Inmunologa en el embarazo

En trminos de la inmunidad, el tero de ciclismo se parece mucho a otros rganos cuyas

superficies estn expuestos a patgenos ambientales. Pero a diferencia de otros rganos,
el tero de las mujeres en edad frtil sufre un extenso y predecible remodelacin debido a
la receptividad a las hormonas esteroides. Esta remodelacin incluye cambios en el
componente de clulas inmunes. Caractersticas fisiolgicas de las clulas de ciclo tero
uterinos que exhiben los receptores de hormonas especficas responden drsticamente a
los cambios cclicos en los niveles de hormonas sexuales esteroideas que circulan en la
sangre. Como consecuencia, las principales alteraciones de los tejidos se producen de una
manera ordenada y cronolgicamente predecible. Estos eventos son revisados en detalle
en este volumen (vanse los captulos 9 y 15). En resumen, en la fase proliferativa temprana
que sigue a la menstruacin, estrgenos proliferacin predominan y estimular y
diferenciacin parcial de las clulas epiteliales endometriales. En aproximadamente el
momento de la ovulacin, los estrgenos y la progesterona disminucin de los objetivos del
cuerpo lteo especficamente a las clulas mesenquimales del endometrio. Un aspecto
importante de este ciclo es que las clulas que proporcionan proteccin inmune puede ser
receptivo a las mismas hormonas y / o las citoquinas y factores de crecimiento producidos
por las clulas del endometrio de la hormona estimulada. Por lo tanto, los cambios cclicos
de la hormona impulsado incluyen alteraciones en las poblaciones de clulas
hematopoyticas en el estroma del endometrio y los cambios en sus funciones.
Leucocitos en el ciclo tero

En teros humanos, tanto los linfocitos T y B se establecen en los agregados linfoides en el

tero tal y como son en otras superficies mucosas. Los macrfagos y sus parientes cercanos,
las clulas dendrticas, se distribuyen al azar a travs del estroma endometrial y son
numerosos en el tejido conectivo en el miometrio. El estroma del cuello del ciclismo
tambin contiene clulas asesinas naturales (NK), cuyos marcadores variar con el ciclo (2).
Cerca del final del ciclo, las clulas cebadas son prominentes (3). Aunque la mayor parte de
los leucocitos en el tero de ciclo, incluyendo las clulas NK (4), se cree que para funcionar
en la defensa del husped, los mastocitos se han implicado en la conduccin de la
menstruacin (5-7). La dependencia de las hormonas sexuales especficas ha sido
ampliamente probados y verificados. Desde hace tiempo se sabe que los estrgenos
estimulan una afluencia de leucocitos en el tero del ratn (8) y que las poblaciones de
clulas NK humana dependen de la progesterona para el mantenimiento y la proliferacin
(9,10). Los estrgenos con frecuencia conducen produccin de citoquinas importantes.
Estos incluyen interfern- (IFN-), una citoquina cuya tasa de transcripcin se upregulated
por los estrgenos (11). Por el contrario, la progesterona tiene un efecto calmante en las
clulas inmunes similares a la de los corticosteroides y en altos niveles puede actuar a travs
del receptor de glucocorticoides (GR) para regular a la baja la produccin de citoquinas
inflamatorias (12,13). Las quimioquinas y receptores de quimioquinas, que son mejor
estudiado en la infeccin y la inflamacin (14), funcionan para facilitar estos cambios cclicos
en los leucocitos uterinos (15,16). Ambas hormonas esteroides y los productos del embrin
regulan la expresin de quimioquinas en las clulas epiteliales endometriales y las clulas
del estroma (15). Por ejemplo, la progesterona aumenta la expresin de los
quimioatrayentes interleucina-8 (IL-8) y protena quimiotctica de monocitos-1 (MCP-1)
durante la ventana de implantacin (16). Dos quimiocinas, en particular, IP-10 (CXCL10) y
ITAC (CXCL11), se han reportado para responder a las hormonas esteroides (17). En los
momentos de la implantacin del embrin y la menstruacin, los patrones de quimioquinas
son predecibles (18). Ms tarde, los efectos de las interacciones ligando-receptor
endometriales se ven influenciadas por los productos de las clulas del trofoblasto en la
placenta (15,19-24). Los ligandos (Tabla 1) y los receptores (Tabla 2) interactuar en el
complejo

EVENTOS preimplantacin

La proteccin inmune para el ovocito en desarrollo en el vulo se desarrolla dentro del

folculo, que es secuestrado de las clulas inmunes circulantes en la sangre y residente en
el estroma de ovario. Aunque las clulas hematopoyticas capaces de generar inmunidad
especfica de antgeno, los linfocitos T y B, circulan constantemente en la sangre, el ovario
no es un sitio donde estas clulas migran naturalmente y recogen como agregados linfoides
como lo hacen en los rganos linfoides secundarios y mucosa. Sin embargo, el ovario no es
sin la proteccin de la infeccin. Macrfagos, que son miembros destacados del sistema
inmune innato o natural, son abundantes en el estroma ovrico, donde se cree que
desempean un papel crtico en la foliculognesis, la reestructuracin del tejido durante la
ovulacin y tanto la formacin como la regresin del cuerpo lteo (25). En las mujeres
ciclistas, los macrfagos pueden estar en un modo de supresin como consecuencia de la
exposicin peridica a la progesterona, que es un inhibidor de la activacin de macrfagos
para el cebado del sistema inmune adquirido. Los macrfagos en este modo son comunes
en el tero durante el embarazo, como se describe a continuacin, y son capaces de
desalentar la migracin de linfocitos y la proliferacin. Alternativamente, o adems, los
macrfagos de ovario pueden ser en lugar de fagocitar los desechos de atretic folculos y
cuerpos lteos agotado. Otras posibilidades se mantienen. Los macrfagos en el testculo,
por ejemplo, tienen un papel central en la direccin de la produccin de hormonas por las
clulas de Leydig (26,27). clulas de la granulosa, una membrana basal, y capas de clulas
de la teca comprenden la cubierta de proteccin dentro de la cual el vulo es secuestrado
en todo su desarrollo. Esta disposicin en capas de clulas de la granulosa epitelioides con
uniones estrechas, una membrana de espesor, y una segunda capa de clulas de la teca
superpuestas, productoras de hormonas impide eficazmente el trfico de los macrfagos y
otras clulas inmunes en el antro. El vulo est rodeado por una capa gruesa llamada
glicoprotena de la zona pelcida, que, como con el propio vulo, expresa molculas
inmunognicas extranjeros a la madre. Aunque ni la zona ni el vulo estimula la inmunidad
en las mujeres normales, la enfermedad autoinmune del ovario donde antgenos de
ovocitos son el objetivo puede ser inducida experimentalmente mediante el tratamiento
con anticuerpos para la zona pelcida (28). En contraste, la enfermedad autoinmune de los
testculos no es infrecuente y citocinas estimulada durante este proceso puede impedir la
maduracin del esperma e interferir con la fertilidad (28,29). Es probable que, en
circunstancias normales, los antgenos nuevos expresadas por vulos permanezcan sin
reconocer por el sistema inmune maternal como consecuencia de la disposicin fsica de
los componentes del folculo. Regulacin de la expresin de los antgenos HLA tambin
puede ser importante. Los ovocitos carecen de la clase altamente inmunognica Ia (HLA-A,
B) y la clase II (HLA-D) mayor de histocompatibilidad (MHC) antgenos (30,31) y en lugar de
transcribir un gen en la familia de clase Ib, HLA-G, cuya protena productos no son altamente
inmunognicas (32) y, en muchos contextos, son inmunosupresores uniformemente
[revisado en (33)]. Las caractersticas nicas de los antgenos HLA se discuten en mayor
detalle ms adelante en Aportes fetales: Modulacin de la inmunidad celular. La proteccin
inmune para la preimplantacin de embriones Despus de la ovulacin y hasta las primeras
etapas de la fecundacin, el vulo y su cubierta protectora, la zona pelcida, atravesar la
trompa de Falopio (oviducto), donde residen muchas clulas inmunes en forma agregada
(34). En la mayora de las mujeres, no hay evidencia de rechazo inmune del huevo ovulado.
La fertilizacin ocurre, y el nuevo embrin contina en su trayectoria hacia el tero
hormonalmente preparadas. Sin embargo, los mdicos informan de que 50% o ms de los
embarazos potenciales falle. inmunlogos reproductivos reconocen plenamente las
contribuciones de los trastornos genticos a estas prdidas, pero postulan que algunos de
los problemas restantes podra ser debido a la insuficiencia de los mecanismos de
proteccin inmune en la trompa de Falopio o la respuesta inmune materna inapropiadas
(35,36).

