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Artigo de Reviso

Imunologia da hansenase *
Immunology of leprosy *
Vanessa Amaral Mendona 1 Rosane Dias Costa 2
Gustavo Eustquio Brito Alvim de Melo 3 Carlos Maurcio Antunes 4
Antonio Lcio Teixeira 5

Resumo: A hansenase doena crnica infecciosa que se caracteriza por apresentar formas clnicas
contrastantes, que so dependentes da interao do bacilo com a resposta imune do hospedeiro. O
estudo dos processos imunolgicos torna-se fundamental para o entendimento dos mecanismos
envolvidos na apresentao e no desenvolvimento da doena. Neste artigo, revisada a imunopatog-
nese da hansenase.
Palavras-chave: Hansenase; Hansenase/classificao; Hansenase/complicaes; Hansenase/gentica;
Hansenase/imunologia; Mycobacterium leprae; Quimiocinas

Abstract: Leprosy is a chronic infectious disease characterized by contrasting clinical forms that are
dependent on the interactions between the bacillus and the host immune response. Thus, the study
of the immunological process is extremely relevant for the comprehension of the mechanisms
involved in leprosy presentation and development. In this paper, the immunopathogenesis of leprosy
is reviewed.
Keywords: Chemokines; Leprosy; Leprosy/classification; Leprosy/complication; Leprosy/genetics;
Leprosy/immunology; Mycobacterium leprae

INTRODUO
A hansenase uma infeco granulomatosa muitos anos aps a cura da infeco, podendo levar a
crnica, que afeta principalmente a pele e os nervos grave debilidade fsica, social e conseqncias psicol-
perifricos, sendo transmitida pelas vias areas supe- gicas.2
riores de pessoa a pessoa atravs do convvio de sus- A hansenase influenciada por fatores genti-
ceptveis com doentes bacilferos sem tratamento.1 A cos do hospedeiro, fatores ambientais, como o estado
afeco pode ser mais bem entendida se for conside- nutricional, vacinao com BCG e taxa de exposio
rada associao de duas doenas. A primeira uma ao M. leprae ou outras micobactrias.3 A resposta
infeco crnica causada pelo Mycobacterium leprae, imune de fundamental importncia para a defesa do
organismo intracelular obrigatrio que induz extraor- organismo frente exposio ao bacilo. A hansenase
dinria resposta imune nos indivduos acometidos. A caracteriza-se por apresentar alta infectividade e baixa
segunda neuropatia perifrica iniciada pela infeco patogenicidade, sendo a maioria da populao, mais
e acompanhada por eventos imunolgicos, cujas evo- de 95% dos indivduos, naturalmente imune.4,5 Na
luo e seqelas freqentemente se estendem por hansenase, a alterao da resposta imune est asso-

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicao em 19.06.2008.


* Trabalho realizado no Laboratrio de Imunofarmacologia, Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Belo Horizonte (MG), Brasil.
Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None
Suporte financeiro / Financial funding: Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq) e Fundao de Amparo Pesquisa
do Estado de Minas Gerais (Fapemig).
1
Mestre em Cincias Biolgicas, Fisiologia e Farmacologia. Professora-assistente da Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri, Diamantina,
MG, Brasil. Doutoranda do Laboratrio de Imunofarmacologia, Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Belo Horizonte - (MG), Brasil.
2
Mdica. Mestranda em Clnica Mdica da Santa Casa de Misericrdia de Belo Horizonte Belo Horizonte (MG), Brasil.
3
Doutor. Professor adjunto do Departamento de Farmcia. Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri, Diamantina (MG), Brasil.
4
Doutor. Professor titular do Departamento de Parasitologia, Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Belo Horizonte (MG), Brasil.
5
Mdico, mestre e doutor em Biologia Celular, professor adjunto do Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas
Gerais (UFMG) Belo Horizonte (MG), Brasil.

