade. Concentraes normais ou baixas de
LH e FSH indicam hipogonadismo secundrio (hipogonadotrfico). Alguns homens com
hipogonadismo primrio apresentam FSH elevado, LH normal, testosterona normal e contagem
subnormal de espermatozoides no espermograma. Esse padro indica dano aos tbulos seminferos
com preservao apenas das clulas de Leydig e, consequentemente, da produo de testosterona.
Aps o diagnstico de hipogonadismo (primrio ou secundrio), procede-se investigao
laboratorial da sua etiologia visando ao tratamento. A Figura 39.1 descreve um fluxograma
simplificado para esta investigao. Exames de sade geral devem ser includos j no incio da
avaliao, pois vrias doenas sistmicas podem estar associadas ao hipogonadismo (Quadro 39.1).
No hipogonadismo primrio, quando no houver uma causa testicular aparente, deve-se realizar o
caritipo para avaliar distrbios cromossmicos como a sndrome de Klinefelter e seus
mosaicismos. Na presena de hipogonadismo secundrio, deve ser realizado exame de imagem
(ressonncia magntica da regio hipotlamo hipofisria). Quanto mais jovem o paciente e menor o
valor de testosterona, maior a chance de anormalidades no exame de imagem. Em pacientes com
hipogonadismo secundrio e hipogonadismo de incio tardio, o exame de imagem deve ser sempre
realizado na presena de valores de testosterona < 150 ng/dL. Devem ser avaliados tambm outros
eixos hipofisrios com realizao de dosagens de cortisol, de hormnio adrenocorticotrfico
(ACTH), fator de crescimento semelhante insulina tipo 1 (IGF-1) tiroxina (T4) e tireotrofina (TSH).
Doena de depsito de ferro deve ser excluda com avaliao do metabolismo do ferro (rastreamento
com saturao de transferrina e ferritina sricos).
A avaliao de fertilidade feita pelo espermograma que, muitas vezes, realizado na
dependncia do desejo de fertilidade do paciente. Entretanto, o espermograma avalia de forma mais
completa a repercusso do hipogonadismo, seja ele de causa primria ou secundria. Dois
espermogramas com contagem e motilidade dentro da normalidade so suficientes para confirmar a
fertilidade. Homens normais produzem > 15 milhes de espermatozoides/mL de ejaculado e > 39
milhes de espermatozides por ejaculado, com > 40% dos espermatozoides mveis, > 32% com
rpida progresso e > 4% com morfologia normal. Quatro ou mais anlises alteradas com intervalos
de alguns meses so geralmente necessrias para confirmar uma anormalidade de provvel
importncia clnica. A bipsia testicular fornece poucas informaes adicionais ao espermograma na
avaliao da fertilidade causada por hipogonadismo primrio, exceto na avaliao de obstruo do
ducto ejaculatrio, quadro sugerido por azoospermia, mas com testosterona, LH e FSH normais.
A realizao de densitometria ssea recomendada especialmente em pacientes com fratura que
tenha ocorrido com trauma de baixo impacto ou pacientes com hipogonadismo grave.
FIGURA 39.1 Fluxograma de avaliao etiolgica de hipogonadismo masculino no adulto.
* Situaes especiais: ver texto. 1 para clculo de ndice de testosterona livre.
ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; IGF-1, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1; T4, tiroxina; TSH, tireotrofina; LH,
hormnio luteinizante; FSH, hormnio foliculoestimulante; SHBG, globulina ligadora de hormnio sexual.

Tratamento
O tratamento depende da causa e do desejo de manuteno da fertilidade. A reposio de testosterona
a base do tratamento e tem por objetivo restaurar e manter a funo sexual e caracteres sexuais
secundrios no paciente com hipogonadismo primrio ou secundrio (quando a fertilidade no o
objetivo). A induo de espermatognese pode ser obtida por meio da estimulao hormonal
apropriada em pacientes com hipogonadismo secundrio, mas no em pacientes com hipogonadismo
primrio (pelo dano aos tbulos seminferos). No hipogonadismo primrio, as opes de fertilidade
restringem-se doao de esperma, adoo ou, em alguns casos, reproduo assistida com
injeo de esperma intracitoplasmtico.

Terapia de reposio com testosterona

Existem diversas formulaes andrognicas disponveis, sendo a escolha do mtodo dependente da
via de administrao, do perfil de efeitos adversos e do custo (Tabela 39.1). No Brasil, no entanto,
apenas as formulaes intramusculares esto disponveis comercialmente.
 Formas de reposio andrognica de administrao oral, como metiltestosterona, fluoximesterona,
oximetalona e oxandrolona, no devem ser utilizadas devido hepatotoxicidade e ao risco de
neoplasia hepatocelular. O undecanoato de testosterona oral, embora no tenha a mesma
hepatotoxicidade que as outras formas orais, apresenta uma resposta clnica menos consistente do
que a forma injetvel, e sua durao de ao exige 2 a 3 tomadas dirias.

TABELA 39.1 Formulaes para terapia de reposio com testosterona

Via de Pre parao
Administrao
Intramuscular Enantato de testosterona/cipionato de
testosterona (Deposteron 200 mg)
Fenilpropionato 60 mg + isocaproato 60 mg +
propionato 30 mg + decanoato testosterona
100 mg (Durateston 250 mg)
Intramuscular de Undecanoato de testosterona
ao prolongada (Nebido 1.000 mg)
Subcutnea Implantes de testosterona (Testopel)
T ransdrmica Adesivo escrotal (Testoderm )
Adesivo no escrotal (Testoderm T T S,
Androderm )
Testosterona gel (AndroGel 1%; 1,62%,
Testim 1%, Fortesta 2%, Axiron 2%)
Bucal Testosterona
(Striant SR)
Sublingual Testosterona ciclodextrina
Posologia
150200 mg IM, a cada 2
semanas ou 75100 mg a
cada semana
1.000 mg IM seguido por 1.000
mg
IM em 6 semanas seguido de
1.000 mg IM a cada 1014
semanas
36 pellets de 75 mg inseridos
SC cada 36 meses
1 adesivo a cada manh
(libera 46 mg/d de testosterona)
1 adesivo de 5 mg noite,
diariamente (dorso, brao, coxa,
abdome longe de reas
de presso)
510% gel 1% 1x/dia
Friccionar gel no brao, abdome,
ou ombro at secar; lavar mos
aps; pode cobrir a rea de
aplicao
30 mg, 2x/dia;
Colocar acima do dente incisivo
5 mg 3x/dia
Vantage ns e de svantage ns
Preo acessvel, longo tempo no mercado
No mimetiza ritmo endgeno de liberao de
testosterona (oscilao dos nveis sricos; oscilaes de
humor,
libido); aplicao IM frequente
Nveis mais fisiolgicos de testosterona srica;
menor frequncia na aplicao
Custo elevado e maior volume de medicao aplicada
(4 mL); tosse reportada logo aps administrao
em pequeno nmero de pacientes
Aplicado sob a pele por meio de inciso; risco de infeco,
fibrose e extruso espontnea do pellet
Risco de reao cutnea
Nveis estveis de testosterona srica
Risco de reao cutnea em at 30%
(rodzio do local de aplicao do
adesivo para evitar reaes cutneas)
Baixo risco de irritao cutnea; permite dose flexivel;
nveis estveis de testosterona srica
Risco de transferir o gel para parceira por contato
direto com a pele
Adere bochecha e com liberao contnua de testosterona;
nveis de testosterona srica equivalentes testosterona
gel e superior ao adesivo
Efeitos gengivais em 16% dos casos; alterao paladar

Riscos do tratamento
Efeitos adversos comuns para os quais h forte evidncia mostrando associao entre esses efeitos e
o uso de testosterona so eritrocitose e reduo de lipoprotena de alta densidade (HDL) colesterol.
Outros potenciais efeitos so pele oleosa, deteco de cncer de prstata subclnico, progresso de
cncer de prstata metasttico, reduo da produo de espermatozoides e da fertilidade, hiperplasia
benigna de prstata, ginecomastia, alopecia andrognica, crescimento do cncer de mama, apneia do
sono, reteno de lquidos e aumento do risco de doena cardiovascular (DCV).

Benefcios do tratamento
Os estudos que avaliaram os benefcios da terapia de reposio de testosterona (TRT) so escassos
e, em sua maioria, inconsistentes, no havendo consenso entre os especialistas a respeito dos
verdadeiros benefcios do tratamento nos diferentes aspectos clnicos da doena. De uma forma
geral, o uso da testosterona induz o desenvolvimento e a manuteno da virilizao e melhora a
libido e a disfuno sexual secundria ao hipogonadismo. H um aumento da massa e da fora
muscular j nos primeiros dois meses de tratamento, com reduo da gordura corporal e visceral,
alm da melhora do humor e bem-estar. Ocorre estabilizao da perda ou at mesmo aumento de
massa ssea, principalmente naqueles com menor densidade ssea no incio do tratamento (benefcio
ocorre principalmente no primeiro ano). No h ensaios clnicos avaliando o uso de testosterona na
preveno de fraturas em homens hipogondicos.

Acompanhamento
Dose de testosterona
O paciente deve ser avaliado 3 a 6 meses aps o incio do tratamento. Aps estabilizao da
dosagem da testosterona e do quadro clnico, a reavaliao pode ser feita a cada 6 a 12 meses, a fim
de verificar se houve melhora dos sintomas com o tratamento, bem como avaliar seus efeitos
adversos.
O alvo de valor de testosterona total a ser atingido a mdia do valor de referncia para
normalidade (p. ex., 500 a 600 ng/dL).
Pacientes que fazem uso de testosterona injetvel (cipionato ou enantato) devem coletar o exame na
metade do intervalo entre uma aplicao e outra. Alterar dosagem e frequncia da aplicao em
caso de valores > 700 ng/dL (> 24,5 nmol/L) ou < 400 ng/dL (< 14,1 nmol/L).
Pacientes em uso de undecanoato de testosterona devem medir o nvel srico logo antes da prxima
aplicao e devem mant-lo na mdia do valor de normalidade. Caso no esteja conforme o
desejado, alterar o intervalo de aplicao.
Pacientes em uso de adesivo transdrmico devem medir testosterona 3 a 12 horas aps aplicao;
devendo estar em uso do adesivo no mnimo de 7 dias para avaliao.
Pacientes que utilizam gel, aps um ms do incio do uso, devem coletar em qualquer horrio e
pelo menos duas vezes, para monitorizao dos nveis de testosterona em virtude da ocorrncia de
flutuaes sricas.

LH srico
Nos pacientes com hipogonadismo primrio, a normalizao do LH tambm pode ser usada como
auxiliar para monitorizao do tratamento, no importando a forma teraputica de testosterona usada.

Hematcrito
Dosar em 0, 3, 6 meses e, aps, anualmente. Se hematcrito > 54%, suspender o tratamento at que o
hematcrito esteja em nveis seguros, e o paciente tenha sido avaliado para hipxia e apneia do sono.
Reiniciar a terapia com dose reduzida.

Densitometria ssea
Solicitar aps 1 a 2 anos de tratamento em pacientes com osteoporose ou fraturas de baixo impacto.

Antgeno prosttico especfico (PSA)

Em homens 40 anos com PSA basal > 0,6 ng/mL, o exame de toque retal deve ser realizado e o
PSA deve ser dosado antes de iniciar o tratamento, 3 a 6 meses aps, seguidos por novas dosagens
em intervalos conforme as recomendaes das diretrizes de rastramento de cncer de prstata de
acordo com idade e etnia. Avaliao urolgica deve ser solicitada se houver: aumento do PSA de 1,4
ng/mL em 12 meses durante o tratamento com testosterona, aumento de PSA de 0,4 ng/mL/ano aps 6
meses de tratamento com testosterona (vlido somente se houver valores de PSA aferidos nos ltimos
dois anos), deteco de anormalidade do exame do toque da prstata ou sintomas obstrutivos graves
(escore de sintomas IPSS > 19) de hiperplasia de prosttica benigna.2

Contraindicaes da terapia de reposio com testosterona

As seguintes situaes clnicas esto associadas a um maior risco de eventos adversos e, por isso, a
reposio de testosterona de uma forma geral est contraindicada. Essas condies clnicas so:

Alto risco de efeitos adversos: cncer de prstata metasttico, cncer de mama.

Moderado risco de efeitos adversos: ndulo de prstata no avaliado; PSA > 4 ng/mL (> 3 ng/mL
em pacientes negros ou com parentes de primeiro grau com cncer de prstata); hematcrito >
50%; sintomas graves obstrutivos de trato urinrio associados hiperplasia prosttica benigna
(escore IPSS > 19) e insuficincia cardaca congestiva (ICC) no controlada ou parcialmente
controlada.

Peculiaridades da terapia de reposio com testosterona no

hipogonadismo de incio tardio
O hipogonadismo de incio tardio est associado a vrias condies clnicas, entre elas o DM2, a
sndrome metablica, a osteoporose, a disfuno ertil, a sarcopenia e as situaes de aumento do
risco cardiovascular (acidente vascular enceflico [AVE], ataque isqumico transitrio [AIT]). No
est claro at o momento se o tratamento reverte essas condies, alm de poder trazer riscos
indesejveis. Os principais riscos da teraputica nessa faixa etria so dislipidemia (reduo de
HDL), reteno de lquidos, ginecomastia, eritrocitose excessiva, aumento do risco para DCV
(controverso), exacerbao da apneia do sono, hiperplasia benigna de prstata, cncer de prstata
incipiente. Assim, no recomendado o tratamento universal para estes pacientes. O caso deve ser
discutido individualmente com o paciente, e a TRT deve ser considerada especialmente naqueles
com sintomas importantes e nveis consistentemente baixos de testosterona total. No h consenso
sobre quais valores de testosterona srica devem ser atingidos, mas os benefcios parecem ser
maiores com valores iniciais menores. Para alguns autores, deve-se manter o nvel srico-alvo de
testosterona total nessa populao em torno de 300 a 400 ng/dL.

Terapia para infertilidade

Nos pacientes cuja fertilidade o objetivo, as gonadotrofinas so o tratamento de escolha para a
maioria dos casos. Inicia-se com o uso de gonadotrofina corinica humana (hCG biologicamente
semelhante ao LH com meia-vida mais longa) 2.000 U intramuscular ou subcutnea 3 vezes por
semana. A testosterona medida a cada 1 a 2 meses e deve ser mantida entre 400 a 800 ng/dL aps 4
meses de uso de hCG com ajustes da dose conforme necessrio. O espermograma realizado 1 a 3
meses aps os nveis de testosterona desejveis terem sido atingidos, e as caractersticas do esperma
no devem ser usadas para ajustar a dose de hCG. O aumento do volume testicular e do nmero de
espermatozoides geralmente ocorre aps seis meses de tratamento. Quando esse objetivo no for
alcanado aps 12 a 24 meses, FSH recombinante humano acrescentado ao tratamento (150 a 300 U
subcutnea, em dias alternados). Se aps um ano ou mais de tratamento combinado a gestao ainda
no tiver ocorrido, esto indicadas tcnicas de reproduo assistida.
O uso de GnRH em bomba de infuso, com liberao de pulsos a cada duas horas, mimetizando os
pulsos fisiolgicos e estimulando a produo de LH e FSH, uma alternativa para os pacientes cuja
causa do hipogonadismo seja hipotalmica. O citrato de clomifeno no eficaz no tratamento da
infertilidade cuja causa seja o hipogonadismo secundrio.

Referncias
1 Free & Bioavailable Testosterone Calculator. [capturado em 3 jan 2015]. Disponvel em: http://www.issam.ch/freetesto.htm
2 Urological Sciences Research Foundation. International Prostate Symptom Score (IPSS). [capturado em 3 jan de 2015]. Disponvel
em: http://www.usrf.org/questionnaires/AUA_SymptomScore.html

Leituras sugeridas
Basaria S. Male hypogonadism. Lancet. 2014;383 (9924):1250-63.
Bhasin S, Cunninghan GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swedloff RS, et al. Testosterone therapy in men with androgen
deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2536-59.
Fernndez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, Lampropulos JF, Albuquerque F, Mullan RJ, et al. Clinical review 1: adverse effects of
testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2560-75.
Moura F, Porto da Cruz TR, Vilar L. Hipogonadismo masculino. In: Vilar L, editor. Endocrinologia clnica. 5. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan; 2013.
Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med.
2004;350(5):482-92.
Snyder PJ. Testosterone treatment of male hypogonadism. UpToDate [Internet]. 2014 [capturado em 18 jan 2015]. Disponvel em: http://
www.uptodate.com/contents/testosterone-treatment-of-male-hypogonadism
40
Ginecomastia
Fabola Costenaro
Ticiana C. Rodrigues
Mauro A. Czepielewski
Sandra Pinho Silveiro

Definio
A ginecomastia, condio clnica muito comum, caracteriza-se pela proliferao do tecido glandular
mamrio masculino com dimetro maior do que 0,5 cm de dimetro, retromamilar. Pode ser um
achado ocasional do exame fsico, geralmente indolor, ou se apresentar como aumento agudo
unilateral ou bilateral associado sensibilidade ou desconforto mamrio. Pode ser definida como
fisiolgica associada s mudanas hormonais relacionadas faixa etria ou pode ser patolgica.
A ginecomastia fisiolgica possui distribuio etria trimodal, ocorrendo em recm-nascidos
(RNs), no perodo puberal e nos idosos. A prevalncia fica em torno de 60 a 90% nos neonatos, 50 a
65% nos adolescentes e acima de 70% nos homens entre 50 a 79 anos. A ginecomastia patolgica
muito mais rara.

Etiologia
O mecanismo da ginecomastia o desequilbrio entre a ao do estrognio livre em relao ao
da testosterona livre no tecido mamrio. A ginecomastia patolgica pode estar associada a vrias
condies, conforme descrito no Quadro 40.1, ou ainda estar associada ao uso de medicamentos,
conforme descrito no Quadro 40.2. Em sua fase inicial, existe proliferao de tecido glandular
mamrio e, ao longo do tempo (nos casos em que no ocorreu regresso espontnea), o tecido
glandular vai sendo transformado em tecido fibrtico.
O cncer de mama uma patologia rara no sexo masculino, representando 1% do total de casos de
cncer de mama. Entretanto, devido sua gravidade, deve ser sempre considerado durante a
avaliao do paciente com ginecomastia.

QUADRO 40.1

Causas de ginecomastia patolgica

Defeito de sntese/resistncia andrognica Tumor testicular
Mutao no receptor de andrognio Tumor das clulas de Sertoli
Deficincia de enzimas esteroidognicas Tumor das clulas de Leydig
Disfuno hormonal Tumor testicular produtor de hCG
Hipertireoidismo Tumor germinativo extragonadal
Hiperprolactinemia Tumor suprarrenal
Acromegalia Carcinoma suprarrenocortical
Sndrome de Cushing Sndromes familiares
 Doenas sistmicas Sndrome de Peutz-Jeghers
Insuficincia heptica crnica Complexo de Carney
Insuficincia renal Excesso de aromatase familiar
Aids Hipogonadismo hipergonadotrfico
Hemocromatose Leso testicular, anorquia, criptorquidia
Outras Sndrome de Klinefelter
Trauma mamrio Hipogonadismo hipogonadotrfico
Obesidade Tumor de regio hipotlamo-hipofisria
Realimentao aps desnutrio Radioterapia
Varicocele Sndrome de Kallmann
Idioptica
hCG, gonadotrofina corinica humana (do ingls human chorionic gonadotropin).

QUADRO 40.2

Substncias envolvidas na etiologia da ginecomastia

Hormnios: Esteroides anabolizantes, andrgenos, agonistas estrognicos, estrognios, hCG, GH
Antiandrognicos: Acetato de ciproterona, flutamida, agonistas ou anlogos das gonadotrofinas
Antibiticos: Isoniazida, metronidazol
Antifngicos: Cetoconazol
Antiulcerosos: Cimetidina, ranitidina, omeprazol
Quimioterpicos: Agentes alquilantes, metotrexato
Cardiovasculares: Amiodarona, IECAs, digoxina, metildopa, nifedipina, verapamil, reserpina, espironolactona
Psicoativos: Diazepam, haloperidol, fenotiazinas, tricclicos, antipsicticos atpicos
Drogas ilcitas: Herona, maconha, metadona
Outros: Fenitona, penicilamina, teofilina, inibidores da protease, metoclopramida, lcool
hCG, gonadotrofina corinica humana; GH, hormnio do crescimento; IECA, inibidores da enzima conversora da angiotensina.

Classificao
Ginecomastia fisiolgica
A ginecomastia pode ocorrer de forma benigna em trs fases da vida: logo aps o nascimento, na
puberdade e na senilidade.

Ginecomastia do recm-nascido (neonatal)

Os altos nveis de estradiol e de progesterona produzidos pela me durante a vida fetal estimulam o
tecido mamrio do feto causando ginecomastia, que pode persistir por algumas semanas at o
primeiro ano de vida, sem nenhuma repercusso clnica para o RN. Uma mnima descarga mamria
pode ocorrer em alguns casos.

Ginecomastia puberal
O aumento transitrio da glndula mamria comum na adolescncia. Entre os 11 e os 14 anos de
idade, a ginecomastia detectvel em at 65% dos meninos e em 80% destes de forma bilateral.
Durante este perodo, a produo de estrognio pelos testculos e pelos tecidos perifricos se
sobrepe produo de testosterona. possvel que a sensibilidade do tecido mamrio ao
estrognio tambm esteja aumentada nestes pacientes. A regresso espontnea ocorre na maioria dos
meninos aps seis meses, quando os nveis de testosterona vo progressivamente atingindo os
valores de adulto, mas a ginecomastia pode persistir em at 5% dos casos, podendo necessitar
investigao complementar.

Ginecomastia senil
O percentual de ocorrncia aumenta gradualmente com a idade, com maior frequncia em homens
acima dos 60 anos. A etiologia deve-se reduo progressiva dos nveis de testosterona livre e ao
aumento progressivo da porcentagem de gordura corporal que ocorre com o passar dos anos.

Ginecomastia patolgica
Ginecomastia patolgica definida por tecido mamrio palpvel entre 2 e 4 cm de dimetro de
etiologia no fisiolgica, podendo ser decorrente de diversas causas, as quais so descritas a seguir:

Tumoral
Carcinoma de suprarrenal pode produzir grandes quantidades de estrognio diretamente pelas clulas
tumorais ou indiretamente pela converso perifrica dos andrgenos fracos, como a androstenediona,
a desidroepiandrosterona (DHEA) e o sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA) em estrognio.
Estes pacientes geralmente exibem desenvolvimento rpido de ginecomastia, nveis elevados de
andrgenos (em especial SDHEA) e achados decorrentes do aumento simultneo de outros
hormnios suprarrenais (cortisol e aldosterona).
Tumores testiculares tambm podem elevar os nveis de estrognios circulantes. Este estrognio
pode ser produzido diretamente pelas clulas tumorais, como nos tumores de clulas de Leydig,
indiretamente pela produo aumentada de aromatase nos tumores de clulas de Sertoli ou ainda
estimulado pela hCG dos tumores de clulas germinativas. A hCG estimula a produo de estradiol e
testosterona testicular. Os tumores testiculares so grandes o suficiente para serem palpados em
metade dos pacientes, e a ultrassonografia testicular necessria para deteco tumoral nos demais
casos.
A produo ectpica de hCG extra gonadal por tumores germinativos, de origem pulmonar, renal,
heptica, gstrica ou do sistema nervoso central (SNC) tambm podem estimular a produo
hormonal testicular e causar ginecomastia.
Algumas sndromes genticas esto relacionadas a tumores testiculares produtores de aromatase,
como sndrome de Peutz-Jegher, que pode apresentar ginecomastia associada a tumor de clulas de
Sertoli, leses pigmentadas ao redor da boca e carcinoma de clon e o complexo de Carney, que
pode apresentar, alm do tumor de clulas de Sertoli, manchas cutneas hiperpigmentadas, mixomas,
adenomas e hiperplasia pigmentada suprarrenal primria.

Substncias exgenas e medicamentos

Diversas medicaes ou cremes tpicos podem ser fontes de estrognio ou substncias estrognicas
para absoro e ao sistmica (Quadro 40.2).
 Outras medicaes, como a digoxina, podem ter propriedades estrognicas intrnsecas e estimular
o crescimento da mama. Alm disto, suplementos contendo lavanda, tribulis terrestris e o consumo
de mais de 300 mg de soja ao dia tm sido associados ginecomastia.
Os esteroides andrognicos podem ser convertidos a estrognio por meio da sua aromatizao,
sendo uma causa comum de ginecomastia. steres de testosterona aumentam substancialmente a
concentrao de estradiol e comumente resultam em ginecomastia transitria. Isto mais comum em
pacientes com hipogonadismo durante o tratamento inicial com testosterona. Adultos atletas usando
esteroides anabolizantes tambm podem apresentar esse problema. A administrao de hCG exgena
a pacientes com hipogonadismo aumenta tanto os nveis de testosterona quanto os de estradiol,
podendo estar associada ginecomastia, em geral transitria.
Os medicamentos como o cetoconazol, que inibem a esteroidognese, tambm podem causar
ginecomastia. Vrias medicaes bloqueiam a ao dos andrgenos nos tecidos, por se ligarem aos
seus receptores como a espironolactona, a cimetidina e a flutamida, que bloqueiam a ao dos
andrgenos nos tecidos por se ligarem aos seus receptores e competirem com a ao dos andrgenos.
A finasterida, inibidor da enzima 5 -redutase, utilizada em pacientes com cncer de prstata e em
casos de alopecia andrognica, inibe a converso da testosterona em diidrotestosterona, que um
andrgeno mais potente e no aromatizvel. Alm disso, a testosterona adicional pode ser
aromatizada em estrognio, potencializando o efeito estrognico sobre o andrognico. A maconha
tambm tem sido associada com desenvolvimento de ginecomastia.

Hipogonadismo
No hipogonadismo primrio, a deficincia relativa da secreo de andrgenos resulta em aumento
das gonadotrofinas (hormnio luteinizante [LH] e hormnio foliculoestimulante [FSH]). Esse
hipergonadotrofismo estimula os testculos a secretarem estradiol em excesso. Associado
converso dos andrgenos fracos suprarrenais em estradiol, ambos os mecanismos resultam em
ginecomastia. A sndrome de Klinefelter (caritipo XXY) apresenta prevalncia de ginecomastia de
85%, sendo um exemplo tpico dessa condio. Todas as outras formas de doena testicular primria,
incluindo trauma, orquite viral, criptorquidia, hemocromatose, esto associadas ginecomastia, pela
mesma base fisiolgica.
Medicamentos quimioteraputicos citotxicos ou irradiao na pelve ou abdome inferior podem
produzir disfuno testicular transitria ou permanente.
Tumores hipotlamo-hipofisrios, neurocirurgias envolvendo o sistema hipotlamo-hipofisrio e
radioterapia do SNC, sndrome de Kallmann e outras doenas com dano nas gonadotrofinas
associam-se ginecomastia por hipogonadismo secundrio.

Resistncia andrognica e defeitos da biossntese dos andrgenos

Como os andrgenos so inibidores do desenvolvimento mamrio, as condies associadas ao
comprometimento da sntese ou ao dos andrgenos esto relacionadas ginecomastia. Nos casos
mais extremos, a resistncia completa a andrgenos resulta no desenvolvimento de tecido mamrio
normal ou maior do que o normal em pacientes do sexo masculino. Em sndromes com resistncia
parcial, ginecomastia em grau mais leve pode ocorrer decorrente de mecanismos similares.
 Os pacientes com alteraes congnitas da CYP17 (17-hidroxilase), CYP21 A2 (21-hidro-
xilase) e 3 -hidroxiesteroide-desidrogenase, alm da deficincia da 5 -redutase, tambm podem
apresentar ginecomastia.

Doenas sistmicas
Manifestaes de hipogonadismo so comuns em pacientes com doena renal crnica (DRC), estando
presente em cerca de 50% dos pacientes em hemodilise. Nestes pacientes, h supresso da
produo de testosterona e dano testicular direto secundrio uremia e so encontrados nveis
elevados de prolactina, de LH e FSH e reduo dos nveis de testosterona com aumento do estradiol.
A hepatopatia crnica prejudica a degradao do estrognio e aumenta a globulina carreadora de
hormnios sexuais (SHBG), o que contribui para o aumento de estrognios circulantes. O etilismo
crnico danifica a esteroidognese testicular, podendo desencadear um estado de hipogonadismo
hipergonadotrfico; alm disso, os fitoestrognios do lcool podem agravar o desequilbrio
estrognio/testosterona.
Na hemocromatose, pode haver dano heptico, hipofisrio e testicular e, desta maneira, ocorrer
interferncia na sntese de testosterona.
Ginecomastia pode ocorrer em pacientes em fase de recuperao de doenas crnicas associadas
com desnutrio, como tuberculose, Aids (sndrome da imunodeficincia do adulto) e diabetes melito
(DM) descompensado. Na fase inicial de recuperao destes quadros, h uma restituio da funo
hormonal aps a fase inicial de inibio das gonadotrofinas que, associada ao atraso na recuperao
heptica da degradao estrognica, resulta no excesso temporrio de estrognio em relao
testosterona desta fase. O fgado regenera-se entre 1 a 2 anos aps a recuperao do estado
nutricional e, neste momento, a ginecomastia, geralmente, desaparece.

Anormalidades nos hormnios reguladores

A hiperprolactinemia determina a reduo do hormnio liberador de gonodotrofinas, alm de
inibio testicular da produo de testosterona, podendo levar ao desenvolvimento da ginecomastia.
O hipotireoidismo primrio grave pode estimular a secreo de prolactina e tambm estar associado
ginecomastia. No hipertireoidismo, ocorre aumento da SHBG e, como a afinidade da globulina
maior para a testosterona do que para o estradiol, existe um aumento da biodisponibilidade de
estradiol livre. Outro mecanismo presente no hipertireoidismo o aumento da aromatizao de
andrgenos em estrognios. Na acromegalia, pode ocorrer deficincia parcial das gonadotrofinas e
aumento da atividade lactotrfica, determinadas pela ao do GH e pela cossecreo de prolactina,
que ocorre em cerca de metade dos tumores. Na sndrome de Cushing (SC), a ginecomastia
relaciona-se com a interferncia direta dos glicocorticoides na sntese de testosterona, determinando
um estado de hipogonadismo relativo. Outro fator importante o aumento do tecido adiposo,
relacionado com o aumento da aromatase e da leptina, que contribuem para o aumento do estrognio
circulante.

Trauma local
Ginecomastia traumtica tem sido evidenciada aps toracotomia, aps infeco por herpes-zster na
parede torcica e aps irradiao local.
Idioptica
Em 25% dos casos de ginecomastia, nenhuma causa identificada, podendo refletir um aumento
espordico da atividade da aromatase ou aumento da sensibilidade do tecido mamrio ao estrognio
circulante.

Diagnstico
Avaliao clnica
Diante do paciente com ginecomastia, fundamental diferenciar se o caso corresponde
ginecomastia patolgica ou fisiolgica. A histria e o exame fsico completo so capazes de
identificar a etiologia da ginecomastia em at 83% dos casos.
Ateno particular deve ser dada ao uso de medicaes e de suplementos, ao abuso de lcool ou
drogas ilcitas, bem como outras exposies qumicas. Alm disso, a durao e o perodo do
desenvolvimento mamrio devem ser analisados, pois crescimento mamrio rpido que ocorreu
recentemente, com mama sensvel/dolorosa, mais preocupante que ginecomastia crnica indolor.
Adicionalmente, deve ser questionada fertilidade, disfuno ertil e libido para excluir
hipogonadismo como causa potencial. Sinais e sintomas de doenas sistmicas subjacentes, como
hipertireoidismo, Aids, doena heptica ou insuficincia renal, tambm devem ser investigados.
No exame fsico, fundamental a avaliao antropomtrica, a palpao da mama, a palpao dos
testculos, alm da pesquisa de sinais de feminilizao. A palpao da mama deve ser realizada com
o paciente em decbito dorsal com as suas mos atrs da cabea e por meio do movimento de pina
do polegar contra indicador na base da mama o mdico avaliar se h tecido mamrio verdadeiro, o
dimetro da massa glandular e a sua localizao em relao ao mamilo como retro-mamilar ou
excntrica. Nos pacientes obesos, pode haver pseudoginecomastia, que se caracteriza pelo acmulo
de tecido adiposo na regio mamria. Nos casos de pseudoginecomastia, a consistncia da palpao
do tecido adiposo mamrio ser semelhante ao da gordura pr-axilar e abdominal. Eventualmente,
uma ultrassonografia mamria pode ser necessria para diagnstico diferencial da
pseudoginecomastia com ginecomastia.
fundamental identificar as caractersticas sugestivas de cncer, conforme descrito no Quadro
40.3. Se a diferenciao entre ginecomastia e cncer de mama no puder ser realizada apenas
baseada nos achados de exame fsico, deve ser realizada mamografia, que oferece 90% de
sensibilidade e especificidade para a distino. Pacientes com sndrome de Klinefelter possuem
risco 30 vezes maior de cncer de mama.
O volume do tecido mamrio pode auxiliar na avaliao diagnstica, uma vez que, geralmente, as
condies patolgicas esto associadas a tecido glandular > 4 a 5 cm de dimetro.
Um exame testicular cuidadoso essencial. Testculos pequenos bilateralmente implicam
insuficincia testicular, e testculos assimtricos ou massa testicular sugerem possibilidade de
neoplasia. A presena de varicocele tambm est associada ginecomastia.

QUADRO 40.3
 Caractersticas da massa mamria associada a risco aumentado de cncer de mama
Unilateral
Consistncia endurecida ou aderida
Localizao perifrica ao mamilo
Secreo/retrao mamilar
Pele em casca de laranja ou ulcerada
Linfadenopatia axilar

Avaliao laboratorial
As indicaes para um procedimento diagnstico mais detalhado so as seguintes: presena de mama
sensvel, aumento rpido, massa dura e irregular e com leses maiores do que 4 cm de dimetro. Em
homens magros, ginecomastia com 2 a 4 cm de dimetro j deve ser avaliada.
Caso a avaliao clnica inicial no seja esclarecedora e se constate ginecomastia patolgica
(Figura 40.1), exames laboratoriais devem ser solicitados, incluindo provas de funo heptica e
renal e exames hormonais (SDHEA, estradiol, LH, -hCG, testosterona, prolactina e funo
tireoideana). Se os testes estiverem alterados, prossegue-se a investigao complementar. Se forem
normais, como ocorre com frequncia, o paciente deve apenas ser observado.
FIGURA 40.1 Algoritmo de avaliao do paciente com ginecomastia patolgica.
, aumentado; , diminudo; TC, tomografia computadorizada; RX, radiografia; US, ultrassonografia.

Seguimento
Caso o paciente esteja utilizando algum medicamento potencialmente desencadeante de ginecomastia,
se possvel, este dever ser suspenso e o quadro clnico revisado em 30 dias. Em pacientes com
ginecomastia fisiolgica, deve ser realizada reavaliao clnica em 3 a 6 meses para examinar a
evoluo do volume da mama.

Tratamento
A resoluo espontnea da ginecomastia ocorre em mais de 95% dos casos de ginecomastia puberal
dentro de um ano; caso no haja regresso, o tratamento pode ser necessrio. As condies
etiolgicas devem ser corrigidas sempre que possvel.
Tumores testiculares, como os tumores de clulas de Leydig ou de clulas de Sertoli, devem ser
removidos cirurgicamente. Em caso de tireotoxicose, insuficincia renal ou heptica, terapia
apropriada deve ser iniciada. Nos casos de hipogonadismo, a reposio de testosterona resolve a
desproporo entre estrognio e testosterona e tende a reverter a ginecomastia.
Se nenhuma anormalidade patolgica for detectada, o tratamento apropriado a observao. Um
exame da mama cuidadoso dever ser realizado inicialmente a cada trs meses at a regresso da
ginecomastia ou sua estabilizao, e aps, anualmente. Entretanto, nos casos em que houver
persistncia da ginecomastia associada dor ou incmodo psicolgico, pode ser oferecido
tratamento medicamentoso ou mesmo cirrgico.
O tratamento da ginecomastia mais eficaz quando institudo na fase proliferativa dolorosa, o que
pode resultar em regresso completa do tecido mamrio, pois aps um ano de instalao, a presena
de tecido fibroso dificulta a regresso do tecido mamrio, e o tratamento cirrgico (mastectomia,
com ou sem liposuco) pode ser necessrio.
A evidncia cientfica para o tratamento medicamentoso na ginecomastia de baixa qualidade,
proveniente de estudos com poucos pacientes e, muitas vezes, no controlados por placebo. Entre as
medicaes disponveis, o modulador seletivo do receptor estrognico tamoxifeno a opo mais
adequada, com respostas em 60 a 100% dos casos de ginecomastia de incio recente. O tamoxifeno
20 mg ao dia, por 3 a 9 meses, pode resultar em regresso parcial ou completa do tecido mamrio e
alvio da dor; e para os pacientes responsivos, o resultado j pode ser avaliado em 30 dias. O
tamoxifeno 10 a 20 mg ao dia pode ser indicado como profilaxia da ginecomastia aos pacientes que
recebero bicalutamida para tratamento de cncer prosttico. Clomifeno pode se usado,
especialmente em casos de hipogonadismo secundrio, mas a evidncia cientfica suportando o seu
uso muito escassa e deve ser avaliado o risco/benefcio do tratamento para cada paciente
individualmente.
Quando houver suspeita de cncer de mama, deve ser realizada a bipsia da massa tumoral, sendo
que e a mastectomia dever ser realizada caso seja confirmada a neoplasia.

Leituras sugeridas
Braunstein GD. Clinical practice: gynecomastia. N Engl J Med. 2007;357(12):1229-37.
Dickson G. Gynecomastia. Am Fam Physician. 2012;85(7):716-22.
Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia: pathophysiology, evaluation, and management. Mayo Clin Proc. 2009;84(11):1010-15.
Narula HS, Carlson HE. Gynaecomastia-pathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(11):684-98.
PARTE VIII
 Crescimento e
desenvolvimento
41
Precocidade sexual
Fabola Satler
Caroline Kaercher Kramer
Ticiana C. Rodrigues
Regina Helena Elnecave

Definio
A precocidade sexual definida como o desenvolvimento de boto mamrio (telarca), pelos
pubianos/axilares (pubarca) ou sangramento menstrual (menarca) antes de 8 anos de idade nas
meninas; e o aumento de volume testicular ( 4 mL) ou pubarca antes de 9 anos de idade nos
meninos. Entretanto, h subgrupos de crianas hgidas, especialmente meninas e da raa negra, que
iniciam a puberdade mais cedo e que, em geral, progridem lentamente ou apresentam involuo dos
sinais puberais, sem repercusso sobre a idade da menarca ou sobre a estatura final. Apesar disso, a
antecipao da idade limite para o diagnstico de precocidade sexual ainda permanece controversa.
Pela ao dos hormnios gonadais (esteroides sexuais), ocorre aumento da velocidade de
crescimento (geralmente > 8 cm/ano) e avano na idade ssea (idade ssea acima de 2 desvios-
padro da mdia para idade cronolgica) de maneira desproporcional, ou seja, o avano da idade
ssea maior do que a velocidade de crescimento, produzindo o paradoxo da estatura elevada na
infncia e baixa estatura na vida adulta. Adicionalmente, poder haver antecipao da capacidade
reprodutiva, comportamento sexualizado e prejuzo social para a criana e a famlia.

Classificao
A precocidade sexual pode ser classificada como:
1. Puberdade precoce central (PPC) ou verdadeira: Quando o aumento da produo de
esteroides sexuais dependente da maturao prematura do eixo hipotlamo-hipfise-gonadal
(HHG).
2. Puberdade precoce perifrica (PPP): Quando a produo dos hormnios sexuais
independente do estmulo hipotlamo-hipofisrio, ou a criana foi exposta a esteroides sexuais
exgenos. Pode ser isossexual, isto , quando os caracteres so os mesmos do sexo da criana, e
heterossexual, quando ocorre virilizao de meninas e feminizao de meninos.
O surgimento dos caracteres sexuais de forma precoce pode ocorrer isoladamente, com o
desenvolvimento apenas de mamas (telarca precoce), apenas de pelos pubianos/axilares (pubarca
precoce) e, mais raramente, apenas de sangramento menstrual (menarca precoce), considerados
variaes do desenvolvimento puberal.

Puberdade precoce central ou verdadeira

A PPC causada pela maturao precoce do eixo HHG. 10 a 23 vezes mais frequente nas meninas,
sendo responsvel por 95% dos casos de precocidade sexual feminina e 50% dos casos masculinos.
Nas meninas, a causa mais comum a idioptica, e nos meninos, as leses do sistema nervoso central
(SNC) (Quadro 41.1). Assim, a avaliao do SNC, por meio de ressonncia magntica (RM) ou
tomografia computadorizada (TC) de sela trcica em todos os meninos e na maioria das meninas
indicada, uma vez que a puberdade precoce pode ser a primeira e nica manifestao de uma leso
no SNC.

QUADRO 41.1

Etiologia da puberdade precoce central

Idioptica
Alteraes no SNC
Tumores (p. ex., hamartoma de tubo cinerium, gliomas, astrocitomas)
Radioterapia
Processos inflamatrios/infecciosos
TCE
Hidrocefalia
Mielomeningocele
Leses vasculares
Exposio crnica aos esteroides sexuais
Hiperplasia suprarrenal congnita
SNC, sistema nervoso central; TCE, trauma cranienceflico.

Puberdade precoce perifrica

Neste tipo de distrbio da puberdade, ocorre o excesso da secreo de esteroides sexuais pelas
suprarrenais ou pelas gnadas, independentemente do estmulo hipotlamo-hipofisrio. A perda da
cronologia do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios sugere PPP. A principal etiologia
no sexo feminino so os cistos ovarianos foliculares e tumores ovarianos; e no sexo masculino, so
os tumores das clulas de Leydig (Quadro 41.2).

QUADRO 41.2

Etiologia da puberdade precoce perifrica

MENINAS
Isosexual
Cisto folicular
Tumor ovariano ou suprarrenal produtor de estrognio
Luteoma
Iatrognico ou exgeno (exposio ao estrognio em alimentos, medicaes ou cosmticos)
Heterosexual
Hiperplasia suprarrenal congnita virilizante (p. ex., CYP 21, CYP 11B1, deficincia de 3-HSD tipo 2)
Tumor suprarrenal virilizante
Tumor ovariano virilizante
Iatrognico (exposio a andrognio)
MENINOS
Isosexual
 Tumores secretores de hCG do SNC ou fora do SNC
Hiperplasia suprarrenal congnita virilizante (p. ex., CYP 21, CYP 11B1, deficincia de 3-HSD tipo 2)
Tumor suprarrenal virilizante
Tumor de clulas de Leydig
Testotoxicose familiar
Heterosexual
Tumor suprarrenal produtor de estrognio
Tumor testicular feminilizante (associao com sndrome de Peutz-Jeghers)
Sndrome do excesso de aromatase
Iatrognico (exposio ao estrognio)
ISOSSEXUAL EM AMBOS OS SEXOS
Sndrome de McCune Albright
Hipotireoidismo
HSD, hidroxiesteroide desidrogenase; hCG, gonadotrofina corinica humana; SNC, sistema nervoso central; LH, hormnio
luteinizante.

Formas isoladas
TELARCA PRECOCE: o desenvolvimento uni ou bilateral das mamas em meninas antes dos 8
anos de idade, sem outros sinais de puberdade. Normalmente, no h acelerao na velocidade de
crescimento ou avano na idade ssea. Ocorre, geralmente, durante os primeiros dois anos de vida,
podendo ocorrer tambm em torno dos seis anos. O tecido mamrio regride normalmente em um ano,
podendo, entretanto persistir por vrios anos at o estabelecimento da puberdade. A etiologia da
telarca precoce ainda no est bem elucidada, atribuindo-se seu surgimento ao aumento da
sensibilidade do tecido mamrio aos estrognios ou secreo transitria de estrognios por cistos
foliculares ovarianos.
PUBARCA PRECOCE: o surgimento precoce de pelos pubianos sem outra manifestao de
puberdade ou virilizao. Pode ocorrer tambm a presena de odor andrognico e, por vezes, acne.
mais comum no sexo feminino e, em geral, ocorre aps seis anos de idade. Provavelmente, a
etiologia a maturao precoce da zona reticular do crtex suprarrenal, com aumento da secreo
dos andrgenos suprarrenais ou tambm a hipersensibilidade dos folculos pilosos aos esteroides. Os
nveis sricos de sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA) podem atingir valores
correspondentes idade puberal, sendo um bom marcador do incio da atividade suprarrenal,
confirmando a adrenarca bioqumica e apresentando boa correlao com o incio da pubarca, porm
no possuem qualquer valor preditivo sobre a maturao gonadal. necessria excluso do
diagnstico de hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), tumor virilizante e sndrome de Cushing
(SC) para que a pubarca precoce seja considerada isolada. Pode haver um discreto aumento da
velocidade de crescimento e da idade ssea, sem prejuzo na estatura final. Embora seja considerada
uma variante normal do desenvolvimento puberal, nas meninas, h associao com maior incidncia
de sndrome dos ovrios policsticos (PCOS) na vida adulta.
MENARCA ISOLADA PRECOCE: a presena de menstruao sem nenhum outro sinal de
estimulao estrognica na menina. Pode ser resultado do aumento da sensibilidade uterina aos
nveis normais de estrognios. sempre necessrio excluir causas locais traumticas, abuso sexual,
doenas infecciosas e tumorais.
Diagnstico
A avaliao da criana com precocidade sexual inicia pela anamnese e exame fsico, seguida pela
avaliao da maturao esqueltica, exames laboratoriais e de imagem.
ANAMNESE: Deve-se questionar idade do surgimento dos caracteres sexuais e velocidade de
progresso; idade do incio da puberdade nos familiares; histria prvia de trauma no SNC;
possibilidade de exposio a esteroides sexuais; alm de reviso de sistemas incluindo presena de
cefaleia, alteraes visuais, convulses e dor abdominal.
EXAME FSICO: Verificar peso, estatura e calcular estatura-alvo (importante medir ambos os
pais); velocidade de crescimento; desenvolvimento puberal (estgios de Tanner, ver Figura 41.1);
diferenciar tecido mamrio de tecido adiposo; presena de manchas caf-com-leite e fraturas sseas
(sugestivos de sndrome de McCune Albright).

FIGURA 41.1 Estgios puberais de Tanner. (A) estgios mamrios. (B) estgios de pelos pubianos femininos e Tanner masculino.

