Metabolismo de Bases

Dra. SUSANA GONZALEZ

2017
 Nucletidos
Constituyentes de los cidos nucleicos: cido
desoxirribonucleico (ADN) y cido ribonucleico (ARN),
depositarios moleculares de la informacin gentica
Seales qumicas en las clulas, en respuesta a
hormonas y otros estmulos extracelulares (AMPc,
GMPc)
Componentes estructurales de cofactores enzimticos
(NAD, FAD, Coenzima A)
Intermediarios metablicos de alta energa (UDP-
glucosa), reguladores alostricos y en metabolismo
energtico (ATP, GTP)
 Estructura General de un
Nucletido
(Base nitrogenada)

(1 a 3 grupos fosfatos)

(Monosacrido de 5 C)

Se muestra un ribonucletido; en un desoxirribonucletido el H

reemplaza al OH del C 2
Estructura de las Bases

6-aminopurina 2-amino-6-oxopurina

4-amino-2-oxopirimidina
2,4-dioxopirimidina
5-metil-2,4-dioxopirimidina
Algunas estructuras importantes
ATP AMPc: 3, 5-monofosfato
cclico de adenosina

Coenzima A

Deriva de
adenosina
difosfato
Rutas Metablicas que conducen a
la formacin de nucletidos

De Novo: a partir de precursores metablicos

(aminocidos como fuente de C y N, formiato y
CO2 como fuente de C)

De Recuperacin: reciclan las bases libres y los

nuclesidos liberados durante la degradacin de
cidos nucleicos
 Sntesis de Novo: Origen de los
tomos del anillo de las Purinas
C6
C4, C5 y N7

N1

C8

C2
N3 y N9
 La forma activada de la ribosa es necesaria
para la biosntesis de los nucletidos de
purina, pirimidina y las vas de recuperacin

PRPP sintetasa
Actividad regulada por:
Mg2+ como activador
Ribosa-5-fosfato
Ribosa-fosfato
AMP, GMP y sus
PRPP correspondientes
pirofosfoquinasa o sintetasa
dinucletidos, ADP y
GDP, como inhibidores.

5-fosforribosil 1-pirofosfato
(PRPP)
 Vista General de la
Produccin de Nucletidos
de Purinas

Buchanan y Greenberg
describieron la ruta biosinttica
de Purinas (1950)
 La glutamina aporta el N9 del anillo, que se
une al C1 de la ribosa

PRPP
amidotransferasa

AMP, GMP la inhiben

(actan como reguladores
alostricos que regulan su
propia sntesis por
retroinhibicin) y tambin los
di y trinucletidos
Vida media muy corta
PRPP la activa
 Adicin de glicina (C4, C5 y N7 del anillo prico): se
forma una unin amida entre el carboxilo de la glicina
y el amino de la fosforibosilamina

Fosforribosil-
glicinamido-sintetasa
Introduccin del grupo formilo (C8 del anillo) va THF:

Formil
transferasa
el anillo ya posee sus 5 miembros
(imidazol), pero antes de cerrarse

Fosforribosil-formil-
glicinamido-sintetasa

N3
El cierre del anillo requiere ATP

Fosforribosil
aminoimidazol
sintetasa
 carboxilasa

C6

Se forma unin
amida:
Amino del aspartato
y el carboxilo del C5
del anillo

Se rompe N-C
Adenilo-succinato liasa
IMP
del aspartato
Biosntesis de AMP y GMP a partir de IMP Conversin del
carbonilo en
C6 en amino

Requiere 7 enlaces alta E

IMP
Requiere 6 ATP

Introduccin de
amino en C2
Xantosina-5-monofosfato
Requiere 8 enlaces alta E
 Mecanismos de Regulacin
de la Biosntesis de los
- GDP/ADP
Nucletidos de Adenina y
Guanina
PRPP amidotransferasa
- AMP/GMP y los di
y tri nucletidos

4 enzimas son
reguladas

GMP, AMP se convierten en

GDP, GTP y ADP por quinasas
especficas (usando ATP)
+ +
Degradacin de los Nucletidos de Purinas

Los nucletidos se degradan y producen

bases libres
Las bases libres pueden ser recuperadas
Si no son reutilizadas y recicladas, se
degradan y sus productos finales son
excretados
 Las bases Pricas se reciclan a
travs de vas de recuperacin
Las bases se transforman en sus nuclesidos monofosfato en un solo paso,
usando la ribosa-5-P del PRPP
APRTasa
Adenina + PRPP AMP + PPi

HGPRTasa
Guanina + PRPP GMP + PPi

HGPRTasa
Hipoxantina + PRPP IMP + PPi

APRTasa: adenina-fosforribosil-transferasa
HGPRTasa: hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa

Adenosina quinasa
Adenosina + ATP AMP + ADP
 5-nucleotidasa
Degradacin
de los 5-nucleotidasa
Adenosina
deaminasa
Nucletidos Nuclesido

de Purina nucleosidasa nucleosidasa

Xantina
oxidasa

Guanina
deaminasa

FAD, Molibdeno y centros Fe-S Xantina

oxidasa

Producto final del

metabolismo de
purinas
Biosntesis de Ribonucletidos de Pirimidinas

Sntesis de Novo: Origen de los

tomos del anillo de pirimidinas

Glutamina Aspartato
 Sntesis de UMP
Formacin de carbamil-fosfato (C2 y N3 del
anillo de pirimidinas)

CPS II
CO2 + glutamina + 2 ATP carbamil-fosfato + glutamato +2 ADP +Pi

CPS II: carbamil fosfato sintetasa II, enzima citoslica que usa glutamina. Es
diferente de la CPS I, que es mitocondrial, y utiliza NH3 como sustrato e
interviene en el ciclo de la urea.
 Sntesis de novo de los Ya formado el
nucletidos de pirimidinas anillo pirimidnico,
se agrega PRPP
N1, C4,
C5 y C6 C2 y N3

OMP
Orotidina monofosfato

UMP

Uridina
monofosfato
(cido ortico)
 La sntesis de UMP requiere 6 actividades
enzimticas que se encuentran en 3 pptidos

Carbamil fosfato sintetasa II, la aspartato

transcarbamilasa y la dihidroorotasa
Dihidroorotato deshidrogenasa
Orotato fosforribosiltransferasa y OMP
descarboxilasa (al inhibir la OMP descarboxilasa
se acumular cido ortico)
 UMP es el
precursor de los
nucletidos
citidnicos

UMP

UTP da CTP por

aminacin: la
glutamina acta
como dadora de
grupo amino

CTP
 Regulacin de la sntesis de novo
de nucletidos de pirimidina

La CPS II (carbamil fosfato sintetasa II) se inhibe por UTP,

y es activada por PRPP.

La Citidilato sintasa (CTP sintasa) se inhibe por CTP

 Recuperacin de las Bases Pirimidnicas
Pirimidina fosforribosil
Pirimidina (Py) + PRPP transferasa PyMP +PPi

Bases libres Nuclesido

Uracilo o Ribosa-1-fosfato Uridina o

Citosina Citidina

Pirimidina nuclesido fosforilasa

Deoxiribosa-1-fosfato
Timina Timidina

Timina fosforilasa

Quinasas ms especficas transforman los nuclesidos en nucletidos

 Degradacin de
una Pirimidina: un
ejemplo

Nucletidos
nucleotidasa
Nuclesidos
nucleosidasa
Bases

Nucletidos de Citidina y Uridina dan:

Uracilo (finalmente da -alanina,
amonio y Co2)
Nucletidos de Timidina: dan Timina
 Biosntesis de
Desoxirribonucletidos
Se forman por reduccin directa de la
posicin 2 de los correspondientes
ribonucletidos
Los sustratos son ribonuclesidos difosfato:
ADP, GDP, CDP y UDP
La reduccin tiene lugar a travs de una
serie de reacciones de xido-reduccin
catalizadas por la tiorredoxina reductasa y
la ribonucletido reductasa.
 Biosntesis de Desoxirribonucletidos

La regulacin de
la enzima es
compleja y asegura
una reserva
Ribonucletido
equilibrada de
reductasa: utiliza
Tioredoxina precursores para la
la tioredoxina para
reductasa sntesis de ADN.
reducir los
nucletidos

ADP: dADP
GDP: dGDP
CDP: dCDP
UDP: dUDP..dUTP.dUMP----dTTP)
(quinasa) (UTPasa)
dUDP
Conversin de
dUMP
dUMP en dTMP por
la timidilato sintasa y
El ADN contiene
timina en lugar de la dihidrofolato
uracilo. El
precursor
Timidilato
reductasa
inmediato de
dTMP es dUMP sintasa
La formacin de dTMP, es blanco
de drogas para el tratamiento de
cncer, ya que en esos casos las
clulas se dividen aceleradamente
y requieren activa sntesis de ADN

( Metotrexato, aminopterina
Serina = antifolatos: estructura
hidroximetil similar al DHF, son
transferasa inhibidores de la DHF
Dihidrofolato reductasa, no se regenera
reductasa N5,N10-metiln-THF:
necesario para sntesis de
dTMP)
Muchos agentes quimioteraputicos
actan sobre la bisntesis de
nucletidos
Un antifolato:

( Metotrexato y aminopterina = son

antifolatos: estructura similar al DHF,
son inhibidores de la DHF reductasa,
por ello no se regenera N5,N10-
metiln-THF: necesario para sntesis
de dTMP)
El 5-Fluorouracilo (un anlogo
de pirimidinas) se activa a FdUMP

FdUMP, un inhibidor de la
timidilato sintasa.

enzima

No se produce el
desplazamiento del H

enzima
Las sulfonamidas, anlogos del cido para-
amino benzoico (PABA), inhiben la sntesis
de folato en bacterias

Las sulfanilamidas se usan para tratar ciertas

infecciones bacterianas, y son anlogos del
PABA.
El PABA es necesario para la sntesis de folato
en bacterias. Las sulfamidas interfieren con la
sntesis de folato en las bacterias (lo usan en
vez de PABA).
Las sulfamidas no afectan a las clulas
humanas porque no sintetizan folato, usan
flico preformado (de la dieta).
Las bacteria no pueden usar preformado
Implicancias clnicas de alteraciones en
el metabolismo de Bases

Sndrome de Lesch-Nyhan

Gota

Aciduria Ortica
 Sndrome de Lesch-Nyhan
Enfermedad Neurolgica infantil hereditaria (se
manifiesta a los 2 aos, varones)
Severa o completa deficiencia de la actividad de la
HGPRTasa: las purinas guanina e hipoxantina que se
forman continuamente por degradacin de cidos
nucleicos no pueden recuperarse
Se caracteriza por la excesiva produccin de cido rico
porque aumenta sntesis de bases pricas y su
catabolismo
Retraso mental, mala coordinacin, conductas agresivas
y de automultilacin (labios y dedos)-el cerebro depende
de vas de recuperacin-
 GOTA: alteracin del metabolismo de las purinas.

Se caracteriza por: elevados niveles de cido rico en sangre

(hiperuricemia) y se manifiesta por depsitos de cristales de la sal
sdica de cido rico en los tejidos. Las articulaciones se inflaman y
duelen, a causa de depsitos anormales de urato de sodio (se
visualizan cristales de urato de sodio en leucocitos PMN y macrfagos
en el lquido articular).

Valores normales: Hombre: 3.5-6.5 mg%, Mujer: 2.5-5.5 mg%

Una hiperuricemia aislada no es el nico determinante de gota.

Los riones pueden verse afectados por depsitos de cristales en los

tbulos renales

Mltiples causas debidas a defectos en la sntesis de purinas (1. PRPP

sintetasa no se regula, y aumenta PRPP; 2. dficit parcial de
HGPRtransferasa: aumenta produccin de purinas que no se recuperan.
3. secundaria y asociada a otros defectos metablicos (dficit de
glucosa-6-fosfatasa: la Glu-6-P va a via pentosas y aumenta PRPP)
Tratamiento de la gota:
Nutricional (evitar
alimentos ricos en
purinas: hgado, rin,
sesos; evitar el alcohol)
Farmacolgico
(alopurinol)
El alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa
 Enfermedad hereditaria, baja
Aciduria Ortica incidencia
Defecto en la enzima que convierte
cido ortico en uridina monofosfato
(orotatofosforribosiltransferasa-OMP
descarboxilasa)
Anemia severa, retardo en
crecimiento (no sintetiza pirimidinas)
Excrecin de grandes cantidades
de cido ortico
Administrar uridina (nuclesido) por
va oral para tratar esta condicin (se
transforma en nucletidos)

Enzima bloqueada
en la aciduria
ortica hereditaria
Repasando.
Qu aminocidos participan en la
sntesis de bases?
Purinas:..
Pirimidinas:.

Cmo se forma el PRPP?

 Cmo se regula la sntesis de nucletidos
de purina?
 Cules son las reacciones de recuperacin
de bases pricas preformadas?

Qu consecuencias presentara la inhibicin de la

OMP decarboxilasa?
El Metotrexato posee una estructura parecida al .., inhibe
a la e impide que se regenere
el.., necesario para la
conversin de dUMP a dTMP, esencial para la biosntesis de
ADN. Consecuencia: las clulas de crecimiento rpido, como
las clulas tumorales, perecen.

Por qu se utiliza el alopurinol en el tratamiento

de la gota?
El alopurinol es un anlogo de la. El alopurinol
es sustrato de la.., se transforma
en, producto que se une a la enzima e inhibe
su accin. Disminuye la produccin de. y
aumentan los niveles de hipoxantina y xantina, que se
excretan y alivian los sntomas
 El desarrollo de frmacos no
hubiera sido posible sin
comprender en detalle las bases
bioqumicas de la sntesis de
purinas y pirimidinas y sus vas de
recuperacin