2008 by Anais Brasileiros de Dermatologia

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ciada com o desenvolvimento de formas clnicas dis- um estudo recente no qual foram comparadas as duas
tintas, em que o predomnio da resposta celular est classificaes para tratamento da hansenase, que con-
relacionado forma clnica mais branda da doena cluiu que, nas reas em que a freqncia de pacientes
(tuberculide) e ausncia, e com a forma clnica mais MB alta, devem ser realizadas a baciloscopia e a
grave (virchowiana). bipsia de pele para classificar adequadamente o
No curso da doena ou muitas vezes aps o in- paciente, com o objetivo de se evitar seu subtratamen-
cio do tratamento, alguns pacientes podem apresen- to.13 No Brasil, a classificao de Madri (Congresso
tar as chamadas reaes hansnicas ou episdios rea- Internacional, 1953) usada para o trabalho de
cionais, processos inflamatrios agudos secundrios campo, embora no leve em considerao a avaliao
liberao de antgenos e reaes de hipersensibilida- histolgica, que tem importante correlao com os
de. Os tipos de reaes mais importantes so a reao aspectos imunolgicos da doena.
tipo 1 ou reao reversa (RR) e a reao tipo 2 ou eri-
tema nodoso hansnico (ENH). DESENVOLVIMENTO DA RESPOSTA IMUNE
Neste trabalho sero revistos os aspectos imu- A resposta imune pode ser dividida esquemati-
nolgicos envolvidos na patognese da hansenase. camente em inata e adquirida. Uma resposta imune
inata efetiva em combinao com a baixa virulncia do
CLASSIFICAO DA HANSENASE M. leprae est associada resistncia para o desenvol-
As formas clnicas da hansenase apresentam dis- vimento da hansenase.2 A resposta imune inata tem a
tribuio espectral que est associada a alteraes imu- caracterstica de ser mecanismo de defesa no espec-
nolgicas do hospedeiro. A classificao de Ridley & fico, com ao geral sobre os microrganismos, inde-
Jopling6 a mais recomendada nos estudos imunol- pendente de sua natureza. A primeira linha de intera-
gicos;7-10 baseia-se no critrio histopatolgico e sugere o entre o M. leprae e o homem mediada por
a possibilidade de as formas oscilarem no espectro da receptores das clulas do hospedeiro que reconhe-
doena, ora para o plo de resistncia (tuberculide), cem padres moleculares das micobactrias, os cha-
ora para o plo de susceptibilidade (virchowiano, mados receptores de reconhecimento de padres
como denominado no Brasil, em substituio ao termo (PRR). Exemplo desse tipo de receptores, os recepto-
lepromatoso da classificao original).11 Os subtipos res Toll-like (TLRs) so essenciais para o reconheci-
so TT (tuberculide), BT (borderline tuberculide), mento de patgenos pelos macrfagos e pelas clulas
BB (borderline borderline), BV (borderline virchowia- dendrticas durante a resposta da imunidade inata.
no) e VV (virchowiano) (Figura 1). Dez TLRs j foram identificados, dos quais os hetero-
Inicialmente os pacientes eram tratados de dmeros TLR2-TLR1, os homodmeros TLR2 e TLR4
acordo com a classificao histopatolgica de Ridley & parecem ser importantes para o reconhecimento de
Jopling,6 porm, devido necessidade de expanso da micobactrias.14
campanha de eliminao da hansenase, foi proposta Os receptores TLRs, especialmente o TLR-2, so
pela OMS12 uma classificao operacional baseada na ativados por lipoprotenas do M. leprae, e a capacida-
contagem do nmero de leses de pele. Os pacientes de de iniciar a resposta protetora est diretamente
so classificados em paucibacilares (PB) ou multibaci- relacionada com a secreo de IL-12/23 e a diferencia-
lares (MB) se apresentam de uma a cinco leses ou o de macrfagos e clulas dendrticas.15,16 Estas lti-
mais de cinco leses, respectivamente. Cabe destacar mas apresentam o antgeno e causam a ativao de
clulas T virgens atravs da secreo de IL-12.17 Esse
processo pode levar expanso e diferenciao de
clulas Th1 produtoras de interferon (IFN-), que
induz os elementos da resposta imune responsveis
pela eliminao do bacilo, controlando assim a evolu-
o da doena. Em alguns estudos realizados com o M.
tuberculosis, os TLRs tm sido apontados como neces-
srios para produo tima de IL-12,14 citocina pr-
inflamatria responsvel pela induo da imunidade
celular (Th1), assim como de TNF-,18 citocina envol-
vida na ativao celular e formao do granuloma, que
tambm est relacionada com a destruio tecidual
FIGURA 1: Representao da variao da resposta imunolgica ao associada aos surtos reacionais da hansenase.19,20
longo do espectro da classificao de Ridley & Jopling; a imunidade
A resposta imune adaptativa caracteriza-se por
celular (IC) inversamente proporcional ao ndice baciloscpico (IB)
VV forma clnica virchowiana; BV, BB, BT formas clnicas border- apresentar mecanismos que se baseiam no reconheci-
line; TT forma clnica tuberculide mento especfico de antgenos, mediado por recepto-