De acordo com o sexo, a idade e o tipo de manifestao clnica inicial, ser direcionada a
avaliao laboratorial e de imagem:
 Meninas com at dois anos de idade, com telarca isolada at o estgio 3 de Tanner e sem
acelerao do crescimento ou problemas neurolgicos, em geral, apresentam uma situao benigna
e no progressiva, chamada de telarca precoce isolada. A avaliao complementar deve incluir
dosagens de estradiol e tireotrofina (TSH), radiografia de mo e punho para determinao da idade
ssea e ultrassonografia plvica para aferio do volume ovariano, uterino e espessura
endometrial, bem como verificao da presena de cistos ou, mais raramente, tumores. Nesta
idade, a resposta das gonadotrofinas no teste do hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH) (ou
LHRH) fisiologicamente semelhante da puberdade e, portanto, no til. O acompanhamento
clnico cuidadoso e frequente (a cada trs meses por um ano, e aps a cada seis meses) permitir
confirmar a impresso inicial de telarca isolada, ou indicar a necessidade de investigao
adicional.
Meninas com surgimento de mamas aps os dois anos de idade, embora possam apresentar telarca
isolada, requerem investigao completa mesmo antes da identificao de outros sinais e sintomas,
para que um tratamento especfico seja institudo. Tambm devem ser avaliadas as meninas com
surgimento isolado de pelos pubianos/axilares, odor andrognico ou acne abaixo dos oito anos de
idade. A Figura 41.2 demonstra a investigao de puberdade precoce nas meninas com mais de
dois anos.
Recomenda-se radiografia de mos e punhos para idade ssea e dosagem de LH basal ou aps
teste de estmulo com GnRH. Se o LH estiver em nveis puberais, fazer exame de imagem do SNC.
Se o LH estiver em nveis pr-puberais, verificar dosagem de estradiol. Nveis pr-puberais de
estradiol e LH indicaro telarca isolada, nveis puberais de estradiol com LH pr-puberal
indicaro puberdade perifrica; ento, realizar ultrassonografia plvica para afastar cistos/tumores
ovarianos e/ou sndrome de McCune Albright, especialmente se houver manchas caf com leite,
alm de TC suprarrenal para excluir neoplasia suprarrenal.
Meninas com surgimento isolado de pelos pubianos/axilares, odor andrognico e acne,
frequentemente, apresentam certa acelerao do crescimento e devem, inicialmente, realizar
dosagens dos andrgenos plasmticos testosterona e SDHEA e do precursor 17-OH-progesterona.
Se dosagens elevadas, prosseguir investigao com teste ACTH curto para afastar HSC e exames
de imagem ovariano e suprarrenal para excluso de tumores. Naquelas com menos de quatro anos
de idade, mesmo sem sinais de virilizao, deve-se ficar particularmente atento para as causas
graves de pubarca precoce, como os tumores suprarrenais e a hiperplasia suprarrenal congnita,
instituindo-se seu respectivo tratamento.
Meninos com puberdade precoce devem ser avaliados por meio da palpao dos testculos,
radiografia de idade ssea, LH basal ou aps estmulo com GnRH e nveis de testosterona,
prosseguindo a investigao conforme a Figura 41.3.
Em meninos com testosterona elevada, deve-se realizar dosagem de hCG para descartar tumor
secretor de hCG. Quando nveis de testosterona elevados e hCG normal, afastar PPC por meio do
valor de LH basal ou aps estmulo. Se confirmar nveis de LH puberais, realizar exame de imagem
do SNC. Testosterona elevada com LH pr-puberal compatvel com testotoxicose. Nos meninos
com pubarca e nveis de testosterona pr-puberais, devero ser realizadas medidas de 17-OH-
progesterona para excluso de HSC por deficincia da 21-hidroxilase e SDHEA, alm de imagem
suprarrenal para descartar tumor virilizante.
FIGURA 41.2 Algoritmo para avaliao de puberdade precoce em meninas com mais de 2 anos de idade.
RM, ressonncia magntica; TC, tomografia computadorizada; PPC, puberdade precoce central; SNC, sistema nervoso central; HSC,
hiperplasia suprarrenal congnita; ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; LH, hormnio luteinizante; SDHEA, sulfato de
desidroepiandrosterona; GnRH, hormnio liberador de gonadotrofinas.
FIGURA 41.3 Algoritmo para avaliao de puberdade precoce em meninos.

Avaliao complementar
RADIOGRAFIA DE MOS E PUNHOS PARA DETERMINAO DA IDADE SSEA: Deve
ser realizado de rotina em crianas com precocidade sexual. O mtodo mais utilizado na avaliao
o de Greulich-Peyle. O avano da idade ssea, especialmente se acima de dois desvios-padro para
idade e sexo, alerta para a presena de distrbio no isolado e significativo de precocidade sexual.
Alm disso, a idade ssea importante para a deciso teraputica.
LH BASAL E TESTE DO GNRH (OU LHRH): Deve-se verificar o tipo de ensaio utilizado na
sua quantificao, dando preferncia aos mais especficos e sensveis, com limite de deteco de, no
mnimo, 0,1 mUI/mL e que tenham os valores de referncia pr-puberais e puberais estabelecidos.
No Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA), atualmente, as dosagens so realizadas por meio
de quimioluminescncia seguindo estas recomendaes.
Em meninos, o LH basal > 0,2 mUI/mL por ensaio imunoquimioluminescente (ICMA) e > 0,6
mUI/mL por ensaio imunofluoromtrico (IFMA) sugerem o diagnstico de PPC.
Em meninas, como pode existir sobreposio de valores de LH basal pr-puberal e puberal inicial,
importante a realizao de teste de estmulo com GnRH, 75 g/kg (mximo de 100 g) EV, com
aferies 0, 30 e 60 minutos aps. Este considerado padro-ouro para o diagnstico, tanto em
meninos quanto em meninas acima de trs anos de idade. Valores de pico do LH > 5,0 a 8,0 mUI/mL
(mtodo ICMA) e > 9,6 mUI/mL nos meninos e > 6,9 mUI/mL nas meninas (mtodo IFMA)
confirmam o diagnstico. A relao LH/FSH > 0,66 nas meninas tambm indicativa de puberdade
central.
Alternativamente, na impossibilidade do teste com GnRH, o teste pode ser realizado com um
agonista do GnRH (leuprorrelina), com dosagem do LH 2 horas aps a administrao de 3,75 g.
considerada resposta puberal LH > 8 mUI/mL (ICMA) e > 10,0 mUI/mL (IFMA).
Na PPP, a resposta plana ou no puberal.
ULTRASSONOGRAFIA PLVICA: Para aferio do volume ovariano, presena de cistos ou,
raramente, tumores ovarianos, alm do volume uterino e espessura do endomtrio.
O tamanho uterino > 3,5 cm de comprimento, volume > 2 mL, aspecto piriforme e aumento da
espessura endometrial sugere estmulo estrognico persistente. Ovrios com volume > 1cm3 sugerem
fortemente estimulao gonadotrfica persistente. Este dado especialmente til em meninas
menores de dois anos, quando os valores basais de LH e mesmo o teste de GnRH no so adequados.
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA OU RESSONNCIA MAGNTICA DE CRNIO:
So recomendadas para todos os meninos e para meninas menores de 6 anos, com diagnstico clnico
e laboratorial de PPC. Em meninas entre 6 a 8 anos, tambm devem ser realizadas quando houver
suspeita clnica de alterao do SNC.
TESTE DO HORMNIO ADRENOCORTICOTRFICO CURTO: Dosagem de 17-OH-
progesterona basal, 30 e 60 minutos aps administrao endovenosa ou intramuscular de 250 g de
cortrosina. O teste considerado diagnstico de hiperplasia suprarrenal congnita se o nvel de 17-
OH-progesterona for superior a 10 ng/mL aps o estmulo. indicado para avaliar casos de
manifestao andrognica, quando as medidas basais de 17-OH-progesterona e andrgenos no
forem esclarecedoras. Nos casos em que a 17-OH-progesterona basal for maior do que 5 ng/mL, o
teste pode ser dispensado.
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ABDOME: indicada quando h necessidade de
afastar o diagnstico de tumor de suprarrenal.

Tratamento
A indicao de tratamento deve levar em considerao a idade de apresentao dos sinais puberais e
a rapidez de sua progresso com previso de perda da estatura final. Vrios estudos correlacionam a
eficincia teraputica menor idade de manifestao, de idade ssea e de tratamento da puberdade
precoce. As formas isoladas de precocidade sexual no necessitam bloqueio hormonal.

Puberdade precoce central

Na PPC, so indicativas de necessidade de tratamento as seguintes situaes:
Meninas antes dos 6 anos de idade: sinais clnicos de puberdade, idade ssea avanada, aumento
da velocidade de crescimento, LH basal ou no teste de estmulo em nvel puberal, ultrassonografia
com aumento do tamanho ovariano e uterino.
Meninas entre 6 e 8 anos de idade: sinais clnicos de puberdade rapidamente progressiva, idade
ssea avanada, aumento da velocidade de crescimento, comprometimento da estatura final (abaixo
do alvo familiar), LH no teste de estmulo em nvel puberal, ultrassonografia com aumento do
tamanho ovariano e uterino.
Meninos < 9 anos: sinais clnicos de puberdade, aumento da velocidade de crescimento, idade
ssea avanada, comprometimento da estatura final, LH basal ou no teste de estmulo em nvel
puberal.
Quando houver uma causa anatmica identificada (p. ex., tumores do SNC), o problema deve ser
manejado pelo especialista da rea. Adicionalmente, e quando no h causa anatmica identificada,
utilizam-se agonistas de longa durao do GnRH. Estes medicamentos causam estmulo inicial de
poucos dias, seguido de supresso mantida da secreo de gonadotrofinas. Isto ocorre inicialmente
por uma reduo do nmero de receptores do GnRH (down-regulation) nos gonadotrofos
hipofisrios, seguida da dessensibilizao dos receptores por desacoplamento do sinal de transduo
intracelular. A reduo da atividade gonadotrfica se deve menor produo da subunidade do LH,
que ocorre em concomitncia com a elevao da subunidade do LH durante o tratamento com o
GnRH.
Os principais anlogos (agonistas) do GnRH disponveis para tratamento no Brasil so:
Leuprorrelina: 3,75 mg (IM) a cada ms ou 11,25 mg a cada trs meses;
Triptorrelina: 3,75 mg (IM) a cada ms ou 11,25 mg a cada trs meses.
No existe superioridade teraputica do uso trimestral sobre a mensal. Quando constatado
bloqueio incompleto, pode-se indicar a reduo do intervalo entre as doses ou o aumento das
mesmas.
Os benefcios esperados com o tratamento so:
Regresso dos caracteres sexuais secundrios (estgios de Tanner);
Diminuio da velocidade de crescimento;
Regresso dos nveis de gonadotrofinas para valores pr-puberais;
No progresso da idade ssea.
 O tratamento realizado do perodo do diagnstico at a idade cronolgica normal para
desenvolvimento de puberdade, com expectativa de altura final dentro do alvo familiar e com idade
ssea entre os 12 e 12,5 anos na menina e entre os 13 e 13,5 anos no menino.
O acompanhamento do tratamento dever ser realizado a partir de consultas clnicas com avaliao
do estgio puberal (Tanner), avaliao do crescimento linear e da tolerncia ou efeitos adversos do
tratamento a cada trs meses. Deve-se realizar radiografia simples de mos e punhos para
monitorizao da idade ssea a cada 12 meses. A monitorizao do bloqueio hormonal pode ser
realizada por meio da dosagem do LH e dos esteroides sexuais (estradiol nas meninas e testosterona
nos meninos) 1 a 2 meses aps o seu incio do uso ou mudana de dose, sempre antes da prxima
aplicao. Em geral, nveis suprimidos de LH e dos esteroides sexuais indicam dose adequada do
agonista de GnRH. A dosagem de LH aps estmulo com GnRH ou agonista (aps aplicao da dose
teraputica) tambm pode ser realizada. Alguns pontos de corte sugeridos so: LH < 2,3 mUI/mL 30
minutos aps GnRH e < 6,6 mUI/mL 60 minutos aps leuprorrelina (mtodo IFMA) e LH < 2,0
mUI/mL 30 minutos aps GnRH (mtodo ICMA).
Os anlogos de GnRH so considerados bem tolerados em crianas e adolescentes. Na primeira
administrao, pode haver sangramento vaginal. Ocasionalmente, podem ocorrer cefaleia e fogachos,
mas de curta durao. Reaes locais podem ocorrer em 10 a 15% dos indivduos, podendo, em
menor proporo, ocasionar abscessos estreis nos pontos de aplicao. Raros casos de anafilaxia
foram descritos. Apesar de dados limitados na literatura, no h descrio de prejuzo da funo
ovariana ou relato de infertilidade aps descontinuidade do tratamento. O tratamento no piora o
quadro de excesso de peso relacionado puberdade precoce.
Aps a interrupo do tratamento, os pacientes devero ser avaliados clinicamente a cada 6 meses
para medidas antropomtricas e avaliao da retomada da puberdade at o trmino do crescimento
longitudinal.

Puberdade precoce perifrica

O tratamento diretamente voltado para a doena de base: tratamento cirrgico para remoo de
tumores ovarianos, suprarrenais ou testiculares.
A identificao da HSC forma virilizante simples requer instituio de tratamento com
glicocorticoides (GCs) (dexametasona 0,23 mg/m2/dia ou prednisona/prednisolona 3,7 mg/m2/dia). O
uso de GCs no tratamento das formas no clssicas da hiperplasia suprarrenal congnita depende da
demonstrao de acelerao importante da idade ssea (acima de 2 DP).
Na sndrome de McCune Albright (puberdade precoce, manchas caf com leite e displasia ssea
poliosttica), ocorre produo estrognica por cistos ovarianos, sendo os nveis de gonadotrofinas
dentro da faixa pr-puberal. Portanto, inicialmente, no h resposta ao tratamento com os anlogos do
GnRH. Alguns pacientes porm, aps longos perodos de exposio aos esteroides sexuais, podem
desenvolver PPC secundria e responder aos anlogos. Os dados sobre o uso de inibidores da
aromatose so conflitantes e oriundos de pequenos estudos clnicos. A testolactona, inibidor da
aromatase de primeira gerao, parcialmente efetiva em reduzir os cistos ovarianos e desacelerar a
progresso puberal, porm a efetividade perdida ao longo dos anos. Isso tambm ocorre com os
inibidores da aromatase de terceira gerao, anastrazol e letrozol, que foram testados com resultados
limitados ao primeiro ano de tratamento. O tamoxifeno, modulador seletivo dos receptores de
estrognio, no possui eficcia maior do que os inibidores da aromatase. Resultados promissores tm
sido relatados com fulvestran, um antagonista do receptor de estrognio. Em um ano de estudo com
30 meninas menores de 10 anos com a sndrome, a maior parte teve cessao do sangramento vaginal
e desacelerao da velocidade de crescimento sseo. No entanto, a eficcia e a segurana a longo
prazo ainda necessitam ser verificadas.

Leituras sugeridas
Brown DAB, Loomba-Albrecht LA, Bremer AA. Sexual precocity and its treatment. World J Pediatr. 2013;9(2):103-11.
Fuqua JS. Treatment and outcames of precocious puberty: an uptodate. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2198-207.
Lazar L, Meyerovitch J, Vries L, Phillip M, Lebenthal Y. Treated and untreated women with idiopathic precocious puberty: long-term
follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(4):570-6.
Saenger P. Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty. UpToDate [Internet]. 2014 [capturado em 18 jan 2015]. Disponvel
em: http://www.uptodate.com/contents/definition-etiology-and-evaluation-of-precocious-puberty
Saenger P. Treatment of precocious puberty. UpToDate [Internet]. 2014 [capturado em 18 jan 2015]. Disponvel em: http://www.uptodat
e.com/contents/treatment-of-precocious-puberty
Styne DM, Grumbach MM. Puberty: ontogeny, neuroendocrinology, physiology, and disorders. In: Melmed S, Plonsky KS, Larser PR,
Kronenberg HM. Williams textbook of endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011.
42
Genitlia ambgua
no recm-nascido
Regina Helena Elnecave
Cristiane Kopacek
Leila Cristina Pedroso de Paula

Introduo
Diferenciao sexual pode ser definida como os eventos por meio dos quais o feto sexualmente
indiferenciado adquire, de forma progressiva, caractersticas masculinas ou femininas nas gnadas,
nos tratos genitais e na genitlia externa. O feto sexualmente indiferenciado at a sexta semana de
vida intratero e, a partir deste momento, a presena da regio determinante do sexo do gene Y (SRY,
do ingls sex-determining region of the gene y), em geral presente no cromossomo Y, direciona a
diferenciao da gnada primitiva em testculo (e sua ausncia em ovrio). O desenvolvimento
sexual normal consiste na sequncia de vrios passos durante a embriognese (Figura 42.1).
FIGURA 42.1 Diferenciao sexual, momento e fatores interferentes.
Definio
Define-se como genitlia ambgua o aspecto fenotpico indefinido da genitlia externa do ser humano.
Embora muitas anomalias da diferenciao sexual (ADS) no ocasionem fentipo ambguo da
genitlia externa e s sero reconhecidos no adulto, este captulo abordar o diagnstico e o manejo
das situaes e dos distrbios da diferenciao sexual que se manifestam ao nascimento por meio da
ambiguidade da genitlia, que se define como:
Clitoromegalia (> 6 mm de dimetro e/ou > 9 mm de comprimento);
Fuso labial posterior;
Testculos no palpveis bilateralmente;
Hipospdia perineal isolada;
Hipospdia de qualquer grau associada criptorquidia ou micropnis (pnis < 2,5 cm no recm-
nascido [RN] a termo).

Ambiguidade genital uma emergncia mdica, tanto pela situao psicossocial de registro e
reconhecimento do RN quanto pelo potencial risco de morte associado hiperplasia suprarrenal
congnita (HSC, anteriormente chamada HAC), se no identificada e tratada nos primeiros dias de
vida.

Epidemiologia
Ao nascimento, a prevalncia de anomalias genitais de at 1:300, mas a prevalncia de uma
anormalidade genital que seja considerada uma genitlia ambgua fica em torno de 1:4.500 nascidos
vivos.
A HSC pela deficincia da 21-hidroxilase (CYP21) uma das principais causas, com prevalncia
de estimada da forma clssica no Brasil de aproximadamente 1:10.000 a 18.000 RNs vivos.

Etiologia
A ambiguidade genital pode ser provocada pelo excesso de andrognios, com consequente
virilizao de um feto 46,XX (ADS 46,XX), por defeito de sntese ou de ao andrognica com
hipovirilizao de um feto 46,XY (ADS 46,XY), ou por anormalidade da formao das gnadas por
disgenesia gonadal ou ADS ovotesticular. Na literatura, as ADSs mais comuns so as 46,XY,
seguidas pelas 46,XX, sendo que a HSC pela deficincia da enzima 21-hidroxilase (codificada pelo
gene CYP21A2) o diagnstico especfico mais prevalente.
Nas Tabelas 42.1, 42.2 e 42.3, esto descritas as caractersticas das ADS, mesmo as incomuns, tais
como o modo de herana, o aspecto da genitlia interna e externa, os sinais e sintomas tpicos e o
perfil hormonal.

TABELA 42.1 Caractersticas das anormalidades da diferenciao sexual 46,XX por excesso andrognico
He rana e ge ne Ge nitlia Sinais e sintomas Pe rfil hormonal
Deficincia AR Ambgua Virilizao de moderada a grave Reduo: sdio
21-hidroxilase CYP21A2 ao nascimento glicemia, cortisol, PA,
Insuficincia suprarrenal grave mineralocorticoide
com ou sem perda salina na Aumento: potssio, 17-OH-progesterona,
primeira infncia renina, androstenediona,
testosterona
Deficincia AR Ambgua Virilizao de moderada a grave Reduo: cortisol,
11-hidroxilase CYP11B1 ao nascimento renina, corticosterona,
Insuficincia suprarrenal grave aldosterona
na primeira infncia Aumento: testosterona
Hipertenso varivel ao longo da androstenediona,
infncia, adolescncia 11-deoxicortisol,
11-deoxicorticosterona
Deficincia AR normal feminina Insuficincia suprarrenal grave Aumento: DHEA e
3-hidroxiesteroido HSD3B2 ou clitoromegalia com ou sem perda salina 17-OH-pregnenolona
desidrogenase II na primeira infncia
Virilizao durante infncia
ou puberdade
Pubarca prematura
Deficincia AR Ambgua Virilizao varivel do nascimento O cortisol pode ser
P450 oxidorredutase POR ou puberdade normal ou baixo
normal feminina Deficincia de GCs Reduo: estradiol
Malformaes esquelticas Aumento: testosterona,
Virilizao materna durante 17-OH-progesterona,
a gestao, incio no 2 trimestre progesterona e
corticosterona
Deficincia AR Ambgua Atraso de idade ssea Andrognios elevados
P450 aromatase CYP19A1 Desenvolvimento de cistos no sangue de cordo e
ovarianos na infncia e puberdade aps normalizam
Virilizao materna
durante a gestao

Em todas estas situaes, as gnadas presentes so ovrios; os derivados de ductos de Wolff esto ausentes e os derivados dos
ductos de Muller esto normais.
AR, autossmico recessivo; PA, presso arterial; GC, glicorticoides; DHEA, desidroepiandrosterona; POR, P450 oxidorredutase.
Fonte: Adaptada de Ahmed e colaboradores.1

TABELA 42.2 Caractersticas das anormalidades da diferenciao sexual 46,XY

He rana Ge nitlia De rivados De rivados Gnadas Achados tpicos Pe rfil hormonal
e ge ne dos ductos dos ductos de
de Wolff Mulle r
Hipoplasia de AR Feminina, hipospdia Hipoplsico Ausentes Testculos Hipovirilizao com produo varivel LH elevado, testosterona
clulas de Leydig LH/hCG ou micropnis na puberdade baixa, FSH normal
HSC Lipoide AR Feminina, raramente Hipoplsico Ausentes Testculos Insuficincia suprarrenal grave com Em geral, deficiente de
StAR ambgua ou masculina ou normais perda salina na primeira infncia glico e mineralocorticoide e
Atraso puberal esteroides sexuais
Deficincia AR Feminina, raramente Hipoplsico Ausentes Testculos Insuficincia suprarrenal grave com Em geral, deficiente de
P450 SCC CYP11A1 ambgua ou hipospdia ou normais perda salina na primeira infncia ou glico e mineralo
insuficincia leve na infncia corticoide e esteroides
sexuais
Deficincia 3- AR Ambgua ou hipospdia Normais Ausentes Testculos Insuficincia suprarrenal grave com ou Aumento: DHEA e 17-OH
hidroxi HSD3B2 sem perda salina no RN pregnenolona
esteroido hipovirilizao durante puberdade e
desidrogenase ginecomastia
tipo II
Deficincia AR Feminina, ambgua, Ausentes Ausentes Testculos Hipovirilizao durante puberdade, Reduo: Testosterona,
combinada 17- CYP171 hipospdia ou ou ginecomastia e hipertenso androstenediona, DHEA,
hydroxilase/ 17 micropnis hipoplsicos , estradiol
20-lyase Aumento: LH, FSH, 17-
OH-progesterona, 17-OH-
pregnenolona
Deficincia AR Feminina, ambgua ou Ausentes Ausentes Testculos Hipovirilizao durante puberdade, Reduo: testosterona,
isolada 1720- CYP171 hipospdia ou ginecomastia renina, alcalose
lyase hipoplsicos hipocalmica
Aumento: LH, FSH,
progesterona,
corticosterona, DOC
Deficincia P450 AR Ambgua, hipospdia ou Ausentes Ausentes Testculos Virilizao varivel do nascimento O cortisol pode ser normal
oxidorredutase POR masculina ou puberdade ou baixo
hipoplsicos Deficincia de GCs Reduo: testosterona
Malformaes esquelticas Aumento: 17-OH-
Virilizao materna durante a gestao progesterona

Deficincia 17- AR Feminina, ambgua com Presentes Ausentes Testculos Virilizao na puberdade; ginecomastia Elevao da relao
hidroxi HSD173 vagina em fundo cego varivel androstenediona/
esteroido testosterona
desidrogenase
tipo III
Deficincia 5 - AR Ambgua, micropnis, Normais Ausentes Testculos Reduo de pelos faciais e corporais; Elevao da relao testo/
redutase SRD52 hipospdia, vagina em prstata no palpvel di-hidrotesto
fundo cego
CAIS Ligado ao Feminina Quase sempre Ausentes ou Testculos Corpo feminino com poucos pelos e LH e testosterona elevados
X presentes vestigiais seios bem desenvolvidos Amenorreia
AR primria
PAIS Ligado ao Ambgua Quase sempre Ausentes Testculos Reduo de pelos faciais e corporais, LH e testosterona elevados
X normais ginecomastia
AR

AR, autossmico recessivo; LH, hormnio luteinizante; hCG, hormnio gonadotrfico humano; FSH, hormnio foliculoestimulante;
StAR, protena reguladora esteroidognica aguda; DHEA, desidroepiandrosterona; DOC, desoxicorticosterona; POR, P450
oxidorredutase; CAIS, insensibilidade completa aos andrgenoss; PAIS, insensibilidade parcial aos andrgenos; GCs,
glicocorticoesteroides.
Fonte: Adaptada de Ahmed e colaboradores.1

TABELA 42.3 Caractersticas das anormalidades da diferenciao sexual por disgenesia gonadal ou ovotesticular
ADS Causa Caracte rsticas clnicas
Disgenesia gondica pura Mutaes de SRY Ambiguidade genital
Remanescentes de ductos de Wolf e de Muller
Testculos evanescentes Atrofiar Sem gnadas identificadas
Inibio de ductos de Muller
ADS Dupliao do SOX9, SOX10, deleo do WNT 4 e RSPO1 Ovoteste ou ovrio e testculo
ovotesticular Maioria com caritipo 46 XX
Disgenesia gondica mista 45 X/46 XY Ambiguidade genital assimtrica
Baixa estatura, pescoo alado, cbito valgo, insuficincia gondica
Formas especficas Mutaes Wnt4 Ambiguidade genital com hipospdia remanescentes de ductos de Wolf e de Muller
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz Mltiplas malformaes: deficincia, atraso do crescimento, hipospdia, criptorquidia

Sndrome IMAGe Micropnis, criptorquidia, hipoplasia suprarrenal, displasia metafisria, RCIU

Sndrome de Denys-Drash (WT 1) Genitlia externa feminina
T umor de Wilms
Insuficincia renal
Sndrome de Frasier Gonadoblastoma
Insuficincia renal
Mutaes de SF1 Insuficincia suprarrenal grave
Gnadas em fita
Genitlia feminina
Mutaes de DAX1 Distrofia muscular de Duchene
Deficincia de glicerolcinase e ornitina-transcarmilase
Deficincia mental
Mutaes de SOX9 Nanismo camptomlico
Reverso do sexo masculino
Mutaes de FOXL2 Blefarofimose-ptose
Epicanto invertido
R-espondina Meninos 46 XX- masculinizao das genitlias interna e externa
Ceratodermia palmo-plantar

Caracterizam-se por assimetria da genitlia externa, com diferentes conformaes de manuteno e desenvolvimento de ductos de
Wolff e Muller.
 ADS, anomalias do desenvolvimento sexual; IMAGe, acrnimo de intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal
hypoplasia congenita and genitourinary abnormalities; RCIU, retardo do crescimento intrauterino; SRY, regio determinante do
sexo do gene Y; SF1, fator esteroidognico 1; DAX1, do ingls dosage-sensitive sex several, adrenal hipoplasia critical region,
on chromosome X, gene 1; SOX9, do ingls SRY-box 9; FOXL2, do ingls forkhead box L2.

Diagnstico
O atendimento de ADS deve ser feito por uma equipe multidisciplinar composta por pediatras,
endocrinologistas, cirurgies peditricos, geneticistas, psiclogos, enfermeiros e assistentes sociais.
A avaliao inicial deve incluir pesquisa de exposio materna a andrognios ou medicaes como
fenitona e espironolactona; virilizao materna durante a gestao; casos familiares de genitlia
ambgua ou de RNs com morte inexplicada e consanguinidade entre os pais.
No exame fsico detalhado, a caracterstica que mais direciona a investigao a presena ou
ausncia de gnada(s) palpvel(eis). Gnadas palpveis abaixo do ligamento inguinal so
normalmente testculos.
Um RN com testculos impalpveis, bilateral ou unilateralmente, associados hipospdia, deve ser
encarado como portador de ADS at prova em contrrio. Assimetria das gnadas pode indicar ADS
ovotesticular.
O comprimento do falo e a posio do meato uretral devem ser registrados, embora sua
contribuio para o diagnstico etiolgico no seja significativa. Tambm importante caracterizar a
genitlia interna, com presena ou ausncia de tero, o que pode ser feito por meio de
ultrassonografia e/ou genitografia. A coleta de caritipo obtido no perodo neonatal deve ser
obrigatria.

Investigao complementar
Sem gnada palpvel
Quando as gnadas no so palpveis, o diagnstico mais provvel ADS 46,XX, sendo a causa
mais comum a HSC.
A HSC causada por um defeito em uma das enzimas da via de sntese do cortisol e andrognios.
O defeito enzimtico mais comum (90% dos casos) a deficincia da CYP 21 (21-hidroxilase) e
pode ser excluda com medida basal de 17-hidroxiprogesterona entre o 3 e o 5 dia de vida. Em
dois teros dos casos, acompanhada de deficincia de mineralocorticoide, que pode levar crise
de perda salina e bito, caso no seja diagnosticada. Menos comuns, a deficincia de 11 -
hidroxilase cursa com aumento do 11-desoxicortisol e a deficincia de 3 -hidroxiesteroide
desidrogenase, com o aumento da 17-hidroxipregnenolona.
Causas menos frequentes, que levam a um quadro de hiperandrogenismo gestacional, so a
exposio materna a andrognios ou progestognios sintticos e a deficincia de aromatase
placentria (rara).

Ambas as gnadas palpveis

Quando ambas as gnadas so palpveis, o diagnstico mais provvel a ADS 46,XY, no se
podendo excluir, no entanto, ADS ovotesticular.
Para RN com caritipo 46,XY, a avaliao inicial ser a da integridade da via sinttica de
testosterona. Testosterona (T), androstenediona (A) e di-hidrotestosterona (DHT), na mesma amostra
de sangue, devem ser idealmente medidas na primeira semana de vida ou entre o 2 e o 6 ms de
vida. Em momentos posteriores ou frente a resultados duvidosos, utiliza-se o teste da gonadotrofina
corinica humana (hCG). Nos ltimos anos, a disponibilidade da dosagem de hormnio
antimulleriano e de inibina B permitiu que se avalie a presena de tecido testicular funcionante
durante a infncia. Entretanto, quando se quer avaliar a funo das clulas de Leydig e a produo de
T, seus precursores e DHT antes da puberdade, o teste de estmulo com hCG uma ferramenta
importante. O hCG tem estrutura e ao similar ao LH, e vrios protocolos tm sido propostos com
variaes em relao dose, ao nmero de injees e ao intervalo das coletas.
O teste do hCG mais amplamente estudado em crianas o hCG urinrio. Utiliza-se o teste com
quatro doses de hCG 100 U/kg/dose intramuscular, com intervalo de 48 horas entre cada dose e
coleta-se testosterona, androstenediona e DHT no basal, 72 e 96 horas aps a quarta dose. Caso o
hCG urinrio esteja indisponvel, pode-se utilizar o hCG recombinante (250 g/0,5ml). O teste
indicado uma aplicao subcutnea de 250 g para 1,73m2 de superfcie corporal (dose nica) com
as mesmas dosagens basal e 72 horas aps a aplicao. Nestes dois protocolos de teste, aps o
estmulo, dosar tambm o hCG. Na interpretao do teste, deve ocorrer uma elevao dos nveis de
testosterona de 3 a 6 vezes os nveis basais, em geral acima de 2,5-3,5 ng/mL. Se a resposta for
satisfatria, estaro excludos todos os defeitos de sntese de T, hipogenesia/agenesia de clulas de
Leydig ou anorquia. Uma relao superior a 1 entre a androstenediona e a T indicativa do defeito
na sntese de T. A deficincia de 5 -redutase sugerida por uma relao T/DHT acima de 10,5 no
lactente e acima de 20 a 25 em crianas e adolescentes. Sempre se deve levar em considerao o
tipo de ensaio utilizado nas dosagens para ver se no haver cruzamentos e valores falsamente
elevados.

Apenas uma gnada palpvel

Quando apenas uma gnada palpvel, pode tratar-se de ADS ovotesticular ou ADS 46,XY,
necessitando-se de laparoscopia/laparotomia e bipsia gonadal para o diagnstico definitivo.
As Figuras 42.2 e 42.3 sugerem um fluxograma e uma ficha de avaliao para investigao de
pacientes com genitlia ambgua.
Na Figura 42.4, est descrito o raciocnio diagnstico com base na presena ou ausncia de
gnadas palpveis.
FIGURA 42.2 Fluxograma para investigao de recm nascidos com anomalia do desenvolvimento sexual.
FIGURA 42.3 Ficha de avaliao clnico-laboratorial inicial de pacientes com genitlia ambgua.
FIGURA 42.4 Fluxograma diagnstico baseado na presena ou ausncia de gnadas palpveis.

Tratamento
Frente ao quadro de HSC perdedora de sal, o RN deve ser monitorado para clnica de desidratao,
com vmitos e diarreia, hiponatremia e hipercalemia, hipoglicemia, hipovolemia e colapso
cardiovascular. Nestes casos, deve ser administrada dose de estresse de hidrocortisona de 100
mg/m2 a cada seis horas, que deve ser mantida at o resultado dos screenings laboratoriais. Uma vez
confirmado o diagnstico de HSC, inicia-se terapia com glicocorticoide (GC), e quando houver
perda salina, associa-se mineralocorticoide.
A abordagem quanto definio do sexo com os pais e familiares tambm deve ser cuidadosa.
Recomenda-se no definir o nome do RN e no registr-lo at que o diagnstico seja esclarecido.
Discute-se atualmente se a abordagem cirrgica deva ser precoce ou no momento em que o
paciente possa participar da deciso. No manejo cirrgico tradicional, pacientes 46,XX virilizadas,
com diagnstico de HSC, a reconstruo da genitlia feminina deve ser realizada na infncia,
observando a fertilidade. Indivduos 46,XY com desenvolvimento inadequado do falo tambm
deveriam ser convertidos em sexo feminino ainda na infncia. Sabe-se que, para alguns pacientes, a
reconstruo genital impede uma reverso de sexo e pode complicar a vida de adultos com esta
condio. Este tema tem sido alvo de controvrsia e ainda merece ser melhor definido. O mais
racional, no entanto, parece ser estabelecer o grau de virilizao como marcador de exposio pr-
natal de andrognios, a capacidade de resposta a andrognio exgeno, o potencial para funo sexual
e a fertilidade no adulto, bem como tambm a expectativa e o perfil sociocultural dos pais.
A longo prazo, o manejo destas crianas tambm deve incluir os aspectos psicolgicos e de
identidade sexual.
Deve-se atentar ainda para alguns itens clnicos relevantes. Gnadas intra-abdominais devem ser
cirurgicamente levadas ao escroto, e as gnadas disgenticas em indivduos com ADS ovotesticular
devem ser retiradas, pelo potencial de malignizao nas duas situaes. Nos pacientes com
insensibilidade aos andognios, o risco de malignizao das gnadas mnimo. Preconiza-se manter
as gnadas destes indivduos at o perodo puberal, para um maior ganho de massa ssea. Todavia, a
monitorizao para malignizao das gnadas deve ser intensiva, com ultrassonografia abdominal
anual. Em pacientes com ADS ovotesticular, este exame deve ser semestral a partir dos dois anos at
a gonadectomia.
Pacientes com disgenesia gonadal mista ou ADS XY que foram criados como meninos tm, em
mdia, estatura 5 cm abaixo do alvo. Ainda, os pacientes com ADS XY tendem a ter um tamanho
peniano na vida adulta abaixo da mdia, de cerca de 6,5 a 7,5 cm, e a terapia precoce com steres de
testosterona nos primeiros meses de vida propicia um aumento no comprimento peniano.

Referncia
1 Ahmed SF, Achermann JC, Arlt W, Balen AH, Conway G, Edwards ZL, et al. UK guidance on the initial evaluation of an infant or an
adolescent with a suspected disorder of sex development. Clin Endocrinol. 2011;75(1):12-26.

Leituras sugeridas
Bertelloni S, Dati O, Ghione S, Baroncelli G. Human chorionic gonadotropin test in childhood: update. Expert Rev Endocrinol Metab.
2010:615-32.
Coulm B, Coste J, Tardy V, Ecosse E, Roussey M, Morel Y, et al. Efficiency of neonatal screening for congenital suprarrenal hyperplasia
due to 21-hydroxilase deficiency in children born in mainland france between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med.
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Hayashi G, Faure C, Brondi MF, Vallejos C, Soares D, Oliveira E, et al. Weight-adjusted neonatal 17 OH-progesterone cutoff levels
improve the efficiency of newborn screening for congenital suprarrenal hyperplasia. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55(8): 632-7.
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Massanyl E Z, DiCarlo H N, Migeon CJ, Gearhart JP. Review and management of 46,XY disorders of sex development. J Pediatr Urol.
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Mendona BB, Domenice S, Arnhold IJ, Costa EM. 46 XY disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70(2):173-
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Migeon CJ, Wisniewski AB. Ambiguous Genitalia in the Newborn. In: Maciel-Guerra, AT, Guerra-Junior G. Menino ou menina?
Distrbios da diferenciao do sexo. 2. ed. Rio de Janeiro: Rubio; 2010.
43
Atraso puberal
Regina Helena Elnecave
Alberto Scofano Mainieri
Leila Cristina Pedroso de Paula

A puberdade uma fase do desenvolvimento humano que compreende o perodo de transio entre a
infncia e a vida adulta, na qual ocorre uma sequncia de modificaes que resulta na maturao
sexual, permitindo ao organismo atingir sua forma e funo de adulto capacitado para a reproduo.
Este processo consequncia das alteraes no funcionamento do eixo hipotlamo-hipfise-gnada
(HHG). Durante toda a infncia, o eixo HHG hipofuncionante devido inibio intrnseca do
sistema nervoso central (SNC) e pelo aumento da sensibilidade hipotalmica ao feedback negativo
dos esteroides sexuais. Aproximadamente dois anos antes do surgimento dos primeiros sinais fsicos
de puberdade, a funo do eixo HHG comea a aumentar gradualmente. A idade de incio da
reativao do eixo HHG varia amplamente nos seres humanos. No sexo feminino, em mdia, ocorre
um ano e meio mais cedo que no sexo masculino.
O primeiro sinal visvel de puberdade no sexo feminino o surgimento do boto mamrio e, no
sexo masculino, o aumento do volume testicular. Habitualmente, ocorrem entre 8 e 13 anos de idade
(mdia 10,5 anos), nas meninas, e entre 9 e 14 anos de idade (mdia 11,5 anos), nos meninos. Em
meninos, o aumento do volume testicular 4 mL seguido por pelos pubianos e crescimento peniano.
O seu estiro ocorre em mdia com 10 mL de volume testicular, Tanner 3 e 13 anos de idade ssea
(IO). Os ltimos sinais so a mudana da voz, os pelos faciais, a primeira ejaculao (semenarca) e
o aumento da massa muscular. Em meninas, o estiro de crescimento ocorre com Tanner 2-3 de
mamas e 11 anos de IO, assim como o alargamento de quadris. O ltimo acontecimento a primeira
menstruao (menarca), com um tero de 12 a 15 mL e Tanner 4 de mamas. A velocidade de
progresso entre estgios de 6 a 10 meses, o que leva a menarca a ocorrer de 1 a 3 anos aps incio
do broto mamrio.
Fatores familiares genticos determinam 50% da variao do tempo da puberdade, mas fatores
como peso, disruptores endcrinos, etnia tambm interferem na idade do incio da puberdade.

Definio
Atraso puberal a ausncia de sinais fsicos de puberdade em indivduos com idade igual ou
superior a dois desvios-padro da mdia populacional de incio da puberdade. No sexo feminino,
considera-se como atraso puberal a ausncia do broto mamrio aps os 13 anos de idade. No sexo
masculino, considera-se como atraso puberal quando o volume testicular inferior a 4 mL aps os 14
anos de idade. O atraso puberal tambm deve ser considerado naqueles que iniciam a puberdade em
tempo normal, mas no completam o seu desenvolvimento em um perodo de at quatro anos. A
ausncia de menarca aps os 15 anos tambm considerada um atraso puberal.
Epidemiologia
O atraso puberal ocorre em cerca de 3% das crianas. No sexo masculino, o retardo constitucional
do crescimento e desenvolvimento puberal (RCCDP) a causa mais frequente de atraso puberal,
correspondendo a 95% dos casos, ao passo que, no sexo feminino, a segunda causa, sendo
responsvel por apenas 16% dos casos.

Quadro clnico
Os indivduos com atraso puberal decorrente de RCCDP ou de situaes clnicas reversveis,
frequentemente, apresentam tambm estatura abaixo do percentil 3, sendo compatvel com a idade
ssea que ser atrasada at dois anos, em mdia, e crescem ao menos 3,7 cm/ ano, atingindo estatura
final normal. No RCCDP, a histria familiar frequentemente identifica menarca tardia da me, irms
ou tias ou puberdade atrasada no pai, irmo ou tios. Como a baixa estatura um achado frequente no
RCCDP, muitos de seus portadores so avaliados para este sintoma.
Tanto a adrenarca como a gonadarca ocorrem tardiamente nestes pacientes, e nos indivduos
hipogondicos, a adrenarca ocorre em idade normal.
As demais causas de atraso puberal tm sintomatologia e achados clnicos e laboratoriais bem
especficos descritos na Tabela 43.1 e nos captulos especficos.

TABELA 43.1 Caractersticas clnicas sugestivas de diagnstico da etiologia de atraso puberal

Caracte rsticas Diagnstico
Associadas anosmia ou hiposmia Sndrome de Kallmann
Meninas- amenorreia primria, reduo do volume ovariano e uterino e a telarca pode ser espontnea ou ausente
Meninos- micropnis e testculos diminudos de tamanho
Agenesia renal, comunicao interatrial, daltonismo e sincinesia
RM anormalidades nos bulbos olfatrios

Insufici ncia suprarre nal com pe rda de sal nas prime iras se manas de vida at 9 anos Mutaes no gene
Nveis elevados de ACT H e renina e baixos de cortisol e seus precursores DAX-1

Baixa e statura, de fe itos de linha m dia, hipoglice mia ao nasce r, microp nis e criptorquidia, torcicolo cong nito Hipogonadismo
associado a outras
deficincias hipofisrias
(mutaes nos genes
HESX-1, PROP-1 e
LHX3)

O be sidade mrbida, baixa e statura, mos e p s pe que nos, hipotonia fe tal e do lacte nte , hipogonadismo hipogonadotrfico, micropnis, Sndrome de Prader-
criptorquidia, boca triangular, olhos amendoados Willi

Baixa e statura, alte rae s cardacas, coarctao da aorta, hipertenso, malformaes re nais, doenas autoimunes, otites de repetio, Sndrome de T urner
linfedema, queloide, aumento do nmero de nevus e e stigmas como: pescoo curto e alado, cubitus valgo, 4 metacarpiano curto, palato em ogiva,
deformidade de Madelung, trax em escudo, micrognatia, epicanto

Me ninos altos, te stculos pe que nos e fibrticos, alte rae s inte le ctuais e de comportame nto, azospermia Sndrome de Klinefelter

Idade sse a atrasada entre 1.5 a 4,0 anos RCCDP

Histria familiar de re tardo pube ral
Crescimento linear de pelo menos 4 cm/ano
Exame fsico e laboratoriais normais (FSH/LH em nveis pr-puberais)
Altura entre o percentil 3 e 25

FSH, hormnio foliculoestimulante; LH, hormnio luteinizante; RM, ressonncia magntica; ACTH, hormnio adrenocorticotrfico;
RCCDP, retardo constitucional de crescimento e desenvolvimento puberal.
Etiologia
As causas de puberdade atrasada podem ser classificadas em: RCCD, hipogonadismo
hipogonadotrfico transitrio ou definitivo e hipogonadismo hipergonadotrfico. Meninas mais
seguidamente tm uma causa orgnica de atraso puberal, frequentemente associada ao
hipogonadismo. A seguir, sero descritos os principais grupos etiolgicos do atraso puberal e, na
Tabela 43.1, so observadas algumas sndromes associadas, bem como suas caractersticas clnicas.

Retardo constitucional do crescimento e desenvolvimento puberal

uma variao do normal e ocorre quando indivduos saudveis entram em puberdade aps a idade
comum. Decorre de um atraso na reativao do gerador hipotalmico de pulso do hormnio liberador
de gonadotrofina (GnRH), causando um hipogonadismo constitucional e transitrio (RCCDP).
Classicamente, estes pacientes nascem com peso e comprimento normais, reduzem a velocidade de
crescimento entre 6 meses e 3 anos de idade e, aps, seguem velocidade de crescimento normal para
a idade ssea, que atrasada. Na poca da adolescncia, eles se desviam mais por no fazerem o
estiro na idade, ficando baixos para a idade cronolgica. A adrenarca e a gonadarca tambm so
tardias, assim como o estiro puberal. mais comum em meninos.
comum haver uma histria familiar de atraso puberal. Nestes pacientes, a altura final pode ser
um pouco menor do que a altura-alvo (em mdia, 2,5 cm).

Hipogonadismo hipogonadotrfico
um hipogonadismo por deficincia central, seja de GnRH hipotalmico ou de gonadotrofinas
hipofisrias (LH e FSH). Pode ser transitrio provocado por desequilbrio nutricional, bioqumico e
estresse metablico decorrente de diferentes afeces crnicas, como anorexia nervosa,
hemocromatase e outras doenas crnicas, endocrinopatia, como hipotireoidismo, hipercortisolismo
e hiperprolactinemia, desnutrio por m alimentao ou m absoro, exerccios extenuantes, abuso
de lcool e canabis e amenorreia psicolgica. Um adolescente que apresentou, ao nascer,
criptorquidia e micropnis tem maior probabilidade de ter o hipogonadismo hipogonadotrfico.
O hipogonadismo definitivo pode ser causado por tumores do sistema nervoso central (SNC),
malformaes congnitas (displasia septo-ptica), radioterapia do SNC, processos inflamatrios
(meningite, hidrocefalia, tuberculose, histiocitose X), leses vasculares, deficincia isolada de
gonadotrofinas (sndrome de Kallmann e mutaes em genes, como o do receptor de GnRH, do gene
DAX-1, do pr-convertase [PC-1], da leptina e de seu receptor) e sndromes genticas
esquematizadas no Quadro 43.1 e descritas nos captulos 35, Amenorreia e 39, Hipogonadismo.

Hipogonadismo hipergonadotrfico
A insuficincia gonadal primria se manifesta com nveis elevados de gonadotrofinas (LH e FSH)
devido deficincia primria de esteroides sexuais. A sndrome de Turner a causa mais comum no
sexo feminino, e a sndrome de Klinefelter a mais comum no sexo masculino. Ambas esto
descritas com mais detalhes na Tabela 43.1. Podem ocorrer tambm mutaes inativadoras do
receptor de LH e de FSH, bem como falncia ovariana autoimune ou em adolescentes portadoras do
gene da sndrome do X frgil, assim como falncia gonadal em pacientes sobreviventes de cncer
que foram submetidos quimioterapia.

Diagnstico
Anamnese
A anamnese deve fornecer as seguintes informaes:
1. Antecedentes gestacionais e perinatais (idade gestacional, peso e comprimento de nascimento,
alteraes fsicas apresentadas ao nascer);
2. Padro de crescimento;
3. Doenas prvias (rdio ou quimioterapia, toro testicular, orquite, orquidopexia)
4. Uso de medicamentos ou uso de drogas ilcitas;
5. Reviso de sistemas, com especial ateno para a capacidade olfatria;
6. Ganho ou perda de peso recentes, padro alimentar e de atividade fsica;
7. Marcos puberais: pubarca, semenarca, telarca, menarca;
8. Histria afetiva: fatos marcantes;
9. Histria familiar em relao altura, idade da menarca na me e ao desenvolvimento puberal
no pai. Histria familiar o mais abrangente possvel quanto idade puberal de familiares de
primeiro e segundo grau.

Exame fsico
No exame fsico, avaliar os itens descritos a seguir:
1. Altura e peso;
2. Propores corpreas (envergadura e segmentos corporais);
3. Exame da tireoide;
4. Maturao sexual critrios de Tanner;
5. Exame fsico geral sistemtico com ateno para a presena de estigmas sugestivos de sndrome
gentica;
6. Observar presena de odor andrognico e pelos axilares.

Avaliao laboratorial
Como na idade em que se identifica o atraso puberal, na maioria dos indivduos, j ocorreu a
reativao do eixo HHG, a dosagem basal de LH e FSH o marco divisrio para a investigao
posterior:
a)Gonadotrofinas elevadas indicam hipogonadismo primrio (ou hipergonadotrfico) e, nestes
casos, deve-se iniciar a investigao solicitando o caritipo.
 b)Gonadotrofinas normais ou baixas no distinguem o RCCDP dos atrasos puberais devidos a
situaes clnicas reversveis ou hipogonadismo central permanente de qualquer causa. Neste
grupo, exames de rotina sero importantes, como hemograma completo, VSG, EQU, creatinina,
enzimas hepticas, Na, K, Ca, P, fosfatase alcalina; tiroxina (T4) e tireotrofina (TSH); sulfato de
desidroepiandrosterona (SDHEA), prolactina, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1
(IGF-1), quando houver baixa estatura associada; radiografia de mo e punho esquerdo para
determinao da idade ssea. Excludas as causas reversveis de atraso puberal, o diagnsto
diferencial entre RCCDP e hipogonadismo hipogonadotrfico. Para diferenciar-se estas
condies, o teste de estmulo de FSH e LH com GnRH somente oferece certeza em indivduos
do sexo masculino com mais de 18 anos de idade. Uma resposta predominante do LH, assim
como uma resposta absoluta do LH acima de 5 a 8 UI/L so indicativos de ativao puberal e de
que os caracteres sexuais secundrios devem se desenvolver nos meses subsequentes. Um teste
de GnRH no responsivo antes desta idade pode estar presente no paciente com hipogonadismo
hipogonadotrfico ou no paciente com RCCDP que ainda no ativou o eixo. A aferio da
subunidade- livre dos hormnios glicoproteicos neste teste e o clculo do PBR- descritos por
Mainieri e colaboradores1 mostrou-se capaz de diferenciar estas condies em indivduos do
sexo masculino com idade abaixo de 18 anos. Um nvel srico de inibina B acima de 35 pg/mL
sugere ser RCCDP, e um nvel indetectvel de inibina B indica falncia de clulas germinativas.
Muitas vezes, o diagnstico diferencial entre RCCDP e hipogonadismo hipogonadotrfico
difcil e requer acompanhamento clnico prolongado para observar a evoluo ou resposta ao
tratamento, assim como a evoluo aps a sua interrupo.
c)Quando o quadro definido ou sugestivo de hipogonadismo hipogonadotrfico, til avaliao
inicial com exame de imagem do SNC (TC ou RM).

