Seminario de Herencia NO clsica

Enfermedad/
Incidencia Alteracin gentica Manifestaciones clnicas
Sndrome
Enfermedades por trinucletidos repetidos
Sd. X frgil Desconocida Gen FMR1 (Xq27.3) En mujeres trastornos intelectuales y de
comportamiento suelen ser leves y normalmente
consisten en timidez, ansiedad social. En varones
anomalas de la conducta pueden ser leves (como
ansiedad o humor inestable) o graves (como
comportamiento agresivo o autismo).
Corea de Prevalencia de HD Mutation, MIM HD se caracteriza por anormalidades psiquitricas,
Huntington 3-7 en 100,000 143100 cognitivas y motoras, progresivas. El compromise
(europeos) motor incluye movimiento voluntario e involuntario.

Impronta genmica
Sd. Prader 1/25,000 RNV Brazo largo del Hipotona, hiperfagia, dificultades de aprendizaje,
Willi cromosoma 15 problemas de conducta y/o psiquitricos, baja
paterno (15q11-q13) estatura, hipogonadismo e infertilidad.

Sd. 1/15,000 RNV Copia materna del gen Dficit intelectual grave, ausencia del habla,
Angelman UBE3A en la regin estallidos de risa con aleteo de manos, problemas
cromosmica neurolgicos.
15q11q13.
Sd. 1/14,000 RNV Alteraciones en la Macrosoma, macro-glosia, asimetra de miembros,
Beckwith- regin cromosmica torso o cara, hipoglucemia, organomegalia,
Wiedemann 11p15. Genes IGF2, alteraciones de las orejas y tumores embrionarios.
H19.
Sd. Silver- 1/100,000 Epimutaciones en la Restriccin del crecimiento pre y post-natal, rasgos
Russell RNV regin cromosmica faciales caractersticos, asimetra corporal,
11p15. Hipometilacin desnutricin, hipoglucemias nocturnas.
ICR1 (H19).
Enfermedades mitocondriales

Sd.de Melas 1-9/1,000,000 MT-TL1 Grado variable de deterioro cognitivo y demencia

Encefalomiop Acidosis lctica
ata Accidentes cerebrovasculares, isqumicos
mitocondrial, transitorios
acidosis Prdida de la audicin, de movilidad y de peso
lctica,
episodios
pseudosinco
pales
 Sd de 0.9/100,000 A8344G epilepsia mioclnica progresiva
MERRF la observacin con el microscopio ptico de
Sindrome de biopsias musculares coloreadas con coloracin
epilepsia tricrmica permite distinguir un patrn en armadura
mioclnica caracterstico, con cmulos de mitocondrias
asociada a baja estatura
fibras rojas
rotas
Sd. De Delecion de entre oftalmopleja externa
Kearns- 1000-10,000 pb en el defectos de conduccin cardaca
Sayre ADN Mitocondrial prdida de audicin neurosensorial
Oftalmoplejia ADN Mitocondrial Ptosis palpebral
externa Oftalmoplejia externa
progresiva
cronica

Perdida de la vision comenzando en la edad adulta

Neuropata
Optica temprana, syndrome de Wolff-Prakinson-White,
Hereditaria enfermedad del tipo de la Esclerosis Multiple.
de Leber ADN Mitocondrial
(LHON)
Sd de Leigh El desarrollo de la enfermedad comienza
ADN Mitocondrial usualmente en el 1er ao de vida, ocurren
ataques, estados alterados de la conciencia,
demencia y falla respiratoria

Enfermedad por trinucletidos

Los nucletidos son los elementos bsicos que forman la molcula de ADN en la que se encuentra la
informacin gentica de los organismos vivos. El genoma humano contiene repeticiones de
trinucletidos en tndem (tripletes). Estas pueden expandirse en forma anormal dentro o cerca de
ciertos genes, interferir con la expresin gnica, y causar la enfermedad de acuerdo al gen involucrado.
Aunque generalmente los tripletes generalmente se transmiten en forma estable, pueden volverse
inestables y expandirse a longitudes patolgicas.

Son cuatro los tripletes que pueden expansionarse: CGG, GTC, CTG y GAA.

Los tripletes anormales pueden estar localizadas tanto en secuencias codificadoras, como no
codificadoras. Las expansiones que no alcanzan un tamao crtico se denominan premutaciones, las
cuales son clnicamente silentes, es decir no provocan ningn sntoma, pero muestran gran tendencia a
expandirse a mutaciones completas que causan enfermedad en los descendientes.

