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Reviso da literatura

Explorando o componente inflamatrio da esquizofrenia


Targeting the inflammatory component of schizophrenia
Hassan Rahmoune1, Laura W. Harris1, Paul C. Guest1, Sabine Bahn1,2
1 Departamento de Engenharia Qumica e Biotecnologia, Universidade de Cambridge, Tennis Court Road, Cambridge, UK.
2 Departamento de Neurocincias, Centro Mdico Erasmus, Rotterdam, Holanda.

Recebido: 23/9/2012 Aceito: 7/11/2012

Resumo
A esquizofrenia uma doena heterognea caracterizada por um conjunto de manifestaes clnicas. Um grande nmero de estudos ao longo dos ltimos 20 anos
apontou para anormalidades no sistema imune em pacientes que sofrem dessa condio. Em adio, tem sido mostrado que a psicose e a disfuno cognitiva
associadas com a esquizofrenia esto ligadas a doenas autoimunes. Aqui, revisamos a evidncia que sugere que um status pr-inflamatrio do sistema imune
induz sintomas psicopatolgicos e pode estar envolvido na fisiopatologia dessa principal doena mental. Tambm propomos que futuros estudos pr-clnicos e
clnicos deveriam levar em conta tais causas predefinidas e o status do componente inflamatrio. Estratificao de pacientes e estratgias de medicina persona-
lizadas baseadas no direcionamento ao componente inflamatrio da doena poderiam ajudar na reduo de sintomas e da progresso da doena. Por fim, isso
poderia levar a novos conceitos na identificao de alvos moleculares em esquizofrenia e estratgias de descoberta de drogas.

Rahmoune H, et al. / Rev Psiq Cln. 2013;40(1):28-34


Palavras-chave: Esquizofrenia, inflamao, sistema imune, biomarcadores.

Abstract
Schizophrenia is a heterogeneous disease characterised by an array of clinical manifestations. A large number of studies over the last 20 years have pointed towards
immune system abnormalities in patients suffering from this condition. In addition, the psychosis and cognitive dysfunction associated with schizophrenia have
been shown to be linked with autoimmune diseases. Here, we review the evidence, which suggests that a pro-inflammatory status of the immune system induces
psychopathologic symptoms and may be involved in the pathophysiology of this major mental illness. We also propose that future preclinical and clinical stu-
dies should take such pre-defined causes and the dynamic status of the inflammatory component into account. Patient stratification and personalised medicine
strategies based on targeting the inflammatory component of the disease could help in alleviation of symptoms and slowing disease progression. Ultimately, this
could also lead to novel concepts in schizophrenia target/molecular identification and drug discovery strategies.

Rahmoune H, et al. / Rev Psiq Cln. 2013;40(1):28-34


Keywords: Schizophrenia, inflammation, immune system, biomarkers.

Introduo cia indicando a significncia da neuroinflamao e da imunogentica


na esquizofrenia2. Isso tem sido caracterizado por aumentada con-
A esquizofrenia uma desordem psiquitrica complexa que afeta centrao srica de muitas citocinas pr-inflamatrias. As interaes
aproximadamente 1% da populao mundial. Embora considervel fisiolgicas entre o crebro e o sistema imune tambm tm sido bem
progresso tenha sido feito na busca por fatores contribuidores, a estabelecidas3,4. Em resposta a insultos ambientais, indivduos com
etiologia da doena est longe de ser compreendida. Heterogeneidade esquizofrenia podem desenvolver um sistema imune comprometido5.
mediante o incio e a progresso da esquizofrenia um fator principal, H tambm uma contribuio gentica para a esquizofrenia,
diminuindo o progresso cientfico no campo. Outro fator complica- com estimativas de herdabilidade variando de 30% a 85%4,6. Entre-
dor a sobreposio de sintomas com outras desordens psiquitricas tanto, a gentica exata dessas desordens est longe de ser elucidada.
e neurolgicas e permanece obscuro se as diferentes manifestaes Estudos prvios sugerem que diversos fatores genticos, endgenos
refletem subtipos com diferentes etiologias ou se diversas sndromes e ambientais esto envolvidos, e eles podem interagir para trazer
clnicas podem possuir patologias que se sobrepem. Esses fatores tona manifestaes especficas da doena7. A interao precisa entre
levaram a um alto nmero de diagnsticos errneos usando o atual a vulnerabilidade gentica para desenvolver esquizofrenia e os fatores
sistema subjetivo de classificao clnica1. Por essa razo, agora h ambientais ainda desconhecida. Entretanto, estudos de ligao e
intenso esforo para identificar medidas mais empricas baseadas associao tm sido conduzidos em uma tentativa de identificar genes
em impresses digitais moleculares que suportem a etiologia da de suscetibilidade candidatos para a esquizofrenia e outras desordens
doena. Um problema a necessidade de identificar biomarcadores psiquitricas8. Estudos genticos identificaram uma associao de
perifricos, os quais possam ser facilmente medidos clinicamente. polimorfismos relacionados inflamao. O cluster de gnico de
Previamente, o principal foco da pesquisa em esquizofrenia foi iden- interleucina 1 (IL-1) foi sugerido recentemente em esquizofrenia9.
tificar mudanas fisiopatolgicas no crebro, um biomaterial que Entretanto, improvvel que o elevado risco de desenvolvimento da
largamente inacessvel aos clnicos para propsitos de diagnstico. desordem seja devido a um nico gene e mais plausvel que seja
Ento, aspectos da desordem que sejam refletidos nos tecidos peri- devido a uma combinao de diversos diferentes genes. At mesmo
fricos so um importante foco para a descoberta de biomarcadores. para os polimorfismos gnicos mais promissores, tais como a neu-
Aqui, revisamos os avanos feitos na elucidao e potencial uso do regulina 1, o risco adicional baixo, na razo de aproximadamente
componente imunolgico da esquizofrenia. H considervel evidn- 2%, em vez de 1% de risco visto na populao em geral10.

Endereo para correspondncia: Hassan Rahmoune. University of Cambridge, Tennis Court Road, Cambridge. CB2 1QT, UK. Telephone: +44 1223 334 151 Fax: +44 1223 334 162. E-mail: hr288@cam.ac.uk
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Estudos em sistema nervoso central Estudos perifricos


