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Hipertrofia cardiaca
HIPERTROFIA CARDACA
Irene L. Ennis1, Eduardo M. Escudero1
INTRODUCCION
En diversas condiciones fisiolgicas y/o patolgicas surgen una variedad de estmulos como el
estiramiento del miocardio producido por aumento de la carga hemodinmica y/o la liberacin
de factores humorales circulantes o provenientes de las mismas clulas cardacas
(mecanismos autocrinos y/o paracrinos) que a travs de la activacin de seales intracelulares,
promueven el aumento del tamao de los cardiomiocitos a expensas de la formacin o
agregado de sarcmeros. De esta manera los miocitos cardacos crecen en largo y/o en ancho
dando origen a la hipertrofia cardaca (HC). Resulta muy interesante el hecho de que aunque
los miocitos posiblemente pierden la capacidad de proliferar tempranamente luego del
nacimiento por ser clulas altamente diferenciadas(1,2), son an capaces de responder a
estmulos que promueven su crecimiento(3,4). El concepto de que el los miocitos cardacos
adultos carecen de la capacidad de proliferar actualmente est en revisin. Trabajos recientes
sugieren que an en el rgano adulto existen clulas madre/progenitoras capaces de generar
nuevos miocitos que cumpliran una funcin de autorenovacin permanente en el corazn,
pudiendo participar, aunque en menor grado, en el desarrollo de la HC frente los estmulos
mencionados(5,6).
La HC podra interpretarse a priori como una respuesta adaptativa del miocardio frente a la
situacin que la origina. Al aumentar el espesor de la pared ventricular como consecuencia de
la HC, se favorecera la normalizacin del estrs al que est sometido el ventrculo ante una
sobrecarga hemodinmica, de acuerdo a lo enunciado por la Ley de Laplace (Tensin: Presin
x Radio/2Espesor). En determinadas situaciones como durante el crecimiento, el embarazo o la
prctica de actividad fsica intensa, la respuesta a la sobrecarga hemodinmica se caracteriza
por aumento del tamao de los miocitos con incremento proporcional de los elementos
estructurales del miocardio (sin aumento de la fibrosis intersticial) y sin compromiso funcional.
Este tipo de respuesta se denomina HC fisiolgica y cumple realmente una funcin de
adaptacin.
Sin embargo, algunas HC se acompaan de aumento de fibrosis intersticial, mayor incidencia
de apoptosis, disminucin de la densidad capilar y reprogramacin de la expresin gnica con
induccin de genes fetales y represin de los genes que codifican las respectivas isoformas del
adulto(4,7-11). Estas alteraciones en la estructura del miocardio se asocian con deterioro de la
funcin ventricular evolucionando habitualmente a insuficiencia cardaca por lo que a este tipo
de HC se la define como HC patolgica.
1
. Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La
Plata-CONICET.
1
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
DEFINICION DE HIPERTROFIA
2
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
3,5
3
* *
2,5
* * *
IMVI (mg/g)
1,5
0,5
0
Wistar Wistar SHR Isoproterenol Banding Infarto
Natacin
Figura 1: Respuesta del corazn de rata ante diferentes estmulos: ejercicio fsico intenso
(Wistar Natacin), hipertensin arterial espontnea (SHR), administracin de isoproterenol
(isoproterenol), colocacin de un clip en la raz artica (banding), e infarto de miocardio
secundario a la ligadura de la arteria descendente anterior (infarto). Cada barra representa el
IMVI en cada grupo con el valor de dispersin representado por el error estndar. En todos los
ejemplos sealados se observa el desarrollo de HC, respecto del IMVI encontrado en ratas
controles normotensas (Wistar). * p< 0.01
Cuando nos trasladamos al escenario clnico, podemos ver los efectos de distintos estmulos
fisiolgicos y/ o patolgicos, sobre la masa ventricular izquierda como lo muestran las figuras 2
y 3. En la primera se representa el IMVI obtenido por ecocardiografa en individuos sometidos a
dos tipos de estmulos fisiolgicos: embarazo y actividad fsica intensa. Las mujeres
embarazadas (n:15; edad: 31 0.12 aos; presin arterial 1200.19 mmHg/ 72 0.21 mmHg )
3
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
160
*
120
*
IMVI (g/m 2)
80
40
0
Controles Embarazadas Controles Deportistas
Figura 2: Grfico de barras para analizar el remodelamiento ventricular izquierdo inducido por embarazo o por el
ejercicio fsico. Se representan los valores del IMVI en ambas situaciones comparados con controles de igual edad. Los
asteriscos sealan la presencia de diferencias estadsticamente significativas (p< 0.01) en embarazadas y atletas con
respecto a sus respectivos controles.
180
* * *
135
IMVI (g/m 2 )
90
45
0
CONTROLES HTA EAo MH
Figura 3: ndice de masa ventricular izquierda obtenido por ecocardiograma en pacientes con hipertensin arterial
(HTA), estenosis artica (EAo) severa y miocardiopata hipertrfica primaria (MH) comparados con un grupo control.
*p< 0.01 respecto a controles
4
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
5
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 4 Se esquematizan los patrones principales de HC segn el tipo de sobrecarga hemodinmica que las origina. En
la sobrecarga de presin el tamao de los miocitos aumenta predominantemente en el grosor, dando lugar a la HC
concntrica. Se observa en un esquema del corte transversal del ventrculo izquierdo, que el crecimiento de la pared del
miocardio es predominantemente hacia el centro de la cavidad. En la sobrecarga de volumen el tamao de los miocitos
aumenta predominantemente en largo, originando la HC excntrica. En el post-infarto de miocardio existe sobrecarga de
presin y de volumen sobre las zonas no infartadas y el resultado es una combinacin de HC concntrica y excntrica.
6
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 5 Representacin esquemtica de las patentes de geometra ventricular izquierda. El panel de la izquierda
corresponde a los patrones observados en pacientes con hipertensin esencial (31), la figura de la derecha refiere los
hallazgos observados en ratas espontneamente hipertensas estudiadas en nuestro laboratorio (38). Tanto los pacientes
como los animales con masa ventricular normal, pueden tener remodelamiento concntrico o ventrculo izquierdo normal.
Los pacientes con incremento de la masa ventricular izquierda pueden tener hipertrofia concntrica o hipertrofia excntrica.
Los porcentajes sealan la proporcin de pacientes hipertensos o de ratas hipertensas en cada una de las patentes
sealadas.
7
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
8
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
2
.- Tirziu D, et al. J Clin Invest 2007 117: 31883197.
9
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 6 Esquema que muestra las principales cascadas de sealizacin intracelular involucradas en la respuesta
hipertrfica del miocardio. Explicacin y abreviaturas en el texto.
10
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
(67) o mediante la elevacin del Ca2+ extracelular, (68) inducindose en todos estos casos
hipertrofia en cardiomiocitos in vitro.
Tradicionalmente, el anlisis de la sealizacin intracelular ha estado asociado a la accin de
quinasas, como las MAPKs y la PI3K, entre otras. Sin embargo, las fosfatasas son tambin
importantes factores de transduccin de seales que regulan el crecimiento y las respuestas al
estrs en una amplia variedad de tipos celulares. Una de estas fosfatasas es la fosfatasa de
protenas 2B (PP2B) calcineurina. Ante aumentos sostenidos en la [Ca2+]i la calcineurina es
activada por el complejo Ca2+/calmodulina (CaM) y desfosforila a miembros de la familia de
factores de transcripcin NFAT en el citosol, permitiendo que stos se trasloquen al ncleo e
interacten cooperativamente con otros factores de transcripcin como AP-1, GATA-4 y MEF-2
estimulando la transcripcin gnica.(69-72) (Figura 7)
------------------------------------------------------------------
Figura 7. La calcineurina es activada mediante la unin de
2+
Ca y CaM. La subunidad cataltica (CnA) contiene un
dominio N-terminal cataltico y regiones de unin tanto para la
subunidad regulatoria B (CnB) como para CaM. El extremo C-
terminal contiene un dominio autoinhibitorio que se pliega
para ocluir el sitio activo cuando CaM no est unida. El
2+ 2+
aumento de la [Ca ]i promueve la unin de Ca a CnB y la
2+
del complejo Ca /CaM a CnA, desplazando el dominio
autoinhibitorio. La desfosforilacin de NFAT promueve su
traslocacin al ncleo, donde se une al DNA
cooperativamente con otros factores de transcripcin, entre
los que se encuentran AP1, GATA4, MEF2.
