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Produo Industrial de Medicamentos

Produo Industrial de
Medicamentos

Professor Osvaldo Cirilo


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Produo Industrial de Medicamentos

Sumrio
Formas Farmacuticas Lquidas 3

Solues 3
pH 4
Constante Dieltrica 5
Solubilizao 6
Modificao Qumica do Frmaco 7
Conservantes 7
Caractersticas Subjetivas do Produto 10
Edulcorantes 10
Viscosidade 11
Aromatizantes 11
Aspecto 12
Estabilidade Qumica 13
Estabilidade Fsica 13
Processo Produtivo 15
Insumos Farmacuticos 15
Equipamentos 16
Tcnica de Preparao 17
Envase 19

Suspenses 21
Fases das Suspenses 22
Consideraes Tericas sobre Suspenses 22
Formulao de Suspenses 23
Reologia das Suspenses 24
Tcnica de Preparao das Suspenses 24
Tipos de Suspenses 25
Suspenses de Anticidos 25
Consideraes Biofarmacuticas 26
Produo Industrial das Suspenses 27

Lquidos Estreis 27
Exigncias da Legislao Sanitria 27
reas Limpas 27

Referncias 29

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Formas Farmacuticas Lquidas para os quais os mtodos cientficos no podem


ser aplicados devidamente para um sistema lquido.
Assim, o desenvolvimento de formulaes para
Solues sistemas lquidos resulta de uma mistura de rigor
cientfico e da arte farmacutica.
O uso de medicamentos na forma de lquidos
por via oral tem sido justificado pela fcil e prtica
Se uma substncia se dissolve ou no num dado
administrao a pacientes que tenham dificuldade
sistema, e a extenso com que isso ocorre, depende
em deglutir as formas farmacuticas slidas, por
largamente da natureza e intensidade das foras
exemplo, comprimidos ou cpsulas. Com raras
presentes no soluto, do solvente e da interao resultante
excees, um frmaco precisa estar em soluo para
soluto-solvente. A natureza dessas energias de interao
ser absorvido. Quando administrado em soluo, est
e a presena de fatores eletrostticos e estricos na
disponvel imediatamente para absoro e, na maioria
determinao da solubilidade das substncias em vrias
dos casos, isso ocorre mais rpida e eficientemente
classes foi estudada por Martin et al. (1969).
do que a mesma quantidade administrada por forma
farmacutica slida.
A solubilidade de um frmaco em equilbrio deve
ser determinada num solvente que idntico quele
A formulao de solues apresenta muitos
que se pretende usar no produto final. Isto pode ser
problemas tcnicos para o farmacutico industrial.
feito rapidamente colocando-se o excesso de frmaco
Alguns frmacos so instveis, propriedade que
(que deve estar finamente pulverizado para minimizar
aumentada quando ele se encontra em soluo.
o tempo necessrio para se obter o equilbrio) num
Outro aspecto que so necessrias tcnicas
frasco juntamente com o solvente.
especiais para solubilizar frmacos pouco solveis.
A preparao final tem que satisfazer os requisitos
O frasco, fechado hermeticamente, ento
de uma preparao farmacutica quanto a sabor,
agitado a uma temperatura constante, e a quantidade
aparncia e viscosidade.
de frmaco em soluo, determinada periodicamente
por doseamento de uma amostra filtrada do
Nesta abordagem, apresentam-se esses fatores
sobrenadante. Considera-se que o equilbrio foi
particularmente importantes na formulao e
alcanado quando duas amostragens sucessivas
produo de solues. As vrias formas farmacuticas
apresentem o mesmo resultado.
que se encontram nesta classificao geral so
tratadas como um grupo, no se abordando cada Nos processos industriais de fabricao de
uma individualmente, embora sejam apresentados medicamentos lquidos, os estudos de solubilidade
exemplos especficos para ilustrar a aplicao dos so normalmente levados a cabo a temperaturas
princpios discutidos. fixas, preferencialmente ligeiramente superiores
ambiente (ex. 30 C), para que as condies
Para superar os possveis problemas encontrados constantes possam ser mantidas independentemente
no desenvolvimento de formulaes para preparaes das variaes normais da temperatura do laboratrio.
lquidas, necessrio adotar-se um de dois tipos
de atitude perante a investigao. Por um lado, os Durante a determinao, possvel que acontea
fatores de solubilidade e estabilidade podem ser que o produto seja exposto a uma gama alargada
abordados com a preciso associada s cincias de temperaturas. Por essa razo, importante que
exatas, e, por outro lado, o sabor e outros caracteres se tenha informao relativamente influncia
organolpticos continuam a ser fatores subjetivos desse fator sobre a solubilidade do composto. Como

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regra, a soluo deve ser preparada de modo que O mecanismo responsvel pelo aumento
a solubilidade do soluto no seja alcanada mesmo da solubilidade pela cossolvncia no est
para temperaturas da ordem dos 4 C. A estratgia a completamente entendido. Tem-se sugerido que um
adotar, quando a concentrao necessria do frmaco sistema de cossolventes atue pela reduo da tenso
exceda a sua solubilidade, depende da natureza interfacial entre as solues predominantemente
qumica dele e do tipo de produto desejado. aquosas e o soluto hidrofbico.

pH Por exemplo, estudos recentes mostraram que


as amidas se adsorvem ao soluto na interface com
Um nmero elevado de frmacos usados a gua e, consequentemente, diminuem a superfcie
atualmente em quimioterapia so cidos fracos ou hidrofbica, logo a tenso interfacial soluto/gua. Como
bases fracas. A solubilidade desses frmacos pode resultado, a parte solvel hidroflica do cossolvente
ser influenciada grandemente pelo pH do meio em permanece orientada em direo fase aquosa.
que se encontram. Pela aplicao da lei da ao das
massas, a solubilidade de cidos fracos ou de bases Alguns investigadores tm estudado esse fenmeno
fracas pode ser prevista, como funo do pH com um como resultado da solubilidade, independentemente
grau considervel de preciso. do soluto, em vrios cossolventes. Essa abordagem
constitui obviamente uma simplificao grosseira,
Para muitos frmacos, um ajustamento do pH uma vez que a solubilidade da substncia numa
no constitui a forma apropriada para produzir uma mistura de solventes normalmente diferente do
soluo adequada. No caso de cidos ou bases valor previsto quando considerada nos solventes
muito fracos, o pH necessrio pode ser inaceitvel puros. Por exemplo, o fenobarbital no dissociado
em termos de consideraes fisiolgicas ou devido tem uma solubilidade de aproximadamente 1,2 g/L
ao efeito de pHs extremos sobre a estabilidade dos em gua e 13 g/L em lcool etlico.
adjuvantes da formulao (tais como os acares ou
aromatizantes) ou mesmo do frmaco. A proporo dos solventes, bem como o pH,
podem alterar a solubilidade dos compostos. O
A solubilidade de no eletrlitos no deve ser etanol, o sorbitol, a glicerina, o propilenoglicol e
afetada pela concentrao de prtons. Nesses casos, alguns polmeros da famlia do polietilenoglicol
a obteno de uma soluo deve ser feita pelo uso representam um nmero limitado de cossolventes
de cossolventes, solubilizao, complexao ou, em que so duplamente teis e aceitveis na formulao
circunstncias especiais, modificao qumica do de solues aquosas lquidas.
frmaco para obter-se um composto mais solvel.
Spiegel e Noseworthy (1963 apud LACHMAN et
Cossolventes al., 2001), na sua monografia sobre solventes no
aquosos usados em produtos parentricos, citam um
Eletrlitos fracos e molculas no polares nmero de solventes que tambm podem ser teis
apresentam, normalmente, uma solubilidade em sistemas lquidos orais.
reduzida em gua. Essa solubilidade pode
normalmente ser aumentada pela adio de um Estes incluem o dimetilcetal de glicerol, a
solvente auxiliar. O processo conhecido como glicerina-formol, a dimetilacetarnida, o glicofurol,
cossolvncia, e os solventes usados em combinao a N-(hidroxietil)-lactamida, o lactato de etilo, o
para aumentar a solubilidade do soluto so carbonato de etilo e o 1,3-butilenoglicol. No entanto,
conhecidos como cossolventes. deve-se realar que, com a exceo possvel da

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dimetilacetamida, estes podem no ser aceitveis Constante Dieltrica


para uso sistmico. A dimetilacetamida tem sido
usada como cossolvente em produtos parentricos, Uma abordagem mais pragmtica, embora menos
mas o seu uso em sistemas para administrao rigorosa, ao problema da solubilidade pode ser feita
considerando as caractersticas dieltricas associadas
oral est bastante limitado devido dificuldade em
a ela. De acordo com essa teoria, qualquer soluto
mascarar o seu odor e sabor desagradveis.
apresenta uma solubilidade mxima para um
determinado sistema de solventes, para uma ou mais
Assim, o espectro dos solventes a partir do qual se
constantes dieltricas especficas.
pode fazer uma seleo bastante apertado, apesar
da frequncia do seu uso ser elevada, tal como est A solubilidade absoluta de um soluto pode variar
patente na reviso das frmulas para uma variedade consideravelmente em dois solventes diferentes
de solues orais, oficiais ou no. para a mesma constante dieltrica, mas o perfil de
solubilidade como funo da constante dieltrica
Os cossolventes so empregados no s para parece ser idntico.
alterar a solubilidade do frmaco, mas tambm para
melhorar a dos constituintes volteis usados para Os perfis de solubilidade em funo das constantes
conferir um aroma e sabor desejveis ao produto. dieltricas tm sido apresentados na literatura para
A maioria dos resultados experimentais sobre a vrios materiais com aplicao em Farmcia numa
solubilidade dos solutos em misturas de solventes variedade de sistemas de solventes lquidos, por
tem sido apresentada em funo da composio do exemplo, barbituratos, parabenos, derivados da
solvente, sem que se apresente uma justificao para xantina, antipirina e aminopirina. Com efeito, as
os resultados. constantes dieltricas da maioria dos solventes
usados em Farmcia so conhecidas.
Recentemente, tem-se dado uma importncia
maior ao entendimento dos princpios bsicos Tm sido apresentados valores para algumas
que explicam esse fenmeno, com o objetivo do misturas binrias e ternrias e, caso no se encontre
desenvolvimento de uma abordagem matemtica referidas na literatura, podem ser facilmente
para a interpretao e previso do comportamento estimadas. Pode-se recorrer a equaes que incluam
da solubilidade. as constantes dieltricas e o ponto de ebulio molal
de solvente para se determinar as suas solubilidades
e as de misturas de solventes miscveis. O uso de cada
Hildebrand e Scott (1962) desenvolveram uma
equao varia dependendo dos valores da literatura
equao que constitui uma medida termodinmica
e/ou do equipamento de laboratrio disponvel.
das foras de coeso que existem entre as molculas
de uma substncia homognea.
Para determinar o ponto dieltrico da substncia
de interesse, so usadas misturas de gua-dioxano,
Esse nmero referido frequentemente como o com constantes dieltricas conhecidas. Assim,
parmetro de solubilidade de Hildebrand. Existem a constante dieltrica para a qual a solubilidade
vrias limitaes quanto aplicao na prtica do mxima conseguida pode, ento, ser determinada,
conceito do parmetro de solubilidade a sistemas e o sistema mais apropriado, selecionado na base
farmacuticos, pois a abordagem restrita ao que dos requisitos de solubilidade, estabilidade e
Hildelbrand denomina solues regulares. caractersticas organolpticas.

