1.

Luego de conocer el proceso de Eliminacin de Frmacos, explicar la importancia de

este en la duracin del efecto farmacolgico?
R/ Las caractersticas de eliminacin de un frmaco son importantes en el momento de elegir el
frmaco adecuado en funcin de la duracin del efecto y del nmero de tomas deseadas, as
como para valorar los factores que pueden alterarlas.
La eliminacin de un frmaco condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en desaparecer su
efecto cuando se administran dosis mltiples y, por lo tanto, el nmero de tomas diarias que
deben administrarse para evitar fluctuaciones excesivas de sus concentraciones plasmticas.
Proceso por el que ciertas reacciones qumicas llevadas por el organismo convierten un frmaco
en un compuesto distinto del administrado originalmente.
2. Las reacciones de biotransformacin se clasifican habitualmente en dos grupos y por
regla general se producen de forma secuencial, explicar cada una de ellas, y presentar
UN EJEMPLO de las reacciones de biotransformacin de un Frmaco especfico.

En la conjugacin de la fase II se agregan ciertas molculas a los metabolitos que pasan por
la fase I para inactivar a todas las sustancias, en la fase II no hay activacin, solamente
inactivacin, para ser excretados deben ser hidrosolubles.
Fase I
En las reacciones de la fase I, que ocurre en sistemas microsomales y no microsomales,
ocurre la adicin de grupos funcionales a la molcula de la droga o frmaco para dar un
producto apto para la fase II, como metabolitos activos o poco activos. Reacciones de la fase
I, tienen la facultad de tratar de oxidar, reducir o hidrolizar la molcula. Los metabolitos activos
estn con una funcin aumentada, los metabolitos inactivos son los nicos que pueden ser
excretados. Los grupos funcionales que se adicionan en la fase I pueden ser:
- Hidroxilos (OH)
- Carboxilos (COOH)
- Aminos (NH2 + )
- Aldehdos (COH)
- Sulfidrilos (SH- )
o Oxidaciones microsmicas
o Oxidaciones no microsmicas
o Reducciones
o Hidrlisis
Las ms frecuentes son las oxidaciones
Se catalizan en el sistema de oxigenasa de funcin mixta, cuyo sistema ms importante es
el Citocromo P -450
Existen unas 100 isoenzimas del sistema P -450.
CYPs tienen pesos moleculares entre entre 45 - 60 kDa.
Frecuentemente, dos o ms isoenzimas catalizan el mismo tipo de reaccin, indicando falta
de especificidad.
Los grupos adicionados a la molcula del frmaco pueden producir metabolitos activos,
poco activos o simplemente inactivarlos, facilitan la fase II, en la que ocurre la conjugacin.
Las reacciones de la fase I son catalizadas por el sistema citocromo P-450 (oxidasa
microsomal de funcin mixta), es el principal sistema enzimtico microsomal de
biotransformacin de xenobiticos. Dependiendo de las caractersticas de las distintas
formas del citocromo P-450 se dan caractersticas especiales a los frmacos.
Frmaco + O2 + NADPH + H+ ----------------- Frmacomodificado + H2O + NADP+
El sistema enzimtico necesariamente requiere frmaco, oxgeno, debido a que es un
sistema microsomal, es una reaccin aerbica, requiere un dador de electrones, el NADPH,
que activa a una enzima, la citocromo reductasa, que acta sobre el citocromo P- 450 y
ste modificar el frmaco mediante la agregacin de hidroxilos, carboxilos, etc. Se da como
producto el frmaco modificado, agua y el dador de electrones reducido. Esto ocurre a nivel
microsomal en la fase I.
Algunos ejemplos de reacciones de fase 1
Hidroxilacin aliftica: ibuprofeno, pentobarbital
Hidroxilacin armatica: fenitoina, propranolol, hormonas esteroides
(N -, O -, S -) Dealquilacin: etilmorfina, aminopirina
N - oxidacin, S oxidacin: clorfeniramina, clorpromacina, cimetidina.
Dehalogenacin: halotano, metoxiflurano
Cuando los metabolitos que pasan por la fase I se activan o se vuelven poco activos ya que
no pueden ser excretados, pasan a la fase II.
Fase II Es una reaccin de sntesis o conjugacin, se le adiciona al frmaco un compuesto
electroflico endgeno (cofactor), se le agregan grupos ms funcionales.
El conjugado formado es hidrosoluble, se inactiva, y se excreta.
Son no CYP
Conjugaciones (isoniacida, procainamida )
Glucuronidacin UDP glucuronosiltransferasas (alta capacidad)
Sulfatacin sulfotransferases (baja capacidad)
Acetilacin N -acetyltransferases (capacidad variable)
Otras conjugaciones: O Metilacin, S Metilacin Metilacin
Conjugaciones con Aminocidos (Glicina, Taurina, Glutatin )