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res presentes nas membranas dos linfcitos T e B. clulas dendrticas nas leses tuberculides, em com-
Classicamente a resposta imune adaptativa pode ser parao com as leses virchowianas.35,37 Alm disso, foi
categorizada em celular ou do tipo 1, e humoral ou do detectada mutao dos receptores TLR2 na forma clni-
tipo 2. A capacidade de os linfcitos auxiliares ca VV. 38,39 Aps a estimulao das clulas com a muta-
(CD4+), tambm conhecidos como linfcitos T helper o pelo bacilo ou antgenos do M. leprae, foi encontra-
(Th), em induzir as respostas celular ou humoral est da uma falha da ativao do fator de transcrio NF-kB,
relacionada com os tipos de citocinas secretadas e relevante para a produo de citocinas inflamatrias,
proporcionar o desenvolvimento das j conhecidas determinando diminuio da produo de IL-2, IL-12,
respostas Th1 ou Th2. O predomnio de resposta IFN- e TNF-, e aumento da produo de IL-10,40,41 em
imune celular ou humoral, frente infeco pelo baci- comparao com clulas sem a mutao.
lo, pode influenciar a evoluo da doena e estar asso- Mediante tcnicas imunohistoqumicas,
ciado, pelo menos em parte, com as caractersticas cl- demonstrou-se que as leses tuberculides exibem
nicas observadas nos pacientes portadores das formas muito mais clulas CD4+, com a relao CD4+/CD8+
TT e VV, respectivamente.3 de 1.9:1; em contraste, as leses virchowianas exibem
Os pacientes portadores de hansenase da a relao CD4+/CD8+ de 0.6:1.27,42 Ainda foi observa-
forma TT apresentam vigorosa resposta imune celular do que as clulas CD4+ presentes eram primariamen-
contra a micobactria, o que limitaria a doena a pou- te do fentipo nave e as CD8+ eram de fentipo T
cas e bem definidas leses de pele e de troncos nervo- supressor, podendo atuar suprimindo a resposta
sos.21 Os pacientes portadores de hansenase da forma imune mediada por clula.43 Entretanto, o papel das
VV apresentam ausncia da resposta imune celular clulas T reguladoras (CD4+ CD25+) nas vrias for-
especfica (anergia) contra a micobactria, ocorrendo mas clnicas da hansenase ainda precisa ser melhor
proliferao do M. leprae, com a presena de muitas esclarecido.
leses e infiltraes extensas na pele e nos nervos.22 As formas borderline do espectro da hansena-
Na forma TT da doena, interferon IFN-, IL-2 e se so imunologicamente dinmicas, ocorrendo osci-
linfotoxina- so secretados nas leses, resultando em lao entre as duas formas polares. Nos pacientes BT,
atividade fagoctica intensa.9,23,24 Macrfagos sob a BB e BV, a progressiva reduo da resposta mediada
influncia dessas citocinas, juntamente com os linfci- por clula da forma BT para a forma BV acompanha-
tos, formam o granuloma.25,26 Os linfcitos CD4+ so da por leses de pele e nervos mais numerosas,
encontrados principalmente dentro do granuloma, e aumento da carga bacilar e dos nveis de anticorpos
os CD8+ so encontrados na rea externa que o (Figura 1).10,22 A imunidade humoral est presente nas
envolvem.27,28 formas VV e BV, e exibe altos ttulos de anticorpos
A forma VV caracterizada por pobre formao especficos contra o glicolipdeo-fenlico 1 (PGL-1),
do granuloma. A produo predominantemente das antgeno especfico do M. leprae, sem contudo confe-
citocinas IL-4, IL-5, e IL-10.29,30 Tem-se descrito que a rir proteo significativa, pois o indivduo tem disse-
IL-4 diminui a expresso dos TLR2 nos moncitos14 e minao bacilar.10
que a IL-10 suprime a produo de IL-12,31 o que est
associado com a predominncia de linfcitos CD8+ LESO NERVOSA NA HANSENASE
nas leses virchowianas.28 A neuropatia perifrica a principal causa de
Aps o reconhecimento do bacilo pelas clulas morbidade na hansenase, sendo responsvel pelas
dendrticas, a subseqente produo local de citoci- deformidades e deficincias apresentadas por muitos
nas e quimiocinas regula o processo inflamatrio e portadores da doena.44,45 O dano neural afeta as
direciona o curso da imunidade adaptativa mediada fibras do sistema nervoso perifrico sensitivo, motor e
por clulas nas respostas Th1 ou Th2 em resposta ao autnomo. Essas leses nervosas so caracterizadas
M. leprae.32-34 As clulas de Langerhans so subtipos por infiltrado crnico ou subagudo, contendo clulas
de clulas dendrticas que iniciam a resposta imune epiteliides ou macrfagos repletos de bacilos.46
na pele. Os pacientes VV apresentam poucas clulas As leses nervosas esto relacionadas com a res-
de Langerhans na pele, seja em amostras de bipsia posta imune do indivduo, sendo que as limitadas evi-
de pele saudvel ou da leso, em comparao com dncias indicam que os mecanismos imunolgicos
controles no infectados ou pacientes TT.35,36 Em con- ocorridos nos nervos so similares aos j descritos na
traste, pacientes TT apresentam aumento do nmero pele.2 A forma clnica TT apresenta menor nmero de
de clulas de Langerhans nas leses, sugerindo infil- troncos nervosos afetados, embora possa apresentar
trao ativa dessas clulas no local. leses intensas e mais precoces, pela imunidade celu-
Tambm foi encontrado, em material de bipsia lar intensa. A necrose caseosa dos granulomas tuber-
de pacientes portadores de hansenase, aumento da culides pode levar formao de abscessos e des-
expresso dos receptores TLR1 e TLR2 em moncitos e truio completa dos nervos.47 Na forma VV, a imuni-