El embrin de preimplantacin es potencialmente ms susceptibles a rechazo inmune que

el oocito, ya que expresa una gama ms amplia de molculas inmunognicas que ahora
incluyen "exterior" (paterna), antgenos alognicos. El supuesto es que la zona pelcida y
clulas de la granulosa adherentes proporcionan proteccin, pero tambin es cierto que los
HLA-A, -B, -D y antgenos que estimulen el rechazo permanecen no expresada por los
embriones humanos (30), por lo que el sistema inmunolgico de la madre podra no
reconocer la extraeza del embrin. Otra estrategia es immunoevasive produccin de
molculas inmunosupresoras de la preimplantacin de embriones. Por ejemplo, tanto los
ovocitos (37) y embriones (31) transcribir ARNm especficos para una isoforma soluble de
HLA-G, HLA-G5, y traducir los mensajes en protena. HLA-G5 se identifica fcilmente en el
embrin de preimplantacin humano utilizando el anticuerpo HLA-G5-especfica
monoclonal, 1-2C3 (38) (Fig. 2). Soluble HLA-G est presente en los medios de comunicacin
de embriones cultivados in vitro, y los niveles de seal alta capacidad del embrin

Inmunobiologa del embarazo humano / 2763

HIGO. 2. Expresin de HLA-G5, un miembro de inmunosupresor de la HLA clase Ib subclase,

en un embrin de preimplantacin. A: tincin DAPI identifica ncleos celulares. B: El
anticuerpo monoclonal 1-2C3 identifica HLA-G5 en las clulas embrionarias. (aumentos
originales 400;.. cortesa de implante con xito (39-43) Niveles y el xito final de la
fertilizacin in vitro puede estar relacionado con el genotipo HLA-G (43) No es de extraar,
soluble HLA-G circula en las madres durante el embarazo (44). a pesar de HLA-G5 se conoce
para ejercer la supresin de clulas inmunes profunda [revisado en (33)], su expresin en
el embrin podra estar relacionado con cualquiera de esta funcin inmune o a la facilitacin
de los procesos de desarrollo embrionario normal, o ambos, segn embriones con HLA-G
mRNA presentan una mayor velocidad de escisin (31). Otro potencial modulador de clulas
inmunes secretada por el embrin es la gonadotropina corinica (CG). Esta hormona
polipptido se libera antes de la implantacin, a pesar de que no suele estar presente en
cantidades suficientes para la identificacin en los kits de deteccin de embarazo. se cree
CG humana (hCG) para unirse a los receptores en los macrfagos deciduales, pero esto se
ha demostrado slo en las clulas cosechadas a partir de placentas y alcalde plazo, no podr
afectar al embarazo humano temprano (45).

EL materno-fetal interface

Los cambios dramticos tienen lugar en el tero al mismo tiempo que la implantacin que
incluyen la reestructuracin del tero durante el embarazo como un sitio de la inmunidad
innata y la introduccin de un nuevo elemento, las clulas derivadas fetally y sus productos.
Maternas componentes celulares: Los cambios y consecuencias linfocitos B y T generar
inmunidad especfica de antgeno y podra, por lo tanto, si se desarrolla en la madre,
comprender un peligro significativo para el feto semiallogeneic. Aunque el tero ciclismo es
el hogar de varias subpoblaciones de leucocitos con la capacidad de desarrollar, la
inmunidad adquirida especfica de antgeno, las principales modificaciones se realizan en
las poblaciones de leucocitos del tero al mismo tiempo que la implantacin [revisado en
(46)]. El tero embarazada se reprograma de un sitio de la mucosa, donde la inmunidad
adquirida se facilita en un estado de inmunidad innata (natural). las clulas B y la mayora
de las clulas T desaparecen del endometrio decidualizing (47,48). Los ms destacados
subpoblaciones de leucocitos que permanecen en el tero despus de la implantacin son
las clulas NK, clulas presentadoras de antgenos (APC) que incluyen macrfagos y clulas
dendrticas, y algunos linfocitos T. Los ligandos y receptores quimioatrayentes que pueden
influir en los cambios se dan en la Tabla 1 (ligandos), Tabla 2 (receptores), y en la Tabla 3
(pares de ligando / receptor) (19-24). Monocitos inflamatoria protena-1 (MIP-1) ha sido
identificado como un importante producto de clulas citotrofoblastos que atrae los
monocitos y las clulas NK en el tero humano (20), mientras que la IL-8 puede influir en
los neutrfilos y otras poblaciones de leucocitos (24). MIP-1 tambin se ha implicado en
la facilitacin de la diferenciacin celular citotrofoblasto (19), un hallazgo que ilustra la
naturaleza multifuncional de molculas inmunolgicas. Los leucocitos residentes se
programan con el medio ambiente en los perfiles inhibitorios inmunolgicos consistentes
con su papel como mediadores del entorno privilegiado inmune necesaria para mantener
el embarazo semiallogeneic (49). Esto es esencial; con la implantacin, las clulas del
citotrofoblasto, altamente especializados genticamente diferentes de blastocisto
implantado en coche directamente hacia estos leucocitos (Fig. 3), y se requiere su
proteccin inmediata. Como consecuencia de los cambios celulares y su programacin para
las respuestas inflamatorias y no tan antiinflamatorios, el tero gestante es un sitio donde
se prefiere el apoyo del desarrollo embrionario para el mantenimiento de la defensa del
husped. Esto est en contraste con el tero en bicicleta, defensinas y otros
antimicrobianos son abundantes (50). Las infecciones se controlan con menos vigor en el
embarazo que en el tero de ciclismo, con la infeccin asociada a un parto prematuro una
consecuencia desafortunada. Caucheteux y sus colegas han comentado sobre cmo
cambiar la posicin del tero durante el embarazo en un sitio de la inmunidad innata podra
relacionarse con prdida fetal (51).