O status pr-inflamatrio associado com doenas neuropsiquitricas A inflamao tem sido associada esquizofrenia por dcadas, e
tem sido investigado extensivamente e bem estabelecido11. A ativa- estudos de mudanas em molculas inflamatrias podem levar a
o do sistema imune no crebro foi sugerido pela observao de meios de estratificao de pacientes anteriormente ao tratamento
nveis aumentados de IL-1 no fluido cerebrospinal em pacientes em antipsictico29. Um estudo prvio que realizou uma metanlise
primeiro episdio de esquizofrenia12. O desenvolvimento cerebral revelou alteraes em citocinas em sangue e fluido cerebrospinal
tambm conhecido por ser regulado por agentes pr-inflamat- de pacientes com esquizofrenia30. Numerosos estudos relataram
rios13,14. Infeco materna durante a gravidez pode aumentar o risco que alteraes pr-inflamatrias circulatrias e celulares esto
de desenvolver esquizofrenia, por impactar o estgio de neurodesen- associadas esquizofrenia31. Anlise do padro do transcriptoma
volvimento no feto. Isso devido ao fato de que o equilbrio entre em moncitos circulantes isolados de pacientes que sofrem de es-
agentes pr e anti-inflamatrios pode influenciar o desenvolvimento quizofrenia e desordem bipolar mostrou um status pr-inflamatrio
do crebro e o comportamento15. associado com moncitos e ativao de clulas T32. Entretanto, alguns
O perfil transcriptmico de crebros post-mortem ou tecidos desses estudos renderam um cenrio inconsistente, o qual mais
perifricos pode prover teis informaes a respeito dos processos provavelmente devido a diferenas no nmero ou tipo de citocinas
biolgicos perturbados em desordens do sistema nervoso central medidas33,34 ou presena de fatores que podem causar confuso,
(SNC). O nvel de expresso gnica de citocinas pr-inflamatrias tais como diferentes subtipos da doena, comorbidade, durao da
em modelos pr-clnicos de esquizofrenia e seres humanos mostrou doena e o fato de que pacientes foram tratados com antipsicticos.
ser aumentado na regio do crtex cerebral pr-frontal16. Diversos Em adio, muitos desses estudos foram realizados usando clulas
estudos transcriptmicos mostraram que genes relacionados infla- mononucleares perifricas de sangue (PBMC), as quais podem levar
mao, os quais tm seu nvel de expresso aumentada em crebros a inconsistncias relacionadas a diferenas nos procedimentos de
esquizofrnicos, tambm esto associados com oligodendrcitos e isolamento utilizados. A teoria de clula macrfago-T da depres-
clulas endoteliais. Nessas clulas a transcrio pode ser induzida so e esquizofrenia35 postula um estado inflamatrio aberrante de
pelas citocinas inflamatrias fator de necrose tumoral alfa (TNF-), moncitos, macrfagos e clulas T em pacientes com desordem de
interferon alfa (IFN-) e interferon gama (IFN)-17-19. Entretanto, humor ou esquizofrenia esto contribuindo para a doena. Nveis
esses efeitos so provavelmente confundidos por tratamento com aberrantes de citocinas inflamatrias podem desestabilizar a funo
drogas antipsicticas, dieta pobre ou estilo de vida pouco saud- cerebral e o eixo hipotalmico-pituitrio-adrenal (HPA), o qual leva a
vel, os quais so frequentemente associados a estgios crnicos da mudanas de humor e comportamento. A maioria dos estudos focou
doena15.
nos nveis sricos de neopterina ou outras citocinas em abordagens
A disponibilidade de tecidos, os quais sejam mais acessveis,
direcionadas, e estas demonstraram a presena de um estado infla-
necessria para aplicar essas abordagens clnicas. Um estudo recente
matrio aberrante em pacientes psiquitricos. Entretanto, isso levou
realizou anlise de dados de perfis transcriptmicos de 33.698 genes
a resultados inconsistentes, j que determinaes simples no so
em 79 doenas humanas20. Os resultados sugerem que, enquanto
precisas ou robustas o suficiente para medir, de maneira consistente,
clulas sanguneas totais partilham significativa similaridade de
alteraes na funo imune.
expresso gnica com tecidos do SNC, a correlao entre transcri-
tos presentes em ambos foi em torno de 0,5, a qual foi menor do Em um estudo objetivando a identificao protemica de assina-
que componentes do sistema imune (0,64) e comparvel a tecidos turas e vias moleculares fundamentais da esquizofrenia, realizamos
somticos (0,57). Os autores concluram que a expresso gnica em uma anlise por imunoensaio multiplexado de amostras de soro
clulas sanguneas totais somente parcialmente correlacionada com de pacientes esquizofrnicos no primeiro episdio que no haviam
o visto em tecidos cerebrais. utilizado drogas, resultando em uma assinatura da doena36. Interes-
H tambm numerosos relatos de anormalidades imunes no santemente, muitas dessas molculas foram implicadas previamente
SNC e sistema perifrico de pacientes com esquizofrenia21-23. Nveis em pacientes com doenas autoimunes37,38 ou metablicas39. Estudos
de citocina foram medidos em crebro e fluido cerebrospinal (CSF) posteriores dessas vias podem resultar em importantes avanos na
e soro sanguneo de pacientes com esquizofrenia, e uma diminuda pesquisa de esquizofrenia, bem como poderiam levar estratificao
resposta inflamatria foi ligada a uma menor produo de citocinas de pacientes anteriormente ao tratamento. Tambm poderiam levar
T auxiliadoras (Th)-124. A glndula pituitria conhecida por estar ao desenvolvimento de novas terapias suplementares, as quais teriam
envolvida na regulao do SNC e dos tecidos perifricos por meio como alvo aspectos inflamatrios da doena. Estudos recentes explo-
da liberao de hormnios envolvidos em funes corporais vitais. raram a possibilidade do uso de drogas imunomodulatrias, tais como
Dessa forma, a pituitria prov um elo regulatrio entre o sangue inibidores de ciclo-oxigenase-2 (COX-2), e estes foram relatados
e o crebro. Alm disso, a pituitria controlada por estmulos como possuindo efeitos benficos nos sintomas da esquizofrenia40,41.
inflamatrios, como a produo do hormnio adrenocorticotrfico Em adio, compostos antidiabticos, como agentes insulino-sensibi-
(ACTH), hormnio de crescimento (GH) e hormnio estimulante lizantes, j foram utilizados tendo por objetivo os dficits cognitivos
da tireoide aparentemente regulados por IL-625. Uma das primeiras de pacientes com doena de Alzheimer e poderiam ser igualmente
evidncias diretas refletindo um status pr-inflamatrio no crebro testados para melhorar sintomas similares em esquizofrenia42.
no incio da doena foi provido por Van Berckel et al.26. Usando
tcnica de imagem por tomografia de emisso psitron, Van Berckel Doenas inflamatrias/autoimunes e esquizofrenia
et al. mostraram ativao da micrglia nos crebros de pacientes
esquizofrnicos dentro dos cinco anos aps o incio da doena. A ativao de certas clulas do sistema imune em resposta a uma
Estudos pr-clnicos e clnicos posteriores so necessrios para re- infeco ou a uma inflamao de baixo nvel em andamento pode
velar a causalidade do status pr-inflamatrio do sangue e crebro contribuir para doenas mentais. sabido que o estresse psicossocial
em doenas neuropsiquitricas tais como esquizofrenia. Entretanto, pode contribuir para o incio de doenas autoimunes ou afetar seu
nas dcadas passadas, cientistas estipularam que agentes infecciosos curso mediante o dano na regulao da reatividade imune43. Eaton
(por exemplo, vrus herpes simples, vrus Epstein-Barr e toxoplasma) et al. sugeriram que a correlao entre diversas doenas autoimunes
podem ser uma possvel causa para a esquizofrenia27 e tal fenme- e alguns casos de esquizofrenia pode contribuir para o desenvolvi-
no pode ser explicado por infeces crnicas ou um status imune mento da doena38. Alm disso, outros estudos j ligaram um status
comprometido. Finalmente, um grande conjunto de dados estipulou imune disfuncional a algumas caractersticas clnicas da esquizofre-
que fatores ambientais como estresse oxidativo desempenham um nia44,45. Tambm foi hipotetizado que a esquizofrenia partilha carac-
papel maior causando ou exacerbando o componente inflamatrio tersticas clnicas, epidemiolgicas e genticas com outras doenas
da esquizofrenia28. autoimunes43,46,. Um estudo recente realizou uma anlise de registros
30 Rahmoune H, et al. / Rev Psiq Cln. 2013;40(1):28-34