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dade celular est diminuda, sendo que o nmero de Gell & Coombs, sendo possivelmente desencadeada
troncos nervosos lesados numeroso, mas o dano por reao aos antgenos bacilares fragmentados. Em
neural lento e progressivo.48 geral observada em pacientes borderline aps o incio
As clulas de Schwann, principais clulas de da teraputica, a RR costuma ser mais precoce nos
suporte do sistema nervoso perifrico, parecem ser os pacientes BT e BB, do que nos BV.62-65 Envolve a parti-
maiores alvos do M. leprae. Em pacientes com hanse- cipao ativa de linfcitos T, com produo tecidual
nase avanada, as clulas de Schwann mielinizadas e de citocinas Th1 (IL-2 e IFN-) e de citocinas pr-infla-
no mielinizadas so infectadas pelo bacilo,49-51 embo- matrias como o TNF- que, por sua vez, foi conside-
ra alguns estudos sugiram maior preferncia pelas rado uma das principais citocinas iniciadoras envolvi-
no mielinizadas.52 J foi observado, em culturas isola- das na mediao do dano neural. Estudos de imuno-
das de clulas de Schwann humanas, que essas clulas histoqumica evidenciam concentrao elevada do
so capazes de processar e apresentar antgenos do TNF- em leses da pele e nos nervos durante a rea-
bacilo para as clulas T CD4+.53 Por outro lado, as o tipo 1. A realizao de enxertos com TNF-
clulas de Schwann infectadas pelo bacilo so alta- demonstrou que essa citocina capaz de deteriorar as
mente susceptveis morte por clones de clulas T clulas de Schwann que produzem mielina, e esse
CD4+ citotxicas. Como conseqncia, a longo parece ser o argumento-chave da desmielinizao
prazo, as clulas de Schwann so danificadas ou des- inflamatria.9,10,58,60 As leses apresentam-se infiltradas
trudas nos nervos infectados, tendo como resultado por linfcitos CD4+, com aumento da expresso de
final uma neuropatia desmielinizante.54,55 HLA-DR e do receptor para IL-2 em clulas do infiltra-
Tambm foi demonstrada expresso do TLR-2 do, assim como os ceratincitos.27
nas clulas de Schwann em bipsias de pele de Alm das citocinas produzidas pelas clulas T, a
pacientes portadores de hansenase, ocorrendo apop- deteco de neopterina, produto da ativao de ma-
tose dessas clulas aps a ativao in vitro com o lipo- crfagos, foi utilizada como marcador da atividade
peptdeo sinttico M. leprae 19 kDa. Esse dado indica imune mediada por clulas na hansenase e em outras
que a ativao da resposta imune inata tambm con- doenas, com nveis elevados detectados em at 75%
tribui para o dano neural na hansenase.56,57 dos pacientes hansenianos. Nveis de neopterina
demonstraram-se significativamente elevados em
REAES HANSNICAS pacientes reacionais, quando comparados aos no
Sobre o espectro imunolgico da hansenase, reacionais.66
impem-se ainda as chamadas reaes hansnicas ou Os corticosterides, drogas de escolha no trata-
episdios reacionais, fenmenos inflamatrios agudos mento das reaes tipo 1, suprimem o processo infla-
localizados ou sistmicos, que ocorrem comumente matrio, causando diminuio das citocinas pr-infla-
antes, durante ou aps o tratamento especfico da matrias INF- e TNF-, sendo de grande importncia
doena. Guardam relao com a carga bacilar e a res- na recuperao da funo nervosa depois da reao.
posta imune do hospedeiro, podendo ser classificadas Foi tambm observada, em outro estudo, a presena
em dois tipos: reao tipo 1 ou reao reversa (RR) e de nveis aumentados da citocina antiinflamatria IL-
reao tipo 2 ou eritema nodoso hansnico (ENH), de 10 em vigncia do tratamento da RR. Altos nveis de
acordo com Jopling.2 Essas distintas condies costu- neopterina presentes em pacientes reacionais (RR e
mam ocorrer separadamente, mas podem surgir em ENH) demonstraram declnio significativo aps a cor-
diferentes pocas no mesmo paciente, sendo impor- ticoterapia.22,66
tante reconhecer que ambas podem resultar em perda O ENH compreende reao inflamatria sistmi-
permanente da funo nervosa. As reaes podem ca relacionada deposio de imunocomplexos, seme-
ocorrer em todas as formas clnicas, com exceo do lhante reao tipo III de Gell & Coombs.60,65 Assim,
grupo indeterminado, e geralmente seguem fatores mecanismos humorais parecem estar envolvidos na
desencadeantes, tais como infeces intercorrentes, patognese desse tipo de reao, que ocorre mais
vacinao, gravidez, puerprio, uso de medicamentos comumente em pacientes multibacilares BV e VV.6,65
iodados, estresse fsico e emocional, devendo ser Associa-se a altas concentraes de TNF-, infiltrao
prontamente diagnosticadas e tratadas.6,58-60 No entan- de neutrfilos e ativao de complemento, com com-
to, os fatores precipitantes e mecanismos fisiopatol- prometimento de vrios rgos. A imunopatognese
gicos envolvidos no desencadeamento de ambos os do ENH bastante complexa, tendo sido demonstra-
tipos de episdio reacional permanecem ainda mal dos, no soro dos pacientes, altos nveis circulantes de
definidos.2,61 IL-1 e TNF-, paralelamente ao aumento tecidual na
Evidncias indicam que a RR associa-se a expresso de RNA mensageiro para IL-6, IL-8 e IL-10,
aumento abrupto da imunidade mediada por clulas, indicando resposta Th2. O TNF- foi detectado, tam-
classicamente representada pela reao tipo IV de bm, no soro de pacientes com RR e em pacientes PB