Las clulas NK uterina

Las clulas NK decidual han capturado la imaginacin de muchos investigadores debido a

su alta densidad en la decidua humana temprana (52) y sus caractersticas estructurales y
funcionales inusuales. En las mujeres estas clulas tienen un perfil cronolgico definido
donde las clulas son extremadamente numerosas durante los dos primeros trimestres, que
comprende 20% a 40% de las clulas del estroma de la decidua, a continuacin,
disminuyendo a niveles indetectables como la interrupcin del embarazo se acerca
[revisado en (9,10 )]. clulas NK uterino humano (unk) son pequeas clulas del linaje
linfoide que contienen grnulos distintos y expresan un patrn de marcadores de superficie
celular, CD56brightCD16-, que los distingue de las clulas NK en la sangre, la mayora de los
cuales son CD56dimCD16 +. En el ratn y la rata, las clulas UNK se identifican fcilmente
durante todo el embarazo por su tamao excepcionalmente grande y abundantes grnulos.
El ciclo de vida de la clula de ratn UNK se ha documentado ampliamente, e incluye la
degranulacin en el ltimo trimestre y la reposicin del bazo [revisado en (53)]. En otros
sitios de la mucosa, las clulas NK desempean una funcin de vigilancia inmune, matando
las clulas infectadas y anormales. A diferencia de otras clulas NK mucosas, clulas unk no
matan a sus clulas diana normales a pesar de tener depsitos de molculas mortales como
granzimas y TNF- en sus grnulos, como se ha demostrado en el ratn (54). Los perfiles de
citoquinas de las clulas unk son generalmente, pero no invariablemente, en consonancia
con sus anomalas funcionales, siendo productores de citoquinas tanto de tipo Th1 tales
como IFN- que estn asociados con la inflamacin y la activacin de las clulas, y citocinas
de tipo Th2 tales como la interleuquina-10 (IL-10) que impulsan el sistema inmunolgico en
vas antiinflamatorios (55). Las clulas NK son tradicionalmente conocidos por su funcin
de vigilancia; estas clulas reconocen y destruyen clulas husped aberrantes que no logran
exhibir normalmente se expresa HLA. Evitar este peligro puede ser una razn por qu las
clulas del citotrofoblasto que migran hacia la decidua lleno-UNK deciden exhibir antgenos
HLA de clase I de clulas de superficie. Sin embargo, las molculas HLA expresadas por estas
clulas, que son HLA-G, -E, y -C [revisado en (33,56,57) y se describen en detalle a
continuacin] es probable que tengan la capacidad de proteccin intrnseca. Estudios
recientes realizados por el rey y sus colegas sugieren que es vinculante de clulas
trofoblsticas HLA-E para receptores inhibidores UNK CD94 / NKG2 que efecta la prdida
de la funcin causa de muerte en las clulas UNK humanos (58), pero HLA-G no ha sido
eliminado como modulador de la UNK actividad. HLA-C tambin est presente en las clulas
trofoblsticas extravillous y Parham ha discutido la posible importancia de las interacciones
entre las clulas trofoblsticas expresan esta HLA de clase polimrfica Ia molcula y los
receptores de tipo inmunoglobulina clulas asesinas UNK (KIR) (59). A pesar de una
considerable experimentacin, el papel (s) estas clulas juegan en el embarazo siguen sin
estar claros (60). El principio general de que las actividades unk no estn relacionados con
la defensa del husped, pero son beneficiosas para el embarazo es bien aceptado,
principalmente como consecuencia de los estudios en ratones modificados genticamente.
Dos ideas populares para los que soporte experimental se ha desarrollado en el ratn son
las clulas que participan en UNK modificacin de la vasculatura materna a travs de la
produccin de IFN- (61) y promueven el crecimiento y el desarrollo de la placenta (62).

Los macrfagos y dendrticas

Las clulas APC que incluyen macrfagos y clulas dendrticas son comunes en la decidua.
Los macrfagos son muy numerosos, mientras que las clulas dendrticas son pocos en
nmero. Aunque estas clulas estn relacionadas, comprenden subpoblaciones
morfolgicamente distintas con funciones definidas. Macrfagos. En contraste con los
niveles fluctuantes de las clulas NK deciduales, los macrfagos son una caracterstica
constante de la decidua durante todo el curso de la gestacin, con un promedio de 15% a
20% de las clulas del estroma de la decidua (46,47). En decidua humana, los macrfagos
se encuentran con frecuencia cerca de la invasin de las clulas del citotrofoblasto, y son
adyacentes al epitelio glandular uterino y proximal a los vasos sanguneos del tero. Al igual
que con los macrfagos en otros lugares, estas clulas son muy verstiles y multifuncional.
Ellos se proponen para ser crtico para la defensa del husped, la homeostasis del tero, y
la modulacin inmune local [revisado en (49,62-64)]. En decidua humana, las clulas son
ubicuos y comprenden valiosos contribuyentes a la defensa del husped, siendo
plenamente capaz de fagocitosis de los microorganismos. En los ratones, los macrfagos
son escasos en la decidua, y esto se cree que causa la prdida de la resistencia a infecciones
tales como Listeria monocytogenes (65). Los macrfagos humanos deciduales se activan,
como se evidencia por su expresin de HLA de clase II, CD11c, CD86 y antgenos [revisado
en (33)], y podran, por tanto, presente microbianos u otros antgenos exgenos a los
linfocitos T, si dichas clulas estaban cerca. Sin embargo, esta avenida a la inmunidad
adquirida parece que est cerrada; los perfiles de citoquinas de macrfagos deciduales
indican que las clulas se programan en un modo de supresin inmune, la produccin de
citoquinas potentes inmunoinhibitoria tales como IL-10 y TGF-1 [(66,67); McIntire, RH, y
Hunt, JS, los datos no declarada]. clulas endometriales humanas tambin producen TGF-
(68). En el ratn, los macrfagos son fuentes de prostaglandina E2 (PGE2) (69), una molcula
con profundas propiedades inmunosupresoras, pero PGE2 decidual humano parece surgir
de clulas del estroma endometrial que se han diferenciado en clulas deciduales (65).
macrfagos deciduales se han reportado para expresar B7-H1 (70,71), un miembro de
inhibidor de la familia B7 de molculas coestimuladoras, as como ILT-3, DC-SIGN, MS-1, y
el factor-13 [revisado en ( 33)], todos los cuales son marcadores asociados con la evasin
inmune y la activacin de los macrfagos en un perfil de supresin. Bajo ciertas condiciones,
la condicin comn de preeclampsia ser uno y gram-negativos infecciones ser un segundo,
los factores ambientales que conducen macrfagos decidua en un modo de supresin
inmune, a veces referido como "activacin alternativa", se superan y las clulas asumen un
pro perfil inflamatorio, tal como se propone en 1989 por Hunt (72). En la preeclampsia, los
macrfagos deciduales producen TNF-, que tiene efectos txicos sobre las clulas
trofoblsticas que migran y podra dar cuenta de los nmeros disminuidos de clulas
citotrofoblastos viables en la decidua con preeclampsia (73). En las infecciones gram-
negativas, los macrfagos producen deciduales extraordinariamente altos niveles de TNF-
, otras citoquinas inflamatorias y PGE2, que en ltima instancia inducir el parto [revisado
en (74-76)]. Clulas dendrticas. La decidua humana contiene pequeas cantidades de otro
poderoso tipo de APC, la clula dendrtica [revisado en (33,77)]. Las clulas dendrticas se
clasifican en dos categoras: clulas dendrticas maduras CD83 +, que comprenden de
aproximadamente 1% de las clulas del estroma de la decidua (78), y CD83- las clulas
dendrticas inmaduras de macrfagos /. Al igual que con los macrfagos deciduales, CD83 +
clulas dendrticas maduras deciduales exhibir un fenotipo inmunosupresor (79). Estas
clulas secretan las clulas T menos IL-12, un promotor de la activacin de clulas T, que las
clulas dendrticas derivadas de monocitos, e inducir Th2 que producen cuando se co-
cultivaron con clulas T CD4 + vrgenes. Inmaduras (CD83-) las clulas dendrticas inducen
la anergia de clulas T. Esta categora parece estar compuesto de una variedad de clulas
relacionadas, algunas de las cuales son de visualizacin clsica marcadores de clulas
dendrticas (DC-SIGN + CD14 +) y otros de los cuales son DC-SIGN-CD14-DEC-205 +. El DC-
SIGN + clulas pueden ser una poblacin precursora que se diferencia en cualquiera de los
macrfagos o clulas dendrticas cuando se programa por ciertas citoquinas. DC-SIGN se
utiliza para la evasin inmune por varios patgenos virales y bacterianas, y altera la unin
tanto la produccin de citoquinas y la presentacin de antgenos de manera que beneficien
el patgeno (80). Si esta es tambin una caracterstica del embarazo, DC-SIGN + clulas
podran ser actores centrales en el desarrollo del tero durante el embarazo como un sitio
privilegiado inmune beneficia al feto.

