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A imunidade inata consiste em mecanismos

de defesa celulares e bioqumicos que esto


em vigor mesmo antes da infeco e so
preparados para responder rapidamente a
infeces.

Imunidade adaptativa (tambm


denominada imunidade adquirida ou
especfica) so estimuladas pela exposio
a agentes infecciosos. Ela reconhece e
reage a um grande nmero de substncias
microbianas e no microbianas. Suas
caractersticas so a especificidade:
habilidade de distinguir entre diferentes
substncias, e a memria: habilidade de
responder mais vigorosamente a
exposies repetidas ao mesmo
microrganismo.

Citocinas so um grande grupo de protenas que regulam e coordenam atividades as clulas.


Todas as clulas do sistema imune secretam alguma citocina e possuem receptores para elas.
As citocinas que regulam movimentao e migrao celular so as quimocinas.

Imunidade ativa a forma de imunidade que induzida pela exposio a um antgeno estranho.

Imunidade passiva: A imunidade tambm pode ser conferida a um indivduo pela transferncia
de soro ou linfcitos de um indivduo especificamente imunizado (transferncia adaptativa). O
recebedor de tal transferncia se torna imune a um antgeno particular sem precisar esperar
pelo desenvolvimento de uma resposta imune prpria.
Tipos de clulas:

Neutrfilo: polimorfonuclear, com granulaes. uma clula terminal, vive de 6-8 horas no
sangue circulante e 1-2 dias no tecido.

chamada para o tecido por


interleucina-8 e molculas do
complemento, entra via integrina.

Possui 3 formas de reconhecer o


patgeno: receptores de padres
moleculares de patgenos, auxilio de
clulas do complemento que faz a ponte
(opsonizao), ou com o auxlio do
anticorpo (por opsonizao).

Forma um fagossoma, que se combina com o lisossoma e forma o fagolisossoma, aps fagocitar
e destruir o microrganismo o neutrfilo morre e gera o sinal clnico abcesso.

Eosinfilo: polimorfonuclear, com granulaes maiores que as do neutrfilo, se PH 6,8,


alaranjado, se PH maior, azulado.

Defesa contra larvas, resposta alrgica e


ativao de umas coisas a, por meio de ADCC
(citotoxidade por clula dependente de anticorpo),
precisa de um anticorpo de classe IgE para reconhecer
o invasor e ento libera seus grnulos citotxicos.

Na resposta alrgica ele tenta destruir algo


estranho (mas que no antgeno) e acaba destruindo
o tecido do local onde se encontra.

Basfilo: polimorfonuclear, com tantas granulaes que nem se v o ncleo, regulado por
interleucina-4.

Os basfilos expressam receptores para IgE,


ligam IgE e podem ser ativados por antgeno ligado
IgE, sintetizam muitos dos mesmos mediadores dos
mastcitos. Como o nmero de basfilos pequeno
nos tecidos (menos de 1% dos leuccitos sanguneos),
sua importncia na defesa do hospedeiro e nas reaes
alrgicas incerta

Moncito: mononuclear, quando est migrando pelo sangue moncito e quando est no
tecido macrfago (exemplos: clulas de Kupffer no fgado, macrfagos sinusoides no bao,
macrfagos alveolares nos pulmes e clulas da micrglia no crebro), vive at 2 anos no tecido.
Os macrfagos funcionam como CAP (clulas apresentadoras de antgenos profissionais), que
apresentam antgenos e ativam os Linfcitos T, devido a essa caracterstica, so meio que a
transio entre a resposta imune inata e adquirida.

Mastcitos: no se definiu qual clula seu precursor, mas sabe-se que ele se diferencia no
tecido, encontrado principalmente nos tecidos conectivos vascularizados. Possuem grandes
grnulos em seu citoplasma, com uma mistura de mediadores quimicos como a histamina, que
so liberados na sua ativao. So ativados via receptor Fc episolon RI com alta afinidade para
IgE, ou FC gama RIII, com afinidade para IgG.

Acredita-se que tenha 3 funes principais: recrutamento de clulas para o seu local
prximo ao epitlio. Inflamao aumenta o fluxo de linfa que vai para os linfonodos. Provocam
contrao muscular e nos pulmes isso ajuda a expulsar de forma fsica os patgenos. Parece
que ele contribui para a defesa contra helmintos.

Linfcitos: Quase s ncleo. Cada clone de linfcitos T e B expressa receptores de antgenos com
uma nica especificidade, que diferente das especificidades dos receptores em outros clones.

Como existem milhes desses clones, o organismo


responde a milhes de antgenos.

Os receptores de linfcitos reconhecem apenas o


determinante antignico ou eptopo, que so os stios do
antgeno que realmente se ligam aos receptores.

Linfcitos B possuem o receptor de clulas B (BCR) em


sua superfcie, esses receptores reconhecem antgenos
extracelulares especficos e assim que so ativados,
desencadeiam expanso clonal desse linfcito B e
produo e secreo desses receptores, que aps
secretados so chamados de anticorpos, que ligam e
neutralizam o antgeno ou opsonizam-o. Os Linfcitos B surgem na periferia da medula ssea,
ao migrar para o centro, onde se encontram os vasos, elas vo amadurecendo produzindo
receptores ao acaso, passam por uma seleo negativa, na qual morrem aproximadamente 75%
(essa seleo evita doenas autoimunes) e viram linfcitos B virgens, sua funo de produzir
anticorpos. Eles reconhecem antgenos extracelulares solveis e na superfcie celular e
diferenciam em plasmcitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores
da imunidade humoral.

Linfcitos T possuem o receptor de clula T (TCR), no reconhecem antgenos nativos


(extracelulares), os antgenos a eles apresentados tem de ser apresentados por clulas, alguns
so at processados por APCs (clulas apresentadoras de antgeno) e todos so apresentados
via MHC (molculas do complexo de Histocompatibilidade), como os antgenos so processados
pelas APCs, eles reconhecem eptopos escondidos. TRC um heterodmero (alfa-beta- ou
gama-delta), ligado por ponte dissulfeto, cada cadeia possui o domnio V varivel, no qual ocorre
o reconhecimento e o domnio C fixo. Possuem apenas um stio de ligao, permanecem na
superfcie celular, ligam-se ao complexo de molcula de MHC+peptdeo.