------------------------------------------------------------------
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Pptidos natriurticos e HC
Los pptidos natriurticos tipo A(ANP) y tipo B (BNP) son hormonas de origen cardaco que
adems de ser muy importantes en la regulacin del volumen sanguneo y del tono vascular
(tienen efecto diurtico, natriurtico y vasodilatador e inhibitorio sobre la secrecin de renina y
la sntesis de aldosterona) actan en el miocardio de forma autocrina/paracrina como agentes
antihipertrficos y antifibrticos. La secrecin de ANP y BNP es estimulada por el estiramiento
del miocardio y ejercen sus efectos cardiovasculares al unirse a los receptores de tipo A (NPR-
A) cuya activacin aumenta la produccin de GMP cclico. El efecto antihipertrfico de los
pptidos natriurticos es independiente de su efecto sobre la presin arterial y ha sido
demostrado en numerosos modelos experimentales, siendo especialmente importantes los
resultados obtenidos en ratones genticamente manipulados para que no expresen NPR-A que
desarrollan una marcada hipertrofia cardaca y en cultivos de miocitos cardacos aislados de
ratas adultas y neonatas(101). El ANP y el BNP regulan negativamente la respuesta
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
hipertrfica interfiriendo con varias vas de sealizacin intracelular prohipertrficas como por
ejemplo la va calcineurina-NFAT y la de las MAPK (101).
Estrs oxidativo e HC
El estrs oxidativo ocurre cuando se producen cantidades excesivas de especies reactivas del
oxgeno (ROS) que no pueden ser adecuadamente compensadas por los sistemas
antioxidantes del organismo. La generacin de ROS es un fenmeno que ocurre normalmente
en las clulas del organismo y que participa en la sealizacin de procesos fisiolgicos. Sin
embargo, cuando su produccin es excesiva, provoca dao celular, peroxidacin lipdica y
mutagnesis a nivel del ADN que pueden conducir al dao irreversible o a la muerte celular.
Actualmente existen numerosas evidencias que confieren al estrs oxidativo un papel
importante en la HC patolgica y en la progresin a IC. Los ROS activan numerosas kinasas y
factores de transcripcin involucrados en la respuesta hipertrfica del corazn, entre ellas a la
tirosina kinasa Src, PKC, Mapas, Ask-1 y Akt(102); pero adems tienen un efecto potente
sobre la matriz extracelular, estimulando la proliferacin de fibroblastos en el miocardio(103) y
activando a metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs)(104-106), favoreciendo el
desarrollo de fibrosis intersticial.
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 8 Luego de estirar un msculo papilar desde el 92 al 98% de Lmx (longitud a la que desarrolla la fuerza mxima),
aumenta inmediatamente la fuerza (de a a b, panel A), debido a un incremento de la sensibilidad de los miofilamentos al
2+
Ca . Posteriormente se desarrolla un aumento progresivo de la fuerza, la SFF, determinado por un incremento en los
2+ + +
transitorios de Ca (panel B), secundario al aumento de la [Na ]i (panel D control). La SFF, el incremento en la [Na ]i y el
2+
incremento de los transitorios de Ca son abolidos al bloquear los receptores AT1 de angiotensina II (Ang II) con losartn
(paneles C y D). Modificado de News Physiol Sci 16:88-91, 2001.
Puede apreciarse que durante la SFF aumenta progresivamente la amplitud de los transitorios de
Ca2+. Esto no se debe ni a una mayor liberacin de Ca2+ desde el retculo sarcoplsmico(108) ni a
un incremento en la corriente de Ca2+ del tipo L(109). El estiramiento del miocardio origina una
cascada de eventos autocrinos/paracrinos que involucra la activacin de los receptores AT1 de Ang
II induciendo la liberacin y sntesis de endotelina (ET) endgena que provoca la activacin de la
isoforma cardaca del NHE-1 aumentando la concentracin intracelular de Na+ ([Na+]i) y
favoreciendo de este modo el funcionamiento en modo inverso del NCX es decir, ingresando un
ion Ca2+ por cada tres Na+ que extruye de la clula(110). El mayor ingreso de Ca2+ a travs del
NCX es el responsable de la SFF (110-116).
La cascada de eventos intracelulares descripta involucra como un paso crtico la activacin del
NHE-1. El NHE-1 es una glicoprotena integral de membrana de distribucin ubicua que posibilita
el intercambio electroneutro de un H+ intracelular por un Na+ extracelular (1:1), constituyendo uno
de los principales mecanismos regulatorios del pH intracelular (pHi). En el es posible distinguir un
dominio transmembrana N-terminal asociado al transporte inico y una larga cola citoplasmtica en
su extremo C-terminal que est involucrada en la regulacin de la actividad del intercambiador
aparentemente mediante distintos mecanismos, siendo la fosforilacin el mejor conocido de ellos.
El NHE-1 presenta un grado de fosforilacin basal, y un aumento en la fosforilacin ocasiona un
aumento de actividad(117). La estimulacin del NHE-1 inducida por estiramiento potencialmente
podra incrementar la fuerza desarrollada por el miocardio por otro mecanismo, adems del ya
descripto que involucra al modo inverso del NCX. La activacin del NHE-1 podra aumentar el pHi
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 9 Representacin esquemtica de la cascada de eventos propuesta luego del estiramiento miocrdico. La Ang II endgena es
liberada desde los miocitos activando de manera autocrina a sus receptores AT1. La estimulacin de los receptores AT1 induce la
liberacin/formacin de ET, la cual activar simultneamente al NHE-1 y al AE a travs de su interaccin con los receptores ETA. La
estimulacin del AE previene el incremento en el pHi mediado por el NHE-1, pero no previene el incremento en la [Na+]i. El incremento en la
[Na+]i llevar al intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) a operar en su modo inverso durante un perodo de tiempo ms prolongado, determinando el
incremento en el transitorio de Ca2+. Como se describi en el texto, una estimulacin directa [Na+]i-independiente del NCX tambin puede
contribuir al incremento de fuerza. Ntese que aunque en este esquema se identifica al mecanismo inducido por estiramiento como autocrino,
no se puede descartar la posibilidad de que las clulas endoteliales o los fibroblastos contribuyan de un modo paracrino.
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 10 Mecanismo intracelular propuesto para el desarrollo de HC a travs de la va iniciada por la estimulacin
+ 2+
del NHE-1. La inhibicin de esta va provoca una disminucin del Na i y una subsiguiente disminucin del Ca i, en
estas condiciones es menor la activacin de la va calcineurina/NFAT y por lo tanto menor la transcripcin y la sntesis
proteica.
Se ha propuesto que el cariporide podra ejercer efectos a nivel mitocondrial(140-143) y que
ciertos inhibidores del NHE-1 podran tener la capacidad de inactivar algunas especies reactivas
derivadas del oxgeno (ROS)(144), por lo tanto no se puede excluir que alguna de estas
acciones de los inhibidores del NHE-1 est involucrada en su efecto antihipertrfico, ya que por
ejemplo una disminucin en la produccin de ROS causa atenuacin de la HC(145-151). En este
sentido se ha descripto que la atenuacin del remodelamiento que ocurre en el post-infarto de
miocardio, inducida mediante inhibicin del NHE-1, ocurre a travs de una mejora de la funcin
mitocondrial(152). Por otro lado, y como ya fue mencionado, un aumento del pHi provocado por
la hiperactividad del NHE-1 ha sido propuesto como una causa del crecimiento cardaco. Sin
embargo es improbable que ocurra esta alcalinizacin intracelular en condiciones fisiolgicas, es
decir en presencia de bicarbonato en el medio(126,129,153,154).