clulas T

A diferencia de la NK y las subpoblaciones de macrfagos de clulas hematopoyticas en la

decidua, que son grandes, los linfocitos T comprenden slo alrededor del 10% de los
leucocitos deciduales [revisado en (74a)]. De la subpoblacin CD3 +, la mayora son CD8 +,
es decir, del grupo de clulas T citotxicas, pero algunos son clulas de la mucosa T que
llevan TcR / y otros son linfocitos T helper CD4 +. Entre las clulas T CD3 + CD4 + son las
clulas T reguladoras (Treg) que presentan CD4 + CD25 + (82). Las clulas, cuya proliferacin
es estimulado por los estrgenos (83), comprenden aproximadamente el 14% de las clulas
CD4 + en decidua temprano (82), por lo que en conjunto constituyen slo una pequea
fraccin de leucocitos deciduales. Las clulas Treg deciduales son similares a los de otros
lugares. Heikkinen y sus colegas (82) han informado de que las clulas Treg expresan
citotxica intracelular de linfocitos T antgeno-4 (CTLA-4), GITR y OX40, todos los cuales son
marcadores para este subconjunto. La frecuencia de CD4 + CD25 + clulas en la sangre
perifrica se incrementa durante el embarazo temprano (84), lo que sugiere que las clulas
que circulan en la sangre migran en el tero para aumentar su nmero durante el embarazo.
En el ratn, TGF-, una citoquina que es ubicuo en el tero y la placenta embarazada (vase
ms adelante), induce la CD4 + CD25 + fenotipo regulador de normalmente linfocitos CD4
+ CD25- T (85). La va de la induccin es a travs de la mejora del factor de transcripcin
hlice / forkhead alas, Foxp3, y la baja regulacin de Smad 7. clulas Treg son potentes
reguladores negativos de la inmunidad. Estas clulas son responsables en gran parte para
el mantenimiento de la tolerancia perifrica cuando los clones de clulas T reactivas han
surgido de novo contra antgenos propios

o que han escapado de la seleccin tmica (86-88). Las clulas producen tanto IL-10 y TGF-
1, ahora identificado como dos importantes citoquinas inmunosupresoras en la interfase
materno-fetal, como se discute a continuacin. Por lo tanto, no es sorprendente que los
linfocitos CD4 + CD25-T en ltima instancia, puede encontrarse que comprenden una
subpoblacin de clulas supresoras crtico en la decidua humana, segn lo propuesto por
Aluvihare y compaeros de trabajo (89).

Componentes celulares fetales

La Figura 3 ilustra el punto crtico que en los embarazos normales, la placenta y las
membranas extraplacental forman el componente fetal de la interfase materno-fetal y, por
tanto, llevan la responsabilidad principal de la prevencin de la madre rechace
sumariamente el "objeto extrao", el feto. mecanismos especiales permiten a estas clulas,
que pueden expresar antgenos paternos "extranjeras", para sobrevivir y disfrutar de
nutricin de la madre.

placentas

La placenta, un rgano con un perodo de vida natural limitado, ilustra todos los procesos
variadas y diversas que se producen durante la organognesis pero tambin ilustra las vas
para descartar tejido innecesario. Por lo tanto, los estudios sobre la placenta pueden
permitir mayores conocimientos sobre el nacimiento de un rgano y la muerte del mismo
rgano desde el punto de vista temporal. Ambas fases pueden estar relacionados con los
procesos inmunolgicos e implican molculas primero identificadas en el sistema inmune.
La interfase materno-fetal de que la placenta es una parte se ilustra en la Fig. 4, una
fotomicrografa de una seccin de tejido hematoxilina y eosina-manchado tomado de una
semana cinco sitio de implantacin de gestacin. Estructura de la placenta. Desde sus inicios
en el blastocisto hasta su fin natural al trmino de la gestacin de la placenta humana
contiene muchos tipos de clulas y ejerce mltiples funciones. inmunlogos reproductiva
se centran en las clulas trofoblsticas, ya que son un linaje totalmente nica que no se
encuentra en los hombres o en mujeres que no sean durante el embarazo, y comprenden
el principal tipo de clulas fetales interfaz con la sangre materna y la decidua (Fig. 3). surgen
clulas trofoblsticas de la trophectoderm, la capa ms externa del blastocisto. Tras la
implantacin, esta capa se diferencia en varios estructuralmente y funcionalmente distintas
subpoblaciones de clulas trofoblsticas (vase el Captulo 5). Estos eventos se estudian
fcilmente en el ratn, donde las secuencias de los cambios son demostrables por hora y
pueden ser examinados en secciones de tejido histolgicos mediante el uso de microscopa
de luz. Rossant y Cruz han hecho un caso fuerte para paralelismos entre la diferenciacin
de las clulas trofoblsticas en ratones y placentas humanas que justifica el uso del ratn
para muchos si no todos los tipos de estudios funcionales (90).

La clula precursora trofoblasto en la placenta humana es la clula citotrofoblasto velloso

(Fig. 5A), que pueden diferenciarse a lo largo de una de las dos vas. A principios de etapas
intermedias de gestacin, las clulas pueden unirse a la sincitio que forma la tarde ms
externa de las vellosidades flotantes o pueden proliferar, explotan de la vellosidad y migran
en la decidua en las columnas definidas.

Las figuras 4 y 5A-C ilustran estos tres subpoblaciones generales: las clulas del
citotrofoblasto velloso, sincitiotrofoblasto, y la migracin de las clulas del citotrofoblasto
extravillous. Otras distinciones incluyen la subdivisin de la migracin de las clulas del
citotrofoblasto extravillous en las situadas en el estroma decidual, denominados clulas
citotrofoblastos intersticiales, y las que recubren las arterias espirales maternas,
denominadas las clulas del citotrofoblasto endovasculares. Ms tarde en la gestacin de
la poblacin de clulas citotrofoblasto velloso est casi agotada y predomina la capa de
sincitiotrofoblasto (Fig. 5B). Las clulas del citotrofoblasto extravillous han retrocedido y,
en la propia placenta, slo se encuentran en la placa basal. En las membranas extraplacental
que rodean al feto (Fig. 5C), estas clulas han retrocedido para formar una membrana de la
clula citotrofoblasto corinica bien definido. funciones-subpoblacin especfica de clulas
trofoblsticas y las relaciones con las estrategias de evasin inmune. Las funciones de las
clulas trofoblsticas estn relacionados con su estado subpoblacin. Por ejemplo, las
clulas citotrofoblastos vellosos deben reponer la capa de clulas sincitiotrofoblasto
medida que se expande para adaptarse a las necesidades de la creciente feto, as como
clulas progenitoras de alimentacin para el desarrollo de las clulas trofoblsticas
extravillous.

La capa de clulas de sincitiotrofoblasto es responsable de muchas funciones crticas:

proporcionar defensa contra las clulas inmunes y sus productos potencialmente
destructivas en la sangre materna; la facilitacin del transporte bidireccional de nutrientes
y desechos entre la madre y el embrin / feto; la produccin de hormonas especficas del
embarazo; que acta como una barrera estructural para el trfico materno-fetal de clulas;
la proteccin contra sustancias txicas ambientales, como se comenta por Audus et al. (91).
Se necesitan las clulas del citotrofoblasto extravillous a migrar hacia la decidua, anclar la
placenta a la madre y reemplazar las clulas endoteliales de las arterias espirales. Esta
ltima maniobra es esencial para la apertura de la vasculatura materna para que la sangre
materna puede fluir a travs de las vellosidades flotantes, un evento que tiene lugar en la
placenta humana alrededor de la semana 10 y 12 de la gestacin (92).
Todas las subpoblaciones de clulas trofoblsticas en seres humanos han desarrollado
estrategias para evitar el rechazo inmunolgico de la madre. Estos incluyen actuar como
una barrera generalmente eficiente para el trfico celular (sincitiotrofoblasto), la
produccin de molculas inmunosupresoras (todas las subpoblaciones), y la expresin de
molculas de superficie celular para evitar o regular a la baja las respuestas inmunes
mediadas por clulas (sincitiotrofoblasto, clulas del citotrofoblasto extravillous). La
eleccin de las estrategias de evasin inmune dependen en parte de la localizacin
anatmica.