Os linfcitos T surgem na medula ssea e,


migram para o crtex do Timo, onde
formam receptores de linfcito T ao acaso,
durante a migrao para o timo eles
sofrem seleo negativa, na qual 95%
morrem. Nessa fase o linfcito no pode
reconhecer nada como estranho, pois
tudo que l est pertence ao organismo,
assim, se o CD8 reconhece um antgeno no
MHC1 com avidez ele morto (h outras
possibilidades tambm), assim como, se
um CD4 reconhece um antgeno no MHC2
ele morto (tambm, h outras
possibilidades). Um problema nesse mecanismo que, se durante o amadurecimento desse
sistema na fase fetal o feto entrar em contato com algum microrganismo de uma doena
qualquer, ele reconhecer esse patgeno como parte de si e no criar resposta imune para o
mesmo.

Os linfcitos T CD4 expressam a protena de membrana CD4, so eles quem reconhecem o


antgeno que a APC (clula apresentadora de antgeno) apresenta pelo MHC2 (Complexo de
Histocompatibilidade 2) e ativa e otimizam a clula fagocitria que apresentou o antgeno, ativa
os CD8 e ativa linfcitos B.

Os linfcitos T CD8 expressam a protena de membrana CD8, so ativados pelos linfcitos T CD4,
procuram nos MHC1 das clulas (todas as clulas do corpo expressam MHC1, exceto hemcias
e espermatozoides) antgenos, se encontra-os, mata as clulas ou por apoptose, ou por necrose
via interferon.
Existem dois tipos de imunidade
adaptativa:

A imunidade humoral o
principal mecanismo de defesa
contra microrganismos
extracelulares, ela mediada
pelos linfcitos B, que produzem
anticorpos que neutralizam e
eliminam os microrganismos.

A imunidade celular mediada


pelos linfcitos T, como o CD4,
que ativam macrfagos,
linfcitos B e linfcitos como o
CD8, que destroem as clulas
infectadas.

Algo meio bvio: microrganismos extracelulares so capazes de se multiplicar fora das clulas.
Microrganismos intracelulares s se multiplicam no interior das clulas.

O MHC: so genes, que esto no cromossomo 6, esses genes tambm podem ser chamados de
HLA (antgenos leucocitrios humanos), as molculas do MHC, so as protenas codificadas por
esses genes. As molculas do MHC so altamente polimorfas, apesar de que cada pessoa possui
12 tipos de molculas, divididas em duas classes e s se estabilizam quando ligam-se a
peptdeos. importante observar que a variedade entre as pessoas foi determinante para nos
manter vivos enquanto espcie e no a variedade do MHC entre um indivduo, que de 12
molculas.

MHC1: classe 1 de molculas do MHC, liga-se a peptdeos de 8-10 aminocidos em seu


sulco, pode se ligar a peptdeos maiores, mas uma exopeptidase cliva em um peptdeo de 8-
10aa. A estabilidade conseguida pelas pontas amino e carboxi-terminal. Os outros aminocidos
seguem um padro de relao (principalmente de carga) e funcionam como ncoras, os
aminocidos ao lado por influenciarem nos primeiros so chamados ncoras secundrios.

MHC2: classe 2 de molculas do MHC, tem um sulco maior e liga-se a peptdeos de 13


ou mais aminocidos, no se liga s extremidades, sua estabilidade conseguida pelas cadeias
laterais que revestem o sulco e se ligam nos peptdeos. Por isso, no h limites tericos para o
tamanho do peptdeo que nela se liga, porm, na prtica, quando ela se liga a um peptdeo muito
grande, eles acabam sendo clivados em 13-17aa.

Receptor de clula T + antgeno + MHC + interaes adicionais (CD4 e CD8)

H uma estrutura tridimensional complementar, tanto espacial, quanto na polaridade,


que faz o antgeno se ligar tanto no MHC, quanto no TCR (tipo enzima e substrato). As protenas
de membrana CD4 e CD8 funcionam como correceptores, associam-se ao TCR e elas tambm se
ligam no MHC.

Via endgena de processamento de antgeno (via do MHC1)

Ocorre no interior de todas as clulas menos hemcias e espermatozoides (que


no possuem MHC1) e apresenta o peptdeo ao Linfcito CD8 que pode ou no resultar em uma
resposta. Protenas (de patgenos ou da prpria clula) no interior da clula, so ubiquitinizadas
e endereadas ao proteassoma, que degrada-as. As TAPs (transportadoras associadas ao
processamento de antgenos) transportam os peptdeos para o lmen do Retculo
Endoplasmtico, onde se associam ao MHC1 que foi produzido l mesmo, junta isso numa
vescula, manda para o complexo de Golgi e depois para a membrana. Fazendo isso, a clula
manda muitas de suas prprias molculas via MHC1, mas teve a seleo negativa dos linfcitos,
alm de outros mecanismos de tolerncia. Essa via, caso apresente um antgeno (o que acontece
caso a clula esteja infectada), ativa Linfcitos CD8 citotxicos, que eliminam essa clula
infectada.

Alguns patgenos conseguem escapar dessa via, atuando em alguma de suas


etapas.

Via exgena de processamento de antgeno (via do MHC2)

feita por clulas apresentadoras de antgeno (APC), como os macrfagos e


clulas dendrticas e apresenta o peptdeo ao linfcito CD4, que pode ou no iniciar uma
resposta. Protenas extracelulares (de patgenos ou no) so endocitadas, formam um
fagolisossoma, onde so parcialmente degradadas. Em paralelo, o retculo endoplasmtico
produz MHC2, manda ao Complexo de Golgi, que o manda via vescula ao fagolisossoma com os
peptdeos j processados, o MHC2 liga-se ao peptdeo e essa vescula fundida a membrana. Se
a protena fagocitada e, consequentemente, o peptdeo apresentado ao linfcito T CD4 for
patgeno, o linfcito T CD4 ativa linfcitos B, otimiza a clula fagocitria a eliminar esse
patgeno e ativa o linfcito T CD8.