compreensveis do sistema de sade dinamarqus, o qual rastreou glicorregulao e metabolismo energtico63. Interessantemente, essas
um grupo de dinamarqueses (n = 7.704) composto por indivduos amostras no foram aparentes em clulas no estimuladas.
diagnosticados com esquizofrenia, entre 1981 e 199838. Os resultados PBMC expressam o transportador de glicose 1 (GLUT1) e vrios
mostraram que os indivduos que desenvolveram qualquer uma de receptores de neurotransmissores, tais como dopamina D2, 5-hidro-
nove diferentes desordens autoimunes tinham um risco aumentado xitriptamina (HT) 2A, 5HT2C, 5HT1A e receptores de acetilcolina
de 1,45 vez de desenvolver esquizofrenia. A ligao entre doenas in- nicotnicos, os quais so similares queles encontrados em crebro59.
flamatrias, tais como lpus sistmico eritematoso (SLE), e condies Isso torna a cultura dessas clulas um modelo potencialmente til para a
psiquitricas tem sido bem documentada. Por exemplo, disfunes investigao de mecanismos envolvidos em anormalidades metablicas
cognitivas e psicoses, as quais so associadas com esquizofrenia, em esquizofrenia e/ou ao de drogas antipsicticas. Interessantemente,
podem tambm ser encontradas em pacientes sofrendo de SLE47,48. mudanas moleculares relacionadas esquizofrenia parecem ser nor-
Alm disso, mecanismos autoimunes podem desempenhar um malizadas em PBMC em resposta ao tratamento, e isso foi associado
papel na etiologia da esquizofrenia, como mostrado pela presena com remisso da doena64. Outros estudos mostraram que linfcitos
de elevados nveis de anticorpos no sangue, fluido cerebrospinal e perifricos de pacientes com esquizofrenia diminuram a expresso do
crebro de pacientes esquizofrnicos49. Mais recentemente, relatamos receptor de reelina, uma protease sernica associada com a patologia
que diversas molculas pr-inflamatrias esto elevadas em pacientes da esquizofrenia65. Em adio, anormalidades de cidos graxos, in-
com esquizofrenia de primeira ordem36. Interessantemente, essas cluindo elevados nveis de fosfolipase A2 e sinalizao prejudicada de
mesmas molculas esto elevadas em pacientes de SLE50. prostaglandinas, tm sido identificadas e ligadas reduzida resposta na
bem estabelecido que complicaes obsttricas e trauma lavagem de pele com niacina em pacientes esquizofrnicos66.
perinatal esto associados a uma aumentada chance de a prole de- Recentemente, aplicamos um imunoensaio multiplexado em
senvolver esquizofrenia mais tarde, embora de maneira geral essas combinao com um perfil protemico por espectrometria de
associaes sejam fatores contribuidores. Infeces virais durante a massas para prover leituras dinmicas que provavelmente levem a
gravidez tm sido ligadas a aumentada chance de desenvolvimento de perspectivas moleculares mais profundas sobre a disfuno celular
esquizofrenia na prole51. Estudos usando um modelo animal roedor associada com a esquizofrenia. Usamos um novo sistema ex vivo de
de esquizofrenia levou sugesto de que infeco maternal durante sangue total (TruCultureTM) na presena ou ausncia de um desafio
a embriognese contribui para a ativao da micrglia na prole, o imune para investigar a liberao diferencial de molculas de clulas
que pode representar um fator contribuidor para a patognese da sanguneas no incio da doena67. Esse modelo celular se aproxima
esquizofrenia52. Tambm, a ocorrncia de esquizofrenia mais co- mais intimamente de condies in vivo da atividade de clulas imunes
mum naqueles nascidos do inverno ao incio da primavera, quando comparadas a modelos PBMC isolados. Nove molculas mostraram
as infeces so mais frequentes53. um estado imunolgico comprometido em esquizofrenia comparado
Estudos de imagem do crebro usando tomografia de emisso quele de controles e isso foi replicado em um grupo independente.
psitron tambm sugeriram que a neuropatologia da esquizofrenia Anlise de vias in silico mostrou que essas molculas possuam papis
est associada funo alterada do sistema imune. Doorduin et em funo endotelial celular, inflamao, resposta de fase aguda e
al.54 usaram o ligante do receptor de benzodiazepina, isoquinolina via de fibrinlise.
(R)-N-11C-metil-N-(1-metilpropil)-1-(2-clorofenil), como um
ligante para a imagem por tomografia de emisso psitron (PET), e Ligaes entre disfuno imune e metablica em
acharam que a neuroinflamao caracterizada por ativao de clulas esquizofrenia
da micrglia est associada com psicose esquizofrenia-relacionada.
Alm disso, as moderadas propriedades anti-inflamatrias de antipsi- H evidncia de que existem associaes funcionais entre os sistemas
cticos so imaginadas como estando envolvidas objetivando o com- imune perifrico e central4,68,69. Por exemplo, alteraes na protena
ponente inflamatrio da esquizofrenia, por atuarem como agentes ligadora de clcio S100B associada barreira hematoenceflica
anti-inflamatrios55. Alm disso, agentes moduladores inflamatrios tm sido ligadas com esquizofrenia em ambos os nveis: central e
tm sido ligados ao dano do sistema vascular em esquizofrenia56,57, perifrico70,71. Um estudo recente mostrou que a secreo de S100B
e pacientes com esquizofrenia tm expectativa de vida reduzida em por clulas T CD8+ ativa moncitos e granulcitos, sugerindo uma
aproximadamente 15 anos, o que pode estar relacionado ao desen- comunicao cruzada entre clulas do sistema imune inato e adap-
volvimento de condies cardiovasculares58. tativo na mediao de tais respostas inflamatrias72.
Estudos recentes sugerem que perturbaes na funo do sistema
Criando modelos do componente inflamatrio da imune vistas em desordens psiquitricas podem resultar da falha em
esquizofrenia montar uma resposta inflamatria apropriada e esta poderia estar
relacionada a um metabolismo prejudicado61,73. provvel que res-
Embora se pense que desordens psiquitricas se manifestam princi- postas inflamatrias consumam grandes quantidades de energia74.
palmente como uma disfuno do SNC, muitas alteraes tm sido Em apoio a isso, mostramos recentemente que a gliclise pode estar
encontradas tambm em tecidos perifricos. Isso no surpreendente comprometida aps estimulao de PBMC tomadas de pacientes
considerando o papel que o sangue desempenha transportando fato- esquizofrnicos75. Isso consistente tambm com outros estudos
res reguladores chave, tais como hormnios, nutrientes e molculas mostrando que indivduos esquizofrnicos no submetidos a drogas
imunorrelacionadas, as quais podem afetar a funo cerebral. Por podem ter sinalizao de insulina prejudicada, a qual regula a maior
exemplo, diversas alteraes do sistema imune tm sido relatadas parte das vias metablicas corporais76,77.
em desordem depressiva maior e esquizofrenia59,60, incluindo uma A observao de que desordens metablicas eram associadas
mudana de resposta imune humoral (tipo 2) para celular (tipo 1). baixa condio sistmica inflamatria levou a estudos ligando essas
Conduzimos extensivos estudos na funo celular em esquizofrenia, duas vias. Por exemplo, o tecido adiposo excessivo frequentemente
a qual sugere que mudanas no sistema imune podem tambm ser associado com sndrome metablica produz elevados nveis de pro-
vistas em clulas T antgeno estimuladas de pacientes61. Mostramos tenas como adipocinas, as quais foram implicadas na patognese
que um desafio in vitro de clulas mononucleares perifricas do sangue de doenas metablicas incluindo diabetes, hipertenso e doena
(PBMC) de esquizofrnicos e indivduos controle resultou na identi- cardiovascular78,79. No caso de desordens psiquitricas, ainda no
ficao de vias metablicas e sinalizao alterada62. As mudanas in- claro se tais efeitos perifricos no metabolismo e na funo imune
cluem uma alterao esquizofrenia-especfica na taxa de proliferao, so causa ou consequncia de distrbios no SNC. O SNC responde
metabolismo de glicose e desequilbrio de diferentes subpopulaes a processos inflamatrios por meio da ativao do eixo HPA e da
de clulas T. Ainda, diferenas em enzimas glicolticas em PBMC produo do hormnio de estresse cortisol. De fato, o eixo HPA
foram consistentes com estudos prvios de tecido cerebral post-mor- prov uma ligao funcional entre o controle central e perifrico
tem e amostras de fluido cerebrospinal com respeito a mudanas na do metabolismo.
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A maioria dos estudos identificou uma resposta anormal do eixo cadores moleculares que apontem subgrupos de pacientes basean-
HPA na esquizofrenia80, incluindo elevados nveis basais de cortisol do-se, para isso, no status inflamatrio, metablico e do eixo HPA.