Ejemplo: En el caso de la aspirina (cido acetilsaliclico) la fase I produce un metabolito

activo, a pesar de la adicin de un grupo hidroxilo, no tan activo como la aspirina pero si
con actividad antiinflamatoria, el cido saliclico, por lo tanto el metabolito no puede ser
eliminado porque no es hidroflico, necesariamente requiere entrar a la fase II, donde se le
adiciona una molcula (conjugacin), el cido glucornico, al adicionrsele sta molcula
al cido saliclico ste se vuelve hidrosoluble y es eliminado.
Fase 1 :Biotransformacin microsomal Sistema ms utilizado en el metabolismo de
frmacos, Los microsomas hepticos son vesculas del RE, que catalizan transformaciones
metablicas en su mayor parte, por enzimas delretculo endoplasmtico. Estos microsomas
contienen funcin oxidasa que dependen de la Citocromo P450.
CITOCROMO P 450
Esta formado por 2 protenas una de funcin oxidasa y la otra reductasa.
Enzimas identificadas con el prefijo CYP
Las principales enzimas involucradas en la biotransformacin de frmacos son: CYP1A2,
CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4. CYP3A4/5
Metabolizan ms del 50% de medicamentos en prctica clnica.
CITOCROMO P 450
1. Frmaco en forma reducida se une a citocromo p450 (Fe3+) y forma complejo citocromo
p450(Fe3+)-frmaco reducido.
2. Se transfiere un electrn al complejo por NADPH.
3. El complejo se reduce a citocromo p450(Fe2+)-frmaco reducido se combina con
Oxgeno para formar oxgeno- citocromo p450(Fe2+)-frmaco reducido.
4. El complejo terciario acepta otro electrn y un protn para producir complejo peroxidado.
5. Adicin de otro protn rompe complejo produciendo agua y libera el frmaco oxidado

Biotransformacin no microsomal
No involucra reacciones catalizadas por enzimas del citocromo P450.
Reacciones microsomales :
Reducciones: Se lleva a cabo en el sistema microsomal heptico o en otros tejidos. Las
bacterias del lumen intestinal tambin producen enzimas reductoras de frmacos.
Hidrlisis: Se producen por hidrolasas de localizacin microsomal heptica, en los
eritrocitos, plasma y otros tejidos.
3. Por qu la estereoselectividad de frmacos es un factor clave al momento de realizarse
el proceso de biotransformacin?
Estereoselectividad en el metabolismo de frmacos
o la mayora de los frmacos sintticos o semisintticos quirales se comercializan como
racemato
o se debe prestar atencin al potencial estereoselectivo del metabolismo de
xenobiticos quirales
o Las reacciones metabolicas de la fase 1 y la fase 2 son potencialmente capaces de
discriminar entre los enantimeros
Para los enantimeros del frmaco con extraccin heptica baja, una diferencia en el
aclaramiento intrnseco se refleja directamente en el aclaramiento heptico.
Esto, a su vez, resulta en estereoselectividad en las concentraciones plasmticas
resultantes despus de la administracin tanto oral como IV del frmaco.
En contraste, para los enantimeros altamente extrados (es decir, aquellos con una alta
relacin de extraccin heptica) una diferencia en el aclaramiento intrnseco puede no dar
lugar a alteraciones significativas en la estereoselectividad de las concentraciones
plasmticas del frmaco.
El metabolismo de los frmacos estereoselectivos puede implicar el sustrato (incluyendo
inversin quiral y el metabolismo de primer paso) y / o metabolitos
En el hombre, la estereoselectividad en el metabolismo se ha demostrado en varios
medicamentos comunes. Algunos ejemplos incluyen albuterol (sulfatacin), anfetamina
(desaminacin), fenfluramina (desetilacin), ibuprofeno (inversin-R)