Apresentao cruzada:

A apresentao cruzada permite que antgenos extracelulares ativem linfcitos


T CD8. Antgenos extracelulares oriundos de vrus, bactrias ou clulas mortas, so fagocitados
por clulas dendrticas especiais (somente encontradas em camundongos e humanos), que o
processam no fagolisossoma e o combinam em molculas de MHC1 vindas do retculo
endoplasmtico, essa vescula se funde a membrana e expe o complexo molcula MHC1 e
peptdeo, que apresentado aos linfcitos T CD8. uma via de apresentao exgena, que ao
invs de apresentar antgenos via MHC2, apresenta via MHC1, alm de s ser feita por um tipo
especial de clula.

A segunda via cruzada apresenta peptdeos intracelulares em molculas de MHC2, o que ativa
os linfcitos T CD4. Nessa via, a clula faz autofagia de componentes de seu citosol, essa vescula
junta-se ao lisossoma, onde os peptdeos podem se juntar ao MHC2 e serem expostos na
superfcie celular. Isso til na identificao de clulas B infectadas pelo vrus Epstein-Barr pela
CD4 e de clulas tumorais.

Rejeio a transplantes: quanto mais diferente as molculas de MHC dos indivduos,


maior a rejeio transplantes.
A IMUNIDADE INATA

Prevenir, eliminar e controlar. A imunidade inata consiste em mecanismos de defesa celulares


e bioqumicos que esto em vigor mesmo antes da infeco e so preparados para responder
rapidamente a infeces, alm de prepararem, caso necessrio, a resposta adaptativa.

Eliminam o patgeno antes de infectar a clula: peptdeos liberados e as clulas fagocitrias.

Reconhecer e matar clulas infectadas: Natural Killer (NK)

Exotoxinas: toxinas liberadas pelo patgeno

Endotoxinas: componente estrutural do patgeno que ativa fagcitos (PAMPs) e agem como
toxinas.

Eliminam clulas infectadas e fazem o reparo tecidual (fibroblastos).

Linhas de defesa um, as superfcies epiteliais e os peptdeos solveis liberados:

Muco e movimento ciliar; peristaltismo; microbiota comensal; microbicidas (barreira qumica) -


enzimas que atuam na parede celular: lisozima e fosfolipase A2, peptdeos antimicrobianos, que
so ativados por protelise: defensinas (rompe membranas por serem anfipticas), catelicidinas
(rompe membranas por possurem, quando ativadas pela elastase neutroflica, propriedade
anfiptica catinica) e histatinas (peptdeos catinicos ricos em histidinas). H tambm as
lectinas que reconhecem carboidratos, todas essas molculas reconhecem, pela ligao a
componentes tpicos dos microrganismos, e efetuam uma resposta, sendo a representao mais
simples da imunidade inata.

Receptores reconhecem padres moleculares do patgeno, os PAMPs (Padres Moleculares


Associados ao Patgeno) que so molculas que s os patgenos tm, tipo RNA duplo,
peptideoglicano da parede das bactrias, enfim, molculas nicas aos microrganismos.

DAMPs (Padres Moleculares Associados ao Dano), qualquer molcula intracelular que


deveria estar na clula, como ATP, so liberados, principalmente em necrose e no em
apoptose, aumentam a resposta imune.

Receptores de reconhecimento padro, so gerados por genes herdados. No reage contra as


clulas do corpo, por elas no terem PAMPs e por expressarem protenas que regulam a
resposta inata, prevenindo sua ativao. Praticamente todas as clulas expressam esses
receptores, apesar de fagcitos e clulas dendrticas expressarem maior nmero e variedade
deles.

As clulas fagocticas no sistema imune inato so: moncitos/macrfagos, clulas dendrticas e


granulcitos.

Os macrfagos so encontrados no tecido conectivo, como na submucosa.

Os granulcitos (neutrfilo, eosinfilo e basfilo) so abundantes no sangue e no so


encontrados em tecido saudvel.

Clulas dendrticas esto presentes nos tecidos de todo o organismo e rgos linfoides
perifricos, so de dois tipos:

Clulas dendrticas convencionais (cDCs): ao contrrio das outras clulas fagocitrias,


seu objetivo no a morte direta em grande escala dos microrganismos, elas processam os
microrganismos para formar antgenos e ativar a clula T virgem, a ponte entre a imunidade
inata e adaptativa, alm de serem a principal produtora de Interferon (IFN) antiviral.

Clulas dendrticas plasmocitoides (pDCs): so sentinelas, a medida que produz e


secretam interferon tipo 1 antiviral at 1000 vezes mais que outras clulas, pois tem
reconhecimento viral duplo via TRLs (expressam TRL-7 e TRL-9) e RIG-I (sensores citoplasmticos
para RNA viral)

Clula M (multifenestrada), na mucosa do intestino

Nas mucosas, para que o antgeno estimule o sistema imune necessrio que ele
atravesse o epitlio, para isso a clula M existe, junto da placa de Peyer e os folculos linfoides,
eles capturam antgenos da mucosa e estimulam o sistema imune.

A captura por
endocitose ou fagocitose e o
processo de atravessar a clula M
denominado transcitose. As
placas de Peyer tem muitas
clulas B, possuem folculo
germinativo, abaixo dos folculos
h pequenas reas com clulas T,
tambm rica em clulas
dendrticas. O intestino tambm
possui milhares de folculos
linfoides (compostos
principalmente de clulas B), que
se desenvolvem aps o
nascimento e so revestidos por
clulas M.

Vo para os linfonodos
mesentricos drenantes. O
tecido linfoide associado ao
intestino tem seu
desenvolvimento independente de bao e timo, tendo respostas diferentes a estimulao por
antgenos, pelo prprio microambiente do local.

As clulas dendrticas capturam o material apresentado pela clula M, processa-o e os


apresenta aos linfcitos T virgens da placa de Peyer, juntas elas ativam a clula B e promovem a
troca de classe para IgA.

A mucosa intestinal saudvel apresenta sinais de resposta inflamatria crnica.


Receptores de reconhecimento padro, de
Pamps e DAMPs. Expressos na superfcie, em
vesculas fagocticas e no citosol. So de 4
tipos: Receptores livres no soro; Receptores
fagocticos; Receptores de sinalizao: guiam
as clulas para o local de infeco;
Receptores de sinalizao citoplasmticos.

Receptores do tipo Toll (TRLs)


reconhecem ampla variedade de molculas
de microrganismos, existem 9 tipos que se
heterodimerizam com outros ou no, alm
disso, h a presena de molculas acessrias.
So glicoprotenas integrais, contem
repeties ricas em leucina (observa-se o
padro LxxLxLxxN) e um motivo de repeties
ricas em cistena, isso na parte extracelular,
na parte citoplasmtica contm o domnio
TIR, que semelhante ao domnio encontrado
no Toll e na IL-1.