El mecanismo propuesto y esquematizado en la Figura 10, es slo una de las vas posibles que
conducen al desarrollo de HC. Otras rutas intracelulares distintas a las que involucran al NHE-1
tambin pueden producir un aumento de la [Ca2+]i y por lo tanto desencadenar HC(47,48); incluso
en ausencia de un aumento del Ca2+ citoslico, podran activarse cascadas de sealizacin
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
70
60
50
FAen (%)
40
30
20
10
0
Wistar SHR
20
*
EFS (Kdinas/cm2)
15
10
0
Wistar SHR
Figura 11: En la parte superior se muestran los valores medios con el error estndar del porcentaje de acortamiento
endocrdico del ventrculo izquierdo en ratas normotensas (Wistar) y en ratas hipertensas con hipertrofia ventricular
izquierda (SHR). En la parte inferior se grafican las datos correspondientes al estrs de fin de sstole (EFS), como
expresin de post-carga en los dos grupos de ratas mencionados. * p<0.05.
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Acortamiento endocrdico
60
50 *
40
30
%
20
10
0,5
C *HVIp <0.01
pat. HVI fisiol.
seg-1
Strain rate
-0,5
*
C HVI pat. HVI fis.
-1,5
Figura 12: Cuando analizamos en humanos el acortamiento de las fibras longitudinales del ventrculo
izquierdo mediante un estudio ecocardiogrfico utilizando strain-rate, se observ una disminucin de la
contraccin en corazones hipertrficos por hipertensin (HVI pat.) en relacin a la observada en controles
(C) sin hipertrofia ventricular y en atletas con hipertrofia fisiolgica (HVI fis.).* p < 0.05
Funcin diastlica
La funcin diastlica del ventrculo izquierdo puede comprometerse durante la HC por
alteracin del proceso activo que comprende a la relajacin, por modificaciones en el proceso
pasivo determinado por la distensibilidad de la cmara ventricular, aisladamente o en forma
conjunta.
En la miocardiopata hipertensiva, una de las formas ms frecuentes de HC, se detectan
alteraciones de la funcin diastlica por disminucin de la relajacin en forma temprana incluso
previo al desarrollo de hipertrofia(173). En general el aumento de la masa ventricular se
acompaa de alteracin en la relajacin debido a modificaciones en la retoma de calcio por el
retculo sarcoplsmico(174). Por otra parte el incremento en el depsito de fibras de colgeno
en la HC patolgica aumenta la rigidez del miocardio(130), como lo representa la Figura 13,
contribuyendo a la alteracin de la funcin diastlica.
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 13: Respuesta de msculos papilares de ratas normotensas (NT) e hipertensas (SHR) al
estiramiento pasivo tomado de experimentos realizados por Camilin de Hurtado y col.(130) Se puede
notar que para el mismo estiramiento se encuentra una mayor fuerza de reposo en las ratas SHR por la
mayor fibrosis intersticial.
2
E/A
0
Control Deportistas
Figura 14: Anlisis de la funcin diastlica ventricular izquierda a travs de la relacin entre velocidad
diastlica inicial (E) y tarda (A) del flujo mitral en deportistas con hipertrofia fisiolgica. Se puede ver que
no existen diferencias al comparar la relacin E/A del flujo mitral encontrada en controles. La poblacin
estudiada es la misma que fue referida en la figura 2.
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
70 *
60
50
FA (%)
40
30
20
10
0
5M >20M
Figura 15: El grfico muestra el deterioro de la funcin sistlica del ventrculo izquierdo evaluado por el
porcentaje de acortamiento endocrdico en ratas espontneamente hipertensas despus de los 20 meses
de edad en relacin a ratas jvenes (5 meses de edad). * p< 0.01
El deterioro de la funcin ventricular se produce como consecuencia por un lado una alteracin
en la disponibilidad de calcio en el miocito provocada entre otras causas por la disminucin de
la actividad y/o expresin de la bomba de Ca2+ ATPasa (SERCA);(178) por la modificacin de
la sensibilidad de las protenas contrctiles al Ca2+(172) y por la mayor incidencia de muerte
programada de las clulas contrctiles (apoptosis)(179). La matriz extra- celular participa de
alguna forma de esa alteracin como resultado de una mayor actividad de las metalo-
proteinasas que degradan el colgeno tipo l favoreciendo el deslizamiento de las clulas y la
alteracin en la integracin de la fuerza realizada por cada miocito(180).
COMENTARIOS FINALES
Como se ha discutido diferentes condiciones fisiolgicas y patolgicas son capaces de
sobrecargar la actividad cardaca, llevando al corazn a generar diferentes respuestas. Los
cambios estructurales del miocardio constituyen la principal expresin de esa respuesta.
Considerando que el corazn es un rgano altamente diferenciado la respuesta se produce
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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
1. Reiss K, Kajstura J, Capasso JM, Marino TM, Anversa P. Impairment of myocyte contractility following coronary
artery narrowing is associated with activation of the myocyte IGF1 autocrine system, enhanced expression of late growth
related genes, DNA synthesis, and myocyte nuclear mitotic division in rats. Exp Cell Res. 1993(2):207:348-360.
2. Kajtura J, Cheng W, Reiss K, Anversa P. The IGF-1-IGF-1 receptor system modulates myocyte proliferation but
not myocyte cellular hypertrophy in vitro. Exp Cell Res. 1994;215(2):273-283.
3. Russel B, Motlagh D, Ashley WW. Form follows function: How muscle shape is regulated by work. J Appl Physiol
2000;88:11271132.
4. Sadoshima J, Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev
Physiol 1997;59:551 571.
5. Urbanek K, Quaini F, Tasca G, Torella D, Castaldo C, Nadal-Ginard B, et al. Intense myocyte formation from
cardiac stem cells in human cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(18):1044010445.
6. Chen X, Wilson RM, Kubo H, Berretta RM, Harris DM, Zhang X, Jaleel N, MacDonnell SM, Bearzi C, Tillmanns J,
Trofimova I, Hosoda T, Mosna F, Cribbs L, Leri A, Kajstura J, Anversa P, Houser SR. Adolescent feline heart contains a
population of small, proliferative ventricular myocytes with immature physiological properties. Circ Res. 2007 Mar
2;100(4):536-44.
7. McKinsey TA and Olson EN. Cardiac hypertrophy: sorting out the circuitry. Curr Opin Genet Dev. 1999;9:267-274.
8. Chien KR. Stress pathways and heart failure. Cell. 1999;98:555-558.
9. MacLellan WR and Schneider MD. Success in failure: modeling cardiac decompensation in transgenic mice.
Circulation. 1998;97:1433-1435.
10. Hunter JJ, Chien KR. Signaling Pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med. 1999;341:1276-1283.
11. van Empel VP, De Windt LJ. Myocyte hypertrophy and apoptosis: a balancing act. Cardiovasc Res. 2004 Aug
15;63(3):487-99.
12. Kannel WB, Dauenberg AL, Levy D. Population implications of electrocardiographic left ventricular hypertrophy.
Am. J Cardiol 1987;60:851-931.
13. Levy D, Garrison RJ, Savage DD. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular
mass in the Framingham Heart Study. N England J Med 1990;322:1561-1566.
23
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
14. Levy D, Salomon M, D'Agostino RB, Belanger AJ, and Kannel WB. Prognostic implications of baseline
electrocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation, 1994; 90:
1786-1793.
15. Casale PN, Devereux RB, Milner M, Zulio G, Harshfield GA, Pickering TG, et al. Value of echocardiographic
measurement of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men. Arch Intern Med
1986; 105:173-178.
16. Schillaci G., Verdecchia P, Porcellati C, Cuccurullo O, Cosco C, and Perticone F. Continuous relation between left
ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension. Hypertension 2000; 35: 580-586
17. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of Coronary Heart Disease Mortality and
the effect of hypertension. Am Heart J 2000;14:848-856.