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Solubilizao sistemas farmacuticos e os tipos de frmacos


para os quais esses agentes tm sido eficazes. A
A solubilizao foi definida por MacBain (1942) aceitao desses tensioativos para uso oral deve ser
como a passagem espontnea de molculas de soluto determinada individualmente.
pouco solveis em gua para uma soluo contendo
um tensioativo, sabo ou detergente, na qual uma Na tabela, observa-se imediatamente que uma
soluo termodinamicamente estvel formada. grande variedade de substncias pode ser solubilizada.
MacBain (1942) afirma que qualquer material
O mecanismo que explica esse fenmeno tem pode ser solubilizado em qualquer solvente pela
sido estudado com grande profundidade atendendo escolha adequada de um agente de solubilizao. A
propriedade de os agentes tensioativos formarem afirmao pode ser verdadeira, mas as questes que
agregados coloidais conhecidos como micelas. se levantam e que tm que ser respondidas so: at
Quando se adicionam agentes tensioativos a um que ponto pode a substncia ser solubilizada? Como
lquido em concentraes reduzidas, eles tendem a se seleciona o agente solubilizante adequado? Que
orientar-se na interface ar-lquido. efeito ter o agente solubilizante sobre estabilidade,
eficcia e caractersticas fsicas do produto?
medida que mais tensioativo adicionado,
a interface toma-se completamente ocupada, e Tem-se observado normalmente que um agente
o excesso de molculas forado a passar para o ativo lioflico, com um valor para o equilbrio hidroflico-
lquido com o aumento subsequente da concentrao, lipoflico superior a 15, constitui o melhor agente
que faz com que as suas molculas comecem a solubilizante. A seleo final dos agentes solubilizantes
formar agregados orientados, ou micelas, no seio do deve ser baseada em estudos de solubilidade de fase
lquido. Essa mudana de orientao ocorre bastante de uma forma idntica usada por Guttman et al.
rapidamente, e a concentrao de tensioativo para (1941) nos seus estudos respeitantes solubilizao
a qual ela ocorre conhecida como concentrao da prednisolona e do flor meta com Triton WR
micelar crtica (CMC). 133,939. Esses investigadores determinaram a
solubilidade, em equilbrio a 25 C, de esteroides em
Cr-se que a solubilizao ocorre devido a o funo da concentrao de tensioativo.
soluto dissolver-se nas micelas ou ser adsorvido
sua superfcie. Assim, a capacidade dos sistemas Os fabricantes mais importantes de agentes
com tensioativo em dissolver ou solubilizar materiais tensioativos tm desenvolvido estudos alargados
insolveis em gua aumenta bruscamente com a sobre os efeitos fisiolgicos dos produtos que
concentrao micelar crtica, continuando a aumentar recomendam para aplicao farmacutica. Embora
com a concentrao das micelas. os agentes sejam eles mesmos no txicos, o seu
uso deve ser compensado com um entendimento
completo dos efeitos secundrios que possam advir.
Faz muitos anos que os agentes de solubilizao
so usados em sistemas farmacuticos. Desde 1868,
Enquanto que os tensioativos no txicos melhoram
sabe-se que o colesterol mais solvel em solues
a estabilidade da vitamina A, outros apresentam
aquosas com um tensioativo do que na prpria gua. um efeito prejudicial sobre os componentes da
Recentemente, a aplicao do efeito de solubilizao formulao, tais como os corantes. A adio de
a sistemas farmacuticos tem aumentado muito. agentes tensioativos a sistemas contendo frmacos
Na tabela abaixo, apresenta-se o tipo de agentes tem, em alguns casos, aumentado a absoro
de solubilizao usados mais frequentemente em gastrointestinal e a atividade farmacolgica.

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De importncia comparvel o efeito que eles podem ter sobre os adjuvantes da formulao. A atividade
de alguns agentes conservantes pode ser afetada significativamente devido presena de certos tensioativos,
comprometendo a eficcia do conservante na formulao.

Tabela 1 Agentes de solubilizao usados em formulaes lquidas

Solubilizante Solubilizado
Polioxietilenossorbitano Acetomenaftona
(Tweens )
R
Barbital
Cafena
Benzocana
Cloranfenicol
Acetato de cortisona
Ciclocumarol
Acetato de desoxicorticosterona
Dicumarol
Dienestrol
Dietilestilbestrol
Digitoxina
Metiltestosterona
Fenobarbital
Progesterona
Reserpina
Testosterona
Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E
Vitamina K
teres do monoalquilpolioxietileno leos essenciais
(BrijR e MirjR) Benzocana
Derivados do cido benzoico
leos volteis
Cloroxilenol
Monosteres da sacarose Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E

Modificao Qumica do Frmaco estudos sobre a atividade biolgica, toxicidade aguda


e crnica, avaliao farmacutica e ensaios clnicos.
Muitos frmacos pouco solveis em gua podem Essa atitude pode ser justificada exclusivamente se
ser modificados quimicamente, originando derivados no existir outra estratgia disponvel.
solveis em gua. Essa estratgia tem tido bastante
sucesso no caso dos corticosteroides. Por exemplo, a Conservantes
solubilidade da betametasona em gua 5,8 mg/100
mL a 25 C. A solubilidade do seu ster-21 fosfato Atualmente, formas farmacuticas lquidas tm
dissdico superior a 10 g/100 mL, um aumento da atrado ateno quanto sua estabilidade nos
solubilidade superior a 1.500 vezes. processos industriais de fabricao. Contudo, tm sido
relatados dados clnicos que atestam complicaes
No entanto, essa estratgia tem limitaes revelando contaminao microbiolgica de produtos
prticas severas, por exemplo, os novos derivados para administrao oral e tpica originados em vrios
tm que ser sujeitos ao mesmo protocolo de estudo pases europeus e nos Estados Unidos. Numerosos
do que o composto que lhes deu origem, incluindo recalls de produtos, regulamentao e limites mais

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apertados tm dado nova nfase necessidade de Os agentes antimicrobianos que tm sido usados
o formulador considerar cuidadosamente todos os como conservantes podem ser classificados em
aspectos do sistema de conservao escolhido para quatro grupos principais: cidos, neutros, mercricos
uma frmula particular. e compostos de amnio quaternrio. A tabela 2 abaixo
apresenta alguns dos membros representativos
Alm de representar um problema de sade desses grupos e as gamas de concentrao em que
pblica para o paciente, o crescimento microbiolgico tm sido usadas.
pode levar ao prejuzo da imagem no mercado
do medicamento devido a problemas com a sua Tabela 2 - Alguns conservantes de uso farmacutico
estabilidade. Fontes de contaminao a considerar so
as matrias-primas, os equipamentos utilizados nos Classe Concentrao
Usual (%)
processos de fabricao, o ambiente da produo, os
Acdico
operadores, os materiais de embalagem e o prprio
Fenol 0,2 0,5
usurio do medicamento.
Clorocresol 0,05 0,1
O-fenilfenol 0,005 0,0
As tcnicas de produo que permitem minimizar steres alqulicos do cido 0,001 0,2
a contaminao microbiolgica so apresentadas p-hidroxibenzico
no captulo Consideraes sobre a Produo, cido benzoico e seus sais 0,1 0,3
enquanto que esta seo diz respeito aos sistemas cido brico e seus sais 0,5 1,0

de conservao para produtos lquidos. cido srbico e seus sais 0,05 0,2
Mercricos
Timerosal 0,001 0,1
Um conservante ideal pode ser definido
Acetato e nitrato fenilmercrico 0,002 0,005
qualitativamente como aquele que atende aos
Nitromersol 0,001 0,02
seguintes critrios:
Neutros
clorobutanol 0,5
Eficaz contra um espectro largo de lcool benzlico 1,0
microrganismos. lcool beta-feniletlico 0,2 1,0
Estvel fsica, qumica e microbiologicamente Alcalinos
durante o prazo de validade do produto. Cloreto de benzalcnio 0,004 0,02
Atxico, no irritante, solvel no meio a Cloreto de cetilpiridnio 0,01 0,02
conservar, compatvel com outros componentes
da formulao. Os fenis so provavelmente os compostos usados
Organolepticamente aceitvel no que diz h mais tempo e aqueles que melhor so conhecidos,
respeito ao sabor e ao cheiro nas concentraes mas s alguns so usados em preparaes orais
usadas. devido ao seu odor caracterstico e instabilidade em
presena do oxignio. Os elementos mais teis desse
No existe um nico conservante que satisfaa grupo so os steres do cido para-hidroxibenzoico e
todos esses requisitos para todas as formulaes. A os sais do cido srbico ou do cido benzoico. Esses
seleo de um sistema conservante tem que ser feita compostos so bastante solveis em meios aquosos,
caso a caso, recorrendo-se a informao publicada tendo-se demonstrado que possuem propriedades
ou gerada na empresa farmacutica em estudos antifngicas e antibacterianas.
sobre o assunto. Frequentemente, necessria uma
combinao de dois ou mais conservantes para se Frequentemente, a combinao de dois ou mais
alcanar o efeito antimicrobiano desejado. steres do cido para-hidroxibenzoico usada para

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se atingirem os efeitos antimicrobianos desejados. possvel, no entanto, por uma diluio da


Por exemplo, os cidos metil e propilpara- sacarose que ocorra superfcie do xarope contido
hidroxibenzoico so bastante usados em conjunto, num recipiente fechado, como consequncia da
numa razo de 10 para 1, respectivamente. A evaporao do solvente seguida da sua condensao,
utilizao de mais do que um ster torna possvel que a camada diluda resultante passe a constituir
uma concentrao total de conservante superior um meio excelente para o crescimento bacteriano
devido s solubilidades independentes de cada um e fngico. No entanto, esses produtos devem ser
e, de acordo com alguns investigadores, serve para concebidos para que, mesmo aps a diluio, no
potenciar o efeito antimicrobiano. permitam o crescimento microbiano.