Receptores do tipo NOD (domnio de


oligomerizao do nucleotdeo contendo
protena) ou NLRs so do tipo citoslico, so
de 14 tipos, reconhecem PAMPs e DAMPs, alm de formarem complexos de sinalizao.
Possuem 3 domnios um rico em leucinas parecido com os TRLs, que reconhece os PAMPs, o
outro um domnio que permite a formao de oligmeros chamado NACHT e o domnio efetor
chamado CARD (domnio caspase de recrutamento) que recruta protenas e faz um complexo
de sinalizao chamado sinalossoma NOD ou inflamossoma, que recruta caspases inativas e as
ativa para que elas clivem precursores de interleucina-1beta e IL-18. ativado por molculas
bacterianas, tais como flagelina, muramil dipeptdio, LPS e toxinas formadoras de poro, bem
como RNA bacteriano e viral. Substncias cristalinas tambm so potentes ativadores dos
inflamassoma (GOTA) e a diminuio do K intracelular. Tambm podem ser ativados por grande
quantidade de substncias endgenas depositadas fora dos tecidos (aterosclerose, diabetes
tipo2 associado a obesidade).

Receptores do tipo RIG ou RLTs, s receptores citoslicos de RNA viral, induzindo a


formao de interferon antiviral 1.
As imunoglobulinas: basta ter a estrutura qumica, mesmo sem funo.

Duas cadeias pesadas (H): 3 partes constantes (M, D, G, E, A) e 1 varivel [V(D)J]

Duas cadeias leves (L): 1 constante (kapa ou lambda) e 1 varivel (VJ)

FAB liga ao antgeno. FC reconhecimento prprio e ativao de coisas.

O anticorpo: imunoglobulina com funo. Produzido pelos plasmcitos (LB maduro/ativado).

O antgeno: pode ser:

Monovalente: liga a um lado do anticorpo-no exerce funo.

Bivalente: liga-se nos dois stios do anticorpo-exerce funo. Nesse ponto nota-se a
importncia da dobradia que afasta e aproxima as regies FABs.

Polivalente: liga-se a vrios stios, o que aumenta muito a avidez.

Determinante antignico ou eptopo: parte do antgeno que se liga imunoglobulina.

A natureza do antgeno interfere no determinante antignico.

Gamaglobulina: regio da eletroforese na qual ficam as imunoglobulinas

Primeiro, a avidez a fora total com a qual o anticorpo se liga ao antgeno, j a especificidade
a fora com a qual um nico stio de ligao se liga ao antgeno.

IgM: cadeia Mu. a primeira classe de imunoglobulinas produzida aps ativao da clula B,
indica a fase aguda da doena, sendo secretada na forma de pentmero unido pela cadeia J
(assim pode substituir a IgA, mas de maneira no to eficaz), essa caracterstica lhe confere alta
avidez pelo seu antgeno, o que importante para compensar sua relativa baixa afinidade, j
que ainda no foi feita recombinao somtica nos receptores. efetiva para ativar o sistema
do complemento. Devido ao seu tamanho encontrado principalmente no sangue.

IgG, IgE e IgA so monmeros, apesar de IgA poder ser dmero, isso diminuiria a avidez pelo
antgeno, mas as clulas que expressam essas imunoglobulinas foram selecionadas nos centros
germinativos, aps recombinao somtica dos receptores, e somente as com alta afinidade
expressam esses receptores, assim a avidez preservada pela alta afinidade.

IgD: cadeia Delta. Funo no esclarecida. A deficincia leva a no mximo um pequeno retardo
na maturao de afinidade. Est mais presente nas clulas maduras.

IgG: cadeia Gama. Tem 4 subtipos. Junto do IgM interagem com C1 e ativam a via clssica (????).
a principal classe encontrada no sangue e lquido extracelular, sua funo est mais
relacionada a opsonizao, assim atua nos tecidos, ativando o complemento ou ajudando os
fagcitos. Um obs: o IgG do tipo 4 (o menos abundante) consegue formar anticorpos hbridos,
com dois stios de ligao diferentes, com a separao e posterior reassociao das cadeias. Um
obs2: ocorre transferncia transplacentria de IgG.

IgE: cadeia psilon. Esto em nveis muito baixos no sangue, mas esto avidamente ligados aos
mastcitos e esses esto logo abaixo da pele e mucosa e ao longo de vasos no tecido conectivo,
antgenos multivalentes que se ligam a IgE, que se liga fortemente aos mastcitos, no caso dos
mastcitos e IgE, sua afinidade alta mesmo sem o IgE est ligado a antgeno, o que faz com
que boa parte do IgE esteja ligada aos mastcitos. Essa ligao cruzada antgeno-IgE-mastcito
levam a ativao dos mastcitos que liberam muitos mediadores qumicos, entre eles histamina
(aumento do fluxo e permeabilidade), produzem e secretam prostaglandina D2 e leucotrieno C4
e secretam citocina como TNF-alfa (fator de necrose tumoral), essa ligao cruzada uma reao
alrgica, que produz uma resposta inflamatria com o influxo de clulas como neutrfilos,
macrfagos, eosinfilos e linfcitos efetores.

IgA: cadeia alfa. a principal classe encontrada na mucosa, devido a seu local de ao sua funo
est mais relacionada com a neutralizao de patgenos. Tambm pode ser produzida por
clulas plasmticas (que se diferenciam a partir de clulas B de classe trocada nos linfonodos e
bao) e atuam como
anticorpos
neutralizantes no
sangue e espao
extracelular. IgA
secretora um isotipo
associado ao sistema
imune da mucosa. O IgA
no sangue ocorre em
monmero, na mucosa
produzida quase que
exclusivamente como polmero, um dmero ligado por uma cadeia J. h a secreo de 3-4 gramas
por dia, muito maior que a de qualquer outa imunoglobulina, as clulas epiteliais imaturas so
responsveis pelo transporte de IgA da lmina prpria para a luz intestinal. Essas clulas se
localizam na base das criptas e expressam de maneira constitutiva o receptor de
imunoglobulina polimrico (pIgR) se liga Igs polimricas que possuem a cadeia J, transporta-
os via transcitose e o libera pela clivagem do pIgR, a parte do pIgR que continua com a
imunoglobulina chamado componente secretor e protege-o de ser degradado. Na deficincia
de IgA, o IgM substitui.
Funes do anticorpo

A variedade da cadeia constante no TCR no importante, j no BCR crucial na definio da


funo efetora.

