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E
n los ltimos aos se ha demostrado que el
tratamiento precoz de la AR con frmacos an-
El tratamiento de la artritis reumatoide tirreumticos modificadores de la enfermedad
debe dirigirse a disminuir al mnimo (FAME) ofrece mayores posibilidades de modificar el
la actividad inflamatoria para evitar la curso de la enfermedad y mejorar su pronstico. Esta
progresin de la lesin estructural articular. fase precoz de la enfermedad se ha descrito como la
El diagnstico precoz y el tratamiento ventana de oportunidad para la intervencin. Por
intensivo permiten alcanzar los mayores ello, un diagnstico precoz y un tratamiento lo suficien-
beneficios en el menor tiempo posible, temente intensivo que permita alcanzar los mayores
constituyendo los principios bsicos del beneficios en el menor tiempo posible constituyen ac-
tratamiento de la enfermedad. tualmente principios bsicos del tratamiento de la AR.
Aunque todos los FAME han demostrado en mayor
Puntos clave o menor grado su eficacia, se consideran como ms
relevantes atendiendo a su rapidez de accin, eficacia
La identificacin de la AR en las fases iniciales
clnica, influencia en la evolucin de las lesiones radio-
es importante y difcil, incluso con el conjunto
ms reciente de criterios, los revisados por el grficas y tolerabilidad: metotrexato (MTX), sulfasalazi-
American College of Rheumatology (ACR) en na (SSZ), leflunomida (LFN) e hidroxicloroquina (HCQ).
1987. En este artculo se revisarn cada uno de ellos por separa-
do, finalizando con el uso de la combinacin entre varios.
El tratamiento precoz de la AR con frmacos
antirreumticos modificadores de la enfermedad
(FAME) ofrece mayores posibilidades de variar el
Artritis reumatoide: definicin
curso de la enfermedad y mejorar su pronstico. y diagnstico precoz
Esta fase precoz de la AR se ha descrito como la
ventana de oportunidad para la intervencin. La AR es una enfermedad inflamatoria crnica que en
Espaa afecta al 0,5% de la poblacin adulta. En la ma-
Valorar la actividad de la enfermedad y la
yora de los pacientes el curso es progresivo y conduce
respuesta al tratamiento mediante los criterios
a la lesin estructural articular, al deterioro funcional y a
de la European League of Rheumatology (EULAR).
la disminucin de la calidad de vida de los pacientes. Se
La remisin espontnea de la enfermedad sin piensa que la AR es la causa ms frecuente de incapaci-
frmacos en un paciente con AR de reciente dad potencialmente tratable en el mundo occidental.
diagnstico es extraordinariamente infrecuente. La identificacin de la AR en las fases iniciales es im-
Aunque todos los FAME han demostrado en portante y difcil. Incluso con el conjunto ms reciente
mayor o menor grado su eficacia, se consideran de criterios, los revisados por el American College of
como ms relevantes atendiendo a su rapidez de Rheumatology (ACR) en 1987, se hace difcil diferenciar
accin, eficacia clnica, influencia en la evolucin en los pacientes la AR de reciente comienzo de otros
de las lesiones radiogrficas y tolerabilidad: tipos de artropatas inflamatorias.
metotrexato, sulfasalazina, leflunomida e
hidroxicloroquina.
Tratamiento precoz
de la artritis reumatoide
El tratamiento de la AR debe dirigirse a disminuir al m-
nimo la actividad inflamatoria para evitar la progresin
de la lesin estructural articular y sus consecuencias.