18. East MA, Jollis JG, Nelson CL, Marks D, Peterson ED. The influence of left ventricular hypertrophy on survival in
patients with coronary artery disease: Do race and gender matter?. J Am Coll Cardiol 2003;41:949-954
19. Ghali JK, Liao Y and. Cooper RS. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or
without coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998;31:1635-1640
20. Akhter SA, Luttrell LM, Rockman HA, Iaccarino G, Lefkowitz RJ, Koch WJ. Targeting the receptor-Gq interface to
inhibit in vivo pressure overload myocardial hypertrophy. Science. 1998 Apr 24;280(5363):574-7.
21. Esposito G, Rapacciuolo A, Naga Prasad SV, Takaoka H, Thomas SA, Koch WJ, Rockman HA. Genetic
alterations that inhibit in vivo pressure-overload hypertrophy prevent cardiac dysfunction despite increased wall stress.
Circulation. 2002 Jan 1;105(1):85-92.
22. Wettschureck N, Rutten H, Zywietz A, Gehring D, Wilkie TM, Chen J, Chien KR, Offermanns S. Absence of
pressure overload induced myocardial hypertrophy after conditional inactivation of Galphaq/Galpha11 in
cardiomyocytes. Nat Med. 2001 Nov;7(11):1236-40.
23. Mathew J, Sleight P, Lonn E, Johnstone D, Pogue J, Yi Q, Bosch J, Sussex B, Probstfield J, Yusuf S; Heart
Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Investigators. Reduction of cardiovascular risk by regression of
electrocardiographic markers of left ventricular hypertrophy by the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril.
Circulation. 104:1615-1621, 2001.
24. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Gattobigio R, Zampi I, Reboldi G, Porcellati C. Prognostic
significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation. 97:48-54, 1998.
25. Merkle S, Frantz S, Schon MP, Bauersachs J, Buitrago M, Frost RJ, Schmitteckert EM, Lohse MJ, Engelhardt S. A
role for caspase-1 in heart failure. Circ Res. 2007;100:645-653.
26. Devereux RB, Savage DD, Drayer JN, Larga JH.Left ventricular hypertrophy and function in high,normal, and low-
renin forms of essential hipertensin.Hypertension 1982; 4:524-531-
27. Devereux RB, Lutas EM, Casale PN, Kligfield P, Eisenberg RR, Hammond IW, et al. Standarization of M-Mode
echocardiographic left ventricular anatomic measurements. J Am Coll Cardiol 1984;4:1222-1230.
28. Levy D, Andreson KM, Plehn J, Savage DD, Christiansen JC, Catelli WP. Echocardiographically determined left
ventricular structural and functional correlates of complex or frecuent venttricular arrhythmias on one-hour ambulatory
electrocardiographic monitoring. Am J Cardiol 1987;59:956-960
29. Levy D, Savage DD, Garrison RJ, Anderson KM, Kannel WB, Castelli WP. Echocardiographic criteria for left
ventricular hypertrophy: the Framingham Heart study. Am J Cardio 1987; 59:956-960.
30. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Larga JH. Relation of left ventricular mass and geometry to
morbidity and mortality in uncomplicated essential hipertensin. Ann Intern Med 1991; 114: 345-352.
31. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ, de Simone G, Pickering TG, Saba PS, et al. Patterns of left ventricular
hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. Jam Coll Cardiol 1992;19:1550-1558
32. Marcus R, Krause L, Weder AB, Dominguez-Meja A, Schork NJ, Julius S. Sex-specific determinants of increased
left ventricular mass in the Tecumseh Blood Pressure Study. Circulation 1994;90(2):928-936
33. Liao Y, Cooper RS, McGee DL, Mensah GA, Ghali JK. The relative effects of left ventricular hypertrophy, coronary
artery disease, and ventricular dysfunction on survival among black adults. JAMA 1995;273: 1592-1597
34. Jarzembowski TM, Janicki PK, Sukernik MR. Presence of concentric left ventricular remodeling and concentric left
ventricular hypertrophy are associated with increased intraoperative fluid administration during large bowel surgery.
Anesthesiology 2005;103: A446
35. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Chamber Quantification Writing
Group; American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee; European Association of
Echocardiography. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of
Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in
conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am
Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-1463
36. Frohlich ED, Apstein C, Chobanian AV, Devereux RB, Dustan HP, Dzau V, Fauad-Tarazi F, Horan MJ, Marcus M,
Massie B, Pfeffer MA, Re RN, Roccella EJ, Savage D, Shub C. The heart in hypertension. N Engl J Med. 1992;327:998-
1008.
37. Opie LH, Commerford PJ, Gersh Bj, Pfeffer MA. Controversies in ventricular remodelling. Lancet 2006;367:356-
367.
38. Pinilla OA, Carranza VB, Escudero EM. Caractersticas de la geometra ventricular izquierda em ratas
espontaneamnete hipertensas. Medicina 2007;67Supl III:27
39. Wu X, Zhang T, Bossuyt J, Li X, McKinsey TA, Dedman JR, Olson EN, Chen J, Brown JH, Bers DM. Local InsP3-
dependent perinuclear Ca2+ signaling in cardiac myocyte excitation-transcription coupling. J Clin Invest. 2006
Mar;116(3):675-82.
40. Frey N, McKinsey TA, Olson TN. Decoding calcium signals involved in cardiac growth and function. Nat Med.
2000;6:1221-1227.
41. Wilkins BJ, Molkentin JD. Calcium-calcineurin signaling in the regulation of cardiac hypertrophy. Biochem Biophys
Res Commun. 2004;322:1178-1191.
24
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
42. Akazawa H, Komuro I. Roles of cardiac transcription factors in cardiac hypertrophy. Circ Res. 2003 May
30;92(10):1079-88.
43. Zou Y, Yao A, Zhu W, Kudoh S, Hiroi Y, Shimoyama M, Uozumi H, Kohmoto O, Takahashi T, Shibasaki F, Nagai
R, Yazaki Y, Komuro I. Isoproterenol activates extracellular signal-regulated protein kinases in cardiomyocytes through
calcineurin. Circulation. 104:102-108, 2001.
44. Braun M, Simonis G, Birkner K, Pauke B, Strasser RH. Regulation of protein kinase C isozyme and calcineurin
expression in isoproterenol induced cardiac hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol. 41:946-954, 2003.
45. Oudit GY, Crackower MA, Eriksson U, Sarao R, Kozieradzki I, Sasaki T, Irie-Sasaki J, Gidrewicz D, Rybin VO,
Wada T, Steinberg SF, Backx PH, Penninger JM. Phosphoinositide 3-kinase gamma-deficient mice are protected from
isoproterenol-induced heart failure. Circulation. 108:2147-2152, 2003.
46. Zhai P, Galeotti J, Liu J, Holle E, Yu X, Wagner T, Sadoshima J. An angiotensin II type 1 receptor mutant lacking
epidermal growth factor receptor transactivation does not induce angiotensin II-mediated cardiac hypertrophy. Circ Res.
2006 Sep 1;99(5):528-36.
47. Dorn GW, Force T. Protein kinase cascades in the regulation of cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 2005
Mar;(115(3):527-537.
48. Shiojima I, Sato K, Izumiya Y, Schiekofer S, Ito M, Liao R, Colucci WS, Walsh K. Disruption of coordinated cardiac
hypertrophy and angiogenesis contributes to the transition to heart failure. J Clin Invest. 2005 Aug;115(8):2108-18.
49. Tanaka N, Ryoke T, Hongo M, Mao L, Rockman HA, Clark RG, Ross J Jr. Effects of growth hormone and IGF-I on
cardiac hypertrophy and gene expression in mice. Am J Physiol. 1998 Aug;275(2 Pt 2):H393-9.
50. Walsh K, Shiojima I. Cardiac growth and angiogenesis coordinated by intertissue interactions. J Clin Invest.
2007;117:3176-3179.