plasmtico e uma resposta menos intensa do cortisol ao estresse Um teste metablico que reconhea tais subtipos pode tambm ser
psicolgico81. O cortisol antagoniza o efeito da insulina, induzindo usado para identificar aqueles pacientes que mais provavelmente
gliconeognese. Nveis cronicamente elevados de cortisol podem, respondam a um particular tratamento89. O desenvolvimento de
dessa forma, levar a sintomas de sndrome metablica, incluindo marcadores empricos imuno e neuroendcrinos e testes sanguneos
hiperglicemia, resistncia insulina e maior deposio de gordura prognsticos e diagnsticos objetivos para desordens psiquitricas,
visceral. Alteraes em cortisol em pacientes esquizofrnicos tm baseados em uma abordagem integral de anlise protemica, seria
sido consideradas fatores de confuso em estudos de caractersticas um grande avano no campo da esquizofrenia. A descoberta de
metablicas devido aos altos nveis de estresse psicossocial experi- novos biomarcadores teis no diagnstico ou teraputica envolve a
mentado pelos pacientes. Entretanto, anormalidades na tolerncia realizao do perfil de amostras biolgicas na busca por mudanas
glicose tm sido achadas independentemente de mudanas nos moleculares qualitativas e quantitativas relacionadas doena. Bio-
nveis de cortisol82. Alm disso, disfuno do eixo HPA pode estar marcadores que apontem alteraes no sistema imune, por exemplo,
mecanisticamente ligada ao equilbrio de distribuio de substrato poderiam formar a base de novos testes empricos para estratificao
energtico entre os sistemas perifrico e central. de pacientes no incio e ao longo da progresso da doena. Isso, em
Uma das principais contribuies comorbidade da esqui- ltimo caso, pavimentar o caminho para a busca de novas estratgias
zofrenia que poderia levar a uma resposta inflamatria inclui um medicinais com um foco no componente inflamatrio da doena.
aumentado risco sndrome metablica, ganho de peso e diabetes Entretanto, efeitos ambientais (doenas sazonais) e comorbidades
tipo II. Esses efeitos tm sido atribudos principalmente a efeitos co- (diabetes e sndrome metablica) associadas esquizofrenia devem
laterais de medicamentos antipsicticos atpicos, tais como clozapina ser considerados quando essas estratgias so aplicadas.
e olanzapina83. Entretanto, tolerncia glicose em jejum prejudicada A maioria dos estudos micos conduzidos nos sistemas perif-
foi relatada em casos de esquizofrenia de primeira ordem sem uso ricos e central documenta apenas uma associao entre o status pr-
de antipsicticos, sugerindo que anormalidades inerentes doena -inflamatrio e a esquizofrenia, e no uma causa ou efeito. Utilizamos
em metabolismo de glicose j podem estar presentes nos estados de maneira bem-sucedida plataformas de identificao molecular
iniciais da desordem77,84. Tambm, efeitos na mudana da resposta para reconhecer assinaturas especficas de esquizofrenia em crebro
inflamatria foram relatados em pacientes de primeira ordem26. e soro relacionadas funo imune/inflamao23,36. Esses e estudos
Interessantemente, nem todos os indivduos esquizofrnicos de- de outros pesquisadores proveram perspectivas nicas a respeito de
senvolvem tais efeitos, sugerindo que um meio emprico de prever vias moleculares por trs da fisiopatologia da doena. No caso da
respostas ao tratamento seria de grande benefcio. esquizofrenia, os estudos agora avanaram ao estgio em que se pode
Recentemente, desenvolvemos um sistema de anlise biolgica distinguir indivduos esquizofrnicos de controle com alta sensibili-
combinando uma busca de biomarcadores, disponveis na literatura dade e especificidade e, parcialmente, pacientes com esquizofrenia
e de um grande banco de dados prprio, associados com esquizofre- de outros com outras desordens neuropsiquitricas90. Em particular,
nia85. Essa anlise mostrou categoricamente que doena imunol- identificamos uma assinatura sangunea da doena compreendida
gica e resposta inflamatria so as principais doenas associadas de um refinado painel de imunoensaio 51-plex, o qual foi validado
com essas listas moleculares e significativamente associadas com por meio de teste em um grande grupo independente de indivduos
esquizofrenia. Alm disso, a anlise das principais vias cannicas com esquizofrenia (n = 577) e controles (n = 229). As 51 molculas
dos estudos de biomarcadores do proteoma de soro em esquizofrenia esto envolvidas em vias inflamatrias, hormonais e metablicas, as
proveu posterior evidncia de alterada sinalizao imunolgica e/ou quais so conhecidas por serem afetadas em esquizofrenia.
inflamatria em esquizofrenia85. H necessidade de os clnicos empregarem mltiplas estratgias
para minimizar o risco inflamatrio em pacientes esquizofrnicos em
Necessidade clnica todos os estgios da doena. Estratgias alternativas de tratamento
tambm tm sido tentadas para desordens do SNC associadas a per-
H acordo agora de que h uma fundamental falta de entendimento turbaes metablicas91. Por exemplo, agonistas do receptor ativado
das anormalidades biolgicas associadas a doenas mentais severas, por proliferador de peroxissomo gama (PPAR-g) com propriedades
as quais ainda so definidas por vagas descries de sintomas que no anti-inflamatrias e antidiabticas tm sido usados para tratar sinto-
remetem etiolgica heterogeneidade dessas condies. Os regimes mas comportamentais em autismo92 e dficits cognitivos associados a
teraputicos disponveis so largamente destinados a aliviar os sinto- desordens neurodegenerativas93. Em adio, essa abordagem tambm
mas e podem apenas parar ou diminuir a progresso da doena em tem sido empregada como agente anti-inflamatrio e neuroprotetor94.
um estgio inicial. Ento o diagnstico precoce e preciso essencial. Isso inclui o uso de antidiabticos tais como inibidores de dipeptidil
Muitos pacientes com doenas neuropsiquitricas tais como peptidase IV (DPP-IV) ou agonistas de PPAR-g95.
esquizofrenia permanecem sem reconhecimento ou recebem um O componente inflamatrio da doena poderia ser visado por
diagnstico tardio ou errneo. A taxa de reconhecimento de esquizo- agentes anti-inflamatrios novos ou j existentes, como terapias ni-
frenia em cuidados de sade primrios menor que 50%. A principal cas ou conjuntas, para aliviar os sintomas ou contribuir ao tratamento
razo para isso que o atual diagnstico de esquizofrenia subjetivo. da esquizofrenia. Estudos recentes j testaram o potencial do uso de
Isso um resultado do complexo espectro de sintomas, a sobreposio agentes anti-inflamatrios para objetivar o componente inflamatrio
desses sintomas com aqueles presentes em outras desordens mentais da esquizofrenia e melhorar a classificao clnica96. Mais recentemen-
e a atual falta de marcadores empricos para essas doenas. Alm te, cido acetilsaliclico dado como terapia adjuvante ao tratamento
disso, menos do que 50% de pacientes esquizofrnicos respondem antipsictico regular foi usada para reduzir sintomas associados com
favoravelmente a um tratamento inicial com medicao antipsic- desordens do espectro da esquizofrenia97. Tal estratgia mostrou que
tica86,87. Isso mais, provavelmente, um resultado de insuficiente esses agentes anti-inflamatrios foram benficos no tratamento ou
compreenso dos fundamentos fisiopatolgicos da esquizofrenia direcionamento de desordens mentais com esquizofrenia, j que a
para prover informao ao diagnstico ou guiar a seleo de um tra- reduo dos sintomas foi mais pronunciada naqueles indivduos
tamento. Ademais, a farmacoterapia tradicional para a esquizofrenia com alteraes mais pronunciadas na funo imune97. Isso poderia
usando drogas de sucesso geral normalmente leva administrao ser de maior importncia j que recentes estudos encontraram que
e troca de frmacos mltiplas vezes at que uma resposta adequada alteraes na resposta inflamatria podem contribuir para o desenvol-
seja alcanada. Talvez no seja surpreendente que haja uma baixa taxa vimento precoce da esquizofrenia27, com a possibilidade de que certos
na resposta ao tratamento e a recidiva seja algo comum88. agentes infecciosos possam contribuir para o incio da doena98.
A ideia das abordagens de medicamentos personalizados em Um estudo de prova de conceito j foi conduzido em humanos, e
psiquiatria poderia ser realizada mediante a utilizao de biomar- inibidores de cox-2 foram testados como um tratamento alternativo
32 Rahmoune H, et al. / Rev Psiq Cln. 2013;40(1):28-34