En los ltimos aos se ha demostrado que el tratamien-
to precoz de la AR con FAME ofrece mayores posibilida-
Embarazo y lactancia pero sus metabolitos activos pueden tardar hasta 2 aos
MTX se considera de la categora X segn la Food and en descender a valores indetectables sus valores en plas-
Drug Administration (FDA) y es teratognico y abortivo. ma. La dosis ptima es de 20 mg/da, la que presentaba
Los fetos que hayan sido expuestos a MTX pueden pre- mejor balance entre la eficacia y la toxicidad, que es si-
sentar anomalas del sistema nervioso central (SNC) y milar a MTX a una dosis entre 10-15 mg. Previamente al
afectacin del crecimiento de los miembros, sobre todo inicio del tratamiento se utilizaba una dosis de carga de
si la exposicin se produce en el primer trimestre del 100 mg diarios durante 3 das. Esta prctica ha quedado
embarazo. en desuso dada la elevada tasa de toxicidad gastrointes-
El tratamiento con MTX debera ser interrumpido al tinal frente a los pacientes donde no se haba realizado, y
menos 3 meses antes del planeamiento de la gestacin sin aportar un claro beneficio sobre su eficacia. Se puede
tanto en hombres como en mujeres y no debe ser utili- reducir la dosis a 10 mg en caso de presentar toxicidad o
zado ni durante el embarazo ni durante la lactancia. por haber conseguido la remisin de la enfermedad.
El tratamiento con cido flico no debera interrum- Debera ser utilizado con precaucin en pacientes con
pirse durante todo el embarazo. insuficiencia renal y no est recomendado en pacientes
con enfermedad heptica porque su funcin es necesaria
Leflunomida para la conversin de LFN en un metabolito activo. Tras
LFN es un derivado isoxazlico que se convierte en el iniciar el tratamiento con LFN se recomienda realizar con-
metabolito activo en la mucosa intestinal y en el plas- troles de hemograma, bioqumica heptica incluyendo la
ma. Tiene efecto significativo para frenar la progresin albmina srica y de efectos adversos al mes de iniciar el
radiolgica de la AR. LFN ha demostrado tener eficacia tratamiento y despus cada 2 meses.
similar a SSZ y a las dosis moderadas de MTX. Se utiliza
en AR en pacientes que no toleran MTX y en terapia Toxicidad
combinada en pacientes con enfermedad activa a pesar El efecto secundario ms frecuente que limita su utiliza-
del tratamiento con MTX. Tras la absorcin de LFN, un cin es la diarrea. Generalmente cede con la reduccin
profrmaco se convierte rpidamente en la pared sub- de dosis y si no se utiliza la dosis de carga. Se reco-
mucosa del intestino, plasma e hgado en su metabolito mienda la suspensin del tratamiento si el valor de las
activo. Los mecanismos de accin son diferentes a los transaminasas supera el triple del lmite superior o el
de MTX, lo que hace ms fcil comprender por qu es- doble en varias determinaciones a pesar del ajuste de
tos dos medicamentos actan de forma sinrgica y se dosis. Otros efectos no deseados son: dolor abdominal,
utilizan en terapia combinada. dispepsia y nuseas y prdida de peso. Se han descrito
casos de hipertensin arterial.
Farmacocintica
La administracin es solamente por va oral. Alrededor Situaciones especiales
de dos tercios se excretan en las heces y un tercio en Para LFN, igual que en el caso de MTX, no se precisa la
la orina. Su vida media es de aproximadamente 15 das, retirada de la medicacin en las cirugas.
Figura 1 Valoracin de la actividad de la enfermedad en funcin del DAS 28 (Disease Activity Score 28)
Actividad baja
Remisin
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tabla 2 Los frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad clsicos por orden alfabtico
Nombres
Frmaco Dosis Toxicidad Embarazo Lactancia comerciales
en Espaa
Si es necesaria
Gastrointestinal,
por la gravedad
1,5-2,5 mg/kg/da, hematolgica, Imurel
Azatioprinaa del cuadro es No
va oral neoplasias e comprimidos
una opcin
infecciones
teraputica
Gastrointestinal,
1,5-2,5 mg/kg/da,
leucopenia, Genoxal
va oral. En aplicacin
esterilidad, ampollas
Ciclofosfamidaa intravenosa se calcula No No
neoplasias intravenosas y
la dosis por superficie
vesicales, grageas
corporal
infecciones
Sandimmun
2,5-5 mg/kg/da, Gastrointestinal,
Ciclosporinab No No Neoral
va oral nefrotoxicidad
comprimidos
Gastrointestinal, Resochin
Cloroquina 2,5 mg/kg/da No No
oftalmolgica comprimidos
Hematolgica,
125-500 mg/da, Cupripen
D-Penicilaminac renal, No No
va oral cpsulas
gastrointestinal
400 mg/da, va oral. Oftalmolgica,
Dolquine
Hidroxicloroquinab No superar los gastrointestinal y S S
comprimidos
6,5 mg/kg/da cutnea
20 mg/da, va oral. Gastrointestinal,
Aceptable comenzar heptica, Arava
Leflunomida b
No No
directamente con la cardiovascular, comprimidos
dosis de 20 mg/da. teratogenicidad
Subida a
Metotrexato
15 mg/semana en
Heptica, medular, comprimidos,
1 mes y posteriormente
Metotrexatob pulmonar, alopecia, No No jeringas
aumentar hasta
teratogenicidad precargadas y
20-25 mg/semana.
