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rev bras ortop. 2013;48(4):300-306

rev bras ortop. 2013; 48(4) :300-306 www.rbo.org.br Artigo de Revisão Uso de glucosamina e condroitina no
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Artigo de Revisão

Uso de glucosamina e condroitina no tratamento da osteoartrose: uma revisão da literatura

Osmar Valadão Lopes Júnior, a,* e André Manoel Inácio b

a Médico Ortopedista e Traumatologista. Preceptor do Serviço de Cirurgia do Joelho do Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo e Hospital São Vicente de Paulo, Passo Fundo, RS, Brasil. b Médico Ortopedista e Traumatologista. Residente (R4) do Serviço de Cirurgia do Joelho do Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo, Passo Fundo, RS, Brasil. Trabalho realizado no Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo, RS, Brasil.

informações sobre o artigo

resumo

Histórico do artigo:

Avaliar evidências que apoiem ou refutem o uso de glucosamina e condroitina no

Recebido em 28 de agosto de 2012

tratamento de pacientes com osteoartrose. Foi feita uma revisão da literatura com o uso

Aceito em 17 de dezembro de 2012

dos bancos de dados Medline, Pubmed e Cochrane Controlled Trial Register e Cochrane

Databases Systematic Reviews (Cochrane Library). Foram considerados apenas estudos com

 

Palavras-chave:

elevado nível de evidências. O estudo incluiu a análise de ensaios clínicos randomizados

Condroitina

que incluíram pelo menos 100 pacientes em cada grupo de intervenção, metanálises e

Glucosamina

revisões sistemáticas. Sete metanálises, uma revisão sistemática e cinco ensaios clínicos

Osteoartrose

randomizados preencheram os critérios de inclusão desta revisão. Frente às melhores

Revisão

evidências existentes até o momento, o uso da glucosamina sulfatada/hidroclorídrica e da

condroitina não produz benefícios clinicamente relevantes em pacientes com osteoartrose

do joelho e do quadril (nível de evidência I e grau de recomendação A). Futuros estudos com

metodologia adequada são necessários para elucidação dessa questão.

© 2013 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Publicado pela Elsevier Editora

Ltda.

Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND

*Autor para correspondência: Rua Uruguai, 2050, Passo Fundo, RS, Brasil. CEP 99010-112. E-mail: ovlopesjr@yahoo.com.br; scjp@iotrs.com.br (O.V. Lopes Júnior)

0102-3616 © 2013 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Publicado pela Elsevier Editora Ltda. doi: 10.1016/j.rbo.2012.09.007

Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND

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Use of glucosamine and chondroitin in the treatment of osteoarthritis: a literature review

 

abstract

Keywords:

To evaluate the current evidence that support or disprove the use of glucosamine and chondroitin in the treatment of patients with osteoarthritis. We performed a literature review using the databases of Medline, PubMed and the Cochrane Controlled Trial Register and Cochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library). We considered only studies with high level of evidence. The study included analysis of randomized controlled trials that included at least 100 patients in each intervention group, meta- analyzes and systematic reviews. Seven meta-analysis, one systematic review and five randomized clinical trials fit inclusion criteria of this review. Considering the best evidences until now, the use of glucosamine and chondroitin does not provide clinical relevant benefits to patients with osteoarthritis of the knee or hip (Level I of evidence and grade A of recommendation). Further trials with adequate technology are necessaries to elucidate this question. © 2013 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Published by Elsevier Editora

Chondroitin

Glucosamine

Osteoarthritis

Review

Ltda. Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND

Introdução

A osteoartrose (OA), artrose ou osteoartrite é a forma mais

frequente de artrite e é uma das principais causas de restrição

e redução da qualidade de vida da população acima dos 50

anos. A necessidade de recursos financeiros direcionados ao tratamento da OA cresce anualmente por causa do aumento da prevalência da osteoartrose. Esse aumento é causado principalmente pela maior expectativa de vida da população, o que acarreta uma maior incidência de doenças degenerativas articulares. 1