La mutacin acta nicamente aumentando el nmero de repeticiones normales, este tipo de

mutaciones reciben el nombre de mutaciones dinmicas, porque la regin cromosmica afectada se
hace inestable y tiende a aumentar el nmero de repeticiones durante el proceso de divisin celular
o mitosis.
 La mayor parte son de herencia autosmica dominante. La ataxia de Friedreich es autosmica recesiva,
la enfermedad de Kennedy y el sndrome del X frgil se heredan ligadas al cromosoma X. Suele existir el
fenmeno llamado de anticipacin, segn el cual en generaciones sucesivas, la enfermedad aparece a
edades cada vez ms tempranas.
Sndrome de X frgil

El SFX est causado por el silenciamiento transcripcional del gen FMR1 (Xq27.3) a causa de la
expansin progresiva y subsecuente metilacin de repeticiones del trinucletido (CGG)n en la regin 5'
no traducida del gen. Estas mutaciones completas son originadas por alelos inestables llamados
premutaciones (con repeticiones de 55 a 200 CGG).

- En algunos casos raros, se ha observado que el SXF estaba provocado por mutaciones puntuales o
deleciones intragnicas en FMR1.

En varones, la enfermedad debuta durante la niez, con hitos del desarrollo retrasados. La gravedad
del dficit intelectual es variable, y puede incluir problemas con la memoria de trabajo y la memoria a
corto plazo, la funcin ejecutiva, el lenguaje, las habilidades visuoespaciales o las numricas. Las
anomalas de la conducta pueden ser leves (como ansiedad o humor inestable) o graves (como
comportamiento agresivo o autismo). El comportamiento similar al autismo puede incluir aleteo de
manos, escaso contacto visual, morderse las manos, evitacin de la mirada, fobia social y defensa tctil.

En mujeres, los trastornos intelectuales y de comportamiento suelen ser leves y normalmente

consisten en timidez, ansiedad social y problemas de aprendizaje leves con un CI normal, si bien un 25
% de ellas presentan un CI inferior a 70.

- El trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) est presente en cerca del 89 % en
varones y del 30 % en mujeres, y es muy habitual la desinhibicin conductual. Tambin se pueden
observar otitis recurrentes y convulsiones.

Los rasgos fsicos son sutiles y pueden incluir rostro estrecho y alargado, frente y orejas grandes y
de baja implantacin, hiperlaxitud articular en los dedos, pies planos, y macroorquidismo en varones
postpuberales.

El diagnstico no puede basarse slo en el cuadro clnico, ya que los rasgos fsicos pueden ser leves o
estar ausentes, de modo que se debe confirmar con un test gentico del gen FMR1, que se debe realizar
en todos los pacientes con una deficiencia intelectual o con autismo.

- El diagnstico prenatal se basa en la tcnica de hibridacin del ADN con la tcnica de Southern y el
uso de sondas adecuadas y la PCR en muestras de ADN tomados de las vellosidades corinicas o del
lquido amnitico durante las primeras semanas de embarazo (a partir de la 10 semana).

El SXF es un trastorno dominante ligado al cromosoma X con penetrancia reducida en las mujeres.
Debe ofrecerse asesoramiento gentico a los familiares de un individuo afectado o de los portadores de
la premutacin.

El tratamiento es sintomtico y requiere un enfoque multidisciplinar. El tratamiento con frmacos,

como estimulantes e inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI), para la ansiedad y
las conductas obsesivo-compulsivas) y los agentes antipsicticos atpicos (para los comportamientos
autolesivos, las conductas agresivas y/o autistas), deberan combinarse con logopedia, integracin
sensorial mediante terapia ocupacional, planes de educacin individualizados e intervenciones
conductuales. Actualmente se estn estudiando nuevos tratamientos selectivos para el SXF
(antagonistas del mGluR5, agonistas de GABA A y B y minociclina).

Normalmente, la mayora de nios y aproximadamente el 30% de nias con SXF, sufrirn una
deficiencia intelectual significativa en la edad adulta.
Sndrome de genes contiguos

Trastornos complejos conocidos como sndromes de microdelecin o aneusomas segmentales.

Los sndromes de genes contiguos (SGC) son un grupo de desrdenes reconocidos clnicamente
causados por anormalidades cromosmicas como deleciones y duplicaciones, en los cuales cada gen
contribuye de modo independiente al fenotipo, resultando en una alteracin de la dosis gnica
normal, ya sea reduccin o duplicacin de sta.
Cada sndrome se caracteriza por un fenotipo complejo y especfico, congruente con el defecto bsico.
Por lo general, el segmento cromosmico responsable es pequeo, citogenticamente hablando,
(< 3 MB), pero comprende mltiples genes que contribuyen de modo independiente al fenotipo.