As solubilidades das sries de parabenos foram Esse objetivo pode ser alcanado por incorporao
estudadas para quatro temperaturas. Elas foram de uma quantidade suficiente de conservante para
expressas em termos de energia livre ideal, real que a amostra diluda resista ao crescimento dos
e de excesso. microrganismos ou, alternativamente, por incluso
de, aproximadamente, 5% a 10% de etanol na
As trs classes restantes de conservantes tm formulao. A presso de vapor do etanol, sendo
sido bastante usadas em produtos oftlmicos, nasais superior da gua, vaporiza-se, concentrando-se
e parentricos, mas pouco em sistemas orais. Os superfcie do lquido na zona da tampa, prevenindo
conservantes neutros so todos lcoois volteis, e ou, pelo menos, minimizando o crescimento
a sua volatilidade apresenta problemas de cheiro, potencial dos microrganismos, em virtude da menor
concentrao superfcie.
bem como preocupaes de perda da capacidade
conservante com o envelhecimento. Os compostos
Um sistema com conservantes devidamente
de mercrio e os de amnio quaternrio so
concebido tem que reter a sua atividade
conservantes excelentes.
antimicrobiana durante o prazo de validade do
medicamento. Para que seja garantido esse princpio,
Esto, no entanto, sujeitos a uma variedade
as caractersticas do conservante do medicamento na
de incompatibilidades: os compostos mercricos
sua forma final (incluindo formulao e embalagem)
so reduzidos rapidamente a mercrio livre, tm que ser estudadas em funo do tempo. Esses
enquanto que os compostos quaternrios so estudos atualmente so realizados juntamente com o
inativados por uma variedade de substncias desenvolvimento do produto farmacutico, incluindo
aninicas. As incompatibilidades comuns para os estudos de estabilidade.
estes e outros conservantes foram apresentadas
por Lachman et al (2001). O melhor mtodo para demonstrar as caractersticas
de um conservante por avaliao microbiolgica.
Os xaropes que contm aproximadamente 85% Para se determinar se um organismo especfico
de acar resistem ao crescimento bacteriano em prejudicial, deve-se considerar a natureza do
virtude do efeito osmtico que provocam sobre produto, a sua dose, o estado de sade do paciente e
os microrganismos. Os que contm menos do que os relatrios clnicos sobre a frequncia e a gravidade
85% de sacarose, mas uma concentrao suficiente das infeces causadas pelo microrganismo.
de um poliol (tal como o sorbitol, a glicerina, o
propilenoglicol ou o polietilenoglicol), tm um efeito A FDA faz a distino entre microrganismos que
exosmtico sobre os microrganismos, resistindo da no podem e aqueles que no devem estar presentes
mesma forma ao crescimento de bactrias. na preparao. O primeiro grupo caracteriza-se por

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dois fatores: patogenicidade do organismo e local de Edulcorantes


utilizao. Enquanto isso, o segundo baseia-se num
fator adicional: o estado de sade do paciente. Os Quando necessrio usar edulcorantes numa
compndios oficiais esto continuamente a avaliar formulao, estes constituem a maior parte do teor
os seus padres de acordo com os resultados e de slidos nas formas farmacuticas. De todos os
indicaes da FDA. edulcorantes, a sacarose , talvez, o mais usado.
solvel em meio aquoso, permitindo a preparao de
Microrganismos tidos normalmente como solues com 85% de sacarose.
indesejveis em sistemas orais incluem espcies de
Salmonella, E. coli, espcies de Enterobacter, espcies Encontra-se disponvel em formas bastante
de Pseudomonas (vulgarmente a P. aeroginosa, as purificadas a um custo acessvel, sendo qumica e
espcies proteolticas de Clostridium e a Candida fisicamente estvel na gama de pH entre 4 e 8.
albicans). Por isso, algumas formas farmacuticas frequentemente usada em conjunto com sorbitol,
glicerina e outros poliis que, cr-se, reduzem a
lquidas (ex. colrios) tm que ser produzidas em
tendncia da sacarose em cristalizar-se.
condies asspticas e mantidas em condies estreis.

Uma das manifestaes da cristalizao da


A anlise qumica do constituinte antimicrobiano
sacarose revela-se pelo bloqueamento da tampa
permite frequentemente detectar uma interao
do frasco que ocorre quando o produto se cristaliza
com outro excipiente na formulao, mas ela pode na rosca da tampa e interfere com a abertura do
ser enganadora. Tm sido observadas interaes frasco. Esse fenmeno tem sido estudado, e alguns
moleculares entre os conservantes e outros adjuvantes, veculos contendo sacarose, glucose, sorbitol e
tais como os tensioativos e os derivados da celulose. glicerina apresentam esse problema, mesmo que o
medicamento e a resistncia ao fecho da cpsula
Por exemplo, tem-se mostrado que o Tween 80 sejam adequadas.
interage muito com os steres metil e propil do cido
para-hidroxibenzoico e que o complexo conservante A glucose em soluo tem propriedades de adoante
tensioativo no possui atividade antimicrobiana. A e espessante em formas lquidas. Ela prepara-se pela
anlise qumica dos steres do para-hidroxibenzoato hidrlise parcial do amido em presena de um cido
no diferenciaria entre a substncia que se encontra forte e contm como componente principal dextrose,
com pequenas quantidades de dextrinas e maltose,
complexada, ou ligada (inativa microbiologicamente)
de uma forma idntica do mel e dos melaos, mas
e a livre (microbiologicamente ativa).
em menor grau.

Caractersticas Subjetivas do Produto Essa substncia confere um odor e sabor


caractersticos s formulaes em que usada.
Muitas qualidades do produto, tais como o sabor e a Embora a glucose em soluo no seja uma entidade
aparncia, no podem ser medidas quantitativamente. quimicamente pura, o seu mtodo de produo pode
Essas caractersticas so referidas em outra seco. ser bem controlado, e a variabilidade entre lotes no
O valor de um medicamento determinado pelo seu normalmente um problema significativo.
significado mdico e pelo seu sucesso comercial.
Um desempenho satisfatrio, de acordo com esses O mesmo no verdade para materiais como
parmetros, s pode ser alcanado com um produto mel e melaos. A qualidade dessas substncias varia
que adequado para uso e aceitvel pelo doente. dependendo da fonte de que so obtidos e, se esta

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mantida constante, depende da poca do ano em Esses compostos formam solues em gua
que so produzidos e de outros fatores naturais, que so estveis numa gama de Hs, alargada. Por
sobre os quais no se tem controle. O uso desses e exemplo, a metilcelulose e a carboximetilcelulose
de outros materiais que ocorrem naturalmente deve esto disponveis em vrios graus de viscosidade.
ser previsto por um controle de qualidade rigoroso A carboximetilcelulose pode ser usada em solues
que garanta a uniformidade do produto. contendo concentraes elevadas de lcool (at
50%) sem que precipite.
A sacarina usada como acar de substituio, e
os poliis, como adoantes. A sacarina, por exemplo,
No entanto, quando em presena de ons di
aproximadamente 250 a 500 vezes mais doce do
ou trivalentes, tais como o Ca2+, o Al3+ ou o Fe3+,
que o acar, mas pode deixar um travo amargo se
precipita-se como um sal insolvel. Os vrios tipos
no for devidamente usada na frmula.
de metilcelulose no formam sais insolveis com ons
O aspartame usado em vrios pases como metlicos, mas podem tornar-se insolveis quando
ingrediente na alimentao ou em medicamentos. a concentrao de eletrlitos, ou outros materiais
Trata-se do ster metlico do cido asprtico e da dissolvidos, excede certos limites. Esses limites
fenilalanina. O aspartame cerca de 200 vezes mais podem variar em solues contendo eletrlitos em
doce do que a sacarose e no deixa travo amargo concentraes entre cerca de 2% e 40%, dependendo
como a sacarina. do eletrlito e do tipo de metilcelulose envolvida.

A solubilidade em gua bastante adequada para


ser considerada a sua incluso numa formulao. Os polmeros que levem ao aumento da
Embora seja bastante estvel em p seco, a sua viscosidade devem ser usados com precauo. Sabe-
estabilidade em soluo aquosa muito dependente se que podem formar complexos moleculares com
do pH (entre 3,5 e 5) e da temperatura (temperaturas os compostos orgnicos e inorgnicos e, se assim
baixas promover precipitao). ocorrer, influenciam a atividade deles. aceitvel que
sistemas muito viscosos, que resistam diluio pelos
O efeito edulcorante do aspartame tem um
efeito sinrgico com sacarina, sacarose, glucose e fluidos gastrointestinais, podem impedir a libertao
ciclamato. Alm disso, as suas propriedades tm sido do frmaco e a sua absoro.
melhoradas usando bicarbonato de sdio, gluconatos
e lactose. Para mais informao, o formulador deve Aromatizantes
consultar a reviso de conjunto por Beck sobre a
utilizao de aspartame nos alimentos. A aromatizao pode ser dividida em duas
categorias importantes: seleo e avaliao. Muito
Viscosidade se tem escrito acerca de ambos os aspectos da
aromatizao em formulaes, mas a seleo de
Por vezes, desejvel aumentar a viscosidade de
um aromatizante continua a basear-se em critrios
um lquido para servir como adjuvante do paladar
ou para melhorar o escoamento, o que pode ser empricos a partir das quatro sensaes bsicas:
conseguido pelo aumento da concentrao de acar salgado, amargo, doce e cido. Janovsky (1960) e
ou por incorporao de agentes que controlem Wesley (1957) sugerem alguns princpios gerais
a viscosidade, tais como a polivinilpirrolidona ou que devem ser considerados quando da seleo dos
vrios derivados da celulose (ex. metilcelulose ou aromatizantes para mascarar alguns tipos especiais
carboximetilcelulose de sdio). de sabor (ver Tabela 3).