Tratamento
Tratamentos para causas especficas identificadas de atraso puberal devem ser institudos aps seu
diagnstico, uma vez que, tratado o problema principal, o atraso puberal dever ser resolvido, em
situaes como doenas crnicas, anorexia nervosa, etc.
O RCCDP, por ser uma condio fisiolgica e transitria, necessita, na maioria das vezes, apenas
de tranquilizao do paciente e seus familiares e acompanhamento clnico, sem tratamento. No
entanto, alguns indivduos sentem-se desadaptados em relao aos pares devido a seu aspecto fsico
imaturo. Pode-se, nestes casos, desde que o volume testicular seja 4 mL e a idade ssea 10 anos,
utilizar-se esteroides sexuais em dosagem baixa por um curto perodo de tempo para induzir o
aparecimento de caracteres sexuais secundrios, libido, potncia e promover crescimento sem
provocar fechamento prematuro de epfises sseas.
Em meninos, so utilizados steres de testosterona (enantato ou cipionato) 50 mg intramuscular
(IM) a cada 28 dias, por trs meses, e em meninas, tratamento por trs meses com: estrognios
conjugados 0,07 a 0,15 mg via oral (VO) ao dia ou estradiol transdrmico 6,25 g/dia. A falta de
progresso espontnea da puberdade aps seis meses de tratamento torna o diagnstico de RCCDP
menos provvel. Na definio de uma causa para o hipogonadismo, em meninos, aumenta-se
gradualmente a dose at 100 a 200 mg a cada 15 a 21 dias. Quando a menina atingir estgio 3 a 4 de
Tanner, eleva-se a dose para 0,3 mg/dia at 1,25 mg/dia de estrognios conjugados. Aps a primeira
menstruao, associa-se medroxiprogesterona de 5 a 10 mg ao dia, VO, do 1 ao 12 dia do ciclo,
para induzir menstruao e evitar hipertrofia endometrial.
Estes pacientes, apesar da maturao tardia, atingem uma densidade mineral ssea normal (DMO)
apenas mais tardiamente.
Embora tenha sido sugerido o uso de GH (somatropina hormnio de crescimento recombinante),
ele no recomendado, pois o dficit estatural nestas crianas tende a ser transitrio, e o seu uso
com esta idade ssea de 11 a 13 anos pouco modificaria a estatura final e o curso da situao clnica,
alm de acrescentar um alto custo. A mesma recomendao existe em relao aos inibidores da
aromatase, apesar de haver alguns estudos que demonstraram melhora na previso de altura e altura
quase final, no existem evidncias suficientes quanto segurana da sua utilizao, e a relao
risco-benefcio nesta situao clnica no justifica sua utilizao.
O acompanhamento destes pacientes feito com observao clnica do estadiamento de Tanner e
do volume testicular. Nos pacientes tratados com testosterona, deve-se acompanhar o hematcrito e,
nas meninas tratadas com estrognio, h indicao de reavaliao de funo heptica.

Referncia
1 Mainieri AS, Elnecave RH. Usefulness of the free alpha-subunit to diagnose hypogonadotropic hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf).
2003;59(3): 307-13.

Leituras sugeridas
Brito V, Freitas KCM, Costa EMF, Latrnico AC, Mendona BB. Puberdade normal, precoce e atrasada. In: Saad M, Maciel R,
Mendona B. Endocrinologia. So Paulo: Atheneu; 2007.
Darelid A, Ohlsson C, Nilsson M, Kindblom JM, Mellstrm D, Lorentzon M. Catch up in bone acquisition in young adult men with late
normal puberty. J Bone Mine Res. 2012; 27(100):2198-207.
Harrigton J, Palmert MR. Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotrophic hypogonadism:
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Palmert MR, Dunkel L. Delayed puberty. N Engl J Med. 2012;366(5):443-53.
Wales JK. Disordered pubertal development. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2012; 97(1):9-16.
44
Baixa estatura
Leila Cristina Pedroso de Paula
Vanessa Ligocki Zen
Mauro A. Czepielewski

Definio
Baixa estatura (BE) definida como estatura abaixo do terceiro percentil. O dficit de crescimento
pode manifestar-se por BE ou por baixa velocidade de crescimento (VC) em uma criana de estatura
normal. A VC considerada baixa quando se apresenta abaixo do percentil 25, aps um perodo
mnimo de seis meses de acompanhamento.

Epidemiologia
Por definio, 3% da populao apresenta estatura abaixo do terceiro percentil, na maioria das
situaes como uma variao da normalidade. Entretanto, uma parcela destas crianas apresenta
causa patolgica, em sua minoria relacionada deficincia de hormnio do crescimento (GH, do
ingls growth hormone). Na Tabela 44.1, so apresentadas as principais causas de BE em uma
coorte de 851 crianas encaminhadas por BE avaliadas no servio de endocrinologia do Hospital de
Clnicas de Porto Alegre (HCPA), dados ainda no publicados.

TABELA 44.1 Diagnstico das causas de baixa estatura na coorte de 851 pacientes do Hospital de Clnicas de Porto Alegre
Diagnstico Total Me ninos Me ninas
Sem BE 8,24% 8,77% 7,5%

BEC + BEF Variante da normalidade 45,1% 53,15% 33,2%

Hipotireoidismo 2,75% 1,92% 3,95%
DGH 8,24% 9,32% 6,72%
Doena crnica 6,78% 7,4% 5,93%
Sndrome gentica 18,42% 9,32% 31,62%
RCIU 4,68% 4,66% 4,74%
Outros 5,79% 5,46% 6,34%

BE, baixa estatura; BEC, baixa estatura constitucional; BEF, baixa estatura familiar; DGH, deficincia do hormnio do crescimento;
RCIU, retardo do crescimento intrauterino.

Quadro clnico
A criana pode apresentar o dficit de crescimento como nica manifestao de diversos distrbios.
Por isso, importante realizar anamnese e exames fsicos cuidadosos no sentido de encontrar
pistas que sugiram o diagnstico etiolgico. No Quadro 44.1, observam-se as principais
manifestaes clnicas de algumas causas de BE.
Deve-se avaliar toda criana com baixa VC ou que esteja com estatura significativamente abaixo
do potencial gentico dos pais, mesmo que ainda se encontre dentro de uma estatura normal. Este
potencial gentico determinado pelo clculo da altura-alvo, que a soma da estatura do pai e da
me, em centmetros, dividida por dois (em meninos, acrescenta-se 6,5 cm ao valor final, e em
meninas, subtrai-se 6,5 cm). As crianas abaixo do terceiro percentil tambm devem ser avaliadas,
mesmo que tenham pais baixos, uma vez que certas patologias podem ser herdadas, como, por
exemplo, a sndrome de Noonan e quadros parciais de deficincia ou resistncia ao GH.

QUADRO 44.1

Caractersticas clnicas de algumas causas de baixa estatura

Causas de BE Caractersticas clnicas
DGH No neonato hipoglicemia, ictercia prolongada, micropnis, criptorquidia, parto traumtico
Anormalidades da linha mdia craniofacial (lbio leporino, fenda palatina, hipertelorismo orbitrio)
Consanguinidade e/ou membro da famlia afetado
Irradiao craniana, trauma ou infeces do SNC
BE grave, com mais de 3 DP abaixo da mdia para idade ou estatura com mais de 1,5 DP abaixo do percentil da
altura-alvo
Estatura com mais de 2 DP abaixo da mdia e VC em 1 ano abaixo da mdia em pelo menos 1 DP ou diminuio
de 0,5 DP da altura em 1 ano em crianas com mais de 2 anos
Na ausncia de BE, uma VC pelo menos 2 DP abaixo da mdia em 1 ano ou 1,5 DP sustentados em 2 anos
Sndrome de Pescoo curto e alado, baixa implantao do cabelo
Turner Orelhas baixo-implantadas e mal-rotadas, trax em escudo
Cbito valgo, 4 e 5 metacarpianos curtos, Madelung
Valva da aorta bicspide, coarctao da aorta, estenose artica
HAS, rins em ferradura
Estrabismo, otites de repetio, hipoacusia
Aumento do nmero de nevos
Hipotireoidismo, doena celaca
Sndrome de Turner like: orelhas mal-rotadas e baixo-implantadas, pescoo curto e alado, hipertelorismo orbital, pectus
Noonan escavatum, carinatum, ptose palpebral, estrabismo, ditese hemorrgica
Estenose pulmonar e hipertrofia miocrdica
Sndrome de Baixo peso ao nascer, baixo ganho de peso, inapetncia
Slver Russel Fcies triangular, fronte proeminente, boca fina
Clinodactilia do 5 dedo, hrnia inguinal, hipospdia
Desproporo de hemicorpos
Sndrome de Micropnis e criptorquidia
Prader-Willi Hipotonia na primeira infncia
Retardo do desenvolvimento psicomotor
Obesidade mrbida
Mos e ps pequenos
Haploinsuficincia Palato alto, micrognatia
do SHOX Antebraos e pernas curtas, hipertrofia de panturrilhas, mos e ps pequenos
Cbito valgo, deformidade de Madelung
BE, baixa estatura; DGH, deficincia do hormnio de crescimento; DP, desvio-padro; VC, velocidade de crescimento; HAS,
hipertenso arterial sistmica; SNC, sistema nervoso central; SHOX, homeobox de baixa estatura.

Etiologia
A BE pode ocorrer em decorrncia de diversas causas (Figura 44.1), que podem genericamente ser
divididas em variantes da normalidade, de causas patolgicas e idiopticas.
Assim, sempre que um paciente com BE avaliado, deve-se estar atento para um diagnstico
correto, especialmente de suas causas tratveis. Antes de investigar as endocrinopatias e, em
particular, a DGH, obrigatrio que se descartem as causas mais comuns de BE.

FIGURA 44.1 Diagnstico diferencial das causas de baixa estatura.

BEF, baixa estatura familiar; BEC, baixa estatura constitucional; RCIU, retardo do crescimento intrauterino.
Fonte: Adaptada de Cowell e Short Stature in Brook CGD.1

Variantes da normalidade
Este o grupo mais frequente. Entretanto, classificar uma criana como portadora de BE que
expressa a variao da normalidade exige a excluso dos diversos distrbios potencialmente
associados. Neste grupo, incluem-se duas situaes, ou a associao de ambas:
Baixa estatura constitucional: um diagnstico de excluso. Os pacientes apresentam estatura
abaixo do terceiro percentil, geralmente tendo atingido este percentil na primeira infncia, peso e
altura normais ao nascer, atraso de idade ssea (IO), altura abaixo do canal de crescimento da
altura-alvo, possvel atraso de desenvolvimento puberal e resposta normal do GH aos estmulos
farmacolgicos.
Baixa estatura familiar: Os pacientes apresentam peso e altura normais ao nascer, canal de
crescimento compatvel com altura-alvo, sem atraso da IO e VC normal.

Causas patolgicas no endcrinas

Relacionam-se com um grupo heterogneo de patologias, as quais podem ter como nica
manifestao a BE. Essas patologias tm em comum baixa VC e atraso da IO (com exceo das
displasias sseas e da maioria das sndromes genticas), cujas principais caractersticas so as
descritas a seguir.
DISPLASIAS ESQUELTICAS: Caracterizam-se por BE com desproporo de segmentos
corporais e anormalidade na forma e no tamanho dos membros, do tronco e do crnio, constituindo-
se em diversos distrbios, cada um deles com peculiaridades que, reunidas, definem a anomalia
ssea (p. ex., acondroplasia, hipocondroplasia, displasias espndilo-epifisrias, etc.).
DISTRBIOS CROMOSSMICOS E GENTICOS: So distrbios genticos que renem uma
srie de alteraes clnicas tpicas decorrentes de alteraes cromossmicas, entre as quais esto as
sndromes descritas no Quadro 44.1. Em todas essas sndromes, a BE um distrbio marcante,
motivando, inclusive, a busca pelo atendimento mdico.
M NUTRIO: Alm das caractersticas clnicas, familiares e sociais que determinam o
diagnstico, ocorrem alteraes hormonais caracterizadas por nveis elevados de GH e nveis
reduzidos de fator de crescimento semelhante insulina tipo 1 (IGF-1). A criana apresenta um
dficit ponderal maior do que o de crescimento.

DOENAS CRNICAS: Elas podem apresentar como primeira manifestao o dficit de

crescimento. Entre elas, esto as doenas gastrintestinais (em crianas com BE, baixo peso e IGF-1
baixo, considerar doena celaca e outras doenas de m absoro), renais, pulmonares (asma e uso
crnico de corticoide), cardacas, hematolgicas e hepticas.
NANISMO PSICOSSOCIAL: Quadros graves de privao afetiva, frequentemente envolvendo os
pais e/ou sua perda ou separao, podem provocar distrbios de crescimento que se associam
tambm m nutrio. Nesses pacientes, a secreo do GH pode estar diminuda, normal ou at
mesmo aumentada, e o IGF-1, diminudo.
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO: Em geral, os pacientes no apresentam
atraso de IO, nem atraso puberal, e sua VC normal. Em cerca de 90% dos casos, ocorre
recuperao estatural at os dois anos de idade (catch up growth). O RCIU est associado pubarca
precoce, puberdade precoce ou rapidamente evolutiva, sndrome metablica, a dislipidemias e
doena cardiovascular (DCV) na vida adulta, motivo pelo qual muito importante o
acompanhamento mdico desses pacientes.

Causas patolgicas endcrinas

Em comparao com as causas anteriores, encontram-se entre as menos prevalentes, porm
importantes por suas possibilidades teraputicas. Entre estas, diabetes melito, hipotireoidismo,
excesso de glicocorticoides, DGH, resistncia ao GH, resistncia ao IGF-1 e distrbios do
metabolismo do clcio e da vitamina D.
BAIXA ESTATURA IDIOPTICA: Esta situao tambm deve ser diagnosticada somente aps a
excluso das diversas alteraes descritas. Caracteriza-se por estatura abaixo do terceiro percentil,
estatura ao nascer normal, propores corporais normais e maturao sexual adequada. Sem
evidncia de m nutrio, distrbio psicossocial, doena crnica ou endocrinopatia. Apresenta VC
normal ou baixa, IO normal ou atrasada, mas idade cronolgica maior ou igual IO, que maior do
que a idade-altura.
Diagnstico
Avaliao clnica
O principal na avaliao de um paciente com BE realizar anamnese e exame fsico completos.
Alm das questes gerais de uma anamnese peditrica, importante questionar dados do nascimento,
quando notou diminuio da VC, a estatura dos familiares de primeiro e segundo grau, assim como
dados de idade da puberdade familiar. A medida da estatura da criana e dos pais, idealmente, deve
ser realizada em estadimetro de parede, incluindo avaliao do estgio puberal e dos segmentos
corporais (Figura 44.2). importante sempre correlacionar a estatura da criana com sua altura-
alvo, seu estgio puberal e seu peso, assim como tambm correlacionar a VC com a idade e o estgio
puberal. Procuram-se, na anamnese e no exame fsico, indcios que possam sugerir os diversos
diagnsticos, incluindo as alteraes caractersticas de sndromes genticas, doenas crnicas ou de
DGH.
FIGURA 44.2 Fluxograma para o diagnstico da baixa estatura.
BE, baixa estatura; IO, idade ssea; BEC, baixa estatura constitucional; BEF, baixa estatura familiar; BEI, baixa estatura idioptica; GH,
hormnio do crescimento; IGF-1, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1; IGFBP3, protena ligadora do IGF 3; DGH,
deficincia do hormnio do crescimento.

Exames de rastreamento de doena crnica

A VC o fator preditor mais adequado de patologia que leva baixa estatura, consequentemente,
para crianas com baixa estatura e VC normal, a avaliao laboratorial pode ser onerosa e
seguidamente normal. Uma proposta seria investigar crianas assintomticas apenas quando
apresentarem baixa VC ou estiverem abaixo de 3 DP de estatura. Estes exames gerais na abordagem
inicial da BE esto representados no Quadro 44.2.

QUADRO 44.2

Lista dos exames indicados na avaliao de pacientes com dficit de crescimento

Gerais para todos Especficos + comuns
Hemograma IGF-1
Glicemia Abaixo do 3o percentil de altura ou
Potssio Baixa VC
Clcio, fsforo, albumina Caritipo sangue perifrico (bandas G)
Fosfatase alcalina Meninas abaixo do 3o percentil
Aspartato aminotransferase Sem outra causa de BE identificada
Cr, exame comum de urina Anticorpos antitransglutaminase IgA e IgA
Bicarbonato, pH urinrio Se perda ou dificuldade de ganho de peso,
VHS Anemia persistente,
TSH, T 4 Evidncia metablica de m absoro ou
Exame parasitolgico de fezes Qualquer sintoma gastrintestinal
Radiografia de IO Sem outra causa de BE identificada
Especficos incomuns
Ultrassonografia abdominal, plvica ou cardaca, radiografia de coluna e ossos longos,
17OH-progesterona, testes e demais dosagens hormonais
Cr, creatinina; VSH, velocidade de hemossedimentao; TSH, tireotrofina; T4, tiroxina; IGF-1, fator de crescimento semelhante
insulina tipo 1; VC, velocidade de crescimento; IO, idade ssea.

Avaliao radiolgica
A radiografia de mo e punho esquerdos para determinao da IO deve ser interpretado por mtodos
como o de Grewlich-Pyle e o de Tanner-Whitehouse. A maioria das patologias, endcrinas ou no,
assim como o atraso constitucional, acompanhada de um atraso da maturao esqueltica, o que
proporciona uma possibilidade de recuperao estatural com o tratamento. So excees as
sndromes genticas e as BEIs. A anlise da IO, alm de auxiliar no diagnstico, imprescindvel no
acompanhamento do tratamento e na avaliao das possibilidades teraputicas de qualquer paciente.

Avaliao hormonal
Vrias abordagens tm sido utilizadas para confirmar a suspeita clnica de deficincia de hormnio
do crescimento (DGH) em crianas e adolescentes. Uma vez que todos os mtodos possuem falso-
positivos, importante que se defina com exatido quais as crianas que necessitam de avaliao da
suficincia de GH, tendo como base a anlise prvia dos critrios auxolgicos relatados
anteriormente, e somente aps excluso de doenas crnicas e sndromes genticas.
Conforme diversas recomendaes, a avaliao do eixo GH-IGF-1 pode ser iniciada pela medida
do IGF-1 basal, comparando os resultados com valores de referncia para o sexo e a idade. Valores
abaixo de 2 DP para IGF-1 sugerem fortemente o diagnstico de DGH, desde que se excluam outras
possveis causas de reduo de IGF-1, em especial as alteraes nutricionais. Valores entre 2 e 1
DP de IGF-1 podem estar presentes em deficientes e indicar avaliao adicional nas crianas com
baixa VC.
Em crianas menores de dois anos e nas com indcios de desnutrio, o IGFBP3 pode ser
complementar e at mesmo superior ao IGF-1 como exame de screening, uma vez que no sofre tanta
influncia nutricional.
Naqueles pacientes com baixa VC e IGF-1 abaixo de 1 DP, indicado realizar testes de GH com
um estmulo farmacolgico, como arginina, clonidina, glucagon, insulina ou L-dopa. Para a medida
do GH, devem-se preferir ensaios ultrassensveis (imunorradiomtricos, imunofluorimtricos ou
quimioluminescentes) que identificam a forma de 22 kDa do GH, utilizando anticorpos especficos e
GH recombinante como referncia. Com essas metodologias, pacientes sem DGH devem apresentar
resposta de elevao do GH para valores maiores do que 5ng/mL aps os estmulos.
Na prtica, em geral, utiliza-se preferencialmente o teste da clonidina ou do glucagon em crianas
com mais ou menos de 24 meses, respectivamente, e considera-se como resposta normal quando,
pelo menos, em um dos tempos de um dos testes, atinge-se valor igual ou maior do que 5 ng/mL. Nos
pacientes que no apresentam essa resposta, deve ser realizado um segundo teste de estmulo, de
preferncia a hipoglicemia insulnica, se no houver contraindicao.
Aqueles pacientes com caractersticas auxolgicas compatveis com DGH, com IGF-1 baixo,
porm teste de estmulo do GH normal, devem ser submetidos a um teste de gerao de IGF-1. Isso
consiste na medida inicial das concentraes basais de GH e IGF-1, seguida da administrao de GH
recombinante na dose de 0,1 Ul/kg de peso por cinco dias e na medida da concentrao de IGF-1
aps o ltimo dia para avaliar a resposta, considerado como resistncia o aumento do nvel de IGF-1
inferior a 15 ng/mL.

Avaliao de fatores genticos

sugerida quando a BE grave ou se manifesta precocemente na criana, quando existe histria
familiar positiva ou consanguinidade, ou quando os nveis de GH ps-estmulo so muito baixos. Na
bibliografia recomendada, h a sugesto de um artigo com fluxograma de avaliao gentica na baixa
estatura.

Avaliao adicional
Nos pacientes com DGH comprovada, so realizados tambm testes para avaliao dos outros eixos
hipotlamo-hipofisrios e avaliao do SNC, especialmente a regio hipotlamo-hipofisria, por
ressonncia magntica (RM). O exame de imagem pela RM, em especial com reconstruo sagital em
T1, particularmente til para caracterizar diversas alteraes de morfognese hipofisria e a
presena de neuro-hipfise ectpica, achados tpicos do hipopituitarismo congnito. Em meninas,
caso no se encontre outra causa de BE, mesmo sem estigmas que sugiram sndrome de Turner, deve-
se realizar caritipo convencional de sangue perifrico por bandas G.

Tratamento
A resposta aos tratamentos varivel conforme a causa da BE, a idade do incio do tratamento, o
tempo de uso e a ocorrncia de uma variao individual. As medicaes utilizadas no tratamento da
BE so principalmente o hormnio do crescimento recombinante e as medicaes que reduzem o
avano da IO, como bloqueio puberal com agonistas do hormnio liberador de gonadotrofina
(GnRH) e os inibidores da aromatase (IAs).
Os fatores que predizem a resposta ao tratamento com GH so: sexo (meninos crescem mais),
idade (quanto mais cedo inicia o tratamento, mais cresce), altura-alvo, pico do GH no teste de
estmulo (quanto mais baixo, mais cresce), dose de GH e tempo de uso, idade do incio da
puberdade, etnia (japoneses crescem menos) e fatores de mais difcil mensurao, como qualidade
da dieta, exerccio fsico e bem-estar.
Por tais motivos, o ideal iniciar o tratamento precocemente, para que a recuperao na altura
ocorra antes de iniciados os primeiros sinais puberais. Entretanto, naqueles pacientes com
diagnstico mais tardio, para aproveitar ao mximo estes 16 a 20% de crescimento que ocorrem na
puberdade, tm-se utilizado medidas como o aumento da dose do GH ou a reduo do avano de IO.
Existem estudos com a associao de GH com duas terapias para reduo do fechamento das
epfises, os agonistas do GnRH e os IAs. Apesar de no terem indicao definitiva, estas medicaes
foram testadas, e seus efeitos esto resumidos na Tabela 44.2. Uma coorte e estudos com milhares de
pacientes demonstraram poucos efeitos colaterais do GH, em geral, controlveis com a reduo da
dose.
As medicaes descritas a seguir foram utilizadas na maioria dos ensaios clnicos at uma IO de
10 a 12 anos em meninas e 11 a 14 anos em meninos. A forma mais adequada de se avaliar a eficcia
de um tratamento por meio de ensaios clnicos randomizados de uma medicao versus placebo at
atingir a estatura final, ou quase-final. A seguir, so relatadas as medicaes utilizadas no tratamento
da BE que foram avaliadas por meio deste tipo de ensaios clnicos e algumas particularidades do
tratamento de causas especficas de BE. As alternativas de tratamento tambm esto resumidas na
Tabela 44.2.

TABELA 44.2 Principais causas de baixa estatura e seus tratamentos

Causa Tratame nto Dose Via/Posologia Efe ito cre scime nto Controle Efe itos colate rais
DGH pr - GH 0,034 mg/kg/dia (0,1 Subcutneo Ganho de 35 T rimestral VC Aumento da
pbe re s recombinante UI/kg/dia) 1x/dia DP (2135 cm) na altura final Semestral IGF-1 glicemia
Glicemia, T 4, T SH, EQU Reteno de gua e
DGH GH 0,034 mg/kg/dia Subcutneo Menor efeito devido ao pouco tempo sal edema, s. tnel
Anual radiografia IO
pbe re s recombinante 1x/dia de uso do carpo, HIC
IO > 11 anos benigna
GH 0,1 mg/kg/dia Subcutneo Ganho de 4,6 cm na altura final,
recombinante 1x/dia comparado com a dose comum 2 tumor ps-
durante puberdade radioterapia SNC

GH GH: 0,034 mg/kg/dia Agonista 3 anos de tratamento Vide GH recombinante + Dor e sinais
recombinante triptorelina, leuprorrelina, intramuscular ganho de 1,4 DP (10cm) altura final avaliao de bloqueio inflamatrios no
+ agonista do gonadorelina intervalo de 21 puberal- teste LHRH ou LH 2 local
GnRH e outras 3,75 a 11,25 mg a 86 dias horas aps medicao Menor ganho de
massa ssea durante
o uso, com
recuperao
posterior
Bloqueio puberal
GH 0,034 mg/kg/dia Via oral 1x/dia 1 a 3 anos de tratamento Vide GH recombinante + Menor ganho de
recombinante + anatrazole 1 mg ganho de 4,5 a 6,7 cm altura predita volume testicular massa ssea durante
IA letrozole 2,5 mg Funo heptica o uso com
Estradiol recuperao
posterior
Maior evoluo da
puberdade com acne
Sndrome de GH 0,05 mg/kg/dia (0,15 UI/ Subcutneo 7 anos de tratamento ganho de 15 cm VC Vide GH
Turne r recombinante kg/dia) 1x/dia altura final IGF-1, glicemia, T 4, T SH, recombinante na
EQU DGH

Sndrome de GH 0,05 mg/kg/dia e Subcutneo A associao aumenta a VC e pode Vide sndrome de T urner Vide GH
Turne r dos 9 recombinante + 0,0625 mg/kg/ dia 1x/dia aumentar 2 cm na altura final Funo heptica recombinante na
aos 12 anos oxandrolona Via oral 1x/dia Perfil lipdico DGH + virilizao
com aumento da
dose

Sndrome de GH 0,05 mg/kg/dia Subcutneo Quanto mais cedo iniciado o Vide sndrome de T urner Vide GH
Turne r a recombinante + e 1x/dia tratamento com GH, mais cedo pode Funo heptica recombinante na
partir de 13 estrognios 0,3 mg em dias alternados T ransdrmico adicionar estrognio Perfil lipdico DGH + efeitos do
anos (IO ) conjugados via oral estrognio
Adio precoce de
estrognios reduz
altura final

Sndrome de GH 0,04 a 0,05 mg/g/dia Subcutneo 2 estudos com melhora da altura final Contraindicado nos com Pacientes com
Noonan recombinante 1x/dia (cerca de 1 DP) em relao altura miocardiopatia hipertrfica mutao
predita, sem grupo-controle Fazer ecocardio anual no gene PT PN11
apresentam
< resposta ao GH e >
risco leucemia
Risco de efeitos
adversos cardacos

SHO X GH 0,05 mg/kg/dia Subcutneo Aumenta altura final Vide GH recombinante na Resposta
recombinante 1x/dia DGH comparvel das
pacientes com
T urner

Sndrome de GH 1 mg/m 2 de superfcie Subcutneo 5 anos de tratamento melhora 1 DP Avaliao Contraindicaes:

Prade r Willi recombinante corporal 1x/dia na altura quase-final. otorrinolaringolgica e Obesidade grave
Melhora tnus muscular, funo polissonografia prvias Alteraes
cognitiva e reduo de massa gorda respiratrias
Infeco vias areas
Relato de bitos (7
casos)
nos primeiros meses
de tratamento

IRC GH 0,045 a 0,05 mg/kg/dia Subcutneo GH por 5 anos Fundoscopia PT H Glicemia, Com corticoide >
recombinante 1x/dia Ganho de 3,6 a 6 cm na altura final T SH risco de aumento da
Paciente em dilise tem menor Filtrao glomerular glicemia
resposta Maior risco de
rejeio em
transplantados

ARJ GH 0,05 mg/ kg/dia Subcutneo GH por 6,7 anos ganho de 1,5 DP (11 Varia conforme a atividade da Com > potencial de
recombinante 1x/dia cm) na altura final doena e a dose de corticoide aumento da glicemia
(pelo corticoide)

BEI GH 0,05 mg/ kg/dia Subcutneo GH por 5,3 anos ganho varivel de O aumento da VC no 1 o ano Vide GH
recombinante 1x/dia 2,3 a 8,7 cm de tratamento se recombinante na
correlaciona com o ganho de DGH pr e pberes
altura final
Agonista GnRH T riptorelina, intramuscular 3,5 anos de tratamento Vide uso do agonista GnRH Vide uso do agonista
1213 anos e leuprorrelina, intervalo de 21 ganho de 0,6 DP (4,2 cm) altura final na DGH pberes GnRH na DGH
altura predita at gonadorelina a 86 dias pberes
144/155 cm e outras 3,75 a
Tanner 2-3 11,25 mg
GH GH: 0,034 mg/Kg/dia de GH: subcutneo 3 anos de tratamento ganho de 4,9 Vide GH recombinante + Vide GH
recombinante + triptorelina, leuprorrelina, 1 x/dia cm altura final (> meninas) agonista do GnRH na DGH recombinante +
agonista GnRH gonadorelina e outras 3,75 Agonista: pberes agonista do GnRH
Pacientes 11 a 11,25mg intramuscular na DGH pberes
anos com intervalo
de
21 a 86 dias
IA Anatrazole 1 mg Via oral 1x/dia 6 meses de testosterona + 1 ano de Volume testicular Menor ganho de
(Meninos > 13,5 Letrozole 2,5 mg tratamento Funo heptica massa ssea durante
anos e BEC) ganho de 6,7 cm altura final Estradiol o uso com
recuperao
posterior
Maior evoluo da
puberdade com acne
IA Anatrazole 1 mg Via oral 1x/dia 2 anos de tratamento Volume testicular Vide DGH e DGH
Meninos 914 Letrozole 2,5 mg ganho de 5,9 cm altura predita Funo heptica pberes
anos e BEI Estradiol
RCIU GH 0,04 mg/ kg de peso ideal/ Subcutneo GH por 7 anos ganho de 6 cm na Vide GH recombinante na Vide GH
recombinante dia 1x/dia altura final DGH recombinante na
Reduo da sndrome metablica DGH
(incerto)
Metformina 850 mg Via oral 1x/dia Retardou 1 ano a menarca e houve Peso Efeitos
(Meninas com ganho de 34 cm na altura final com Nveis de B12 gastrintestinais
peso ao nascer < 3 anos de uso Glicemia e perfil lipdico Melhora perfil
2.800 g, pubarca Funo heptica (incerto) metablico
precoce)

Re sist ncia IGF-1 0,040,12 mg/kg/dia Subcutneo Aumento da VC de 2,8 para 8 cm no Refeies frequentes Hipoglicemia (40 %)
ao GH recombinante 2x/dia 1 o ano de tratamento, porm a altura Dose aps alimentao hipertrofia
(Mecasermin) final menor do que nos deficientes Medida IGF-1 818 horas adenotonsilar (22
de GH tratados aps ltima dose %)
HIC (4 %)
Sinais
acromegaloides

DGH, deficincia do hormnio do crescimento; IO, idade ssea; GH, hormnio do crescimento; DP, desvio-padro; HIC, hipertenso
intracraniana; GnRH, hormnio liberador de gonadotrofina; VC, velocidade de crescimento; T4, tiroxina; IGF-1, fator de crescimento
semelhante insulina tipo 1; TSH, tireotrofina; SNC, sistema nervoso central; EQU, exame qualitativo de urina; LH, hormnio
luteinizante; GnRH, hormnio liberador de gonadotrofina; IA, inibidor da aromatase; BEC, baixa estatura constitucional; IRC,
insuficincia renal crnica; RCIU, retardo de crescimento intrauterino; ARJ, artrite reumatoide juvenil; PTH, paratormnio; BEI, baixa
estatura idioptica; SHOX, homeobox de baixa estatura.

Hormnio do crescimento recombinante ou somatropina

utilizado em injees subcutneas, 6 a 7x/semana, por um perodo de vrios anos. Estes pacientes
devem ser acompanhados em intervalos trimestrais. Deve-se ajustar a dose conforme a VC, o nvel
de IGF-1 e possveis efeitos colaterais, como aumento da glicemia, edema e HIC benigna.
Embasado cientificamente, o tratamento com GH est indicado nas crianas com deficincia de
IGF-1 pela baixa produo de GH hipofisrio. Tambm tem papel definido no tratamento da
sndrome de Turner, insuficincia renal e, eventualmente, em outras sndromes genticas, RCIU e
BEI.
A dose inicial recomendada de somatropina em DGH de 0,175 a 0,350 mg/kg de peso/semana, ou
de 25 a 50 g/kg/dia (ou ainda de 2 UI/m2/dia nos pacientes com obesidade); e em pacientes com
outras etiologias de BE, a dose registrada a seguir. A administrao deve ser feita em 6 a 7 doses
semanais subcutneas. Uma formulao de liberao lenta que possa ser injetada 1x/semana est
sendo testada. Utilizando o regime-padro de tratamento, a criana, em geral DGH, acelera o
crescimento de uma mdia de 3 a 4 cm/ano no perodo pr tratamento a 10 a 12 cm no primeiro ano
de terapia e 7 a 9 por ano no segundo e terceiro anos. Idealmente, o tratamento com somatropina nos
pacientes com DGH deve ser mantido aps o trmino do crescimento por seus efeitos benficos,
porm o paciente deve ser retestado antes. Como vantagens na manuteno da somatropina aps o
trmino do crescimento, esto a melhora na funo gonadal e na densidade mineral ssea (DMO), o
aumento da massa muscular e a reduo da massa gorda, a maior tolerncia ao exerccio e a sensao
de bem-estar; porm, devido ao alto custo, tem-se suspendido o tratamento quando atinge VC menor
do que 0,4 cm/ano ou quando se atinge IO de 13 a 14 anos no sexo feminino e de 15 a 16 anos no
sexo masculino. Durante o tratamento, o paciente deve ser acompanhado pelo seu endocrinologista a
cada 3 a 6 meses, avaliando resposta estatural ao tratamento e outras condies clnicas. Ser
descrito adiante o uso de GH em outras causas de BE.
Todos os pacientes em uso de GH devem ser cuidadosamente monitorados para possvel
determinao de efeitos colaterais. O principal efeito colateral relacionado ao uso de GH, quando
este ainda no era extrado de cadveres, foram os casos de encefalopatia de Creutzfeldt-Jacob.
Atualmente, como efeitos colaterais significativos da terapia com GH esto includos HIC benigna,
ginecomastia puberal, artralgia e edema. O risco aumentado de leucemia foi demonstrado apenas
naqueles pacientes com fatores de risco prvio, como pacientes com sndrome de Down e com
sndrome de Noonan tratados antes dos dois anos de idade. Pacientes que operaram e irradiaram
tumores do SNC tm um pequeno aumento do risco de um novo tumor cerebral com o uso da
somatropina. O risco de elevao da glicemia de 1 caso para cada 1.300 crianas tratadas.
Recentemente, o SAGhE, um estudo estatal francs, no vinculado indstria farmacutica,
demonstrou maior mortalidade nos deficientes acompanhados na vida adulta, principalmente por
acidente vascular enceflico (AVE).2 Curiosamente, quando pacientes de outros pases europeus
foram includos na anlise, no houve aumento da mortalidade, mas um aumento no nmero de
acidentes e suicdios. Ainda cedo para uma concluso definitiva, mas este achado pode ser a
evidncia de um desajuste psicossocial destes pacientes, intrnseco doena de base per se.

DEFICINCIA DE HORMNIO DO CRESCIMENTO: Nos pacientes com este diagnstico

comprovado, que iniciam o tratamento (dose 0,034 mg/kg/dia) na fase pr-puberal, h um ganho de
20 a 35 cm na altura final.
DOENAS CRNICAS: O uso de somatropina tem melhorado a altura predita em pacientes
corticodependentes e com fibrose cstica. Quanto altura final, s existem dados do efeito do GH na
IRC e na ARJ, ambos com doses mais altas (dose 0,05 mg/kg/dia) e com maior chance de alterao
da glicemia, pelo uso concomitante de corticoide.
Tem-se tratado pacientes com taxa de filtrao glomerular (TFG) menor do que 75 mL/min/L,73 m2
de superfcie corporal e altura abaixo do terceiro percentil ou VC abaixo do percentil 25. O uso de
GH por cinco anos acrescentou de 3,6 a 6 cm na altura final. Os principais fatores que interferem na
resposta do crescimento nestes pacientes so a altura-alvo, a TFG, a durao do tratamento com GH,
o tempo da puberdade e a modalidade do tratamento da IRC (menor resposta nos pacientes em
dilise).
A resposta ao GH nos pacientes com ARJ varia conforme a atividade da doena e a dose de
corticoide.
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO: Nos pacientes com RCIU que permanecem
com estatura abaixo do terceiro percentil aps 2 a 4 anos de vida, indicado o uso de GH. Nestes
pacientes, o uso de GH por sete anos melhorou a altura final em cerca de 6 cm. A resposta foi maior
nos que eram mais baixos no incio do tratamento e que iniciaram o tratamento mais precocemente.
SNDROMES GENTICAS: O GH tem sido utilizado em algumas sndromes genticas, como
sndrome de Turner, sndrome de Noonan, sndrome de Prader-Willi e deficincia do SHOX.
Nas meninas com Turner, o uso de GH por sete anos provocou um ganho de 15 cm na altura final.
Na fase imediatamente pr-puberal, pode ser associada ao GH a teraputica com oxandrolona, com
aumento da VC e potencial aumento adicional de 2 cm na altura final. A adio precoce de
estrognios nas pacientes hipogondicas reduz a altura final se o incio do tratamento com GH foi
tardio.
 Nos pacientes com Prader-Willi, o uso de GH por cinco anos melhorou a fora muscular e
aumentou a altura quase-final em cerca de 6 cm. Houve sete casos relatados de bito nos primeiros
trs meses de tratamento com GH nestes pacientes, o que determinou como contraindicaes ao seu
uso a obesidade grave e alteraes respiratrias prvias ao tratamento, sugerindo-se a avaliao
otorrinolaringolgica e polissonografia antes do incio do tratamento. As crianas com Prader-Willi
que iniciaram tratamento nos dois primeiros anos de vida apresentaram os melhores resultados em
relao melhora de hipotonia e desenvolvimento psicomotor, alm de ganharem mais massa magra
e menos massa gorda.
BAIXA ESTATURA IDIOPTICA: A BEI resultado de uma mirade de alteraes ainda no
diagnosticveis. Por este motivo que a resposta aos tratamentos sofre de uma grande variao
interindividual, no previsvel por testes laboratoriais. O uso de GH por 5,3 anos provocou um
ganho mdio de 5 cm na altura final (2,3- 8,7 cm).
O aumento da VC no primeiro ano de tratamento se correlaciona com o ganho de altura final. A
indicao do seu uso deve ser individualizada, uma vez que a eficcia varivel, e o custo do
tratamento com GH de cerca de 30 mil reais por 1 cm ganho.

Agonista do hormnio liberador de gonadotrofina (GnRH) para

bloqueio puberal
Os agonistas do GnRH tm um efeito de bloqueio dos hormnios hipofisrios, provocando bloqueio
do avano da puberdade, com concomitante reduo do avano da IO. So aplicados via
intramuscular com intervalos que variam de 21 a 86 dias, conforme o tipo e a dose da medicao,
como, por exemplo: gonadorelina, leuprorrelina, triptorelina de 3,75 a 11,25 mg.
A associao do bloqueio puberal ao tratamento com GH nos deficientes tratados na puberdade
provocou um acrscimo na altura final.
O uso apenas de agonista do GnRH por 3,5 anos em crianas com BEI ou BEF, meninos de 13 anos
e meninas de 11 anos, com estgio puberal Tanner 2 e 3 e altura predita at 155/144 cm, melhorou a
altura final em cerca de 4,2 cm. Porm, h estudos que no evidenciam resposta. Quanto ao uso da
associao de somatropina e agonista do GnRH, Balducci tratou 10 pacientes do sexo feminino sem
DGH (idade inicial 11,5 anos) por um perodo mdio de 2,3 anos com a associao de GH na dose
de 0,1 UI/kg/dia 6x/semana e GnRH (leuprolide depot) na dose de 3,75 mg, subcutneo, de 25/25
dias e pde observar que a estatura final no diferiu significativamente da estatura inicialmente
predita. No National Cooperative Growth Study, comparou-se a estatura prevista com a estatura
quase-final de 141 pacientes que haviam utilizado GH em associao com agonista do GnRH, e foi
encontrado aumento significativo de 5,4 cm em meninas com puberdade precoce central e 3 cm nas
sem puberdade precoce; nos meninos, no se encontrou diferena, mas isto pode ser explicado pelo
baixo nmero de pacientes. No consenso publicado em 2009, no se recomenda o uso da associao
pelos poucos dados a respeito, ainda conflitantes.3
O efeito colateral mais comum dor no local da aplicao. Ocorre menor ganho de massa ssea
durante o tratamento, com recuperao posterior. Para alguns pacientes, especialmente meninos, o
prprio bloqueio puberal pode ser considerado um efeito no desejado, pois os diferencia de seus
colegas. Alguns pacientes podem abandonar o tratamento em decorrncia deste atraso. Em meninas,
particularmente importante que aos 15 anos apresentem sinais puberais.

Inibidores da aromatase
Os IAs diminuem a formao de estrognio a partir de andrgenos. Sabe-se que, mesmo em meninos,
so os pequenos nveis de estrognios que so responsveis pela maturao ssea e fechamento da
cartilagem de crescimento. Os IAs de terceira gerao tm maior especificidade e menos efeitos
colaterais, em geral gastrintestinais. Assim como no bloqueio puberal, ocorre menor ganho de massa
ssea durante o uso, com recuperao posterior. Entretanto, a puberdade evolui normalmente, ou at
de forma mais acelerada. O anastrazole de 1 mg e o letrozole de 2,5 mg so administrados via oral,
1x/dia. Dois ensaios clnicos demonstraram melhora de cerca de 6 cm na altura predita em meninos
com BEC e BEI, e um estudo mostrou ganho de 6,7 cm na altura final com um ano de tratamento.
Entretanto, seu uso recomendado apenas em pesquisas, pelo nmero ainda reduzido de pacientes
avaliados nos ensaios clnicos com resultados no utilizados aindana prtica clnica diria.

IGF-1 ou fator de crescimento semelhante insulina tipo 1

Utilizado em pacientes com deficincia de IGF-1 por resistncia ao GH. Em um ensaio clnico
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo do uso de IGF-1 no tratamento de pacientes com
deficincia do receptor de GH, o grupo que recebeu IGF-1 acelerou o crescimento de uma mdia de
2,9 cm no perodo pr-tratamento a 8,6 cm no primeiro ano de terapia e 6,4 cm no segundo ano; o
grupo placebo cresceu uma mdia de 4,4 cm por ano. Outros potenciais usos para IGF-1 so dficit
de crescimento por IRC, por excesso de glicocorticoide, e RCIU (administrao para a me ou para
o feto).

Testosterona
Critrios para iniciar a terapia com testosterona em pacientes com atraso do desenvolvimento
puberal so 1) idade acima de 14 anos; 2) estatura abaixo do terceiro percentil; 3) apresentar-se pr-
puberal ou no estgio 2 de Tanner com nveis sricos de testosterona abaixo de 3,5 nmol/L (< 1
ng/m); e 4) baixa estima devido ao atraso do crescimento que no melhora apenas com a
tranquilizao do mdico. Deve ser utilizado exclusivamente na via intramuscular, na dose de 50 mg
a cada 3 a 4 semanas, por 4 a 6 injees. Nos pacientes com DGH e hipogondicos que iniciaram
reposio de somatropina na infncia e apresentaram bom crescimento, pode-se iniciar a reposio
com testosterona na dose de 50 a 100 mg/ms. Doses baixas de testosterona por um curto perodo de
tempo no provocam rpida maturao da IO, no comprometem a estatura final e no suprimem a
maturao puberal.
Acredita-se que seu efeito na elevao do GH seja pela aromatizao em estrognio, e que seu
efeito no crescimento talvez seja por um mecanismo diferente, uma vez que a di-hidrotestosterona,
que um andrognio no aromatizvel, no eleva nveis de GH nem de IGF-1. O tamoxifeno
bloqueador do receptor de estrognio reduz este mesmo efeito da testosterona, porm ainda com os
mesmos efeitos no crescimento.
Estrognio
Em baixas doses, pode acelerar o crescimento; porm, na imensa maioria das vezes, com prejuzo na
estatura final, uma vez que o estrognio provoca o fechamento das cartilagens de crescimento, como
foi comprovado nos estudos de pacientes com sndrome de Turner. Cabe lembrar que o uso precoce
de anticoncepcional oral ou reguladores do ciclo menstrual pode prejudicar a estatura final da
adolescente.

Oxandrolona
A oxandrolona um esteroide anablico com baixo efeito andrognico que tem sido utilizado
principalmente em pacientes com sndrome de Turner ou pacientes com atraso constitucional do
crescimento (ACC).

Metformina
Sabe-se que crianas com RCIU podem apresentar puberdade rapidamente evolutiva, com reduo
da altura final, e, algumas vezes, este quadro est associado a uma resistncia insulnica. Um ensaio
clnico com meninas que haviam nascido a termo com peso inferior a 2.800 g e que haviam iniciado
com telarca aos 8 a 9 anos comparou o uso de metformina 850 mg via oral ao dia com um grupo no
tratado por trs anos. As meninas que utilizaram o metformin tiveram a menarca cerca de um ano
mais tarde e ficaram cerca de 3,5 cm mais altas. Houve maior incidncia de efeitos gastrintestinais
nas pacientes que usaram o metformina, porm estas tambm tiveram um timo perfil metablico, de
peso, glicemia e perfil lipdico ao final do tratamento. O acompanhamento destas meninas
demonstrou que elas tiveram menor incidncia de sndrome de ovrios policsticos (PCOS) na
adolescncia. Como se sabe, a RCIU est associada com maior incidncia de sndrome metablica
na vida adulta, e a melhora deste perfil na adolescncia talvez tenha reflexos positivos no futuro.
Mais uma vez, os dados so ainda incompletos para sua ampla recomendao.

Zinco/ferro
A suplementao com zinco tem benefcio limitado no crescimento, sendo mais importante nos
pacientes que apresentam deficincia deste elemento..

Clcio/Vitamina D
Apesar dos estudos sobre a suplementao de clcio e vitamina D no serem definitivos quanto ao
seu efeito no crescimento, h correlao ntida dos seus nveis com a massa ssea, assim como h
correlao populacional com a estatura e o tipo de receptor de vitamina D. Considerando as
carncias nutricionais da populao infantil, principalmente as com BE, importante aferir a
suficincia destas substncias e, quando necessrio, suplement-las.

Tratamentos no recomendados
A clonidina e a piridostigmina eram antigamente utilizadas no tratamento da BE; porm, evidenciou-
se que elas no tm utilidade clnica real de elevar a VC e a estatura final, alm da possibilidade de
efeitos colaterais graves.