Los SGC son resultado de una dosis gnica desbalanceada. Las aberraciones cromosmicas
pueden causar un desbalance en la dosis gnica normal por diferentes vas. Las deleciones y
translocaciones no balanceadas provocan una prdida de material cromosmico, causando una
reduccin de dosis gnica y, por tanto, prdida de funciones gnicas especficas. Por otro lado, las
duplicaciones cromosmicas o gnicas producen aumento de dosis evidente.

Se conoce poco acerca de las bases moleculares de los arreglos cromosmicos; sin embargo, en algunos
casos se han identificado los mecanismos especficos implicados. Las secuencias de DNA repetido
pueden estar predispuestas a un apareamiento cromosmico anormal y un entrecruzamiento desigual
durante la recombinacin de cromosomas homlogos, originando as deleciones y duplicaciones entre
ellos.

El diagnstico correcto de estas entidades se sospecha por una adecuada correlacin fenotipo-
genotipo, y se corrobora mediante tcnicas citogenticas, por lo general de alta resolucin o bien, por
diagnstico molecular.





Impronta gentica

La mitad del material gentico de cada individuo es de origen paterno y la otra mitad de origen
materno, para el desarrollo correcto es necesaria la presencia del ADN procedente de ambos
progenitores. As como la mayora de los genes son expresados independientemente de su origen
parental, existe un nmero reducido de ellos que son regulados y transcritos de manera mono-allica.

Para estos genes, denominados genes improntados (marcados), su patrn de expresin y regulacin
es dependiente de su origen parental, es decir, se comporta de una manera distinta si su origen es
paterno o materno.

En el establecimiento de la impronta genmica, la metilacin del ADN juega un papel fundamental;

siendo una de las modificaciones epigenticas mejor estudiadas. Tal y como constata la definicin de
epigentica, la impronta o marcaje genmico no supone cambios en la secuencia de nucletidos
del ADN en esos genes, sino que sta se produce por la adicin de grupos metilos (-CH3) a los
residuos de citosina de los dinucletidos formados por citosina y guanina (CpGs).

- Estos dinucletidos CpG no estn distribuidos uniformemente a lo largo del genoma, sino que se
concentran en las regiones de las secuencias genmicas repetitivas e islas CpG comnmente
asociados con los promotores de genes.

- Los grupos metilos pueden crear una configuracin local de la cromatina que hace los genes
inaccesibles y por ello transcripcionalmente inactivos.

El proceso del establecimiento de la impronta ocurre antes de la fertilizacin, tiene lugar durante
la produccin de las clulas germinales masculinas o femeninas, y se mantiene sin cambios a lo
largo del desarrollo embrionario y postnatal.

El establecimiento de estos patrones de metilacin provoca que, tras la fecundacin, ciertos genes sean
activos en uno de los cromosomas parentales, pero no en el otro. La consecuencia de esto a nivel
gentico es la presencia de un nico alelo activo para el gen improntado, lo cual tiene
implicaciones clnicas cuando hay fallos en la impronta. La prdida de la funcin del alelo activo no
puede ser compensada por el otro alelo. Esto hace que los loci improntados sean especialmente
vulnerables a las mutaciones.

- Por otra parte, muchos genes improntados son sensibles a la dosis, es decir, la duplicacin del alelo
activo tambin puede ser perjudicial.

- Sin embargo, una mutacin del alelo inactivo no produce consecuencias para el portador de la
mutacin.

Actualmente, se conocen aproximadamente unos 70 genes humanos improntados, la mayora de

ellos localizados en los cromosomas 6, 7, 11, 14, 15 y 20.

Se han identificado trece enfermedades de impronta: diabetes neonatal transitoria, sndrome

de Beckwith-Wiedemann, sndrome Silver-Russell, sndrome Temple, sndrome de Kagami-Ogata,
sndrome de Angelman, sndrome de Prader-Willi, Pseudo-hipoparatiroidismo 1B, disoma materna del
cromosoma 20, pubertad precoz central, sndrome de Birk Barel, sndrome IMAGe y mola
hidatiforme recurrente familiar.

Las enfermedades de impronta pueden estar causadas por varios mecanismos: mutacin gentica,
delecin o duplicacin cromosmica, disoma uniparental y defectos de impronta.