La warfarina proporciona los mejores ejemplos de metabolismo de frmacos

estereoselectivos. Especficamente, el S-enantimero o warfarina (que es 5-10 veces ms
potente que el enantimero R) es 7-hidroxilado por CYP2C9, mientras que el enantimero
R es hidroxilado (10-hidroxilacin y 4'-hidroxilacin) por el CYP3A4.

Como consecuencia farmacogentica,

Factores de desarrollo y ambientales pueden alterar la actividad del CYP2C9 o CYP3A4
que tienen la capacidad de cambiar las caractersticas de disposicin de los respectivos
enantimeros y por lo tanto afectar a la farmacodinamia de la warfarina en una manera
significativa.
R/
4. Qu es el proceso de induccin enzimtica en biotransformacin de frmacos? Por qu
es crucial a la hora determinar el efecto farmacolgico de un medicamento?
R/ Inductores Enzimticos
Generalmente aumentan los niveles enzimticos, y por tanto, la actividad enzimtica,
disminuyendo la actividad y duracin del frmaco. Aumentan la actividad de las enzimas, hay
ms biotransformacin, y menos actividad farmacolgica. Los inductores enzimticos pueden
 ser barbitricos, como el fenobarbital, que es un potente inductor enzimtico, el alcohol es un
potente inductor enzimtico. Se debe tener cuidado al administrar dosis de otros frmacos
junto a un inductor enzimtico, ya que se existe un aumento de las enzimas producto del
inductor.
Los inductores aumentan el clearence de los frmacos biotransformados por las enzimas
inducidas.
Consecuencias clnicas de la induccin enzimtica
Si el metabolismo del frmaco da metabolitos inactivos la induccin enzimtica produce una
disminucin de la actividad o intensidad y de la duracin del frmaco, se puede producir
tolerancia.
Si el metabolismo del frmaco da metabolitos activos la induccin enzimtica produce un
aumento de la actividad del frmaco y tambin las reacciones adversas, se puede generar un
efecto txico.
Es el resultado de una mayor sntesis de enzimas del citocromo P450 tras la exposicin
duradera a un agente inductor, incrementando as la tasa de biotransformacin y la
disminucin de la disponibilidad y actividad del frmaco original, o bien aumentando la
toxicidad del frmaco en el caso de que su biotransformacin de lugar a metabolitos activos.
Como consecuencia puede aumentar o disminuir la toxicidad farmacolgica. Algunos
pacientes desarrollan tolerancia frente a algunos frmacos que son autoinductores de su
metabolismo. Por ejemplo los barbitricos que cuando se utilizaron como hipnticos, se
observ que era necesario ir aumentando la dosis con el paso del tiempo para ir alcanzando
su efecto hipntico.
Una metabolizacin ms activa no se correlaciona siempre con una disminucin de la
toxicidad. La induccin puede tener consecuencias negativas al favorecer la aparicin de
metabolitos txicos. Tal es el caso del efecto inductor que causa la ingesta crnica de alcohol
en el metabolismo del paracetamol cuyos metabolitos de fase I son los principales causantes
de su toxicidad.
Por ello, el efecto hepatotxico del paracetamol es mayor en alcohlicos ya que en ellos tiene
lugar una mayor sntesis de un metabolito reactivo, N-acetil-p-benzoquinoneimida, mediado
por CYP2E1. Si un frmaco inductor reduce los efectos de otro frmaco, sera necesario
aumentar la dosis de ste ltimo con la finalidad de alcanzar los efectos teraputicos
deseados.
No obstante, es importante llevar a cabo una monitorizacin exhaustiva en el caso de la
coadministracin de ambos frmacos, ya que conllevara un cierto riesgo la interrupcin del
frmaco inductor sin reducir la dosis del otro frmaco, dando lugar a un aumento de las
concentraciones plasmticas y de los efectos adversos de ste ltimo.
5. Posterior a entender el proceso de inhibicin enzimtica de frmacos, exponer 3
ejemplos de inhibicin enzimtica de frmacos competitiva y 3 ejemplos de inhibicin
enzimtica de frmacos NO competitiva
R/ Inhibidores Enzimticos
Disminuyen la sntesis de enzimas del sistema microsomal, hay un menor nmero de
enzimas. La inhibicin provoca el aumento de la vida media del frmaco y aumenta su
actividad, si las enzimas que lo biotransforman son menores el frmaco aumenta su vida
media. Uno de los principales frmacos que tienen un efecto inhibitorio es un antibitico, la
eritromicina, que es un potente inhibidor enzimtico.
Consecuencias clnicas de la inhibicin enzimtica
La inhibicin provoca un aumento de la vida media del frmaco, no va a estar presente la
actividad enzimtica capaz de destruir a ese frmaco, o del compuesto endgeno cuyo
metabolismo es inhibido, lo cual conlleva a un aumento de la actividad farmacolgica.
La administracin de frmacos inhibidores del metabolismo de compuestos endgenos
produce un aumento del neurotransmisor interno (serotonina, noradrenalina, dopamina,
acetilcolina).
Los inhibidores del citocromo P-450 se clasifican segn su mecanismo de accin en:
Inhibicin competitiva: Algunos frmacos compiten por el sitio activo del enzima pero no
son sustratos por s mismos.
Por ejemplo:
o la glibenclamida, potente inhibidor del CYP2C9, inhibe fuertemente el metabolismo de
la warfarina y de la fenitoina, ambos catalizados por dicho isoenzima.

