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LIPOFILIA

A lipofilia de um composto comumente estimada usando Log P a partir da


partio de um sistema octanol/gua

A lipofilia uma das propriedades mais importantes relacionadas a ADME e


a atividade biolgica
aandrico@ifsc.usp.br
A lipofilia est diretamente correlacionada com muitas outras
propriedades, tais como solubilidade, permeabilidade, metabolismo,
toxicidade, biodisponibilidade, etc

LIPOFILIA COEFICIENTE DE PARTIO

DEFINIO

A lipofilia a tendncia de um composto dissolver (particionar) em uma fase


apolar frente a uma fase aquosa
COEFICIENTE DE PARTIO

COEFICIENTE DE PARTIO

Log P

O log do coeficiente de partio* pode ser determinado atravs da


partio de um composto entre dois lquidos imiscveis, sendo uma fase
orgnica (octanol) e uma fase aquosa em um pH onde as molculas
encontram-se na forma neutra
EFEITOS DA LIPOFILIA COEFICIENTE DE PARTIO

Para alcanar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P


moderado (usualmente entre 0 e 3)

Nesta faixa, provvel que exista um bom balano entre permeabilidade e


solubilidade

Hidroflico Hidrofbico
Frmacos

Grfico ilustrativo de como o Log P pode afetar a biodisponibilidade oral de srie de compostos

COEFICIENTE DE DISTRIBUIO COEFICIENTE DE DISTRIBUIO

Log D7,4 < 1: Boa solubilidade, mas baixa absoro, devido a baixa
permeabilidade. Os compostos tendem a apresentar alta eliminao renal.

Log D 1 < Log D7,4 < 3: a faixa considerada ideal. Os compostos geralmente tm
boa absoro intestinal, devido a um bom balano entre solubilidade e
O log do coeficiente de distribuio pode ser determinado atravs da permeabilidade. O metabolismo tambm favorecido, devido a baixa ligao
partio de um composto entre dois lquidos imiscveis, sendo uma fase s enzimas metablicas.
orgnica (octanol) em um pH especfico. Um

3 < Log D7,4 < 5: Os compostos apresentam boa permeabilidade, mas a


absoro no significativa, devido a baixa solubilidade. Os metabolismo
mais expressivo nesta faixa, devido a maior ligao s enzimas metablicas.

Log D7,4 > 5: Nesta faixa, os compostos apresentam baixa absoro e


biodisponibilidade, devido a baixa solubilidade. O metabolismo alto em
funo da alta afinidade por enzimas metablicas.
COEFICIENTE DE DISTRIBUIO COEFICIENTE DE DISTRIBUIO
Impacto do Log D7,4 em Propriedades Frmaco-Similar

Impacto em Propriedades
Frmaco-Similar Impacto in vivo

Solubilidade alta Volume de distribuio baixo lipoflico hidroflico


Permeabilidade baixa Absoro oral desfavorvel hidroflico
Metabolismo baixo Eliminao renal alta
lipoflico

Solubilidade moderada Volume de distribuio favorvel


Permeabilidade moderada Absoro oral favorvel
Metabolismo baixo
Solubilidade baixa Biodisponibilidade oral moderada ou CLORANFENICOL hidroflico
Permeabilidade alta baixa
Metabolismo moderado ou alto Absoro oral varivel

Solubilidade baixa Volume de distribuio alto


Permeabilidade alta Absoro oral desfavorvel
Metabolismo alto

CONSTANTE HIDROFBICA DO SUBSTITUINTE CONSTANTE HIDROFBICA DO SUBSTITUINTE

Cl CONH2


Exemplo:

Medida da lipofilia de um substituinte em relao ao


hidrognio Benzeno Clorobenzeno Benzamida
(Log P = 2,13) (Log P = 2,84) (Log P = 0,64)
Valores tabelados para substituintes aromticos e
alifticos Cl = 0,71 CONH 2 = -1,49

Medida experimental pela comparao com o log P do


composto original Valores positivos implicam em substituintes mais
hidrofbicos do que o H

Valores negativos implicam em substituintes menos


hidrofbicos do que o H
CONSTANTE HIDROFBICA DO SUBSTITUINTE CONSTANTE HIDROFBICA DO SUBSTITUINTE

O valor de p somente vlido para compostos


relacionados estruturalmente
possvel calcular log P usando valores de p Valores de para diferentes substituintes alifticos e
aromticos
Cl

Log P(terico) = log P(benzeno) + Cl + CONH 2


= 2.13 + 0.71 - 1.49
= 1.35
CONH2
Log P (observado) = 1.51
m- Clororobenzamida (Substituintes alifticos)