A clula B virgem, expressa apenas IgM e IgD em sua superfcie (quando imatura mais IgM que
IgD, quando madura mais IgD que IgM), assim suas cadeias pesadas sero apenas do tipo Mu
(IgM) e Delta (IgD). Na ativao e consequente expanso clonal de uma clula B, finda a
coexpresso de IgM e IgD e h variao na cadeia pesada dos clones, o que garante diferentes
funes para o receptor que reconhecer o mesmo antgeno, esse fenmeno pode ser chamado
de troca de classe. O novo receptor reconhecer o mesmo antgeno, pois a sua formao se d
a partir do rearranjo de uma regio C da cadeia pesada, que pode ser diferente de MU e Delta,
com a regio V da cadeia pesada j rearranjada e quase idntica ao linfcito B que lhe deu
origem se no fosse pela hipervariabilidade das CDRs. Quanto a cadeia leve do BCR, a parte
constante no tem funo efetora.

O processamento alternativo do DNA faz a diferena entre forma transmembrana e a secretada.


Clula tronco um progenitor multipotente, que divide para manter o nmero de clulas, esse
progenitor se compromete ou com a formao de clulas mieloides ou linfoides. A interao do
progenitor com o
ambiente da medula
ssea define em que vai
se diferenciar (Ex: na
hipxia liberado
eritropoietina que faz ela
se comprometer com a
formao de eritrcitos).

Definido o comprometimento com as clulas da linhagem linfoide, esse progenitor pode virar
linfcito T, linfcito B ou clula NK. A formao da cascata que culmina em PAX5 leva a formao
clulas pro-B, j a cascata que culmina em GATA3 leva a formao de clulas pro-T, por meio da
ativao do receptor Notch 1 que ativado pelas clulas estromais do timo, alm de no
permitir a diferenciao dessa clula em pro- B e influenciar na diferenciao do tipo de receptor
e do tipo de clulas (se vai ser CD4 ou CD8).

A clula j um pr-linfcito, agora vai adquirir funcionalidade. Na formao dos receptores


BCR ou TCR h pontos de controle.

O primeiro ponto de controle na formao de um receptor pr-B/T, onde deve ser produzida
uma cadeia pesada funcional. Essa formao envolve uma regio constante da cadeia pesada e
uma regio varivel, a regio varivel possui trs sub-regies a varivel, a de diversidade e a de
juno, chamada V(D)J.

Alm do receptor imunoglobulina de


superfcie, para ser ativado o BCR precisa de
dois correceptores: Ig-alfa e Ig-beta.

A clula B possui as fases:

Clula-tronco

Clula pr-B precoce: o EA2 e EBF permitem a recombinao da regio V(D)J, por meio da
ativao da RAG-1 e RAG-2, fazendo a recombinao (D)J nos dois alelos.

Clula pr-B tardia: Faz o rearranjo V com (D)J, em apenas um dos cromossomos, se bem
sucedido, h a formao de uma cadeia pesada (ou cadeia H) do receptor de clula B, quando
ser chamada de clula pr-B. Se o rearranjo d errado, h a possibilidade da tentativa de
produo no outro cromossomo.

Para gerar uma clula pr-b h uma chance terica de 55%, a chance da recombinao
(D)J d certo 1/3, e da V com (D)J 2/3 na primeira tentativa e 1/3 na segunda.

A gerao de um receptor pr-B/T o primeiro ponto de controle na formao dos


linfcitos. O rearranjo V(D)J importante para aumentar a variabilidade dos genes, mas
suscetvel a muitos erros na recombinao. A clula produz protenas invariveis que substituem
as cadeias leves para testar se a cadeia pesada funcional, se sim, a clula vive.

A formao de um receptor pr-B funcional a partir de um cromossomo leva a excluso


allica do que h no seu par, isso ocorre com a reduo da expresso e/ou degradao das RAG-
1 e RAG-2. As protenas RAG voltaro a ser expressas em outra fase do ciclo.

Clula pr-B grande: so as clulas que passaram pelo primeiro ponto de controle. Nesse ponto,
elas comeam a expandir sua populao para originar vrias clulas antes de tornarem-se clulas
pr-B pequenas.
Clula pr-B pequena: as protenas RAG voltam a ser produzidas e a cadeia leve (ou cadeia L)
produzida de formas diferentes para as diferentes clulas originadas da clula pr-B grande.
Esses rearranjos da cadeia leve envolvem excluso allica e ocorrem em um alelo de cada vez.

Para a formao da cadeia leve a parte varivel constituda apenas de VJ, que se combinam
primeiro em um alelo, como o ser humano possui 5 segmentos gnicos para J, isso pode tentar
ocorrer at 5 vezes, caso falhe h o outro cromossomo que possui um loci diferente para a
produo de cadeias leves. H tambm excluso isotpica, pois h dois tipos de cadeia leve na
parte constante a kapa e a lambda, sendo que a kapa rearranja antes de lambda, assim, se a
kapa no originar uma cadeia funcional em nenhum rearranjo de nenhum dos dois
cromossomos, h ainda a possibilidade de gerao de cadeia leve do tipo lambda. Nos seres
humanos essa proporo de 65 kapa: 35 lambda. Devido s vrias possibilidades de
recombinao, so poucas as clulas que no produzem uma IgM madura e funcional e que, por
consequncia, no avanam para o estgio de clula B imatura.

O segundo ponto de controle envolve a formao ou no do receptor BCR/TCR, se o receptor


formado a clula vive e passa a ser uma clula B imatura

Clula B imatura: expressa sua IgM na superfcie celular (sIgM), nesse ponto testada a
autorreatividade do receptor para com os antgenos prprios, isso ocorre no rgo gerador que
no caso a medula ssea, assim esse processo de tolerncia chamado de TOLERNCIA
CENTRAL. Essa sIgM associa-se a Igalfa e Igbeta formando um receptor BCR funcional. A Igalfa
comanda a emigrao da clula para da medula ssea e sua sobrevivncia na periferia.

