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Ações biológicas da IL-4

Ações biológicas da IL-4
Ações biológicas da IL-4

Antagonismo entre Th1 e Th2

Antagonismo entre Th1 e Th2
Antagonismo entre Th1 e Th2

Imunidade mediada por outros padrões de respostas de células T CD4+

mediada por outros padrões de respostas de células T CD4+ Patógenos extracelulares Alergia e asma Regulação
Patógenos extracelulares Alergia e asma Regulação da resposta imunológica
Patógenos extracelulares
Alergia e asma
Regulação da resposta
imunológica

Patógenos intracelulares Inflamação e autoimunidade

Patógenos extracelulares Inflamação e autoimunidade

TGF-b IL-10

TGF-b

IL-10

Como linfócitos T e B interagem para produção de anticorpos?

Como linfócitos T e B interagem para produção de anticorpos?
1. Linfócitos B, através de ligações cruzadas de seus BCRs: • reconhecem o Ag (ou

1. Linfócitos B, através de ligações cruzadas de seus BCRs:

reconhecem o Ag (ou patógeno)

internalizam e processam o Ag

sofre alterações fenotípicas e de funcionalidade

Ativação da transcrição de genes específicos • sobrevivência aumentada; proliferação • expressão aumentada
Ativação da transcrição de genes específicos • sobrevivência aumentada; proliferação • expressão aumentada

Ativação da transcrição de genes específicos

Ativação da transcrição de genes específicos • sobrevivência aumentada; proliferação • expressão aumentada

sobrevivência aumentada; proliferação

expressão aumentada de B7.1/B7.2, dos receptores de citocinas e quimiocinas

migração celular em direção as áreas ricas em linfócitos T nos linfonodos

1. Linfócitos B, através de ligação cruzadas de seus BCRs: • reconhecem o Ag (ou

1. Linfócitos B, através de ligação cruzadas de seus

BCRs:

reconhecem o Ag (ou patógeno)

internalizam e processam o Ag

sofre alterações fenotípicas e de funcionalidade

2. LB específicos ativados interagem com LT

específicos também ativados

(MHC classe II +Ag) TCR

CD40 (LB)-CD40L (LT)

no órgão linfóide periférico

no órgão linfóide periférico Após ativação do LT pela APC, o LT passa a expressar CD40L,

Após ativação do LT pela APC, o LT passa a expressar CD40L, dentre outras moléculas

Diferentes citocinas irão induzir a secreção de diferentes isótipos

Sob adequada ativação, os LB são capazes de secretar diferentes classes de Anticorpos
Sob adequada ativação, os LB são capazes
de secretar diferentes classes de Anticorpos
Sob adequada ativação, os LB são capazes de secretar diferentes classes de Anticorpos

1.

Linfócitos B, através de ligação cruzadas de seus

BCRs:

reconhecem o Ag (ou patógeno)

internalizam e processam o Ag

sofre alterações fenotípicas e de funcionalidade

Ag • sofre alterações fenotípicas e de funcionalidade 2. LB específicos ativados interagem com LT específicos

2. LB específicos ativados interagem com LT

específicos também ativados

(MHC classe II +Ag) TCR

CD40 (LB)-CD40L (LT)

3. Estas interações e a presença de determinadas

citocinas levam o LB à troca de isotipo e à

hipermutação somática

4. Interações com células dendríticas foliculares

selecionam LB específicos ao Ag

e troca

de isotipo

IL2

IL4

IL5

IL2

IL4

IL6

HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA

na zona escura do centro germinativo os genes V(D)J sofrem mutações pontuais na taxa de 1:1000 (cerca de 1000-10000 vezes maior do que mutações espontâneas)

V(D)J sofrem mutações pontuais na taxa de 1:1000 (cerca de 1000-10000 vezes maior do que mutações

HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA

na zona escura do centro germinativo os genes V(D)J sofrem mutações pontuais na taxa de 1:1000 (cerca de 1000-10000 vezes maior do que mutações espontâneas)

V(D)J sofrem mutações pontuais na taxa de 1:1000 (cerca de 1000-10000 vezes maior do que mutações

Linfócitos B ativados, que tenham finalizado o processo de

hipermutação somática, secretores de anticorpos de alta afinidade,

produzem isotipos de especificidades diferentes?