(Substituintes aromticos)

P uma medida da lipofilia total da molcula

identifica regies especficas da molcula que podem


interagir com regies hidrofbicas na cavidade de
ligao de protenas

pKa

A ionizao de um composto indicada pelo pKa

A ionizao est relacionada diretamente com propriedades


como solubilidade e permeabilidade

Quando o pH = pKa, a concentrao das formas neutra e


ionizada da molcula em soluo igual

A basicidade das bases aumenta a medida que o pKa


aumenta. A acidez dos cidos aumenta a medida que o pKa
diminui
pKa pKa

A maioria dos frmacos contem grupos ionizveis (a maioria


de bases). Estima-se que somente 5% no sejam
ionizveis.
A ionizao uma funo da acidez ou basicidade de um ou
mais grupos de uma molcula
possvel modificar as propriedades de acidez e basicidade
de uma molcula atravs de modificaes estruturais nos O pKa o negativo do logaritmo da constante de ionizao Ka
fragmentos moleculares apropriados para obter o pKa
desejado e o efeito na solubilidade e permeabilidade
No-ionizveis pKa = log Ka

cidos

comum usar pKa para cidos e bases

Bsicos

pKa pKa

A partir destas relaes, alguns aspectos teis do comportamento


de cidos e bases podem ser observados:
Para cidos:
Para cidos:
HA = H+ + A-
A medida que o pH diminui, existe uma maior concentrao
pKa = log ([H+] [A-]/[HA]) da forma neutra das molculas (HA) e uma menor
concentrao das molculas cidas aninicas (A-) em soluo
cidos com um valores de pKa menores so mais fortes, pois
possuem maior tendncia para formar (A-)
Para bases:
Para bases:
HB+ = H+ + B
A medida que o pH diminui, existe uma menor concentrao da
pKa = log ([H+] [B]/[HB+]) forma neutra das molculas (B) e uma maior concentrao da
forma catinica das molculas (HB+) em soluo
Bases com valores de pKa menores so mais fracas, pois
possuem maior tendncia para formar HB+
pKa pKa

Estas relaes propiciam calcular as concentraes das espcies


A equao de Henderson-Hasselbach il para descoberta de inica e neutra em um dado pH, se o valor de pKa for conhecido.
frmacos:
Podemos notar que quando pH = pKa, existe um concentrao
igual das espcies inica e neutra em soluo:
Para cidos:
Quando Quando

pH = pKa + log ([A-]/[HA] ou [HA]/[A-] = 10(pKa-pH) cido Base

Para bases:
Log (concentrao)

pH = pKa + log ([B]/[HB+] ou [BH+]/[B] = 10(pKa-pH)

Concetrao das espcies cidas e bsicas em pHs acima e abaixo de seus pKa

pKa pKa

EFEITOS DO pKa
EFEITOS DO pKa
Considerando que o pKa determina o grau de ionizao, o mesmo
Molculas ionizadas so mais solveis em meio aquoso do que possui efeitos tanto na solubilidade quanto na permeabilidade
molculas neutras, porque so mais polares. A solubilidade dos compostos, que so fatores que determinam a absoro
determinada pela solubilidade intrnseca da molcula neutra e da intestinal dos frmacos aps administrao oral.
espcie ionizada (a qual muito maior)

Por outro lado, molculas ionizadas tm permeabilidade menor


do que molculas neutras. As molculas neutras so mais
lipoflicas do que as molculas ionizadas e so as formas
predominantes no processo de permeao por difuso passiva

Perfil de permeabilidade e solubilidade para um composto cido com pKa de 5. A


permeabilidade e a solubilidade so dependentes do pH para compostos ionizveis.
As propriedades exibem efeitos opostos com o pH em funo dos efeitos de ionizao
pKa pKa

EXEMPLOS DE CASOS DE pKa EXEMPLOS DE FRMACOS E pKa


Exemplos de subestruturas comumente encontradas em
molculas bioativas e os respectivos valores de pKa

pKa pKa

EFEITO DO pKa NA SOLUBILIDADE DE CIDOS BILIARES


pKa pKa

cido
(doador de prton)

Forma no-inica Forma zwiterinica


Base
(Aceptor de prton)

Dupla natureza (carter anfotrico): Zwitterion pode se comportar como um cido ou como uma base
pKa pKa

pI = 1/2 (pK1 + pK2) = 1/2 (2.34 + 9.60) = 5.97

Titulao de um aminocido

pKa pKa