51. Patrucco E, Notte A, Barberis L, Selvetella G, Maffei A, Brancaccio M, Marengo S, Russo G, Azzolino O, Rybalkin
SD, Silengo L, Altruda F, Wetzker R, Wymann MP, Lembo G, Hirsch E. PI3Kgamma modulates the cardiac response to
chronic pressure overload by distinct kinase-dependent and -independent effects. Cell. 2004 Aug 6;118(3):375-87.
52. Terrell AM, Crisostomo PR, Wairiuko GM, Wang M, Morrell ED, Meldrum DR. Jak/STAT/SOCS signaling circuits
and associated cytokine-mediated inflammation and hypertrophy in the heart. Shock. 2006 Sep;26(3):226-34.
53. Iemitsu M, Maeda S, Miyauchi T, Matsuda M, Tanaka H: Gene expression profiling of exercise-induced cardiac
hypertrophy in rats. Acta Physiol Scand 185:259Y270, 2005.
54. Sano M, Fukuda K, Kodama H, Pan J, Saito M, Matsuzaki J, Takahashi T, Makino S, Kato T, Ogawa S:
Interleukin-6 family of cytokines mediate angiotensin II-induced cardiac hypertrophy in rodent cardiomyocytes. J Biol
Chem 275:29717Y29723, 2000.
55. Sano M, Fukuda K, Sato T, Kawaguchi H, Suematsu M, Matsuda S, Koyasu S, Matsui H, Yamauchi-Takihara K,
Harada M, Saito Y, Ogawa S: ERK and p38 MAPK, but not NF-kappaB, are critically involved in reactive oxygen
speciesYmediated induction of IL-6 by angiotensin II in cardiac fibroblasts. Circ Res 89:661Y669, 2001.
56. Yoshida K, Taga T, Saito M, Suematsu S, Kumanogoh A, Tanaka T, Fujiwara H, Hirata M, Yamagami T, Nakahata
T, Hirabayashi T, Yoneda Y, Tanaka K, Wang WZ, Mori C, Shiota K, Yoshida N, Kishimoto T. Targeted disruption of
gp130, a common signal transducer for the interleukin 6 family of cytokines, leads to myocardial and hematological
disorders. Proc Natl Acad Sci USA. 93:407-411, 1996.
57. Kunisada K, Negoro S, Tone E, Funamoto M, Osugi T, Yamada S, Okabe M, Kishimoto T, Yamauchi-Takihara K.
Signal transducer and activator of transcription 3 in the heart transduces not only a hypertrophic signal but a protective
signal against doxorubicin-induced cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA. 97:315-319, 2000.
58. Jacoby JJ, Kalinowski A, Liu MG, Zhang SS, Gao Q, Chai GX, Ji L, Iwamoto Y, Li E, Schneider M, Russell KS, Fu
XY. Cardiomyocyte-restricted knockout of STAT3 results in higher sensitivity to inflammation, cardiac fibrosis, and heart
failure with advanced age. Proc Natl Acad Sci USA. 100:12929-12934, 2003.
59. Brancaccio M, Hirsch E, Notte A, Selvetella G, Lembo G, Tarone G. Integrin signalling: the tug-of-war in heart
hypertrophy. Cardiovasc Res. 2006 Jun 1;70(3):422-33
60. Wu C, Dedhar S. Integrin-linked kinase (ILK) and its interactors: a new paradigm for the coupling of extracellular
matrix to actin cytoskeleton and signaling complexes. J Cell Biol. 2001 Nov 12;155(4):505-10.
61. Franchini KG, Torsoni AS, Soares PH, Saad MJ. Early activation of the multicomponent signaling complex
associated with focal adhesion kinase induced by pressure overload in the rat heart. Circ Res. 2000 Sep 29;87(7):558-
65..
62. Cingolani OH. Cardiac Hypertrophy and the Wnt/Frizzled Pathway. Hypertension, Jan 2007;49:1-2.
63. Brade T, Manner J, Kuhl M. The role of Wnt signalling in cardiac development and tissue remodelling in the mature
heart. Cardiovasc Res. 2006 Nov 1;72(2):198-209.
64. Veerle AM. van de Schans, Susanne W.M. van den Borne, Agnieszka E. Strzelecka, Ben J.A. Janssen, Jos L.J.
van der Velden, Ramon C.J. Langen, Antony Wynshaw-Boris, Jos F.M. Smits, and W. Matthijs Blankesteijn. Interruption
of Wnt Signaling Attenuates the Onset of Pressure Overload-Induced Cardiac Hypertrophy. Hypertension. 2007;49:1-8.
65. Wang HY, Malbon CC. Wnt signaling, Ca2+, and cyclic GMP: visualizing Frizzled functions. Science. 2003 Jun
6;300(5625):1529-30)
66. Sei CA, Irons CE, Sprenkle AB, McDonough PM, Brown JH, Glembotski CC. The alpha-adrenergic stimulation of
atrial natriuretic factor expression in cardiac myocytes requires calcium influx, protein kinase C, and calmodulin-
regulated pathways. J Biol Chem. 1991;266:15910-15916.
67. Sonnenberg H. Mechanism of release and renal tubular action of atrial natriuretic factor. Fed Proc. 1986;45:2106-
2110.
68. LaPointe MC, Deschepper CF, Wu JP, Gardner DG. Extracellular calcium regulates expression of the gene for
atrial natriuretic factor. Hypertension. 1990;15:20-28.
69. Crabtree GR. Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin and NF-AT. Cell.
1999;96:611-614.
70. Klee CB, Ren H, Wang X. Regulation of the calmodulin-stimulated protein phosphatase, calcineurin. J Biol Chem.
1998;273:13367-13370.
25
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
71. Dolmetsch RE, Lewis RS, Goodnow CC, Healy JI. Differential activation of transcription factors induced by Ca2+
response amplitude and duration. Nature. 1997;386:855-858.
72. Hogan PG, Chen L, Nardone J, Rao A. Transcriptional regulation by clacium, calcineurin, and NFAT. Genes Dev.
2003;17:2205-2232.
73. Zhang W, Kowal RC, Rusnak F, Sikkink RA, Olson EN, Victor RG. Failure of calcineurin inhibitors to prevent
pressure-overload left ventricular hypertrophy in rats. Circ Res. 84:722-728, 1999.
74. Ding B, Price RL, Borg TK, Weinberg EO, Halloran PF, Lorell BH. Pressure overload induces severe hypertrophy
in mice treated with cyclosporine, an inhibitor of calcineurin. Circ Res. 84:729-734, 1999.
75. Molkentin JD, Lu JR, Antos CL, Markham B, Richardson J, Robbins J, Grant SR, Olson EN. A calcineurin-
dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. Cell. 93:215-228, 1998.
76. Sakata Y, Masuyama T, Yamamoto K, Nishikawa N, Yamamoto H, Kondo H, Ono K, Otsu K, Kuzuya T, Miwa T,
Takeda H, Miyamoto E, Hori M. Calcineurin inhibitor attenuates left ventricular hypertrophy, leading to prevention of
heart failure in hypertensive rats. Circulation. 102:2269-2275, 2000.
77. Meguro T, Hong C, Asai K, Takagi G, McKinsey TA, Olson EN, Vatner SF. Cyclosporine attenuates pressure-
overload hypertrophy in mice while enhancing susceptibility to decompensation and heart failure. Circ Res. 84:735-740,
1999.
78. Oie E, Bjornerheim R, Clausen OP, Attramadal H. Cyclosporin A inhibits cardiac hypertrophy and enhances
cardiac dysfunction during postinfarction failure in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 278:H2115-H2123, 2000.
79. Nagata K, Somura F, Obata K, Odashima M, Izawa H, Ichihara S Nagasaka T, Iwase M, Yamada Y, Nakashima N,
Yokota M. AT1 receptor blockade reduces cardiac calcineurin activity in hypertensive rats. Hypertension. 2002;40:168-
174.
80. Zou Y, Yamazaki T, Nakagawa K, Yamada H, Iriguchi N, Toko H, Takano H, Akazawa H, Nagai R, Komuro I.
Continuous blockade of L-type Ca2+ channels suppresses activation of calcineurin and development of cardiac
hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res. 2002;25:117-124.