Sincitiotrofoblasto debe defender contra las clulas inmunes nacido sangre y citoquinas
inflamatorias; clulas del citotrofoblasto extravillous deben defenderse de los leucocitos
residentes en la decidua. Algunas molculas supresoras son utilizados por todas las
subpoblaciones. HLA-G5 es una de esas molculas. Las figuras 5D y F ilustran la
inmunotincin para esta molcula inmunosupresora ubicuo, soluble en las clulas
citotrofoblastos vellosos de placenta temprana, sincitiotrofoblasto y la sangre materna en
una placenta plazo, y en la membrana corion y decidua de una membrana extraplacental
plazo (38).

Ciertas clulas masa celular interna se diferencian en las clulas mesenquimales que forman
una estructura de soporte subyacente a las capas de clulas del trofoblasto. Las clulas
mesenquimales de la placenta continan en el cordn umbilical.

Estas clulas, que incluyen una poblacin de macrfagos sustancial conocido en el

embarazo temprano como las clulas de Hofbauer [revisado en (93)], involucrado en la
defensa del embrin semiallogeneic cuando se rompe la capa de clulas del trofoblasto.
Esto es una ocurrencia comn, llamada villitis. clulas maternas, principalmente
macrfagos, pero algunos linfocitos, se encuentran tambin en las vellosidades denudada
(94).

Estas clulas invasoras podran derivar la poblacin de clulas maternas que migran hacia
los rganos fetales, como veremos ms adelante, pero hay todava evidencia experimental
para esta idea.

Las membranas Extraplacental

Figura 3 muestra que despus de la implantacin, y como gestacin progresa, el feto en
desarrollo reside en un saco amnitico lleno de lquido, en el que es secuestrado por
completo a partir de clulas maternas. lquido amnitico de los mamferos contiene
numerosas clulas, entre las que son macrfagos. En el ratn, estas clulas segn los
informes, migran en el miometrio y la influencia interrupcin del embarazo (95). El saco
amnitico o de la membrana se forma de una sola capa de clulas epitelial unidos por
uniones estrechas que se derivan de la masa celular interna del blastocisto. Al igual que con
otras clulas derivadas de la masa celular interna, las clulas de amnios exhiben

antgenos HLA clase I que pueden ser reguladas al alza por las citoquinas asociados con la
inflamacin, tales como IFN- (96).

Directamente debajo de la membrana amnios es un rea de tejido conectivo que contiene

ningn sistema vascular, pero se rellena con fibroblastos fetales y macrfagos que estn
interconectados para formar una red tridimensional (97). El propsito de estas clulas es
probable que sea la comunicacin a travs de la zona de colgeno pero esta idea permanece
sin explorar experimentalmente.

El componente de clulas trofoblasto de las membranas extraplacental, la licencia corion,

se compone de elementos de regresin de las clulas trofoblsticas extravillous que se
formaron de la trophectoderm (Fig. 5C).

A mediados de final del embarazo, las vellosidades atrficas que contienen tejido conectivo
y los macrfagos son evidentes a lo largo de cuatro a seis de la membrana celular. Las clulas
del citotrofoblasto corinicas conservan muchas de las caractersticas de las clulas
extravillous, aunque cerca de la conclusin del embarazo las clulas se han limitado
capacidad de migrar.

La interfaz inmunolgico materno-fetal de los cuales las membranas extraplacental

comprenden un componente importante se ilustra en la Fig. 3 (insertar la izquierda).

En general, las interacciones inmunolgicas entre leucocitos deciduales maternas y la

membrana corion clulas citotrofoblastos son los mismos que entre las clulas maternas y
fetales en la decidua durante la primera a las etapas intermedias del embarazo. Las clulas
del citotrofoblasto corinicas exhiben la misma superficie de clulas inmunolgicamente
crtica y perfiles de antgenos solubles que sus contrapartes en el embarazo temprano. Este
punto se ilustra ampliamente en los estudios de las isoformas de HLA-G. membrana corion
citotrofoblasto clulas expresan fuertemente tanto HLA-G1 y su isoforma soluble, HLA-G5,
y, en algunas clulas, HLA-G2 / G6, como es el caso de sus homlogos en la columna distal
durante el embarazo temprano [(38) ; revisado en (33)].

Materno-fetal Coexistencia de la clula y Exchange

La idea de que las clulas maternas y fetales clulas puedan entremezclarse en rganos /
tejidos distintos de la interfaz materno-fetal y se influyen mutuamente de manera inusual
es totalmente digno de la exploracin.

La evidencia experimental para la convivencia pacfica se presenta a continuacin, pero

implicaciones funcionales siguen siendo un tema de especulacin.

Coexistencia

En especies como los seres humanos y los primates no humanos, donde la placentacin es
hemochorial, la madre y las clulas fetales estn en contacto directo y la comunicacin. Las
clulas genticamente dispares fcilmente co-existen sin evidencia de inflamacin en el
estroma decidual y en las arterias espirales maternas sometidos a remodelacin.

A principios de etapas medias de la gestacin, tramos de clulas citotrofoblastos

endovasculares y clulas endoteliales maternas son contiguos en las paredes de estas
arterias.

En ltima instancia, la mayora de las clulas endoteliales proximal a la placenta se

sustituyen en su totalidad por las clulas del trofoblasto endovascular, que han desarrollado
estrategias para mover a travs de territorio hostil como clulas citotrofoblastos
intersticiales luego aprender a resistir clulas citotxicas y sustancias que circulan en la
sangre materna como clulas citotrofoblastos endovasculares.
Intercambiar

Aunque la interfaz materno-fetal es una mezcla de clulas de la madre y clulas fetales,

poco trnsito celular o de cambio normalmente se lleva a cabo; clulas maternas residen
principalmente en los tejidos maternos fcilmente identificados y las clulas fetales
permanecen principalmente en los tejidos fetales. Esto no es un principio inmutable. En
tanto en ratones exogmicos y endogmicos, unas pocas clulas maternas se encuentran
en tejidos fetales tales como el timo (53). En placentas humanas, se han identificado los
macrfagos invasores maternas vellosidades placentarias (94). Adems, las clulas fetales
se liberan en la circulacin de la madre durante el embarazo y en el parto, y algunos de ellos
residen en tejidos maternos durante el tiempo que un cuarto de siglo [revisado en (98)]. No
es de extraar que las clulas maternas siguen sin ser reconocidos e intacto en el feto como
el sistema inmunolgico del feto es lento para desarrollar la capacidad de reconocer lo
ajeno. El hecho de que las clulas fetales permanecen no reconocido a la madre es probable
que sea debido a un fallo de las clulas que viajan en la madre de expresar una densidad
suficiente de los antgenos del MHC que estimulan el rechazo del injerto. Si ese no fuera el
caso, las clulas fetales "extranjeras" seran rechazados sumariamente. Como se discute en
detalle a continuacin, las clulas del trofoblasto no expresan el HLA-A, -B, -D y antgenos
que sirven como dianas para las clulas T citotxicas, mientras que las clulas derivadas de
la masa celular interna tales como los que en el mesnquima de vellosidades placentarias
desarrollan gradualmente todos estos antgenos (99). As, las clulas fetales en tejidos
maternos podran ser de linaje trofoblasto o podra comprender una poblacin de clulas
madre fetal. Las funciones de las clulas que viajan tambin siguen siendo oscuro, pero se
ha propuesto la estimulacin de los trastornos maternos "autoinmunes", tales como la
esclerodermia (100). En el lado positivo, las clulas fetales podran comprender un
reservorio de clulas madre para la regeneracin de rganos (98.101) y / o inducir la
tolerancia en la madre a los antgenos fetales.