Nessa fase ocorre o terceiro ponto de controle, no qual testada a reatividade a antgenos
prprios, de tal forma que o esperado haver ligao fraca dos antgenos prprios com o
receptor da clula, de forma que esse receptor mande sinais de sobrevivncia para a clula.

Assim, h duas possibilidades:

Se o receptor reconhecer antgenos prprios de forma FRACA, a clula vive. Ento, a


clula baixa a concentrao das RAGs e h excluso allica e isotpica, alm da clula prosseguir
com sua maturao.

Se as clulas reconhecerem FORTEMENTE um peptdeo prprio pode acontecer:

1- Morte celular por apoptose ou deleo clonal (predomina quando a


interao multivalente);
2- Produo de um novo receptor atravs do editoramento do receptor (se
com a produo da cadeia leve o receptor formado for reativo, a expresso
das RAG continua e os rearranjos tambm, podendo d origem a outros
receptores);
3- Induo de um estado de irresponsividade chamado anergia (no responde
ao sinal no seu receptor e nem pode ser ativada por clula T);
4- Ignorncia imunolgica, na qual a clula tem afinidade para o peptdeo
prprio, mas no responde a ele- isso ocorre geralmente porque a
concentrao do antgeno prprio baixa, mas em certas ocasies elas
podem ser ativadas e causarem doenas autoimunes, ento elas so
ignorantes em certas condies.

O sistema imune tem de lidar com o equilbrio entre: eliminar toda a autorreatividade e
ter capacidade de responder aos patgenos, assim, para reconhecer muitos patgenos, o que
implica ter maior variedade de receptores, corre-se o risco de ter linfcitos com receptores
autorreativos maturados, que podem causar doenas.

Clula B madura: so os linfcitos B imaturos que passaram no teste de responsividade


peptdeos prprios e vo para os tecidos perifricos para serem ativados.

Na formao dos linfcitos T parecido, com algumas pequenas diferenas:

O TCR um heterodmero alfa: beta (CD4 e


CD8) ou gama: delta, ou seja, possui duas
linhagens diferentes, sendo similar regio Fab
da imunoglobulina. Assim como o BCR, o TCR
precisa de correceptores para ser ativado,
juntos formam o complexo TCR. Esses
correceptores so CD3 - psilon, gama e delta.
A ativao dos linfcitos T

LT so ativados por APCs (s clulas dendrticas convencionais e linfcitos B conseguem ativar


o LT virgem, o macrfago tambm tem essa capacidade por expressar coestimuladores-
principalmente em patgenos intracelulares) no tecido linfoide, as clulas T virgens (clulas
maduras que ainda no encontraram seu antgeno) ficam recirculando continuamente nos
tecidos linfoides (linfonodo, bao-antgenos diretamente na corrente sangunea, e MALT)
inspecionando as APCs para tentar encontrar antgenos estranhos que liguem em seu
receptor. Se encontram seu antgeno so ativadas, passam por expanso clonal e diferenciao
se tornando clulas T efetoras, que migram para os locais de infeco, se no, continuam
recirculando.

O transporte do antgeno mediado pela imunidade inata-inflamao, se o antgeno est na


circulao sangunea ele capturado pela APC no bao, em outros locais so transportados
pela linfa ao tecido linfoide mais prximo.

A clula dendrtica imatura: no tecido, grande capacidade de matar, fagocitar e processar, se


precisar apresentar vai via quimocinas at o tecido linfoide mais prximo, nesse processo
matura. Apresentam baixos nveis de MHC e molculas coestimulatrias como B7, usando seus
receptores FC e com auxlio do complemento so muito fagocitrias, parecidas com
macrfagos, mas sua principal funo apresentar patgenos, tambm capturam
microrganismos por macropinocitose que fugiriam da fagocitose por possurem uma cpsula
espessa que fogem do reconhecimento por fagcitos. Possuem uma segunda via que a
entrada direta dos patgenos em seu citoplasma, principalmente vrus, pois elas possuem
muitos receptores de entrada, isso permite a ativao de clulas T CD8 por vrus que infectam
as clulas dendrticas e com o uso da via cruzada, apresenta antgenos que no a infectam para
T CD8, ativando-as. Podem ser maturadas pelos receptores TRLs e os outros receptores
padro, ou seja, depende da presena de PAMPs, pelo dano ao tecido, ou seja, DAMPs, e
citocinas inflamatrias. Durante a maturao elas expressam molculas coestimulatrias.
Clulas B tambm seguem esse caminho.

A clula dendrtica madura: no tecido linfoide, perdem a capacidade de fagocitar, mas tem
grande capacidade de apresentar, pois expressa at 7 vezes mais MHC que a imatura. Esto
associadas com a rejeio a transplantes e a alergia. Expressam todos os tipos de TLRs menos o
TLR-9, os TLRs e outros receptores para patgeno so essenciais para o LICENCIAMENTO, no
qual a clula se compromete a se diferenciar visando a maturao. Na migrao a clula rola
via selectinas, a quimiocina CCL21 produzida pelos tecidos linfoides, que ligam em seu
receptor CCR7, que expresso a partir dessa sinalizao pelos Receptores de reconhecimento
Padro, faz a LFA-1 se ativar, aumentando e muito a afinidade para ICAM, sendo a ICAM-1
expressa apenas no endotlio do tecido linfoide perifrico (a no ser quando h inflamao
(pq??????????). As quimiocinas ligam nos proteoglicanos da matriz extracelular e na parede
das vnulas de tal forma, que criado um gradiente que comanda a migrao. As integrinas
(protenas de adeso) da clula T migram para a rea de contato clula-clula, isso fortalece a
ligao com o endotlio.

O CCR7 mantm a clula T na zona de clulas T, pois clulas estromais e clulas endoteliais
produzem seus ligantes como: CCL21 e CCL19, as clulas dendrticas maduras tambm
produzem CCL19 e CCL18. A ativao pelo antgeno a aprisiona no linfonodo, ao contrrio, ela
rapidamente sai.
No tecido linfoide acontece a ativao da clula T, pela sinapse imunolgica, que ocorre por 3
sinais:

Adeso: LFA-1 (T) com ICAM-1e2 (APC) se o TCR se ligar, ele induz mudana
conformacional, que estabiliza essa adeso e prolonga o tempo em que as clulas ficaro em
contato, que pode durar dias.