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com neurite isolada, sendo que, nesses casos, os ndi- DQ1 est relacionado com a forma VV.76
ces foram mais baixos do que no ENH. Foi tambm Polimorfismos nos genes promotores para TNF-
documentada a presena de TNF- e TGF- nos e IL-10 esto associados com o desenvolvimento da
macrfagos das leses de ENH.9,10,27,65,67,68 hansenase,77 particularmente com a hansense MB no
O aparecimento de ENH em pacientes aps caso de polimorfismo do promotor para TNF-.78 Foi
injees intradrmicas de IFN- sugere fortemente demonstrado que o polimorfismo da regio promoto-
que essa citocina seja capaz de desempenhar papel- ra do TNF- (-308G/A) tambm regula a produo de
chave na regulao da produo de citocinas na han- TNF durante os episdios reacionais e que a freqn-
senase. A deteco de IFN- em moncitos do sangue cia de neurites muito maior nos pacientes heterozi-
perifrico de pacientes com hansenase VV serviu para gotos.79
reforar, por exemplo, a produo de TNF-, tanto in Evidncias de vrios estudos em pacientes com
vivo quanto in vitro.69 hansenase indicam que o receptor TLR2 controla a
O ENH geralmente acompanha-se de toxicidade produo de citocinas, a sinalizao celular e outros
sistmica, sendo muitas vezes tratado com corticides aspectos que conferem resistncia ao M.
ou drogas inibidoras do TNF-, como a talidomida. leprae.37,40,41,80 A mutao no gene do receptor TLR2
Contudo, ainda considerado incerto o fato de a ao mais comum nos pacientes portadores da forma VV
da talidomida sobre o ENH ser exclusivamente media- em comparao com pacientes portadores de outras
da pela inibio do TNF-, pois tambm age co-esti- formas da doena, na Coria, sugerindo que o mesmo
mulando a produo de IL-2 pelas clulas T.62,68,70 contribui para a susceptibilidade.81 Polimorfismos no
Alm disso, h relatos de tratamento eficaz do ENH gene da protena 1 do macrfago associado resistn-
com azatioprina, metotrexato, zinco oral e anticorpo cia natural (Nramp1) esto associados com a hanse-
monoclonal quimrico antiTNF, o infliximabe.60 nase MB em pacientes africanos,82 e esse gene tam-
A compreenso dos inmeros mecanismos que bm tem sido relacionado com a resposta imune celu-
regem a induo e a manuteno dos episdios rea- lar ao M. leprae.83 Estudo realizado com pacientes
cionais tambm importante para facilitar o desenvol- indianos com hansenase indicou que diferentes ale-
vimento de novas estratgias para prevenir ou tratar los do gene receptor de vitamina D (VDR) esto asso-
complicaes desses processos inflamatrios,61 que ciados com a hansenase TT e VV.84
so universalmente reconhecidos como causadores Discordncias e conflitos encontrados em
de deformidades e incapacidades.60 alguns estudos genticos podem estar associados s
diferentes metodologias adotadas e ao tipo de amos-
INFLUNCIA GENTICA NA HANSENASE tras utilizado, bem como diferena gentica entre as
Os fatores genticos do hospedeiro parecem distintas populaes estudadas.
desempenhar papel relevante no desenvolvimento e
no padro da hansenase.71 Hoje amplamente aceita PERSPECTIVAS
a noo de que genes modificam a susceptibilidade As quimiocinas so protenas de baixo peso
doena em pelo menos dois momentos distintos, a molecular, com papel importante no recrutamento
saber: (i) no controle da infeco per se, isto , a doen- celular e esto envolvidas em muitos processos infla-
a independentemente de sua forma de manifestao matrios crnicos.85,86 Estudos tm avaliado o perfil
clnica; e (ii) uma vez o indivduo infectado, na defini- de algumas quimiocinas nas bipsias de pele de
o da diferentes formas clnicas da doena.11 pacientes portadores de hansenase, sendo encontra-
Polimorfismos e mutaes em diversos genes relacio- da elevada expresso de MCP-1/CCL2 e Rantes/CCL5
nados ou no com a resposta imune tm sido associa- nos pacientes BT com reao do tipo 1,8 e correlao
dos com a hansenase como, por exemplo, os seguin- positiva entre TNF- e MIP-1/CCL3 nos pacientes PB,
tes genes: TNF, IL-10, TLR, lectina ligante de manose que parece ser importante na formao do granulo-
MBL-2, laminina- 2 (Lama2) e mesmo genes envolvi- ma.7 Um estudo encontrou aumento dos nveis sri-
dos com a doena de Parkinson (Park2 e PACRG).22,71-73 cos de CCL2 nos pacientes VV.87 Outro trabalho mos-
Estudo gentico identificou loci susceptveis no trou reduo da expresso de CCL2 induzida por
cromossoma 10p13, prximo do gene para receptor TNF- nas culturas de clulas de pacientes VV, o que
de manose C tipo 1, um receptor de macrfagos poderia contribuir para a disseminao do bacilo.88
envolvido com fagocitose, e no cromossomo 6 na Em estudo recente, o grupo de pesquisa dos
regio do complexo de antgenos leucocitrios huma- autores demonstrou o potencial da quimiocina eotaxi-
nos (HLA).74 Dentro dessa regio, tm sido mostradas na como marcador biolgico na hansenase. Os
ligaes com genes dos antgenos de classe II em pacientes com hansenase apresentaram aumento dos
pacientes indianos com hansenase.75 Os alelos HLA nveis plasmticos da eotaxina/CCL11 em comparao
DR2 e DR3 esto associados com a forma TT, e o HLA com indivduos no infectados. Foi observado que o

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nvel plasmtico de CCL11 superior a 275pg/ml apre- AGRADECIMENTOS


sentou sensibilidade de 90% e especificidade de 95% Ao prof. dr. Marcelo Grossi Arajo, do
na deteco dos pacientes portadores de hansenase. Servio de Dermatologia, Hospital das Clnicas
Portanto, sua dosagem poder futuramente ser utiliza- da UFMG, pela leitura crtica do manuscrito e
da como recurso para o diagnstico da doena.89 pelos excelentes comentrios e sugestes.
Mais estudos so necessrios para esclarecer o
papel das quimiocinas na patognese da hansenase, e
com isso espera-se a obteno de novas abordagens
que podero auxiliar no diagnstico e tratamento
dessa afeco. 