viales
Segn necesidad
Auranofn
6 mg/da, va oral Medular, heptica, comprimidos
Sales de oro oral No No
2 comprimidos diarios renal Ridaura
comprimidos
50 mg/semana
Sales de oro Medular, renal,
en inyecciones No No Miocrin viales
parenteral pulmonar
intramusculares
Gastrointestinal,
mielosupresin, Salazopyrina
Sulfasalazinab 2-3 g/da, va oral S S
irritabilidad, comprimidos
depresin, cefalea
a
Agentes qumicos de uso ocasional. bAgentes qumicos de uso frecuente. cAgentes qumicos de uso muy infrecuente.
uso concomitante de MTX y trimetoprima-sulfametoxa- mente de 10-15 mg/semana, consiguiendo dicha dosis al
zol por su posible toxicidad hematolgica. cabo de un mes realizando una escalada progresiva cada
semana. Dicha pauta ha demostrado mejor tolerancia a
Dosificacin la introduccin del tratamiento. Si al mes todava persis-
El tratamiento se pauta solamente un da a la semana. La te la AR se aumenta a 20 mg. En pacientes con buena
administracin ms frecuente se asocia con el aumento tolerancia y respuesta insuficiente se puede considerar el
importante de la toxicidad heptica. Cuando se instaura aumento de la dosis hasta 25 mg/semana. Se recomien-
el tratamiento con MTX se inicia con una dosis general- da aadir suplementos de cido flico (5-10 mg/sema-
na). Sin embargo, no se recomienda la administracin de dosis ms bajas, una vez que se hayan normalizado. Si las
dosis superiores a 20 mg/semana por va oral por la dis- enzimas hepticas estn persistentemente elevadas por
minucin de la biodisponibilidad. Antes de iniciar el tra- encima de 3 veces el valor alto de la normalidad, la dosis
tamiento con MTX es necesario conocer la serologa de de MTX se debe ajustar. La consumicin de alcohol, el
los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) y del virus de dficit de alfa-1-antitripsina, la obesidad mrbida, la dia-
la inmunodeficiencia humana (VIH), tener una radiografa betes y las hepatitis B o C crnica estn implicados como
de trax y una analtica con perfil heptico, aparte de la factores de riesgo de la toxicidad.
educacin del paciente. Tras iniciar el tratamiento con La toxicidad medular en la mayora de los casos es
MTX se recomienda realizar controles de hemograma, dosis-dependiente y responde bien a la administracin
bioqumica heptica y renal, incluyendo la albmina sri- de cido flico. En caso de toxicidad grave se trata con
ca, cada mes hasta alcanzar dosis estables, despus cada administracin de cido folnico.
6 a 8 semanas. Durante el tratamiento con MTX tambin La toxicidad pulmonar por MTX sigue siendo un enigma.
se recomienda utilizar el mtodo anticonceptivo seguro Se conoce el riesgo aumentado de linfomas en pa-
tanto en el varn como en la mujer. cientes con AR respecto a la poblacin general. La aso-
ciacin entre el tratamiento con MTX y el aumento de
Toxicidad la aparicin de tumores se ha estudiado en mltiples
La administracin concomitante de cido flico dismi- revisiones de la literatura sin poder confirmar ni descar-
nuye la toxicidad. Est fuertemente justificado el uso de tar este dato.