Estima-se que mais de 75% das pessoas acima de 65 anos apresentem osteoartrose em uma ou mais articulações. 2 Estudos americanos mostram que 12,1% dos indivíduos acima de 25 anos apresentam sinais e sintomas clínicos de osteoartrite e que 6% e 3% dos indivíduos acima dos 30 anos apresentam sintomatologia de osteoartrose nos joelhos e quadris, respectivamente. 3 Atualmente, no Brasil, não há estudos epidemiológicos que retratem a prevalência da osteoartrose nem tampouco a quantidade de recursos públicos empregados para o tratamento da patologia. Mesmo assim, com uma proporção de idosos acima dos 60 anos em torno de 9,9% e com uma expectativa de vida em torno de 21,3 anos, devemos considerar a osteoartrose como uma doença de interesse em saúde pública no Brasil. 4

A osteoartrose é caracterizada pela degradação da

cartilagem articular. O quadro clínico é composto por dor, rigidez, efusão e deformidades articulares. Fatores biológicos, genéticos, bioquímicos, nutricionais e mecânicos contribuem para a etiologia da osteoartrose. 3,5

A osteoartrose causa destruição da cartilagem com

subsequente perda do espaço articular. Entretanto, a

osteoartrose deve ser considerada como uma doença de toda articulação envolvendo cartilagem, ligamentos, sinóvia e osso. Sob um suposto componente genético, acredita-se que

a osteoartrose primária é desencadeada por uma sobrecarga

mecânica na cartilagem que ocasiona um ciclo vicioso inflamatório e degradação da cartilagem articular. Essa via inflamatória tem como agentes primários a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) que induzem uma maior expressão de metaloproteases e óxidos nítricos (NO), os principais agentes catabólicos envolvidos na lesão da cartilagem articular. 5,6,7

Atualmente, não há consenso a respeito do tratamento ideal da osteoartrose. Vários métodos de tratamento têm sido usados visando à melhoria da dor e do padrão funcional dos pacientes. Dentre esses métodos destacam-se os farmacológicos, os não farmacológicos (fisioterapia, terapia ocupacional, perda ponderal e exercícios), os agentes físicos, os de terapia alternativa (homeopatia, acupuntura e medicamentos fitoterápicos) e os cirúrgicos. Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) são considerados por muitos autores os medicamentos de primeira escolha para o tratamento medicamentoso da OA. 8,9 O uso dos AINES tem se mostrado eficaz no alívio da dor e na melhora da função em pacientes com osteoartrose. Entretanto, devemos considerar que os AINES são medicações sintomáticas que não estão associadas com a modificação da história natural da OA. Ainda, a principal limitação do uso crônico dos AINES é decorrente dos potenciais efeitos adversos ao sistema gastrointestinal e cardiovascular encontrados principalmente em pacientes idosos. 10 Recentemente, novos medicamentos têm sido considerados no tratamento da osteoartrose. Dentro desse novo contexto,

a glucosamina e a condroitina surgiram como opções

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biológicas para o tratamento medicamentoso. Mesmo sem evidências científicas fortes, ambos os medicamentos têm sido considerados como modificadores da história natural da osteoartrose .11 Acredita-se que a glucosamina participe como substrato na síntese de glicosaminoglicanos (GAGs), proteoglicanos

e hialuronato da cartilagem articular. Ela ainda age no

condrócito ao estimular a síntese de proteoglicanos e inibir a

síntese de metaloproteases. O uso da glucosamina é baseado em estudos feitos em modelos animais e estudos in vitro que evidenciaram normalização do metabolismo articular durante

a cicatrização de lesões condrais, além de discreta ação anti-

inflamatória. 12,13 Há três tipos de glucosaminas disponíveis no mercado: a glucosamina hidroclorídrica (retirada da casca de caranguejo), a glucosamina sulfatada (retirada da casca de camarão) e a glucosamina sintética (sulfatada). Alguns estudos mostraram que a glucosamina é mais eficiente do que o placebo na melhoria sintomática e ainda pode diminuir

a velocidade de progressão do estreitamento articular na osteoartrose. 14-19

A condroitina é um glicosaminoglicano (GAG) encontrado

em vários tecidos, inclusive na cartilagem hialina. Estudos recentes concluíram que a condroitina estimula a síntese de cartilagem, além de atuar na inibição da IL-1 e das

metaloproteases. 20 Há também evidências que indicam que

a condroitina é melhor que placebo no alívio dos sintomas, mas não se mostrou eficaz na diminuição da progressão do estreitamento articular.