o
o Indinavir: Inhibe proteasa de VIH-1 y VIH-2, lo que evita la escisin de las poliprotenas
precursoras del virus; las partculas inmaduras resultantes no son infecciosas
o Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias
bacterianas. Son antagonistas del cido paraminobenzoico, imprescindible para la
sntesis del cido flico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las
sulfamidas requieren del PABA extracelular para la produccin del cido dihidroflico,
un paso esencial en la produccin de las purinas y la sntesis de cidos nucleicos. Las
sulfamidas actan como anlogos estructurales del PABA, inhibiendo
competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la sntesis del cido
flico, se inhibe el crecimiento y reproduccin del germen
Inhibicin no competitiva reversible: En este caso se produce una oxidacin del
frmaco inhibidor por un enzima P 450. Tal es el caso del:
o ketoconazol que forma un complejo con Fe3+ del grupo hemo del CYP3A4,
produciendo una inhibicin reversible. Esta es una estrategia utilizada en pacientes
con trasplante renal a los que se administra tacrlimo. Aprovechando el efecto
inhibidor del ketoconazol, es posible disminuir la dosis de tacrlimus administrada y
de esta forma se reducira el coste del tratamiento.
o El Efavirenz (Filginase) acta de esta manera. Es un anti-retroviral que inhibe de
forma no competitiva la transcriptasa inversa del VIH 1 (virus del Sida).
o La Amiodorona (Cordarone) es un anti-arrtmico que acta inhbiendo de forma no
competitiva los receptores alfa y beta adrenrgicos.
o La acetazolamida, que inhibe a la anhidrasa carbonica y se emplea en el tratamiento
del glaucoma
Inhibicin suicida: Estos forman un enlace covalente con el enzima que posteriormente
se destruye. Un ejemplo sera la inhibicin del metabolismo del paclitaxel en la
coadministracin de compuestos fenlicos, aumentando las concentraciones del agente
quimioterpico. La importancia clnica de muchas interacciones por inhibicin, depender
en gran medida del margen teraputico del frmaco inhibido. Si los niveles alcanzados
estn dentro del intervalo teraputico las consecuencias pueden ser ventajosas; si no es
as podra dar lugar a efectos txicos.