IMPLANTACIN Y MATERNAL

LA RESPUESTA INMUNE

Embarazo como Th1 / Th2 Tipo de Reaccin

El embarazo en ratones se denomin primero un fenmeno de tipo Th2 por Wegmann y
compaeros de trabajo (102). En el sistema inmune, los linfocitos T se pueden clasificar a
grandes rasgos en las clulas T citotxicas (CTL) y clulas T auxiliares (clulas Th). las clulas
Th pueden estratificarse ms en las clulas Th1, que producen citoquinas inflamatorias, y
las clulas Th2, que producen citocinas antiinflamatorias y promueven el desarrollo de
linfocitos B. Aunque atractivo en su sencillez, el concepto de un sesgo Th2 en el embarazo
se define mejor en ratones que en las mujeres, en los que muchas citoquinas de tipo Th1
tales como IFN- y TNF- tienen papeles importantes en la homeostasis del tero
embarazado y placenta, como se ilustra en un informe que muestra que el IFN- debe ser
regulada apropiadamente o preeclampsia se produce (103). Adems, el paradigma Th1 /
Th2 es aplicable principalmente a la interfaz normal y saludable materno-fetal. Las
infecciones pueden superar el medio ambiente inmunosupresor, tanto a nivel local como
sistmico, con la generacin de altos niveles de

las respuestas de tipo Th1 (72,74,76) y los efectos devastadores en la duracin de la

gestacin.

Sin embargo, en los embarazos normales, los niveles de citocinas Th2 son altos en la
interfase materno-fetal, y las respuestas de anticuerpos en la madre son fuertes. Las clulas
del sistema inmune innato que reside en el tero durante el embarazo y sus citocinas de
tipo Th2, sin duda, contribuyen a este estado, sino un cuerpo sustancial de evidencia apoya
la idea de que los productos de clulas de la placenta programar estas clulas, tal como se
propone en la Fig. 6. respuestas de clulas mediada por leucocitos donde se convierten en
asesinos son susceptibles de ser humedecido por las citocinas antiinflamatorias tales como
la placenta

TGF-1 y IL-10, as como la progesterona y las prostaglandinas, mientras que las respuestas
de anticuerpos se pueden mantener e incluso elevados por dos nonapoptosisinducing

ligandos de la superfamilia del TNF producidos en las placentas, BAFF [tambin conocido
como BlyS (linfocito B estimulador) TALL-1, GRACIAS, ztnf4)] y APRIL (ligando inductor de la
proliferacin) (104). Estos elementos se discuten en detalle ms adelante en la seccin
sobre Fetal

Aportes: Modulacin de la mediada por anticuerpos

Inmunidad.

Respuestas inmunes maternas a la implantacin

Los estudios en ratones han generado la mayor parte de la informacin que est disponible
en la inmunologa de la implantacin temprana. Concurrente con invasin del epitelio
uterino por el blastocisto, una reaccin de tipo Th1 se lleva a cabo. En los ratones, esta
reaccin de tipo Th1 se caracteriza por una afluencia de leucocitos y la sntesis de una matriz
de molculas inflamatorias tales como IL-1 (105). Numerosas observaciones proporcionan
apoyo indirecto para la idea de que esta respuesta inflamatoria inicial, que podra ser
estimulada en parte por el reconocimiento inmune maternal de antgenos extraos, es
crtica para el xito del embarazo. Por ejemplo, los ratones no consanguneos tienen un
mayor nmero de fetos que los ratones endogmicos, y los fetos son ms pesados. En los
seres humanos, a intervalos de embarazo son ms largas que las madres y los padres son
genticamente similares (106). Por lo tanto, la respuesta inflamatoria puede servir un
propsito til.

La prctica de la inmunizacin de las madres potenciales con su marido de leucocitos o de

terceros se basa en esta idea, pero se ha demostrado en estudios doble ciego no ser una
tcnica til e incluso puede ser peligroso (107). Debido a complicaciones del embarazo la
prctica est prohibida en los Estados Unidos por la Food and Drug Administration (FDA),
excepto en los protocolos experimentales aprobados.

Despus de la respuesta inflamatoria inicial, las citocinas antiinflamatorias tales como TGF-
1 modular esta respuesta inflamatoria y conducen a las clulas en las inmediaciones
maternos en un modo inmunosupresor. En los ratones, el TGF-1 se entrega en el
eyaculado, donde se cree que facilita la respuesta inflamatoria inicial a la implantacin

(108); En ratas, la citoquina se sintetiza en diversas clulas uterinas (109); y en las mujeres,
el TGF-1 puede ser producido en los macrfagos uterinas como consecuencia de
encuentro con la placenta HLA-G5 (67).
El TGF-1 junto con IL-10, otro potente agente de linfocitos inhibiendo que se produce por
los macrfagos uterinos (110), sirve para evitar la infiltracin masiva de leucocitos y la
activacin causa de muerte de los que son residentes en el tero. En este esfuerzo,
citoquinas inmunosupresoras en el tero son ayudados por la crtica por la progesterona y
prostaglandina

E2, ambos de los cuales son altamente inmunosupresor.

El sitio de implantacin humana: Oxgeno

Regulacin de la expresin gnica

A pesar de que la implantacin temprana es difcil de estudiar en las mujeres debido a

cuestiones ticas, se puede aprender mucho del examen histolgico e inmunohistoqumico
cuidadoso de lugares de implantacin en las colecciones anatmicas.

La figura 4 muestra una semana de gestacin 5 lugar de la implantacin de la coleccin Boyd

(cortesa de G. Burton, Universidad de Cambridge), donde la seccin de tejido se ti con
hematoxilina y eosina. Aunque no es evidente en esta seccin de tejido esttico, la decidua
es un entorno dinmico, constantemente fluctuante lleno de leucocitos y se inund con
citoquinas.

Muchas de las actividades de ambas clulas fetales y maternas en este entorno temprana
son programadas por la concentracin de oxgeno. Antes de aproximadamente 10 semanas
de gestacin, el sitio de implantacin est libre de la sangre materna y es hipxica;
nutrientes se entregan al feto a travs de las secreciones de las glndulas uterinas (111).
eventos inmunes que tienen lugar cuando las clulas fetales en contacto con clulas
maternas pueden ser influenciados por la hipoxia. Por ejemplo, los niveles de

HLA-G mRNA tanto en las clulas trofoblsticas gestacin temprana y tarda se encuentra
elevado por la baja de oxgeno (112), lo que podra ayudar en la creacin de un entorno
inmunosupresor en beneficio del feto. A pesar de la regulacin al alza dramtica de mRNA,
limitada en experimentos in vitro sobre la expresin de la protena indican que ni
HLA-G1 ni la protena HLA-G5 se incrementa en un bajo nivel de oxgeno (112). Esta
observacin implica que o bien la transcripcin y la traduccin no estn vinculadas en
clulas citotrofoblastos o que in vivo, la induccin de los antgenos se consigue por seales
maternas desconocidos que estn ausentes en sistemas de cultivo in vitro.