5 a 10 mg de cido flico a la semana en pacientes con
AR en tratamiento con MTX. Debe ser administrado tras Situaciones especiales
24 horas de la ltima dosis de MTX para no interferir en Hay algunas situaciones en las que la toma de MTX cau-
su eficacia. sa dudas:
La toxicidad ms frecuente de MTX es la heptica.
MTX debe suspenderse si las enzimas hepticas (transa- Ciruga
minasa glutmico oxalactica [GOT]/transaminasa glut- Hoy en da se sabe que se puede utilizar de forma segu-
mico pirvica [GPT]) se elevan por encima de 3 veces el ra durante el perodo perioperatorio sin retirada hasta
valor alto de la normalidad, pero se puede reinstaurar, a una dosis de 15 mg/semana.
nea sugiere sobredosis de la medicacin. La toxicidad ciente no ha respondido de forma deseada habiendo es-
oftalmolgica es mucho menos frecuente con HCQ que tado con dosis de 20 mg/semana. Se ha demostrado en
con el uso de cloroquina, por lo que sta se encuentra ensayos clnicos la superioridad de la triple terapia con
en desuso. MTX, SSZ y HCQ frente a la combinacin de solamente
SSZ e HCQ, de MTX e HCQ o a la monoterapia con MTX.
Situaciones especiales Tambin se ha demostrado la eficacia de la combinacin
Embarazo y lactancia de MTX y LFN, con la advertencia de vigilar los efectos
Dada su larga vida media y los depsitos de la medica- secundarios. J
cin en los tejidos, la suspensin de la misma en el mo-
mento de concepcin o durante el embarazo no evita la
exposicin del feto. A pesar de que se ha demostrado BIBLIOGRAFA recomendada
su traspaso a travs de la placenta, no se ha confirmado
que produzca dao en el feto. Tampoco se ha demos- Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P,
trado la afectacin ocular en los nios cuyas madres han Schattenkirchner M, et al. Combination therapy in early
estado tomando HCQ durante el embarazo. La decisin rheumatoid artritis: a randomised, controlled, double blind 52 week
clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the
sobre si suspender o mantener el tratamiento con HCQ single components. Ann Rheum Dis. 1999;58:220-5.
durante el embarazo en pacientes con AR se debe in-
dividualizar, teniendo en cuenta la remisin natural de Fries J, Williams CA, Morfield D, Singh G, Sibley J. Reduction
in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis
la enfermedad durante el embarazo y su exacerbacin by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment
tras el parto. strategies. Arthritis Rheum. 1996;39:616-22.
Hace 15 aos la estrategia de utilizar varios FAME en Peltomaa R, Paimela L, Helve T, Leirisalo-Repo M. Effect of
treatment on the outcome of very early rheumatoid arthritis.
terapia combinada era excepcional. Hoy en da es una Scan J Rheumatol. 2001;30:143-8.
prctica clnica ms que habitual. Una de las decisiones
ms importantes del clnico es elegir la combinacin de Quinn MA, Emery P. Window of opportunity in early rheumatoid
arthritis: possibility of altering the disease process with early
frmacos y cundo emplearla. intervention. Clin Exp Rheum. 2003;21 Suppl 31:S154-7.
A pesar de que la monoterapia con MTX se considera
como tratamiento de eleccin en pacientes con AR pre- van der Heide A, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, Heurkens AH,
van Booma-Frankfort C, van der Veen MJ, et al. The
coz, en mltiples estudios se ha demostrado la clara su- effectiveness of early treatment with second line antirheumatic
perioridad de la terapia combinada frente a la monotera- drugs. Ann intern Med. 1996;124:699-707.
pia. A pesar de ello, en muchos pacientes no se consigue
Verhoeven AC, Boers M, Tugwell P. Combination therapy
obtener el control total de la enfermedad solamente con in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br J
MTX. Se considera como respuesta insuficiente si el pa- Rheumatol. 1998;37:612-9.