81. Ennis IL, Garciarena CD, Escudero EM, Prez NG, Dulce RA, Camilin de Hurtado MC, Cingolani HE.
+ +
Normalization of the calcineurin pathway underlies the regression of hypertensive hypertrophy induced by Na /H
exchanger-1 (NHE-1) inhibition. Can J Physiol Pharmacol. 2007;85:301-310.
82. Rothermel BA, McKinsey TA, Vega RB, Nicol RL, Mammen P, Yang J, Antos CL, Shelton JM, Bassel-Duby R,
Olson EN, Williams RS. Myocyte-enriched calcineurin-interacting protein, MCIP1, inhibits cardiac hypertrophy in vivo.
Proc Natl Acad Sci USA. 98:3328-3333, 2001
83. Hill JA, Rothermel B, Yoo KD, Cabuay B, Demetroulis E, Weiss RM, Kutschke W, Bassel-Duby R, Williams RS.
Targeted inhibition of calcineurin in pressure-overload cardiac hypertrophy. Preservation of systolic function. J Biol
Chem. 277:10251-10255, 2002.
84. Bueno OF, Wilkins BJ, Tymitz KM, Glascock BJ, Kimball TF, Lorenz JN, Molkentin JD. Impaired cardiac
hypertrophic response in calcineurin A-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:4586-4591.
85. Funder JW, Pearce PT, Smith R, Campbell J. Vascular type I aldosterone binding sites are physiological
mineralocorticoid receptors. Endocrinology. 1989;125:2224-2226.
86. Lombs M, Oblin ME, Gasc JM, Baulieu EE, Farman N, Bonvalet JP. Immunohistochemical and biochemical
evidence for a cardiovascular mineralocorticoid receptor. Circ Res. 1992;71:503-510.
87. Silvestre JS, Robert V, Heymes C, Aupetit-Faisant B, Mouas C, Moalic JM, Swynghedauw B, Delcayre C.
Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation. J Biol Chem.
1998;273:4883-4891.
88. Kayes-Wandover KM, White PC. Steroidogenic enzyme gene expression in the human heart. J Clin Endocrinol
Metab. 2000;85:2519-2525.
89. Brilla CG, Zhou G, Matsubara L, Weber KT. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response
to angiotensin II and aldosterone. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:809-820.
90. Ahokas RA, Sun Y, Bhattacharya SK, Gerling IC, Weber KT. Aldosteronism and a proinflammatory vascular
phenotype: role of Mg2+, Ca2+, and H2O2 in peripheral blood mononuclear cells. Circulation. 2005;111:51-57.
91. Pitt B, Stier CT, Rajagopalan S. Mineralocorticoid receptor blockade: new insights into the mechanism of action in
patients with cardiovascular disease. JRAAS. 2003;4:164-168.
92. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, Zannad F, Phillips RA, Roniker B, Kleiman J, Krause S, Burns D, Williams GH.
Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular
hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation. 2003;108:1831-1838.
93. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N Eng J Med. 2000;345:1689-1697.
94. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to
survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: Insights from the Randomized
Aldactone Evaluation Study (RALES). Circulation. 2000;102:2700-2706.
95. Young M, Head G, Funder J. Determination of cardiac fibrosis in experimental hypermineralocorticoid states. Am J
Physiol. 1995;269:E657-E662.
96. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator
dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure.
Circulation. 2000;101:594-597.
97. MacFadyen RJ, Barr CS, Struthers AD. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart
rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Res. 1997;35:30-34.
98. Wang W. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension.
1994;24:571-575.
99. Michea L, Villagrn A, Urza A, Kuntsmann S, Venegas P, Carrasco L, Gonzalez M, Marusic ET. Mineralocorticoid
receptor antagonism attenuates cardiac hypertrophy and prevents oxidative stress in uremic rats. Hypertension. 2008
;52:295-300.
26
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
100. Chai W, Garrelds IM, de Vries R, Danser AH. Cardioprotective effects of eplerenone in the rat heart: interaction
with locally synthesized or blood-derived aldosterone? Hypertension. 2006;47:665-670.
101. Nishikimi T, Maeda N, Matsuoka H. The role of natriuretic peptides in cardioprotection. Cardiovasc Res.
2006;69:318-328.
102. Takimoto E; Kass DA. Role of Oxidative Stress in Cardiac Hypertrophy and Remodeling. Hypertension.
2007;49:241-248.
103. Cheng TH, Cheng PY, Shih NL, Chen IB, Wang DL, Chen JJ. Involvement of reactive oxygen species in
angiotensin II-induced endothelin-1 gene expression in rat cardiac fibroblasts. J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 18451854.
104. Spinale FG. Bioactive peptide signaling within the myocardial interstitium and the matrix metalloproteinases. Circ
Res. 2002; 91: 10821084.
105. Sorescu D, Griendling KK. Reactive oxygen species, mitochondria, and NAD(P)H oxidases in the development
and progression of heart failure. Congest Heart Fail. 2002; 8: 132140.
106. Siwik DA, Pagano PJ, Colucci WS. Oxidative stress regulates collagen synthesis and matrix etalloproteinase
activity in cardiac fibroblasts. Am J Physiol Cell Physiol. 2001; 280: C53C60.
107. Solaro J. Mechanism regulating cardiac myofilament response to calcium. In: Heart Physiology and
Pathophysiology. Fourth Edition. Eds. Speralakis, Kurachi, Terzic, Cohen. Academic Press, San Diego, California.
Pages 519-526; 2001.
108. Kentish JC, Wrzosek A. Changes in force and cytosolic Ca2+ concentration after length changes in isolated rat
ventricular trabeculae. J Physiol (Lond). 1998; 506:431-444.
109. Hongo K, White E, Le Guennec J-Y, Orchard CH. Changes in [Ca2+]i, [Na+]i and Ca2+ current in isolated rat
ventricular myocytes following an increase in cell length. J Physiol (Lond). 1996;491:609-619.
110. Prez NG, Camilin de Hurtado MC, Cingolani HE. Reverse mode of the Na+/Ca2+ exchange following myocardial
stretch. Underlying mechanism of the slow force response. Circ Res. 2001;88:376-382.
111. Alvarez BV, Prez NG, Ennis IL, Camilin de Hurtado MC, Cingolani HE. Mechanisms underlying the increase in
force and calcium transient that follows stretch of cardiac muscle: A possible explanation of the Anrep effect. Circ Res.
1999;85:716-722.
112. Cingolani HE, Alvarez BV, Ennis IL Camilin de Hurtado MC. Stretch-induced alkalinization of feline papillary
muscle. An autocrine-paracrine system. Circ Res. 1998;83:775-780.
113. Calaghan SC, White E. Contribution of angiotensin II, endothelin 1 and the endothelium to the slow inotropic
response to stretch in ferret papillary muscle. Pflgers Arch. 2001;441:514-520.
114. Calaghan S, White E. Activation of Na+-H+ exchange and stretch-activated channels underlies the slow inotropic
response to stretch in myocytes and muscle from the rat heart. J Physiol. 2004;559:205-214.
115. von Lewinski D, Stumme B, Fialka F, Luers C, Pieske B. Functional relevance of the stretch-dependent slow force
response in failing human myocardium. Circ Res. 2004;94:1392-1398.
116. von Lewinski D, Stumme B, Maier LS, Luers C, Bers DM, Pieske B. Stretch-dependent slow force response in
isolated rabbit myocardium is Na+ dependent. Cardiovasc Res. 2003;57:1052-1061.
117. Sardet C, Fafournoux P, Pouyssegur J. Alpha-thrombin, epidermal growth factor, and okadaic acid activate the
Na+/H+ exchanger, NHE-1, by phosphorylating a set of common sites. J Biol Chem. 1991 Oct 15;266(29):19166-71.
118. Fabiato A, Fabiato F. Effects of pH on the myofilaments and the sarcoplasmic reticulum of skinned cells from
cardiac and skeletal muscles. J Physiol. 276:233-55, 1978.