11
Produo Industrial de Medicamentos

Tabela 3 - Seleo do aromatizante As fases iniciais de aromatizao devem ser


Sabor Aroma recomendado levadas a cabo em amostras diludas. Isso pode ser
Salgado Caramelo, maple, damasco, pssego, baunilha, hortel feito por preparao de veculos aromatizados e pela
Amargo Cereja selvagem, noz, menta, adio sucessiva do frmaco ou outros componentes
maracuj, especiarias, anis
da formulao que conferem o sabor desagradvel
Doce Frutos e bagas, baunilha
preparao. A concentrao na qual o sabor do
cido Sabores ctricos, alcauz, framboesa
medicamento perceptvel conhecida como limiar
Normalmente, aconselhvel uma binao de mnimo. Os veculos que so mais efetivos em mascarar
aromatizantes para mascarar essas sensaes do os nveis reduzidos do frmaco so candidatos a uma
sabor. O mentol, o clorofrmio e vrios sais so usados avaliao aprofundada do aromatizante mais forte.
normalmente como adjuvantes e so muitas vezes
referidos como agentes dessensibilizantes. Essas As tcnicas usadas na avaliao do aroma tm
substncias emanam um aroma e cheiro prprios, evoludo mais do que as usadas na sua seleo. Painis
apresentando um efeito anestsico sobre os receptores de teste podem ser teis na seleo de um ou mais
dos rgos sensoriais associados ao sabor. candidatos para a formulao. Esse assunto, bem
como outras consideraes sobre aromatizantes, foram
O glutamato monossdico tem sido usado
discutidas num livro escrito por Arthur D. Little, Inc.
largamente na indstria alimentar e tambm na
farmacutica pela sua capacidade para realar os
Aspecto
aromas naturais. Um painel de indivduos mostrou
que essa substncia era efetiva em reduzir o sabor
O aspecto geral das preparaes no estado lquido
metlico de solues contendo ferro, bem como a
depende, antes de tudo, da sua cor e limpidez. A
amargura e o travo posterior de uma variedade de
seleo da cor feita, normalmente, de forma a ser
outras preparaes farmacuticas, No entanto, no
consistente com o aroma, isto , verde ou azul para
pode ser usado em pediatria.
menta, vermelha para morango.
Chemburkar e Joslin (1975 apud LACHMAN et al.,
2001) mostraram que a partio dos parabenos entre Os tipos de corantes disponveis para uso
os leos aromatizantes e a fase aquosa depende farmacutico, as suas estabilidades relativas e
da concentrao do primeiro, da natureza e da as reas de aplicao foram revistas por Swartz e
concentrao dos aditivos e do pH. Cooper (1962 apud LACHMAN et al., 2001). Os
corantes (e suas quantidades mximas) permitidos
O guia dos aromatizantes usados em Farmcia,
em medicamentos variam de pas para pas, sendo
apresentado por Wesley (1957), contm sugestes
periodicamente revistos pelas autoridades sanitrias.
para aromatizao em cerca de 51 tipos de
preparaes farmacuticas. Esse, bem como outros
Assim, antes de formular um produto para
relatrios, do indicaes ao formulador, mas a
exportao, deve-se ter em ateno quais os corantes
seleo final tem que se basear numa estratgia de
aceitveis pelas autoridades desses pases. Os
tentativa e erro.
fornecedores de corantes so, normalmente, fontes
Inerente a essa estratgia, est aquilo a que de informao importantes sobre o assunto.
se chama fadiga do sabor, isto , amostragens
repetidas de substncias com sabor intenso levam Na preparao de um sistema lquido, necessrio
diminuio da acuidade para senti-lo. Assim, a submet-lo a um processo de purificao para se
capacidade para avaliar devidamente o sabor fica conseguir uma limpidez mxima, pois pode haver
comprometida. contaminao com partculas, fios ou fibras que

12
Produo Industrial de Medicamentos

possam existir nos componentes da formulao. para que a filtrao seja satisfatria h necessidade
frequente produzirem-se solues alcolicas em que de uma sobrecarga ou de se obter um pr-equilbrio
os aromas naturais precipitam as pectinas e as resinas do meio filtrante com os componentes da filtrao
quando da adio ao resto da soluo. A remoo que so adsorvidos.
dessa ou de outra matria denominada polimento e,
tecnicamente, pode ser conseguida de vrias maneiras: Um problema menos comum o da extrao de
(1) por sedimentao e decantao subsequente, (2) materiais do filtro. Ele s preocupante quando o
por centrifugao ou (3) por filtrao. material extrado afetar a estabilidade qumica e fsica
do produto. Os materiais filtrantes ou os adjuvantes
A filtrao o nico mtodo prtico a recorrer no podem conter compostos biologicamente ativos.
quando volumes grandes de lquido esto a ser Por essa razo, os estudos de estabilidade tm que
processados. Nesse ponto, necessrio mencionarem- ser levados a cabo sobre produto feito pelo mesmo
se algumas consequncias que o processo pode ter processo daquele a ser usado na produo.
sobre o produto. Os maos de filtro usados mais
frequentemente em lquidos para administrao Estabilidade Qumica
oral so compostos unicamente por asbestos ou por
misturas de asbestos e celuloses. As tcnicas para prever a estabilidade qumica
de sistemas de frmacos homogneos esto bem
Com a descoberta de que os asbestos podem definidas. A instabilidade qumica de um frmaco
provocar cncer, os lquidos so filtrados sempre sempre aumentada quando em soluo, por oposio
que possvel atravs de membranas filtrantes. aos sistemas suspensos ou slidos. No entanto, essa
Essas membranas so produzidas a partir de vrios
desvantagem , em grande medida, determinada
materiais e com tamanhos de poro diferentes. Quando
por previses quanto estabilidade do produto,
combinadas com adjuvantes de filtrao e pr-filtros,
que so possveis com sistemas homogneos, mas
podem ser usadas para a maioria das solues.
extremamente arriscadas com formas farmacuticas
administradas em doses.
Os estudos devem ser efetuados antes e aps a
filtrao para determinar a extenso, se existe, na qual
os frmacos, conservantes, aromatizantes, corantes Os estudos que envolvem a avaliao da
ou outros ingredientes so adsorvidos. Nos ensaios, estabilidade do frmaco em sistemas lquidos incluem
devem-se simular as condies de produo, devendo o efeito de aminocidos sobre a estabilidade da
dar-se ateno especial velocidade de filtrao e aspirina em solues de propilenoglicol e um estudo
razo entre o volume do lquido e a rea de filtrao. sistemtico da auto-oxidao dos polissorbatos.

A adsoro observada quando da filtrao de Estabilidade Fsica


pequenos lotes, em que a razo da superfcie de
adsoro com o volume de lquido elevada, pode ser Uma soluo oral fisicamente estvel mantm sua
enganadora. Nas condies encontradas na produo viscosidade, cor, limpidez, sabor e cheiro ao longo do
escala industrial, quando a razo entre a superfcie seu prazo de validade.
de adsoro e o volume do lquido pequena, esse
efeito pode ser insignificante. Todas essas caractersticas devem ser avaliadas
subjetiva e objetivamente, se possvel durante
Caso a adsoro seja um problema significativo e o curso do ensaio de estabilidade. Uma amostra
no seja possvel encontrar um filtro no adsorvente, nova deve servir como padro de referncia para

13
Produo Industrial de Medicamentos

avaliaes subjetivas. As medies objetivas devem Algumas tentativas tm sido feitas (sobretudo pela
ser feitas quando esses testes so prticos. A cor indstria de perfumes) recorrendo-se cromatografia
pode ser medida facilmente por espectrofotometria, de fase gasosa para caracterizar alguns ingredientes
e a absorbncia, quantificada num determinado das formulaes. Essa estratgia tem-se mostrado til
comprimento de onda para amostras recolhidas ao no que diz respeito a aromas puros e perfumes, mas
longo do tempo, podendo comparar-se os valores no tem tido sucesso no produto farmacutico acabado.
obtidos com o valor inicial, o que permite, assim,
determinar o grau da mudana da cor. Num estudo de estabilidade, h que se considerar
o efeito da embalagem sobre o produto e deste sobre
A limpidez mais bem determinada fazendo-se aquela. Por essa razo, os estudos de estabilidade
passar um feixe de luz atravs da soluo. Partculas includos num pedido de comercializao de um
no dissolvidas desviam a luz e, nessas condies, a novo frmaco (New Drug Application) tm que ser
soluo parece turva. A turvao pode ser quantificada efetuados na embalagem definitiva.
por equipamento existente no mercado. Na maioria dos
casos, um sistema lquido que turva com o envelhecimento Um protocolo bem concebido deve incluir uma
inaceitvel. No entanto, uma quantificao tem avaliao aprofundada da embalagem e do seu
pouca importncia, exceto como ferramenta para a contedo para vrias condies de armazenamento,
determinao dos fatores que influenciam a velocidade incluindo a exposio a quantidades conhecidas de luz
na qual o lquido se torna turvo. natural e artificial. importante armazenar o produto
final no mesmo contentor em que foi comercializado
O sabor e o odor continuam a ser avaliados at ao final do prazo de validade.
subjetivamente pelo formulador. Isso pode ser
feito pelo investigador ou, preferencialmente, por Os aromatizantes e os corantes mudam
um painel de indivduos sensveis ao sabor e no frequentemente ao longo do tempo devido
tendenciosos. Amostras de produtos com algum adsoro ao contentor de plstico, tampa ou
tempo e codificadas so submetidas apreciao evaporao do solvente, com a concentrao do
de cada membro do painel, paralelamente com uma produto ou a degradao qumica. Um exemplo de
amostra de um padro idntico codificado. degradao qumica aquela por oxidao induzida
por aberturas sucessivas de um contentor com 0,5
O cheiro e o sabor do padro devem ser ou 2 litros quando da dispensa do medicamento, o
conhecidos, sendo o produto que foi armazenado que resulta na introduo de oxignio no volume
num refrigerador usado frequentemente como uma livre que existe sobre o produto e que aumenta
amostra de referncia. Cada membro do painel medida que este dispensado.
levado a provar e a comparar os produtos codificados.
Se a maioria deles no consegue detectar qualquer A maioria das solues orais embalada em
diferena entre a amostra e o padro, ento a frascos de vidro incolor ou de cor mbar, com tampas
caracterstica organolptica da amostra no se de plstico ou metlicas. Felizmente, o vidro
alterou significativamente. bastante inerte para as solues aquosas na gama
de pH adequada para as solues orais. O mesmo
De referir que se deve permitir algum tempo no se pode dizer da tampa e do seu revestimento.
entre a preparao de uma amostra aromatizada
e o teste do seu sabor, devendo-se aguardar entre As tampas de plstico podem ser submetidas a
duas semanas e um ms para permitir uma mistura fratura por tenso quando em contato com alguns
adequada de sabores. lquidos, enquanto que, nas mesmas condies, a