• Plasmócitos secretores ativos de anticorpos ficam alojados nos órgãos linfóides secundários (vida curta) ou

Plasmócitos secretores ativos de anticorpos ficam alojados

nos órgãos linfóides secundários (vida curta) ou na medula óssea (vida longa) _ eles não circulam

Linfócitos B específicos de memória (não secretores de

anticorpos) permanecem no centro germinativo ou recirculam

entre o baço e os linfonodos

Geração de linfócitos de memória

Geração de linfócitos de memória
Geração de linfócitos de memória • mantidas durante anos sob taxa basal de proliferação via citocinas

mantidas durante anos sob taxa basal de proliferação via citocinas IL7 e IL15

memória central: tecidos linfóides (potencial para proliferação e ativação)

memória periférica: tecidos periféricos (potencial para secreção de citocinas)

Modelos para geração de linfócitos B e T de memória

Modelos para geração de linfócitos B e T de memória

Glicolipídeos, ácidos

nucléicos, lipídeos

Natureza química Polissacarídeos, lipídeos Ácidos nucléicos (Ag polivalentes) Mudança de isótipo Maturação de

Natureza

química

Natureza química Polissacarídeos, lipídeos Ácidos nucléicos (Ag polivalentes) Mudança de isótipo Maturação de

Polissacarídeos, lipídeos Ácidos nucléicos (Ag polivalentes)

lipídeos Ácidos nucléicos (Ag polivalentes) Mudança de isótipo Maturação de afinidade sim não

Mudança de isótipo

Ácidos nucléicos (Ag polivalentes) Mudança de isótipo Maturação de afinidade sim não Linfócitos B ativados
Ácidos nucléicos (Ag polivalentes) Mudança de isótipo Maturação de afinidade sim não Linfócitos B ativados

Maturação de afinidade

sim

não

Linfócitos B ativados ativados por antígenos T-independentes podem ser induzidos a

sim secretar diferentes isotipos?

Resposta

secundária

em algumas situações

Como os Ac protegem o nosso corpo ?

Como os Ac protegem o nosso corpo ?
Como os Ac protegem o nosso corpo ?

Tolerância imunológica

Tolerância imunológica Falta de resposta imune específica aos antígenos, como resultado da inativação ou morte de

Falta de resposta imune específica aos antígenos, como resultado da inativação ou morte de linfócitos antígeno-específicos, induzida por exposição anterior a esse antígeno.

Antígenos não próprios Imunidade
Antígenos
não
próprios
Imunidade
Antígenos próprios Tolerância
Antígenos
próprios
Tolerância
próprios Imunidade Antígenos próprios Tolerância Ag próprios = autoimunidade Ag não próprios = tol
próprios Imunidade Antígenos próprios Tolerância Ag próprios = autoimunidade Ag não próprios = tol
Ag próprios = autoimunidade
Ag próprios =
autoimunidade
Ag não próprios = tol periférica
Ag não próprios
= tol periférica

Imunologia Celular e Molecular 4° edição, 2003

Indução de tolerância papel do antígeno Imunidade Tolerância Antígeno Grande, agregado, complexas, via APC ativadas
Indução de tolerância papel do antígeno
Indução de tolerância
papel do antígeno

Imunidade

Tolerância

Antígeno

Grande, agregado, complexas, via APC ativadas

Solúvel, não agregado, moléculas pequenas e simples, via APC não ativadas

Via de

administração

Subcutânea ou intra- muscular

Oral , intravenosa

Muito baixa ou muito alta

Dose do Ag

Dose ótima

Indução de tolerância Papel do organismo Imunidade Tolerância Competência imunológica Adulto, maduro Neonato,
Indução de tolerância Papel do organismo
Indução de tolerância
Papel do organismo

Imunidade

Tolerância

Competência

imunológica

Adulto, maduro

Neonato, imaturo

Estado de diferenciação das células

Diferenciadas

Em diferenciação ou em ativação

Tolerância Central O timo é o sítio de diferenciação, seleção e morte dos linfócitos T