REFERNCIAS
1. Lockwood DNJ. Leprosy. In: Burns DA, Breathnach SM, Nat Med. 2005;11:653-60.
Cox NH, Griffiths CEM, editor. Rooks textbook of 16. Verreck FA, de Boer T, Langenberg DM, Hoeve MA,
dermatology, 7th ed. Oxford: Blackwell Publishing; Kramer M, Vaisberg E, et al. Human IL-23-producing
2004. p. 29.1 -29.21. type 1 macrophages promote but IL-10 producing type
2. Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria.
Truman RW, Williams DL. The continuing challenges of Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:4560-5.
leprosy. Clin Microbiol Rev. 2006;19:338-81. 17. Demangel C, Britton WJ. Interaction of dendritic cells
3. Moraes MO, Cardoso CC, Vanderborght PR, Pacheco with mycobacteria: where the action starts. Immunol
AG. Genetics of host response in leprosy. Lepr Rev. Cell Biol. 2000;78:31824.
2006;77:189-202. 18. Underhill DM, Ozinsky A, Smith KD, Aderem A.
4. Talhari S, Neves RG. Dermatologia tropical: Toll-like receptor-2 mediates mycobacteria-induced
hansenase. Manaus: Editora Tropical;1997. proinflammatory signals in macrophages. Proc Natl
5. Van Brakel WH. Peripheral neurophaty in leprosy and Acad. Sci. USA. 1999;96:1445963.
its consequences. Lepr Rev. 2000;71:146-53. 19. Sarno EN, Grau GE, Vieira LMM, Nery JA. Serum levels
6. Ridley DS, Jopling WH. Classification of leprosy of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1
according to immunity: a five-group system. Int J Lepr during leprosy reactional states. Clin Exp Immunol.
Other Mycobact Dis. 1966; 34:25573. 1991;84:1038.
7. Stefani MM, Martelli CM, Gillis TP, Krahenbuhl JL. 20. Foss NT, Oliveira EB, Silva CL. Correlation between
In situ type 1 cytokine gene expression and TNF production, increase of plasma- C- reactive
mechanisms associated with early leprosy progression. protein level and suppression of T lymphocyte
J Infect Dis. 2003;188:1024-31. response to Concanavalin A during erythema
8. Kirkaldy AA, Musonda AC, Khanolkhar-Young S, nodosum leprosum. Int J Lepr. 1993;61:218-26.
Suneetha S, Lockwood DN. Expression of CC and CXC 21. Britton WJ, Leprosy. In: Cohen J, Powerly WG, eds.
chemokines and chemokine receptors in human Infectious diseases. 2th ed. London: Mosby; 2004. p. 1507-13.
leprosy skin lesions. Clin Exp Immunol. 2003;134:44753. 22. Britton WJ, Lockwood DN. Leprosy. Lancet.
9. Yamamura M, Wang XH, Ohmen JD, Uyemura K, Rea 2004;363:1209-19.
TH, Bloom BR, et al. Cytokine patterns of immunological 23. Spellberg B, Edwards JE Jr. Type 1/Type 2 immunity in
mediated tissue damage. J Immunol. 1992;149: 147075. infectious diseases. Clin Infect Dis. 2001;32:76-102.
10. Goulart IMB, Penna GO, Cunha G. Imunopatologia da 24. Little D, Khanolkar-Young S, Coulthart A, Suneetha S,
hansenase: a complexidade da resposta imune do Lockwood DN. Immunohistochemical analysis of cellular
hospedeiro ao Mycobacterium leprae. Rev Soc Bras infiltrate and gamma interferon, interleukin 12, and
Med Trop. 2002;35:365-75. inducible nitric oxide synthase expression in leprosy
11. Prevedello FC, Mira MT. Hansenase: uma doena type 1 (reversal) reactions before and during
gentica? An Bras Dermatol. 2007;82:451-9. prednisolone treatment. Infect Immun. 2001;69:3413-17.
12. World Health Organization (WHO). Guide to eliminate 25. Algood HM, Lin PL, Flynn JL. Tumor necrosis factor
leprosy as a public health problem. Geneva: World and chemokine interactions in the formation and
Health Organization; 1995. maintenance of granulomas in tuberculosis. Clin Infect
13. Pardillo FE, Fajardo TT, Abalos RM, Scollard D, Gelber Dis. 2005;41(Suppl,3):S18993.
RH. Methods for the classification of leprosy for 26. Roach DR, Bean AGD, Demangel C, France MP, Briscoe
treatment purposes. Clin Infect Dis. 2007;44:1096-9. H, Britton WJ. TNF regulates chemokine induction
14. Brightbill HD, Libraty DH, Krutzik SR, Yang RB, Belisle essential for cell recruitment, granuloma formation,
JT, Bleharski JR, et al. Host defense mechanisms and clearance of Mycobacterial infection. J Immunol.
triggered by microbial lipoproteins through toll-like 2002;168:46207.
receptors. Science. 1999;285:732-6. 27. Modlin RL, Melancon-Kaplan J, Young SMM, Pirmez C,
15. Krutzik SR, Tan B, Li H, Ochoa MT, Liu PT, Sharfstein Kino H, Convit J, et al. Learning from lesions: patterns
SE, et al. TLR activation triggers the rapid differentiation of tissue inflammation in leprosy. Proc Natl Acad Sci
of monocytes into macrophages and dendritic cells. USA. 1988;85:1213-7.

An Bras Dermatol. 2008;83(4):343-50.


