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Farmacocinética

Profa. MSc.Eloá Medeiros


02/2010
Fonte: MOURA & REYES, 2002

Profa. MSc.Eloá Medeiros


02/2010
Absorção
Transferência do fármaco do seu local de
administração para o compartimento central
e a amplitude com que isso ocorre

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02/2010
Absorção
• Difusão Passiva:
– Segue gradiente de concentração.
Gradiente: Forças responsáveis pelo fluxo de drogas através
das membranas biológicas
– Características da moléculas:
• Apolares;
• Possuir peso molecular compatível com a bicamada lipídica;
• Lipossolubilidade.

– Drogas Hidrossolúveis atravessam canais (aquaporinas) –


tamanho pequeno.

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02/2010
Absorção
• Difusão Passiva:
– Influência do pH:
• Maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas;
• Apresentam conforme pH do meio na forma ionizada e não
ionizada (+ lipossolúvel);
• pKa – é o pH em que 50% da molécula está ionizada.

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02/2010
Difusão passiva: pH

EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
O grau de ionização de um fármaco depende do seu pKa e do pH do meio.

Ka
HA A- + H+ pH = pKa + log [A-]/[HA]

SUCO GÁSTRICO PLASMA


(pH = 1,4) M (pH = 7,4)
E
pKa = 4,4 M
[1] HA B HA [1]
R
A
N
[0,001] A- A A- [1.000]
+ +
H+ H+ Profa. MSc.Eloá Medeiros
02/2010
Absorção
• Fênomeno sequestro iônico:
– Maior é a concentração do ácido fraco no lado básico;
– Droga ácida em pH ácido, mais NÃO ionizado e mais
lipossolúvel;

– Maior é a concentração da base fraca no lado ácido;


– Droga básica em pH básico, mais NÃO ionizado e mais
lipossolúvel;

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02/2010
Absorção
• Consequências importantes do pH:
– Acidificação da urina acelera excreção de bases
fracas e retarda de ácidos fracos;
– Alcalinização da urina acelera excreção de ácidos
fracos e retarda de bases fracas;
– ↑ pH plasma – substâncias fracamente ácida são
extraídas do SNC;
– ↓ pH plasma - ↓ [ ] de ácidos fracos e ↑ no SNC.

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Absorção
• Difusão Facilitada
– Necessita de transportador sem gasto de energia.
Ex. Transportador de glicose (GLUT)
– Saturação dos transportadores (↑[ ] não acelera a
velocidade do transporte);
– Gradiente de [ ] garante transporte

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Absorção
• Transporte ativo:
– Contra gradiente de [ ];
– Características:
• Soluto movimenta-se contra gradiente [ ] ou
eletroquímico;
• Saturação do transporte: disponibilidade de
transportador (↑ [ ] não ↑ velocidade);
• Seletividade (molécula específica);
• Inibição competitiva (2 substrado no mesmo
transportador);
• Necessidade de energia metabólica.

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02/2010
RESUMINDO

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EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM

dose absorção Via oral


100 %
veia
porta fígado

80 % 60 %
biodisponibilidade
parede
intestinal

fezes metabolismo metabolismo


5% 15 % 20 %

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Distribuição
• Transporte pelo sangue ou outros fluidos a todos os
tecidos do corpo;
• Compartimentos com barreiras (Barreira
hematoencefálica, barreira placentária);
• Envolve:
– Concentração plasmática da droga;
– Permeabilidade ao endotélio;
– Ligação às proteínas;
– Biodisponibilidade;
– Volume de distribuição

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Distribuição
• Concentração Plasmática:
– Indica o nível terapêutico, subterapêutico ou
escessivamente elevado;
– Esquema posológico visa manter [ ] plasmática no nível
terapêutico;
– A concentração plasmática está diretamente relacionada
com:
• Distribuição;
• Meia vida;
• Metabolização;
• Excreção.