esquizofrenia11. Estratgias similares poderiam tambm ser apli- precisamente, o papel do componente inflamatrio nessa doena.
cadas em terapias futuras por meio do uso de terapias monoclonais Tambm permitir desenvolver uma estratgia medicamentosa
para humanos ou biofrmacos em pacientes esquizofrnicos. J foi flexvel e progressivamente personalizada baseada na estratificao
achado que, visando a peptdeos amiloides oligomricos mediante de pacientes desde o incio ao ltimo estgio da doena. A proposta
imunizao passiva com um anticorpo monoclonal de confor- da mudana de paradigma visando ao componente inflamatrio da
mao seletiva, melhoram-se o aprendizado e a memria em um esquizofrenia em diferentes estgios da doena poder levar ao alivia-
modelo animal de doena de Alzheimer99. Tambm, um anticorpo mento de alguns sintomas, prevenir o incio da doena e/ou diminuir
monoclonal inibidor do receptor de IL-6, um anticorpo inibidor sua progresso. Posteriores estudos nessa rea poderiam tambm
do fator de necrose tumoral alfa (TNF- infliximab) e etanercept levar ao desenvolvimento de uma nova estratgia de descoberta de
(uma protena de fuso solvel TNF-receptor-Fc) j esto em uso alvos baseada na estratificao de pacientes no nvel molecular. Mais
clnico para tratamento de pacientes de artrite reumatoide100. Eles importante, h relatos conflitantes a respeito da natureza de agentes
poderiam ser testados em pacientes sofrendo de desordens mentais pr-inflamatrios, bem como de suas mudanas direcionais que
como esquizofrenia, entretanto uma desvantagem dessa estratgia esto associadas com esquizofrenia85. Como o sistema imune din-
seria a ocorrncia de potenciais efeitos colaterais como aumentados mico e adaptvel, o tratamento personalizado baseado em processos
ndices de infeco101. Isso poderia potencialmente contribuir, antes, inflamatrios deve ser construdo de maneira cautelosa de modo a
para a exacerbao de sintomas que para o seu alvio. Dessa forma, manter o sistema imune do paciente finamente regulado durante todo
testes clnicos bem desenhados so essenciais para futura pesquisa. o curso da doena.
Um resultado bem-sucedido dos estudos baseados em biomarca-
dores dever assistir clnicos na estratificao de pacientes esquizofr-
nicos para a seleo dos regimes teraputicos mais apropriados. Isso Agradecimentos
reduzir a incidncia de efeitos inflamatrios, melhorar a aceitao Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto de Pesquisa Mdica Stanley
dos pacientes e aumentar a proporo de pacientes que respondem (SMRI), o programa de pesquisa da Unio Europeia FP7 SchizDX
favoravelmente terapia no que se refere psicopatologia. (referncia do projeto 223427) e a Iniciativa de Medicamentos Ino-
vadores NEWMEDS.
Concluso
bem estabelecido que um status pr-inflamatrio central e perifrico Referncias
um componente significante da esquizofrenia. Como estudos cor- 1. Robins E, Guze SB. Establishment of diagnostic validity in psychiatric ill-
rentes e futuros objetivam investigar a relao entre causa e efeito do ness: its application to schizophrenia. Am J Psychiatry. 1970;126(7):983-7.
componente inflamatrio da esquizofrenia, avanos nas plataformas 2. Kinney DK, Hintz K, Shearer EM, Barch DH, Riffin C, Whitley K, et
de identificao molecular tm permitido a possibilidade de entender a al. A unifying hypothesis of schizophrenia: abnormal immune system
doena no seu nvel mais fundamental. Isso dever formar o caminho development may help explain roles of prenatal hazards, post-pubertal
para o desenvolvimento de testes baseados em biomarcadores para a onset, stress, genes, climate, infections, and brain dysfunction. Med
estratificao de pacientes com base em seus perfis moleculares em Hypotheses. 2010;74(3):555-63.
diferentes estgios da doena. Objetivar o componente inflamatrio de 3. Muller N, Schwarz MJ. Immune system and schizophrenia. Curr Im-
uma doena multifatorial como a esquizofrenia requer estudos clnicos munol Rev. 2010;6(3):213-20.
e pr-clnicos bem projetados para correlacionar dados moleculares 4. Steinman L. Elaborate interactions between the immune and nervous
com classificao clnica. Essa compreensiva estratgia (Figura 1) systems. Nat Immunol. 2004;5(6):575-81.
dever permitir o entendimento da etiologia da esquizofrenia e, mais 5. Severance EG, Lin J, Sampson HA, Gimenez G, Dickerson FB, Halling M,
et al. Dietary antigens, epitope recognition, and immune complex forma-
tion in recent onset psychosis and long-term schizophrenia. Schizophr
Res. 2010;126(1-3):43-50.
Fatores externos 6. Tiwari AK, Zai CC, Mller DJ, Kennedy JL. Genetics in schizophrenia:
Infeces/Comorbidades/ Predisposio gentica where are we and what next? Dialogues Clin Neurosci. 2010;12(3):289-
Uso de drogas/Estresse Defeitos de neurodesenvolvimento 303.
7. Sawa A, Snyder SH. Schizophrenia: diverse approaches to a complex
disease. Science. 2002;296(5568):692-5.
8. Badner JA, Gershon ES. Meta-analysis of whole-genome linkage scans
of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry. 2002;7(4):405-11.
9. Hnninen K, Katila H, Saarela M, Rontu R, Mattila KM, Fan M, et al.
Interleukin-1 beta gene polymorphism and its interactions with neu-
Esquizofrenia regulin-1 gene polymorphism are associated with schizophrenia. Eur
Componente inflamatrio Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2008;258(1):10-5.
10. Tosato S, Dazzan P, Collier D. Association between the neuregulin 1 gene
and schizophrenia: a systematic review. Schizophr Bull. 2005;31(3):613-7.
11. Muller N, Myint AM, Schwarz MJ. The impact of neuroimmune dys-
regulation on neuroprotection and neurotoxicity in psychiatric disorders:
Estratificao de pacientes por relation to drug treatment. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(3):319-32.
Ajuda no meio de dados clnicos e anlises Novas 12. Soderlund J, Schroder J, Nordin C, Samuelsson M, Walther-Jallow L,
diagnstico Omics em sangue e crebro terapias Karlsson H, et al. Activation of brain interleukin-1beta in schizophrenia.
Mol Psychiatry. 2009;14(12):1069-71.
13. Merrill JE. Tumor necrosis factor alpha, interleukin 1 and related cy-
tokines in brain development: normal and pathological. Dev Neurosci.
1992;14(1):1-10.
Terapias adjuvantes 14. Mehler MF, Kessler JA. Hematolymphopoietic and inflammatory cy-
Moduladores anti-inflamatrios tokines in neural development. Trends Neurosci. 1997;20(8):357-65.
15. Meyer U, Feldon J, Yee BK. A review of the fetal brain cytokine imba
lance hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull. 2009;35(5):959-72.
Figura 1. Diagrama esquemtico representando a estratgia mdica perso 16. Paterson GJ, Ohashi Y, Reynolds GP, Pratt JA, Morris BJ. Selective in-
nalizada baseada no estudo do componente inflamatrio da esquizofrenia. creases in the cytokine, TNFalpha, in the prefrontal cortex of PCP-treated
Rahmoune H, et al. / Rev Psiq Cln. 2013;40(1):28-34 33