Revista ABD V83N4 Paginada.qxp 27.08.08 13:39 Page 349

Imunologia da hansenase 349

28. Mehra V, Modlin RL. T-lymphocytes in leprosy lesions. cell responses in leprosy. J Immunol. 1993;150:5501-10.
Curr Top Microbiol Immunol. 1990;155:97-109. 44. Minauchi Y, Igata A. Leprous neuritis. In: Matheus WB,
29. Beiguelman B, Quagliato R. Nature and familial character editor. Handbook of clinical neurology: neuropathies.
of the lepromin reactions. Int J Lepr Other Mycobact Amsterdam: Elsevier; 1987. p. 215-38.
Dis. 1965;33:8007. 45. Bryceson A, Pfaltzgraff RE. Complications due to nerve
30. Sieling PA, Wang XH, Gately MK, Oliveros JL, McHugh damage. In: Medicine in the tropics: leprosy. 3th ed.
T, Barnes PF, et al. IL-12 regulates T helper type 1 Edinburgh: Churchill Livingstone; 1990. p. 133-51.
cytokine responses in human infectious disease. 46. Chimelli L, Freitas M, Nascimento O. Values of nerve
J. Immunol. 1994;153:3639-47. biopsy in the diagnosis and follow-up of leprosy: the
31. Libraty DH, Airan LE, Uyemura K, Jullien D, Spellberg role of vascular lesions and usefulness of nerve studies
B, Rea TH, et al. Interferon-gamma differentially in the detection of persistent bacilli. J Neurol.
regulates interleukin-12 and interleukin-10 production 1997;244:318-23.
in leprosy. J Clin Invest. 1997;99:336-41. 47. Saxena U, Ramesh V, Misra RS, Mukherjee A. Giant
32. Maeda Y, Gidoh M, Ishii N, Mukai C, Makino M. nerve abscesses in leprosy. Clin Exp Dermatol.
Assessment of cell mediated immunogenicity of 1990;15:349-51.
Mycobacterium leprae-derived antigens. Cell Immunol. 48. Agrawal A, Pandit L, Dalal M, Shetty JP. Neurological
2003;222:6977. manifestations of Hansens disease and their management.
33. Mittal A, Mishra RS, Nath I. Accessory cell heterogeneity Clin Neurol Neurosurg. 2005;107:445-54.
in lepromatous leprosy: dendritic cells and not 49. Jacobs JM, Shetty VP, Antia NH. Myelin changes in
monocytes support T cell responses. Clin Exp leprous neuropathy. Acta Neuropathol. 1978;74:75-80.
Immunol. 1989; 76:233-39. 50. Job CK. Pathology of peripheral nerve lesions in
34. Santos DO, Santos SL, Esquenazi D, Nery JA, Defruyt lepromatous leprosy-a light and electron microscopic
M, Lorre K, et al. Evaluation of B7-1 (CD80) and B7-2 study. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1971;39:251-68.
(CD86) costimulatory molecules and dendritic cells on 51. Job CK. Nerve damage in leprosy. Int J Lepr Other
the immune response in leprosy. Nihon Hansenbyo Mycobact Dis. 1989;57:532-39.
Gakkai Zasshi. 2001;70:15-24. 52. Rambukkana A, Zanazzi G, Tapinos N, Salzer JL.
35. Scollard DM, Suriyanon V, Bhoopat L, Wagner DK, Contact dependent demyelination by Mycobacterium
Smith TC, Thamprasert K, et al. Studies of human leprae in the absence of immune cells. Science.
leprosy lesions in situ using suction-induced blisters. 2002;296:927-31.
2. Cell changes and soluble interleukin 2 receptor 53. Rambukkana A, Zanazzi G, Tapinos N, Salzer JL.
(Tac peptide) in reversal reactions. Int J Lepr Other Contact dependent demyelination by Mycobacterium
Mycobact Dis. 1990;58:469-79. leprae in the absence of immune cells. Immunol Cell
36. Gimenez MF, Gigli I, Tausk FA. Differential expression Biol. 2000;78:34955.
of Langerhans cells in the epidermis of patients with 54. Jacobs JM, Shetty VP, Antia NH. Teased fibre studies in
leprosy. Br J Dermatol. 1989;121:19-26. leprous neuropathy. J Neurol Sci. 1987;79:301-13.
37. Krutzik SR, Ochoa MT, Sieling PA, Uematsu S, Ng YW, 55. Swift TR. Peripheral nerve involvement in leprosy:
Legaspi A, et al. Activation and regulation of Toll-like quantitative histologic aspects. Acta Neuropathol.
receptors 2 and 1 in human leprosy. Nat Med. (Berlin). 1974;29:1-8.
2003;9:525-32. 56. Oliveira RB, Ochoa MT, Sieling PA, Rea TH,
38. Scollard DM, Williams DL. Nerve injury in leprosy Rambukkana A, Sarno EN, et al. Expression of Toll-Like
[database on the Internet]. UpToDate. [cited 2008 May Receptor 2 on Human Schwann Cells: a Mechanism of
10]. Available from: http://www.uptodate.com Nerve Damage in Leprosy. Infect Immun.
39. Kang TJ, Chae GT. Detection of Toll-like receptor 2 2003;71:1427-33.
(TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients. 57. Harboe M, Aseffa A, Leekassa R. Challenges presented
FEMS Immunol Med Microbiol. 2001;31:53-8. by nerve damage in leprosy. Lepr Rev. 2005;76:5-13.
40. Kang TJ, Lee SB, Chae GT. A polymorphism in the 58. Opromolla DVA. Noes de Hansenologia. 2 ed.
toll-like receptor 2 is associated with IL-12 production Bauru: Centro de Estudos Dr. Reynaldo Quagliato; 2000.
from monocyte in lepromatous leprosy. Cytokine. 59. Abulafia J, Vignale RA. Leprosy: accessory immune
2002;20:56-62. system as effector of infectious, metabolic and
41. Kang TJ, Yeum CE, Kim BC, You EY, Chae GT. immunologic reactions. Int J Dermatol. 2001;40:673-87.
Differential production of interleukin-10 and 60. Kahawita IP, Walker SL, Lockwood DNJ. Leprosy type 1
interleukin-12 in mononuclear cells from leprosy reactions and erythema nodosum leprosum. An Bras
patients with a Toll-like receptor 2 mutation. Dermatol. 2008;83:75-82.
Immunology. 2004;112:674-80. 61. Sampaio EP, Oliveira RB, Warwick-Davies J, Neto RB,
42. Modlin RL, Hofman FM, Taylor CR, Rea TH. T lymphocyte Griffin GE, Shattock RJ. T CellMonocyte Contact
subsets in the skin lesions of patients with leprosy. Enhances Tumor necrosis Factora Production in
J Am Acad Dermatol. 1983;8:182-89. Response to Mycobacterium leprae. J Infect Dis.
43. Sieling PA, Abrams JS, Yamamura M, Salgame P, Bloom 2000;182:146372.
BR, Rea TH, et al. Immunosuppressive roles for IL-10 62. Foss NT. Aspectos imunolgicos da hansenase.
and IL-4 in human infection: In vitro modulation of T Medicina (Ribeiro Preto). 1997;30:335-9

An Bras Dermatol. 2008;83(4):343-50.