O uso da associação entre glucosamina e condroitina

apresenta um pico plasmático inicial em torno de duas horas após a ingestão do medicamento e um segundo pico após 18 horas, o que indica a existência de circulação êntero-hepática. O uso de glucosamina via oral na dose única de 1.500 mg produz uma concentração plasmática de aproximadamente 10 μMol, enquanto que o uso de 500 mg tomadas três vezes ao dia gera uma concentração de apenas 3 μMol. A dose recomendada de condroitina é de 1.200 mg por dia. Adicionalmente, acredita-se que a associação de glucosamina/condroitina é absorvida satisfatoriamente por via oral por mecanismo saturável, o que é importante na prática clínica. 21

Os potenciais efeitos sinérgicos da associação de glucosamina e condroitina ainda estão sendo estudados. Recente estudo não encontrou evidências de que a associação dos medicamentos promova melhoria dos sintomas quando comparada ao placebo no tratamento de pacientes com osteoartrose. 22

A presente revisão tem como objetivo avaliar as evidências

atuais que apoiem ou refutem o uso de glucosamina e condroitina no tratamento de pacientes com osteoartrose.

Materiais e métodos

Foi feita uma revisão da literatura com o uso dos bancos de dados Medline, Pubmed e Cochrane Controlled Trial Register e Cochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library). A pesquisa usou como palavras-chaves glucosamine, chondroitin, osteoarthritis, randomised, controlled e meta-analysis. Foram

incluídos apenas estudos definidos com alta qualidade de

evidências (Nível A – segundo Oxford Centre for Evidence Based

Medicine), 23 como revisões sistemáticas, metanálises e ensaios

clínicos controlados randomizados (ECR). A população de

interesse incluiu pacientes com osteoartrose do joelho e/

ou quadril em tratamento não cirúrgico para osteoartrose

dolorosa.

Critérios de inclusão dos artigos

Foram incluídos apenas estudos definidos como de alta

qualidade de evidência (Nível A – segundo Oxford Centre for

Evidence Based Medicine): 23

- Revisões sistemáticas ou metanálises de ensaios clínicos

randomizados que avaliam o uso de glucosamina/condroitina

em humanos com osteoartrose no joelho e/ou quadril;

- Ensaios clínicos randomizados (ECR) controlados que

comparam o uso de glucosamina/condroitina com placebo

ou outro medicamento com no mínimo 24 semanas de

seguimento;

- Estudos adequadamente desenhados e que incluam pelo

menos 100 pacientes em cada intervenção (glucosamina,

condroitina, glucosamina/condroitina e placebo).

- Estudos que apresentam como desfecho primário a

avaliação da intensidade da dor e como desfecho secundário

a diminuição do espaço articular avaliado por meio de

radiografias do joelho.

Critérios de exclusão dos artigos

- Estudos em animais;

- Estudos que avaliaram a articulação têmporo-mandibular.

Resultados

Dos 413 estudos potencialmente elegíveis pesquisados

na Medline e no Pubmed (palavras-chaves: glucosamine

AND chondroitin), apenas 13 estudos incluíam a palavra

meta-analysis. Das 13 metanálises detalhadamente

avaliadas, apenas oito estudos, inclusive uma revisão

sistemática da Cochrane Collaboration, preenchiam os

critérios de inclusão com elevada qualidade das evidências

apresentadas. 15,17,18,24-27 Ainda, dos 58 potencialmente

elegíveis ensaios clínicos randomizados, apenas cinco

estudos preencheram os critérios de inclusão e foram

selecionados para elaboração desta revisão. 19,22,28-31 Todos

os ECR incluídos apresentavam um adequado delineamento

e elevada qualidade das evidências apresentadas. No

fim, 11 estudos preencheram os critérios de inclusão

para a elaboração da revisão sistemática. Os resumos e

comentários dos estudos avaliados estão inseridos nos

tabelas 1 e 2.