Consideraes Finais
Tanto na investigao da BE quanto no seguimento do seu tratamento, deve-se priorizar a clnica do
paciente, pela anamnese detalhada e medidas antropomtricas seriadas. Em doenas crnicas, uma
reduo sustentada da VC um marcador para a gravidade da doena e da necessidade do ajuste de
seu tratamento. Por ltimo, mas no menos importante, a adequao nutricional interfere na resposta
ao tratamento com GH at mesmo em DGH.

Referncias
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Leituras sugeridas
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Cohen P1, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children
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asymptomatic short children. J Pediatr. 2013;163(4):1045-51.
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PARTE IX
Gestao
45
Doenas endcrinas
na gestao
Livia Silveira Mastella
Letcia Schwerz Weinert
Fabola Costenaro
Vanessa Gnielka
Luiza Barboza de Souza
Maria Lcia da Rocha Oppermann
Angela Jacob Reichelt

A gestao envolve modificaes endcrinas e metablicas como consequncia das alteraes

fisiolgicas da ligao me-feto-placenta (Tabela 45.1). As adaptaes ocorridas na gestao tm
por objetivo a implantao e a manuteno da gestao inicial, a modificao do sistema materno
para o suporte nutricional adequado do feto e a preparao para o parto e a lactao.
O sistema endcrino o primeiro a se desenvolver na vida fetal, e o funcionamento dele depende,
inicialmente, de hormnios ou precursores secretados pela placenta ou pela me.
Nesse captulo, so apresentadas as principais condutas nas doenas endcrinas associadas
gestao. A gestao complicada por diabetes discutida no captulo seguinte (Captulo 46,
Gestao e diabetes melito)

TABELA 45.1 Modificaes endcrinas na gestao

Glndula Hormnio Modificao
T ireoide T SH Nveis mais baixos, principalmente no 1 o trimestre
T 4 total Aumentado (aumento da sntese heptica de T BG)
T 4L Normal (pode haver reduo em alguns ensaios)

Paratireoides PT H PT H intacto normal (placenta produz PT HrP)

Clcio total Diminudo (hipoalbuminemia da gestao e mineralizao ssea fetal)
Clcio inico Normal ou um pouco elevado
Vitamina D Nveis de 25-hidroxi-vitamina D normais/1,25-vitamina D elevada (secreo placentria)
Suprarrenal Cortisol Nveis elevados cerca de trs vezes no 3 o trimestre (aumento na CBG e na produo de cortisol)
Aldosterona Renina, angiotensina e aldosterona elevadas
Testosterona total Aumentada (maior ligao SHBG)
Testosterona livre Normal ou inferior pr-gestacional
SDHEA Nveis reduzidos
Hipfise Prolactina Nveis aumentam progressivamente
LH, FSH Nveis baixam
ACT H Aumento dos nveis (produo placentria)
GH Sem alterao significativa
IGF-1 Valores elevados na segunda metade da gestao (secreo de lactognio e GH placentrios)

T4, tiroxina; T4L, tiroxina livre; TBG, globulina ligadora de tiroxina; CBG, globulina ligadora de corticosteroides; SHBG, globulina
ligadora de hormnios sexuais; PTH, paratormnio, PTHrP, PTH related protein; SDHEA, sulfato de desidroepiandrosterona; LH,
hormnio luteinizante; FSH, hormnio foliculoestimulante; ACTH; hormnio adrenocorticotrfico; GH, hormnio de crescimento; IGF-
1, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1; TSH, tireotrofina.
Fonte: Adaptado de Stefani e Barros.3
Obesidade
A obesidade vem se tornando uma epidemia mundial, inclusive em mulheres em idade frtil.
Prevalncia: excesso de peso, at 47,4%; obesidade, at 17,5% em mulheres brasileiras no
gestantes.1 Complicaes da obesidade so apresentadas no Quadro 45.1.

QUADRO 45.1

Complicaes da obesidade materna

Maternas
Abortamento
Hipertenso (gestacional e pr-eclmpsia)
DMG
Parto prematuro
Cesariana
Hemorragia ps-parto
Infeco perioperatria
Eventos tromboemblicos
Fetais
Morte fetal
Malformao (tubo neural, cardaca e onfalocele)
Macrossomia
Trauma de parto
Obesidade infantil
DMG, diabetes melito gestacional.

O tratamento da obesidade (Quadro 45.2), tanto no perodo pr-concepcional, quanto na gestao,

tem por objetivo reduzir os riscos maternos e fetais, alm de reduzir a reteno de peso no ps-parto.
As mulheres obesas que planejam engravidar devem ser orientadas sobre as possveis complicaes
e estimuladas mudana de estilo de vida. Na primeira consulta de pr-natal, deve-se calcular o
ndice de massa corporal (IMC) de todas as gestantes e orientar quanto ao ganho de peso adequado
na gestao, conforme as recomendaes do Institute of Medicine (IOM)2 (Tabela 45.2) e quanto s
contraindicaes prtica de exerccios durante a gestao (Quadro 45.3).

QUADRO 45.2

Tratamento de sobrepeso e obesidade

Recomendar perda de peso pr-concepcional
Orientar dieta e exerccio fsico, durante a gestao:
Dieta: clculo pelo peso ideal pr-gestacional acrescidos de 340 e 452 kcal no 2 e 3 trimestres. Carboidratos 40%, gordura 30%
e protena 30%. Considerar maior suplementao de cido flico em obesas
Exerccio fsico: pelo menos 30 minutos/dia de exerccio moderado. Considerar contraindicaes (Quadro 45.3)

TABELA 45.2 Ganho de peso de acordo com o ndice de massa corporal pr-gestacional (2 e 3 trimestres)*
IMC pr -ge stao (kg/m 2) Ganho total (kg) Ganho se manal (kg)
Baixo peso (< 18,5) 12,518 0,51 (0,440,58)
Peso normal (18,524,9) 11,516 0,42 (0,350,50)

Sobrepeso (2529,9) 711,5 0,28 (0,230,33)

Obesidade ( 30) 59 0,22 (0,170,27)

*Ganho de peso no 1 trimestre: 0,5 a 2 kg.

Fonte: IOM, 2009.

QUADRO 45.3

Contraindicaes prtica de exerccios

Absolutas Relativas
Ruptura de membranas Aborto espontneo prvio
Trabalho de parto pr-termo Parto pr-termo prvio
Doena hipertensiva da gestao DCV leve a moderada
Incompetncia istmocervical Anemia (Hb < 10 g/dL)
Crescimento fetal restrito Doena respiratria leve moderada
Gestao mltipla ( trigemelar) Desnutrio ou distrbio alimentar
Placenta prvia > 28 semana Gestao gemelar > 28 semana
Sangramento persistente 2 ou 3 trimestre Outras condies mdicas relevantes
DM1 descompensado
Doenas sistmicas descompensadas: tireoide, cardiovascular, respiratria
Algumas modalidades de exerccios*
*Mergulho com descompresso, exigncia de equilbrio e risco de queda ou trauma abdominal.
DM1, diabetes melito tipo 1; DCV, doena cardiovascular; Hb, hemoglobina.

Cirurgia baritrica
O aumento do nmero de cirurgias baritricas em mulheres em idade frtil exige ateno segurana
de gestao aps a cirurgia. Alm disso, devido ao aumento das taxas de obesidade mrbida em
mulheres, ela pode se tornar uma opo no planejamento pr-concepcional.

Complicaes
Deficincia nutricional: Potencialmente mais grave do que fora da gestao, pois as necessidades
de alguns nutrientes esto aumentadas;
Ps-cirrgicas: Obstruo intestinal, volvo e intussuscepo devem ser diagnsticos excludos em
gestantes com dor abdominal;
Fetais: Retardo de crescimento, alteraes eletrolticas, hemorragia cerebral (vitamina K),
microcefalia, hipotonia, microftalmia e dano retiniano (vitamina A), anemia (vitamina B12 e ferro)
e morte fetal.
No existe, at o momento, consenso sobre o tratamento diettico de gestantes aps cirurgia
baritrica. As recomendaes de suplementao nutricional so as mesmas de no gestantes, com
algumas adaptaes (Quadro 45.4).

QUADRO 45.4
 Gestao aps cirurgia baritrica
Recomendaes gerais
Engravidar com intervalo mnimo de 12 a 18 meses aps a cirurgia
Suplementao vitamnica pr-natal e gestacional intensiva
Vigiar ganho de peso para evitar crescimento intrauterino restrito e RN pequeno
Recomendaes nutricionais
Nutriente Dose mnima
Protenas 60 g/dia
Vitamina B12 1.000 g/ms, IM
cido flico 400 g/dia
Ferro elementar 50100 mg/dia
Vitamina D 400 a 800 UI/dia
Clcio (citrato) 1.200 mg/dia
Multivitamnicos (especficos para a gestao) 12 comprimidos/dia
RN, recm-nascido; IM, intramuscular; UI, unidade internacional.

Tireoide
Hipotireoidismo
Prevalncia: A prevalncia de hipotireoidismo clnico de 0,3 a 0,5% enquanto que a de
hipotireoidismo subclnico varia entre 1,5 e 4,0%.
Aspectos clnicos e classificao aplicam-se tambm s gestantes e so apresentados no Captulo
18, Hipotireoidismo. Os nveis normais de tireotrofina (TSH) durante a gestao esto na Tabela
45.3.
No Quadro 45.5, esto listados os principais fatores de risco que indicam o rastreamento com TSH
no incio da gravidez.
Os principais e potenciais efeitos maternos e fetais do hipotireoidismo esto no Quadro 45.6.

TABELA 45.3 Tireotrofina conforme o trimestre (mUI/L)

1 trimestre 0,12,5
2 trimestre 0,23,0
3 trimestre 0,33,0

QUADRO 45.5

Indicaes de rastreamento do hipotireoidismo na gestao

Idade > 30 anos
Histria de disfuno ou cirurgia prvia da tireoide
Aborto ou parto prematuro
Irradiao de cabea e pescoo
Histria familiar de doena tireoideana
DM1 ou outras doenas autoimunes
Uso de amiodarona ou ltio; administrao recente de contraste iodado radiolgico
Infertilidade
Residentes em reas com deficincia moderada a grave de iodo
Sintomas tpicos ou presena de bcio
 Obesidade mrbida (IMC 40 kg/m)
AntiTPO positivo
DM1, diabetes melito tipo 1; antiTPO, anticorpo antitireoperoxidase; IMC, ndice de massa corporal.

QUADRO 45.6

Complicaes do hipotireoidismo
Maternas
Hipertenso/pr-eclmpsia
Descolamento prematuro da placenta
Aumento da frequncia de aborto espontneo
Risco de cesariana
Hemorragia ps-parto
Fetais
Parto prematuro
Baixo peso fetal ao nascer
Aumento da morbidade perinatal
Aumento da mortalidade fetal e perinatal
Comprometimento neuropsicolgico e cognitivo

Diagnstico
Clnico: Sinais clnicos podem ser discretos.
Exames: TSH, T4L e/ou T4 total e antiTPO. Nveis de TSH acima dos limites recomendados por
trimestre e valores de T4L baixos (hipotireoidismo) ou normais (hipotireoidismo subclnico).

Tratamento
Iniciar levotiroxina sdica na dose de 1,6 g/kg/dia; se nveis de TSH menos elevados, considerar
doses menores (a partir de 1,0 g/kg/dia).
Alvo: Nveis de TSH trimestre-especficos.
Nas gestantes, as recomendaes so definitivas quanto ao tratamento do hipotireoidismo clnico e
do hipotireoidismo subclnico com antiTPO positivo. Entretanto, h discordncia quanto
recomendao de tratar (ou no) gestantes com hipotireodismo subclnico e antiTPO negativo.
No h recomendaes quanto ao tratamento de gestantes eutireoideas apenas com antiTPO
positivo (Quadro 45.7). Alguns autores sugerem o uso de levotiroxina nessas gestantes quando
apresentarem abortamento de repetio.
Manejo obsttrico: habitual.
Ultrassonografias (US) obsttricas para acompanhar crescimento fetal e exames de rotina. O
hipotireoidismo materno compensado no indica avaliao fetal anteparto, no interfere na deciso
do momento de interrupo da gestao, ou via do parto.

QUADRO 45.7

Tratamento do hipotireoidismo na gestao

 TSH aumentado com T 4 diminudo tratar
TSH aumentado com T 4 normal e antiTPO + tratar
TSH aumentado, mas < 10 mUI/L, com T 4 normal e antiTPO individualizar
TSH normal e antiTPO + tratar se histria obsttrica desfavorvel
Hipotireoidismo prvio: aumento da levotiroxina (2550%) no 1 trimestre. Ajustes a cada 48 semanas.
TSH, tireotrofina; T4, tiroxina; antiTPO, anticorpo antiperoxidase.

Hipertireoidismo
Causas: As principais so a tireotoxicose gestacional transitria e a doena de Graves.
A tireotoxicose gestacional o hipertireoidismo que ocorre no primeiro trimestre de gestao,
autolimitado, na ausncia de autoanticorpos e com nveis persistentemente altos de gonadotrofina
corinica humana (hCG), em geral > 100.000 Ul/L.

Prevalncia: 0,1 a 0,4 % das gestaes.

Quadro clnico: Na doena de Graves, semelhante ao descrito no Captulo 20, Hipertireoidismo. A

tireotoxicose gestacional transitria pode ocorrer em associao com hipermese gravdica, levando
perda de peso superior a 5%, desidratao e cetose.
No Quadro 45.8, esto os potenciais desfechos adversos maternos e fetais do hipertireoidismo no
controlado.

QUADRO 45.8

Complicaes do hipertireoidismo
Maternas
Pr-eclmpsia
Insuficincia cardaca congestiva
Descolamento prematuro da placenta
Aumento de cesariana
Paralisia peridica tireotxica
Fetais
Aborto espontneo
Trabalho de parto prematuro
Crescimento intrauterino restrito
Baixo peso ao nascer
Morte intrauterina
Anormalidades congnitas
Hipertireoidismo neonatal

Diagnstico
Quadro clnico geralmente tpico, alguns sintomas podem ser confundidos com os da gravidez
(taquicardia, cansao, sudorese).
Exames: TSH suprimido. T4 total > 50% do limite superior de deteco do laboratrio ou T4L
aumentado.
 AntiTPO ou TRAb (anticorpo antirreceptor de TSH) positivos confirmam o diagnstico de doena
de Graves.

Tratamento
Doena de Graves: O aconselhamento pr-concepo deve ser feito em mulheres com
hipertireoidismo prvio, e escolhas teraputicas alternativas devem ser discutidas.
Na gestao, iniciar com antitireoideanos. No primeiro trimestre, recomendado o uso de
propiltiouracil (200 a 450 mg/dia, em 2 a 3 doses), por menor risco de malformaes fetais. A
partir do segundo trimestre, substituir pelo metimazol (5-30 mg/dia), dose nica diria. Deve-se
considerar suspender o tratamento em torno de 30 a 34 semanas em casos de doena leve e com
TSH detectvel, para evitar o hipotireoidismo neonatal. Para controle de sintomas: propranolol 20
a 60 mg/dia ou atenolol 25 a 50 mg/d (por at dois meses).
A indicao de cirurgia reservada para casos refratrios ou efeitos colaterais graves (alergia,
hepatite medicamentosa) e deve ser realizada no segundo trimestre. Radioiodo contraindicado. O
iodo orgnico pode ser utilizado por, no mximo, 7 a 10 dias, na crise tireotxica ou no preparo
para a cirurgia.
Meta: T4 L no limite superior do normal ou T4 total at 1,5 vezes o limite superior.
Metimazol o medicamento de escolha na amamentao.
Tireotoxicose gestacional transitria: Em geral, nenhum tratamento especfico necessrio.
Sintomas muito graves podem ser controlados com -bloqueadores. Em casos mais graves, o
propiltiouracil pode ser utilizado. A hipermese pode demandar hospitalizao para compensao.
Hipertireoidismo fetal: Ocorre em 1 a 5% das gestaes de mulheres com doena de Graves.
Dosar TRAb materno com 20 a 24 semanas: se estiver > 3 vezes acima do limite superior,
monitorar tireotoxicose fetal (frequncia cardaca, crescimento fetal e ultrassonografia de
tireoide).

Manejo obsttrico
Hipertireoidismo compensado em gestantes com TRAb normal no indica avaliao fetal anteparto,
no interfere na deciso do momento de interrupo da gestao ou via do parto. Identificao de
restrio de crescimento fetal, bcio fetal, taquicardia fetal persistente ou nveis aumentados de
TRAb exigem avaliao mais intensiva e possvel interrupo antecipada da gestao.

Ndulos e cncer de tireoide

Ndulos
Prevalncia: De 3 a 21% na gestao.
A avaliao semelhante de no gestantes, conforme Captulo 22, Ndulo e bcio. Cintilografia
de tireoide contraindicada na gestao. A realizao de puno por agulha fina (PAAF) segura
nesse perodo. Citologia com neoplasia folicular ou leso folicular indeterminada pode ter o
tratamento definitivo postergado para aps o parto (benignidade de 80 a 95%).
Procedimento cirrgico indicado no segundo trimestre se:
 Crescimento rpido e/ou sintomas compressivos.
Surgimento de linfadenopatia associada a ndulo suspeito.

Cncer
Prevalncia: De 12 a 43% em gestantes com ndulos.
Tumor diferenciado: Cirurgia pode ser postergada at o ps-parto; sem evidncia de pior
prognstico ou surgimento de metstases. Considerar terapia supressiva para manter TSH entre 0,1 e
1,5 mUI/L.
Se aumento de tamanho (50% no volume ou 20% em duas dimenses) cirurgia no segundo
trimestre.
Acompanhamento:
Ultrassonografia de tireoide a cada trimestre.

Paratireoide
Hiperparatireoidismo
Prevalncia: um distrbio raro na idade reprodutiva.
Apresentao: Em geral, apresenta-se com adenoma. Raramente, pode acompanhar doenas
genticas poliglandulares.
Complicaes: Apesar da baixa prevalncia na gestao, as complicaes so frequentes e graves.
Maternas: Hipermese, litase renal, nefrocalcinose, pancreatite, pr-eclmpsia.
Feto/neonato: Morte fetal, retardo do crescimento intrauterino (RCIU), hipocalcemia neonatal.
Diagnstico: O quadro clnico e o diagnstico so semelhantes ao de mulheres fora do perodo
gestacional. Os nveis de PTH e clcio srico esto elevados.
Tratamento: Se indicada, a cirurgia deve ser realizada no segundo trimestre. Indicaes conforme
Captulo 32, Hipercalcemia e hipocalcemia. Se o clcio srico for < 11,4 mg/dL, postergar para aps
o parto. Pode ser considerado o uso de cinacalcet (relatos de casos espordicos).

Hipoparatireoidismo
Em geral, ocorre aps cirurgia de paratireoide ou tireoide.
Diagnstico: Clcio srico e PTH diminudos.
Tratamento: Clcio elemento 1 a 2 g/dia ou dose em uso, calcitriol (0,25 g-1,0 g) ajuste
cuidadoso da dose a cada 2 a 3 semanas, uma vez que a necessidade pode (ou no) diminuir durante
a gravidez; monitorar com clcio corrigido.
 Clcio = Clcio + 0,8 (albumina albumina)
corrigido total normal medida
As metas so semelhantes s de no gestantes; voltar dose pr-gestacional assim que ocorrer o
parto.

Deficincia de vitamina D
Diversas adaptaes fisiolgicas ocorrem para disponibilizar clcio materno para o adequado
desenvolvimento do esqueleto fetal. Pelo menos em parte, essas so mediadas pela 1,25-di-
hidroxivitamina D.
Prevalncia: Varivel conforme o local e a populao estudada. Ocorreu em 53,3% das mulheres
com DMG, no HCPA.

Diagnstico: A dosagem da 25-hidroxivitamina D est indicada na gestao para mulheres que

apresentam fatores de risco (obesidade, pouca exposio solar, doenas disabsortivas, raa negra). A
alterao classificada como: < 20 ng/mL = deficincia; entre 20 e 30 ng/mL = insuficincia.
Consequncias: Repercusses para a gestante e o RN podem estar vinculadas hipovitaminose D
(Quadro 45.9). Estudos ainda iniciais apontam para possvel aumento do risco de sintomas
depressivos para a gestante; e de DM tipo 1, prematuridade, esclerose mltipla e piora do
desenvolvimento neuropsicomotor para a prole.
Tratamento: Durante a gestao e a lactao, a reposio de colecalciferol deve ser de 600 UI/dia
e, em gestantes de risco, a dose deve ser de 1.500 a 2.000 UI/dia.

QUADRO 45.9

Complicaes materno-fetais da deficincia de vitamina D*

Maternas
DMG
Pr-eclmpsia
Vaginose bacteriana
Fetais
RN pequeno para idade gestacional
Comprometimento sseo
Infeco respiratria
Sibilncia
Convulses, quando amamentao exclusiva
Alteraes esquelticas sugestivas de raquitismo
*Estudos em andamento.
DMG, diabetes melito gestacional; RN, recm-nascido.
Suprarrenal
Sndrome de Cushing
Prevalncia: rara, ~ 150 casos. Etiologia: suprarrenal (40-50% dos casos) especialmente
adenomas, carcinoma suprarrenal (9%), hiperplasia multinodular suprarrenal; hipofisrio (30%). H
raros casos de sndrome de Cushing (SC) induzida pela gestao (receptores suprarrenais anmalos
de LH ou hGH), com remisso do quadro aps o parto, e de tumor ectpico secretor de ACTH. O
predomnio do adenoma suprarrenal justifica-se pela menor interferncia na secreo andrognica
com menores interferncias ovulatrias e na fertilidade em relao etiologia hipofisria.
Quadro clnico: As manifestaes confundem-se com as da gestao normal: ganho de peso,
obesidade abdominal, fcies arredondada, estrias abdominais, DMG e hipertenso. Manifestaes
como fraqueza muscular proximal e estrias largas e purpreas fora da regio abdominal auxiliam na
suspeita diagnstica. Em pacientes portadoras da sndrome, a gravidez pode evidenciar o quadro ou
exacerbar os sintomas (Figura 45.1).
FIGURA 45.1 Avaliao diagnstica da sndrome de Cushing na gestao. ACTH, hormnio adrenocortotrfico; RM, ressonncia
magntica.
Fonte: Adaptada de Kamoun e colaboradores.4

Diagnstico:
Cortisol srico, salivar e cortisolria: habitualmente elevados na gestao. A cortisolria auxilia
se valores acima de 3 vezes o valor normal.
 Cortisol ps-dexametasona: resposta prejudicada devido no supresso do ACTH placentrio,
podendo levar a falso-positivo.
Cortisol salivar ou srico meia-noite: alterado.
ACTH: baixo no incio da gestao; aumenta a partir do segundo trimestre; portanto, adenoma
suprarrenal pode ter ACTH detectvel.
Exames de imagem: ultrassonografia de abdome pode diagnosticar at 70% dos adenomas
suprarrenais; porm, pode ser necessria ressonncia magntica (RM) sem gadolnio para avaliar
suprarrenal ou hipfise. Na avaliao, considerar a hiperplasia glandular fisiolgica desta fase.
Complicaes: Hipertenso (pr-eclmpsia, eclmpsia), DMG, parto prematuro e RCIU so
frequentes (20-60%), mortalidade fetal (10 %); insuficincia suprarrenal fetal e morte materna so
raras.
Tratamento: Varia de acordo com a causa. O tratamento do hipercortisolismo diminui
morbimortalidades materna e fetal (Quadro 45.10).

QUADRO 45.10

Orientaes para tratamento da sndrome de Cushing

Etiologia suprarrenal: cirurgia entre 16 e 21 semanas. Se diagnstico tardio ou paciente no desejar cirurgia: medicao
Etiologia hipofisria: cirurgia transfenoidal no 2 trimestre
Medicamentos:
Metirapona no teratognica. o mais utilizado (no disponvel no Brasil).
Cetoconazol teratognico e txico em animais. Potencial antiandrognico
Mitotano contraindicado

Insuficincia suprarrenal primria

A doena de Addison a principal causa de insuficincia suprarrenal primria em algumas regies
do Brasil; em outras, causas infeciosas como tuberculose e paracocidioidomicose so encontradas.
Prevalncia: Rara, menos de 100 casos descritos.
Diagnstico: Difcil, principalmente no primeiro trimestre, pela presena de sintomas comuns
gestao (nuseas, vmitos, fadiga). Avaliar histria familiar de doena autoimune, hipercalemia,
hipoglicemia, anorexia, emagrecimento, hipotermia e hiperpigmentao de mucosas. Considerar
alteraes fisiolgicas:
Dosagem de cortisol basal: Nveis normais para mulheres no gestantes podem ser considerados
alterados. Se cortisol baixo (< 3 g/dL), confirma; se elevado (> 19 g/dL), descarta o diagnstico
(Tabela 45.4);
ACTH: Serve para diferenciar causa primria de secundria; entretanto, pode estar um pouco
elevado, mesmo na secundria, devido produo placentria;
Teste de estmulo com cortrosina (250 g de cortrosina, endovenosa, dosar cortisol 30 e 60
minutos aps infuso): til quando os nveis de cortisol basal no forem diagnsticos;
Teste de hipoglicemia insulnica: contraindicado na gestao.
Tratamento: Poucos dados clnicos. Com base em recomendaes de especialistas (Quadro 45.11).

TABELA 45.4 Valores de referncia de cortisol (g/dL) na gestao

Trime stre Cortisol basal Pico (ps-cortrosina 250 g)
1 trimestre 9,3 2,2 29,5 16,1
2 trimestre 14,5 4,3 37,9 9
3 trimestre 16,6 4,2 34,7 7,5

Fonte: Adaptada de Suri e colaboradores.5

QUADRO 45.11

Tratamento da insuficincia suprarrenal primria

Glicocorticoide: aumento da dose em 50% no 3 trimestre. Dexametasona contraindicada
Mineralocorticoide: monitorizao frequente, incluindo PA e dosagem de eletrlitos sricos, com ajuste, se necessrio, at dose
mxima de 0,5 mg de fludrocortisona dia
Manejo periparto: hidratao, hidrocortisona 50100 mg, 6/6 horas, endovenosa, a partir do incio do trabalho de parto. Dobrar a
dose de GC at 48 h aps e retornar dose de manuteno
GC, glicocorticoide; PA, presso arterial.

Hiperplasia suprarrenal congnita

A causa mais comum de HSC a deficincia da 21-hidroxilase. As mulheres com HSC podem
apresentar alterao na fertilidade por anovulao, nveis elevados de progesterona e andrognios,
sndrome de ovrios policsticos secundria, introito inadequado, alm de maior frequncia de
aborto espontneo.
Prevalncia: Taxas de gestao em at 95% nas mulheres com tratamento adequado da HSC forma
no clssica (HSC-NC). As formas clssicas apresentam taxas de gestao de 7 a 60% (HSC
perdedora de sal) e 60 a 80% (HSC virilizante simples).

Tratamento: O tratamento com GC pr-concepo aumenta a taxa de ovulao e pode reduzir a

frequncia de aborto nestas pacientes. Na gestao, manter a corticoterapia, preferindo prednisona (2
a 5 mg, 1 a 3 vezes ao dia) ou hidrocortisona via oral (10-25 mg/m2 dividido em trs doses ao dia
no disponvel no Brasil), devido menor passagem placentria. Nas HSC-NC, o GC poder ser
reduzido no final da gestao, porm nas HSC clssicas, dever ser aumentado e associado
fludrocortisona. Trabalho de parto: cesariana estar indicada se a paciente tiver realizado cirurgia
genital prvia. Na HSC clssica, dever ser administrada dose de estresse de hidrocortisona (ver
insuficincia suprarrenal primria, neste captulo).
Acompanhamento: Monitorar andrognios (testosterona e androstenediona), mantendo-os no limite
superior da normalidade; DMG; sinais de excesso de corticoide e sinais de insuficincia suprarrenal
nas HSC clssicas.
Diagnstico e tratamento pr-natal: Realizados apenas em centros de referncia, em gestaes de
risco para HSC (prole afetada, ou um dos pais com HSC, ou ambos com mutao identificada).
Iniciar dexametasona 20 g/kg/dia dividida em trs doses antes da nona semana de gestao para
reduzir virilizao nos fetos femininos afetados (se ambos os pais portadores, ser necessrio tratar
oito fetos). Realizar amniocentese ou bipsia de vilo corinico para avaliao do sexo fetal e, em
caso de menina, pesquisa da mutao. Se feto masculino ou menina no afetada, suspender o
tratamento com dexametasona (trocar para GC que no atravesse a placenta, especialmente no caso
de HSC clssica). O sexo fetal pode ser conhecido mais precocemente e de forma no invasiva com
pesquisa do gene SRY no DNA fetal obtido no sangue materno (a partir da quinta semana de
gestao). A possibilidade de pesquisa da mutao no DNA fetal do sangue materno est em estudo.
Essas estratgias evitariam a exposio desnecessria dos fetos masculinos e os femininos no
afetados dexametasona, cujos efeitos adversos ainda esto sendo avaliados.

Feocromocitoma
Embora seja raro, potencialmente grave para a me e o feto.
Prevalncia: Em 0,007% das gestaes.
Sintomas: Inespecficos. Podem ser confundidos com outros distrbios como hipermese gravdica,
tireotoxicose, DMG ou pr-eclmpsia. O tero gravdico pode comprimir o tumor, causando
hipertenso supina paradoxal com PA normal quando sentada ou em posio ortosttica.
Mais comuns: Hipertenso, palpitaes, dor torcica, sudorese, dor abdominal e nuseas.
Hipertenso resistente ao tratamento convencional no primeiro trimestre.
Menos comuns: Crise hipertensiva aguda acompanhada de insuficincia cardiorrespiratria.
Diagnstico:
Exames laboratoriais: Catecolaminas plasmticas (no disponvel no HCPA) ou urinrias.
Exames de imagem: RM sem gadolneo ou ultrassonografia das suprarrenais. Tomografia
computadorizada e cintilografia com metaiodobenzilguanidina so contraindicadas na gestao.
Complicaes: Mortalidade materna 15% e fetal 25%. Parto prematuro.
Tratamento: Ver Quadro 45.12.

QUADRO 45.12

Tratamento do feocromocitoma
Medicamentos
Agentes -adrenrgicos: prazosin, doxazosina
-bloqueadores se taquicardia aps -bloqueio: atenolol, propranolol, labetalol
Nitroprussiato de sdio no manejo intraoperatrio
Cirurgia
Diagnstico antes de 23 semanas retirada do tumor o quanto antes, com videolaparoscopia
Diagnstico aps as 23 semanas tratamento medicamentoso e aguardar maturidade fetal.
 Retirada do tumor pode ser feita junto com a cesariana ou aguardar 2 a 6 semanas
Antecipar procedimento se: RCIU grave, diminuio de movimentos fetais, desaceleraes na monitorizao cardaca fetal, hipertenso
lbil persistente e forte suspeita de doena maligna
RCIU, retardo de crescimento intrauterino.

Hiperaldosteronismo
Prevalncia: Muito raro, em torno de 30 casos descritos.

Quadro clnico: Hipertenso sustentada no primeiro trimestre suspeita; clnica semelhante a no

gestantes
Me: Aumento de risco de DMG e proteinria, abortamento, parto pr-termo.
Feto: RCIU.

Diagnstico: Difcil pelas alteraes de aldosterona/renina da gestao. Hipocalemia pode no estar

presente. Exames de imagem apresentam limitaes, pois adenoma raramente visualizado na
ultrassonografia. Uso de contraste contraindicado.
Tratamento: Nifedipina, amilorida ou epleronone. Espironolactona contraindicada.

Hipfise
Prolactinoma
Prolactinomas so os tumores hipofisrios mais frequentes na gestao.

Diagnstico: Pr-gestacional, por hiperprolactinemia e tumor em exames de imagem. A dosagem dos

nveis de prolactina , em geral, desnecessria na gestao.

Sintomas: So relacionados ao crescimento tumoral, tais como alterao visual e cefaleia.

Complicaes:
Crescimento tumoral: Decorre de possvel efeito estimulador do estrognio sobre os lactotrfos e
pela retirada da medicao. Aumento de volume sintomtico em at 31% das gestantes com
macroadenomas no tratadas previamente com cirurgia ou radioterapia, reduzindo para 4 a 7%
aps tratamento. Nos microadenomas ou macroadenomas intrasselares, o risco de 2 a 4,5%. O
tratamento prolongado (1-2 anos) com agonista dopaminrgico prvio gestao tende a diminuir
o risco de crescimento tumoral durante a gestao.
Tratamento: Existem poucas evidncias sobre o uso dos agonistas dopaminrgicos na gestao.
Dados atuais sugerem que, se utilizados durante o primeiro ms, no parecem trazer prejuzos fetais.
Para o uso ao longo da gestao, os dados so insuficientes.
Prvio gestao:
 Microadenoma: Iniciar agonista dopaminrgico e suspender assim que diagnosticar a gestao.
Macroadenoma: Iniciar agonista dopaminrgico com objetivo de reduzir volume tumoral, se no
houver comprometimento do quiasma ptico. Se adenoma muito grande ou comprometimento do
quiasma, desencorajar gestao at que haja reduo tumoral significativa pela medicao ou
tratamento definitivo (cirurgia/radioterapia).
Durante a gestao:
Avaliar sintomas de aumento de volume tumoral a cada trs meses nos microadenomas e
mensalmente nos macroadenomas.
Campimetria: Nos microadenomas, realizar campimetria apenas se houver sinais/sintomas de
crescimento; nos macroadenomas suprasselares, a campimetria mensal ou trimestral mandatria.
Ressonncia magntica: Realizar RM de hipfise sem gadolnio aps o primeiro trimestre se
houver suspeita de crescimento tumoral:

a)Microadenoma e macroadenoma intrasselar: Se aumento do volume tumoral sintomtico,

reiniciar agonista dopaminrgico. indicado o uso de bromocripitina, devido maior
experincia de uso ao longo da gestao. Se no houver melhora, considerar cirurgia
transesfenoidal ou induo do parto.
b)Macroadenoma: Sem tratamento prvio rdio ou quimioterpico e muito prximo ao quiasma,
pode ser necessria a manuteno de medicao ao longo da gestao; caso contrrio, deve ser
suspensa no diagnstico da gestao. Se houver crescimento tumoral, proceder como para
microadenomas.
Amamentao: No aumenta o risco de crescimento tumoral.

Sndrome de Cushing
Ver o tpico especfico em suprarrenal.

Acromegalia
A gestao um estado de acromegalia fisiolgica leve (Karaca, 2011); por isso, o diagnstico
definitivo difcil de ser confirmado. A avaliao deve ser postergada para o ps-parto.
Anlogos do receptor de somatostatina (octreotide) devem ser suspensos; h escassos relatos de
uso durante a gestao. No h relato de uso do antagonista do receptor de hormnio do crescimento
(pegvisomanto) na gestao.

Pan-hipopituitarismo
Causas: As causas mais comuns fora da gestao so tumores da hipfise, sequelas de seu
tratamento, ou craniofaringeomas. A gestao em pacientes com pan-hipopituitarismo evento raro e
possvel com o uso de tcnicas de fertilizao in vitro, alcanando taxas de sucesso de at 47%.
necessrio o preparo uterino pr-gestacional com estrognio e hGH.

Sintomas:
 Relacionados deficincia no tratada.
Deficincia de hormnio antidiurtico (ADH): sintomas podem piorar durante a gestao.

Complicaes: RCIU, aumento das taxas de cesariana.

Tratamento: Ver Quadro 45.13.

QUADRO 45.13

Tratamento do pan-hipopituitarismo
Desmopressina: manter o uso. segura na gestao. Pode haver necessidade de aumento da dose
Corticoide: considerar as recomendaes de insuficincia suprarrenal primria. Preferir uso de hidrocortisona, prednisona ou
prednisolona na gestao, por serem metabolizadas pela placenta
Levotiroxina: aumento da dose conforme as necessidades da gestao (2550%). Acompanhar pelos valores de T 4L, mantendo na
mdia dos valores de referncia
Somatotrofina (hGH): importante no preparo para a concepo e nas primeiras semanas da gestao. No usado rotineiramente a
partir do 2 trimestre
T4L, tiroxina livre; hGH, hormnio de crescimento humano.

Doenas endcrinas no ps-parto

Algumas doenas podem se manifestar no perodo que compreende o final da gestao e os primeiros
meses aps o parto.

Tireoidite ps-parto
Definio: inflamao autoimune; ocorre, em geral, no primeiro aps o parto.
Quadro clnico: A apresentao clssica inclui quadro de hipertireoidismo transitrio nos primeiros
seis meses ps-parto, seguido de hipotireoidismo transitrio, com retorno ao eutireoidismo. Algumas
mulheres podem no aprensentar todas as fases.
Prevalncia: De 1,1 a 16,7% das mulheres no ps-parto, em geral associada a doenas autoimunes.
Estima-se que 30 a 50% das mulheres com presena de anticorpos positivos no primeiro trimestre
desenvolvero tireoidite ps-parto.

Diagnstico
A avaliao recomendada em mulheres com fatores de risco, clnica sugestiva, depresso ps-parto
ou DM1. Solicitar TPO, TSH e T4 total ou livre. Ultrassom da tireoide com medies de fluxo pode
ser til na diferenciao de tireoidite (fluxo diminudo) com a doena de Graves (fluxo aumentado).

Tratamento
Em geral, no h necessidade de tratamento do hipertireoidismo leve e transitrio. Propranolol (10 a
20 mg por dia) pode ser utilizado para os sintomas. Antitireoideanos no so recomendados, por ser
um processo de destruio e no envolver a produo excessiva de hormnio da tireoide. Na fase de
hipotireoidismo, o TSH deve ser testado a cada 4 a 8 semanas, mesmo se assintomtica. Tratamento
com levotiroxina indicado se TSH 10 mUI/L, se sintomas graves, durante a amamentao, ou se
desejar engravidar.

Hipofisite linfoctica
Inflamao da hipfise que ocorre ao final da gestao ou puerprio, de etiologia potencialmente
autoimune. Pode haver resoluo espontnea.
Diagnstico:
Clnico: Cefaleia e alterao de campo visual.
Exames: Avaliao hormonal compatvel com hipopituitarismo. Hiperprolactinemia e diabetes
inspido podem ocorrer. Exame de imagem: RM de hipfise apresenta massa em regio selar. Pode
haver espessamento da haste hipofisria e perda do brilho da neuro-hipfise.
Tratamento:
Reposio hormonal conforme a necessidade.
Eficcia no comprovada do uso de corticoides.
Cirurgia transesfenoidal descompressiva pode ser necessria se sintomas progressivos de efeito de
massa.

Sndrome de Sheehan
Necrose hipofisria ps-parto, geralmente associada hemorragia, hipotenso ou a choque durante
o parto.
Diagnstico:

Clnico: Falha de amamentao e amenorreia ps-parto, cefaleia, fadiga e anorexia.

Exames: Avaliao hormonal compatvel com hipopituitarismo. Exame de imagem: A RM pode
mostrar sela vazia (pode haver aumento do volume hipofisrio na fase aguda).

Tratamento: Reposio hormonal conforme a necessidade.

Na Tabela 45.5 so apresentadas informaes sobre medicamentos indicados no tratamento das
doenas endcrinas durante o ciclo gravdico-puerperal.

TABELA 45.5 Informaes sobre os medicamentos indicados para doenas endcrinas na gestao e durante a amamentao
Me dicame nto/Diagnstico Classe Efe itos adve rsos Contraindicae s Amame ntao Dose
FDA*
Hipe rtire oidismo
Propiltiuracil D Rash, nusea, agranulocitose, Hipersensibilidade, suspender se febre Excretado no leite Inicial: 150
insuficincia heptica aguda materno. 300 mg/dia
Uso seguro em doses at Mxima: 900
300 mg/dia mg/dia
Metimazol D Febre, rash, nuseas, hepatite, Hipersensibilidade, suspender se febre ou Excretado no leite Inicial: 1020
agranulocitose dermatite exfoliativa materno. mg/dia
Uso seguro em doses at
30 mg/dia

Hipotire oidismo
Levotiroxina A Palpitaes Hipersensibilidade, insuficincia suprarrenal Excretada no leite Mdia:1,7
no controlada materno. g/kg/dia
Pode ser utilizada
Atenolol D Reaes anafilticas, broncoespasmo, ICC descompensada, bradicardia sinusal, Excretado no leite Inicial: 2550
RCIU asma/DPOC materno. mg/dia
Usar com cautela Mxima: 100
mg/dia
Propranolol C Reaes anafilticas, broncoespasmo, ICC descompensada, bradicardia sinusal, Excretado no leite Inicial: 3040
RCIU asma/DPOC materno. mg, 2x/dia
Usar com cautela Mxima: 640
mg/dia

Hipoparatire oidismo
Calcitriol C Arritimia, hipertenso, hipercalcemia Hipercalcemia, intoxicao por vitamina D Excretado no leite. Inicial: 0,25
No recomendado g/dia
Mxima: 1
g/dia

Sndrome de Cushing
Metirapona C Hipertenso, tonturas, sedao, rash, Hipersensibilidade Excretada no leite Inicial: 250 mg,
nuseas, aplasia de medula (rara) materno. 4x/dia
Uso com cautela Mxima: 6000
mg/dia
Cetoconazol C Hepatotoxicidade, potencial efeito Hipersensibilidade, hepatopatia Excretado no leite Inicial: 50100
antiandrognico, RCIU, teratognico materno. mg, 4x/dia
em ratos Uso com cautela Mxima:1000
mg/dia

Fe ocromocitoma
Doxazosina C Tontura, cefaleia, sonolncia, sncope Hipersensibilidade, suspender se angina, Excretada no leite Inicial 1 mg ou
disfuno heptica grave materno. 4 mg (XR)/dia
Usar com cautela Mxima: 16
mg/dia
Prazosin C Palpitaes, cefaleia, tontura, sncope Hipersensibilidade, suspender se angina Excretado no leite Inicial: 1 mg, 2
materno. 3x/dia
Usar com cautela Mxima: 20
mg/dia
Nitroprussiato de sdio C Bradicardia, toxicidade por tiocianato, Usar com cuidado em insuficincia heptica No se sabe sobre Inicial: 0,25
hipotenso excessiva e renal excreo no leite. No 0,3 g/kg/min,
recomendado EV
Mximo: 10
g/Kg/min, EV

Hipe raldoste ronismo

Amilorida B Tontura, K > 5,5, outras medicaes que aumentam No se sabe sobre Inicial: 5 mg/dia
hipercalemia, K excreo. Mximo: 20
No recomendado mg/dia, com
cuidado.
Eplerenona B Hipercalemia, K > 5,5 mEq/L, T FG No se sabe sobre Inicial: 50
hipertrigliceridemia 30 mL/min, uso de inibidores da CYP3A4 excreo. mg/dia
No recomendado Mximo: 100
mg/dia
Nifedipina C Flushing, edema perifrico, cefaleia Uso de indutores da CYP3A4 (rifampicina) excretada no leite Inicial: XR 30
materno. 60 mg/dia
No recomendado Mximo: 120
mg/dia
Metildopa VO: B Bradicardia, hipotenso Doena heptica ativa, uso de IMAO Excretada no leite Inicial: 250 mg,
IV: C materno. 23x/dia
Usar com cautela Mximo: 3 g/dia

Insufici ncia suprarre nal

Prednisona C Hipertenso, edema, diabetes, Infeco fngica ativa Excretada no leite 2,57,5 mg/dia
imunossupresso, transtornos materno.
psiquitricos No recomendada
Fludrocortisona C Infeco fngica ativa, hipersensibilidade
 Imunossupresso, transtornos No se sabe sobre Inicial: 0,1
psiquitricos excreo no leite. Usar mg/dia
com cautela

Pan-hipopituitarismo
DDAVP (desmopressina) B Tonturas, nuseas, conjuntivite, rinite, T FG < 50 mL/min, hiponatremia Excreo mnima no leite 1040 g/dia,
epistaxe, eventos trombticos (raros) materno. Usar com 13x/dia,
cautela intranasal
hGH (somatotrofina) B/C Edema, HIC Doena maligna ativa, retinopatia diabtica Excretada no leite Varivel
grave, doena aguda ativa materno.
Usar com cautela

Prolactinoma
Bromocriptina B Tonturas, nuseas, fibrose valvar, Hipertenso mal controlada Excretada no leite Inicial: 1,25
hipotenso materno. mg/dia
No recomendado Mxima: 15
mg/dia
Cabergolina B Cefaleia, tonturas, nuseas, hipotenso, Hipertenso mal controlada, histria de Excretada no leite Inicial: 0,25 mg
doena valvar fibrose pulmonar, pericrdica ou materno. 2x/semana
retroperitoneal No recomendado Mxima: 2 mg/
semana

Acrome galia
Octreotide B Litase biliar, alteraes glicmicas, Hipersensibilidade, ajuste dose em Passagem para o leite no Varivel
bradicardia insuficincias renal ou heptica elucidada. No
recomendado

* Classes FDA: A) Estudos controlados em gestantes no evidenciam risco fetal. B) No h evidncia de risco em humanos.
Estudos em animais mostraram risco, mas em humanos, no; ou se no h estudos adequados em humanos, os achados em animais
so negativos. C) No se pode afastar risco, no h estudos em humanos e em animais ou os achados em estudos em animais
mostram risco fetal. Avaliar risco/benefcio. D) Evidncia de risco fetal em humanos. Benefcios potenciais podem superar os riscos.
X) Contraindicado na gestao. Estudos em humanos ou animais ou observaes ps-venda mostram risco fetal que claramente
supera qualquer possvel benefcio gestante.
ICC, insuficincia cardaca congestiva; DPOC, doena pulmonar obstrutiva crnica; RCIU, retardo de crescimento intrauterino;
DDAVP, HIC, hipertenso intracraniana; hGH, hormnio de crescimento humano; IMAOs, inibidores da monoaminoxidase; VO, via
oral, IV, intravenoso; EV, endovenoso; TFG, taxa de filtrao glomerular; XR, liberao prolongada.

Referncias
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3 Stefani SD, Barros E. Clnica mdica: consulta rpida. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
4 Kamoun M, Mnif MF, Charfi N, Kacem FH, Naceur BB, Mnif F, et al. Suprarrenal diseases during pregnancy: pathophysiology,
diagnosis and management strategies. Am J Med Sci. 2014;347 (1):64-73.
5 Suri D, Moran J, Hibbard JU, Kasza K, Weiss RE. Assessment of adrenal reserve in pregnancy: defining the normal response to the
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Leituras sugeridas
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46
Gestao e diabetes melito
Letcia Schwerz Weinert
Livia Silveira Mastella
Maria Lcia da Rocha Oppermann
Sandra Pinho Silveiro
Angela Jacob Reichelt

O metabolismo glicmico altera-se na gravidez. Mulheres com diabetes prvio podem apresentar
hipoglicemias acentuadas no primeiro trimestre. A partir do segundo trimestre, as gestantes
apresentam secreo de insulina aumentada para suprir a demanda fisiolgica em elevao
(excetuando-se mulheres com diabetes melito tipo 1 [DM1]). A produo de lactognio placentrio,
cortisol, progesterona e cidos graxos livres induz resistncia insulnica na segunda metade da
gestao. O diabetes ocorre ou piora por um desequilbrio nos mecanismos de regulao da
hiperinsulinemia e da resistncia insulnica fisiolgicas.

Diabetes melito gestacional

a hiperglicemia detectada pela primeira vez na gestao. Desse conceito, esto excludas as
gestantes com diabetes no identificado previamente e que foram diagnosticadas no incio da
gestao com glicemia de jejum, teste oral de tolerncia glicose (TOTG), glicemia ao acaso ou
hemoglobina glicada, empregando-se o critrio de diabetes para adultos. A indicao para avaliao
de diabetes no primeiro trimestre pode ser universal ou seletiva (presena de fatores de risco tpicos
do diabetes, ver Captulo 1, Diagnstico e classificao do diabetes), dependendo das prioridades
de cada instituio assistencial.
O diabetes melito gestacional (DMG) aumenta o risco da doena hipertensiva especfica da
gravidez (DHEG), cesariana, macrossomia fetal e distcia de ombro.
Para o rastreamento e diagnstico, deve-se seguir o sugerido pela International Association of
Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG), referendado pela maior parte das entidades oficiais
(Sociedade Brasileira de Diabetes [SBD]; Organizao Mundial da Sade [OMS]; e American
Diabetes Association [ADA]) (Figura 46.1).
Um ponto de corte alterado suficiente para o diagnstico.
O teste A1c no recomendado como ferramenta diagnstica.
FIGURA 46.1 Rastreamento do diabetes na gestao. TOTG, teste oral de tolerncia glicose.