Tolerância Central

O timo é o sítio de diferenciação, seleção e morte dos linfócitos T

1 -5% dos timócitos deixam o timo como células T maduras

50 milhões de timócitos são gerados/dia, mas apenas um milhão sobrevive

98 % das mortes são por apoptose

A medula óssea é o sítio de seleção dos linfócitos B

manutenção da irresponsividade a antígenos timo - independentes como polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucléicos

prevenção de respostas de auto - anticorpos

Tolerância Central Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos próprios) porque os linfócitos

Tolerância Central

Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos

próprios) porque os linfócitos que reconhecem antígenos próprios

são destruídos ou inativados, ou mudam sua especificidade.

Tolerância Periférica  Linfócitos maduros  (Orgãos linfóides periféricos e mucosas)  Deleção

Tolerância Periférica

Tolerância Periférica  Linfócitos maduros  (Orgãos linfóides periféricos e mucosas)  Deleção

Linfócitos maduros

(Orgãos linfóides periféricos e mucosas)

Deleção clonal

Anergia clonal

Regulação

Células reguladoras (CD4 + CD25 + , T  + , NKT)

Citocinas supressoras ( IL-10, IL-16, TGF-)

Anergia clonal em células T Ausência do 2 ° sinal Anergia  Exposição de grandes

Anergia clonal em células T

Anergia clonal em células T Ausência do 2 ° sinal Anergia  Exposição de grandes quantidades
Anergia clonal em células T Ausência do 2 ° sinal Anergia  Exposição de grandes quantidades

Ausência do

2° sinal

Anergia clonal em células T Ausência do 2 ° sinal Anergia  Exposição de grandes quantidades

Anergia

Exposição de grandes

quantidades de Ag

Apresentação não

apropriada do Ag

Ausência de fatores co-

estimulatórios

Anergia clonal em células T Possíveis explicações:  bloqueio na transdução de sinal induzida pelo

Anergia clonal em células T

Possíveis explicações:

bloqueio na transdução de sinal induzida pelo TCR

degradação de moléculas envolvidas na transdução de

sinal induzida pelo TCR via proteassoma

aumento na expressão de moléculas inibidoras da

ativação celular (antagonistas de B7.1/B7.2)

Deleção clonal
Deleção
clonal
Tolerância Periférica A ausência de sinais e Barreiras Anatômicas Levam as Células T autoreativas à
Tolerância Periférica
A ausência de sinais e Barreiras Anatômicas
Levam as Células T autoreativas à ignorar o auto-Ags
Ignorância Imunológica (Ausência de Sinais, Barreiras Anatômicas)
Tolerância oral
Sítios Imunoprivilegiados -Orgão Reprodutor -Câmara anterior do globo ocular -Cérebro -Placenta
Sítios Imunoprivilegiados
-Orgão Reprodutor
-Câmara anterior do globo ocular
-Cérebro
-Placenta
Tolerância oral - Altas doses do Ag – morte por exaustão celular - Baixas doses
Tolerância oral
- Altas doses do Ag – morte por exaustão celular
- Baixas doses do Ag – ausência de co-estímulo
apropriado

Tolerância Periférica

Interrupção Ativação/ Funcionalidade (Sinais Co-estimulatórios Inibitórios)
Interrupção Ativação/ Funcionalidade (Sinais Co-estimulatórios Inibitórios)
Células reguladoras

Células reguladoras

Células reguladoras
Quebra da tolerância  Anormalidades na seleção dos linfócitos T e B  Inflamação /
Quebra da tolerância
Quebra da tolerância

Anormalidades na seleção dos linfócitos T e B

Inflamação / Infecção

Ativação policlonal

Citocinas em alta concentração

Expressão de MHC

Exposição de Ag de sítios imunoprivilegiados

Fatores genéticos

Fatores ambientais / hormonais

Quebra da Tolerância Imunológica  Indução e Polarização da Resposta Imune (Th1,Th2, Th17)  Reações
Quebra da Tolerância Imunológica
Indução e Polarização da Resposta Imune (Th1,Th2, Th17)
Reações de Hipersensibilidade
Doenças Autoimunes/Alergias/Rejeição de Transplantes