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Tabela 1 - Resumo dos estudos de metanálise e RS avaliados

 

Estudo (ref#)

Nível de evidência

Tipo de estudo

Parâmetros avaliados

Resultados e conclusões

[24]

1A

Metanálise (10 ECR) N = 3.803 GS/GH, CS vs placebo

Dor (VAS)

GS/ GH e CS não reduzem dor e não têm impacto no estreitamento do espaço articular.

 

Revisão sistemática (25 ECR) GS vs placebo

Metanálise

Dor/Função

Os estudos sem conflitos de interesse não demonstram benefícios com o uso de GS.

[15]

1A

Efeitos estruturais

 

Estudos heterogêneos. Conflitos de interesse. Efeitos maiores em estudos com conflitos de interesse.

[25]

1A

15

estudos

Dor

 

GH, GS

Metanálise

Dor

GS apresenta melhores resultados clínicos. Custo-efetividade não detalhado claramente.

[31]

1A

6 revisões sistemáticas

Espaço articular

 

01

Guideline GS/GH, CS

Custo-efetividade

Metanálise (6 ECR)

GS e CS retardam a progressão da osteoartrose após 2-3 anos. Efeitos discretos.

[26]

1A

N

= 1.502

Espaço articular

 

GS e CS

Metanálise 20 ECR

Maioria dos estudos apresentou erros de delineamento. CS não apresenta benefícios.

[27]

1A

N

= 3.846

Dor

 

CS vs placebo

Metanálise 15 ECR GS e CS

Dor/Diferentes

Apenas um estudo apresentou clareza na alocação. Maioria dos estudos apresentava conflitos de interesse. GS/CS eficaz no controle da dor e melhoria da função.

GS eficaz em todos os parâmetros avaliados; CS não mostrou eficácia no retardo da evolução radiológica. Futuros estudos são necessários.

[18]

1A

parâmetros avaliados

 

Metanálise

[17]

1A

GS e CS

Espaço articular

Escores funcionais

CS: sulfato de condroitina; **ECR: Ensaio Clínico Randomizado; GH: glucosamina hidroclorídrica; *GS: sulfato de glicosamina; ***VAS: avaliação da dor pela escala visual analógica. #Cochrane: revisão publicada na The Cochrane Library ## Aine: anti-inflamaório não esteroide.

Tabela 2 - Resumo dos ECR avaliados

 

Estudo (ref#)

Nível de evidência

Tipo de estudo

Parâmetros avaliados

Resultados e conclusões

 

ECR, controlado, DB

 

GH, CS ou GH+CS não reduzem dor em pacientes com osteoartrose. GH+CS pode diminuir a dor em pacientes com artrose moderada a severa.

N

=.1583

GH, CS, GH+CS,

WOMAC c/ dor Avaliação em 4, 8,16 e 24 meses

[22]

1A

celecoxib, placebo Efeito esperado de

 

melhora

 

ECR, controlado, DB

 

GS menor perda de espaço articular (p = 0,043). Discreta melhora clínica (p = 0,020). Diferença clínica irrelevante. Conflitos de interesse

N

= 212

GS 1.500 mg/dia/3

Espaço articular medial WOMAC

[19]

1A

anos vs placebo Alocação não

 

detalhada

 

ECR, controlado, DB

Espaço articular medial WOMAC Lequesne

GS menor perda de espaço articular (p = 0,001). Discreta melhora clínica 20-25%. Diferença clínica irrelevante. Conflitos de interesse.

N

= 202

[19]

1A

GS 1.500 mg/dia/3 anos vs placebo

 

ECR, controlado, DB

N

= 186

WOMAC

GS e placebo sem diferença. Seguimento curto.