CD2 (T) com CD58 (APC)

Primeiro sinal: MHC2 com complexo TCR

Coestimuladores: CD28(T) com B7(APC)-

Como a APC sabe quando deve expressar coestimuladores?

A APC apresenta coestimuladores quando o antgeno est associado a um patgeno


(PAMPS), mas nossa microbiota tem PAMPs, e a? Alm disso o PAMP tem que estar associado
a Dano (DAMPs), mas e a diversidade das respostas geradas em diferentes locais? Alm dos
PAMPs e DAMPs, o stio anatmico onde o antgeno foi reconhecido tambm importante,
essa diferena possvel devido as diferentes citocinas produzidas nos diferentes tecidos.

No caso de a APC reconhecer um antgenos, ou que no PAMP, ou que no est associado a


DAMP, ou que est em um stio anatmico que ele tolerado, a APC no expressa
coestimuladores, assim, no h esse sinal e a clulas entra em anergia.

A expresso de CLTA-4 pela clula T, que compete com o CD28 pelo B7 com vantagem
de possuir avidez 20 vezes maior, inibindo sua sinalizao. Provoca um estado de anergia, pela
degradao do componente de sinalizao do complexo TCR.

A intensidade do sinal est relacionada a quantidade de antgenos apresentados, de


forma que ao fim da resposta (quando os patgenos j foram quase todos eliminados), a
resposta desligada pela maior expresso de CTLA-4, isso importante visto que a resposta
agride o tecido.

O LT CD4 ativado, migra para o tecido no qual foi reconhecido o antgeno e l reconhece-o
novamente e libera suas citocinas e faz a regulao de outras clulas.

EVENTOS PS-ATIVAO de LT CD4

A ativao induz a expresso do ligante


CD40 (discutido mais a frente), a
produo de IL-2, que possui efeito
autcrino e parcrino com reativao do
ciclo celular do prprio CD4: prolifera,
a ativao tambm induz a produo da
cadeia alfa do receptor para IL-2, que
aumenta a afinidade da ligao IL-2 com
receptor de IL-2, assim a clula responde
mesmo a baixa concentraes de IL-2.

Os fatores de transcrio de IL-2 so:


NFAT (induzido por TCR), AP-1 (induzido
por TCR, CD28) e NFKB (induzido por
TCR, CD28). CD28 inibe a sequncia de instabilidade.

OBS: O RNA de muitas citocinas tem vida muito curta devido a uma sequncia de
instabilidade (AUUUAUUUA).

OBS2: Frmacos para inibir a ao de IL-2 so usados para inibir respostas imunes indesejveis,
como em transplantes.

VER ALGUM DIA: receptor ICOS

Caractersticas, uma vez ativadas: uma vez ativadas as clulas T expressam todas as molculas
necessrias para exercer suas funes e caso encontrem novamente seu antgeno apresentado
em MHC por uma outra clula, ela j inicia a resposta imunolgica sem precisar de
coestimuladores -o que importante para a CD8 matar clulas infectadas e para CD4 ativar
macrfagos e LB. Expressam mais LFA-1 e menos selectinas-L, parando de recircular pelos
linfonodos, ao invs disso expressam VLA-4, que permite adeso ao endotlio em stio
inflamatrio, que expressam o receptor VCAM-1.

O LT CD8 precisa de mais estmulo para ser ativado, pode ser ativado por:

Clula dendrtica madura com alta atividade estimulatria, consegue isso em algumas
infeces virais (o que est sendo estudado) ou com o auxlio prvio da clula CD4, que ativa
as APCs, pela produo do ligante CD40, que liga ao receptor CD40 das APCs, o que aumenta a
produo de B7, fornecem coestimulao adicional para TCD8 virgens, a IL-2 produzida pelo
CD4 age por ao parcrina no CD8 levando a sua diferenciao.

A diferenciao das clulas T CD4: durante o primeiro estgio elas secretam IL-4 e INF-gama,
mas com o avano da diferenciao e dependendo das citocinas secretadas no meio e da
instruo da APCs, a CD4 diferencia em tipos diferentes, que secretam citocinas diferentes:

TH1:
Auxilia em infeces intravesiculares em macrfagos como micobactrias da
tuberculose e hansenase. Imunidade mediada por clula e as citocinas induzem a produo de
anticorpos IgG opsonizantes.

Estimula a atividade bactericida dos macrofagos para que eles consigam eliminar o
patgeno de seu interior.
A diferenciao em TH1 ocorre com um terceiro sinal composto de: IL-12 E interferon-
gama (INF-gama), que estimulam a via celular JAK-STAT, principalmente pelos fatores de
transcrio STAT1 e STAT4, Clulas NK ativadas produzem INF-gama, STAT1 ativa o tambm
fator de transcrio T-BET, que ativa o gene para produzir INF-gama e ativa o receptor de IL-
12. IL-12 produzida por macrofagos e clulas dendrticas em infeces, a IL-12 ativa STAT4
que compromete a clula com a linhagem TH1.

IFN-gama: principal IL dos CD8, boqueio da replicao viral e morte do vrus sem matar
a clula

IL-2:

TH2:
Auxiliam no controle de infeces por Parasitos, produzindo respostas mediadas pelos
eosinfilos, mastcitos e LB que produzem IgE. Suas citocinas atuam principalmente de modo
a promover a mudana de classe do LB para produo de IgE. Assim, est associado a
respostas alrgicas, suas citocinas direcionam para a produo de IgM, IgA e IgE.

O terceiro sinal para diferenciao em TH2 o IL-4 (talvez produzido por eosinfilos,
basfilos e mastcitos), o IL-4 ativa a STAT-6, que promove a expresso do fator de transcrio
GATA3 que ativa genes de citocinas de TH2, alm de estimular sua prpria produo.

IL-4, IL-5 e IL-13: estimulam eosinfilos e mastcitos e ativam LB.

IL-10: inibe TH1 e inibe liberao de citocinas pelos macrfagos

TH17:
Ativada precocemente na resposta adaptativa, estimula neutrfilos que vo eliminar
patgenos extracelulares como fungos e bactrias.