rats and human schizophrenic subjects: influence of antipsychotic drugs. 41. Akhondzadeh S, Tabatabaee M, Amini H, Ahmadi Abhari SA, Abbasi
J Psychopharmacol. 2006;20(5):636-42. SH, Behnam B. Celecoxib as adjunctive therapy in schizophrenia: a
17. Saetre P, Emilsson L, Axelsson E, Kreuger J, Lindholm E, Jazin E. double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Schizophr Res.
Inflammation-related genes up-regulated in schizophrenia brains. BMC 2007;90(1-3):179-85.
Psychiatry. 2007;7:46. 42. Sato T, Hanyu H, Hirao K, Kanetaka H, Sakurai H, Iwamoto T. Efficacy of
18. Altar CA, Vawter MP, Ginsberg SD. Target identification for CNS PPAR-gamma agonist pioglitazone in mild Alzheimer disease. Neurobiol
diseases by transcriptional profiling. Neuropsychopharmacology. Aging. 2011;32(9):1626-33.
2009;34(1):18-54. 43. Wright P, Sham PC, Gilvarry CM, Jones PB, Cannon M, Sharma T, et
19. Schmitt A, Leonardi-Essmann F, Durrenberger PF, Parlapani E, Schnei- al. Autoimmune diseases in the pedigrees of schizophrenic and control
der-Axmann T, Spanagel R, et al. Regulation of immune-modulatory subjects. Schizophr Res. 1996;20(3):261-7.
genes in left superior temporal cortex of schizophrenia patients: a ge- 44. Jones AL, Mowry BJ, Pender MP, Greer JM. Immune dysregulation and
nome-wide microarray study. World J Biol Psychiatry. 2011;12(3): 201-15. self-reactivity in schizophrenia: do some cases of schizophrenia have an
20. Sullivan PF, Fan C, Perou CM. Evaluating the comparability of gene ex- autoimmune basis? Immunol Cell Biol. 2005;83(1):9-17.
pression in blood and brain. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 45. Strous RD, Shoenfeld Y. Schizophrenia, autoimmunity and immune
2006;141B(3):261-8. system dysregulation: a comprehensive model updated and revisited. J
21. Rothermundt M, Arolt V, Bayer TA. Review of immunological and Autoimmun. 2006;27(2):71-80.
immunopathological findings in schizophrenia. Brain Behav Immun. 46. Pearce BD. Schizophrenia and viral infection during neurodevelopment:
2001;15(4):319-39. a focus on mechanisms. Mol Psychiatry. 2001;6(6):634-46.
22. Arion D, Unger T, Lewis DA, Levitt P, Mirnics K. Molecular evidence 47. Stojanovich L, Zandman-Goddard G, Pavlovich S, Sikanich N. Psychia
for increased expression of genes related to immune and chaperone tric manifestations in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev.
function in the prefrontal cortex in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2007;6(6):421-6.
2007;62(7):711-21. 48. Pego-Reigosa JM, Isenberg DA. Psychosis due to systemic lupus erythe-
23. Martins-de-Souza D, Gattaz WF, Schmitt A, Rewerts C, Maccarrone G, matosus: characteristics and long-term outcome of this rare manifestation
Dias-Neto E, et al. Prefrontal cortex shotgun proteome analysis reveals of the disease. Rheumatology (Oxford). 2008;47(10):1498-502.
altered calcium homeostasis and immune system imbalance in schizo- 49. Sirota P, Firer MA, Schild K, Tanay A, Elizur A, Meytes D, et al. Autoanti-
phrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2009;259(3):151-63. bodies to DNA in multicase families with schizophrenia. Biol Psychiatry.
24. Sperner-Unterweger B. [Biological hypotheses of schizophrenia: pos- 1993;33(6):450-5.
sible influences of immunology and endocrinology]. Fortschr Neurol 50. Matei, I, Matei L. Cytokine patterns and pathogenicity in autoimmune
Psychiatr. 2005;73(Suppl 1):S38-43. diseases. Rom J Intern Med. 2002;40(1-4):27-41.
25. Lyson K, McCann SM. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone 51. Brown AS. The risk for schizophrenia from childhood and adult infec-
release in vivo and in vitro. Neuroendocrinology. 1991;54(3):262-6.
tions. Am J Psychiatry. 2008;165(1):7-10.
26. Van Berckel BN, Bossong MG, Boellaard R, Kloet R, Schuitemaker A,
52. Juckel G, Manitz MP, Brne M, Friebe A, Heneka MT, Wolf RJ. Microglial
Caspers E, et al. Microglia activation in recent-onset schizophrenia: a
activation in a neuroinflammational animal model of schizophrenia: a
quantitative (R)-[11C]PK11195 positron emission tomography study.
pilot study. Schizophr Res. 2011;131(1-3):96-100.
Biol Psychiatry. 2008;64(9):820-2.
53. Torrey EF, Miller J, Rawlings R, Yolken RH. Seasonality of births in
27. Yolken RH, Dickerson FB, Fuller Torrey E. Toxoplasma and schizophre-
schizophrenia and bipolar disorder: a review of the literature. Schizophr
nia. Parasite Immunol. 2009;31(11):706-15.
Res. 1997;28(1):1-38.
28. Bitanihirwe BK, Woo TU. Oxidative stress in schizophrenia: an integrated
54. Doorduin J, De Vries EF, Willemsen AT, De Groot JC, Dierckx RA, Klein