14
Produo Industrial de Medicamentos

corroso pode ser um problema com as metlicas. Processo Produtivo


Em qualquer dos casos, importante selecionar
um revestimento que, de acordo com o teste, seja Os princpios bsicos envolvidos na produo
compatvel com o contedo da embalagem. de sistemas lquidos homogneos so os mesmos,
independentemente da quantidade em causa. A
A integridade do selo entre a tampa e o contentor solubilidade do soluto e as interaes intramoleculares
e intermoleculares na soluo final em equilbrio so
depende das geometrias de ambas, dos materiais
independentes da maneira como a soluo feita.
usados na sua construo, da composio do
revestimento da tampa e da forma como esta Assume-se, assim, que o mtodo de fabrico no
apertada quando da sua aplicao. O torque uma afeta a composio final do sistema, como seria o caso
medida da fora circular, em unidades de comprimento de um composto voltil que fosse includo numa soluo
e massa, que pode ser quantificada quando do fechar aquecida. No entanto, a velocidade com que o equilbrio
ou do abrir de um recipiente. alcanado bastante dependente dos aspectos da
tcnica de fabrico e do equipamento usado.

A aplicao e a remoo do torque devem ser


O leitor dever ler um artigo escrito por Carstensen
consideradas uma parte integral dos testes em
e Mehta (apud LACHMAN et al., 2001) para discusso
qualquer desenvolvimento farmacutico que envolva
de vrios fatores envolvidos na transposio de escala
uma embalagem com rosca, sendo particularmente de formas farmacuticas lquidas para a produo.
importante no que diz respeito s formulaes Os aspectos considerados so o aquecimento, a
lquidas. Uma tampa inadequada pode levar perda agitao e a clarificao. So apresentadas equaes
excessiva dos constituintes volteis ou perda do simples e exemplos de clculos.
produto no recipiente. Por outro lado, uma tampa
muito apertada leva sua deformao ou mesmo O processamento de sistemas lquidos permite
a automatizao com o auxlio de computadores.
quebra do recipiente, podendo torn-la bastante
Algumas empresas farmacuticas introduziram
difcil de remover.
processos automatizados ou semiautomatizados
para produtos lquidos de grande consumo. Yelvigi
O produto preparado e pronto para a avaliao
(1984 apud LACHMAN et al., 2001) escreveu uma
da sua estabilidade deve ser fechado com o mesmo
monografia de conjunto sobre essa rea tecnolgica
torque previsto para o seu uso na produo. O melhor
em desenvolvimento.
torque de aplicao para tampas e recipientes varia,
dependendo do material usado no seu fabrico. Insumos Farmacuticos

Os insumos farmacuticos usados na produo de


O torque devidamente aplicado deve ser
lquidos devem estar de acordo com especificaes
determinado experimentalmente pelo uso de
bastante detalhadas. Essas especificaes devem
contentores e tampas de tamanho, acabamento e
assegurar identidade, pureza, uniformidade e carga
composio idnticos quelas pretendidas para o uso microbiolgica permitidas nas preparaes. Os
no produto final. A aplicao do torque recomendada insumos farmacuticos entrada da fbrica devem
normalmente um compromisso entre aquele que ser segregados e testados convenientemente antes
proporciona mxima proteo para o produto e o que que possam ser usados na produo. Outro aspecto
permite uma adequada remoo da tampa. importante advm da obrigatoriedade das empresas

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Produo Industrial de Medicamentos

farmacuticas de qualificarem os fornecedores de equipamento para a sua descarga. Recomenda-se ao


insumos farmacuticos em atendimento das Boas leitor interessado a leitura da monografia escrita por
Prticas de Fabricao. FitzSimon (1976) (sobre a concepo de tubagens,
vlvulas, misturadores, bombas e controles para
Um processamento adicional pode ser necessrio produzir produtos lquidos de qualidade elevada.
para se obter uma propriedade desejada, tal como o
tamanho mais adequado das partculas ou a iseno Todo o equipamento tem que estar bastante limpo
de microrganismos. Com respeito contaminao e higienizado (esterilizado se possvel) antes de ser
microbiana dos insumos, normalmente mais fcil usado. Os saneantes adequados incluem solues
comear com contagens reduzidas do que tentar diludas de perxido de hidrognio, derivados
reduzi-las durante a produo. fenlicos e cido peractico.

Alm do frmaco (insumo farmacutico ativo), a O equipamento e as linhas podem ser esterilizados
gua normalmente o constituinte mais importante por mtodos to diversos como lcool, gua fervente,
de uma preparao lquida, devendo estar de acordo autoclavagem, vapor ou calor seco. Importante
com os requisitos das farmacopeias brasileira, lembrar que os procedimentos de limpeza devem
americana (USP) e europeia para a gua purificada. atender aos requisitos das Boas Prticas de
Pode ser obtida por destilao ou por tratamento Fabricao, que exigem a validao da limpeza de
com resinas de troca inica. todos os equipamentos.

Recentemente, os fabricantes tm dado bastante Os tanques so normalmente construdos em ao


ateno no sentido de melhorar a pureza microbiolgica inoxidvel polido, revestido geralmente por camisas
do fornecimento da gua para solues orais. As para permitir o aquecimento ou arrefecimento do
tcnicas usadas incluem purificao por osmose seu contedo. Fabricados num nmero de tamanhos
inversa, esterilizao por radiao ultravioleta, diferentes, so completamente cobertos e equipados
filtrao por membrana e circulao permanente com janelas e portos de carga ou iluminao para
nas tubagens, que no devem ter pontos mortos uma fcil observao do seu contedo. Se os tanques
onde os microrganismos possam se acumular e forem usados para a preparao do lquido a granel,
desenvolver. Normalmente, os microrganismos mais tm um dispositivo de agitao.
difceis de remover de um sistema de purificao de
gua so as Pseudomonas. Os condensados de gua que se formam sobre as
tampas dos tanques de mistura ou outro equipamento
Equipamentos de processamento, durante as fases de aquecimento
e arrefecimento, podem proporcionar uma fonte de
Em termos gerais, o tipo de equipamento usado contaminao microbiana que frequentemente
na produo de solues orais constitudo por desprezada.
tanques de mistura equipados com um mecanismo
de agitao, dispositivos de medio para grandes O lquido , ento, clarificado por recirculao
e pequenas quantidades de slidos ou lquidos e um atravs de um sistema de filtrao, e a soluo
sistema de filtrao para o acabamento final e/ou purificada armazenada num tanque adjacente at
esterilizao da soluo. Alm disso, a maioria das que seja libertada pelo departamento de controle de
instalaes de produo est equipada com sistemas qualidade. Ela pode, ento, ser transportada para
para manuseamento de material a granel, tais como a linha de enchimento manualmente, por meio de
contentores de forma especial, bem como com o tanques mveis ou por bombagem (ou escoamento

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Produo Industrial de Medicamentos

por gravidade) ao longo de uma linha adequada de para que adotem o uso habitual durante os processos
distribuio de lquido. produtivos.

A distncia que o produto tem que se deslocar Tcnica de Preparao


entre o tanque de armazenamento e a linha de
Solues diludas, preparadas a partir de materiais
enchimento deve ser a mais reduzida possvel para
que se dissolvem facilmente, so preparadas por
diminuir a possibilidade de contaminao microbiana.
adio do solvente ao soluto e agitao at que
Todas as linhas devem ser fceis de desmontar, limpar
fique homognea. Quando so mais concentradas
ou descontaminar.
as solues a ser produzidas, ou mesmo quando o
soluto se dissolve lentamente, pode ser vantajoso
Uma fonte importante de contaminao empregar-se calor.
microbiana so os operadores do processo: nesse
sentido, as Boas Prticas de Fabricao exigem A frmula do xarope e o mtodo de fabrico
dos operadores adequada paramentao e uso de apresentados na tabela 4 ilustram alguns dos passos
EPIs quando necessrio. Programas de treinamento envolvidos na preparao de uma formulao
peridico dos operadores contribuem efetivamente lquida complexa.

Tabela 4 - Frmula de xarope e respectivo processo produtivo


Frmula Por ml Por lote (5.000 litros)
Frmaco 2 mg 10 kg
Benzoato de sdio, USP 1 mg 5 kg
Mentol, USP 0,1 mg 0,5 kg
lcool, USP 0,05 mL 250 L
Aromatizante 0,005 mL 25 L
Corante amarelo FD&C n 6 0,1 mg 0,5 kg
Glicerina 0,05 mL 250 L
Soluo de sorbitol, USP 0,1 mL 500 L
Acar granulado 550 mg 2.750 kg
gua purificada, USP, qsp para 1 mL 5.000 L

Instrues de preparao: Mediante ficha de 3. Adicionar a quantidade de glicerina ao tanque


fabricao devidamente autorizada e conferida: de mistura. Agitar at que o lote fique homogneo.

1. Carregar o tanque de mistura com 2.000 litros 4. Adicionar a quantidade de soluo de sorbitol
de gua purificada, por intermdio do medidor de especificada no tanque de mistura. Agitar at o lote
volume. Verificar o volume e aquecer a gua a 50 C, ficar homogneo.
aproximadamente.
5. Medir 20 litros de lcool para um recipiente
2. gua existente no tanque de mistura, adicionar de ao inoxidvel adequado. Adicionar e dissolver a
os materiais seguintes nas quantidades especificadas quantidade de edulcorante mencionada.
no registro de lote. Dissolver cada um, sob agitao,
antes de adicionar o prximo: frmaco, benzoato de 6. Adicionar a soluo alcolica de mentol e
sdio, acar granulado. Agitar o contedo do tanque aromatizante ao lote no tanque de mistura. Agitar
at ficar homogneo e, ento, arrefecer a 30 C. at ficar homognea.