Mecanismos de Prevencin Materno

El rechazo inmunolgico del feto

Los mecanismos de proteccin inmune desarrolladas para facilitar el embarazo

semiallogeneic en mamferos con placentacin hemochorial son aportados por la madre y
el feto en desarrollo (Fig. 1). En los animales no consanguneos, como los humanos, estas
vas parecen no ser un requisito absoluto, aunque eso es difcil de determinar debido a un
golpe de gracia natural del ser humano sera ms probable ser infrtiles. En ratones
endogmicos, una estrategia de proteccin especfico ha sido identificado como
absolutamente esencial. Esta es la expresin de las protenas reguladoras del complemento
que protegen las clulas del trofoblasto de la destruccin por anticuerpos citotxicos
maternas. Sin embargo, la fertilidad podra verse afectada por la prdida de uno o ms de
los sistemas complementarios de proteccin y por lo tanto cada uno de ellos constituye una
zona importante para la investigacin.

Las contribuciones maternas

caractersticas inmunolgicas del tero durante el embarazo se han examinado de forma

exhaustiva, ms recientemente por Petroff y Hunt (81) y Kammerer y compaeros de
trabajo (116). El cambio de las subpoblaciones de leucocitos tales que las clulas del sistema
inmune innato predominan (discutidos anteriormente en la seccin sobre los resultados
maternos componentes celulares: Los cambios y consecuencias) es de importancia crtica.
Aunque un pequeo nmero de linfocitos T siguen siendo, clulas NK y fagocitos
mononucleares son los subgrupos predominantes de clulas inmunes en el tero gestante.

La porcin materna de esta interfaz es un circuito de sealizacin, donde la hormona que

se requiere absolutamente durante todo el embarazo, la progesterona, constituye la fuerza
motriz como el tero se reconstruye en un sitio privilegiado inmunitario.La progesterona es
en gran parte responsable de mantener ese estado durante todo el embarazo. En las
mujeres, la progesterona se produce por primera vez por el cuerpo lteo. Esta hormona
esteroide podra tener importantes efectos protectores durante la implantacin y el
embarazo precoz. Interfiere con la va de NFkB para la produccin de molculas pro-
inflamatorias y acciona las clulas del sistema inmune innato en los perfiles de supresin se
caracterizan por la falta de produccin de citoquinas asociados con la inflamacin (9).

La progesterona tambin tiene efectos importantes en clones de linfocitos T, la

programacin de las clulas para la produccin tanto de IL-10 y IL-4, como se muestra por
Piccinni et al. (117). Por lo tanto, los macrfagos, clulas NK y los pocos linfocitos T que
quedan en la cada decidua en un patrn de tipo Th2 de secrecin de citocinas bajo la
direccin de esta potente hormona. Aunque el tero durante el embarazo es el hogar de
muchas citoquinas con propiedades inmunosupresoras, dos son identificados como de
importancia crtica. Estos son IL-10 y TGF-1. La prominencia de IL-10, un producto de los
macrfagos (62), se demostr primero en ratones embarazadas (102), pero ahora se sabe
que es una caracterstica de la decidua humana. Esta citoquina no slo dirige linfocitos T
lejos de sus actividades asesinas sino tambin impulsa la produccin de HLA-G (118) en una
va de alimentacin directa que culmina en la produccin de TGF-1 por los macrfagos
(67). Completando el circuito, HLA-G tiene profundos efectos en las clulas UNK.

K-562 clulas transfectadas con HLA-G1 reprimen la sntesis / liberacin de una citoquina
de tipo Th1 (TNF-), as como una citoquina de tipo Th2 (IL-10) por las clulas unk primer
trimestre (119). Por el contrario, HLA-E-transfectadas K-562 clulas suprimidas solamente
IL-10 de produccin. Estos datos sugieren que el HLA-G1 estimula la inmunosupresin
especfica que es probable que, dados los estudios citados anteriormente, para incluir TGF-
1, mientras que HLA-E acta como un inhibidor especfico de IL-10.

Aportes fetales: La modulacin de la inmunidad celular

Las contribuciones de las clulas fetales para el mantenimiento de un ambiente seguro para
el feto se dividen en tres categoras generales. Una de ellas es la produccin de molculas
solubles (progesterona, prostaglandinas, citoquinas, factores de crecimiento, IDO). Una
segunda es la produccin / expresin de molculas que pueden existir en formas solubles o
unidos a clulas (HLA-G, ciertas citoquinas tales como FasL). Un ltimo grupo se expresa
especficamente en las superficies celulares fetales (miembros seleccionados del HLA B7 y
familias, complementar las protenas reguladoras). De estos, todos, pero las protenas
reguladoras del complemento estn diseados para interferir con la inmunidad mediada
por clulas eficaz la interfase materno-fetal. Las protenas reguladoras del complemento
interfieren con la inmunidad humoral (antibodymediated). Una compleja interaccin de los
efectos potenciales de los productos de la placenta sobre la inmunidad materna se ilustra
en la Fig. 6.

Supresores solubles: progesterona, prostaglandinas, y citoquinas. La produccin de la

progesterona en la placenta humana es bien conocida y ampliamente documentado. Esta
hormona esteroide se produjo por primera vez por el cuerpo lteo, entonces la produccin
se asume por las clulas trofoblsticas siguientes regresin del cuerpo lteo. Menos
conocido es la capacidad de la progesterona para calmar las clulas inmunes, en particular.
En altas concentraciones, los actos de progesterona a travs de la GR para disminuir la
produccin de citoquinas de tipo Th1, como se muestra en ratones (12), y puede ser
utilizado en lugar de la dexametasona para interferir con trabajo de parto prematuro
humana (120). La placenta y sus membranas son tambin fuentes importantes de las
prostaglandinas.De estos, el inmunosupresor ms conocido es la prostaglandina E2, que se
sintetiza en la membrana amnios (121), pueden contribuir tanto privilegio y eventos que
rodean el parto inmune. La identificacin de la produccin de citoquinas inmunosupresoras
por las clulas trofoblsticas es difcil debido a que muchas preparaciones de clulas
trofoblsticas humanas estn contaminados por los macrfagos, que son a menudo
elevados de citocinas pro y antiinflamatorias.

A pesar de estos problemas tcnicos, los informes de la produccin de IL-10 y TGF-1 por
clulas del trofoblasto se han presentado en la literatura cientfica (122123).Hanna
compaeros de trabajo (122) han demostrado que IL-10 es alta en primera y segunda
placentas humanas trimestre, pero disminuye a trmino. Por el contrario, TNF- e IL-1 en
respuesta a condiciones asociados con el trabajo. Colectivamente las observaciones
sugieren una reversin de citoquinas con citoquinas de tipo Th1 sustitucin de citocinas de
tipo Th2 en relacin con el parto.

HAGO. En 1998, Munn et al present pruebas en un modelo de ratn para la idea de que la
inhibicin del metabolismo de triptfano por clulas de la placenta a travs de la produccin
de IDO comprende una estrategia importante para la proteccin del ataque embrin
materna inmune celular (124). Los experimentos descritos un sistema en el que la inhibicin
qumica de IDO, una enzima que elimina triptfano del medio ambiente y es un conocido
inhibidor de la proliferacin celular, caus el rechazo fetal al da de gestacin 10 que ha sido
completamente restringida a embarazos alognicos. Ms recientemente, el grupo de
investigadores que ha generado el primer informe sobre IDO placentaria demostr que en
la placenta de ratn, IDO se encuentra en las clulas trofoblsticas gigantes (125).