approach. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35(3):878-93.
HC. Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study.
29. Herberth M, Schwarz E, Bahn S. Problems and promise of immunological
factors as biomarkers for schizophrenia. Biomark Med. 2008,2(4):385-95. J Nucl Med. 2009;50(11):1801-7.
30. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Meta-analysis 55. Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, Hashioka S, Horikawa H, Seki Y, et al.
of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic Anti-inflammatory properties of antipsychotics via microglia modula-
effects. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-71. tions: are antipsychotics a fire extinguisher in the brain of schizophrenia?
31. Reale M, Patruno A, De Lutiis MA, Pesce M, Felaco M, Di Giannantonio Mini Rev Med Chem. 2011;11(7):565-74.
M, et al. Dysregulation of chemo-cytokine production in schizophrenic 56. Hanson DR, Gottesman II. Theories of schizophrenia: a genetic-inflam-
patients versus healthy controls. BMC Neurosci. 2011;12:13. matory-vascular synthesis. BMC Med Genet. 2005;6:7.
32. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, Heul-Nieuwenhuijzen L, Beumer 57. Harris LW, Wayland M, Lan L, Ryan M, Giger T, Lockstone H, et al. The
W, Versnel MA, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine cerebral microvasculature in schizophrenia: a laser capture microdissec-
inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert tion study. PLoS One. 2008;3(12):e3964.
Rev Neurother. 2010;10(1):59-76. 58. Koponen H, Alarisnen A, Saari K, Pelkonen O, Huikuri H, Raatikainen
33. Cazzullo CL, Sacchetti E, Galluzzo A, Panariello A, Colombo F, Zagliani MJ, et al. Schizophrenia and sudden cardiac death: a review. Nord J
A, et al. Cytokine profiles in drug-naive schizophrenic patients. Schizophr Psychiatry. 2008;62(5):342-5.
Res. 2001;47(2-3):293-8. 59. Theodoropoulou S, Spanakos G, Baxevanis CN, Economou M, Gritzapis AD,
34. Kim YK, Myint AM, Lee BH, Han CS, Lee HJ, Kim DJ, et al. Th1, Th2 and Papamichail MP, et al. Cytokine serum levels, autologous mixed lymphocyte
Th3 cytokine alteration in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol reaction and surface marker analysis in never medicated and chronically
Biol Psychiatry. 2004;28(7):1129-34. medicated schizophrenic patients. Schizophr Res. 2001;47(1):13-25.
35. Smith RS. A comprehensive macrophage-T-lymphocyte theory of schizo- 60. Riedel M, Spellmann I, Schwarz MJ, Strassnig M, Sikorski C, Mller HJ,
phrenia. Med Hypotheses. 1992;39(3):248-57. et al. Decreased T cellular immune response in schizophrenic patients.
36. Schwarz E, Guest PC, Rahmoune H, Harris LW, Wang L, Leweke FM, et J Psychiatr Res. 2007;41(1-2):3-7.
al. Identification of a biological signature for schizophrenia in serum. Mol 61. Craddock RM, Lockstone HE, Rider DA, Wayland MT, Harris LJ, Mc
Psychiatry. 2011;17(5):494-502. doi: 10.1038/mp.2011.42. Epub 2011 Apr 12. Kenna PJ, et al. Altered T-cell function in schizophrenia: a cellular model
37. Fessel WJ, Solomon GF. Psychosis and systemic lupus erythematosus: to investigate molecular disease mechanisms. PLoS One. 2007;2(8):e692.
a review of the literature and case reports. Calif Med. 1960;92:266-70. 62. Herberth M, Koethe D, Cheng TM, Krzyszton ND, Schoeffmann S, Guest
38. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, Mors O, Chen CY, Agerbo E, et al. As- PC, et al. Impaired glycolytic response in peripheral blood mononuclear
sociation of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of Danish cells of first-onset antipsychotic-naive schizophrenia patients. Mol Psy-
national registers. Am J Psychiatry. 2006;163(3):521-8. chiatry. 2011;16(8):848-59.
39. Volp AC, Alfenas Rde C, Costa NM, Minim VP, Stringueta PC, Bressan 63. Martins-de-Souza D, Harris LW, Guest PC, Bahn S. The role of energy
J. [Inflammation biomarkers capacity in predicting the metabolic syn- metabolism dysfunction and oxidative stress in schizophrenia revealed
drome]. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008;52(3):537-49. by proteomics. Antioxid Redox Signal. 2011;15(7):2067-79.
40. Mller N, Riedel M, Schwarz MJ. Clinical effects of COX-2 inhibitors 64. Kuzman MR, Medved V, Terzic J, Krainc D. Genome-wide expression
on cognition in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. analysis of peripheral blood identifies candidate biomarkers for schizo-
2005;255(2):149-51. phrenia. J Psychiatr Res. 2009;43(13):1073-7.
34 Rahmoune H, et al. / Rev Psiq Cln. 2013;40(1):28-34