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Produo Industrial de Medicamentos

7. Perfazer o lote com a quantidade de lcool adicionada ao lote (passo 6). Tal como se mencionou
pretendida. Agitar. anteriormente, a solubilidade em equilbrio para todos
os solutos a mesma, independentemente da maneira
8. Colocar 10 litros de gua purificada num como so adicionados.
recipiente adequado. Adicionar gua o corante
(amarelo FD&C n 6) e dissolv-lo. A velocidade na qual a soluo obtida pode
ser influenciada significativamente pela tcnica de
9. Adicionar a soluo do corante ao lote no tanque preparao. Nesse caso, dissolve-se previamente o
de mistura, agitando at homogeneizao completa. mentol e o aromatizante em lcool, no qual ambos
so bastante solveis. Ento adiciona-se a soluo
10. Adicionar ao tanque de mistura gua purificada alcolica resultante parte restante do lote, o que leva
suficiente para perfazer 5.000 litros. ao estabelecimento rpido das condies de equilbrio.

11. Pesar 2,5 kg de adjuvante de filtrao e Solutos usados em pequenas concentraes,


adicion-lo ao contedo do tanque de mistura. Agitar nomeadamente os corantes ou outros materiais
por 10 minutos. O lote pode ser filtrado. bastante corados, devem ser dissolvidos previamente
antes de serem adicionados mistura com a maior
12. Passar o lote atravs do filtro e de volta ao parte do lote, tal como indicado no passo 8. Isso
tanque de mistura at que o filtrado esteja lmpido. feito para assegurar a dissoluo completa da
Nessa altura, o filtrado pode ser descarregado e substncia antes que o lote continue a ser processado.
recolhido em outro tanque especificado.
Se os solutos fossem adicionados diretamente
13. Recolher amostras do lote, submetendo-as a no tanque, seria extremamente difcil determinar
testes de acordo com procedimentos padronizados a presena de uma pequena quantidade que no
pelo controle de qualidade e supervisionados pela estivesse dissolvida no fundo do tanque. Como
garantia da qualidade. regra, a dissoluo completa deve ser normalmente
confirmada em cada passo do processo de preparao
A razo para a sequncia da maioria dos passos de um sistema lquido que se quer homogneo.
apresentados nessa tcnica bvia. Alguns deles,
no entanto, suscitam alguma discusso. O primeiro O passo 11 requer a adio de uma quantidade
a quantificao de um volume especfico de gua especfica de um adjuvante de filtrao ao contedo
purificada para o tanque de preparao. do tanque de preparao. A quantidade (que no
excede normalmente 0,5 g/L) e o tipo do adjuvante
A quantidade precisa de gua, nesse caso, no
de filtrao tm que ser determinados durante o
crtica, mas, em vez disso, uma confirmao do volume
desenvolvimento do produto.
desejvel para prevenir contra as consequncias
de um possvel mau funcionamento do dispositivo
No laboratrio, os lquidos so medidos
de dosagem. A gua purificada aquecida no passo
normalmente por volume. No entanto, quando
2 sobretudo para facilitar a dissoluo da sacarose,
enquanto que os outros solutos so dissolvidos mais quantidades grandes de materiais lquidos so
facilmente, mesmo em gua fria. manuseadas, mais conveniente e preciso usar
meios de medio gravimtricos. Por essa razo,
No passo 5, o mentol e o aromatizante so dissolvidos todos os componentes lquidos da frmula citada so
numa alquota do lcool, sendo essa soluo alcolica expressos em unidades de volume ou de massa.

18
Produo Industrial de Medicamentos

Envase Um problema inerente ao enchimento volumtrico


verifica-se quando os recipientes usados no
O mtodo especfico usado para o enchimento de apresentam as mesmas dimenses. Nesse caso,
uma preparao farmacutica lquida varia bastante, embora o enchimento seja preciso, a altura varia
dependendo das caractersticas desse lquido (ex. inversamente capacidade do recipiente, isto ,
viscosidade, tenso superficial, capacidade de uma embalagem sobredimensionada parece ter uma
produzir espuma e compatibilidade com os materiais quantidade de lquido insuficiente, enquanto que uma
usados na construo da mquina de enchimento), subdimensionada parece ter um enchimento excessivo.
do tipo de embalagem em que ele colocado e do
rendimento da produo requerido. O enchimento a volume constante requer um
recipiente como meio para controlar o enchimento
Os mtodos de enchimento gravimtricos, de cada unidade. A quantidade a encher alterada
volumtricos ou a nvel constante so usados na por ajustamento da altura at a qual o contentor
maioria das operaes de enchimento. Os dois cheio. Qualquer variao das dimenses deste resulta
ltimos so utilizados sobretudo no enchimento de numa variao comparvel no enchimento lquido
solues. O mtodo de peso constante (enchimento por unidade. A forma mais antiga de enchimento por
gravimtrico) limitado normalmente a recipientes volume constante requer o uso de um sifo.
de grande volume ou produtos bastante viscosos.
O processo no permite a obteno de rendimentos No entanto, esse mtodo normalmente lento,
elevados ou sua automatizao. sendo raramente usado quando so exigidas
velocidades elevadas na produo. A velocidade
O enchimento volumtrico conseguido
elevada, a automatizao e as mquinas de
normalmente pelo deslocamento de um pisto.
enchimento a nvel constante usadas atualmente
Cada estao de enchimento est equipada com um
baseiam-se normalmente no princpio do sifo, com
pisto e um cilindro dosador. A preciso controlada
uma modificao importante, isto , a presso entre o
pelas tolerncias apertadas com que os pistes e os
bico de descarga do lquido e a constante de nvel do
cilindros so fabricados.
sistema que detecta o excesso de descarga induzida.
A quantidade de enchimento dada pelo
deslocamento do pisto, o qual, para qualquer das Os mtodos mais divulgados podem ser classificados
mquinas, pode variar. Para mudanas maiores, h genericamente em trs categorias: enchimento
necessidade de mudana de pisto e do cilindro. por vcuo, enchimento por vcuo e gravidade e
Esse tipo de dispositivo capaz de ser regulado com enchimento por presso e vcuo. No enchimento por
preciso para fraes de mililitro. presso e vcuo, aplica-se uma presso positiva ao
lquido no depsito que, em combinao com o vcuo
Esse tipo de enchimento apresenta alguns no recipiente, resulta num diferencial de presso
problemas. Assim, lquidos bastante viscosos podem significativo que permite um rpido enchimento
fazer com que os pistes encravem, resultando mesmo de lquidos bastante viscosos.
numa perda de preciso ou mesmo na parada da
linha. No outro extremo, lquidos pouco viscosos Os outros dois mtodos necessitam de uma
escapam entre o pisto e o cilindro, conduzindo a vlvula cuja abertura depende da presena do
fugas por gotejamento incontrolvel para o tubo de recipiente a encher e que, aps o enchimento, fecha
enchimento, o que se associa falta de preciso. automaticamente. Os filtros de vcuo no necessitam
Esses problemas podem ser controlados em grande desse mecanismo, uma vez que o diferencial de
parte por alteraes na mquina de enchimento. presso para levar ao escoamento do lquido s pode

19
Produo Industrial de Medicamentos

ser conseguido pelo vcuo formado quando a haste qualquer contaminao microbiana nessa fase do
de enchimento se justape ao contentor. processamento. Tambm se deve dar alguma ateno
aos detalhes durante as operaes de embalagem.
Um problema que comum a todos os tipos de
mquinas de enchimento de lquidos, mas que causa Por exemplo, nos pedidos de pequenos volumes, em
transtorno com alguns equipamentos automtico que os selos dos recipientes ou as pontas dos contentores
de velocidade elevada, a espuma que se forma onde h asperso so frequentemente colocados no
em quantidades excessivas. Durante a operao produto e apertados mo. Esse procedimento pode
de enchimento, ela pode ser reduzida por um constituir uma fonte de contaminao microbiana
equipamento que minimiza a turbulncia do produto, pelas mos dos operadores, a menos que sejam
um sistema fechado que limita a introduo de ar usadas luvas esterilizadas previamente e desinfetadas
ou outros gases que levam formao de espuma, periodicamente durante o seu uso.
dispositivos mecnicos que eliminem a espuma ou
reduo da velocidade da linha de enchimento.

Todos esses mtodos tomam a manuteno dos


equipamentos mais difcil, bem como a produo
mais lenta. Assim, sempre que possvel, o produto
deve ser formulado tendo em ateno os problemas
que possam surgir eventualmente numa produo
em larga escala em operaes de enchimento
de velocidade elevada. Deve-se realizar uma
contagem microbiolgica em todos os materiais de
embalagem que ficam em contato com o produto
Figura 1 - Reator industrial utilizado na fabricao de medicamentos
para que se assegure que no se est a introduzir lquidos soluo.

Figura 2 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacutica lquida soluo.

20
Produo Industrial de Medicamentos

Figura 3 - Fluxograma de processo produtivo de uma forma farmacutica lquida soluo.

Suspenses
As suspenses formam um grupo importante de
formas farmacuticas lquidas, constituindo-se de
sistemas dispersos que apresentam muitos desafios
do ponto de vista de formulao, estabilidade,
processamento e embalagem.

O objetivo principal desta abordagem no


Figura 4 - Tanques reservatrios de insumos farmacuticos utilizados
desenvolver um formulrio, mas apresentar algumas
com veculos ou excipientes. consideraes tericas e prticas que se aplicam aos
sistemas em suspenso e relacionar esses princpios
com os mtodos de formulao, as tcnicas de
avaliao e as tcnicas de fabrico. Somente as
suspenses aquosas so apresentadas, dando-
se pouca ateno aos leos e aos propelentes de
aerossis, que, como veculos para suspenso, no
so considerados em profundidade.