[29]

1A

GS 1.500 mg/dia/12 sem vs placebo

Dor e rigidez Escore funcional

 

ECR, controlado, DB

 

N

= 622

Dor Espaço articular medial

CS promoveu melhora da dor e menor perda do espaço articular medial.

[30]

1A

CS 800 mg/dia/24 sem vs placebo

CS: sulfato de condroitina; ***DB: Estudo com cegamento duplo; **ECR: Ensaio Clínico Randomizado; GH: glucosamina hidroclorídrica; *GS: sulfato de glicosamina; ****WOMAC: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index. Lequesne; Escores usados para avaliação funcional em pacientes com osteoartrose.

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Discussão

A osteoartrose é a forma mais comum de artrite e uma das

mais frequentes causas de morbidade na população acima dos 50 anos. As articulações do joelho e do quadril estão entre as articulações mais afetadas e, certamente, por serem consideradas articulações de carga, o seu envolvimento acarreta elevado grau de limitação funcional dos membros

inferior. Com o aumento da expectativa de vida da população brasileira, o tratamento das doenças degenerativas articulares deve ser considerado assunto de interesse em saúde pública. No Brasil, não há dados precisos a respeito da prevalência da osteoartrose e nem tampouco o custo estimado do tratamento

e das despesas previdenciárias decorrentes de complicações

da osteoartrose. Nos Estados Unidos, em 2004, US$ 86 bilhões foram destinados ao tratamento da osteoartrite. A venda de medicamentos/suplementos para osteoartrose movimentou US$ 760 milhões. 32

O tratamento clínico da osteoartrose ainda é motivo de debate. Mesmo após vários anos de pesquisa e investimento, ainda existem dúvidas a respeito da eficácia do uso da glucosamina e condroitina como medicamentos modificadores da história natural da osteoartrose. A maioria dos estudos publicados até o momento carece de melhor delineamento para que se extraiam conclusões seguras. McAlindon et al. 18 avaliaram 15 ensaios clínicos randomizados (ECR) que analisaram o benefício do uso de glucosamina e condroitina no tratamento da osteoartrose de joelho e quadril. O estudo concluiu que a glucosamina e a condroitina produzem efeitos no mínimo moderados, mas a qualidade das publicações é inadequada e a quantificação do efeito apresentado é geralmente exagerada. Apenas um dos estudos incluídos tinha descrição adequada dos métodos de randomização e apenas dois incluíram a análise por intenção de tratar. Em outro aspecto interessante, a maioria dos estudos foi financiada pela indústria farmacêutica. O efeito da medicação foi menor somente quando foram considerados apenas os grandes ensaios bem delineados. Lee et al. 26 avaliaram 1.502 pacientes em uma metanálise.

O estudo teve como desfecho primário a diminuição do espaço

articular medial do joelho. Concluiu-se que o sulfato de glucosamina e o sulfato de condroitina retardam a progressão da gonartrose pela menor perda do espaço articular após três anos de uso da medicação. O efeito encontrado foi menor com o uso da condroitina. Devemos salientar que, neste estudo, não foi avaliada a melhora funcional e a diminuição da dor. Em uma interpretação crítica, lembramos que mesmo com uma diferença estatisticamente significativa em favor do uso da medicação, considerando a progressão radiológica da artrose, isso pode não estar relacionado com um desfecho clinicamente relevante.

Reichenbach et al. 27 avaliaram o uso do sulfato de condroitina isolado em 20 estudos, que totalizaram 3.846 pacientes. Concluiu que o uso da condroitina isolada não está associado com diminuição da dor e melhoria funcional. Ainda, grande parte dos estudos apresenta falhas metodológicas. Vlad et al. 25 demonstraram que a maioria dos estudos apresenta conflitos de interesse e são heterogêneos para que

possam ser avaliados em conjunto. Os efeitos positivos foram maiores nos estudos financiados pela indústria farmacêutica. Richy et al. 17 mostraram que o sulfato de glucosamina e