Revista ABD V83N4 Paginada.qxp 27.08.08 13:39 Page 350

350 Mendona VA, Costa RD, Brito-Melo GE, Antunes CM, Teixeira AL

63. Sampaio EP, Sarno EN. Expression and cytokine secrection AS, Nery JAC, et al. Pathogenesis of nerve damage in
in the states of immune reactivation in leprosy. Braz J leprosy: genetic polymorphism regulates the
Med Biol Res. 1998;31:69-76. production of TNF. Lepr Rev. 2000;71:S154-60.
64. Sampaio EP, Pessolani CC, Moraes O, Sarno N. 80. Bochud PY, Hawn TR, Aderem A. Cutting edge: a
Phatogenesis of reactions and nerve damage in leprosy. Toll-like receptor 2 polymorphism that is associated
Report of the scientific working group on leprosy. with lepromatous leprosy is unable to mediate
2002;5:48-56. mycobacterial signaling. J Immunol. 2003;170:3451-4.
65. Naafs B. Treatment of Leprosy: science or politics? 81. Chemouilli P, Woods S, Said G, Cole ST. Detection of
Trop Med Int Health. 2006;11:268-78. Mycobacterium leprae in nerve lesions by the
66. Faber WR, Iyer AM, Fajardo TT, Dekker T, Villahermosa polymerase chain reaction. Int J Lepr Other Mycobact
LG, Abalos RM. Serial measurement of serum Dis. 1996; 64:15.
cytokines, cytokine receptors and neopterin in leprosy 82. Meisner SJ, Mucklow S, Warner G, Sow SO, Lienhardt
patients with reversal reactions. Lepr Rev. 2004;75:274-81. C, Hill AV. Association of NRAMP1 polymorphism with
67. Naafs B. Leprosy reactions. Trop Geogr Med. 1994;46:80-4. leprosy type but not susceptibility to leprosy per se in
68. Walker SL, Lockwood DN. The clinical and west Africans. Am J Trop Med Hyg. 2001;65:733-35.
immunological features of leprosy. Br Med Bull. 83. Alcais A, Sanchez FO, Thuc NV, Lap VD, Oberti
2006;77:103-21. J, Lagrange PH, et al. Granulomatous reaction to
69. Sampaio EP, Moreira AL, Sarno EN, Malta AM, Kaplan intradermal injection of lepromin (Mitsuda reaction)
G. Prolonged treatment with recombinant interferon is linked to the human NRAMP1 gene in Vietnamese
gamma induces erythema nodosum leprosum in leprosy sibships. J Infect Dis. 2000; 181:302-8.
lepromatous leprosy patients. J Exp Med. 1992; 84. Roy S, Frodsham A, Saha B, Hazra SK, Mascie-Taylor
175:172937. CG, Hill AV. Association of vitamin D receptor genotype
70. Haslett PAJ, Roche P, Butlin CR, Macdonald M, Shrestha with leprosy type. J Infect Dis. 1999;179:187-91.
N, Manandhar R, et al. Effective Treatment of Erythema 85. Charo IF, Ransohoff RM. The roles of chemokines and
Nodosum Leprosum with Thalidomide Is Associated chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med.
with Immune Stimulation. J Infect Dis. 2005;192:2045-53. 2006; 354:610-21.
71. Alcas A, Mira M, Casanova JL, Schurr E, Abel L. Genetic 86. Scapini P, Lapinet-Vera Ja, Gasperini S, Calzetti
dissection of immunity in leprosy. Curr Opin F, Bazzoni F, Cassatella Ma. The neutrophil as a
Immunol. 2005;17:44-8. cellular source of chemokines. Immunol Rev.
72. Remus N, Alcas A, Abel, L. Human Genetics of 2000;177:195-203.
Common Mycobacterium Infections. Immunol Res. 87. Lew W, Chang S, Tada Y, Nakmura K, Tamaki K. Serum
2003;28:109-29. monocyte chemoattractant protein-1 is elevated in
73. Mira MT, Alcas A, Nguyen VT, Moraes MO, Di Flumeri lepromatous leprosy patients with high bacterial
C, Vu HT, et al. Susceptibility to leprosy is associated indices. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2002;70:129-31.
with PARK2 and PACRG. Nature. 2004;427:636-40. 88. Hasan Z, Jamil B, Zaidi I, Zafar S, Khan AA, Hussain R.
74. Siddiqui MR, Meisner S, Tosh K, Balakrishnan K, Ghei Elevated serum CCL2 concomitant with a reduced
S, Fisher SE, et al. A major susceptibility locus for Mycobacterium-induced response leads to disease
leprosy in India maps to chromosome 10p13. dissemination in leprosy. Scand J Immunol. 2006;
Nat Genet. 2001;27:439-41. 63:241-47.
75. Shaw MA, Donaldson IJ, Collins A, Peacock CS, 89. Mendona VA, Malaquias LC, Brito-Melo GEA, Castelo-
Lins-Lainson Z, Shaw JJ, et al. Association and linkage Branco A, Antunes CM, Ribeiro AL, et al. Short report:
of leprosy phenotypes with HLA class II and tumour differentiation of patients with leprosy from
necrosis factor genes. Genes Immun. 2001;2:196-204. non-infected individuals by the chemokine
76. Cooke GS, Hill AVS. Genetics of susceptibility to eotaxin/CCL11. Am J Trop Med Hyg. 2007;77:54750.
human infectious disease. Nat Rev Genet.
2001;2:96777.
77. Santos AR, Suffys PN, Vanderborght PR, Moraes MO, ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA / MAILING ADDRESS:
Vieira LM, Cabello PH, et al. Role of tumor necrosis Vanessa Amaral Mendona
factor-alpha and interleukin-10 promoter gene
Universidade Federal dos Vales
polymorphisms in leprosy. J Infect Dis. 2002;186:1687-91.
do Jequitinhonha e Mucuri
78. Roy S, McGuire W, Mascie-Taylor CG, Saha B, Hazra SK,
Hill AV, et al. Tumor necrosis factor promoter polymorphism Rua da Glria 187, Centro
and susceptibility to lepromatous leprosy. J Infect Dis. 39100 000 Diamantina - MG
1997;176:530-2. Tel./Fax: (38) 35321200 (38) 35311030
79. Sarno EN, Santos AR, Jardim MR, Suffys PN, Almeida E-mail: vaafisio@hotmail.com

Como citar este artigo/How to cite this article: Mendona VA, Costa RD, Brito-Melo GE, Antunes CM, Teixeira AL.
Imunologia da hansenase. An Bras Dermatol. 2008;83(4):343-50.

An Bras Dermatol. 2008;83(4):343-50.