Diabetes pr-gestacional
o diabetes diagnosticado antes da gestao. Nas recomendaes mais recentes, tambm se
considera o diabetes reconhecido nas semanas iniciais da gestao. H risco aumentado de desfechos
adversos maternos hipertenso, eclmpsia e pr-eclmpsia, alm de agravamento de
complicaes crnicas do diabetes e aumento da frequncia de cesarianas; e fetais abortamento,
morte intrauterina, malformaes congnitas, prematuridade, hipoglicemia neonatal, disfuno
respiratria neonatal, macrossomia e internao em UTI.
O aconselhamento pr-concepcional visa ao controle metablico adequado no perodo da
concepo e da organognese. O esclarecimento dos riscos para a gestante, em especial para as que
possuem leso em rgo-alvo, importante (Quadro 46.1).

QUADRO 46.1

Manejo de mulheres com diabetes pr-gestacional

Planejamento pr-gestacional:
A1c 6,5%, valores at 7% so aceitveis
Anticoncepo at alcanar controle metablico
Avaliao das complicaes crnicas do diabetes e morbidades:
Fundo de olho (oftalmologista)
Albuminria (amostra de urina)/TFG
Funo tireidea (TSH/ antiTPO)
ECG/ergometria (estratificar risco cardiovascular)
Aferio da PA
Orientaes teraputicas:
Ajuste da dieta; perda de peso se IMC > 27 kg/m2
Estmulo prtica de exerccio fsico
Ajuste de doses de insulina (risco de hipoglicemias no 1 trimestre)
Substituio dos antidiabticos orais por insulina (DM2)*
 Prescrio de cido flico (5 mg/dia): um ms antes da concepo e at 12 semanas
HAS e dislipidemia:
Primeira escolha: metildopa
Podem ser mantidos: labetalol, pindolol, nifedipino
Contraindicados: IECA; bloqueadores dos receptores da angiotensina; estatinas
*Recomendao da ADA; alguns autores sugerem manter a metformina.
TFG, taxa de filtrao glomerular; TSH, tireotrofina; DM2, diabetes melito tipo 2; HAS, hipertenso arterial sistmica; antiTPO,
anticorpo tireoperoxidase; IMC, ndice de massa corporal; IECA, inibidores da enzima de converso da angiotensina.
Fonte: American Diabetes Association.1

Tratamento
A abordagem teraputica semelhante nas diferentes apresentaes da hiperglicemia na gestao:
cuidados com alimentao, atividade fsica e medicamentos; e monitorizao metablica e obsttrica
continuadas.
Dieta: O clculo do valor energtico da dieta e do ganho de peso se baseiam no IMC pr-
gestacional. Para o clculo da dieta, adota-se o mesmo valor calrico recomendado a no gestantes,
acrescidos de 340 kcal no segundo trimestre e de 452 kcal no terceiro trimestre, desde que isso no
determine ganho excessivo ou insuficiente de peso.
Exerccio: Gestantes que realizavam exerccios previamente devem ser estimuladas a continuar
ativas. Na ausncia de contraindicao (ver Quadro 45.3 no Captulo 45, Doenas endcrinas na
gestao), exerccio fsico de baixo impacto indicado.
Medicamentos:
Diabetes pr-gestacional: Intensificar o uso de insulina, especialmente no DM1. Manuteno de
medicaes orais ainda controversa. A recomendao geral substituir por insulina a partir do
planejamento da gestao.
Diabetes gestacional: O tratamento-padro a insulina. Medicamentos orais (metformina ou
glibenclamida) tm sido empregados (Tabela 46.1). Um fluxograma para o tratamento do DMG
apresentado na Figura 46.2.
Tratamento obsttrico:
Gestaes com bom controle e sem intercorrncias:
Avaliao obsttrica a cada 2 a 3 semanas at a 36 semana, quando passa a ser semanal (Figura
46.3);
Rastreamento trimestral de bacteriria assintomtica no diabetes prvio;
Interrupo obsttrica:
bom controle: no termo;
< 38 semanas avaliar maturidade fetal;
< 34 semanas administrao de corticoide (Tabela 46.2).

Tratamento no parto e ps-parto:

 Trabalho de parto:
Gestantes sem insulina: Acompanhamento habitual;
Gestantes com insulina: Manter a glicemia entre 72 e 126 mg/dL; se necessrio, o uso de
insulina intraparto, seguir algoritmo da Figura 46.4.
Ps-parto:
Adequar a quantidade calrica da dieta;
Suplementar com insulinas de ao rpida, manter glicemia entre 140 e 160 nas primeiras 24 a
48 h;
Diabetes pr-gestacional:
DM1 reiniciar com metade ou um tero da dose de insulina de ao longa ou intermediria
usada antes da gestao.
DM2 se necessrio, iniciar 0,6 UI/kg peso ps-parto;
Diabetes gestacional: Suspender tratamento e reavaliar a tolerncia glicose em 6 a 12
semanas com TOTG 75 g.

TABELA 46.1 Medicamentos para o tratamento do diabetes na gestao

Me dicame nto Classe Efe itos Contraindicae s Amame ntao Dose
FDA adve rsos
Metformina B Nusea, diarreia, cefaleia, T FG < 30 mL/min; ICC; insuficincia Excretada no leite materno. Pode ser Inicial: 500 mg (XR) ou 850
acidose lctica (raro) heptica; DPOC mantida mg/dia
Mxima: 2000 mg/dia (XR)
ou 2550 mg/dia
Glibenclamida B/C Hipoglicemia T FG < 50 mL/min; Cr > 2 mg/dL; Excretada no leite materno. Pode ser Inicial: 2,5 5 mg/dia
insuficincia heptica mantida. Mxima: 20 mg/dia
Acarbose B Flatulncia, Doena intestinal; No se sabe sobre excreo no leite. Inicial: 25 mg, 3x/dia
dor abdominal, diarreia Cr > 2 mg/dL; Uso no recomendado Mxima: 50100 mg, 3x/dia
cirrose
Insulinas NPH Hipoglicemia, aumento de peso No existem Podem ser utilizadas Varivel
(B)
Lispro,
asparte
(B)
Glargina
(C)
Detemir
(B)

XR, comprimido de ao prolongada; TFG, taxa de filtrao glomerular; ICC, insuficincia cardaca congestiva; DPOC, doena
pulmonar obstrutiva crnica; Cr, creatinina; NPH, do ingls neutral protamine hagedorn.
FIGURA 46.2 Tratamento do diabetes gestacional.
US, ultrassonografia.
FIGURA 46.3 Acompanhamento obsttrico no diabetes.
US, ultrassonografia; PA, presso arterial; PBF, perfil biofsico fetal; MAP, monitorizao eletrnica anteparto.

TABELA 46.2 Suplementao de insulina em bomba (mL/h) durante corticoterapia antenatal

Dose diria de insulina A B C D
< 40 UI 4080 UI 81120 UI > 120 UI
Glicose capilar (mg/dL) Infuso horria de insulina (mL/h)
A B C D
< 108 Interromper temporariamente
109126 5 10 20 30
127144 10 20 30 50

14562 15 30 40 70
163180 20 40 60 100
> 180 30 60 80 130
1. Manter dieta e doses de insulina habituais.
2. Manter veia com SF 0,9% contnuo.
3. Prescrever bomba de insulina:
Insulina regular humana (100 UI/mL) 25 UI + NaCl 0,9% 250 mL em bomba infuso
(10 mL da soluo = 1 UI de insulina).
4. Desprezar os primeiros 50 mL da soluo para impregnar o sistema.
5. Calcular a dose total de insulina da paciente (intermediria e rpida) para decidir em qual esquema iniciar (A, B, C ou D).
6. Realizar glicose capilar h/h quando iniciada bomba.
7. Ajustar a concentrao de insulina conforme glicose capilar:
Se glicose capilar > 180 mg/dL, ajustar a bomba dentro do esquema em uso.
Se acima de 180 mg/dL por 2 horas consecutivas, trocar o esquema para o imediatamente posterior (A para B, B para C, etc.).
Se glicose capilar < 108 mg/dL, interromper temporariamente a infuso e reavaliar em 1 hora.
Se < 108 mg/dL por mais de 2 horas consecutivas, trocar para o esquema imediatamente anterior (de B para A, de C para B, etc.)

UI, unidade internacional; SF, soro fisiolgico.

Fonte: Adaptada de Kaushal e colaboradores.2
FIGURA 46.4 Interrupo programada com bomba de insulina.
NPH, do ingls neutral protamine hagedorn; SF, soro fisiolgico; SG, soro glicosado.

Referncias
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Leituras sugeridas
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PARTE X
Poliendocrinopatias
47
Neoplasia endcrina
mltipla tipo 1 e 2
Ana Luiza Maia
Marcia Puales
Dbora Rodrigues Siqueira

O termo neoplasia endcrina mltipla (NEM) engloba distrbios distintos, geneticamente

determinados por herana autossmica dominante, associados ao processo de transformao
neoplsica. Essas sndromes so caracterizadas pela ocorrncia de leses hiperplsicas e/ou
neoplsicas em duas ou mais glndulas endcrinas em um mesmo paciente. As principais sndromes
NEM so NEM tipo 1 (NEM1), acometendo primariamente paratireoides, pncreas e hipfise; e
NEM tipo 2 (NEM 2), que envolve tireoide (carcinoma medular de tireoide), paratireoide e medula
suprarrenal. Nas ltimas dcadas, as NEM tm despertado ateno especial, j que a caracterstica
de hereditariedade dessas sndromes oferece uma oportunidade nica ao estudo de genes envolvidos
no processo da carcinognese.

Neoplasia endcrina mltipla tipo 1

Definio
A NEM1 uma sndrome gentica autossmica dominante, caracterizada pela presena de neoplasia
nas glndulas paratireoides, de tumores neuroendcrinos do pncreas/intestino e da adeno-hipfise.
Outros tumores menos frequentes incluem tumores carcinoides e suprarrenais, meningiomas,
angiofibromas e lipomas.

Epidemiologia
A prevalncia estimada da NEM1 situa-se entre 0,01 a 2,5 por 1.000 (ou 1/10.000 a 1/25.000). Entre
pacientes com endocrinopatias, essa prevalncia aumenta, sendo de 16 a 38% naqueles com
sndrome de Zollinger-Ellison, de 1 a 18% nos pacientes com hiperparatireoidismo primrio, 2 a 5%
nos pacientes com tumores hipofisrios e aproximadamente 14% nos casos de prolactinoma. Esses
dados sugerem que a NEM1 provavelmente a NEM mais comum, no sendo diagnosticada em
muitos casos.
Em relao idade, a prevalncia da doena aos cinco anos quase nula, aos 20 anos, de 50% e,
aos 40 anos, de 95%. Pacientes com NEM1 no tratados apresentam 50% de probabilidade de bito
at os 50 anos de idade.

Quadro clnico
A maioria dos tumores da NEM1 benigna, e os sintomas presentes so secundrios ao estado de
hipersecreo hormonal ou efeito de massa devido ao tamanho tumoral; entretanto, algumas
neoplasias enteropancreticos e carcinoides so malignas. Do ponto de vista histopatolgico, a
NEM1 apresenta, geralmente, progresso de hiperplasia para adenoma, sendo que, em alguns casos,
observa-se progresso para carcinoma. O processo de hiperplasia provavelmente multicntrico,
com cada foco neoplsico derivado de um nico clone celular. Determinados aspectos da NEM1 so
comuns a todas as sndromes de neoplasias hereditrias, como expresso tumoral em idade precoce e
multiplicidade tumoral. Essa ltima refere-se tanto a tumores em mltiplos rgos como a mltiplos
tumores em um rgo, sugerindo potenciais diferenciados de crescimento tumoral para diferentes
clones celulares. Os tumores de paratireoides e os gastrinomas na NEM1, por exemplo,
desenvolvem-se uma ou mais dcadas mais cedo do que os tumores espordicos com a mesma
localizao.

Principais componentes clnicos da neoplasia endcrina mltipla tipo

1
Hiperparatireoidismo primrio
a manifestao clnica mais comum (90 a 97% dos pacientes) e, geralmente, a primeira
manifestao da NEM1. Em geral, a hipercalcemia inicia-se em torno dos 25 anos de idade, mas
existem relatos de incio aos 4 anos de idade. Na maioria dos casos, a hipercalcemia assintomtica.
Manifestaes clnicas (Quadro 47.1) podem incluir urolitase, osteoporose, fraturas sseas, queixas
musculoesquelticas e, em casos de hipercalcemia grave, fraqueza generalizada e alteraes do
estado mental. A hiperplasia mltipla das paratireoides o achado mais comum nos casos tratados
precocemente, mas quando a doena diagnosticada tardiamente, leses adenomatosas esto
superpostas. O diagnstico diferencial inclui as hipercalcemias familiares (hiperplasia familiar de
paratireoides, hiperparatireoidismo familiar adenomatoso e hipercalcemia hipocalcirica familiar).

QUADRO 47.1

Frequncia das diferentes apresentaes clnicas da neoplasia endcrina mltipla

Tumores endcrinos Tumores no endcrinos
Adenoma de paratireoide (90%) Angiofibroma facial (85%)
Tumores neuroendcrinos enteropancreticos Colagenoma (70%)
Gastrinomaa (40%) Lipoma (30%)
Insulinoma (10%) Meningioma (< 8%)
Tumores no funcionantes (10%)
Outros (VIPoma, Glucagonomaa ) (2%)
Tumores da adeno-hipfise
Prolactinoma (20%)
Outros (produtores GH, ACTH, TSH) (5%)
No secretores (2%)
Tumores carcinoides
Gstricos (clulas cromafins) (10%)
Timoa (2%)
Brnquios a (2%)
Outros
Crtex suprarrenal (20%)
 Tireoide (5%)
Feocromocitomas (< 1%)
aTumores com potencial de malignizao elevado.
GH, hormnio do crescimento; ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; TSH, tireotrofina.

Tumores neuroendcrinos do pncreas e duodeno

Essas neoplasias compem a segunda manifestao mais comum da NEM1, estando presentes em 35
a 80% dos pacientes. Em geral, so multicntricos e produzem manifestaes clnicas secundrias
hipersecreo hormonal. O potencial maligno desses tumores maior do que seus similares
espordicos, sendo os maiores responsveis pela morbidade e mortalidade associada NEM1.
Gastrinoma: o tumor funcional mais comum entre os tumores neuroendcrinos do pncreas e
duodeno e pode causar a chamada sndrome de Zollinger-Ellison, caracterizada por hipersecreo
de cidos gstricos secundria produo excessiva e autnoma de gastrina. Considerando-se a
alta frequncia de NEM1 em pacientes com sndrome de Zollinger-Ellison, aproximadamente um
tero dos casos, todo paciente com essa manifestao deve ser investigado para NEM1. As
manifestaes clnicas incluem dor epigstrica (queixa mais frequente), lceras ppticas solitrias
ou mltiplas, diarreia, esofagite, perda de peso associadas com hipersecreo gstrica de cidos e
nveis sricos elevados de gastrina. O diagnstico de gastrinoma se baseia nos nveis sricos
elevados de gastrina (> 100 pg/mL) na presena de hipersecreo gstrica (> 15 ou > 5 mEq/h nos
pacientes sem ou com cirurgia gstrica prvia, respectivamente). Alguns aspectos da sndrome de
Zollinger-Ellison nos casos de NEM1 so peculiares e podem complicar seu manejo: os tumores
so multicntricos, localizam-se com maior frequncia no duodeno, e a presena do
hiperparatireoidismo agrava a hipergastrinemia.
Insulinoma: o segundo tumor mais comum do pncreas endcrino, responsvel por cerca de 35%
das neoplasias pancreticas funcionais na NEM1 (aproximadamente 10% dos pacientes com
NEM1 apresentam insulinoma). Os achados clnicos so similares queles do insulinoma
espordico, e o diagnstico se baseia na clssica sndrome de Whipple: sintomas de
neuroglicopenia durante o jejum, associados com hipoglicemia e melhora dos sintomas aps
administrao de glicose. De modo similar aos outros tumores j referidos, o insulinoma na NEM1
multicntrico e apresenta potencial de malignidade superior ao tumor espordico (25% vs. 5%).
Outros tumores neuroendcrinos do pncreas e duodeno: Um nmero considervel de pacientes
com NEM1 apresenta mltiplos tumores neuroendcrinos enteropancreticos. Porm, apenas uma
minoria dessas neoplasias secreta peptdeos em quantidades suficientes para gerar um quadro de
hipersecreo hormonal, ao passo que algumas outras so consideradas no funcionantes.
Raramente, essas neoplasias podem secretar polipeptdeo intestinal vasoativo (VIP, do ingls
vasoactive intestinal peptide), glucagon ou somatostatina em quantidades suficientes para produzir
manifestaes clnicas.

Tumores hipofisrios
Adenomas da adeno-hipfise desenvolvem-se em 30 a 40% dos pacientes com NEM 1. Prolactinoma
o tumor hipofisrio mais comum, sendo a terceira manifestao, por ordem de frequncia, nessa
sndrome. Caracteristicamente, so multicntricos, volumosos e apresentam alta taxa de recorrncia.
A sintomatologia semelhante quela dos pacientes com prolactinoma no associados NEM 1.
Algumas famlias com NEM1 tm uma penetrncia alta, no comum de prolactinoma (40-70%),
recebendo a denominao de variante prolactinoma, ou variante de Burin. Outros tumores
hipofisrios encontrados com menor frequncia na NEM1 incluem os produtores de GH ou hormnio
liberador do hormnio de crescimento (GHRH) (acromegalia), produtores de ACTH ou hormnio
liberador de corticotrofina (CRH)(sndrome de Cushing [SC]).

Tumores carcinoides
A incidncia rara. Em aproximadamente 70% dos casos localizam-se no timo, no pulmo, no
estmago e no duodeno. Cerca de 50% localmente invasiva ou metasttica, especialmente os do
timo. Raramente, so associados com sndromes de hipersecreo hormonal (hipersecreo de
histamina, ou ACTH ectpico).

Outros tumores
Recentemente, a presena de mltiplos angiofibromas e colagenomas foram descritas na NEM1.
Tambm so descritos lipomas cutneos e viscerais, associados s alteraes genticas causadoras
da NEM1. Outras neoplasias raras incluem adenomas de tireoide, somatotropinomas e neoplasias
adrenocorticais.

Etiologia e aspectos moleculares

O gene MEN1 foi identificado em 1997 e localiza-se no brao longo do cromossomo 11 (11q13). Ele
composto por 10 xons, tem aproximadamente 9 Kb e codifica uma protena nuclear de 610
aminocidos, chamada de MENIN. O gene MEN1 parece atuar como um gene de supresso tumoral.
Desde a caracterizao do gene MEN1, diferentes estudos demonstraram mltiplas mutaes
causando NEM1 familiar ou espordica. Mais de 1.100 mutaes germinativas e de 200 mutaes
somticas do gene MEN1 j foram identificadas, sendo a maioria destas (< 70%) inativadoras, ou
seja, compatveis com o papel de gene supressor tumoral. Estima-se que 10% das mutaes
germinativas da NEM1 so mutaes de novo. No existe, at o momento, correlao estabelecida
entre a expresso fenotpica e o gentipo. Na maior parte dos casos, existe uma heterogeneidade
dentro da mesma famlia. A penetrncia alta, sendo que mais de 95% dos indivduos afetados
desenvolvem sintomas at a quinta dcada de vida.

Diagnstico
O diagnstico clnico da NEM1 se baseia na presena de tumores no mnimo em 2 dos 3 principais
rgos classicamente afetados na sndrome, ou seja, paratireoides, pncreas ou hipfise. A NEM1
familiar definida como a presena de um caso de NEM1 e, no mnimo, um familiar de primeiro
grau com, ao menos, uma das 3 principais expresses da sndrome. O diagnstico precoce
relativamente comum, no sendo rara a identificao de casos assintomticos em famlias afetadas. A
tendncia que o diagnstico seja feito cada vez mais precocemente devido ao maior conhecimento
molecular das NEM.
SCREENING GENTICO/DIAGNSTICO MOLECULAR: Apesar dos estudos genticos terem
criado a possibilidade do diagnstico de mutaes no gene MEN1, vrios fatores dificultam o
emprego desses testes, como a necessidade de avaliao de toda a extenso do gene e a grande
diversida de mutaes. Deve-se salientar que a deteco de um portador de mutao no gene da
NEM1 no gera intervenes teraputicas de grande impacto, mas permite o diagnstico precoce dos
tumores. A avaliao de mutaes no gene MEN1 til em pacientes com diagnstico clnico ou
suspeita de NEM1 (ou seja, indivduos com dois ou mais tumores componentes da sndrome), nos
familiares de primeiro grau dos pacientes-ndice e nos familiares sintomticos, e tambm em
pacientes com suspeita de NEM1 com apresentao atpica (p. ex, indivduos com diagnstico de
adenoma de paratireoides antes dos 30 anos ou doena de paratireoides multiglandular, gastrinoma
independente da idade).
Os indivduos portadores de uma mutao gentica devem manter rastreamento clnico por toda a
vida, incluindo dosagens de clcio, paratormnio (PTH), gastrina, insulina, glucagon, glicose,
prolactina, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1 (IGF-1), cortisol ps-dexametasona
anuais e exames de imagem a cada trs anos (ressonncia magntica [RM] de abdome e de hipfise).
Quando possvel, dosar tambm cromogranina A srica e polipeptdeo pancretico. importante
salientar que, principalmente nos tumores pancreticos, o diagnstico se baseia, em geral, no
rastreamento bioqumico, j que a alterao hormonal precede a deteco radiolgica do tumor em
cerca de cinco anos. Tomografia computadorizada (TC) ou RM de trax a cada 1 a 2 anos
recomendada para deteco de tumores carcinoides brnquicos ou de timo. Pacientes com
hipergastrinemia devem ser submetidos endoscopia digestiva alta com bipsia a cada trs anos. No
caso de deteco de leses suprarrenais, a avaliao bioqumica deve ser realizada em pacientes
sintomticos ou com leses maiores do que 1 cm (Tabela 47.1).
Em portadores de mutao do gene MEN1, as idades mais precoces ao diagnstico de tumor
hipofisrio, de paratireoides, insulinoma ou tumor neuroendcrino pancretico no funcionante foram
de 5, 8, 8 e 12 anos, respectivamente. Assim, apesar das controvrsias, sugere-se que o rastreio
inicie aos cinco anos de idade.
Nos casos em que nenhuma mutao detectada em um possvel portador da doena, deve-se,
idealmente, manter seguimento com rastreamento bioqumico peridico.

TABELA 47.1 Rastreamento bioqumico e radiolgico em portadores de mutao do gene MEN1 ou indivduos em risco de
desenvolver neoplasia endcrina mltipla 1
Ne oplasia Idade de inicio Avaliao laboratorial (anual) Avaliao radiolgica pe ridica
(localiz ao)
Paratireoides 8 Clcio srico, PT H
T umores neuroendcrinos
Pancreticos
Gastrinoma 20 Gastrina
Insulinoma 5 Glicemia jejum, insulina
Outros < 10 Cromogranina A, polipeptdeo RM ou T C anual
pancretico, glucagon, VIP
Hipfise 5 Prolactina, IGF-1 RM a cada 3 anos
Suprarrenal < 10 Se sintomas sugestivos ou RM ou T C anual
tumores suprarrenais > 1 cm
Carcinoide brnquico e de timo 15 RM ou T C a cada 1 ou 2 anos
PTH, paratormnio; VIP, polipeptdeo intestinal vasoativo; IGF-1, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1; RM, ressonncia
magntica; TC, tomografia computadorizada.
Fonte: Adaptada de Thakker e colaboradores.1

Tratamento
O tratamento da NEM1 complexo, e a cura, difcil. Os pacientes, frequentemente, necessitam de
vrias intervenes cirrgicas ou medicamentosas, devido ao potencial de recidiva dos tumores.
Antes de qualquer cirurgia, os pacientes devem ser avaliados quanto presena de outros tumores e
metstases.
O tratamento do hiperparatireoidismo cirrgico, mas existem controvrsias quanto ao momento
mais adequado para a cirurgia e o tipo de procedimento. Devido ao comprometimento multiglandular,
as tcnicas mais empregadas so a paratireoidectomia subtotal ou a total com autotransplante de
tecido paratireideo no antebrao. As taxas de recorrncia do hiperparatireoidismo so de 33 e 23%
para paratireidectomia subtotal e total, respectivamente. Este ltimo procedimento apresenta maior
risco de hipoparatireoidismo. A indicao cirrgica clara em pacientes com manifestaes graves,
mas duvidosa em casos de hiperparatireoidismo com hipercalcemia assintomtica.
Os tumores de ilhotas pancreticas tm pequena chance de cura cirrgica, devido multiplicidade
e ao tamanho pequeno. Para os gastrinomas, o tratamento medicamentoso com inibidores da bomba
de prtons (IBPs) a escolha inicial; porm, deve-se salientar seu potencial metasttico em at 30%
dos casos, principalmente nos tumores maiores de 3 cm. Os objetivos da cirurgia so reduzir o risco
de doena metasttica e melhorar a sobrevida. A cirurgia est indicada para pacientes com
gastrinomas pancreticos > 2 cm, no metastticos. Contudo, a maioria dos pacientes apresenta
mltiplos tumores e com localizao no duodeno, sendo que os procedimentos cirrgicos extensos
esto associados a elevadas taxas de complicaes e mortalidade.
No tratamento do insulinoma, est indicada cirurgia com pancreatectomia distal e enucleao dos
tumores presentes na cabea e corpo do pncreas. Em casos de contraindicao cirrgica ou falha
teraputica, os pacientes podem ser tratados com anlogos da somatostatina (que inibem a secreo
de quase todos os hormnios de pancreticos) ou infuso de glucagon ou diazxido para pacientes
com insulinoma. A quimioterapia indicada em pacientes com doena metasttica progressiva. O uso
de sunitinibe e everolimus pode ser considerado nos casos de tumores neuroendcrinos pancreticos
caracterizados como doena avanada progressiva, ou seja, doena metasttica ou inopervel.
Quanto aos tumores hipofisrios, o tratamento varivel; prolactinomas podem ser manejados com
terapia medicamentosa (agonistas dopaminrgicos) com boa resposta, e os tumores produtores de
GH, com cirurgia transesfenoidal (cura em 50 a 70% dos casos). Anlogos da somatostatina ou
radioterapia so opes teraputicas para os tumores secretores de GH em caso de falha cirrgica.
O manejo ideal dos tumores carcinoides brnquicos ou de timo, quando possvel, a cirurgia
curativa. Radioterapia e quimioterapia podem ser empregadas nos casos de doena avanada.
Os tumores suprarrenais tm tratamento similar queles diagnosticados em pacientes sem NEM1.
H indicao de cirurgia para tumores no funcionantes maiores do que 4 cm ou com crescimento
significativo e para tumores funcionantes.
Neoplasia endcrina mltipla tipo 2
Definio
A NEM2, uma sndrome gentica com padro de transmisso autossmica dominante, caracterizada
pela presena de carcinoma medular de tireoide (CMT), feocromocitoma e hiperparatireoidismo.

Epidemiologia
A prevalncia estimada da NEM2 de 1:35.000. No Brasil, a estimativa global para o cncer da
tireoide em mulheres para o ano de 2012 foi de 10.590 casos novos, segundo o Instituto Nacional do
Cncer (INCA). Assumindo uma porcentagem similar observada em outros pases, teria-se o
diagnstico de cerca de 430 casos novos de carcinoma medular de tireoide por ano, sendo 25 a 30%
deles a forma hereditria, associada a mutaes do pronto-oncogene rearranjado durante transfeco
(RET, do ingls rearranged during transfection proto-oncongene).

Quadro clnico
A sndrome de NEM2 subdividida em NEM2A, NEM2B e carcinoma medular de tireoide familiar
(CMTF). A NEM2A se caracteriza pela presena de carcinoma medular de tireoide (95%),
feocromocitoma (30 a 50%) e hiperparatireoidismo (10 a 20%). Outras associaes raras com
NEM2A incluem a presena de lquen amiloide cutneo (CLA) ou doena de Hirschprung. A NEM2B
caracterizada pela presena do CMT (90%), feocromocitoma (45%), ganglioneuromatose (100%) e
hbitos marfanoides (65%). Os pacientes apresentam um fentipo nico que inclui
ganglioneuromatose difusa da lngua, lbios, olhos e do trato gastrintestinal (TGI). A fcies
caracterstica precocemente reconhecida durante a infncia, devido presena dos neuromas da
mucosa.
O CMT a nica neoplasia da sndrome do CMTF definida pela presena de tumor tireoideano,
sem a presena de feocromocitoma ou hiperparatireoidismo em duas ou mais geraes da mesma
famlia ou pela identificao de mutaes relacionadas com esta apresentao.
A classificao da NEM2 com os diferentes tipos de tumores e a frequncia de aparecimento esto
ilustradas na Tabela 47.2.

TABELA 47.2 Tipos, frequncia e apresentao clnica do cncer medular da tireoide

Fe ntipo Fre qu ncia Apre se ntao clnica
CMT espordico 80% CMT
NEM2A
2A (1) 4% CMT, feocromocitoma, hiperparatireoidismo
2A (2) 4% CMT e feocromocitoma
2A (3) 1% CMT e hiperparatireoidismo
NEM2B 3% CMT, feocromocitoma, ganglioneuromas
CMT F 1% CMT (pelo menos em 4 membros)
Outros 7% CMT

CMT, cncer medular da tireoide; NEM2, neoplasia endcrina mltipla tipo 2.

Principais componentes clnicos da neoplasia endcrina mltipla tipo
2
Carcinoma medular de tireoide
O CMT, neoplasia das clulas C ou parafoliculares da tireoide, responsvel por 3 a 4% de todos os
tumores malignos da tireoide. A apresentao do CMT pode ser espordica ou hereditria. A forma
espordica a mais comum, sendo responsvel por aproximadamente 75 a 80% dos casos. O restante
(20 a 25%) corresponde forma hereditria, podendo apresentar-se como componente das sndromes
NEM2A, NEM2B e CMTF.
O CMT um tumor cujas clulas C que produzem uma variedade de substncias, incluindo
calcitonina (CT), peptdeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP, do ingls calcitonin gene-
related peptide), antgeno carcinoembrionrio (CEA), amiloide, somatostatina, ACTH, VIP e outras.
A CT o marcador mais importante, sendo utilizado na deteco e no manejo ps-cirrgico de
indivduos com CMT. Como alguns indivduos apresentam, ao diagnstico, nveis normais de CT na
presena do CMT, testes de estmulo podem ser necessrios para avaliar esse hormnio. Embora
possam ser realizados em crianas e jovens, apresentam dificuldades tcnicas na execuo (efeitos
colaterais durante a realizao, como nuseas, vmitos, sabor metlico, mal-estar, dor abdominal e
outras manifestaes) e baixa especificidade e sensibilidade (falso-positivos e falso-negativos
podem ser observados de 5 a 18% dos casos). A CT basal e ps-estmulo so importantes na
deteco, no manejo ps-cirrgico dos indivduos com CMT e na avaliao de indivduos afetados
ou com risco de apresentar a doena. Os nveis de CEA plasmtico tambm esto elevados na
presena de neoplasias volumosas ou doena metasttica.
O CMT espordico geralmente unifocal, unilateral e surge aproximadamente na 5 ou 6 dcada
de vida. As manifestaes clnicas incluem ndulo ou massa tireoideana, linfadenomegalia cervical
ou outros sintomas cervicais locais, sendo raro o aparecimento de diarreia ou sinais de doena
metasttica. Na forma hereditria, o tumor , em geral, multifocal e bilateral, surgindo em torno da 3
ou 4 dcada de vida no NEM2A e CMTF e, mais precocemente, no NEM2B. O CMT espordico,
geralmente, no precedido por hiperplasia celular, e na forma hereditria, a hiperplasia
precursora do carcinoma, podendo ser observada precocemente.

Feocromocitoma
O feocromocitoma, tumor originrio das clulas cromafins da medula suprarrenal, ocorre em
aproximadamente 30 a 50% dos indivduos com NEM2A ou NEM2B. A doena adrenomedular , em
geral, multicntrica e bilateral, detectada, na maioria das vezes, aps o diagnstico de CMT e
apresenta taxa de malignidade inferior a 5%. Do ponto de vista histopatolgico, pode-se encontrar
desde hiperplasia celular discreta at neoplasias multicntricas, volumosas, com ou sem invaso
extrassuprarrenal. As manifestaes clnicas so secundrias hipersecreo das catecolaminas,
sendo as mais frequentes hipertenso arterial, taquicardia, cefaleia e sudorese. No entanto, alguns
pacientes podem apresentar apenas aumento discreto da epinefrina urinria ou da excreo
fracionada das catecolaminas, sem sintomatologia. Os mtodos bioqumicos de diagnstico incluem
determinao das catecolaminas urinrias e plasmticas.
Hiperparatireoidismo
O hiperparatireoidismo ocorre em aproximadamente 10 a 20% dos indivduos com NEM2A. A leso
histolgica observada com maior frequncia nos estgios iniciais da doena a hiperplasia glandular
(84%); porm, se a doena diagnosticada mais tardiamente, a leso adenomatosa pode se superpor
hiperplasia. Na maioria dos casos, os pacientes so assintomticos. Manifestaes clnicas podem
incluir litase renal, alteraes sseas secundrias ao aumento do PTH e anormalidades
musculoesquelticas. O screening do hiperparatireoidismo deve ser realizado pelas dosagens de
clcio srico a cada dois anos, e se documentada a hipercalcemia, o hormnio da paratireoide intacto
(PTH) deve ser determinado para confirmao diagnstica.

Neuromas da mucosa
A presena de neuromas com distribuio centro-facial um dos principais componentes da NEM2B,
estando presentes na primeira dcada de vida, e, em alguns casos, ao nascimento. A localizao mais
comum a cavidade oral (lngua, lbios, mucosa oral), porm podem ser encontrados em outros
locais, como plpebras, conjuntiva, crnea e TGI. A presena de um nmero elevado de neuromas no
TGI caracteriza a ganglioneuromatose gastrintestinal, que pode se manifestar por meio de quadro
clnico com diarreia, constipao intermitente, dor abdominal, megaclon e, ocasionalmente,
obstruo intestinal.

Hbito marfanoide
Outro aspecto fenotpico da NEM2B o hbito marfanoide, caracterizado por extremidades longas,
hiperextenso de articulaes e anormalidades epifisrias. Estes pacientes apresentam o fentipo da
sndrome de Marfan, porm sem alteraes cardacas. Outras manifestaes descritas incluem
anormalidades musculoesquelticas como cifose dorsal, pectus carinatum ou escavatum, ps cavus
e palato em ogiva.

Etiologia e aspectos moleculares

O proto-oncogene RET apresenta 21 xons e codifica um receptor tirosina-quinase expresso nas
clulas derivadas da crista neural, incluindo tumores originados dessas clulas, como CMT e
feocromocitoma. Diferentes mutaes j foram descritas, localizadas principalmente nos xons 10,
11 e 16, embora existam outras mutaes nos xons 5, 8, 13, 14 e 15.
Vrios estudos demonstraram a associao entre mutaes especficas e as diferentes sndromes
clnicas associada NEM2. Mutaes no cdon 634 (xon 11) esto associadas presena de
feocromocitoma e/ou hiperparatireoidismo. Por outro lado, mutaes nos cdons 768 (xon 13) e
804 (xon 14) foram identificadas unicamente em casos de CMTF, ao passo que as descritas no
cdon 918 (xon 16) so especficas para a NEM2B. No entanto, os estudos sugerem uma grande
variabilidade clnica e de agressividade tumoral associadas a mutaes especficas nos diferentes
cdons. Desse modo, a identificao da mutao no indivduo/famlia com NEM2 poder ser de
grande utilidade, no s no planejamento diagnstico, como tambm no seguimento e prognstico da
sndrome clnica.
Diagnstico
O diagnstico clnico da NEM2 se baseia na presena de neoplasias classicamente presentes na
sndrome, ou seja, o CMT, o feocromocitoma e/ou o hiperparatireoidismo. O CMT, nico tumor
maligno e mais frequente componente da sndrome, de difcil diagnstico clnico-laboratorial
precoce e de alta mortalidade quando diagnosticado tardiamente.

Screening gentico/diagnstico molecular: A anlise molecular do proto-oncogene RET

fundamental no manejo adequado dos indivduos em risco de desenvolver o CMT, possibilitando o
diagnstico precoce, a conduta teraputica apropriada e um melhor prognstico da doena.
importante salientar que o diagnstico molecular superior aos diagnsticos clnico e/ou
bioqumico na identificao de indivduos assintomticos, em risco de desenvolvimento da(s)
neoplasia(s). Em aproximadamente 95 a 100% dos casos de NEM2A e NEM2B, possvel
identificar a mutao do RET responsvel pela sndrome por meio do teste molecular.
O rastreamento gentico deve ser realizado em todos os casos de CMT, no apenas nos casos
suspeitos de hereditariedade do tumor, pois aproximadamente 4 a 10% dos CMTs aparentemente
espordicos apresentam mutaes germinativas do RET, principalmente os pacientes jovens e/ou com
doena multifocal.

Tratamento
A cirurgia o procedimento de escolha no tratamento das doenas relacionadas NEM2. A
possibilidade de cura do CMT, em geral, a nica neoplasia maligna da sndrome, depende,
principalmente, do estgio tumoral ao diagnstico e da resseco completa do tumor.
O tratamento primrio recomendado para indivduos afetados com CMT a tireoidectomia total
com disseco dos linfonodos cervicais, compartimento central (nvel VI) e cadeias cervicais
laterais (nveis II, III, IV, V). A extenso da disseco dos linfonodos depende do estgio do CMT;
pacientes sem evidncia de metstases cervicais ao exame de ultrassonografia da regio cervical e
com nveis pr-operatrios de calcitonina abaixo de 400 pg/dL podem ser submetidos explorao
cervical restrita ao compartimento central. Nos demais casos, tambm deve ser realizada disseco
das cadeias cervicais laterais. Os linfonodos, quando abordados de maneira meticulosa, elevam as
taxas de cura bioqumica, melhorando o prognstico. Em pacientes com metstases cervicais e/ou
nveis de calcitonina > 400 pg/dL, deve-se excluir a presena de metstases distncia pela
realizao de exames de imagem de trax e abdome. A abordagem teraputica do CMT espordico
similar forma hereditria da neoplasia.
Se aps a cirurgia inicial, o paciente permanecer sintomtico ou com doena cervical progressiva,
sem evidncia de metstases distncia, pode ser considerada reinterveno cirrgica. Contudo, nos
pacientes assintomticos, com leses metastticas de pequenas dimenses e curso indolente, o
manejo expectante pode ser adotado. A radioterapia deve ser considerada no controle da doena
local, no tratamento paliativo das metstases sseas associadas dor ou com risco de fratura e no
tratamento da hemoptise ou obstruo das vias areas em pacientes com envolvimento extenso do
mediastino e/ou pulmes. A quimioterapia convencional tem efeito limitado e deve ser considerada
apenas em casos selecionados (progresso significativa da massa tumoral). Pacientes com doena
rapidamente progressiva, evidenciada por exames de imagem ou laboratorial, so candidatos
terapia sistmica com novos medicamentos, como os com atividade anti-tirosina-quinase. At o
momento, dois inibidores tirosinaquinase foram aprovados pelo FDA para o tratamento do CMT
metasttico rapidamente progressivo, o vandetanibe e o cabozantinibe.
Os indivduos assintomticos portadores de mutao so candidatos tireoidectomia. As
recomendaes de cirurgia profiltica dependem do resultado da anlise molecular do RET, dos
dados clnicos e da dosagem srica de calcitonina. O tipo de mutao presente est associado ao
grau de agressividade do CMT; por isso, auxilia na determinao da extenso da cirurgia e da idade
em que deve ser realizada. O nvel de calcitonina pr-operatrio tambm contribui na definio da
cirurgia, alm de ser utilizado no seguimento ps-operatrio e no prognstico. A presena de
metstases cervicais deve ser investigada na avaliao pr-operatria por meio do exame fsico e de
ultrassonografia (US). Com base em estudos de correlao gentipo-fentipo, a American Thyroid
Association (ATA) props uma srie de recomendaes para a tireoidectomia profiltica em
indivduos carreadores da mutao RET assintomticos.2 As diferentes mutaes so classificadas
em quatro categorias de risco, de acordo com a agressividade tumoral (A < B < C < D). Em
pacientes com mutaes nvel ATA A e B (cdons 768, 790, 791, 804, 891 e 609, 611, 618, 620, 630,
respectivamente), o risco de CMT moderado, e a tireoidectomia profiltica pode ser realizada, na
maioria dos casos, depois dos cinco anos. Pacientes com mutaes no cdon 634 (ATA nvel de risco
C) esto em risco para o desenvolvimento da CMT em idade precoce, e a cirurgia profiltica deve
ser realizada antes dos cinco anos de idade. Indivduos com mutaes associadas com o fentipo
NEM2B (ATA nvel de risco D) esto em maior risco para o desenvolvimento precoce de CMT e
devem ser submetidos tireoidectomia profiltica imediatamente ao diagnstico. Nas crianas e nos
adultos jovens portadores de mutao do RET, a presena de ndulo tireoideano palpvel no
momento do diagnstico est fortemente associada com persistncia ou recorrncia do CMT. Estes
achados reforam a importncia da pesquisa de mutao precocemente (Tabela 47.3).
Os familiares cuja avaliao molecular do RET negativa so considerados sem risco para o
desenvolvimento do CMT e/ou neoplasias associadas e podem ser dispensados do acompanhamento
mdico com essa finalidade.
A suprarrenalectomia o procedimento recomendado para o manejo do feocromocitoma, aps um
preparo pr-operatrio adequado. Em casos de feocromocitoma bilateral ou em pacientes com
feocromocitoma na suprarrenal remanescente, est indicada a abordagem teraputica com resseco
da medula e preservao do crtex suprarrenal.
No existe consenso quanto melhor tcnica cirrgica nos casos de hiperparatireoidismo
associado NEM2A. Os procedimentos frequentemente empregados so paratireoidectomia total
com autotransplante, paratireoidectomia subtotal preservando uma parte bem vascularizada de uma
das glndulas in situ ou a resseco de uma nica paratireoide.

TABELA 47.3 Idade recomendada para tireoidectomia profiltica em portadores assintomticos de mutao do gene RET
Nve l de risco Cdons mutados Idade re come ndada para tire oide ctomia Disse co de linfonodos
(ATA) (anos) ce rvicais compartime nto
ce ntral (anos)
D 918, 883, 804 +904, 804 +806 <1 >1
C 634 <5 Nos nveis de risco C, B e
A, h
B 609, 611, 618, 620, 630, 631, 633 < 5a indicao de disseco dos
A 531, 532, 533, 600, 603, 649, 768, 777, 790, 791, 804, 819, 833, 844, > 5a compartimentos cervicais
866, 891, 912 comprometidos
 evidenciados
clinicamente ou por US
cervical
aA cirurgia da tireoide pode ser realizada aps os 5 anos de idade na presena de dosagem srica de calcitonina e US de tireoide
normais e histria familiar de CMT menos agressivo.
US, ultrassonografia.
Fonte: Adaptada de Machens e colaboradores.3

Seguimento
O seguimento dos indivduos com NEM deve ser realizado com dosagens sricas de CT e CEA
obtidas em torno de trs meses aps a tireoidectomia e, posteriormente, realizadas a cada seis meses.
Os nveis indetectveis ou normais baixos de CT so excelentes indicadores de uma resseco
curativa, e nveis elevados sugerem recidiva e/ou doena recorrente, com necessidade de
rastreamento de metstases. Se no for possvel localizar o foco da doena, a indicao manter
vigilncia peridica. O intervalo entre as avaliaes pode ser determinado pelo DT (ou seja, o
clculo do doubling- time) da calcitonina e do CEA. Dosagens seriadas de calcitonina e CEA a
cada seis meses permitem calcular o tempo necessrio para que os valores destes marcadores
dupliquem; este clculo pode ser feito por meio do site da Sociedade Americana de Tireoide.4
Idealmente, as avaliaes dos pacientes com CMT devem ser realizadas em um perodo equivalente
a um quarto do tempo do DT, ou anualmente, o que for mais frequente.
A US da regio cervical, a TC de trax e abdome devem ser solicitadas com o objetivo de rastrear
metstases e avaliar a presena de feocromocitoma. O rastreamento com metaiodobenzilguanidina
indicado em pacientes com nveis elevados de CT e cuja doena no for localizada por outros
exames de imagem.
O rastreamento do feocromocitoma e/ou hiperparatireoidismo deve ser realizado em indivduos
com diagnstico de NEM2. Na ausncia de sinais e sintomas ou de massa suprarrenal, as dosagens
das metanefrinas urinrias e/ou plasmticas devem comear a partir dos oito anos de idade em
pacientes com NEM2B ou NEM2A com mutaes nos cdons 630 ou 634 e aps os 20 anos de idade
nos demais portadores de NEM2A. O screening para hiperparatireoidismo deve ser realizado
anualmente, por meio das dosagens de clcio total, albumina e PTH comeando aos oito anos de
idade nos portadores das mutaes do RET nos cdons 630 e 634 e, a partir dos 20 anos, nos outros
portadores de NEM 2A (Tabela 47.4).

TABELA 47.4 Rastreamento bioqumico e radiolgico em portadores de neoplasia endcrina mltipla tipo 2
Ne oplasia Nve l de risco (ATA) Idade de Avaliao laboratorial Fre qu ncia
(localiz ao) incio (anos) e /ou radiolgica
CMT D <1 US de regio cervical, *
calcitonina srica
C > 35
A, B > 35
Feocromocitoma D, C, B cdon 630 8 Metanefrinas e normetanefrinas Anual
urinrias 24 horas
B demais cdons, A 20
Hiperparatireoidismo C, B cdon 630 8 PT H, clcio total, albumina Anual
B demais cdons, A 20
 *A frequncia de realizao dos exames, aps a avaliao inicial para o diagnstico de CMT depender da idade de realizao da
tireoidectomia profiltica (ver Tabela 47.3).
CMT, cncer medular da tireoide; US, ultrassonografia; PTH, paratormnio.

Referncias
1 Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine
neoplasia type 1 (MEN 1). J Clin Endocrinol Metabol. 2012;97(9):2990-3011.
2 Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the
American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612.
3 Machens A, Ukkat J, Brauckhoff M, Gimm O, Dralle H. Advances in the management of hereditary medullary thyroid cancer. J Int
Med. 2005; 257(1):50-9.
4 American Thyroid Association [Internet]. [Site]. c2015 [capturado em 24 fev 2015]. Disponvel em: http://www.thyroid.org/

Leituras sugeridas
Associao Mdica Brasileira, Agncia Nacional de Sade Suplementar. Cncer medular de tireoide: seguimento [Internet]. AMB; 2011
[capturado em 18 de jan. 2015]. Disponvel em: http://www.projetodiretrizes.org.br/ans/diretrizes/cancer_medular_de_tireoide-seguiment
o.pdf
Wohllk N, Schweizer H, Erlic Z, Schmid KW, Walz MK, Raue F, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2010;24(3):371-87.
48
Imunoendocrinopatias
Julia D. Machado
Larissa Petermann Jung
Rafael Vaz Machry
Sandra Pinho Silveiro

Definio e epidemiologia
A grande maioria dos distrbios endcrinos autoimunes ocorre de maneira isolada, a exemplo do
diabetes melito tipo 1 (DM1). A minoria restante corresponde a distrbios poliendcrinos
autoimunes, caracterizados por agrupar mltiplas condies clnicas.
As principais representantes desse grupo de distrbios so as sndromes poliglandulares
autoimunes (SPAs) tipos I e II, que sero discutidas a seguir. As SPAs tipos III e IV so menos
conhecidas, sendo muitas vezes includas na descrio da SPA-II para simplificao. Outras
poliendocrinopatias importantes no abordadas neste captulo incluem as raras sndromes de IPEX
(desregulao imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X), POEMS (polineuropatia,
organomegalia, endocrinopatia, protena M e alteraes da pele), Wolfram, Kearns-Sayre e Omenn,
os tumores tmicos, a rubola congnita e o tipo B de resistncia insulnica.
No Quadro 48.1, esto listadas as principais caractersticas de trs sndromes autoimunes
poliendcrinas: SPA-I, SPA-II e IPEX.