Evaluar el papel de IDO en el embarazo humano es difcil porque las mujeres con deficiencia
de esta enzima ubicua son desconocidos. Los estudios sobre la placenta humana y decidua
han arrojado resultados contradictorios, con clulas de la placenta endoteliales, tramos
aislados de sincitiotrofoblasto, clulas mesenquimales de la placenta, clulas
citotrofoblastos placentarios extravillous y macrfagos identificados como positivos por
inmunohistoqumica (126,127). Ya sea que los macrfagos humanos deciduales son IDO
restos positivos o negativos en duda de etapa de la gestacin pueden ser importantes
(110.128). Muchos otros tipos de leucocitos, incluyendo eosinfilos (129) y dos parientes
cercanos de los macrfagos, es decir, clulas dendrticas (130) y clulas de Langerhans
(131), tambin expresan IDO, pero ninguno se ha investigado en el embarazo. La variedad
de resultados y su contribucin probable a semiallogeneic embarazo humano ha sido
discutido por Entrican (132).

La evaluacin de las funciones de IDO en ratones tambin es difcil.

En contraste con sus predicciones, Baban y compaeros de trabajo encontr que IDO
modificado genticamente - / - ratones tienen embarazos normales en su totalidad (125).
Los investigadores postularon que otros mecanismos de supresin inmune compensado por
falta de IDO, pero los experimentos tambin podran interpretarse en el sentido de que IDO
no es un modulador inmune en el embarazo. Bonney y Matzinger (133) ampliaron la teora
Peligro a este concepto, planteando la cuestin de las clulas fetales o no, en los
experimentos originales (124), la qumica IDOreducing se deterioraron que luego emiten las
seales de peligro asociados con las clulas muertas y moribundas. Estas seales estimulan
una afluencia de leucocitos antgeno-especficos y -nonspecific paternos que finalmente
destruyeron la placenta y el feto. En resumen, aunque intrigante, queda claramente
establecida la importancia de esta molcula a la inmunologa del embarazo.

La expresin selectiva de HLA Miembros de la familia:

Los genes HLA de clase I. Los antgenos de trasplante "" identificadas en primer lugar por su
papel en el rechazo del injerto son ahora conocidos como los antgenos HLA. El extremo
telomrico del cromosoma humano 6p21 (cromosoma del ratn 17) contiene un grupo de
estos genes (Fig. 7) las condiciones son diferentes en la interfase materno-fetal, donde se
requiere la inhibicin en lugar de la activacin betterdescribed de linfocitos especficos de
antgeno de las molculas en la familia B7. Nuevos estudios muestran que un miembro de
inhibidor de la familia B7 se expresa en clulas trofoblsticas.

La familia B7. Actualmente hay siete miembros conocidos de la familia B7, cinco de los
cuales se transcriben y / o traducido en la placenta humana (168-172). Tambin hay cinco
molculas de la familia CD28 conocidos. Dependiendo en parte de la combinacin receptor-
ligando, estas interacciones tienen accin inhibidora o estimuladora sobre las clulas
inmunes (Fig. 10) (173).

La caracterstica novedosa de estos miembros de la familia B7 es que, mientras B7-1 y B7-2

sirven para controlar los resultados de la interaccin entre las clulas y los linfocitos que
presentan antgenos, que a menudo se produce dentro de los rganos inmunes central tales
como los nodos de timo y los ganglios, el recientemente descrito molculas de la familia B7
regulan de las clulas inmunes, una vez que han llegado a los rganos perifricos. Por lo
tanto, en contraste con la estrecha distribucin celular de B7-1 y B7-2, las nuevas protenas
de la familia B7 tienen una distribucin tisular ms amplia, por lo menos en el nivel de
expresin de mRNA.

Los patrones de expresin en la placenta y la regulacin potencial. Expresin de protenas

miembros de la familia B7 puede ser restringido y en traslacin controlada. Por ejemplo,
muchos tejidos no parecen expresar la protena B7-H1, a pesar de fuertes seales de tejido
generados en transferencias de Northern de ARN (174175). Excepcionalmente, la placenta
humana expresa abundantes cantidades de protena B7-H1, especficamente donde
trofoblasto interacta con la sangre materna y el tejido (168.176). Para variar, B7-H1 se
expresa por todas las subpoblaciones trofoblsticas, y su regulacin puede producirse por
factores que controlan la diferenciacin, como el factor de crecimiento epidrmico.
Adems, B7-H1 es upregulated dramticamente clulas trofoblsticas en el comienzo de la
segunda trimestre del embarazo, que es cuando el flujo de sangre materna a la placenta
comienza (92168). Por lo tanto, la exposicin de las clulas trofoblsticas fetales a los
linfocitos maternos coincide con la adquisicin de grandes cantidades de B7-H1, lo que
sugiere que la sangre materna indica la presencia de linfocitos potencialmente peligrosas.

Funciones de los miembros de la familia B7 en el embarazo.

La funcin de B7-H1 en la placenta est todava del todo comprendidas. Sin embargo, los
estudios en otros modelos proporcionan pistas importantes en cuanto a la funcin global
de B7-H1 en el sistema inmunolgico. Por ejemplo, B7-H1 altamente expresado por las
clulas cancerosas, y facilita el escape de las clulas tanto por inhibicin de la activacin de
linfocitos y la promocin de la apoptosis de linfocitos

(177,178). El pronstico de los pacientes de cncer se correlaciona negativamente con el

nivel de expresin B7-H1 por las clulas cancerosas, lo que sugiere que la expresin de B7-
H1 puede determinar el resultado final de la vigilancia inmune

(179). Por otro lado, la expresin de tejido normal de B7-H1 y / o su ligando hermana parece
ser, a un cierto nivel, se requiere; ratones transgnicos que no pueden responder a estos
ligandos, debido a una mutacin en su receptor, PD-1, se someten a la enfermedad
autoinmune grave.

Estos datos, junto con el hecho de que la placenta genticamente exterior expresa mayores
cantidades de B7-H1 que cualquier otro tejido normal, fuertemente sugiere que la placenta
utiliza esta protena para la supervivencia en el entorno inmune materna.

Aportes fetales: La modulacin de la inmunidad mediada por anticuerpos

La cuestin de cmo los niveles de anticuerpos convertido elevada en las mujeres

embarazadas no se ha investigado a fondo; investigadores se han centrado principalmente
en el problema de cmo se disminuyen las respuestas mediadas por clulas. Sin embargo,
esta cuestin es de gran importancia como los recin nacidos necesitan un amplio espectro
de anticuerpos para la proteccin contra los patgenos ambientales recin encontrados.
Las madres generan anticuerpos que circulan en la sangre y bombardean la placenta. En
ltima instancia, los anticuerpos IgG no citotxicas se entregan a la circulacin fetal a travs
de receptores Fc neonatal especiales en sincitiotrofoblasto (180181). La placenta puede
ayudar en la generacin de anticuerpos necesarios, tal como se propone en la Fig. 6. Un
estudio reciente (TNF superfamilia de ligandos 1nonapoptosis inductores, BAFF y APRIL, con
la capacidad para sostener viabilidad de los linfocitos B. Una consecuencia desafortunada
es que las madres con trastornos autoinmunes mediadas por anticuerpos pueden sufrir ms
durante el embarazo. Estos ligandos son elevados en las mujeres con enfermedades
autoinmunes, y se ha sugerido que comprender un importante defecto subyacente en sus
mecanismos homeostticos. La sobreabundancia de anticuerpos maternos podra tener
efectos perjudiciales, como algunos podra ser citotxico para las membranas de la placenta
y extraplacental. destruccin Sin embargo, la placenta a travs de la inmunidad mediada
por anticuerpos hace no tome su lugar. placentas de mamferos han instalado un
mecanismo de proteccin eficaz para prevenir su destruccin por anticuerpos citotxicos
activadoras del complemento. las placentas humanas muestran una serie de protenas
reguladoras del complemento que interfieren con la deposicin del complemento y la
consiguiente toxicidad (182). visualizacin de los ratones solamente una de las
complementar las protenas reguladoras, y un modelo de ratn knockout ha demostrado
definitivamente que, en ausencia de esta protena, la placenta se destruye (183) 0,04)
mostraron que placentas humanas producen dos