Sndrome de Prader Willi

Es una enfermedad gentica rara, afecta a 1 de cada 25.000 recin nacidos, con prevalencia de 1-
9/100000 habitantes.

Est causado por anomalas en la regin crtica de Prader-Willi, situada en la zona proximal del brazo
largo del cromosoma 15 paterno (15q11-q13), una zona donde existe impronta gnica
(imprinting').

Est caracterizada por anomalas hipotlamo-hipofisarias, que cursa con hipotona grave
durante el periodo neonatal y los dos primeros aos de vida, y con hiperfagia con alto riesgo de
desarrollar obesidad mrbida en la infancia y la edad adulta, as como dificultades de aprendizaje y
graves problemas de conducta y/o psiquitricos.

- Otras anomalas endocrinas asociadas producen baja estatura, debida a una deficiencia de hormona
del crecimiento (GH), hipogonadismo e infertilidad.

Presentan rasgos faciales caractersticos (frente estrecha, ojos almendrados, labio superior
delgado y boca girada hacia abajo), as como manos y pies muy pequeos.

El diagnstico debe basarse en criterios clnicos (Criterios de Holm) confirmados posteriormente

mediante anlisis gentico. La mayora de los casos son espordicos y la recurrencia familiar es poco
frecuente, informacin que deber ser proporcionada mediante asesoramiento gentico. El tratamiento
debe ser global y multidisciplinario.

Sndrome de Angelman

La incidencia es de 1 de cada 15,000 recin nacidos y se estima que la prevalencia mundial est entre
1/10,000 y 1/20,000.

Es de herencia monognica causado por anomalas genticas que afectan a la copia materna
del gen UBE3A. Este gen pertenece a un cluster de genes regulado por impronta genmica de la
regin cromosmica 15q11q13.

Hay cuatro mecanismos principales que causan el AS: delecin de la regin 15q11-q13 en la copia
materna (70-75%), mutaciones en UBE3A (10%), disoma uniparental paterna del cromosoma 15 (2-
5%) y defecto en la impronta (2-5%). No se conoce la causa gentica en un 10%.

Es un trastorno del neurodesarrollo de origen gentico caracterizado por una discapacidad

intelectual grave, con nulo o mnimo uso del lenguaje, asociado a epilepsia con alteraciones en
trazado de electroencefalograma, trastorno del equilibrio y movimiento, y trastorno del sueo.

Es caracterstico el fenotipo fsico (microcefalia y boca grande) y conductual (sonrisa frecuente,

fascinacin por el agua, frecuente aleteo, hiperexcitabilidad, y dispersin).
 El diagnstico se basa en los hallazgos clnicos y en el EEG, y puede ser confirmado en la mayora de
los casos mediante test citogentico y molecular.

- El estudio de metilacin de SNURF-SNRPN y la secuenciacin de UBE3A permiten el diagnstico

en el 90% de los casos.

Su tratamiento incluye fisioterapia, terapia ocupacional y del habla, incluyendo mtodos no verbales
de comunicacin, medicacin anticonvulsiva, sedantes. La esperanza de vida es normal, aunque nunca
se alcanza la autonoma. Se recomienda el consejo gentico ya que el riesgo de recurrencia vara entre el
0 y el 50%, dependiendo de los mecanismos genticos subyacentes.

Enfermedad Mitocondrial

Las enfermedades mitocondriales son desrdenes resultantes de la deficiencia de una o ms

protenas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo.

- Hay descritas unas 150 mutaciones que acaban en enfermedades de distinto tipo que pueden estar
causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, o bien por mutaciones en genes nucleares que
codifican para protenas implicadas en el correcto funcionamiento de la mitocondria.

Estas causan el mayor dao a las clulas del cerebro, corazn, hgado, msculos esquelticos, riones y
del sistema endocrino y respiratorio, ya que son los tejidos con mayor dependencia del metabolismo
mitocondrial.

Los sntomas pueden incluir: prdida del control motor (prdida de equilibrio, epilepsia, temblores,
etc.), debilidad muscular y dolor, desrdenes gastrointestinales y dificultades para alimentarse, retardo
en el crecimiento, enfermedad cardaca, enfermedad heptica, diabetes, complicaciones respiratorias,
crisis, problemas visuales y auditivos, acidosis lctica, retrasos en el desarrollo, susceptibilidad a las
infecciones, problemas de fertilidad (sobre todo en el sexo femenino), problemas hormonales y
dificultad al tragar y al absorber nutrientes (conllevando a una prdida de peso), entre otras muchas
patologas observadas.