QUADRO 48.1

Caractersticas de sndromes autoimunes poliendcrinas

SPA-I SPA-II IPEX
Prevalncia Rara Comum Muito rara
Incio Infncia Infncia at idade adulta Perodo neonatal
Gentica AIRE Polignica FOXP3
Padro de herana Recessivo Ligado ao X
HLA Diabetes: risco HLA-DQ2 e DQ8 Sem associao
aumentado com HLA-DQ6 HLA-DRB1*0404
Imunodeficincia Asplenia, suscetibilidade Nenhuma Perda de clulas T regulatrias
candidase
Associao com DM Sim Sim Sim (maioria)
Fentipo comum Candidase, hipoparatireoidismo, doena de Addison Doena de Addison, Diabetes neonatal, m absoro
DM1, tireoidite
SPA-I, Sndrome poliglandular autoimune tipo I; IPEX, sndrome de desregulao imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao
X; AIRE, gene regulador autoimune; FOXP3, gene codificador da forkhead box protein P3; HLA, antgeno leucocitrio humano;
DM1, diabetes melito tipo 1.
Fonte: Adaptado de Eisenbarth e Gottlieb.1
Sndrome poliglandular autoimune tipo I
Definio e epidemiologia
A sndrome poliglandular autoimune tipo I (SPA-I) uma condio rara resultante de mutaes no
gene regulador autoimune (AIRE). Suas principais manifestaes constituem uma trade clssica:
candidase mucocutnea crnica, hipoparatireoidismo autoimune e insuficincia suprarrenal primria
(doena de Addison). A sndrome definida pela presena de, pelo menos, 2 das 3 manifestaes
clssicas; entretanto, muitas outras condies clnicas podem estar presentes, como alopecia,
hipogonadismo hipergonadotrfico, anemia perniciosa, vitiligo, distrofia do ectoderma e sndromes
de m absoro intestinal.
Poliendocrinopatia autoimune, candidase e distrofia ectodrmica (APECED), sndrome de
Whitaker e sndrome de candidase autoimune e deficincia endcrina mltipla (MEDAC) so
alguns dos termos historicamente utilizados para a denominao da sndrome. Neste captulo, optou-
se pela utilizao do termo SPA-I.
A SPA-I tem prevalncia aumentada em algumas populaes, como finlandeses, sardos e judeus
iranianos, possivelmente devido s altas taxas de consanguinidade observadas nessas comunidades.
Em geral, nas demais populaes j estudadas, a sndrome pode ser considerada extremamente rara.
A relao entre homens e mulheres afetados varivel, mas h a tendncia de que o sexo feminino
seja afetado com frequncia levemente maior do que o sexo masculino.

Quadro clnico
Pacientes portadores da SPA-I esto propensos a desenvolver uma ampla gama de distrbios
autoimunes que podem comprometer qualquer rgo ou sistema. Ainda assim, na maior parte dos
casos, a sndrome segue um curso comum, com predomnio de manifestaes clssicas e cronologia
tpica.
Os primeiros sinais e sintomas da SPA-I geralmente surgem na infncia e tm seu pico de
incidncia na segunda dcada de vida. A apresentao inicial mais comum a candidase
mucocutnea crnica ou recorrente, caracterizada por afetar especialmente orofaringe e unhas e por
no responder teraputica convencional. Hipoparatireoidismo a manifestao seguinte, surgindo
tambm durante a infncia ou incio da adolescncia. A insuficincia suprarrenal tem surgimento mais
tardio, entre 10 e 15 anos de idade. Nas dcadas seguintes, a expresso das diversas condies
clnicas varivel e novos componentes podem surgir a qualquer momento, bem como complicaes
de manifestaes mais precoces.
Cerca de 50% dos pacientes apresentam, ao longo da vida, o conjunto das trs manifestaes que
compe a trade clssica da SPA-I. A Tabela 48.1 indica as frequncias aproximadas dessas e de
outras condies clnicas j identificadas em estudos com pacientes portadores da sndrome.

TABELA 48.1 Condies clnicas presentes ao longo da vida na sndrome poliglandular autoimune tipo I
Condio clnica Fre qu ncia (%)
Candidase mucocutnea 100
Hipoparatireoidismo 86
Doena de Addison 79
Hipogonadismo hipergonadotrfico 2672

Hipoplasia do esmalte dentrio 77

Alopecia 40

Vitiligo 26
M absoro intestinal 1825
DM1 23

Anemia perniciosa 31
Hepatite crnica 17
Hipotireoidismo 18
Asplenia 15

DM1, diabetes melito tipo 1.

Etiologia
O gene regulador autoimune (AIRE), localizado no brao longo do cromossomo 21, tem sido
fortemente implicado na etiologia e na patognese da SPA-I. O gene codifica a protena AIRE, cujo
mecanismo de ao ainda no conhecido, mas que parece desempenhar papel fundamental no
sistema imune, participando do processo de ontognese dos linfcitos T. De acordo com a principal
hiptese atual, a protena AIRE atua como um fator de transcrio que regula a expresso de
antgenos perifricos no timo, influenciando a seleo negativa de clulas T autorreativas que ocorre
nesse rgo, especialmente nos primeiros anos de vida e na pr-adolescncia. A seleo negativa o
processo pelo qual so eliminados os linfcitos T que se ligam fortemente a clulas apresentadoras
de antgenos prprios, assegurando a autotolerncia.
Diversas mutaes no gene AIRE foram identificadas em pacientes portadores de SPA-I. Acredita-
se que essas mutaes prejudiquem a expresso de antgenos perifricos no timo, reduzindo a
tolerncia central e levando formao de linfcitos autorreativos e ao desenvolvimento de doenas
autoimunes. Muitos autoanticorpos j foram encontrados nos pacientes com SPA-I, em especial
anticorpos anti-interferon- e anti-interferon-, presentes em aproximadamente 100% dos pacientes.
A SPA-I um modelo raro de doena autoimune monognica. Na grande maioria dos casos, seu
padro de herana autossmico recessivo. A mutao predominante varia de acordo com a
populao em estudo e no h correlao aparente entre mutaes especficas e o fentipo
apresentado. A apresentao clnica varivel se deve, provavelmente, a fatores ambientais e a outros
fatores genticos no relacionados ao gene AIRE.

Diagnstico e acompanhamento
A SPA-I de fcil suspeio, e seu diagnstico altamente provvel em pacientes que apresentam
duas ou mais manifestaes tpicas (candidase crnica, hipoparatireoidismo e insuficincia
suprarrenal primria) e incio dos sintomas na infncia ou adolescncia. Em irmos de portadores da
sndrome, mesmo a presena de uma nica condio clnica tpica deve sugerir o diagnstico.
Entretanto, a definio clnica tradicional no contempla a grande variabilidade fenotpica possvel
na sndrome, excluindo alguns portadores cujas manifestaes clnicas no seguem o padro mais
comum. Alm disso, o diagnstico restrito clnica propicia a sobreposio com os quadros clnicos
das poliendocrinopatias mais prevalentes.
A busca por autoanticorpos especficos, particularmente anti-interferon- e anti-interferon-,
uma maneira fcil e conveniente de identificar pacientes suspeitos; contudo, em nosso contexto, esses
exames so pouco acessveis e, portanto, raramente utilizados. Em caso de resultado positivo para os
autoanticorpos, o diagnstico deve ser assegurado por anlise mutacional do gene AIRE. Em
populaes com maiores prevalncias da sndrome, como finlandeses e judeus iranianos, suficiente
iniciar a avaliao pela anlise das mutaes mais comuns. Nas demais populaes, devido ao
grande nmero de mutaes j identificadas, a ausncia de uma mutao comum no exclui o
diagnstico, sendo preferencial a execuo de sequenciamento completo do gene AIRE. Assim como
no caso do rastreamento imunolgico, o rastreamento gentico tambm pouco realizado em nosso
meio, sendo a maioria dos diagnsticos realizada de forma presuntiva com base em critrios
clnicos.
Apesar de no haver rotina estabelecida para o rastreamento da SPA-I, sabe-se da importncia de
identificar precocemente os pacientes portadores devido ao potencial desenvolvimento de novas
manifestaes e de possveis complicaes ao longo da vida. Cabe ressaltar a necessidade de
avaliar e seguir crianas que apresentem candidase crnica, visto que esta pode constituir a primeira
manifestao da SPA-I.
Tendo em vista que muitos pacientes expressam autoanticorpos antes do surgimento das
manifestaes clnicas a eles relacionadas, alguns autores sugerem o rastreamento peridico dos
portadores de SPA-I. A Tabela 48.2 indica os principais anticorpos associados sndrome.
Havendo ou no rastreamento de fatores imunolgicos, indispensvel o acompanhamento clnico
e laboratorial cuidadoso de todos os pacientes portadores da SPA-I. Os exames de rotina incluem
testes de funo tireoideana e heptica, dosagem de vitamina B12 e avaliao de eletrlitos, em
especial os nveis sricos e urinrios de clcio e fsforo. Pacientes com suspeita de insuficincia
suprarrenal devem ser investigados, inicialmente por um ACTH basal e, em seguida, por testes
dinmicos apropriados, se necessrios. Na avaliao da asplenia, importante a realizao de uma
ultrassonografia (US) abdominal e a anlise do sangue perifrico em busca de corpsculos de
Howell-Jolly.

TABELA 48.2 Anticorpos presentes na sndrome poliglandular autoimune tipo I e condies clnicas associadas
Alvo dos autoanticorpos Condio clnica
INF- e INF- SPA-I (diagnstico)
Receptor sensor de clcio Hipoparatireoidismo
NALP5
17-hidroxilase Doena de Addison
Enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol
21-hidroxilase
T riptofano hidroxilase M absoro
T irosina hidroxilase Alopecia
L-aminocido descarboxilase Hepatite
Vitiligo

INF, interferon; SPA-I, sndrome poliglandular autoimunetipo I; NALP5, NACHT leucine-rich repeat protein 5, um importante
autoantgeno da paratireoide.
Sndrome poliglandular autoimune tipo II
Definio e epidemiologia
A sndrome poliglandular autoimune tipo II (SPA-II) mais frequente e apresenta manifestaes
clnicas mais variadas do que a SPA-I. Sua prevalncia estimada em 1 por 20.000 habitantes e
predomina no sexo feminino, na proporo de 3:1. Acontece principalmente em adultos, com um pico
de incidncia entre 20 e 60 anos. A SPA-II agrega-se em famlias, sendo comum que vrias geraes
sejam afetadas por um ou mais de seus componentes.
A sndrome geralmente definida pela presena de duas ou mais das seguintes condies clnicas:
insuficincia suprarrenal primria (doena de Addison), doena de Graves (DG), tireoidite
autoimune, DM1, hipogonadismo primrio, miastenia gravis e doena celaca. Entre os portadores e
seus familiares, algumas condies so encontradas com frequncia aumentada: alopecia, anemia
perniciosa, serosite e vitiligo.
Neste captulo, o termo SPA-II engloba os subtipos II, III e IV determinados pela classificao de
Neufeld e Blizzard.

Etiologia
Como as demais doenas autoimunes, a SPA-II se desenvolve em uma sequncia de eventos. A partir
de uma suscetibilidade gentica, h o incio de um processo autoimune, o qual desencadeado por
algum gatilho. Esse processo ativo de autoimunidade determina destruio de tecidos e rgos,
levando a uma fase prolongada de perda celular. A expresso clnica da doena surge mais
tardiamente na dependncia da intensidade do processo autoimune e da reserva funcional do rgo
acometido.
Apesar da sndrome e seus componentes estarem agregados em famlias, no h um padro simples
de herana identificvel. A suscetibilidade provavelmente determinada por mltiplos genes que
interagem com fatores ambientais, o que sugerido pela concordncia incompleta entre gmeos
monozigticos. Entre os genes envolvidos com um maior risco de desenvolvimento de distrbios
autoimunes esto: CTLA-4 (citotoxic T lymphocyte-associated antigen 4), PTPN22 (protein
tyrosine phosphatase non-receptor type 22), NALP1 (NACHT leucine-rich repeat protein 1), alelo
5.1 do gene MICA (major histocompatibility complex class I chain-related A) e alguns genes do
complexo antgeno leucocitrio humano (HLA, do ingls human leukocyte antigen). Esses ltimos
determinam maior influncia para o desenvolvimento da sndrome.

Quadro clnico
As endocrinopatias mais prevalentes so os distrbios autoimunes da tireoide (65,6% dos pacientes,
sendo a DG responsvel por 33,1%, e a tireoidite autoimune, por 32,5%) e o DM1 (60,9%). Outros
componentes da sndrome, como doena de Addison (18,5%), hipogonadismo (5,3%), vitiligo
(19,9%), alopecia (6%) e anemia perniciosa (5,3%), ocorrem com menor frequncia. Em 48,3% dos
pacientes, o primeiro componente da sndrome a surgir foi o DM1, manifestando-se aos 27,5 anos em
mdia. A combinao de DM1 com doena tireoideana foi a mais comum.

Diagnstico e acompanhamento
O diagnstico da SPA-II se d com a investigao de pacientes que apresentam uma doena
autoimune prvia, ou que tenham familiares j portadores da sndrome. Esses pacientes devem ento
ser rastreados periodicamente para autoanticorpos, objetivando a deteco de indivduos suscetveis
ao desenvolvimento de distrbios autoimunes. Diante da positividade para autoanticorpos, deve ser
realizada a avaliao da funo glandular, que auxilia na identificao daqueles indivduos que esto
evoluindo para a destruio tecidual e doena clnica, garantindo diagnstico e tratamento precoces.
Na Tabela 48.3, so listados exames para a avaliao da funo glandular e os autoanticorpos
testados para a investigao diagnstica de SPA-II.

TABELA 48.3 Investigao diagnstica da sndrome poliglandular autoimune tipo II

Distrbio Anticorpos Avaliao comple me ntar
avaliado
Doena de Anticorpos anticlulas do crtex suprarrenal, anti-21-hidroxilase Se positivos, determinar atividade plasmtica da renina, cortisol e
Addison ACT H s 8 horas da manh*, anualmente
DM1 Anticorpos antiGAD (preferencial adultos jovens), anti-IA2, anti-insulina e anti- Se positivos, realizar glicemia de jejum anualmente;
ilhota (preferencial para crianas) Eventualmente realizar T OT G ou T T G EV
DG e tireoidite Anticorpos antiT PO, antirreceptor de T SH Se positivos, avaliar T SH e T 4L anualmente.
autoimune
Hipogonadismo Anticorpos anticlulas produtoras de esteroides em mulheres Se positivos, determinar nveis de FSH, LH e esteroides sexuais
anualmente
Doena celaca Anticorpos antitransglutaminase tecidual ou antiendomsio Se positivos, realizar bipsia intestinal
Anemia Anticorpos antifator intrnseco, anticlulas parietais gstricas (rastrear apenas se Se estes forem positivos, avaliar hemograma, metabolismo do
perniciosa marcadores de autoimunidade para a tireoide ou DM1 forem positivos) ferro, dosagem de vitamina B12 e de gastrina anualmente

*Se valores no diagnsticos de cortisol e ACTH, realizar dosagem de cortisol 30 e 60 minutos aps administrao de tetracosactdeo
(cortrosina aquosa), 250 g EV.
ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; GAD, descarboxilase do cido glutmico; IA2, tirosina fosfatase; TPO, tireoperoxidase; TSH,
hormnio estimulante da tireoide; T4L, tiroxina livre; FSH, hormnio foliculoestimulante; LH, hormnio luteinizante; EV, endovenoso;
TOTG, teste oral de tolerncia glicose; TTG, teste de tolerncia glicose; DG, doena de Graves; DM1, diabetes melito tipo 1.

Tratamento
O manejo das SPAs baseia-se na identificao de seus componentes e no tratamento similar ao que
seria proposto caso os distrbios fossem diagnosticados isoladamente. Havendo um
acompanhamento peridico de pacientes suscetveis, o tratamento pode ser iniciado precocemente. O
tratamento ideal, entretanto, deveria buscar a interrupo do processo autoimune precocemente,
quando autoanticorpos podem ser detectados, mas antes que destruio tecidual significativa ocorra.
Esse o princpio em que se baseiam atualmente estudos com medicamentos imunossupressores e
agentes biolgicos.

Referncia
1 Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004;350(20): 2068-79.
 Leituras sugeridas
Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed. 2003;74(1):9-33.
Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndrome type II. Presse Med. 2012;41(12 P 2):e663-70.
Lebovitz HE. Autoimmune polyglandular syndromes: interplay between the immune and the endocrine systems leading to a diverse set of
clinical diseases and new insights into immune regulation. Diabetes Technol Ther. 2013;15 Suppl 2:S2-21-S2-8.
Meloni A, Furcas M, Cetani F, Marcocci C, Falorni A, Perniola R, et al. Autoantibodies against type I interferons as an additional
diagnostic criterion for autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11):4389-97.
PARTE XI
Endocrinopatias
em situaes
especficas
49
Endocrinopatias
relacionadas ao cncer
Julia D. Machado
Gustavo Cartaxo de Lima Gssling
Cassiane Cardoso Bonato
Regina Helena Elnecave
Sandra Pinho Silveiro

Definio e epidemiologia
O cncer uma das principais causas de morte no mundo e uma das reas prioritrias para o
desenvolvimento de novas terapias. Estima-se que, em 2030, haver 75 milhes de pessoas vivas
com o diagnstico de cncer, sujeitas no apenas a manifestaes clnicas decorrentes do
crescimento tumoral, mas tambm a eventos adversos das mltiplas opes teraputicas atualmente
disponveis.
Nos Estados Unidos, aproximadamente 1 em cada 350 indivduos desenvolver cncer antes dos
20 anos de idade e, atualmente, mais de 70% das crianas diagnosticadas com cncer sobrevivero
por anos ou dcadas aps o tratamento. No entanto, a terapia do cncer infantil leva a uma alta
morbidade, frequentemente afetando o sistema endocrinolgico. O diagnstico dessas alteraes
deve ser precoce, para que no ocorram problemas no crescimento e no desenvolvimento desses
indivduos.
Neste captulo, sero resumidas as sndromes paraneoplsicas endcrinas mais comuns, a
ocorrncia de metstases para glndulas endcrinas e as principais complicaes endcrinas da
terapia do cncer em adultos e crianas.

Etiologia e quadro clnico

Sndromes paraneoplsicas endcrinas
O desenvolvimento tumoral um processo complexo, ao longo do qual clulas adquirem capacidades
particulares. Algumas dessas clulas, mediante alteraes genticas, tornam-se capazes de secretar
substncias normalmente no produzidas por seu tipo celular, caracterizando o que se denomina
secreo ectpica. A produo de hormnios por clulas tumorais pode desencadear sndromes
clnicas distintas as sndromes paraneoplsicas , muitas das quais acarretam importante
morbidade a seus portadores.
O texto a seguir e a Tabela 49.1 elucidam as principais sndromes paraneoplsicas relacionadas
secreo ectpica de hormnios.
TABELA 49.1 Principais sndromes paraneoplsicas endcrinas
Sndrome Manife stae s clnicas Hormnio/Me canismo Principais ne oplasias
Hipercalcemia Alterao do estado mental PT HrP Carcinomas escamosos
Fraqueza Carcinoma renal
Ataxia Carcinoma de bexiga
Letargia Cncer de mama
Hipertonia Carcinoma ovariano
Insuficincia renal Linfoma no Hodgkin
Nusea e vmito Leucemia
Hipertenso
Bradicardia Metstases sseas Cncer de mama
Coma Mieloma mltiplo
Linfoma
Leucemia
Melanoma
Calcitriol Linfoma
Disgerminoma ovariano
PT H Carcinoma ovariano
Carcinoma de pulmo
Carcinoma papilar de tireoide
Rabdomiossarcoma
Cncer de pncreas
Sndrome Fraqueza muscular ACT H Carcinoma de pequenas clulas do pulmo
de Cushing Edema perifrico T umores carcinoides
Hipertenso CMT
Ganho de peso Feocromocitoma
DM
Distribuio central CRH CMT
de gordura Feocromocitoma
Carcinoma de prstata
Carcinoma de pequenas clulas do pulmo
T umores carcinoides
Cortisol T umor ovariano

Sndrome Manife stae s clnicas Hormnio/Me canismo Principais ne oplasias

SIADH Cefaleia ADH Carcinoma de pequenas clulas do pulmo
(hiponatremia) Nusea e vmito Carcinoma escamoso de cabea/ pescoo
Fadiga T umores cerebrais
Cibras Mesotelioma
Anorexia Cncer de bexiga
Confuso Cncer ureteral
Letargia Cncer de endomtrio
Convulses Cncer de prstata
Depresso respiratria T imoma
Coma Linfoma
Sarcoma de Ewing

Hipoglicemia Sudorese Insulina T umor mesenquimal

Ansiedade IGF-2 Fibroma
T remores Autoanticorpos anti-insulina ou antirreceptor de insulina T umor carcinoide
Fome Infiltrao tumoral extensa de tecido heptico ou suprarrenal Mieloma
Convulses Linfoma
Confuso Carcinoma hepatocelular
Coma
Puber- Perifrica PP isossexual hCG T umores trofoblsticos
dade Ginecomastia Cncer de pulmo
pre- Hipertireoidismo Cncer de pncreas
coce
Central PP isossexual GnRH T umores do SNC
Cefaleia Hidrocefalia - Glioma
Vmito PIC elevada - Craniofaringeoma
Perda visual - Ependimoma
Convulses - T umor de pineal
- Hamartoma

ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; ADH, hormnio antidiurtico; CRH, hormnio liberador de corticotrofina; GnRH, hormnio
liberador de gonadotrofinas; hCG, gonadotrofina corinica humana; IGF-2, fator de crescimento semelhante insulina tipo 2; PTH,
hormnio da paratireoide; PTHrP, peptdeo relacionado ao hormnio da paratireoide; SIADH, sndrome de secreo inapropriada do
hormnio antidiurtico; SNC, sistema nervoso central; DM, diabetes melito; CMT, carcinoma medular de tireoide; PIC, presso
intracraniana.
Hipercalcemia
A hipercalcemia uma sndrome paraneoplsica frequente, presente em cerca de 20 a 30% dos
pacientes com neoplasias avanadas. Na maioria dos casos, a hipercalcemia grave surge no contexto
de uma neoplasia clinicamente evidente e indica prognstico reservado. Sua apresentao tpica
assintomtica, sendo identificada pela presena de hipercalcemia em exames de rotina. As
manifestaes clnicas so variveis, pois dependem da magnitude e da velocidade de instalao da
hipercalcemia, bem como das funes renal e neurolgica basais do paciente. O seu espectro inclui,
entre outros sintomas, nuseas e vmitos, alteraes do estado mental, hipertonia, insuficincia renal
e coma.
H quatro mecanismos principais envolvidos na patognese da hipercalcemia associada ao cncer.
O mecanismo mais comum a produo do PTHrP pelas clulas tumorais. O PTHrP apresenta
estrutura similar do PTH; com isso, capaz de agir sobre receptores em comum, simulando
hiperparatireoidismo. No osso, o PTHrP induz expresso da protena RANKL, ativao de
osteoclastos e reabsoro ssea, levando hipercalcemia. No rim, induz reabsoro de clcio no
tbulo distal e inibe reabsoro de fosfato no tbulo proximal. A sndrome resultante, tambm
chamada de hipercalcemia humoral da malignidade (HHM), similar ao hiperparatireoidismo
primrio, pois cursa com hipercalcemia, hipofosfatemia e hipercalciria. Entretanto, h supresso da
secreo de PTH e, geralmente, nveis normais a baixos de 1,25-di-hidroxivitamina D, pois as
divergncias estruturais entre PTH e PTHrP no permitem que este induza sua produo. Carcinomas
escamosos e carcinomas de mama, bexiga, rim e ovrio so as principais neoplasias associadas
HHM, que tambm pode estar presente em linfomas no Hodgkin e leucemias.
O segundo mecanismo corresponde hipercalcemia causada por metstases sseas. Apenas alguns
tipos especficos de tumor cursam com hipercalcemia associada s metstases, sendo os mais comuns
o cncer de mama e mieloma mltiplo, enquanto outros tumores que, frequentemente, metastatizam
para o osso (p. ex., prstata) no costumam induzir hipercalcemia. As neoplasias que causam
hipercalcemia so capazes de produzir, em nvel local, fatores que estimulam a atividade
osteoclstica. No cncer de mama, por exemplo, h produo local de PTHrP, que estimula
reabsoro ssea, induz liberao do fator de crescimento transformador (TGF-) e facilita a
proliferao neoplsica. No mieloma mltiplo e em alguns linfomas, o mecanismo parece envolver a
produo de fatores parcrinos (p. ex., interleucina [IL-1], IL-6, endotelina, fator de necrose tumoral
[lTNF, do ingls tumor necrosis factor]), que aumentam a taxa de reabsoro ssea e inibem a
diferenciao de precursores medulares em osteoblastos, prejudicando a formao ssea e
resultando em perda ssea difusa.
Os mecanismos remanescentes so raros. Linfomas podem expressar 1-hidroxilase, enzima que
produz 1,25-di-hidroxivitamina D (calcitriol). Nesses casos, h aumento da absoro gastrintestinal
de clcio, supresso do PTH, hipercalciria e nveis sricos de fosfato normais ou levemente
aumentados (pela supresso do PTH). No existem indcios de metstases sseas. Outro mecanismo
de hipercalcemia, ainda menos frequente, a secreo de PTH pelas clulas tumorais.

Secreo inapropriada de hormnio antidiurtico

A SIADH afeta cerca de 1 a 2% de todos os pacientes oncolgicos. Tumores com caractersticas
neuroendcrinas so especialmente acometidos: no carcinoma de pequenas clulas do pulmo, 10 a
45% dos pacientes desenvolvem SIADH. A sndrome tambm est presente em 1% dos casos de
outras neoplasias de pulmo, 3% dos carcinomas escamosos de cabea e pescoo e em muitos outros
tumores benignos ou malignos, entre eles neoplasias primrias do SNC, neoplasias hematolgicas,
sarcomas, neoplasias geniturinrias e gastrintestinais e carcinomas de mama e de prstata.
A SIADH paraneoplsica se estabelece pela secreo ectpica de ADH ou de seus precursores
pelas clulas tumorais. O hormnio, tambm chamado vasopressina, age nos ductos coletores renais,
induzindo translocao de aquaporinas para a membrana apical com consequente aumento da
reabsoro hdrica. O resultado da atividade inapropriada do ADH o estabelecimento de um
quadro de hiponatremia e hipo-osmolaridade no contexto de um paciente euvolmico. Excreo
urinria de sdio e osmolaridade urinria podem estar normais ou aumentadas relativamente
tonicidade plasmtica.
O quadro clnico bastante varivel, pois depende tanto da velocidade de instalao quanto da
intensidade da hiponatremia. Na maioria dos casos, a hiponatremia se estabelece lentamente ao
longo de semanas ou meses , e o paciente assintomtico, sendo a SIADH identificada pela
presena de hiponatremia em testes bioqumicos de rotina. Contudo, essa condio pode ser
exacerbada pelo uso de novas medicaes ou por administrao intravenosa de lquidos, gerando
manifestaes clnicas. Sintomas leves incluem cefaleia, fraqueza e dificuldades de memria; nveis
mais profundos de hiponatremia, especialmente se estabelecidos em curto perodo de tempo, podem
cursar com nuseas, vmitos, alterao do estado mental, convulses, coma, colapso respiratrio e
morte.

Sndrome de Cushing
As paraneoplasias so responsveis por cerca de 5 a 20% de todos os casos de SC. Os principais
tumores envolvidos so neuroendcrinos, como carcinoma de pequenas clulas do pulmo, tumores
carcinoides (tmico, brnquico, pancretico) e CMT, responsveis por cerca de 60% dos casos; 30%
se devem a outras neoplasias e os 10% restantes correspondem a neoplasias desconhecidas ou de
stio primrio oculto.
A SC paraneoplsica ocorre pela secreo ectpica do ACTH, do CRH, ou de ambos. H, ainda,
raros relatos de casos de tumores ovarianos secretores de cortisol. As manifestaes clnicas
caractersticas da SC se devem ao hipercortisolismo. Entretanto, no paciente oncolgico, esses
sintomas so, muitas vezes, mascarados por sintomas relacionados ao tumor (p. ex., perda de peso,
em vez de ganho de peso), dificultando seu diagnstico.
A sndrome do ACTH ectpico a SC paraneoplsica mais prevalente. Caracteriza-se por
hipercortisolismo grave e altos nveis circulantes de ACTH e de outros peptdeos derivados do
processamento da pr-opiomelanocortina (POMC) pelo tumor. Essas peculiaridades so
responsveis por algumas manifestaes clnicas que auxiliam na diferenciao da sndrome do
ACTH ectpico de outras causas de SC:
Hiperpigmentao: Relaciona-se ao excesso de ACTH, no de cortisol. Por isso, ocorre com
mais frequncia em pacientes com secreo ectpica de ACTH, mais raramente em pacientes com
SC.
Hipertenso e hipocalemia graves: So decorrentes das altas concentraes de cortisol, que
excedem a capacidade inativadora da enzima renal 11-hidroxiesteroide desidrogenase. Assim,
 alm dos mineralocorticoides (MCs) produzidos pelo estmulo do ACTH na suprarrenal, os altos
nveis de cortisol presentes na sndrome do ACTH ectpico agem sobre os receptores renais de
MCs, levando espoliao de potssio e reteno de sdio e gua.
Infeces oportunistas: Pela imunossupresso causada por excesso de glicocorticoides, h maior
frequncia de infeces nos pacientes com SC. Contudo, infeces oportunistas por organismos de
baixa patogenicidade ocorrem somente na presena de hipercortisolismo grave, como observado
na sndrome do ACTH ectpico.

Em suma, na sndrome do ACTH ectpico, predominam reteno hdrica, hipertenso,

hipocalemia, alcalose metablica, hiperpigmentao e tolerncia diminuda glicose. Outras
manifestaes clssicas de hipercortisolismo, como ganho de peso e obesidade central, so menos
marcadas.

Hipoglicemia
H uma grande variedade de tumores que podem ocasionar hipoglicemia, incluindo tumores das
clulas -pancreticas (clulas produtoras de insulina) ou outros tumores, como fibrossarcomas,
lipossarcomas, hepatomas, tumores carcinoides e tumores malignos de pulmo, mama, estmago e
rim.
A hipoglicemia por tumores de clulas no (NICTH, do ingls non islet cell tumor
hypoglycemia) constitui uma sndrome paraneoplsica rara, que, em geral, afeta idosos com
neoplasias avanadas e de grande tamanho. Seu principal mecanismo a produo excessiva do IGF-
2 pelas clulas tumorais. Nessas situaes, o IGF-2 produzido sofre processamento incompleto e
apresenta alto peso molecular, sendo capaz de estimular receptores de insulina e desencadear
aumento da utilizao de glicose, especialmente na musculatura esqueltica. H baixos nveis sricos
de insulina e peptdeo-C. Os sintomas ocorrem principalmente durante perodos de jejum (p. ex.,
durante a noite) e podem abranger confuso, ansiedade, sudorese, letargia e coma. Outras causas
potenciais de NICTH incluem secreo de insulina, produo de autoanticorpos anti-insulina, ou seu
receptor, e infiltrao tumoral extensa comprometendo tecido heptico ou suprarrenal.

Puberdade precoce
Perifrica (GnRH-independente)
A gonodotrofina corinica humana (hCG) formada por duas subunidades e codificadas por
genes diferentes. A subunidade comum a diversos hormnios, e a subunidade lhe confere
especificidade. Tumores trofoblsticos de origem placentria ou de clulas germinativas so capazes
de secretar hCG em sua forma intacta. Tumores no trofoblsticos, em especial tumores de pulmo e
pncreas, costumam produzir apenas a subunidade , que se associa doena agressiva e a pior
prognstico. As manifestaes clnicas decorrem da ativao de receptores de hormnio luteinizante
(LH) pelo hCG e so dependentes da faixa etria acometida. Em crianas e especialmente no sexo
masculino , pode haver PP. Em adultos, ginecomastia comum. Pode ocorrer hipertireoidismo
associado a altos nveis de -hCG.

Central (GnRH-dependente)
Tumores do SNC so neoplasias relativamente frequentes em crianas, mas apenas raramente se
manifestam por PP. Tumores com essa apresentao, em geral, localizam-se prximos regio selar,
afetando diretamente o eixo hipotlamo-hipfise-gonadal, levando sua ativao prematura. Esse o
caso de craniofaringiomas e gliomas de baixo grau, sendo mais comum o astrocitoma piloctico
juvenil.
Tumores distantes podem indiretamente causar PP devido hidrocefalia e PIC aumentada, como
ocorre com ependimomas, meduloblastomas, astrocitomas cerebelares, gliomas de tronco enceflico
e tumores teratoides/rabdoides atpicos. Tumores de glndula pineal podem induzir PP, tanto pela
hidrocefalia quanto pela secreo de gonadotrofinas por tumores de clulas germinativas.
Hamartomas hipotalmicos so malformaes congnitas semelhantes a neoplasias benignas que se
apresentam com puberdade precoce em 33 a 85% dos casos. As leses so compostas por substncia
cinzenta heterotpica e, geralmente, localizam-se na base do terceiro ventrculo. Os mecanismos
propostos para a PP associada aos hamartomas incluem liberao pulstil de GnRH de forma
independente pelo tumor, secreo sincrnica de GnRH por neurnios hipotalmicos e clulas
tumorais ou ainda ao indireta de fatores gliais (p. ex., TGF-) estimulando secreo hipotalmica.

Metstases para glndulas endcrinas

A doena metasttica responsvel pela maior parte dos bitos em oncologia. Clulas neoplsicas
altamente agressivas e especialmente capacitadas so selecionadas para o processo de disseminao
a locais distantes, onde estabelecem novos focos de crescimento tumoral. As duas glndulas mais
acometidas por metstases so a suprarrenal e a hipfise, com importncia fundamental na sobrevida
dos pacientes.

Suprarrenal
As glndulas suprarrenais so stios frequentes de disseminao metasttica; em estudos de
necropsia, esto acometidas em mais de 25% dos pacientes com neoplasias de stio primrio
extrassuprarrenal. As metstases so geralmente descobertas no seguimento de pacientes
oncolgicos, em especial portadores de carcinomas de pulmo, mama, ovrio e estmago, alm de
melanomas e linfomas. raro que a doena metasttica se apresente como incidentaloma em
pacientes sem diagnstico prvio de neoplasia (cerca de 0,4% em populao no oncolgica
assintomtica). Em casos como esses, as seguintes caractersticas em exames de imagem so
sugestivas de metstases e importantes para o diagnstico diferencial:
Imagens irregulares e heterogneas;
Tendncia bilateralidade;
Alto coeficiente de atenuao (> 20 unidades Hounsfield);
Impregnao pelo meio de contraste;
Washout menor do que 50% do meio de contraste aps 10 minutos da administrao;
Imagem isointensa ou discretamente menos intensa do que o fgado em T1 e de intensidade alta a
intermediria em T2;
Captao de 18F-fluorodeoxiglicose (18F-FDG) no PET-SCAN.
 Apenas 4% das metstases suprarrenais so sintomticas, manifestando-se com insuficincia
suprarrenal ou, mais raramente, hemorragia peritoneal. O prognstico ruim, com sobrevida mdia
de 3 meses em pacientes sintomticos.

Hipfise
Metstases para a regio hipotalmico-hipofisria so raras, correspondendo a cerca de 1 a 2% das
massas selares. A incidncia de metstases para a glndula hipfise de 1% entre os pacientes com
metstases intracranianas e, em estudos de necropsia, de aproximadamente 2 a 5% em todos os
pacientes oncolgicos avaliados. Metstases hipofisrias so geralmente assintomticas e
encontradas em espcimes de necropsia. Contudo, estima-se que sintomas estejam presentes em cerca
de 2,5 a 18,2% dos casos. As manifestaes clnicas mais comuns incluem diabetes inspido (70%) e
paralisia de nervos cranianos (15%), em especial do nervo oculomotor. Perda visual e
hipopituitarismo, sintomas comuns em pacientes com adenomas hipofisrios, so menos frequentes
em quadros de envolvimento metasttico da glndula, mas podem ocorrer. Muitas neoplasias podem
cursar com metstases hipofisrias, sendo mama e pulmo as principais. Outros tumores incluem
cncer de prstata, melanoma, cncer de pncreas e rim e tumores do trato gastrintestinal (TGI).
Exames de imagem frequentemente revelam a invaso tumoral de estruturas adjacentes hipfise,
porm os achados so inespecficos.

Complicaes endcrinas da terapia contra o cncer

As principais complicaes endcrinas da terapia contra o cncer so descritas a seguir e resumidas
na Tabela 49.2.

TABELA 49.2 Principais complicaes endcrinas da terapia contra o cncer

Re gio Te rapia Efe ito
Hipotlamo-hipfise Radioterapia craniana Deficincia de GH
Deficincia de gonadotrofinas
PP
Puberdade de rpida progresso
Terapias-alvo Hipofisite
(ipilimumabe, ipilimumabe + bevacizumabe)
Gnadas Radioterapia gonadal Oligo/azoospermia
Produo inadequada de testosterona
Quimioterapia Falncia ovariana
(BEP, ciclofosfamida, agentes alquilantes, bleomicina, procarbazina)
Terapias-alvo Falncia ovariana
(bevacizumabe, imatinibe [incerto])
T ireoide Radioterapia cervical Hipotireoidismo
Hipertireoidismo
Cncer de tireoide
Terapias-alvo Hipotireoidismo
(sunitinibe, ipilimumabe, nilotinibe, alemtuzumabe, nivolumabe) T ireoidite
Osso Quimioterapia Reduo de massa ssea
(cisplatina, carboplatina, metotrexato, corticoides)
Terapias-alvo Hiperparatireoidismo secundrio com aumento da DMO
(imatinibe, sunitinibe)
Bifosfonatos associados a bevacizumabe Osteonecrose de mandbula
Obesidade Radioterapia craniana Aumento de peso
Sndrome metablica Radioterapia abdominal Diabetes
Diabetes
Quimioterapia Hiperglicemia
(corticoides, L-asparaginase, estreptozotocina, Interferon-, temsirolimus) Diabetes
Terapias-alvo Hipoglicemia
(dasatinibe, imatinibe, sorafenibe, sunitinibe) Melhora do controle glicmico
DI Quimioterapia Sede
(temozolomida, ifosfamida, estreptozocina) Poliria
Hipernatremia

BEP, bleomicina, etoposide e cisplatina; DMO, densidade mineral ssea; GH, hormnio do crescimento; DI, diabetes inspido; PP,
puberdade precoce.

Hipotlamo-hipfise
Radioterapia
H uma relao bem estabelecida entre a dose total de radiao e o desenvolvimento de deficincia
dos hormnios hipofisrios. O eixo do hormnio do crescimento (GH) o mais sensvel radiao,
podendo ser afetado com doses de 18 grays (Gy). Doses de irradiao hipotalmica maiores do que
40 Gy podem afetar a secreo de gonadotrofina, corticotrofina e tireotrofina. Alguns estudos
sugerem que idade mais precoce no momento do tratamento est associada a efeitos mais deletrios.
A deficincia de GH o distrbio endcrino mais comum aps a radioterapia craniana. At que o
crescimento se complete, recomenda-se avaliao da estatura a cada seis meses. Crianas com
deficincia do crescimento devem ser inicialmente avaliadas com radiografia de mo e punho para
idade ssea, hormnios tireoideanos e IGF-1.Se necessrio, os testes de estmulo de GH so
realizados (ver Captulo 52, Testes laboratoriais). As medidas de segmentos corporais tambm
devem ser tomadas para a avaliao da desproporo que pode ocorrer pelo crescimento epifisrio
alterado.
A PP e a puberdade no perodo adequado com rpida progresso esto associadas com doses de
radiao craniana 18 Gy. Sexo feminino e idade precoce no momento do tratamento tambm so
fatores de risco. Doses de radiao craniana maiores do que 40 Gy podem retardar a puberdade por
deficincia de gonadotrofinas. recomendada avaliao clnica anual com investigao do incio e
progresso de desenvolvimento puberal, funo sexual e histria menstrual. O LH, hormnio
foliculoestimulante (FSH) e estradiol ou testosterona devem ser obtidos se h suspeita de puberdade
precoce em meninas com menos de oito anos e meninos com menos de nove anos, assim como em
todas as meninas com 13 anos e meninos com 14 anos expostos terapia que possa danificar
qualquer parte do eixo gonadal.

Terapias-alvo
O uso de anticorpos monoclonais anti-C antgeno de linfcito T citotxico (TLA-4), como o
ipilimumabe, que est sendo crescentemente utilizado para o tratamento do melanoma, leva ao
desenvolvimento de hipofisite dose-dependente em aproximadamente 5% dos pacientes,
predominantemente em homens, com incio de 6 a 12 semanas aps o incio do tratamento e
provavelmente relacionada a um processo autoimune. O nmero de pacientes acometidos parece
aumentar quando o ipilimumabe utilizado em conjunto com bevacizumabe (um agente
antiangiognico com questionvel ao imunognica) e diminuir quando o ipilimumabe utilizado em
combinao com radioterapia ou quimioterapia, provavelmente pela depleo imune relacionada a
estas modalidades de tratamento.
Os sintomas se aproximam do quadro clssico de hipofisite linfoctica e tm gravidade bastante
varivel. Hipogonadismo hipogonadotrfico e perda de funo tireoideana e suprarrenal so
manifestaes frequentes. O tratamento tambm similar ao da hipofisite linfoctica, com resoluo
dos sintomas agudos poucos dias aps o incio da corticoterapia. Aps a interrupo da medicao, a
funo tireoideana e gonadal normalizam em aproximadamente 50% dos pacientes, mas poucos
pacientes se recuperam da insuficincia suprarrenal.

Gnadas
Radioterapia, quimioterapia e terapias-alvo podem causar hipogonadismo e infertilidade em ambos
os sexos. vital, portanto, que pacientes em idade frtil sejam orientados quanto possibilidade
desta complicao, oferecendo-lhes mtodos de preservao de clulas germinativas quando
indicado.

Radioterapia
O hipogonadismo primrio pode resultar da irradiao dos testculos para recorrncia de leucemia,
irradiao plvica para tumores slidos, irradiao para linfoma de Hodgkin e irradiao corporal
total para transplante de medula ssea. Os testculos so muito sensveis radiao e sofrem efeito
dose-dependente: com 1 a 3 Gy, a azoospermia pode ser reversvel; doses maiores do que 6 Gy
tendem a causar azoospermia permanente. Doses maiores do que 20 Gy podem causar leso das
clulas de Leydig e afetar a produo de testosterona.
Quanto ao risco aumentado de falncia ovariana, diversos campos de irradiao esto associados,
incluindo coluna (lombar, sacral ou total), flancos, pelve, abdome total, vagina, bexiga, linfonodos
ilacos e irradiao corporal total. Pode ocorrer falncia ovariana aguda e/ou prematura. Devido
reduo do pool de ocitos que ocorre ao longo da vida, irradiao em idade mais tardia oferece
maior risco dose-relacionado. Assim, doses to baixas quanto 5 Gy podem afetar a funo ovariana
em meninas ps-pberes, e doses prximas de 10 Gy so necessrias para o mesmo efeito em
meninas pr-pberes. Modelos matemticos com base em dados da taxa de declnio de ocitos
sugerem que a dose de 20,3 Gy esterilizante em crianas, 18,4 Gy aos 10 anos e 16,5 Gy aos 20
anos.

Quimioterapia
De forma semelhante ao que ocorre na radioterapia, homens submetidos quimioterapia geralmente
apresentam azoospermia ou oligospermia sem alterao nos nveis de testosterona, pois as clulas de
Leydig so menos comprometidas do que as clulas germinativas com doses menores de
quimioterpicos. Pacientes com cncer testicular tratados com BEP (bleomicina, etoposide e
cisplatina) tm uma chance de azoospermia que varia entre 19 e 47%, conforme a dose utilizada. A
ciclofosfamida um dos agentes alquilantes mais utilizados nos protocolos de tratamento de cnceres
peditricos; homens tratados com doses cumulativas de ciclofosfamida > 7,5 g/m2 esto em risco de
toxicidade gonadal.
 Em mulheres, h relativa resistncia ovariana radioterapia e a quimioterpicos ciclocelulares
especficos, como 5-fluorouracil e metotrexato, quando comparados linhagem germinativa
masculina. Por outro lado, quimioterpicos ciclocelulares no especficos, como agentes alquilantes,
bleomicina, nitrossureias e procarbazina, esto relacionados toxicidade, geralmente dose-de-
pendente e mais comum em pacientes mais velhos. Alguns agentes alquilantes, como busulfan, pr-
carbazina e mecloretamina, so particularmente gonadotxicos. Crianas pr-pberes podem ser
menos suscetveis aos efeitos gonadais da quimioterapia.

Terapias-alvo
O bevacizumabe, anticorpo monoclonal com ao antiangiognica, est relacionado induo de
falncia ovariana em 34% das mulheres pr-menopusicas em comparao com 2% do grupo-
controle. Aps cessao da terapia, 22% das pacientes tiveram normalizao da funo ovariana. O
imatinibe a terapia-alvo que foi relacionada falncia ovariana, mas at o momento no h dados
clnicos conclusivos sobre os eventos adversos desta medicao ou outros inibidores quinase na
funo ovariana ou testicular.

Tireoide
Doenas da tireoide esto entre os eventos adversos endcrinos mais comuns da terapia contra o
cncer e podem estar relacionadas a alguns quimioterpicos, imunoterapia e radioterapia de
cabea e pescoo. A tireoide particularmente suscetvel aos efeitos da radiao e est
frequentemente envolvida no campo de irradiao diagnstica ou teraputica, podendo apresentar
alteraes funcionais e estruturais.

Radioterapia
Hipotireoidismo
Aproximadamente metade dos pacientes manifestam hipotireoidismo em 2 a 7 anos aps a terapia,
com um declnio da incidncia aps este perodo. O desenvolvimento de hipotireoidismo
diretamente proporcional dose de radiao que atinge a tireoide, principalmente quando maior do
que 20 Gy. O fator mais fortemente associado ao hipotireoidismo a proximidade da zona irradiada
com o leito tireoideano.
O hipotireoidismo secundrio tambm pode ocorrer aps irradiao da regio hipotalmico-
hipofisria, de tumores cerebrais ou de alguns cnceres de cabea e pescoo. O intervalo mdio de
tempo para a deteco de hipotireoidismo central maior do que para o hipotireoidismo primrio,
chegando at 19 anos.
Tratando-se de crianas, o crescimento e o desenvolvimento neuropsicolgico so fatores
importantes. Portanto, recomenda-se que os pacientes que receberam radiao direta ou incidental na
regio tireoideana ou hipotalmico-hipofisria sejam seguidos e avaliados, pelo menos, anualmente
para histria de sintomas de disfuno tireoideana, exame clnico e medida de tiroxina (T4) e TSH
(hormnio estimulante da tireoide).

Hipertireoidismo
Apesar de ser menos frequente do que o hipotireoidismo, a doena de Graves (DG) foi descrita, em
media, 5,3 a 8 anos aps o tratamento radioterpico. A maior dose de irradiao cervical e o maior
tempo decorrido desde o tratamento radioterpico foram preditores independentes de
hipertireoidismo.