o sulfato de condroitina melhoram a função e retardam

a progressão da artrose, mas afirmam que novos estudos

metodologicamente qualificados são necessários para a confirmação dos resultados. Towheed et al. 15 publicaram uma importante revisão sistemática na The Cochrane Library em 2009. A revisão avaliou 25 estudos que compararam o uso de glucosamina com placebo no tratamento da osteoartrose e concluíram que, até o momento da publicação, não havia evidências fortes que justificassem o uso da glucosamina no tratamento

da osteoartrose. A revisão incluiu estudos que avaliaram dor global, função, mobilidade, redução do espaço articular

e satisfação do paciente com o tratamento. Neste trabalho,

56% dos estudos tinham alguma relação com a indústria farmacêutica. Os autores salientam que se forem avaliados apenas os estudos sem conflitos de interesse com a indústria farmacêutica, não há benefícios clinicamente relevantes com

o uso da glucosamina no tratamento da osteoartrose. Black et al., 31 em uma revisão sistemática, chegaram a conclusões inconsistentes quanto à melhoria clínica dos pacientes em uso de sulfato de glicosamina e condroitina, com apenas efeitos modestos na dor e função. Quando avaliou a redução do espaço articular, esse dado foi mais consistente, mas sem relevância cínica. Ao analisar somente o sulfato de glicosamina, observou melhoria significativa na dor, função e redução do espaço articular, mas o significado clínico desse dado não pode ser definido com clareza. Ainda nesse mesmo estudo a relação de custo-efetividade do tratamento não pôde ser demonstrada claramente.

Recentemente, Wandel et al. 24 publicaram no British Medical Journal uma metanálise que incluiu 3.803 pacientes distribuídos em 10 grandes ensaios clínicos randomizados controlados. Todos os estudos incluídos apresentavam pelo menos 100 pacientes em cada intervenção (glucosamina sulfatada/ hidroclorídrica, condroitina, glucosamina e condroitina associadas e placebo). Comparadas com placebo, a glucosamina

e a condroitina usadas isoladamente ou associadas não foram

capazes de diminuir a dor e a progressão radiológica da artrose. As diferenças encontradas foram pequenas e clinicamente irrelevantes. Os autores concluíram que os gestores da saúde pública e também os planos de saúde não devem se responsabilizar pelos custos do uso de tais medicações. Ainda, os autores afirmam que as novas prescrições de glucosamina e condroitina devam ser desencorajadas na prática clínica. Dentre os ensaios clínicos, Clegg et al. 22 publicaram um

estudo randomizado, controlado e multicêntrico, denominado GAIT, que comparou o uso de glucosamina, condroitina,

glucosamina e condroitina associados, celecoxib e placebo no tratamento clínico de pacientes com osteoartrose do joelho.

O ensaio clínico avaliou 1.583 pacientes em 13 centros de

pesquisa nos Estados Unidos. Como desfecho primário, o estudo encontrou uma diminuição de 20% da dor no Western

Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)

e OMERACT-OARSI. O resultado geral após 24 semanas de

seguimento mostrou que a glucosamina e a condroitina isoladas ou em associação não diferiram do placebo ou do

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celecoxib no controle global da dor. Entretanto, na análise dos subgrupos, a associação da glucosamina e condroitina se mostrou eficaz na diminuição da dor em pacientes com gonartrose moderada a severa. Mas sabendo que os dados não foram gerados para análise de determinado subgrupo, os resultados extraídos de um subgrupo devem servir apenas como geradores de hipótese para futuras pesquisas. Alguns autores questionam os resultados desse estudo e argumentam que nos EUA a glucosamina e a condroitina são substâncias consideradas como suplementos alimentares e não passariam por um controle rígido de qualidade. Contudo, para o estudo GAIT, o controle de qualidade foi feito pela Food and Drug Administration (FDA).

Considerações finais

Concluímos que, frente às melhores evidências existentes até o momento, o uso da glucosamina sulfatada/hidroclorídrica e da condroitina não produz benefícios clinicamente relevantes em pacientes com osteoartrose do joelho e do quadril (nível de evidência I e grau de recomendação A). Futuros estudos com metodologia adequada são necessários para elucidação dessa questão.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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