Genoma mitocondrial

Est constituido por un cromosoma circular con un tamao de 16,5 kb, adems que contiene 37 genes.
Estos genes codifican 13 polipptidos que son subunidades de enzimas que partici- pan en la
fosforilacin oxidativa, dos tipos de RNA ribosmi- co y 22 RNA de transferencia necesarios para la
traduccin.

En el mtDNA se han identificado ms de 100 reordenamientos diferentes y ms de 100 puntos

diferentes de mutaciones que pueden causar enfermedad en el ser humano, a menudo con afectacin de
los sistemas nervioso central y musculoesqueltico (p. ej., la epilepsia mioclnica con fibras rojas
rasgadas).

Las enfermedades que se deben a estas mutaciones muestran un patrn distintivo de herencia debido a
tres caractersticas poco habituales de las mitocondrias:

1) La segregacin replicativa
2) La homoplasmia y la heteroplasmia
3) La herencia materna.
Segregacin replicativa

La primera caracterstica especfica del cromosoma mitocondrial es la ausencia de la

segregacin estrechamente controlada que se observa durante la mitosis y la meiosis de los 46
cromosomas nucleares. Durante la divisin celular, las mltiples copias de mtDNA de cada
mitocondria de una clula presen- tan replicacin y distribucin aleatoria entre las mitocondrias. A su
vez, las mitocondrias se distribuyen tambin aleatoriamente entre las dos clulas hijas.

Herencia Materna

Las enfermedades mitocondriales con herencia materna (tambin conocida como herencia
mitocondrial o citoplasmtica) son probablemente tan comunes como las enfermedades mitocondriales
autosomales recesivas. Todas las enfermedades de herencia materna son enfermedades
mitocondriales. Algunos ejemplos son: el sndrome MELAS, el sndrome MERRF, elsndrome NARP y
la neuropata ptica hereditaria de Leber.

Se produce el efecto de cuello de botella: el ovocito destruye todas las mitocondrias paternas y la
gran mayora de las maternas; las mitocondrias maternas no destruidas se multiplican. As, todo el
ADN mitocondrial (mtDNA) es heredado de la madre. En el caso de existir una mutacin en el ADN
mitocondrial, las mujeres portadoras de dicha mutacin siempre la transmiten a su descendencia,
mientras que los varones nunca lo harn. En consecuencia, un hijo comparte la misma secuencia de
mtDNA con sus hermanos o hermanas, y madre, pero no con su padre.

La mayora de los individuos "normales" tiene clulas homoplsmicas, es decir, clulas que
contienen mtDNA normal solamente. Los individuos con enfermedad mitocondrial de herencia
materna, y sus parientes de parte materna, usualmente tienen clulas heteroplsmicas, es decir, que
parte del mtDNA es normal y parte contiene la mutacin.

A diferencia de las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas, la edad de inicio de las

enfermedades mitocondriales de herencia materna se da usualmente a mayor edad, incluyendo desde
nios de 1 a 2 aos hasta adultos.

Heteroplasmia y homoplasmia

El nmero de mitocondrias por clula vara segn el tejido de que se trate, pudiendo llegar a existir
ms de 500 mitocondrias por clula. Adems, cada una de ellas puede tener entre 2 y 10 copias de ADN
mitocondrial. Este hecho puede hacer que dentro de una misma clula existan distintas poblaciones de
mitocondrias.

- Homoplasmtico: individuo que posee todas las mitocondrias con el mismo genoma.
- Heteroplasmtico: individuo con una mezcla de poblaciones distintas de mitocondrias.
 Siempre hay mutaciones en el genoma mitocondrial de un individuo, por lo que no hay verdadero
poblaciones de mitocondrias homoplsmicas. Todas presentan algn grado de micro-
heteroplasmia. A partir de estos dos conceptos podemos clasificar dos tipos de herencia materna:

- Herencia materna homoplasmtica: herencia de tipo todo o nada.

- Herencia materna heteroplasmtica: el desarrollo de la enfermedad responde al grado de
heteroplasmia existente y la intensidad o severidad de la misma depender de la proporcin de
mitocondrias con mutaciones en el tejido afectado

Algunos ejemplos de encefalomiopatas mitocondriales son:

- Encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica, episodios seudosincopales (MELAS)

- Sndrome de epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rotas (MERRF)
- Sndrome de Kearns-Sayre
- Oftalmoplejia externa progresiva crnica
- Neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON)
- Sndrome de Leigh

Bibliografa
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