Esta discusso tambm limitada a suspenses


com partculas com dimetros superiores a 0,2 m,
aproximadamente o limite inferior dos microscpios
ticos. Para efeitos de comparao, um cabelo humano
Figura 5 Tanques misturadores tem um dimetro de 75 m. Sistemas com partculas

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Produo Industrial de Medicamentos

inferiores a 0,1 ou 0,2 m so tidos normalmente aerossis. Tambm esto includos nesse grupo
como coloidais, apresentando propriedades que ps secos para os quais o veculo adicionado no
esto entre as solues moleculares propriamente momento da dispensa.
ditas e as com partculas visveis.
Consideraes Tericas sobre Suspenses
Assim, embora as partculas suspensas no
apresentem todas as propriedades dos coloides, tais Um conhecimento das condies tericas
como as propriedades coligativas, as caractersticas relacionadas com a tecnologia de suspenses deve
das suas superfcies encontram-se realadas, isto , ajudar o formulador a selecionar os ingredientes que
quaisquer que sejam as propriedades de superfcie, so mais apropriados para a suspenso e para o uso
estas so ampliadas devido ao aumento da rea do equipamento de mistura e moagem em plenitude.
especfica de superfcie. De acordo com o conhecimento Algum entendimento sobre molhagem, interao de
atual, essa ao adicional traduz-se ela mesma como partculas, eletrocintica, agregao e sedimentao
um aumento da capacidade de adsoro. facilita a tomada de decises para o desenvolvimento
de uma formulao adequada.
Fases das Suspenses
Uma dificuldade encontrada frequentemente,
As suspenses so sistemas heterogneos e que um fator de grande importncia quando
constitudos de duas fases. A fase contnua, ou da formulao de suspenses, tem a ver com a
externa, normalmente um lquido ou um semisslido, molhagem da fase slida pelo meio de suspenso.
enquanto que a fase dispersa, ou interna, formada Por definio, uma suspenso , essencialmente,
por partculas slidas que so insolveis na fase
um sistema incompatvel, mas, para que exista,
contnua, mas que se dispersam nela. A fase slida,
necessrio um certo grau de compatibilidade, e
insolvel, pode vir a ser absorvida ou usada para
uma molhagem adequada do material suspenso
revestimento interno ou externo. A fase dispersa pode
importante para se alcanar esse fim.
ser constituda por partculas discretas ou por uma
rede de partculas, resultado de interaes entre estas.
Quando existe uma grande afinidade entre o
lquido e o slido, este forma facilmente um filme em
Quase todos os sistemas suspensos separam-
se quando em equilbrio. A maior preocupao do redor da superfcie daquele. Quando essa afinidade
formulador , assim, no tentar eliminar a separao no existe ou fraca, o lquido tem dificuldade em
das fases, mas, em vez disso, diminuir a velocidade de deslocar o ar ou outras substncias que rodeiam o
sedimentao e permitir uma fcil redispersibilidade slido, verificando-se a existncia de um ngulo de
de qualquer matria slida que sedimentou. contato elevado entre ambos.

Uma suspenso satisfatria tem que permanecer Esse ngulo de contato resulta de um equilbrio
suficientemente homognea durante pelo menos envolvendo trs tenses interfaciais, especificamente
o perodo de tempo necessrio para remover e aquelas que atuam nas interfaces entre o lquido e a
administrar a dose necessria, aps o seu recipiente fase de vapor, nas fases slida e lquida e nas fases
ter sido agitado. slida e vapor. Essas tenses so causadas por foras
intermoleculares no equilibradas nas vrias fases,
Tradicionalmente, algumas formas de suspenses idnticas ao fenmeno que familiar da formao de
farmacuticas tm tido designaes diferentes, uma pelcula convexa sobre a superfcie de um copo
tais como mucilagens, magmas, gis e por vezes cheio de gua at transbordar.

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Produo Industrial de Medicamentos

O conceito de ngulo de contato importante, pois (liofbicos). Substncias hidroflicas so facilmente


ele constitui um mtodo para determinar os graus de molhveis pela gua ou outros lquidos polares, que
molhabilidade, refletindo a importncia das propriedades tambm podem aumentar grandemente a viscosidade
de superfcie dos materiais. possvel fazer-se um das suspenses. Substncias hidrofbicas repelem a
tratamento matemtico do fenmeno de molhagem, gua, mas podem normalmente ser molhadas por
mas os resultados necessrios no tm o rigor necessrio lquidos no polares, os quais, normalmente, no
para que as equaes tenham alguma utilidade. Ao alteram a viscosidade das disperses aquosas.
formulador, mais fcil experimentar alguns tensioativos
para encontrar o melhor agente molhante. Os slidos hidroflicos podem normalmente ser
incorporados em suspenses sem que se tenha
Alguns slidos so facilmente molhveis pelo meio que utilizar agentes molhantes, mas os materiais
lquido, enquanto que outros, no. Em terminologia hidrofbicos so bastante difceis de dispersar e
usada para as suspenses aquosas, os slidos frequentemente flutuam superfcie do lquido devido
so hidroflicos (lioflicos, ou com afinidade para o fraca molhabilidade das partculas ou presena de
solvente, raramente liotrpicos) ou hidrofbicos pequenas bolsas de ar.

Figura 6 A estabilidade de uma suspenso aquosa contendo partculas coloidais depende do grau de hidratao e da carga eletrosttica delas. Estas
dependem da composio qumica e da estrutura do substrato na interface slido-lquido. (LACHMAN e LIEBERMAN, 2001, v. II, p. 824)

Formulao de Suspenses

No desenvolvimento de suspenses, a preocupao principal centra-se no fato de que elas sedimentam-se


e que necessrio ressuspend-las antes de serem usadas ou dispensadas ao doente.

Uma suspenso adequada deve ser facilmente redispersa por agitao, permanecer em suspenso durante
o tempo suficiente para que possa ser administrada em doses precisas e ter as propriedades desejadas de
escoamento.

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Produo Industrial de Medicamentos

Nas fases preliminares da formulao, tem-se que Tcnica de Preparao das Suspenses
tomar uma deciso quanto ao tipo de suspenso
desejada. Os sistemas agregados apresentam Atualmente, a preparao de suspenses passa
um mnimo de sedimento com grande separao, pela escolha dos ingredientes (de acordo com
dependendo do teor de slidos e do grau de agregao os princpios discutidos anteriormente) e pela
que ocorreu. Ocasionalmente, as partculas do determinao do tipo do equipamento de fabrico a ser
sedimento num sistema agregado podem parecer usado. Ela comea pela dispensa da fase slida, cujo
maiores devido aos agregados formados. slido pode ser pulverizado por micronizao, que
consiste em fazer com que as partculas choquem-se
Por outro lado, num sistema disperso, as partculas entre si por ao de ar com movimento turbulento
encontram-se bem distribudas e sedimentam-se dentro de uma cmara.
individualmente, embora mais lentamente do que
num sistema agregado. Elas, no entanto, tm uma Obtm-se, assim, partculas com menos do que 5
tendncia para formar um sedimento, ou bolo, que m. Embora no esteja bastante divulgado o seu uso
difcil de redispersar. com esta finalidade, a secagem por asperso tambm
pode ser considerada como uma tecnologia que leva
Reologia das Suspenses reduo do tamanho das partculas, produzindo
uma fase slida finamente dividida.
As caractersticas reolgicas de uma suspenso
podem ter uma grande importncia, sendo mesmo Durante a formao de uma suspenso,
o fator determinante na otimizao da estabilidade possvel que seja necessrio aplicar uma agitao
fsica dela. desejvel que uma suspenso possua muito intensa, que pode ser conseguida pelo uso
tixotropia elevada, pois assim possvel retardar de moinhos coloidais. Os ultrassons tambm podem
a sedimentao, a agregao e a formao de um ser usados para se alcanar uma mistura de elevada
sedimento compacto em virtude do valor elevado intensidade, mas normalmente, essa tcnica no tem
da tenso de cedncia, enquanto que uma agitao aplicao comercial.
vigorosa reduz a viscosidade, permitindo despejar o
frasco e, assim, dispensar a suspenso. Um trabalho interessante nessa rea foi aquele
realizado por Sheikh, Price e Gerraughty (1966), que
A viscosidade elevada pode restabelecer-se estudaram o efeito dos ultrassons sobre esferas de
rapidamente quando a suspenso volta a ficar polietileno em suspenses aquosas. Os ultrassons s
em repouso, eliminando os fatores que levam conseguiram reduzir o tamanho das esferas aps a
instabilidade fsica discutida anteriormente. adio de tensioativos, especialmente aqueles com
EHL elevado.
As magmas de bentonite e algumas resinas
polimricas tendem a formar meios tixotrpicos Quando esses agentes eram usados como
bem definidos. O formulador deve evitar que aditivos, as partculas eram rapidamente dispersas,
uma formulao em desenvolvimento adquira encontrando-se completamente molhadas pelo
algumas propriedades reolgicas inadequadas. lquido. Uma vez que as ondas dos ultrassons
As caractersticas seguintes so indesejveis, e os choques de cavitao so transmitidos s
pois conferem ao produto uma estabilidade fsica partculas por intermdio do meio lquido, uma
reduzida: pseudoplasticidade (no existe um valor de suspenso pouco concentrada e fraca no seria
cedncia), efeito dilatante e reopexia (a viscosidade to suscetvel reduo de tamanho quanto outra
aumenta com a agitao). mais bem dispersa.