119. Orchard C and Kentish JC. (1990) Effects of changes of pH on the contractile function of cardiac muscle. Am J
Physiol. 258, C967-C981.
120. Camilin de Hurtado MC, Alvarez BV, Ennis IL, Cingolani HE. Stimulation of myocardial Na+-independent Cl-
/HCO3- exchanger by angiotensin II is mediated by endogenous endothelin. Circ Res. 2000;86:622-627.
121. Camilin de Hurtado MC, Alvarez BV, Prez NG, Ennis IL, Cingolani HE. Angiotensin II activates Na+-independent
Cl-/HCO3- exchange in ventricular myocardium. Circ Res. 1998;82:473-481.
122. Aiello EA, Villa-Abrille MC, Dulce RA, Cingolani HE, Prez NG. Endothelin-1 stimulates the reverse mode of the
Na+/Ca2+ exchanger through Na+i-dependent and Na+i-independent pathways. Hypertension. 2005;45:1-7.
123. Cingolani HE, Ennis IL. Sodium-hydrogen exchanger, cardiac overload, and myocardial hypertrophy. Circulation.
2007;115,1090-1100.
124. Hefti MA, Harder BA, Eppenberger HM, Schaub MC. Signaling pathways in cardiac myocyte hypertrophy. J Mol
Cell Cardiol. 1997;29:2873-2892
125. Schluter RD, Piper HM. Regulation of growth in the adult cardiomyocytes. FASEB J. 1999;13:S17-S22.
126. Prez NG, Alvarez BV, Camilin de Hurtado MC, Cingolani HE. pHi regulation in myocardium of the spontaneously
+ +
hypertensive rat. Compensated enhanced activity of the Na -H exchanger. Circ Res. 1995;77:1192-1200.
127. Schussheim AE, Radda GK. Altered Na(+)- H(+)- exchange activity in the spontaneously hypertensive perfused rat
heart. J Mol Cell Cardiol. 1995;27:1475-1481.
128. Ziczkwoski M, Davies JE, Ng LL. Sodium-hydrogen antiporter in normotensive Wistar Kyoto and spontaneously
hypertensive rats. J Hypertens. 1994;12:775781.
129. Yoshida H, Karmazyn M. Na+/H+ exchange inhibition attenuates hypertrophy and heart failure in 1-wk postinfarction
rat myocardium. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;278:H300-H304.
130. Camilion de Hurtado MC, Portiansky EL, Perez NG, Rebolledo OR, Cingolani HE. Regression of cardiomyocyte
hypertrophy in SHR following chronic inhibition of the Na+/H+ exchanger. Cardiovasc Res. 2002;53:862-868.
131. Alvarez BV, Ennis IL, Camilin de Hurtado MC, Cingolani HE. Effects of antihypertensive therapy on cardiac
sodium/hydrogen ion exchanger activity and hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Can J Cardiol.
2002;18:667-672.
132. Karmazyn M, Liu Q, Gan XT, Brix BJ, Fliegel L. Aldosterone increases NHE-1 expression and induces NHE-1-
dependent hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes. Hypertension. 2003;42:1171-1176.
27
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
133. Bak MI, Ingwall JS. Contribution of Na+/H+ exchange to Na+ overload in the ischemic hypertrophied hyperthyroid
rat heart. Cardiovasc Res. 2003;57:1004-1014.
134. Chen L, Gan XT, Haist JV, Feng Q, Lu X, Chakrabarti S, Karmazyn M. Attenuation of compensatory right
ventricular hypertrophy and heart failure following monocrotaline-induced pulmonary vascular injury by the Na+-H+
exchange inhibitor cariporide. J Pharmacol Exp Ther. 2001;298:469-476.
135. Baartscheer A, Schumacher CA, van Borren MM, Belterman CN, Coronel R, Opthof T, Fiolet JW. Chronic inhibition
of Na+/H+-exchanger attenuates cardiac hypertrophy and prevents cellular remodeling in heart failure. Cardiovasc Res.
2005;65:83-92.
136. Kilic A, Velic A, De Windt LJ, Fabritz L, Voss M, Mitko D, Zwiener M, Baba HA, van Eickels M, Schlatter E, Kuhn
M. Enhanced activity of the myocardial Na+/H+ exchanger NHE-1 contributes to cardiac remodeling in atrial natriuretic
peptide receptor-deficient mice. Circulation. 2005;112:2307-2317.
137. Chahine M, Bkaily G, Nader M, Al-Khoury J, Jacques D, Beier N, Scholz W. NHE-1-dependent intracellular sodium
overload in hypertrophic hereditary cardiomyopathy: prevention by NHE-1 inhibitor. J Mol Cell Cardiol. 2005;38:571-582.
138. Chen L, Chen CX, Gan XT, Beier N, Scholz W, Karmazyn M. Inhibition and reversal of myocardial infarction-
induced hypertrophy and heart failure by NHE-1 inhibition. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;286(1):H381-H387.
139. Hayasaki-Kajiwara Y, Kitano Y, Iwasaki T, Shimamura T, Naya N, Iwaki K, Nakajima M. Na(+)influx via
Na(+)/H(+)exchange activates protein kinase C isozymes delta and epsilon in cultured neonatal rat cardiac myocytes. J
Mol Cell Cardiol. 1999 Aug;31(8):1559-72.
140. Teshima Y, Akao M, Jones SP, Marbn E. Cariporide (HOE 642), a selective Na+-H+ Exchange inhibitor, inhibits
the mitochondrial death pathway. Circulation. 2003;108: 2275-2281.
141. Ruiz-Meana M, Garcia-Dorado D, Pina P, Inserte J, Agullo L, Soler-Soler J. Cariporide preserves mitochondrial
proton gradient and delays ATP depletion in cardiomyocytes during ischemic conditions. Am J Physiol Heart Circ
Physiol. 2003;285:H999-H1006.
142. Javadov S, Huang C, Kirshenbaum L, Karmazyn M. NHE-1 inhibition improves impaired mitochondrial permeability
transition and respiratory function during postinfarction remodelling in the rat. J Mol Cell Cardiol. 2005;38:135-143.
143. Hotta Y, Nishimaki H, Takeo T, Itoh G, Yajima M, Otsuka-Murakami H, Ishikawa N, Kawai N, Huang L, Yamada K,
Yamamoto S, Matsui K, Ohashi N. Differences in the effects of Na+-H+ exchange inhibitors on cardiac function and
apoptosis in guinea-pig ischemia-reperfused hearts. Eur J Pharmacol. 2004;503:109-122.
144. Aikawa R, Nagai T, Tanaka M, Zou Y, Ishihara T, Takano H, Hasegawa H, Akazawa H, Mizukami M, Nagai R,
Komuro I. Reactive oxygen species in mechanical stress-induced cardiac hypertrophy. Biochem Biophys Res Commun.
2001;289:901-907.
145. Engelhardt S, Hein L, Keller U, Klambt K, Lohse MJ. Inhibition of Na+/H+ exchange prevents hypertrophy, fibrosis,
and heart failure in beta 1-adrenergic receptor transgenic mice. Circ Res. 2002;90:814-819.
146. Amin JK, Xiao L, Pimental DR, Pagano PJ, Singh K, Sawyer DB, Colucci WS. Reactive oxygen species mediate
alpha-adrenergic receptor-stimulated hypertrophy in adult rat ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol. 2001;33:131-139.
147. Tanaka K, Honda M, Takabatake T. Redox regulation of MAPK pathways and cardiac hypertrophy in adult rat
cardiac myocyte. J Am Coll Cardiol. 2001;37:676-685.
148. Date MO, Morita T, Yamashita N, Nishida K, Yamaguchi O, Higuchi Y, Hirotani S, Matsumura Y, Hori M, Tada M,
Otsu K. The antioxidant N-2-mercaptopropionyl glycine attenuates left ventricular hypertrophy in in vivo murine
pressure-overload model. J Am Coll Cardiol. 2002;39:907-912.