O terceiro sinal para diferenciao em TH17 o IL-6 e o fator de crescimento e


transformao beta (TGF-beta) e ausncia de Il-4 e Il-12. produzem IL-21 que age
autocrinamente que ativa STAT3, mas o RORgamaT, quem coordena a expresso da citocinas
caractersticas de TH17. Produzem IL-6 e IL-17. Ao invs de receptor para IL-2, expressam
receptor para IL-23 e precisa de IL-23 tanto quanto a TH1 precisa de IL-12 para desempenhar
suas futuras funes.

IL-17: atua como receptores nas clulas locais, que respondem produzindo quimiocinas
como IL-8 que recruta clulas como os neutrfilos. O TNF-alfa e IL-17 e CXCL1 atraem
macrfagos.

IL-6:

IL-22: atua na pele, pulmo e intestinos

bvio: TH1, TH2 e TH17 podem atuar fora dos tecidos linfoides.

OBS: em uma resposta a infeco a resposta por TH1 e TH2 esto presentes, mas na
cronificao uma das populaes ir predominar sobre a outra, exercendo um perfil
caracterstico para a doena.

TFH (T auxiliar Folicular):

Fornecem auxlio para produo de anticorpos de alta afinidade NOS FOLCULOS,


secreta citocinas caractersticas tanto de TH1 quanto TH2.

A IL-6 importante para a diferenciao nessas clulas, mas so mecanismos ainda em


estudo, sendo o fator de transcrio Bcl6 importante na diferenciao desse tipo de clula,
que induz a expresso de CXCR5, que um receptor para quimiocina CXCL13, que produzida
nos folculos e s so expressos por essa subpopulao de clula T.

TReg:
Suprime as respostas de clulas T, limitam a resposta imune e previnem doenas
autoimunes. Clulas TReg naturais (representam de 10 a 15% dos LTCD4 na circulao)-
originadas no timo junto das populaes de CD4 e CD8, elas expressam CD4 e altos nveis de
CD25, durante a seleo dessas clulas no timcito, na fase em que a afinidade com que o TCR
se liga que ir determinar morte ou sobrevivncia, essas clulas ligam com alta afinidade e
deveriam morrer, mas, ao invs disso, a clula expressa o fator de transcrio FoxP3 (que faz o
q??????), essas clulas possuem altos nveis de CD25 e CTLA-4. H tambm as clulas TReg
induzidas, possui muito CD25 na superfcie e ocorre na presena de TGF-beta e na ausncia de
IL-6 ou outras citocinas pr-inflamatrias. Produzem TGF-beta e IL-10 que inibem respostas
imnes e inflamao.

TGF-beta: bloqueia a sintese de protenas, o ciclo celular e a capacidade de matar.

IL-10:inibe a liberao de IL-2, TNF-alfa e IL-5 e inibe as APCs pela diminuio de


molculas coestimulatrias e de MHCs na superfcie. Pode aumentar a sobreviivencia de LB e
promover maturao e aumenta a atividade de CD8.

IL-6 quem define se a clula vai se tornar TReg (ausncia), que imunosupressora ou
TH17 (presena), que pr-inflamatria. A quantidade de IL-6 est associada a presena de
patgenos.

Em pacientes com hansenase tuberculoide, nos quais as clulas THl so preferencialmente


induzidas, poucas bactrias vivas so encontradas, pouco anticorpo produzido e, embora
ocorram danos na pele e nos nervos perifricos decorrentes da resposta inflamatria
associada ativao dos macrfagos, a doena progride lentamente e, em geral, o paciente
sobrevive. Entretanto, quando as clulas TH 2 so preferencialmente induzidas, a principal
resposta humoral, os anticorpos produzidos no podem atingir as bactrias intracelulares e
o paciente desenvolve a hansenase lepromatosa, na qual a M. leprae cresce de maneira
abundante nos macrfagos, causando grande destruio dos tecidos, o que, por fim, ser
fatal

IL-3: produzida por Th1 eTh2, atua na medula ssea estimulando a produo de macrfagos e
granulcitos.
Ver algum dia: ativao de macrfagos

O TCR polariza a liberao das citocinas concentrando essa liberao no local de contato com a
clula-alvo. As citocinas atuam em sinergia com molculas da membrana

Ativao dos linfcitos B

Especializadas na ligao por molculas solveis e internalizao por endocitose mediada por
receptor, os fragmentos peptdicos que foram processados so apresentados em molculas de
MHC II, formando inmeros desses complexos. Que so facilmente encontrados pelos LT CD4,
que, a essa altura, j foram ativados e j sofreram expanso clonal pelas clulas dendrticas.

No expressam constitutivamente molculas coestimulatrias como B7, mas podem ser


induzidas a isso. Apresentam o antgeno para receber o auxlio das CD4.

Timo independente: vrios receptores ativados ao mesmo tempo.


TNF-alfa: sua forma solvel depende da protease TACE que o cliva da membrana, controla a
expresso de molculas de adeso, expresso protenas de coagulao-importante na
conteno da infeco local. Quando a infeco se espalha seus efeitos so catastrficos-uma
sepse, h liberao massiva de TNF-alfa pelos macrfagos no fgado, bao e outros locais de
todo organismo, vasodilatao-hipotenso, aumento da permeabilidade vascular-edema. Alm
de desencadear coagulao em pequenos vasos-coagulao intravascular disseminada,
baixando a perfuso sangunea de rgos importantes, alm de consumir as protenas da
coagulao. Deficincia leva a resistncia por choque sptico, mas leva, tambm, a
incapacidade de controlar a infeco local. Sua inibio auxilia no tratamento de inflamaes
como artrite reumatoide, mas reativam infeces contidas como a tuberculose.

Pirgenos:

Exgenos como LPS induzem a formao de pirgenos endgenos e pela induo


direta da ciclooxigenase-2 via TLR-4, o que forma prostaglandina 2.

Endgenos como IL-1 beta; TNF-alfa, IL-6. Induzem a formao de prostaglandina 2


pelo aumento da expresso de ciclooxigenase 2. A PGE2atua na rea pr-optica do
hipotlamo, resltando em aumento da produo de calor e vaso constrio para evitar perda
de calor pela pele.

Febre em geral benfica, a maioria dos patgenos cresce melhor em temperaturas


baixas, as respostas imunes adaptativas so mais intensas em temperaturas elevadas, alm de
as clulas hospedeiras serem protegidas dos efeitos deletrios do TNF-alfa em temperaturas
elevadas.