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Produo Industrial de Medicamentos

Agitao excessiva (ou temperaturas elevadas) durante o prazo de validade. Essa gelificao aumenta
podem danificar irreversivelmente os polmeros, tais durante o armazenamento quando a temperatura
como gomas, traduzindo-se por uma diminuio da mais elevada (30 C a 40 C). Um aumento elevado
viscosidade. Em vez de se tentar hidratar as gomas da viscosidade observado em suspenses contendo
e as magmas por meio de uma agitao intensa, quantidades elevadas de hidrxido de alumnio.
prefervel, quando possvel, dar ao material o
tempo necessrio para se hidratar, sob condies de Uma patente atribuda a Alford (U.S. Patent No.
agitao moderada. 2,999, 790, 1961) explica como ultrapassar esse
problema pela adio de um hexitol (sorbitol ou
Um procedimento alternativo consiste em manitol) em concentraes que variam entre 0,5%
misturar, ou preferencialmente aspergir, a goma e 7%, dependendo da concentrao do hidrxido
com um hidrocarboneto clorado, acetona ou uma de alumnio na suspenso. Essa gelificao tambm
soluo alcolica de um agente molhante (ex. pode ser evitada pela adio de 0,1% a 0,5% de
dioctil-sulfosuccinato de sdio). goma, deve ser citrato de potssio ou sdio, preferindo-se o primeiro
adicionado cerca de 0,4% do agente molhante porque os consumidores preferem anticidos com
(peso de goma). Essa tcnica pode produzir um reduzido teor de sdio.
efeito benfico marcado, uma vez que a hidratao
aumenta significativamente. Independentemente A ao que previne a formao do gel pelos ons
do estudo do processo em laboratrio, necessrio citrato pode ser igual ao mecanismo de ao do
fazer a transposio de escala. fosfato de potssio monobsico sobre a suspenso de
subnitrato de bismuto carregada positivamente. As
Tipos de Suspenses partculas de hidrxido de alumnio tm um excesso de
cargas positivas devido aos ons envolventes de Al3+.
As possveis formulaes de suspenses so Com a adio de citrato de potssio aos anticidos
apresentadas de acordo com as categorias seguintes: tipo gel de hidrxido de alumnio, o potencial zeta
(a) suspenses com agentes molhantes e agregantes, aparente pode diminuir para um nvel em que o
(b) suspenses com um teor reduzido de slidos, sistema exiba uma agregao mxima, tornando-o
(c) suspenses com um teor elevado de slidos, dilatante quando submetido a uma tenso de corte.
(d) anticidos e (e) consideraes biofarmacuticas
inerentes s suspenses. Tabela - 5

Suspenses de Anticidos Ingredientes


Percentagem
na frmula
Gel de hidrxido de alumnio, AHLT-LW 36,000
Os anticidos constituem uma classe prpria
Sorbitol, NF ou manitol, USP 7,000
de frmacos administrados em suspenso ou em
Metilparabeno, NF 0,200
comprimidos, embora os consumidores prefiram as Propilparabeno, NF 0,020
suspenses. Isso deve-se eficcia in vivo de uma Sacarina, NF 0,050
suspenso de anticido devidamente formulada, que Essncia de menta, NF 0,005
superior do comprimido. Assim, as formulaes lcool, USP 1,000
desse tipo merecem tratamento especial. gua purificada, USP ...q.s.p. 100,000

As suspenses aquosas de hidrxido de alumnio Na frmula que se apresenta, o anticido est


hidratado, mas no as de hidrxido de magnsio, estabilizado com hexitol. A frmula pode ser preparada
tendem a se tornar mais espessas ou a gelificar por dissoluo do metilparabeno, propilparabeno,

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Produo Industrial de Medicamentos

sacarina e essncia de menta no lcool, transferindo As suspenses com anticidos so o caso


a soluo, sob agitao, para um recipiente contendo apresentado. Usando um dispositivo peristltico,
cerca de metade do volume da gua purificada com Simmons et al. (1981) demonstraram uma correlao
agitao. O gel de hidrxido de alumnio, o composto excelente entre a capacidade de neutralizao in
AHLT-LW, adicionado e disperso usando um agitador vitro e in vivo de uma suspenso oral de alumina e
de velocidade elevada ou qualquer outro dispersor de magnsia comercializada.
velocidade elevada.
Recorrendo ao mtodo in vitro que parece simular a
Para demonstrar o efeito do sorbitol ou do agitao moderada do estmago, os autores mostraram
manitol, a preparao deve ser feita com e sem ele. que havia diferenas significativas na capacidade
Cada produto ento armazenado em garrafas a de neutralizao de vrias suspenses anticidas
temperatura ambiente e a 40 C. A adio de sucrose, existentes no mercado. Um produto em particular no
dextrose, propilenoglicol, glicerina ou polietileno apresentou uma disperso no meio de reao, o que
glicol 400, ao contrrio do sorbitol e do manitol, no pode ser atribudo natureza do seu agente suspensor.
evita a formao de um gel.
Alm do agente suspensor, a natureza da matria-
Consideraes Biofarmacuticas prima e dos processos de produo (moagem e
homogeneizao) apresenta um efeito significativo
Numa perspectiva terica, seria de esperar que sobre a capacidade de neutralizao de suspenses
a biodisponibilidade do frmaco a partir de uma de anticidos. Por exemplo, o gel de hidrxido de
suspenso seria igual, ou melhor, quela apresentada alumnio, AHLT-LW, apresentou uma capacidade
por um comprimido durante a primeira hora aps a de neutralizao superior em comparao a outras
administrao da forma farmacutica. Isso porque matrias-primas idnticas, quando testadas sob
o comprimido tem invariavelmente de sofrer um condies de agitao moderadas. Devido sua
processo de desintegrao antes que a dissoluo natureza de fluido, essa suspenso de anticido
do frmaco possa ocorrer e, por outro lado, contm tambm bombevel na produo escala industrial.
partculas de frmaco individualizadas.
A operao de moagem reduz o tamanho
Na suspenso, o frmaco est presente na das partculas suspensas do anticido e,
forma de partculas slidas, as quais tm que se consequentemente, torna-as mais reativas com o
dispersar no meio gastrointestinal, onde vo se cido gstrico sob agitao moderada. Durante a
dissolver. A velocidade de dissoluo do frmaco preparao de uma suspenso para administrao
e, potencialmente, sua biodisponibilidade podem parentrica, fisicamente estvel e terapeuticamente
efetiva, o formulador deve considerar os efeitos de
ser afetadas por fatores fsicos, tais como a
possveis mudanas na forma cristalina (polimorfismo)
dispersibilidade, o tamanho e a forma das partculas
e do efeito dos adjuvantes no processo de absoro.
e o polimorfismo dos cristais.

Em termos de biodisponibilidade, uma suspenso


Considerando as condies hidrodinmicas
deve ser facilmente dispersvel quando submetida a
geradas pela agitao moderada da musculatura agitao, permitindo a remoo de uma dose bem
gastrointestinal, seria de esperar que os agentes determinada quando da administrao. O agente
suspensores influenciassem a eficcia das suspenses suspensor deve permitir uma disperso do frmaco
com caractersticas de disperso inadequadas no fcil e livre no meio gstrico (ou outro corpo) sob
meio gstrico. condies de agitao moderadas.

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Produo Industrial de Medicamentos

Produo Industrial das Suspenses Art. 307. A produo de preparaes estreis


deve ser realizada em reas limpas, cuja entrada
Muitos equipamentos utilizados na produo de de pessoal e de materiais deve ser feita atravs
solues podem tambm ser utilizados na produo de antecmaras.
das suspenses, entretanto, pelo fato de estas serem Pargrafo nico. As reas devem ser mantidas
constitudas de uma disperso de slidos em lquidos, dentro de padres de limpeza apropriados
e, devem conter sistemas de ventilao que
sua preparao industrial exige cuidados especiais,
utilizem filtros de eficincia comprovada.
como prvia anlise reolgica e determinao da
Art. 308. As diversas operaes envolvidas
velocidade de sedimentao do frmaco suspenso,
no preparo dos materiais (por ex.: recipientes
bem como da sua redispersibilidade no veculo
e tampas), no preparo do produto, no envase e
adequadamente desenvolvido. na esterilizao devem ser realizadas em reas
separadas dentro da rea limpa (BRASIL, 2010).
Lquidos Estreis
reas Limpas
Ao tratarmos da produo de medicamentos
estreis, obrigatoriamente devemos abordar o tema O desenvolvimento cientfico das cincias
sob a tica das necessrias tecnologias das formas farmacuticas permite-nos saber que as principais
farmacuticas estreis. Esses produtos devem ser fontes de contaminao dos produtos farmacuticos
isentos de materiais particulados, viveis ou no, estreis so ambiente, processo de fabricao,
sendo que, entre eles, temos os produtos parentricos, manipuladores e equipamentos.
os oftlmicos e aqueles destinados a irrigaes.
Modernamente, o ambiente adequado que permite
Na sua maioria, os produtos injetveis so a manipulao assptica so as salas limpas contidas
formas farmacuticas lquidas estreis, portanto, dentro de reas limpas, devidamente classificadas
conforme a pureza do ar ambiental das empresas
sua produo exige condies especiais, havendo
fabricantes de estreis. Nesse sentido, sabemos que
a necessria utilizao de ambiente adequado e
a RDC-Anvisa 17/2010 prev os graus A, B, C e D,
tecnologias apropriadas que permitam a fabricao
conforme o risco operacional. O grau A de pureza do
em condies asspticas, evitando a possvel
ar exigido para a zona de alto risco operacional,
contaminao dos produtos fabricados. como envase assptico do produto estril.

Todos os componentes e processos envolvidos na


Para que as empresas farmacuticas possam
preparao de formas farmacuticas lquidas estreis
fabricar medicamentos estreis, precisam dispor de
devem ser selecionados e concebidos de forma a eliminar, reas limpas com ar classificado. Para tanto, a planta
tanto quanto possvel, todos os tipos de contaminao, industrial deve possuir um sistema de purificao
sejam de origem fsica, qumica ou microbiolgica. e filtragem do ar denominado HVAC (heating
ventilation air conditioning), visto na figura 7 abaixo.
Exigncias da Legislao Sanitria Esse sistema permite o ambiente onde so realizados
os processos asspticos sejam considerados
Para segurana dos pacientes, possveis usurios
salas limpas, sala na qual o suprimento e a
de medicamentos estreis, em nosso pas atualmente
distribuio do ar, sua filtragem, materiais de
os fabricantes desses produtos devem cumprir as construo e procedimentos de operao visam
diretrizes das Boas Prticas de Fabricao conforme controlar as concentraes de partculas em
exigncia da RDC-Anvisa 17 de 16 de abril de 2010. suspenso no ar, atendendo os nveis apropriados
Nessa resoluo, no ttulo III, Produtos estreis, de limpeza, evitando a contaminao por
temos, nos artigos 307 e 308: partculas, inertes ou vivas.

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Produo Industrial de Medicamentos

As salas limpas devem ser monitoradas


diariamente, portanto a sanitizao das reas limpas
um aspecto importante na fabricao de estreis,
incluindo o monitoramento regular para a deteco
do surgimento de microrganismos resistentes.

Figura 10 rea limpa sob HVAC

Figuras 7 e 8 Heating ventilation air conditioning - HVAC

Figura 11 e 12 Procedimento assptico sob capela de fluxo laminar


Grau A

Figura 9 Sala limpa com ar classificado

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Produo Industrial de Medicamentos

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