149. Higuchi Y, Otsu K, Nishida K, Hirotani S, Nakayama H, Yamaguchi O, Matsumura Y, Ueno H, Tada M, Hori M.
Involvement of reactive oxygen species-mediated NF-kappa B activation in TNF-alpha-induced cardiomyocyte
hypertrophy. J Mol Cell Cardiol. 2002;34:233-240.
150. Takimoto E, Champion HC, Li M, Ren S, Rodriguez ER, Tavazzi B, Lazzarino G, Paolocci N, Gabrielson KL, Wang
Y, Kass DA. Oxidant stress from nitric oxide synthase-3 uncoupling stimulates cardiac pathologic remodeling from
chronic pressure load. J Clin Invest. 2005;115:1221-1231.
151. Sah R, Oudit GY, Nguyen TT, Lim HW, Wickenden AD, Wilson GJ, Molkentin JD, Backx PH. Inhibition of
calcineurin and sarcolemmal Ca2+ influx protects cardiac morphology and ventricular function in K(v)4.2N transgenic
mice. Circulation. 2002;105:1850-1856.
152. Javadov S, Purdham DM, Zeidan A, Karmazyn M. NHE-1 inhibition improves cardiac mitochondrial function
through regulation of mitochondrial biogenesis during postinfarction remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006
Oct;291(4):H1722-30.
153. Thomas RC. Bicarbonate and pHi response. Nature. 1989;337:601.
154. Miura T, Liu Y, Goto M, Tsuchida A, Miki T, Nakano A, Nishino Y, Ohnuma Y, Shimamoto K. Mitochondrial ATP-
sensitive K+ channels play a role in cardioprotection by Na+-H+ exchange inhibition against ischemia/reperfusion injury.
J Am Coll Cardiol. 2001;37:957-963.
155. An J, Varadarajan SG, Camara A, Chen Q, Novalija E, Gross GJ, Stowe DF (2001) Blocking Na+/H+ exchange
reduces [Na+]i and [Ca2+]i load after ischemia and improves function in intact hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2001;281:H2398-H2409.
156. Karmazyn M, Gan XT, Humphreys RA, Yoshida H, Kusumoto K. The myocardial Na+/H+ exchange: structure,
regulation, and its role in heart disease. Circ Res 1999;85(9):777-86.
157. Avkiran M and Marber MS. Na+/H+ exchange inhibitors for cardioprotective therapy: progress, problems and
prospects. J Am Coll Cardiol 2002;39:747-53.
158. Karmazyn M, Sostaric JV, and Gan XT. The myocardial Na+/H+ exchanger: a potential therapeutic target for the
prevention of myocardial ischaemic and reperfusion injury and attenuation of postinfarction heart failure. Drugs
2001;61:375-89.
159. Wang Y, Meyer JW, Ashraf M, Shull GE. Mice with a null mutation in the NHE1 Na+-H+ exchanger are resistant to
cardiac ischemia-reperfusion injury. Circ Res. 2003;93:776-782.
28
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
160. Mentzer, R.M., Jr., and the EXPEDITION Study Investigators. 2003. Effects of Na /H exchange inhibition by
+ +
cariporide on death and nonfatal myocardial infarction in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: The
EXPEDITION study. Circulation. 108: 3M.
161. Rupprecht, H.J., vom Dahl, J., Terres, W., Seyfarth, K.M., Richardt, G., Schultheibeta, H.P., Buerke, M. et al. 2000.
Cardioprotective effects of the Na+/H+ exchange inhibitor cariporide in patients with acute anterior myocardial infarction
undergoing direct PTCA. Circulation, 101: 2902-2908.
162. Throux, P., Chaitman, B.R., Danchin, N., Erhardt, L., Meinertz, T., Schroeder et al. 2000. Inhibition of the sodium-
hydrogen exchanger with cariporide to prevent myocardial infarction in high-risk ischemic situations. Main results of the
GUARDIAN trial. Circulation, 102: 3032-3038.
163. Camilin de Hurtado MC, Ennis IL, Prez NG, Chiappe de Cingolani GE, Morgan P, Cingolani HE. Upregulation of
myocardial Na+/H+ exchanger induced by chronic treatment with a selective inhibitor. J Mol Cell Cardiol. 2002;34:1539-
1547.
164. Palmon LC, Reichek N, Yeon SB, Clark NR, Brownson D, Hoffman E, et al. Intramural myocardial shortening in
hypertensive left ventricular hypertrophy with normal pump function. Circulation 1994;89(1):122-31.
165. Lutas EM, Devereux RB, Reis G, Alderman MH, Pickering TG, Borer JS, et al. Increased cardiac performance in
mild essential hypertension: left ventricular mechanics. Hypertension. 1985;7:979-988.
166. Shimuzu G, Hirota Y, Kita Y, Kawamura K, Saito T, Gaasch WH. Left ventricular midwall mechanics in systemic
arterial hypertension: myocardial function is depressed in pressure-overload hypertrophy. Circulation. 1991;83:1676-
1684.
167. Devereux RB, Roman MJ, Palmieri V, Okin PM, Boman K, Gerdts E, et al. Left ventricular wall stresses and wall
stress-mass-heart rate products in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: The LIFE
study. J Hypertension 2000;18: 11291138
168. Aurigemma GP, Silver KH, Fox MA, Gaasch WH. Depressed midwall and long axis shortening in hypertensive left
ventricular hypertrophy with normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 1995; 26: 195-202
169. Escudero EM, Tufare AL, Ennis IL, Garciarena CD, Pinilla OA, Carranza VB. Anlisis ecocardiogrfico del efecto
+ +
de diferentes inhibidores del intercambiador Na /H sobre la estructura y funcin sistlica del ventrculo izquierdo en
ratas espontneamente hipertensas. Medicina 2006;66:392-398.
170. D'hooge J, Heimdal A, Jamal F, Kukulski T, Bijnens B, Rademakers F, et al. Regional strain and strain rate
measurements by cardiac ultrasound: principles, implementation and limitations. Eur J Echocardiogr. 2000;1(3):154-170
171. Tufare AL, Escuero EM, Ankudowicz V. Deterioro temprano de la contractilidad en la hipertrofia secundaria a
hipertensin. Revista FAC 2005;34 (Supl. II): 53
172. Prez NG, Hashimoto K, McCune S, Altschuld RA, Marbn E. Origin of contractile dysfunction in heart failure:
calcium cycling versus myofilaments. Circulation 1999; 99: 1077-1083
173. Escudero EM, de Lena S, Cingolani HE. Estructura y funcin del ventrculo izquierdo en jvenes estudiantes
varones de la Universidad Nacional de La Plata con hipertensin arterial en estadio I. Medicina 1997;57:181-190.
174. Cingolani OH, Yang X-P, Cavasin MA, Carretero OA. Increased systolic performance with diastolic dysfunction in
adult spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2003 Feb;41(2):249-254.
175. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function. Clinical
approaches to the diagnosis and treatment of diastolic heart failure. Arch Intern Med. 1996;156(2):146-157
176. Mandinov L, Eberli FR, Seiler C, Hess OM. Diastolic Heart Failure. Cardiovasc Res 2000;45(4):813-825
177. Tufare AL, Escudero EM, Camilin de Hurtado MC. Hipertrofia ventricular izquierda y progresin a la insuficiencia
cardaca en ratas espontneamente hipertensas. XI Congreso Argentino de Hipertensin Arterial. 6-9 de Mayo 2004,
Buenos Aires Argentina
178. Matsui H, MacLennan DH, Alpert NR, Periasamy M. Sarcoplasmic reticulum gene expression in pressure
overload-induced cardiac hypertrophy in rabbit. Am J Physiol. 1995;268(1 Pt 1):C252-258
179. Williams RS. Apoptosis and Heart Failure. N Engl J Med. 1999;341:(10):759-760
180. Ahmed SH, Clark LL, Pennington WR, Webb CS, Bonnema DD, Leonardi AH, et al. Matrix
metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases: relationship between changes in proteolytic determinants of
matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease.
Circulation.2006;113(17):2089-2096.
29