Cncer de tireoide
Doses to baixas quanto 10 centigrays (cGy) esto associadas com aumento na incidncia de ndulos
e cncer de tireoide. A exposio a doses baixas ou moderadas de raios X ou radiao gama est
associada a um risco crescente de cncer de tireoide, proporcional dose. O risco diminui com a
exposio a doses maiores do que 30 Gy por morte celular.
O risco de cncer de tireoide maior em crianas irradiadas antes dos cinco anos de idade, sendo
atribudo menor distncia craniofacial e rpida proliferao das clulas da tireoide. A incidncia
de cncer de tireoide maior 10 a 15 anos aps a exposio radiao externa, com um tempo de
latncia de aproximadamente cinco anos.
A ultrassonografia pode revelar volume tireoideano reduzido e alteraes estruturais. Mais de 40%
dos pacientes irradiados apresentaro ndulos nesse exame, um tero dos quais ser maligno. O
Childrens Oncology Group recomenda palpao anual da tireoide, seguida por ultrassonografia e
outros testes em caso de ndulo palpvel. Devido ao alto risco de malignidade, alguns autores
recomendam ultrassonografia no primeiro ano e, posteriormente, a cada 2 a 3 anos. Deve-se realizar
a puno por agulha fina (PAAF) em ndulos tireoideanos palpveis, embora a avaliao citolgica
possa ser difcil pela presena de atipias celulares induzidas pela radiao. A Associao
Americana de Tireoide recomenda que a PAAF seja realizada em ndulos menores do que o comum
(menores do que 1 cm no maior dimetro) se houver histria de exposio radiao.

Terapias-alvo
Parece haver dois padres distintos de toxicidade tireoideana com terapias-alvo: o primeiro consiste
em descompensao de um hipotireoidismo prvio, e o segundo consiste em um hipotireoidismo de
novo, em pacientes sem doena tireoideana prvia. Os anticorpos monoclonais no esto
relacionados a tireopatias, exceto os que o fazem por meio de mecanismos autoimunes, como o
ipilimumabe, o alemtuzumabe e os anticorpos relacionados via programmed death 1 (p. ex., PD-
1/PD-L1; nivolumabe), que podem induzir tireoidite, geralmente leve.
O sunitinibe o inibidor quinase mais consistentemente relacionado ao hipotireoidismo. Em alguns
estudos, mais de 50% dos pacientes tem elevao de TSH, que no necessariamente se traduz em
doena clnica. Assim como o ipilimumabe e o nilotinibe, o sunitinibe est associado induo de
autoimunidade, podendo gerar hipertireoidismo transitrio prvio ao hipotireoidismo. Interferon- e
IL-2, embora no sejam terapias-alvo, tambm levam ao aparecimento ou exacerbao de tireoidite
autoimune. O primeiro tambm pode causar DG, sendo importante realizar este diagnstico
diferencial em pacientes com hipertireoidismo em uso de Interferon-.

Osso
Os distrbios do metabolismo sseo associados ao tratamento do cncer se devem geralmente
sobreposio dos efeitos de corticoides, quimioterpicos, terapia hormonal, desnutrio e
hipogonadismo. O tratamento do cncer pode impedir a aquisio do pico de massa ssea e aumentar
o risco de osteopenia grave e prematura. Quimioterpicos muito usados, como cisplatina e
carboplatina, esto ligados diminuio de massa ssea. O metotrexato por via oral utilizado por
tempo prolongado pode levar osteoporose grave.
Pacientes com deficincia concomitante de GH, hipogonadismo, hipertireoidismo ou que tenham
comportamento de alto risco, como fumo, uso de lcool, falta de exerccios de peso ou baixa ingesto
de clcio, tm maior risco para densidade mineral ssea (DMO) reduzida. recomendado o
rastreamento da DMO por DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry) anos aps o fim do tratamento
do cncer em sobreviventes de risco. Marcadores metablicos da formao e reabsoro ssea
podem ser teis. Deve-se considerar a suplementao com clcio e vitamina D e otimizao das
reposies hormonais.
Os inibidores quinase tm sido relacionados a hiperparatireoidismo secundrio associado
hipofosfatemia, mas com aumento na DMO. Apesar do aumento de massa ssea, ainda no h
evidncia que sugira diminuio da incidncia de fraturas nestes pacientes.
Quando usadas em conjunto com bifosfonatos, terapias-alvo podem aumentar o risco de
osteonecrose de mandbula.

Obesidade, sndrome metablica e diabetes

Radioterapia
A irradiao craniana pode estar associada ao aumento de peso, frequentemente exacerbado pela
deficincia concomitante de GH e hipotireoidismo. O risco particularmente alto em indivduos do
sexo feminino, crianas com menos de quatro anos no momento do tratamento e que receberam doses
de radiao hipotalmica > 18 Gy. recomendada a aferio anual da presso arterial (PA) e do
ndice de massa corporal (IMC). Glicemia de jejum e perfil lipdico devem ser avaliados a cada
dois anos em pacientes que se apresentam com sobrepeso ou obesidade, e a cada cinco anos em
pacientes com peso normal.
Crianas e adultos jovens tratados com radioterapia abdominal ou corporal total apresentam risco
aumentado de diabetes pela radiao do pncreas. O risco maior com a irradiao da cauda do
pncreas, onde as ilhotas de Langerhans esto concentradas, com doses at 20 a 29 Gy, alcanando
um plat para doses maiores. Crianas menores do que dois anos de idade tm maior risco. O
seguimento desses pacientes deve incluir rastreamento para diabetes.

Quimioterapia
Alm dos corticoides contidos em alguns protocolos de quimioterapia, outros quimioterpicos
podem interferir no metabolismo da glicose, geralmente causando hiperglicemia reversvel com a
suspenso do tratamento. Quimioterpicos que causam nefrotoxicidade podem induzir glicosria por
meio de dano tubular renal.
A L-asparaginase, usada majoritariamente em neoplasias hematolgicas, est associada
hiperglicemia, que pode necessitar insulinoterapia em 1 a 14% dos pacientes. O cuidado deve ser
intensificado aps cessao do tratamento, pois hipoglicemias neste perodo no so incomuns. A
estreptozotocina usada primariamente para tratar tumores neuroendcrinos e de ilhotas pancreticas
e causa um dano especfico s ilhotas parcialmente reversvel que resulta em reduo da tolerncia
glicose em 6 a 60% dos pacientes.
Interferon- est associado ao aparecimento de diabetes, bem como deteriorao do controle
glicmico em pacientes diabticos, por mecanismos majoritariamente desconhecidos. O uso de -
temsirolimus resulta em diabetes em 10 a 30% dos pacientes, provavelmente por diminuir a
liberao de insulina e a gliclise, a exemplo dos outros inibidores da via mTOR.

Terapias-alvo
Paradoxalmente, as terapias-alvo, especialmente os inibidores de tirosina-quinase, esto associados
a uma diminuio modesta da glicemia e melhora do controle glicmico em pacientes diabticos,
bem como a alguns relatos de caso de hipoglicemia significativa em pacientes sem diabetes. Em um
pequeno estudo retrospectivo com dasatinibe, imatinibe, sorafenibe e sunitinibe, este efeito
hipoglicemiante levou descontinuao das medicaes para o diabetes em metade dos pacientes,
incluindo pacientes em uso de insulina.
Diferentemente dos outros inibidores tirosina-quinase, o nilotinibe foi associado hiperglicemia
em cerca de 10% dos pacientes.

Diabetes inspido
O diabetes insipidus central (DI) uma possvel complicao do tratamento cirrgico de tumores
selares, podendo tambm estar relacionado invaso tumoral da hipfise. Alm disso, a
temozolomida, quimioterpico usado em caso de tumores do SNC, recentemente foi relacionada a DI
central reversvel retirada da medicao. Em paciente com cncer, tambm possvel a ocorrncia
de DI nefrognico, geralmente como complicao do uso de antineoplsicos. Entre estas medicaes,
a ifosfamida, devido induo de dano tubular distal, e a estreptozocina so os medicamentos mais
consistentemente associados ao aparecimento de DI nefrognico.

Leituras sugeridas
Childrens Oncology Group. Long-term follow-up guidelines for survivors of childhood, adolescent and young adult cancers, version 3.0.
Arcadia: Childrens Oncology Group; 2008 [capturado em 18 jan 2015]. Disponvel em: www.survivorshipguidelines.org.
Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, de Vecchis L, Salvatori R, Torino F. Endocrine side effects induced by immune checkpoint
inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1361-75.
Lodish MB. Clinical review: kinase inhibitors: adverse effects related to the endocrine system. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1333-
42.
Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010;85(9):838-54.
50
Endocrinopatias e o vrus da imunodeficincia
humana
Rafael Vaz Machry
Sandra Pinho Silveiro

Definio
A infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV) pode causar ou predispor endocrinopatias.
Alm disso, com a maior sobrevida dos pacientes infectados por esse vrus, e em vigncia de terapia
antirretroviral (TARV), h maior incidncia de endocrinopatias nos indivduos infectados. Os
mecanismos podem estar relacionados diretamente infeco pelo HIV, s doenas oportunistas ou
relacionados TARV (Quadro 50.1).

QUADRO 50.1

Principais endocrinopatias associadas infeco pelo vrus da imunodeficincia

humana
Endocrinopatias por efeito direito do HIV
Suprarrenalite
Hipercortisolismo
Necrose adeno-hipofisria idioptica
Hiperprolactinemia
Hipogonadismo primrio
Deficincia de GH
Sndrome consumptiva do HIV
Destruio estrutural das glndulas por agentes oportunistas na Aids
Suprarrenalite por CMV
Deficincia glandular (hipotireoidismo, hipo-hipofisrio ou hiposuprarrenalismo) por abscesso ou hemorragia por infeco por
micobactria, criptococose ou toxoplasmose
Tireoidite por Pneumocistis
Endocrinopatias relacionadas ao tratamento
DM e tolerncia diminuda glicose
Dislipidemias
Distrbios eletrolticos e da densidade mineral ssea
Sndrome de reconstituio imune doena de Graves
Sndrome de lipodistrofia do HIV
Pancreatite
HIV, vrus da imunodeficincia humana; Aids, sndrome da imunodeficincia adquirida; GH, hormnio do crescimento; CMV,
citomegalovrus; DM, diabetes melito.

O efeito imunomodulador das citocinas sobre o eixo hipotlamo-hipfise-glndulas efetoras pode

justificar o desenvolvimento de endocrinopatias em pacientes infectados. H estmulo para
macrfagos secretarem mais interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8) e fator de necrose tumoral (TNF, do
ingls tumor necrosis factor), potentes estimuladores glandulares. De outra forma, o HIV tambm
estimula a produo de clulas policlonais e anticorpos, predispondo o paciente infectado a
doenas autoimunes.
Anormalidades das suprarrenais, das gnadas, da tireoide, dos ossos e alteraes metablicas tm
sido descritas. O tratamento desses distrbios pode reduzir a mortalidade e melhorar a qualidade de
vida. Entretanto, o diagnstico pode ser difcil frente variedade de medicaes usadas e ao estado
nutricional do paciente.

Etiologia, quadro clnico e tratamento

Acometimento das suprarrenais
O acometimento das suprarrenais documentado em dois teros dos pacientes com sndrome da
imunodeficincia adquirida (Aids) em exames post-mortem.
Vrias alteraes da produo de esteroides podem ser encontradas em pacientes portadores de
HIV. Podem haver nveis de cortisol elevados acompanhados de baixa responsividade nos testes com
hormnio adrecorticotrfico (ACTH). Ocorre estimulao da esteroidognese suprarrenal pelas
citocinas em excesso nestes pacientes, independentemente do estmulo pelo ACTH e pelo aumento da
protena carreadora de cortisol com a evoluo da doena. Geralmente, esses pacientes tm nveis
aumentados de cortisol e nveis reduzidos de sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA) como um
desvio para a rota de produo de cortisol.
Insuficincia suprarrenal bastante comum, principalmente por doenas infiltrativas oportunistas
ou tumorais. Os sinais e sintomas podem se confundir com a doena de base, dependendo do estado
geral do paciente. As principais causas de insuficincia suprarrenal esto listadas no Quadro 50.2.
Alguns medicamentos utilizados para tratar as infeces relacionadas podem reduzir a sntese de
cortisol e contribuir para a instalao da insuficincia suprarrenal, como o cetoconazol (diminuio
de sntese do cortisol) e a rifampicina (aumento do catabolismo).

QUADRO 50.2

Principais causas de insuficincia suprarrenal no vrus da imunodeficincia

humana
Infecciosas:
CMV (principal)
Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium avium
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Pneumocystis jirovesi
Toxoplasma gondii
Neoplsicas
Sarcoma de Kaposi
Linfomas
Medicamentos
Cetoconazol, rifampicina
Outras
Hemorragia
 Fibrose
Infarto
Depleo cortical lipdica
CMV, citomegalovrus.

Pacientes portadores de HIV podem apresentar um quadro chamado pseudo-Cushing

(lipodistrofia), e os achados clnicos sugerem sndrome de Cushing (SC). Algumas alteraes
hormonais, como cortisolria de 24 horas aumentada, podem existir, mas o diagnstico completo no
fechado.
Existem relatos tambm de SC pela associao de ritonavir, comumente usando em pacientes com
Aids, e corticoides inalatrios. A justificativa para isso estaria na metabolizao da budesonida ou
triancinolona pelo citocromo P450-3A4, bloqueado pelo ritonavir.

Acometimento da tireoide
Entre pacientes infectados pelo HIV, 1 a 2% apresentam doenas da tireoide, porm 35% podem
apresentar apenas alteraes em exames laboratoriais de funo tireoideana.
As doenas da tireoide so as mesmas prevalentes na populao no infectada. Entretanto,
pacientes com imunossupresso avanada esto predispostos a doenas oportunistas, que podem
infectar e infiltrar a tireoide. Casos de tireoidite so relatados por pneumocistose, criptococose,
leishmaniose visceral, linfomas e sarcoma de Kaposi.
A prevalncia de hipotireoidismo a mesma que na populao em geral. Apesar da principal causa
permanecer como doena autoimune (tireoidite de Hashimoto), h alguns relatos da doena associada
sndrome de reconstituio imune aps o incio da TARV. Interao entre inibidores da protease
(IPs) e levotiroxina tem sido descrita, pois compartilham a mesma via metablica de glicoronidao.
Contudo, o impacto clnico dessa interao no est estabelecido. Hipotireoidismo subclnico
(tireotrofina [TSH] aumentada e tiroxina [T4] normal) chega a desenvolver-se em 12,2% dos
pacientes em uso de TARV, mas raramente com antitireoperoxidase (antiTPO) positivo. Estavudina
parece estar relacionada em alguns estudos, mas o mecanismo permanece em investigao. As
indicaes de tratamento de hipotireoidismo subclnico permanecem as mesmas para pacientes no
infectados pelo HIV. Tiroxina livre (T4L) baixo isoladamente pode ocorrer em pacientes usando
didanosina, estavudina e ritonavir. O teste de estmulo com hormnio liberador da tireotrofina (TRH,
do ingls thyrotropin releasing hormone) pode apresentar-se alterado, simulando hipotireoidismo
central.
A doena de Graves pode ser desencadeada pelo incio da TARV, geralmente aps 12 a 36 meses
de tratamento, como sndrome de reconstituio imune tardia (diferente do quadro precoce
relacionado a infeces). A justificativa para este fenmeno a elevao bifsica da contagem de
linfcitos CD4 aps incio da TARV, podendo a doena de Graves ser desencadeada no segundo pico
(CD4 nativos). O tratamento igual ao indicado para pacientes no infectados pelo HIV.

Acometimento das gnadas

A prevalncia de hipogonadismo varia de 13 a 17% dos pacientes infectados pelo HIV, com aumento
destes nmeros com o avanar da idade, chegando a uma prevalncia de 32% em idosos. A
patognese tem mudado nos ltimos 20 anos. Antes do uso da TARV, o hipogonadismo estava
relacionado com doena avanada, associado desnutrio e infeces oportunistas nas gnadas
(micobacterioses, toxoplasmose e citomegalovirose). Excesso de citocinas e quimioterpicos para
doenas neoplsicas associadas tambm se relacionava ao afetar diretamente os testculos.
Com o advento da TARV, as causas oportunistas reduziram drasticamente. Atualmente, a
prevalncia de hipogonadismo bem menor, sendo mais relacionada a efeito de medicamentos
usados por esses pacientes, ou drogas ilcitas. Ainda no h dados que confirmem uma relao causal
com o uso da TARV.
Hipogonadismo secundrio um achado possvel em doena avanada, com malignidades
associadas ao HIV (linfomas e sarcoma de Kaposi) ou infeces oportunistas comprometendo o eixo
hipotlamo-hipfise. Tambm pode estar relacionada hiperprolactinemia ocasionada pelo uso de
inibidores de protease (IP), geralmente associada galactorreia.
Entre as mulheres infectadas pelo HIV, 25% podem apresentar amenorreia, sendo causada por
fatores estressores da doena de base. Em contraste, anovulao est presente em 50% dessas
pacientes, relacionada reduo da contagem de linfcitos CD4. Menopausa precoce est descrita
em 8% das pacientes. Em mulheres com baixo peso, a reduo dos nveis de andrognios pode estar
associada, e a reposio parece ter maior benefcio, em comparao s mulheres no infectadas pelo
HIV.
Tanto no hipogonadismo masculino quanto no feminino, as recomendaes de tratamento so as
mesmas para pacientes no infectados pelo HIV.

Alterao do metabolismo sseo

Fraturas patolgicas so mais frequentes em pacientes infectados pelo vrus HIV, e a osteoporose tem
uma prevalncia nesta populao em torno de 15%.
A causa parece ser multifatorial, mas o mecanismo definitivo da relao entre a infeco por este
vrus e a maior prevalncia de osteoporose ainda no est bem definido. Sugere-se que h efeito
direto do vrus induzindo osteoclastognese e reduzindo a funo osteoblstica, mediada por
citocinas e protenas inflamatrias. Entre os pacientes que usam TARV, o risco de fraturas parece
ainda maior. Baixo ndice de massa corporal e deficincia de vitamina D tambm so bastante
prevalentes nestes pacientes, contribuindo para o risco de fraturas.
A infeco pelo HIV isoladamente no est relacionada deficincia de vitamina D. Entretanto,
estes pacientes esto expostos a outros fatores de risco para deficincias vitamnicas. A necessidade
de dosar vitamina D srica ainda no est completamente estabelecida quanto a custo-efetividade,
porm j uma recomendao frente prevalncia e possvel benefcio de reposio em pacientes
com outros fatores que predispem fragilidade ssea. Quanto ao uso de TARV, alguns estudos
observacionais mostram que o uso de efavirenz est relacionado reduo dos nveis de vitamina D
j no primeiro ano de uso. Alguns dados tambm relacionam esta deficincia com IP e inibidores da
transcriptase reversa de nucleosdeos (ITRNs), em especial tenofovir, mas ainda so inconsistentes.
O uso de tenofovir est associado a hiperparatireoidismo secundrio e aumento de reabsoro ssea,
em funo da maior 1-hidroxilao de 25-hidroxivitamina D em 1,25-hidroxivitamina D.

Disglicemias
Pacientes em uso de antirretrovirais tm maior risco de desenvolver tolerncia diminuda glicose
ou diabetes melito (DM) e acmulo de gordura abdominal, principalmente aqueles que usam IP e
alguns ITRNs.
O risco de disglicemias est entre 10 a 14%, e o desenvolvimento de sndrome metablica, em
30%. O risco de desenvolver DM parece estar principalmente relacionado TARV, visto que a
prevalncia de distrbios glicmicos em pacientes portadores do HIV ainda sem uso dessas
medicaes similar da populao geral. Entretanto, poucos estudos apresentam estes dados,
sendo a maioria realizados em paciente em uso de TARV. Com o envelhecimento da populao, a
prevalncia tende a aumentar.
Fatores de risco, como idade avanada, sexo masculino, obesidade, lipoprotena de alta densidade
(HDL, do ingls high-density lipoprotein) baixo e colesterol total elevado, associam-se a outros
fatores de risco especficos destes pacientes, como lipodistrofia e imunossupresso.
Em alguns estudos em pacientes sem uso de TARV, h descrio do aumento da concentrao de
cidos graxos-sintetase depois da infeco pelo HIV, alterando a sntese de lipdeos. Pacientes
coinfectados pelo vrus da hepatite C (HCV)parecem ter nveis ainda mais altos desta enzima. Nveis
sricos de insulina e marcadores inflamatrios esto diretamente relacionados com os nveis de
cidos graxos-sintetase, indicando relao com maior resistncia insulnica nestes pacientes,
mesmo sem ainda alterar a glicemia.
A lipodistrofia acelera o fluxo heptico de cidos graxos neste rgo j com capacidade reduzida
de oxidao de gorduras. Tais fatores predispem o desenvolvimento de esteatose heptica.
Acredita-se que a resistncia insulnica nos pacientes infectados com HIV est mais relacionada ao
acmulo de gordura heptica do que ao acmulo de gordura intra-abdominal. A prevalncia de
esteatose heptica aumenta nos pacientes coinfectados por HCV (40-69%), comparados aos
pacientes apenas infectados pelo HIV (30%).
Outros fatores que tambm predispem ao desenvolvimento de lipodistrofia so a deficincia
parcial ou completa de GH (mais comum nestes pacientes), baixa contagem de CD4 (< 200
clulas/mL), tempo prolongado de infeco e alta carga viral.
Alteraes clnicas da distribuio de gorduras corporais so percebidas em pacientes em uso de
IP e ITRN. Vrios fatores endcrinos podem justificar estas alteraes. Atualmente, as adipocinas
leptina e adiponectina, relacionadas ao controle do apetite, e marcadores inflamatrios so
reconhecidamente as mais envolvidas. Hipoleptinemia, hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia so
percebidas j com seis meses do incio da TARV. Hipoadiponectinemia pode existir antes mesmo de
iniciar o tratamento.
Os ITRNs inibem a replicao mitocondrial, causando resistncia insulnica lipotxica, visto que
msculos e fgado se tornam incapazes de oxidar gorduras. Quanto aos IPs, trabalhos in vitro
parecem justificar a piora do controle glicmico (CG) pelo bloqueio do transportador GLUT4,
responsvel pelo consumo de glicose nos tecidos estimulado pela insulina. Outros mecanismos de
menor impacto tambm parecem estar envolvidos.
Inibidores da transcriptase reversa no nucleosdeos (ITRNNs), inibidores de fuso (IF) e
inibidores da integrase (II) no parecem estar envolvidos no desenvolvimento de resistncia
insulnica.

Dislipidemia
Anormalidades lipdicas, especialmente HDL-colesterol baixo e triglicerdeos aumentados, so
observadas precocemente em 50% dos pacientes portadores de HIV. Similar a outras infeces e
condies inflamatrias, estas alteraes so mediadas por citocinas inflamatrias, incluindo
interferon-, TNF e IL-1. Estas citocinas estimulam a sntese heptica de cidos graxos, aumentam a
produo de VLDL-colesterol (VLDL, lipoprotena de muito baixa densidade, do ingls very low
density lipoprotein) e estimulam a liplise, levando hipertrigliceridemia. Considerando HDL-
colesterol baixo, o mecanismo ainda desconhecido.
Quanto lipoprotena de baixa densidade (LDL, do ingls low-density lipoprotein), antes da
TARV, os pacientes infectados pelo HIV geralmente apresentam nveis mais baixos do que a
populao no infectada. Entretanto, as partculas de LDL so menores e mais densas, contribuindo
ainda mais para aterognese.
Em relao TARV, os pacientes tratados podem apresentar uma variedade de alteraes no perfil
lipdico, dependendo do tipo de medicamento ou associaes em uso de IP em especial, as
associaes lopinavir-ritonavir, fosamprenavir-ritonavir e tipranavir-ritonavir esto associados
elevao dos nveis de VDRL, do LDL e dos triglicerdeos. Os nveis de HDL podem aumentar, mas
sem alcanar nveis recomendveis com efeito protetor cardiovascular.
Quanto aos ITRN, estavudina e zidovudina so os que esto mais associados elevao dos nveis
de colesterol e triglicerdeos, sendo recomendado evit-los em pacientes com fatores de risco
cardiovascular, como lipodistrofia. Tenofovir a opo de escolha em pacientes dislipidmicos, por
apresentar o menor efeito sobre o perfil lipdico. Apesar de abacavir e didanosina apresentarem
efeitos similares ao tenofovir, por outros motivos, parece aumentar o risco cardiovascular em
pacientes com outros fatores de risco. Lamivudina tambm apresenta poucos efeitos sobre o perfil
lipdico.
Em relao aos ITRNNs (efavirenz e nevirapina), estudos mostram que o uso destas medicaes
pode aumentar o nvel de HDL em 8 a 10 mg/dL. Alm disso, pode levar a um modesto aumento de
LDL e triglicerdeos. Entretanto, no parece alterar desfechos cardiovasculares.

Leituras sugeridas
Brown TT. The effects of HIV-1 infection on endocrine organs. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(3):403-13.
Childs K, Welz T, Samarawickrama A, Post FA. Effects of vitamin D deficiency and combination antiretroviral therapy on bone in HIV-
positive patients. AIDS. 2012;26(3):253-62.
Dub PM, Cadden JJ. Lipid metabolism in treated HIV infection. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(3):429-42.
Gotter AG, Powderly WG. Endocrine complications of human immunodeficiency virus infection: Hypogonadism, bone disease and
Tenofovir-related toxicity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(3):501-15.
Gutierrez AD, Balasubramanyam A. Dysregulation of glucose metabolism in HIV patients: epidemiology, mechanisms and management.
Endocrine. 2012;41(1):1-10.
Hoffmann CJ, Brown TT. Thyroid function abnormalities in HIV-infected patients. Clinical Infectious Disease. 2007;45(4):488-94.
Mayo J, Collazos J, Martinez E, Ibarra S. Suprarrenal function in human immunodeficiency virus infected patient. Arch Intern Med.
2002;162(10):1095-98.
Paik II, Kotler DP. The prevalence and pathogenesis of diabetes melito in treated HIV-infection. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2011;25(3):469-78.
Petoumenos K, Worm SW, Fontas E, Weber R, De Wit S, Bruyand M, et al. Predicting the short-term risk of diabetes in HIV-positive
patients: the data collection on adverse events of Anti-HIV Drugs (D:A:D). J Int AIDS Soc. 2012;15(2):17.
Sinha U, Sengupta N, Mukhopadhyay P, Roy KS. Human immunodeficiency virus endocrinopathy. Ind J Endocrinol Metab.
2011;15(4):251-60.
Torti C, Mazziotti G, Soldini PA, Foca E, Maroldi R, Gotti D, et al. High prevalence of radiological vertebral fractures in HIV-infected
males. Endocrine. 2012;41(3): 512-7.
51
Sndromes genticas
e tumores endcrinos
Sabrina Coelli
Sandra Pinho Silveiro

Definio
Diversas sndromes genticas relacionam-se ao surgimento de tumores endcrinos. Seu diagnstico e
seguimento, no entanto, devem ser diferenciados do manejo de pacientes com tumores espordicos
isolados.
As principais sndromes genticas relacionadas a tumores endcrinos Li-Fraumeni, Beckwith-
Wiedemann, sndrome de Cowden, polipose adenomatosa familiar, sndrome de Werner, sndrome de
Peutz-Jeghers e doena de von Recklinghausen sero descritas e esto apresentadas de forma
resumida na Tabela 51.1, no final do captulo.

Sndrome de Li-Fraumeni
A sndrome de Li-Fraumeni, descrita pela primeira vez em 1969, consiste em uma sndrome
autossmica dominante que confere um maior risco ao desenvolvimento de cncer, principalmente
antes dos 45 anos. As mulheres apresentam um risco significativamente maior de desenvolver cncer
ao longo de sua vida em relao aos homens com Li-Fraumeni.
Os tumores frequentemente associados a essa sndrome so sarcomas de partes moles,
osteossarcomas, cnceres de mama, tumores cerebrais e carcinomas suprarrenocorticais, incluindo
cerca de 70% de todos os tumores relacionados sndrome de Li-Fraumeni. O desenvolvimento de
cnceres gastrintestinais, geniturinrios, leucemias, neuroblastomas, cnceres de pulmo e de pele
tambm so descritos. Em algumas famlias, foi reportado cncer de tireoide no medular.
Sua patognese envolve uma mutao na linhagem germinativa do gene supressor tumoral p53
(TP53), relacionado proliferao celular, apoptose e estabilidade genmica. A probabilidade
de uma mutao em TP53 de 50 a 80% em crianas com carcinoma suprarrenocortical, mesmo na
ausncia de histria familiar. Mutaes nesse gene tambm podem ocorrer em indivduos com
carcinomas suprarrenocorticais de incio na idade adulta, embora a chance desse achado seja menor.
Aproximadamente 6% dos indivduos maiores de 18 anos com carcinoma suprarrenocortical
apresentam uma alterao patognica em TP53. Dessa forma, o diagnstico deve ser suspeito em
qualquer paciente com histria de carcinoma suprarrenocortical.
O diagnstico da sndrome inicialmente clnico, estabelecido a partir de critrios clssicos e
suas variantes (Quadro 51.1), ou naqueles pacientes que tm uma mutao germinativa no gene TP53,
independentemente de histria de cncer na famlia.
No seguimento desses pacientes, recomendado que crianas e adultos sejam submetidos a um
exame fsico anual e a um acompanhamento orientado com base no padro de cncer observado em
sua famlia. Recentemente, foi relatado o uso de PET-CT (tomografia por emisso de psitrons
acoplada a tomografia computadorizada) como uma modalidade de vigilncia clnica para
identificao de leses em adultos assintomticos e tm sido descritos relatos de deteco de cncer
infantil previamente aos sintomas, principalmente de carcinomas suprarrenocorticais.
Alm disso, indivduos que apresentem a mutao em TP53 devem ser orientados a evitar a
exposio a carcingenos, como radiao, tabagismo ou uso excessivo de lcool. apropriado o
encaminhamento do indivduo para aconselhamento gentico. O teste molecular de mutaes em p53
em membros assintomticos de famlias com sndrome gentica, no entanto, controversa, haja vista
a sua expressividade varivel, a diversidade de tumores e as incertezas quanto ao seguimento de um
indivduo portador da mutao, alm de seu impacto psicossocial.

QUADRO 51.1

Critrios diagnsticos da sndrome de Li-Fraumeni

Clssico Li e Fraumeni
Sarcoma diagnosticado antes dos 45 anos E
Histria familiar em 1 grau de qualquer tipo de cncer antes dos 45 anos E
Histria familiar em 1 ou 2 grau de cncer antes dos 45 anos ou um sarcoma em qualquer idade
Variante Birch
Cncer na infncia ou sarcoma, tumor cerebral ou carcinoma suprarrenocortical antes dos 45 anos E
Histria familiar em 1 ou 2 grau com cncer geralmente relacionado a Li-Fraumeni (sarcoma, cncer de mama, tumor cerebral,
carcinoma suprarrenocortical, leucemia) em qualquer idade E
Histria familiar em 1 ou 2 grau com diagnstico de cncer antes dos 60 anos
Chompret
Sarcoma, tumor cerebral, cncer de mama ou carcinoma suprarrenocortical antes dos 36 anos E Histria familiar em 1 ou 2 grau de
cncer antes dos 46 anos (exceto em cncer de mama) OU Histria familiar com mltiplos tumores primrios em qualquer idade OU
Mltiplos tumores primrios, dois dos quais sejam sarcoma, tumor cerebral, cncer de mama e/ou carcinoma suprarrenocortical, com o
primeiro tumor diagnosticado antes dos 36 anos, independente de histria familiar OU
Carcinoma suprarrenocortical em qualquer idade e independente da histria familiar
Chompret modificado
Cncer tpico de Li-Fraumeni (sarcoma, osteossarcoma, cncer de mama pr-menopausa, tumor cerebral, carcinoma
suprarrenocortical, leucemia ou carcinoma broncoalveolar) antes dos 46 anos E Histria familiar de 1 ou 2 grau com cncer tpico de
Li-Fraumeni antes dos 56 anos (exceto em cncer de mama) ou com mltiplos tumores OU
Mltiplos tumores (exceto em cncer de mama), sendo, pelo menos, dois pertencentes ao espectro de Li-Fraumeni e o primeiro
diagnosticado antes dos 46 anos OU
Carcinoma suprarrenocortical ou tumor do plexo coroide em qualquer idade ou cncer de mama antes dos 36 anos sem mutao nos
genes BRCA 1 ou 2, independente de histria familiar
Fonte: Gonzalez e colaboradores 1 e Mazzuco e colaboradores. 2

Sndrome de Beckwith-Wiedemann
A sndrome de Beckwith-Wiedemann uma das causas de supercrescimento peditrico, envolvendo
uma predisposio para o desenvolvimento de tumores. Afeta ambos os sexos em igual frequncia,
exceto em gmeos monozigticos, quando a incidncia superior no sexo feminino.
Em geral, a sndrome ocorre esporadicamente (85%), ao passo que a transmisso familiar
corresponde a aproximadamente 15% dos casos, com um padro de herana autossmico dominante.
Sua etiologia envolve alteraes epigenticas e/ou genticas no cromossomo 11p15. Mutaes no
gene CDKN1C (cyclin-dependent kinase inhibitor 1C) tambm foram identificadas, assim como em
outros genes, como IGF2, H19, KCNQ1, KCNQ1OT1.
A sndrome foi originalmente chamada de EMG, de acordo com trs achados: onfalocele
(exomphalos), macroglossia e gigantismo. As caractersticas mais frequentemente observadas so
supercrescimento (aproximadamente no percentil 97 para peso e altura), defeitos na parede
abdominal anterior, como onfalocele e hrnia umbilical, macroglossia, visceromegalia, incluindo
fgado, bao, pncreas, rins, suprarrenais. A hipoglicemia neonatal, relatada em 30 a 50% dos
recm-nascidos (RNs) com essa sndrome, provavelmente resultado da hiperplasia das clulas das
ilhotas pancreticas e consequente hiperinsulinemia. Outros achados menos comuns incluem
hipotireoidismo, hipercolesterolemia e policitemia. A citomegalia suprarrenocortical fetal um
achado patognomnico para a sndrome de Beckwith-Wiedmann.
Pacientes portadores dessa sndrome gentica tambm apresentam uma predisposio para o
desenvolvimento de vrios tumores malignos e benignos, com um risco estimado em 7,5% entre os
primeiros 8 a 10 anos de vida. Aps essa idade, o risco de cncer declina, aproximando-se do risco
basal da populao. Os tumores mais comuns reportados incluem tumor de Wilms, hepatoblastoma,
rabdomiossarcoma, neuroblastoma e carcinoma suprarrenocortical.
Nenhum consenso sobre os critrios diagnsticos clnicos foi estabelecido devido
heterogeneidade na apresentao sindrmica. De uma maneira geral, aceita-se a presena de ao
menos trs achados maiores ou dois maiores e um menor para reforar o diagnstico (Quadro 51.2).
No entanto, cabe ressaltar a importncia dos testes moleculares para confirmao diagnstica.

QUADRO 51.2

Critrios diagnsticos na sndrome de Beckwith-Wiedmann

Critrios maiores Critrios menores
Histria familiar positiva Achados na gravidez, incluindo polidrmnios e
Macrossomia (altura e peso > 97th) prematuridade
Defeito de parede abdominal Hipoglicemia neonatal
Pregas no lobo anterior da orelha e/ou fendas helicoidais posteriores (bilateral ou Nevus flammeus, outras malformaes vasculares
unilateral) Alteraes estruturais cardacas
Macroglossia Fcies caracterstica
Visceromegalia intra-abdominal Distase do reto abdominal
Tumor embrionrio na infncia Idade ssea avanada
Hemi-hiperplasia
Citomegalia do crtex suprarrenal fetal (patognomnico)
Anormalidades renais
Fenda palatina
Fonte: Weksberg, Shuman e Beckwith.4

O manejo desses pacientes envolve suporte mdico e intervenes cirrgicas, quando necessrias.
Recomenda-se exame fsico, incluindo a palpao abdominal por um clnico a cada seis meses. O
seguimento do desenvolvimento de tumores tambm inclui a ultrassonografia (US) abdominal a cada
trs meses at os oito anos de idade completos, para avaliar rins, fgado, pncreas e suprarrenais. No
caso de alteraes no exame de imagem, TC ou ressonncia magntica (RM) esto indicadas para
uma resoluo mais adequada. Dessa forma, qualquer achado sugestivo, seja no exame fsico, seja no
exame de imagem, deve ser investigado imediatamente, junto com um especialista, como um
oncologista peditrico.

Sndrome de Cowden
A sndrome de Cowden uma doena gentica, autossmica dominante, cuja principal manifestao
a presena de mltiplos hamartomas. uma condio rara, com uma prevalncia estimada de
1/200.000, mais frequentemente em adultos jovens (20-30 anos), envolvendo ambos os sexos.
Mutaes na linhagem germinativa do gene supressor tumoral PTEN, localizado no cromossomo
10q23, so as responsveis por essa condio clnica.
As leses mucocutneas, caractersticas da sndrome de Cowden, esto associadas com o
envolvimento de outros sistemas. A alterao gentica da sndrome predispe transformao
maligna de hamartomas benignos em tecidos como mama, rim, tireoide, intestino e endomtrio.
Apesar de se relacionar com a doena fibrocstica e com carcinomas da mama, carcinoma do
endomtrio e plipos gastrintestinais, a manifestao extracutnea mais frequente ocorre na tireoide
(> 75% dos casos).
Na tireoide, essa alterao gentica pode resultar em bcio multinodular, tireoidite linfoctica,
adenomas, ducto tireoglosso ou disfuno tireoideana. O cncer tireideo ocorre em 3 a 10% dos
pacientes portadores dessa sndrome, sendo que esses tumores so exclusivamente do tipo papilar ou
folicular.
O diagnstico da sndrome de Cowden essencialmente clnico, com base em critrios
estabelecidos pela International Cowden Syndrome Consortium (ICSC) (Quadro 51.3).3 Entre os
critrios diagnsticos, vale ressaltar a presena de envolvimento da glndula tireoide, evidenciando
sua forte associao com o quadro sindrmico.

QUADRO 51.3

Critrios diagnsticos para a sndrome de Cowden

Critrios patognomnicos Critrios maiores
Leses mucocutneas (tricolemomas, ceratose acral, leses Cncer de mama Doena fibrocstica da
papilomatosas) Cncer de tireoide papilar ou
Leses mucosas folicular
Doena de Lhermitte-Duclos Macrocefalia
(percentil > 97th)
Cncer de endomtrio
Fonte: Metzer e Milas.3
Critrios menores
mama
Outras leses tireoideanas
Deficincia mental
Hamartomas gastrintestinais
Fibromas
Lipomas
Alteraes geniturinrias

O manejo da sndrome de Cowden multidisciplinar. Em indivduos maiores de 18 anos ou cinco

anos antes da idade mais jovem de surgimento de cncer na famlia, recomenda-se avaliao clnica
anual. Para avaliao da tireoide, uma ultrassonografia da glndula anual a partir do diagnstico o
recomendado.
Polipose adenomatosa familiar
A polipose adenomatosa familiar (PAF) uma alterao autossmica dominante associada com
desenvolvimento precoce de mltiplos plipos adenomatosos no colo do intestino e no reto. A PAF
uma doena relativamente comum, com uma incidncia varivel de 1/6.850 a 1/31.250 nascidos
vivos, manifestando-se principalmente a partir da terceira dcada de vida. A sndrome em questo
o resultado de uma mutao no gene supressor tumoral APC, localizado no cromossomo 5q21-22.
O diagnstico da PAF realizado a partir da visualizao de mais de 100 plipos no exame de
sigmoidoscopia. A formao de uma grande quantidade de plipos adenomatosos aumenta
consideravelmente o risco de cncer colorretal, sendo que aproximadamente 100% dos indivduos
portadores de PAF desenvolvero cncer colorretal.
Manifestaes extraintestinais tambm esto presentes nessa sndrome, que incluem benignidades,
como osteomas, alteraes dentrias, hipertrofia congnita do epitlio da retina, cistos epidermoides,
tumores desmoides e adenomas suprarrenocorticais. As leses malignas mais frequentes so o cncer
de tireoide, o cncer de pncreas, os tumores cerebrais e o hepatoblastoma.
Aproximadamente 50 casos foram reportados na literatura descrevendo tumores suprarrenais em
pacientes com PAF, com uma ampla faixa etria (14 a 70 anos). A maioria das massas na suprarrenal
nesses pacientes so no funcionantes. Encontradas acidentalmente, essas massas no requerem um
rastreamento sistemtico para tumores suprarrenocorticais, exceto se h sinais e sintomas clnicos
que sugerem hiperfuno, como face em lua cheia, estrias, hipertenso, hirsutismo, diabetes melito
(DM), hipocalemia ou ganho de peso. A dosagem hormonal, assim como exames de imagem a cada 6
a 12 meses, podem ser realizados, caso haja alguma suspeita.
Por outro lado, o cncer de tireoide diagnosticado em 2,6 a 7% dos pacientes com PAF. Essa
prevalncia ainda maior em mulheres jovens, que esto sob um risco de aproximadamente 160
vezes maior de desenvolver cncer de tireoide, em sua maioria do tipo papilar.
No h diretrizes estabelecidas para o rastreamento do cncer de tireoide. Com base na elevada
prevalncia da neoplasia nesses pacientes, alguns clnicos recomendam o exame fsico da glndula,
assim como uma ultrassonografia cervical. Entre os clnicos que recomendam o exame anual em
pacientes com PAF, alguns sugerem o incio do rastreamento aos 16 anos; outros, aos 30 anos de
idade. A eficcia de ultrassonografia de tireoide, no entanto, questionada. Em relao ao
rastreamento para o cncer de pncreas, pode no valer a pena com os mtodos atualmente
disponveis.

Sndrome de Werner
A sndrome de Werner uma doena autossmica recessiva causada por mutaes de perda de
funo no gene WNR no cromossomo 8p11-p12. Sua apresentao clnica engloba o desenvolvimento
de caractersticas relacionadas ao envelhecimento precoce.
Os pacientes portadores dessa alterao nascem e se desenvolvem normalmente na infncia at
seus 20 anos, quando iniciam os sintomas. Catarata bilateral, perda de cabelo, anormalidades na pele
que se assemelham ao perfil escleroderma, DM, atrofia muscular, doena vascular perifrica e
osteoporose so manifestaes tpicas. O diagnstico realizado por critrios clnicos, sendo
definitivo na presena de todos os sinais cardinais e dois sinais adicionais (Quadro 51.4).

QUADRO 51.4

Critrios diagnsticos para a sndrome de Werner

Sinais cardinais Sinais e sintomas adicionais
Catarata (bilateral) DM
Caractersticas dermatolgicas (pele fina, atrfica, alteraes pigmentares, hiperceratose, Hipogonadismo
ulceraes) e fcies de passarinho Osteoporose
Pequena estatura Osteoesclerose das falanges distais
Consanguinidade dos pais ou irmo afetado (mos e/ou ps)
Cabelos grisalhos precocemente ou queda de cabelo Calcificao de tecido mole
Aterosclerose prematura
Neoplasmas mesenquimais
Mudana na voz
Ps planos
DM, diabetes melito; IAM, infarto agudo do miocrdio.
Fonte: Lauper e colaboradores. 5

Mltiplos cnceres so tambm observados no incio da meia-idade. A doena cardiovascular e as

neoplasias so as principais causas de morte nesses indivduos, levando-os a uma expectativa de
vida prxima aos 54 anos. At 25% dos pacientes desenvolvem sarcomas e carcinomas. As
neoplasias mais frequentes associadas sndrome de Werner incluem melanoma, meningioma,
sarcomas de partes moles, leucemia e cncer de tireoide.
Em sries japonesas, a incidncia geral do cncer de tireoide na sndrome de Werner de 18%.
Esses pacientes possuem um risco aproximadamente trs vezes maior de desenvolverem um
carcinoma folicular de tireoide, e cerca de seis vezes maior para o carcinoma anaplsico de tireoide.
Populaes brancas, por outro lado, apresentam um risco aumentado de carcinoma papilar de
tireoide.
Dessa forma, a incidncia elevada do cncer de tireoide na sndrome de Werner justifica o
rastreamento de rotina desse diagnstico.

Sndrome de Peutz-Jeghers
A sndrome de Peutz-Jeghers, descrita pela primeira vez em 1895, uma doena autossmica
dominante, cuja prevalncia estimada de 1/8.300 a 1/280.000 indivduos, distribuda igualmente
em ambos os sexos. Caracterizada por plipos hamartomatosos gastrintestinais e hiperpigmentao
mucocutnea, ela apresenta um aumento no risco de cncer.
A sndrome resultado de uma mutao na linhagem germinativa do gene STK11/LKB1 no
cromossomo 19p13.3, na maioria dos casos. O diagnstico da sndrome de Peutz-Jeghers ocorre na
presena de qualquer um dos critrios diagnsticos (Quadro 51.5). Estudos revelam que nos
pacientes que apresentam os critrios diagnsticos, mais de 94% tem a mutao no gene
STK11/LKB1 detectada.
 QUADRO 51.5

Critrios diagnsticos para a sndrome de Peutz-Jeghers

Dois ou mais plipos de Peutz-Jeghers, confirmados histologicamente
Pigmentao mucocutnea caracterstica em um indivduo com histria familiar prxima da sndrome de Peutz-Jeghers
Qualquer nmero de plipos de Peutz-Jeghers detectado em um indivduo com histria familiar prxima da sndrome de Peutz-Jeghers
OU com pigmentao mucocutnea caracterstica
Fonte: Beggs e colaboradores.6

O incio da apresentao clnica ocorre entre os 10 e 13 anos de idade, geralmente, por meio de
complicaes gastrintestinais, como obstrues intestinais, dor abdominal, hemorragia digestiva. O
aumento no risco de neoplasias inclui principalmente cncer de esfago, estmago, colo do intestino
e pncreas, alm de neoplasias de pulmo, mama, tero e ovrio.
O risco cumulativo de desenvolvimento de neoplasia de pncreas na sndrome de Peutz-Jeghers
varia entre 7 e 36% aos 60 anos de idade. Dessa forma, no seguimento desses pacientes, o
rastreamento do cncer pancretico, com a US abdominal anual, discutvel.
A sndrome de Peutz-Jeghers tambm tem sido associada com tumores endcrinos, como carcinoma
suprarrenocortical e de tireoide. A associao da sndrome em questo com o cncer de tireoide
apresentada em poucos relatos na literatura, no sendo recomendado o rastreamento de rotina com
ultrassonografia, pela escassa evidncia. No entanto, o exame da glndula pode ser includo nas
avaliaes clnicas regulares.
A relao entre a sndrome e o carcinoma suprarrenocortical igualmente rara na literatura. Em
razo de seu comportamento agressivo, o manejo descrito essencialmente cirrgico devido
resposta deficitria a terapias adjuvantes, como mitotano e radioterapia.

Doena de von Recklinghausen

A neurofibromatose tipo 1, ou doena de von Recklinghausen, um distrbio gentico que afeta
principalmente o sistema nervoso, a pele, os olhos e os ossos, com incidncia de 1 para 3.500
nascidos vivos. Afeta indivduos a partir dos oito anos, mas frequentemente diagnosticada aos 20
anos, em mdia.
A doena surge a partir de uma alterao no gene NF1, localizado no cromossomo 17q11.2. O
padro de herana autossmico dominante, mas mais de 50% dos casos de neurofibromatose tipo 1
resultante de mutaes espordicas.
O diagnstico da doena de von Recklinghausen realizado a partir de dois dos sete critrios
clssicos diagnsticos definidos pelo Instituto Nacional de Sade dos Estados Unidos (Quadro 51.6).
No entanto, um teste gentico para a mutao no exclui o diagnstico nos pacientes que preenchem
os critrios clnicos, devido possibilidade de mutaes desconhecidas para a doena.