65. Suzuki K, Nakamura K, Iwata Y, Sekine Y, Kawai M, Sugihara G, et al. 83. Pramyothin P, Khaodhiar L. Metabolic syndrome with the atypical
Decreased expression of reelin receptor VLDLR in peripheral lymphocytes antipsychotics. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17(5):460-6.
of drug-naive schizophrenic patients. Schizophr Res. 2008;98(1-3):148-56. 84. Spelman LM, Walsh PI, Sharifi N, Collins P, Thakore JH. Impaired glucose
66. Messamore E, Hoffman WF, Janowsky A. The niacin skin flush abnor- tolerance in first-episode drug-naive patients with schizophrenia. Diabet
mality in schizophrenia: a quantitative dose-response study. Schizophr Med. 2007;24(5):481-5.
Res. 2003;62(3):251-8. 85. Chan MK, Guest PC, Levin Y, Umrania Y, Schwarz E, Bahn S, et al.
67. Herberth M, et al. Identification of a molecular profile associated with Converging evidence or blood-based biomarkers for schizophrenia: an
immune status in first onset schizophrenia patients. Clin Schizophr Relat update. Int Rev Neurobiol. 2011;101:95-144.
Psychoses. 2011. In press. 86. Buckley PF, Friedman L, Krowinski AC, Eaton Y, Tronetti M,
68. DeLisi LE, Crow TJ. Is schizophrenia a viral or immunologic disorder? Miller DD. Clinical and biochemical correlates of high-dose clo-
Psychiatr Clin North Am. 1986;9(1):115-32. zapine therapy for treatment-refractory schizophrenia. Schizophr
69. Ganguli R, Brar JS, Rabin BS. Immune abnormalities in schizophre- Res. 200149(1-2):225-7.
nia: evidence for the autoimmune hypothesis. Harv Rev Psychiatry. 87. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effective-
ness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-
1994;2(2):70-83.
resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials.
70. Steiner J, Bielau H, Bernstein HG, Bogerts B, Wunderlich MT. Increased
Am J Psychiatry. 2001;158(4):518-26.
cerebrospinal fluid and serum levels of S100B in first-onset schizophrenia
88. McIlwain ME, Harrison J, Wheeler AJ, Russell BR. Pharmacotherapy
are not related to a degenerative release of glial fibrillar acidic protein,
for treatment-resistant schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat.
myelin basic protein and neurone-specific enolase from glia or neurones. 2011;7:135-49.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(11):1284-7. 89. Madaan V, Bestha DP, Kolli VB. Biological markers in schizophrenia: an
71. Steiner J, Bernstein HG, Bielau H, Farkas N, Winter J, Dobrowolny H, update. Drugs Today (Barc). 2010;46(9):661-9.
et al. S100B-immunopositive glia is elevated in paranoid as compared 90. Schwarz E, Izmailov R, Spain M, Barnes A, Mapes JP, Guest PC, et al.
to residual schizophrenia: a morphometric study. J Psychiatr Res. Validation of a blood-based laboratory test to aid in the confirmation of
2008;42(10):868-76. a diagnosis of schizophrenia. Biomark Insights. 2011;5:39-47.
72. Steiner J, Marquardt N, Pauls I, Schiltz K, Rahmoune H, Bahn S, et al. 91. Dello Russo C, Gavrilyuk V, Weinberg G, Almeida A, Bolanos JP, Palmer
Human CD8(+) T cells and NK cells express and secrete S100B upon J, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma thiazolidi
stimulation. Brain Behav Immun. 2011;25(6):1233-41. nedione agonists increase glucose metabolism in astrocytes. J Biol Chem.
73. Nilsson BM, Hultman CM, Wiesel FA. Niacin skin-flush response 2003.278(8):5828-36.
and electrodermal activity in patients with schizophrenia and healthy 92. Williams AJ, Wei HH, Dave JR, Tortella FC. Acute and delayed neuroin-
controls. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006;74(5):339-46. flammatory response following experimental penetrating ballistic brain
74. Peters A. The energy request of inflammation. Endocrinology. injury in the rat. J Neuroinflammation. 2007;4:17.
2006;147(10):4550-2. 93. Landreth G. PPARgamma agonists as new therapeutic agents for the
75. Herberth M, Koethe D, Levin Y, Schwarz E, Krzyszton ND, Schoeffmann treatment of Alzheimers disease. Exp Neurol. 2006;199(2):245-8.
S, et al. Peripheral profiling analysis for bipolar disorder reveals markers 94. Kapadia R, Yi JH, Vemuganti R. Mechanisms of anti-inflammatory
associated with reduced cell survival. Proteomics. 2011;11(1):94-105. and neuroprotective actions of PPAR-gamma agonists. Front Biosci.
76. Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose tolerance in 2008;13:1813-26.
first-episode, drug-naive patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 95. Edlinger M, Ebenbichler C, Rettenbacher M, Fleischhacker WW. Treat-
2003;160(2):284-9. ment of antipsychotic-associated hyperglycemia with pioglitazone: a case
77. Guest PC, Schwarz E, Krishnamurthy D, Harris LW, Leweke FM, series. J Clin Psychopharmacol. 2007;27(4):403-4.
Rothermundt M, et al. Altered levels of circulating insulin and other 96. Berthold-Losleben M, Heitmann S, Himmerich H. Anti-inflammatory
neuroendocrine hormones associated with the onset of schizophrenia. drugs in psychiatry. Inflamm Allergy Drug Targets. 2009;8(4):266-76.
97. Laan W, Grobbee DE, Selten JP, Heijnen CJ, Kahn RS, Burger H. Adjuvant
Psychoneuroendocrinology. 2011;36(7):1092-6.
aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders:
78. Mathieu P, Pibarot P, Desprs JP. Metabolic syndrome: the danger signal
results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin
in atherosclerosis. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(3):285-302.
Psychiatry. 2010;71(5):520-7.
79. Karalis KP, Giannogonas P, Kodela E, Koutmani Y, Zoumakis M, Teli T.
98. Torrey EF, Yolken RH. Schizophrenia and toxoplasmosis. Schizophr
Mechanisms of obesity and related pathology: linking immune responses Bull. 2007;33(3):727-8.
to metabolic stress. FEBS J. 2009;276(20):5747-54. 99. Lee EB, Leng LZ, Zhang B, Kwong L, Trojanowski JQ, Abel T, et al. Tar-
80. Corcoran C, Walker E, Huot R, Mittal V, Tessner K, Kestler L, et al. The geting amyloid-beta peptide (Abeta) oligomers by passive immunization
stress cascade and schizophrenia: etiology and onset. Schizophr Bull. with a conformation-selective monoclonal antibody improves learning
2003;29(4):671-92. and memory in Abeta precursor protein (APP) transgenic mice. J Biol
81. Brenner K, Liu A, Laplante DP, Lupien S, Pruessner JC, Ciampi A, et al. Chem. 2006;281(7):4292-9.
Cortisol response to a psychosocial stressor in schizophrenia: blunted, 100. Feldmann M, Maini RN. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis:
delayed, or normal? Psychoneuroendocrinology. 2009;34(6):859-68. what have we learned? Annu Rev Immunol. 2001;19:163-96.
82. Fernandez-Egea E, Bernardo M, Donner T, Conget I, Parellada E, Justicia 101. Hansel TT, Kropshofer H, Singer T, Mitchell JA, George AJ. The
A, et al. Metabolic profile of antipsychotic-naive individuals with non- safety and side effects of monoclonal antibodies. Nat Rev Drug Discov.
affective psychosis. Br J Psychiatry. 2009;194(5):434-8. 2011;9(4):325-38.