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Distribuição
• Concentração máxima plasmática média
constante:
– É atingida com a administração de doses repetidas
em intervalos que representem a meia vida.
– 4 a 6 meias vidas:
• Se mantida a administração é atingida a [ ] máx;
• Se suspenso não encontra-se mais o medicamento no
organismo.

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Distribuição
• Ligação a Proteínas Plasmáticas:
– Tipos de Proteínas: Albumina, Globulina,
Glicoproteína ácida.
• Albumina – moléculas ácidas;
• Glicoproteína ácida α1 – moléculas básicas;
– Associação Fármaco → Complexo reversível
– Somente parte livre pode ser distribuída ,
atravessar endotélio e atingir local de ação.

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02/2010
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02/2010
Ligação plasmática de drogas

1000 moléculas
99.9 % ligada 90.0

1 moléculas livres 100


Aumento de 100 vezes na concentração de droga
livre no sítio de ação

Efetiva TÓXICA
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Distribuição
• Volume de Distribuição:
– Volume no qual a droga teria que dissolver, a fim
de atingir a mesma [ ] que se encontra no plasma;
– Volume real – distribuição por todos os líquidos
do organismo;
– Volume aparente – relação da [ ] dos tecidos e a
[ ] sanguínea.
• Drogas lipossolúveis: ↑ volume aparente
• Drogas ligadas: ↓ volume aparente

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Metabolização ou Biotransformação
• Principal local – fígado.
• Características lipofílicas – dificultam excreção
(são reabsorvidos nos túbulos renais);
• Biotransformação - + hidrofílicos e + polares;
• Podem produzir metabólitos ativos

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Alteração química do fármaco no organismo sobre a ação de
enzimas inespecíficas, principalmente pela família de enzimas
do citocromo P450.

Fase I
• Reduções
• Oxidações
• Hidrólises

Fase II
• Formação de
glicuronídios
• Acetilação
• Sulfatação

Excreção
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Metabolização ou Biotransformação
• Complexo CYP (Citocromo P450):
– Superfamília de enzimas (contém uma molécula
Heme ligada não covalente à cadeia
polipeptídica);
– Heme – Ligar o oxigênio nos locais ativos.
– Produz - Substrato oxidado + H2O;
– CYP podem se ligar a vários fármacos (Interação
medicamentosa).

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Metabolização ou Biotransformação
• CYP(+ ativas no metabolismo de fármacos):
– CYP2C, CYP2D e CYP3A (+ abundante);
– CYP3A4 é responsável pelo metabolismo de 50 a
60% de todos os fármacos prescritos
– Inibição ou ativação das CYP geram alteração na
taxa de metabolização:
• Inibidor: Cetoconazol e toranja
• Ativador: Erva de Saõ João

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02/2010
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02/2010
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02/2010
Metabolização
• Fase 2
– Produzem metabólitos + hidrossolúveis;
• Conjugação com Glutationa:
– Enzima: Glutationa-S-transferase (GST);
– Glutationa reduzida (GSH) – Paracetamol pode
esgotar GSH.
– Proteção contra danos

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02/2010
Excreção
• Excreção de compostos polares;

• Rim órgão + importante;


• Fezes – não absorvidos via oral ou
excretados bile;
• Leite materno – Risco de
intoxicação lactente;
• Pulmonar – Anestésicos.
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02/2010
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02/2010
Excreção
• Filtração glomerular: 20%
– Filtram mólecula com peso ↓ 20.000
– Albumina não é filtrada
• Reabsorção tubular:
– Drogas ↑ lipossolúveis – excreção lenta;
– Ionização:
• AAS – sangue encontra-se ionizada e hidrossolúvel
• AAS – urina ácida (↑ parte não ionizada e reabsorção)
• AAS – urina básica (↑ ionizada e excreção)

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02/2010
Excreção
• Secreção tubular:
– Substâncias que não sofreram filtração;
– Mecanismos de transporte ativo (diferente para
substâncias ácidas e básicas) – Interação
medicamentosa;
– Excreta fármaco ligado a proteínas.

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02/2010

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