QUADRO 51.6

Critrios diagnsticos para a neurofibromatose tipo 1

Seis ou mais mculas caf com leite com dimetro > 5 mm em pr-pberes ou > 15 mm aps a puberdade
 Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme
Sardas na regio axilar ou inguinal
Glioma ptico
Dois ou mais ndulos de Lisch
Uma leso ssea caracterstica, como displasia esfenoidal ou afinamento cortical de ossos longos com ou sem pseudoartrose
Histria familiar em 1 grau de neurofibromatose tipo 1, diagnosticada pelos critrios anteriores
Fonte: Lodish e Stratakis. 7

Entre suas manifestaes clnicas, destaca-se o neurofibroma plexiforme, as manchas caf com
leite, os ndulos de Lisch na ris, as dificuldades no aprendizado, a epilepsia, a deficincia mental, a
escoliose, as displasias vasculares. Alm dessas caractersticas clnicas, sabe-se que essa sndrome
contribui para o desenvolvimento de tumores, com um risco estimado entre 5 e 15%. Entre os tipos
de cncer mais associados, esto sarcomas de tecidos moles, gliomas, tumores cerebrais,
feocromocitomas, linfomas, leucemias, cncer de mama, esfago, estmago, colo do intestino.
Os pacientes com neurofibromatose tipo 1 apresentam um risco de 1 a 5% de desenvolverem
feocromocitoma. Associado com a produo de catecolaminas na suprarrenal, o tumor pode provocar
sintomas paroxsticos, como crises de taquicardia, elevaes de presso arterial (PA), cefaleia e
sudorese. A hipertenso sustentada uma caracterstica de cerca de 60% dos pacientes com
feocromocitoma na neurofibromatose tipo 1. Assim, aferir a PA anualmente, a fim de determinar a
presena desse sinal, o recomendado. Em pacientes sintomticos com predisposio gentica ao
feocromocitoma, podem-se dosar as metanefrinas sricas e/ou urinrias e, caso essa dosagem esteja
alterada, um exame de imagem pode ser realizado.
Embora raros, os tumores pancreticos endcrinos tambm foram associados com essa sndrome
gentica, principalmente carcinoides duodenais (somatostatinomas). Esses tumores costumam causar
dilatao da via biliar e pancretica, causando ictercia, nuseas, vmitos, hemorragias e dor
abdominal. Metstases no fgado e em linfonodos ocorrem em 30% desses tumores. No entanto, em
sua maioria, no so funcionantes. Carcinomas suprarrenocorticais e papilar de tireoide so outros
tipos de tumor endcrino descritos nessa sndrome, embora hajam rarssimos casos publicados na
literatura.

TABELA 51.1 Caractersticas clnicas e genticas das neoplasias endcrinas relacionadas a neoplasias no endcrinas
Sndrome gentica Padro de herana Gene Cromossomo Idade Neoplasia endcrina Neoplasias Avaliao diagnstica Seguimento
associada no endcrinas
associadas

Sndrome de Li- Autossmica dominante TP53 17p13 < 45 anos Carcinoma Sarcomas de partes moles Critrios clnicos Exame fsico anual
Fraumeni suprarrenocortical Osteossarcomas Teste gentico Avaliar tumores mais
Leucemias frequentes na famlia
Cncer de mama
Tumores cerebrais

Sndrome de Mutaes espordicas (85%) IGF2, 11p15 < 10 anos Carcinoma Tumor de Wilms 3 critrios clnicos maiores ou 2 critrios Exame fsico a cada 6 meses
Beckwith- Autossmica dominante (15%) H19, suprarrenocortical Hepatoblastoma maiores + 1 critrio menor US abdominal a cada 3 meses
Wiedemann CDKN1C, Neuroblastoma Teste gentico at os 8 anos de idade
KCNQ1, Rabdomiossarcoma
KCN
Q1OT1

Sndrome de Cowden Autossmica dominante PTEN 10q23 2030 Cncer de tireoide Hamartomas Critrios clnicos diagnsticos Exame fsico anual
anos (papilar ou folicular) Carcinoma de mama US de tireoide anual
Carcinoma de endomtrio
Cncer colorretal
Carcinoma renal

Polipose Autossmica dominante APC 5q2122 3540 Cncer de tireoide Hepatoblastoma Mais de 100 plipos visualizados na
adenomatosa familiar anos Cncer de pncreas Tumores cerebrais sigmoidoscopia
Adenomas Cncer gstrico
suprarrenocorticais Cncer colorretal
Tumores desmoides
Osteomas

Sndrome de Werner Autossmica recessiva WNR 8p11p12 Em Cncer de tireoide Melanoma Critrios clnicos
mdia, 20 Meningioma
anos Sarcomas de partes moles
Leucemia
Sndrome de Peutz- Autossmica dominante STK11/ 19p13.3 1013 Cncer de pncreas Cncer de esfago Critrios clnicos
Jeghers LKB1 anos Carcinoma Cncer gstrico Teste gentico
suprarrenocortical Cncer de colo do intestino
Cncer de tireoide Cncer de pulmo
Neoplasias ginecolgicas

Doena de von Mutaes espordicas (> 50%) NF1 17q11.2 Em Feocromocitomas Sarcomas de tecidos moles Critrios clnicos Aferir a PA anualmente
Recklinghausen Autossmica dominante mdia, 20 Tumores pancreticos Gliomas
anos Linfomas e leucemias
Cncer de mama
Neoplasias gastrintestinais

PA, presso arterial; PAF, polipose adenomatosa familiar; US, ultrassonografia.

Referncias
1. Gonzalez KD, Noltner KA, Buzin CH, Gu D, Wen-Fong CY, Nguyen VQ, et al. Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical
characteristics of families with p53 germline mutations. J Clin Oncol. 2009;27(8):1250-6.
2. Mazzuco TL, Durand J, Chapman A, Crespigio J, Bourdeau I. Genetic aspects of adrenocortical tumours and hyperplasias. Clin
Endocrinol. 2012; 77(1):1-10.
3. Metzger R, Milas M. Inherited cancer syndromes and the thyroid: an update. Curr Opin Oncol. 2014;26(1):51-61.
4. Weksberg R, Shuman C, Beckwith JB. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet. 2010; 18(1):8-14.
5. Lauper JM, Krause A, Vaughan TL, Monnat RJ Jr. Spectrum and risk of neoplasia in Werner syndrome: a systematic review. PLoS
One. 2013; 8(4):e59709.
6. Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, Bertario L, et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review
and recommendations for management. Gut. 2010;59(7):975-86.
7. Lodish MB, Stratakis CA. Endocrine tumours in neurofibromatosis type 1, tuberous sclerosis and related syndromes. Best Pract Res
Clin Endocrinol Metab. 2010;24(3):439-49.

Leituras sugeridas
Groen EJ, Roos A, Muntinghe FL, Enting RH, de Vries J, Kleibeuker JH, et al. extraintestinal manifestations of familial adenomatous
polyposis. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2439-50.
Porto AC, Roider E, Ruzicka T. Cowden Syndrome: report of a case and brief review of literature. An Bras Dermatol. 2013;88(6 Suppl
1):52-5.
PARTE XII
 Avaliao
laboratorial em
endocrinologia
52
Testes laboratoriais e
funcionais em endocrinologia
Joza Lins Camargo
Eduardo Ferreira Martins
Cristiane Bauermann Leito
Leila Cristina Pedroso de Paula
Sandra Pinho Silveiro

A avaliao laboratorial em endocrinologia complexa por vrias razes. Em comparao com os

testes bioqumicos em geral, como glicose e colesterol, que possuem concentrao na ordem de
miligramas (10-3), os hormnios apresentam-se em quantidades pelo menos um milho de vezes
menor do que as demais molculas, sendo ao redor de picogramas (10-12) ou nanogramas (10-9).
Outro fator importante que a concentrao de um determinado hormnio pode variar rapidamente e
flutuar na circulao, em curtos perodos de tempo, devido a condies/estmulos externos e
variao biolgica. Junto com tais fatores citados, somam-se as questes pr-analticas e analticas,
como uso de medicamentos, preparo do paciente e armazenamento da amostra, as quais acrescem
mais variabilidade nos resultados. Dessa forma, a interao do laboratrio com o endocrinologista
fundamental para a correta execuo e avaliao crtica dos resultados dos testes hormonais.
Neste captulo, sero descritos alguns aspectos laboratoriais que devem ser levados em
considerao antes da execuo, da liberao e da interpretao final de um resultado de dosagem
hormonal, bem como ser descrito um passo a passo para a realizao dos testes hormonais
funcionais mais comumente realizados.

Aspectos pr-analticos
Preparo do paciente
As informaes sobre a preparao do paciente antes do exame laboratorial devem ser conhecidas e
repassadas ao paciente adequadamente, para garantir o resultado final do exame. Entre as principais
informaes esto:
Tempo de jejum: Alguns hormnios, como insulina, hormnio do crescimento (GH, do ingls
growth hormone), cortisol e paratormnio (PTH), aumentam seus nveis aps as refeies. Para
esses hormnios, recomenda-se realizar a dosagem aps 8 horas de jejum. A maioria dos
hormnios tem seus nveis minimamente afetados pelo jejum, e a dosagem no necessita ser
realizada em jejum. No entanto, o estado ps-prandial pode levar hipertrigliceridemia, causando
turbidez caracterstica no soro, a qual pode interferir em algumas tcnicas laboratoriais. Nestes
casos, um jejum de 4 horas suficiente para garantir um soro lmpido.
 Exerccio: A atividade fsica aumenta significativamente a secreo de GH e da prolactina, e
exerccios intensos tambm so causas de estresse.
Estresse: Os hormnios adrenocorticotrficos (ACTH), o cortisol, o GH, as catecolaminas e a
prolactina so afetados significativamente por situaes de estresse.

Variao biolgica
As flutuaes hormonais podem ocorrer devido a variaes fisiolgicas, como sexo e idade, e
tambm devido aos ritmos dirios (circadianos), mensais ou anuais. Este conjunto de variaes
conhecido como variao biolgica. Alm de seu efeito nos nveis de estrognios e progesterona, o
sexo tambm influencia as concentraes de GH e do fator de crescimento semelhante insulina tipo
1 (IGF-1). A concentrao de IGF-1 varia com a idade, aumentando gradualmente durante a infncia,
atingindo seu pico em mdia aos 13 anos em meninos e entre 11 e 13 anos nas meninas, ou no estgio
IV da puberdade. O envelhecimento diminui os nveis de vrios hormnios, como GH, IGF-1 e
hormnios sexuais em ambos os sexos. Cortisol, tireotrofina (TSH), GH e prolactina apresentam
flutuaes circadianas. A mais conhecida a do cortisol, que apresenta seu pico mximo de
concentrao pela manh, cai durante o dia, apresentando seus nveis mais baixos por volta da meia-
noite. A testosterona tambm apresenta variao diurna semelhante ao cortisol em homens adultos,
com os nveis mais altos no incio da manh, seguida por um declnio progressivo durante o dia e
apresentando os nveis mais baixos no incio da noite. O TSH, o GH e a prolactina apresentam ciclos
inversos ao cortisol e testosterona. Nas mulheres, os hormnios reprodutivos variam durante o
perodo do ciclo menstrual, e a vitamina D varia conforme as estaes do ano. A Tabela 52.1
apresenta a variao biolgica intraindivduo de alguns hormnios. Outros dados podem ser obtidos
no site Westgard QC.1

TABELA 52.1 Variao biolgica intraindividual

Analito Variao (%)
Cortisol 21

Catecolaminas urinrias 24
IGF-1 15
Prolactina 23
PT H 26
Testosterona 10
T SH 19
T 4L 6

IGF-1, fator de crescimento semelhante insulina tipo 1; PTH, paratormnio; TSH, tireotrofina; T4L, tiroxina livre.

Interferncia de medicamentos
Vrias medicaes podem alterar os nveis hormonais na ausncia de alguma disfuno. Os
anticonvulsivantes estimulam o metabolismo heptico de cortisol e os hormnios da tireoide. O cido
valproico reconhecidamente eleva os nveis de TSH; e carbamazepina, oxcarbazepina e fenitona
reduzem nveis de T4 total e livre. Estrognios, como os contraceptivos orais, podem aumentar a
concentrao de globulina ligadora de tiroxina (TBG) e tambm da protena ligadora de cortisol
(CBG), aumentando os nveis totais dos hormnios sem aumentar a frao livre, e os andrognios e
glicocorticoides (GCs) reduzem as concentraes de TBG. Medicamentos como dopamina e GCs
podem reduzir os nveis de TSH. Muitos anti-hipertensivos aumentam os nveis de catecolaminas e
seus metablitos no plasma e urina. O uso de medicamentos hormonais, evidentemente, altera os
nveis hormonais. Nestes casos, importante o conhecimento do uso e o horrio da ltima dose para
garantir a correta interpretao dos resultados.

Coleta e manipulao da amostra

Em geral, a maioria dos hormnios estvel no sangue aps a coleta, no necessitando de aditivos
para conservao, e o tubo com gel separador sem aditivo (tampa amarela) o tubo de escolha para
a coleta. No entanto, ACTH, hormnio antidiurtico (ADH) e renina so sensveis degradao
enzimtica. A coleta em tubos gelados contendo EDTA (tubos picol com tampa roxa) necessria
para garantir a integridade da amostra. A hemlise libera no soro vrios componentes, inclusive
enzimas proteolticas, alm de alterar a cor do soro, o que afeta a determinao de vrios analitos.
Insulina, glucagon, ACTH, PTH e calcitonina so potencialmente sensveis hemlise, e a sua
presena inviabiliza a anlise destes hormnios.

Aspectos analticos
O aparecimento da tcnica de radioimunoensaio na dcada de 1960 permitiu que as baixas
concentraes dos hormnios na circulao pudessem ser quantificadas. Esta tcnica tem sido
gradativamente substituda por tcnicas mais modernas, que empregam marcadores no radioativos,
como imunoensaios enzimticos e quimioluminescncia, as quais podem ser facilmente
automatizadas.
No entanto, esta evoluo tecnolgica tambm est sujeita a interferncias, levando a resultados
falsamente baixos ou elevados, resultando em valores discordantes com a clnica. Essas
interferncias so mtodo e analito-dependentes, bem como sua magnitude depende da concentrao
do interferente e do analito sendo medido. Conhecer essas interferncias e utilizar estratgias para
detect-las e minimiz-las indispensvel para evitar resultados errados, o que pode levar a
investigaes clnicas e laboratoriais adicionais desnecessrias.
Os principais tipos de mtodos de imunoensaios empregados nas dosagens hormonais so os
competitivos e os imunomtricos. As interferncias mais comuns so dependentes do tipo de
imunoensaio usado (Quadro 52.1). Brevemente:
Imunoensaio competitivo: Hormnio endgeno e hormnio marcado competem pelos mesmos
stios de ligao de um anticorpo (Ac) especfico, que est presente no meio de reao em
quantidade limitada e conhecida. O hormnio endgeno possui maior afinidade ao Ac e liga-se
primeiro, e s aps no ter mais hormnio endgeno disponvel, o hormnio marcado ligado.
Aps a separao do complexo antgeno (Ag)-Ac formado, existe uma relao inversa entre a
quantidade de hormnio marcado e a concentrao do hormnio endgeno. Alternativamente, estes
ensaios podem utilizar o Ac marcado; neste caso, o Ag do reagente ligado a uma fase slida, e o
 hormnio endgeno est livre na soluo.
Ensaio imunomtrico: Tambm conhecido como ensaio no competitivo ou sanduche. Neste
ensaio, 2 (ou mais) Ac direcionados para diferentes partes ou stios de ligao do hormnio
endgeno reagem formando um complexo Ac-Ag-Ac marcado, como duas fatias de po recheadas
com manteiga. O segundo Ac marcado e, neste caso, h uma relao positiva entre a quantidade
de Ac marcado e a concentrao do hormnio endgeno.

As interferncias analticas mais comuns sero listadas na sequncia.

QUADRO 52.1

Interferncias* comuns em imunoensaios para determinao de hormnios

Ensaios competitivos
Reaes cruzadas
Protenas ligadoras
Autoanticorpos
*Mtodo e analito-dependentes.
Ensaios imunomtricos
Anticorpos heteroflicos
Efeito Hook (Gancho ou Prozona)
Autoanticorpos

Reaes cruzadas
Ocorre quando molculas endgenas que possuem estrutura qumica similar molcula que est
sendo medida se ligam nos mesmos stios de ligao no Ac. Este fenmeno pode ocorrer com
metablitos ou precursores de um dado hormnio, ou quando h administrao de medicamentos com
estrutura similar ao hormnio que est sendo investigado, como ocorre em pacientes em uso de GCs
exgenos, como prednisona e hidrocortisona, ocasionando resultados falsamente elevados de
cortisol. Ensaios para a determinao de esteroides e gonadotrofinas podem sofrer este tipo de
interferncia. Estas reaes cruzadas esto relacionadas especificidade do Ac e podem causar
resultados falso-positivos ou falso-negativos. Em geral, os imunoensaios atuais so muito
especficos, e reaes cruzadas so raras. Uma exceo reconhecida so os resultados falso-
positivos de 17 OH-progesterona no teste do pezinho, pois a suprarrenal de RNs produz diversos
esteroides que podem sofrer reao cruzada dependendo do mtodo utilizado.

Efeito Hook
Tambm conhecido como efeito de gancho ou prozona, o efeito Hook causa resultados falso-
negativos em mtodos tipo sanduche ou imunomtricos. Este fenmeno ocorre quando h altas
concentraes do analito na amostra investigada, e a reao Ag-Ac ocorre na presena de excesso
de antgeno (hormnio). Este excesso de Ag impede a formao correta do complexo Ag-Ac,
subestimando a concentrao do hormnio na amostra. Para verificar a presena deste efeito, as
amostras so testadas no diludas e depois de uma diluio. Se o resultado na diluio for mais alto
do que na amostra no diluda, o efeito est presente. O resultado correto o da amostra diluda,
aps considerado o fator da diluio. Em geral, diluies 1:10 so suficientes para a deteco deste
efeito. Os mtodos imunomtricos atuais so desenhados para trabalhar com altas concentraes de
hormnios, e o efeito Hook raro. Em mtodos para a dosagem de prolactina, por exemplo, este
efeito no ocorre em concentraes at 20.000 ng/mL. Outro exemplo da ocorrncia do efeito gancho
na medida da excreo urinria de albumina na avaliao da funo renal em pacientes diabticos.

Anticorpos heteroflicos
So Ac dirigidos contra imunoglobulinas e/ou protenas de diferentes espcies. Geralmente, so de
baixa avidez e no chegam a interferir em ensaios competitivos, mas podem causar interferncias em
ensaios imunomtricos, como o fator reumatoide. Nesta classe, incluem-se os Ac humanos
antianimais, sendo o mais frequente o anticorpo anticamundogo (HAMA). Estes Ac possuem alta
avidez e podem ocorrer em grandes concentraes no soro de pacientes imunizados com
imunoglobulinas de origem animal, em tratamento com Ac monoclonais e trabalhadores rurais. A
prevalncia de Ac heteroflicos em amostras laboratoriais alta, cerca de 30 a 40%, mas a maioria
dos anticorpos no chega a interferir significativamente na reao, e menos de 0,1% dos
imunoensaios so afetados. Na suspeita da presena destes Ac, devido a resultados discordantes com
a clnica, a amostra dever ser testada por um imunoensaio alternativo antes e depois da adio de
um agente bloqueador, em geral, um Ac anti-HAMA.

Autoanticorpos (autoac)
So Ac endgenos direcionados a alguns hormnios. Podem estar relacionados a doenas malignas
ou autoimunes. Os autoac mais comuns so o antitireoperoxidase microssomal da tireoide (antiTPO)
e o antirreceptor de tireotrofina (TSH) (antiTRAB), presentes nas doenas autoimunes da tireoide e
marcadores teis destas doenas, no sendo considerados interferentes. Entretanto, autoac podem ser
direcionados a T3, T4, GH, prolactina e tireoglobulina. Estes Ac formam complexos com seus
antgenos-alvo e podem levar a resultados falso-positivos ou falso-negativos, dependendo da poro
do hormnio que se liga ao complexo. Os ensaios para a dosagem de tireoglobulina (Tg) so os mais
afetados pela presena de autoac. Cerca de 40% dos pacientes com cncer de tireoide apresenta-se
positiva para antiTg, e a determinao de Tg nestas situaes pode sofrer interferncia positiva em
ensaios competitivos e interferncia negativa em ensaios imunomtricos. Nestes casos, a dosagem de
Tg acompanhada da determinao de antiTg auxilia na interpretao dos resultados da Tg.

Protenas ligadoras
Vrios hormnios circulam ligados a protenas, as quais alteram as concentraes das fraes livres
e ligadas dos hormnios na circulao. Para a determinao da concentrao total do hormnio, a
ligao hormnio-protena deve ser clivada por agentes especficos includos nos reagentes
laboratoriais. As variaes na concentrao da TBG podem resultar em valores falsamente elevados
ou diminudos dos hormnios da tireoide, bem como variaes nas concentraes da globulina
ligadora dos hormnios sexuais (SHBG, do ingls sex hormone-binding globulin) podem afetar as
concentraes livres de testosterona e estradiol.

Macroprolactina
A prolactina existe na circulao predominantemente na forma monomrica. No entanto, outras
formas com maior peso molecular podem estar presentes, como a forma big-prolactina ou big-big
prolactina (macroprolactina). A presena de macroprolactina causa hiperprolactinemia na ausncia
de doena hipofisria e pode levar a procedimentos diagnsticos e cirrgicos desnecessrios. Esta
forma de prolactina um complexo molecular de prolactina com Ac antiprolactina e geralmente
biologicamente inativo. No entanto, possui afinidade variada com os Ac presentes nos imunoensaios
automatizados, causando resultados falso-positivos. Estima-se que a prevalncia de macroprolactina
de 20 a 30% e dependente do imunoensaio utilizado. O mtodo mais comumente utilizado para o
rastreamento de macroprolactina a precipitao com polietilenoglicol (PEG). A amostra testada
para prolactina antes e depois da precipitao. Se mais de 50 a 60% da prolactina for removida com
PEG, h presena do fnomeno macroprolactina na amostra testada. Os laboratrios devem conhecer
a prevalncia de macroprolactina em seus imunensaios, e recomenda-se que amostras com
hiperprolactinemia devam ser testadas para a presena de macroprolactina, e que esta informao
esteja clara no laudo final.

Aspectos ps-analticos
O resultado final de uma dosagem hormonal deve ser sempre interpretado junto com as informaes
que acompanham o laudo laboratorial e a clnica do paciente. Devido ao grande nmero de variveis
envolvidas na flutuao hormonal, informaes sobre idade, sexo, horrio da coleta, uso de
medicamentos e valores de referncias adequados, estratificados por sexo, idade ou tempo, so
obrigatrios no laudo final. O mdico deve tambm estar atento s unidades de medida (ng/mL; pg/L;
U/L, etc.) e ao mtodo laboratorial utilizado, principalmente quando comparando resultados de
laboratrios diferentes, pois nem todos os resultados e unidades so diretamente intercambiveis.
No h um procedimento nico para detectar e eliminar as interferncias nas dosagens hormonais.
No caso de amostra suspeita de interferncia, a comunicao entre o mdico e o laboratrio
fundamental para que haja investigao do problema. Uma vez o problema identificado,
procedimentos laboratoriais simples podem ser utilizados para investigar a amostra (Quadro 52.2).
A comunicao direta e frequente entre o clnico e o laboratrio o primeiro passo para garantir
bons resultados das dosagens hormonais. Os clnicos devem estar atentos aos resultados aberrantes
e/ou discordantes com a clnica e comunicar o laboratrio sobre a situao, e o laboratrio deve
estar familiarizado com suas tcnicas e fatores que podem influenciar seus resultados.

QUADRO 52.2

Procedimentos para investigao laboratorial de interferncias durante dosagem

hormonal em amostras suspeitas
1. Retestar a amostra
2. Fazer diluies sequenciais na amostra
3. Tratar com agentes bloqueadores ou precipitantes
4. Solicitar uma nova amostra, quando possvel, e retestar
5. Retestar usando uma metodologia alternativa
Testes funcionais
Na maioria dos casos, os nveis basais dos hormnios so suficientes para firmar o diagnstico de
hiper ou hipofuno hormonal. No entanto, em casos de valores limtrofes, pode ser necessria a rea-
lizao de testes hormonais. Tambm na infncia, quando alguns eixos esto iniciando sua atividade,
muitas vezes, isto s fica evidente por meio dos testes de estmulo. Os testes funcionais ou dinmicos
em endocrinologia podem ser classificados em testes de estmulo e testes de supresso (Tabela 52.3).
Na suspeita de hipofuno, os testes de estmulo so utilizados para quantificar a reserva funcional
da glndula endcrina e na suspeita de hiperfuno; os testes de supresso so empregados para
avaliar a resposta da glndula aos fatores inibitrios.
A racionalidade utilizada para a realizao destes testes se baseia nos mecanismos de feedback de
inibio ou estmulo da glndula a ser investigada, ou na direta estimulao ou inibio da glndula
em questo.

Testes de estmulo
Hipoglicemia insulnica
A hipoglicemia insulnica utilizada para avaliar as condies em que se suspeita de deficincia do
GH e/ou do ACTH. A insulina regular administrada na dose de 0,05 a 0,15 UI/kg de peso, via
endovenosa, para induo de hipoglicemia (glicemia < 40 mg/dL). Nos pacientes com quadro
sugestivo de deficincia de GH ou de ACTH, recomendada a menor dose inicial e, ao contrrio,
nos pacientes com resistncia insulina, como acromegalia e hipercortisolismo, a dose deve ser
maior, ou seja, de at 0,15 UI/kg. Coletam-se amostras de sangue no basal, aos 30, 60, 90 e 120
minutos para dosagem de glicose, de GH e de cortisol. Aps o teste, deve ser providenciada a
alimentao do paciente e, se ocorrer hipoglicemia grave, deve ser administrada glicose endovenosa.
O exame contraindicado em pacientes com doenas cerebrovasculares, cardiopatia isqumica ou
em pacientes com histria de convulses, pois pode precipitar ou exacerbar o quadro.
O teste considerado satisfatrio se o paciente apresentar hipoglicemia sintomtica confirmada
durante o procedimento com glucosmetro e, posteriormente, pela dosagem no laboratrio. Valores de
GH acima de 5,0 ng/mL (em crianas) e 3 ng/mL (em adultos), quando se utilizam ensaios
monoclonais para a forma 22 KDa do GH, e pico de cortisol acima de 18-20 g/dL afastam a
deficincia destes hormnios.

GH-clonidina
O GH clonidina utilizado para avaliar as condies em que se suspeita de deficincia do GH. Aps
jejum noturno, administrada clonidina na dose de 150 g/m2, por via oral, e o GH medido no
basal, 30, 60, 90 e 120 minutos depois. Os efeitos adversos so hipotenso postural e sonolncia. A
resposta normal um pico de GH 5,0 ng/mL.

GH-glucagon
O GH glucagon utilizado para avaliar as condies em que se suspeita de deficincia do GH,
quando existe contraindicao para a realizao da hipoglicemia insulnica, especialmente em
crianas abaixo de 2 anos, com a vantagem de avaliar tambm a resposta do cortisol. Administra-se
0,03 mg/kg (dose mxima 1 mg), via endovenosa, e mede-se o GH e o cortisol basais e nos tempos
60, 90, 120 e 180 minutos depois. Os efeitos adversos so nuseas e vmitos. A resposta normal
um pico de GH 5,0 ng/mL e do cortisol acima de 18-20 g/dL.

Teste de gerao de IGF-1

utilizado para diagnstico de resistncia ao GH, isto , GH basal elevado ou hiper-resposta do GH
no teste da clonidina ou da hipoglicemia, na presena de nveis baixos de IGF-1, sem outros fatores
interferentes para reduo do IGF-1 (m nutrio, doena crnica, hepatopatia). Dessa forma,
administra-se GH na dose de 0,1 UI/kg/dia, noite, por 4 dias, com coletas de GH e IGF-1 na manh
do basal e na manh do quinto dia, aps a quarta dose noturna. Considera-se como resistncia uma
elevao da concentrao de IGF-1 inferior a 15 g/L e da protena ligadora do IGF 3 (IGFBP-3)
inferior a 0,4 mg/L.

ACTH curto
Esse teste utilizado para diagnstico de insuficincia suprarrenal (IS) e hiperplasia suprarrenal
congnita (HSC) quando os valores basais dos hormnios no so discriminatrios. Para avaliao
de IS primria e HSC, injetada cortrosina aquosa endovenosa na dose de 250 g com coletas de
sangue no basal, 30 e 60 minutos aps. Para IS secundria, a dose de 1 g (diluir 250 g de
cortrosina em 250 mL de soro fisiolgico, injetando 1 mL). A resposta normal o pico do cortisol
>18 g/dL para excluso de IS e pic-o de 17-OH- progesterona < 10 g/dL para afastar HSC. Em
crianas pequenas, pode-se ajustar a dose para 250 g/1,73 m2 de superfcie corporal.

TRH para prolactina, tireotrofina e hormnio do crescimento

O teste realizado por meio da administrao de 200 g de TRH endovenoso com coletas de sangue
no basal, nos tempos de 30 e 60 minutos. O teste do TRH para prolactina empregado para
avaliao da reserva hipofisria da prolactina, e sua resposta normal o aumento de trs vezes no
valor basal. O teste para o TSH realizado para diagnstico diferencial de hipotireoidismo
hipofisrio hipotalmico. A resposta normal o aumento do TSH em 7 mUI/L ou o pico de resposta
entre 10 e 15 mUI/L, sendo a resposta tardia (60 minutos) no hipotireoidismo hipotalmico. Tambm
empregado na diferenciao entre resistncia aos hormnios tireoideanos e o tumor hipofisrio
secretor de TSH, no qual os nveis elevados de TSH e a ausncia de resposta caracterizam a
presena de tumor, ao contrrio do quadro de resistncia, no qual ocorre elevao do TSH como
resposta. O teste do TRH tambm utilizado para o diagnstico da acromegalia, no qual ocorre um
aumento paradoxal de 50% nos nveis de GH, inexistente em indivduos saudveis. Os efeitos so
calor no perneo, nuseas e vmitos, sendo que j foi descrita a ocorrncia de apoplexia hipofisria.
Outra utilizao para avaliar a presena de tumor hipofisrio produtor de hormnio
foliculoestimulante (FSH) e hormnio luteinizante (LH), em que ocorre aumento de 50% nos nveis
das gonadotrofinas aps injeo EV de TRH 200 g.
Metoclopramida para prolactina
O teste utilizado para avaliar a presena de deficincia do hormnio prolactina. Administra-se 10
mg de metoclopramida endovenoso, com coletas de sangue no basal, 30 e 60 minutos aps. A
resposta normal o aumento de 3 vezes no valor basal.

GnRH para FSH e LH

O teste do hormnio liberador de gonadotrofina (GnRH) utilizado para estabelecer o diagnstico
de puberdade precoce (PP) central, consistindo na coleta de sangue no basal, 30 e 60 minutos aps
injeo endovenosa de 100 g de GnRH (HRF) para dosagem de LH e FSH. As respostas
compatveis com PP so a elevao dos nveis de LH acima de 5 mUI/mL aps o GnRH ou um LH
basal maior do que 0,3 quando dosado por um ensaio ultrassensvel. Em meninas, um critrio que
tambm pode ser utilizado a relao entre o pico de LH/pico de FSH superior a 0,66 aps teste de
estmulo com GnRH. Nas manifestaes benignas e nas formas de precocidade perifrica, a resposta
plana ou no puberal. Em termos de efeitos colaterais, est descrita a ocorrncia de apoplexia
hipofisria.

Teste da leuprorrelina para LH

Na indisponibilidade de GnRH, utiliza-se a leuprorrelina para estabelecer o diagnstico de PP
central. A leuprorrelina um agonista do GnRH utilizado no tratamento da PP, por seu efeito de
bloqueio na secreo de gonadotrofinas, mas agudamente, na primeira dose, ele tem um efeito
estimulante capaz de diferenciar a PP central de outras causas de precocidade sexual. Consiste na
administrao intramuscular de leuprorrelina na dose de 3,75 mg e na coleta de sangue 2 horas aps
para dosagem de LH. A resposta compatvel com PP a elevao dos nveis de LH acima de 5
mUI/mL.

Teste do glucagon para peptdeo-C

realizado para avaliao da reserva pancretica de insulina na diferenciao do diabetes melito
(DM) em tipo 1 e tipo 2. Administra-se 1 mg de glucagon endovenoso, com coletas de sangue para
medida de peptdeo-C no basal e 6 minutos aps. Valores basais abaixo de 0,9 ng/mL e aps estmulo
abaixo de 1,8 ng/mL so compatveis com diabetes tipo 1, e valores acima desses pontos de corte
sugerem presena de diabetes tipo 2.

Teste do jejum e glucagon

Para avaliao de hipoglicemia, indicado fazer a coleta durante o episdio de hipoglicemia, seja
espontnea ou induzida por um teste de jejum. O tempo de jejum varia conforme a idade do paciente,
de 8 a 24 horas (ver Captulo 13, Hipoglicemia). Medir a glicemia capilar de hora em hora durante o
perodo de jejum. Quando a glicemia capilar for menor do que 40 mg/dL, deve-se coletar sangue
para dosagem de glicemia, peptdeo-C, insulina, cetonemia, lactato, GH, cortisol e gasometria e urina
para cetonria e avaliar com geneticista necessidade de coleta de exames adicionais (acilcarnitinas,
cidos orgnicos, etc).
Injetar glucagon EV na dose de 0,03 mg/kg e dosar glicemia nos tempos 20 e 30 minutos e cortisol
e GH nos tempos 60, 120 e 180 minutos. Nos pacientes com suspeita de doena de depsito do
glicognio, coletar tambm lactato nos tempos 30 e 60 minutos aps glucagon.
O hiperinsulinismo em neonatos, alm de ter nveis elevados de insulina e peptdeo-C (o normal
seria peptdeo-C < 0,6 ng/mL e insulina < 5 mUi/mL), tambm ter cetonemia negativa e resposta ao
glucagon com elevao da glicemia de ao menos 25-40 mg/dL. Reduzindo o ponto de corte da
insulina de 5 para 3 mUi/mL, aumenta-se a sensibilidade no diagnstico de hiperinsulinismo;
entretanto, com aumento concomitante dos falso-positivos.

Teste da restrio hdrica e DDAVP

Teste realizado para diagnstico de diabetes inspido (DI) e sua etiologia. Em pacientes com poliria
e hipernatremia com urina diluda (densidade < 1.005 ou osmolalidade urinria < osmolalidade
plasmtica), o diagnstico est estabelecido e no recomendado o teste de restrio hdrica, mas
apenas avaliao da resposta a desmopressina (1-desamino-8-d-arginina vasopressina [DDAVP])
para diferenciao de DI central ou nefrognico.
O teste da restrio hdrica deve ser iniciado pela manh (ou mesmo na noite anterior em pacientes
com diurese < 10 L/dia), com suspenso completa da ingesto oral e verificao de hora em hora do
peso e osmolalidades srica e urinria. O tempo para concentrao urinria mxima varia de 4 a 18
horas, e so critrios para suspenso a perda de 3% do peso corporal ou o incremento na
osmolalidade urinria menor do que 30 mOsm/L em duas coletas seguidas. Neste momento, deve ser
realizada a administrao do DDAVP (1 g via subcutnea ou 10 g via nasal). Uma hora aps o
DDAVP, so coletadas amostras de sangue e urina para a medida da osmolalidade. A interpretao
do teste apresentada na Tabela 52.2.

TABELA 52.2 Interpretao do teste de restrio hdrica

Aume nto da osmolalidade urinria durante a re strio hdrica Aume nto da osmolalidade urinria aps a inje o de vasopre ssina
Resposta fisiolgica > 30 mOsm/L < 9 %*
DI central completo < 30 mOsm/L 1015 %
DI central parcial Varivel > 9%
DI nefrognico < 30 mOsm/L < 9%
Polidipsia compulsiva > 30 mOsm/L ** < 9%

* Se ocorrer desidratao adequada antes da injeo de vasopressina (osmolalidade srica > 288 mOsm/L).
** Podem apresentar menor variao da osmolalidade urinria devido incapacidade de concentrao da urina e devido perda do
gradiente osmtico da medula renal, decorrente da poliria crnica (medula lavada).
Obs: Se osmolalidade urinria atingir 600 mOsm/L, o teste deve ser interrompido por excluso do diagnstico de DI. O tempo mximo
de teste definido em 6 horas para crianas de at 6 meses de idade, 8 horas para crianas de 6 meses a 2 anos e 12 horas para
maiores de 2 anos. Para adultos, esse tempo no definido.
DI, diabetes inspido.

Teste do hCG
O teste de gonadotrofina corinica humana (hCG), que tem estrutura e ao similar ao LH, utilizado
para avaliar a funo das clulas de Leydig e a produo de testosterona, seus precursores e di-
hidrotestosterona (DHT) antes da puberdade.
O teste de hCG mais amplamente estudado em crianas o hCG urinrio. Utiliza-se o teste com
quatro doses de hCG 100 U/kg/dose intramuscular, com intervalo de 48 horas entre cada dose e
coleta-se, classicamente, LH basal e testosterona, androstenediona e DHT no basal, 72 e 96 horas
aps a quarta dose. Entretanto, est demonstrado que o hCG tambm pode estimular outros
precursores; portanto, as dosagens no teste de DHEA, progesterona, 17-OH-progesterona e 17-OH-
pregnenolona podem trazer informaes de outros defeitos de sntese. Caso o hCG urinrio esteja
indisponvel, pode-se utilizar o hCG recombinante (250 g/0,5ml). O teste indicado de uma
aplicao subcutnea de 250 g para 1,73m2 de superfcie corporal (dose nica) com as mesmas
dosagens basal e 72 horas aps a aplicao. Nestes dois protocolos de teste, aps o estmulo, dosar
tambm o hCG. Na interpretao do teste, deve-se observar uma elevao dos nveis de testosterona
de 3 a 6 vezes os nveis basais, em geral acima de 2,5 a 3,5 ng/mL. Se a resposta for satisfatria,
estaro excludos todos os defeitos de sntese de testosterona, hipogenesia/agenesia de clulas de
Leydig ou anorquia. Uma relao superior a um entre a androstenediona e a testosterona indicativa
do defeito na sntese de testosterona por reduo da atividade da 17,20 liase ou 17-hidroxiesteroide
desidrogenase tipo III. Caso sejam dosados os outros precursores, a mesma interpretao vlida
para outros defeitos enzimticos. Deve-se sempre levar em considerao o tipo de ensaio utilizado
nas dosagens de modo a avaliar se no haver cruzamentos e valores falsamente elevados. A defi-
cincia de 5-redutase sugerida por uma relao testosterona/DHT acima de 10,5 no lactente e
acima de 20 a 25 em crianas e adolescentes.

Teste do DDAVP
O hormnio antidiurtico, ou arginina-vasopressina (AVP), um ativador fisiolgico da secreo do
ACTH. O DDAVP um anlogo sinttico do AVP e utilizado como estmulo perifrico do
cortisol/ACTH neste teste para o diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. Aps jejum de 8
horas, uma coleta de amostra de sangue basal, aps 15 minutos de repouso, feita pela manh.
Administra-se DDAVP, por via endovenosa, na dose de 8 a 10 g e amostras de sangue so coletadas
aps 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos para dosagem de cortisol e ACTH. Na sndrome de Cushing,
aps a administrao de DDAVP, ocorre elevao do ACTH (pico > 27 pg/dL acima do basal) e,
consequentemente, do cortisol. No h resposta ao estmulo do DDAVP na presena de outras causas
de sndrome de Cushing.

Testes de supresso
Teste de supresso para GH
utilizado para diagnstico e seguimento dos pacientes com acromegalia. Aps jejum noturno,
administra-se 75 g de glicose, via oral (ou 1,75 g/kg de peso em crianas) com coletas de glicemia e
GH no basal, 30, 60, 90 e 120 minutos. A presena de supresso do GH para valores indetectveis,
geralmente < 0,4 ng/mL, exclui o diagnstico de acromegalia. Os efeitos adversos so nusea e mal-
estar. As respostas falso-positivas (falha na supresso normal) podem ocorrer em pacientes na
adolescncia, com DM, doena heptica, doena renal e anorexia nervosa. As respostas falso-
negativas (supresso normal) podem ser encontradas na prpria acromegalia.

Teste de supresso para hipercortisolismo

Este teste usado para o diagnstico da sndrome de Cushing. A dexametasona um corticosteroide
que inibe a liberao de ACTH pela hipfise, inibindo, assim, a secreo de cortisol pela glndula
suprarrenal. Na sndrome de Cushing, a produo excessiva de cortisol no inibida por este
mecanismo de feedback negativo. Medicamentos como fenitona, barbitricos e outros indutores de
enzimas microssomais hepticas aceleram o metabolismo da dexametasona e interferem no teste.
CORTISOL PS-DEXAMETASONA 1 MG OVERNIGHT: Este o principal teste de
rastreamento para a sndrome de Cushing. Administra-se 1 mg de dexametasona s 23 horas do dia
anterior coleta da amostra, e cortisol srico coletado entre 7 e 8 horas da manh seguinte, aps
jejum de 8 horas. A resposta normal a supresso dos nveis de cortisol para valores < 1,8 g/dL.
CORTISOL PS-DEXAMETASONA BAIXA DOSE 2 MG: Teste confirmatrio para sndrome
de Cushing. Administra-se 2 mg de dexametasona por dia por dois dias (0,5 mg a cada seis horas). O
cortisol srico coletado na manh do terceiro dia, aproximadamente duas horas aps a ltima dose
de dexametasona, aps jejum de oito horas. A resposta normal a supresso dos nveis de cortisol
para valores < 5,0 g/dL.
CORTISOL PS-DEXAMETASONA ALTA DOSE 8 MG: Teste utilizado para o diagnstico
diferencial entre doena de Cushing, sndrome de ACTH ectpico e sndrome de Cushing causada
por tumor suprarrenal. Administra-se 8 mg de dexametasona por dia por dois dias (2 mg a cada seis
horas). O cortisol srico coletado na manh do terceiro dia, aproximadamente duas horas aps a
ltima dose de dexametasona, aps jejum de oito horas. Nos casos de doena de Cushing (sndrome
de Cushing de origem hipofisiria), h supresso do cortisol para valores inferiores a 50% do valor
basal. Na sndrome de ACTH ectpico e SC devido a tumor suprarrenal, no h supresso dos nveis
de cortisol.
Na Tabela 52.3 apresentado um resumo dos principais testes funcionais usados em
endocrinologia.

TABELA 52.3 Resumo dos principais testes funcionais usados em endocrinologia

Te ste Indicao Estmulo Dosage ns Te mpos Inte rpre tao
avaliados Re sposta normal
Te ste de hipoglice mia Deficincia do GH e/ou ACT H 0,05 a 0,15 Glicose 0; 30; 60; 90; Na presena de glicemia < 40 mg/dL, GH
insulnica UI/kg Insulina Cortisol 120 minutos 5,0 ng/mL (crianas)
via EV GH 3,0 ng/mL (adultos) e cortisol > 1820
g/dL

Te ste da clonidina Deficincia de GH 150 g GH 0; 30; 60; 90; Pico de GH

clonidina/m 2 de 120 minutos 5,0 ng/mL
superfcie
corporal
VO

Te ste do glucagon Deficincia de GH 0,03 mg/kg GH e/ou Cortisol 0; 60; 90; 120; Pico de GH 5,0 ng/mL e de cortisol
(quando h contraindicao para o teste Glucagon 180 minutos > 1820 g/dL
de hipoglicemia insulnica ou < 2 anos)
 via SC, IM ou
EV

Te ste do ACTH-curto Diagnstico de HSC 250 g ACT H 17-OH- 0; 30; 60 Pico de 17-OH-progesterona
-17-O H-proge ste rona via EV progesterona minutos < 10 g/dL

Te ste do ACTH-curto Diagnstico de IS 250 g ACT H Cortisol 0; 30; 60 Pico de cortisol

-cortisol- via EV minutos >18 g/dL

Te ste do TRH-prolactina Avaliao da reserva hipofisria de 200 g T RH Prolactina 0; 30; 60 Aumento de 3 vezes no valor basal de
prolactina via EV minutos prolactina

Te ste do TRH-TSH Diagnstico diferencial de 200 g T RH T SH 0; 30; 60 Aumento do T SH em

hipotireoidismo hipofisrio de via EV minutos 7 mUI/L ou o pico de resposta entre 10
hipotalmico 15 mUI/L. A resposta tardia em 60
minutos est presente no hipotireoidismo
hipotalmico

Te ste do TRH-GH Diagnstico de acromegalia 200 g T RH GH 0; 30; 60 Em casos de acromegalia, h um aumento

via EV minutos paradoxal de 50% no GH

Te ste da me toclopramida Avaliar deficincia de prolactina 10 mg Prolactina 0; 30; 60 Aumento de 3 vezes no valor basal da
metoclopramida minutos prolactina
via EV

Te ste do GnRH Diagnstico de PP 100 g GnRH LH 0; 30; 60 A resposta puberal o predomnio do

via EV FSH minutos aumento dos nveis de LH ou
LH > 5 mUI/mL

Te ste da le uprorre lina Diagnstico de PP 3,75 mg LH 120 minutos A resposta puberal o LH > 5 mUI/mL
(Lupron) leuprorrelina
via IM

Te ste do glucagon- Diferenciao entre DM1 e DM2 1 mg glucagon Peptdeo-C 0; 6 minutos Valor basal < 0,9 ng/mL e aps estmulo <
pe ptde o-C via EV 1,8 ng/mL sugere DM1

Te ste do je jum Investigao de causa de hipoglicemia Jejum de 8 a 24 Glicemia 20, 30 minutos peptdeo-C < 0,6 ng/mL e insulina < 3
h Peptdeo-C e cortisol e GH mUi/mL na hipoglicemia exclui
0,03 mg/kg Insulina nos tempos 60, hiperinsulinismo (entre 3 e 5 tem baixa
glucagon via EV GH 120 e 180 probabilidade)
Cetonemia minutos
Lactato
Cortisol
Gasometria

Te ste de re strio hdrica Diagnstico de DI e diagnstico DDAVP Peso Verificao de h Ver Tabela 52.2
e DDAVP diferencial da causa via nasal Diurese em h
Osmolalidade
urinria

Te ste do hCG Avaliao da funo gonodal pr- 250 g hCGr LH Basal e 72 h Aumento de 3 a 6 vezes no valor basal de
puberal e genitlia ambgua /1,73m 2 FSH aps a ltima testosterona ou
via SC Testosterona injeo > 2,53,5 ng/mL
ou Di- Precursor/testosterona
hCG urinrio hidrotestosterona <1
4 doses de hCG Androstenediona Relao testo/di-hidrotesto
100 U/kg/dose Estradiol < 10,5 ou 2025
via IM DHEA
com intervalo Progesterona, 17-
de 48 h entre OH-progesterona
cada dose 17-OH-
pregnenolona
hCG

Te ste do DDAVP Diagnstico diferencial da sndrome de DDAVP ACT H 0; 15; 30; 45; Doena de Cushing: elevao do ACT H
Cushing via EV Cortisol 60; 90; 120 (pico >27 pg/dL do basal) e do cortisol.
minutos Outras causas de sndrome de Cushing: No
h resposta ao estmulo

Te ste de supre sso com Diagnstico e seguimento de pacientes 75 g glicose Glicose 0; 30; 60; 90; Supresso do GH para nveis < 0,4 ng/mL
sobre carga de glicose com acromegalia Ou 1,75 g/kg GH 120 minutos
(crianas)
VO

Te ste de supre sso para Rastreamento da sndrome 1mg de Cortisol Basal s 8 h da Supresso dos nveis de cortisol < 1,8
hipe rcortisolismo ps- de Cushing dexametasona manh seguinte g/dL
de xame tasona 1 mg VO s 23 h
ove rnight
Te ste de supre sso para Diagnstico da sndrome de Chusing 2 mg de Cortisol Basal e 8 h da Supresso dos nveis de cortisol < 5,0
hipe rcortisolismo dexametasona manh do g/dL
ps-de xame tasona 2 mg VO terceiro dia
0,5 mg de 6/6 h
/2 dias
Te ste de supre sso para Diagnstico diferencial da doena de 8 mg de Cortisol Basal e 8 h da Sndrome de Cushing: supresso de 50%
hipe rcortisolismo Cushing, sndrome do ACT H ectpico e dexametasona manh do nos nveis basais de cortisol
ps-de xame tasona 8 mg sndrome de Cushing por tumor VO terceiro dia Sndrome do ACT H ectpico e sndrome
suprarrenal 2 mg de 6/6 h de Cushing por tumor suprarrenal: No h
por 2 dias supresso dos nveis de cortisol

PP, puberdade precoce; GH, hormnio do crescimento; ACTH, hormnio adrenocorticotrfico; UI, unidade internacional; HSC,
hiperplasia suprarrenal congnita; TRH, hormnio liberador de tireotrofina; GnRH, hormnio liberador de gonadotrofina; DM1,
diabetes melito tipo 1; DM2, diabetes melito tipo 2; SC, subcutnea; IM, intramuscular; EV, endovenoso, VO, via oral; IS, insuficincia
suprarrenal; LH, hormnio luteinizante; FSH, hormnio foliculoestimulante; TSH, tireotrofina; DHEA, desidroepiandrosterona;
DDAVP, 1-desamino-8-d-arginina vasopressina.

Referncia
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