Med Clin (Barc).

2013;140(6):278282

www.elsevier.es/medicinaclinica

Diagnostico y tratamiento

Tratamiento del paciente con trombocitemia esencial

Management of patients with essential thrombocythemia
Gemma Ramirez a, Ricarda Garca-Sanchez a y Sylvia Plaza b,*
a
Servicio de Hematologa y Hemoterapia, Hospital Virgen de la Victoria, Malaga, Espana
b
Shire Pharmaceuticals Iberica, S.L., Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artculo:

Recibido el 19 de julio de 2012
Aceptado el 25 de octubre de 2012
On-line el 21 de noviembre de 2012

Introduccion empleados actualmente para el tratamiento de la TE son anti-

La trombocitemia esencial (TE) es una neoplasia mieloprolife-
rativa (NMP) cuyas principales caractersticas son el incremento
mantenido de la cifra de plaquetas y una hiperplasia megacario-
ctica de la medula osea. En Espana se estima una incidencia de 2-3
casos por 100.000 habitantes/ano, aunque no existen datos
extrados de estudios epidemiologicos extensos1.
El diagnostico se fundamenta principalmente en descartar
cualquier causa de trombocitosis reactiva y/u otra NMP. Existen 3
propuestas de criterios diagnosticos con sus diferentes versiones
actualizadas (tabla 1). La primera es la elaborada por el
Polycythemia Vera Study Group, cuya ultima version fue publicada
en 20072. Posteriormente, la Organizacion Mundial de Salud (OMS)
ha publicado otros criterios similares para el diagnostico de la TE3.
Finalmente, el British Committee for Standards in Haematology
(BCSH) ha redactado unas guas para el tratamiento de los
pacientes con TE4. Los criterios de la OMS y del BCSH disminuyen
la cifra requerida de plaquetas a 450  109/l y se diferencian entre
ellos en que, para el BCSH, la presencia de la mutacion de JAK2 o
MPL no obliga indefectiblemente a mas estudios en medula osea.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con TE estan
asintomaticos en el momento del diagnostico1. Las trombosis y las
hemorragias son los episodios clnicos mas frecuentes en la
evolucion de estos pacientes. Las trombosis aparecen en un
porcentaje del 11-25% en el momento del diagnostico y entre un
11-22% en el seguimiento4. Las hemorragias graves estan
documentadas tan solo en un 2-5% en el momento del diagnostico
y en un 1-7% en el seguimiento5.
El objetivo del tratamiento de la TE es prevenir las complica-
ciones trombohemorragicas. En este sentido, los farmacos
* Autor para correspondencia.
Correo electronico: splaza@shire.com (S. Plaza).
agregantes plaquetarios y/o citorreductores.
Este artculo pretende realizar una revision actualizada de las
opciones terapeuticas disponibles y anadir una serie de recomen-
daciones practicas en el abordaje clnico diario de los distintos
farmacos empleados en el tratamiento de la TE.
Clasicacion y diagnostico de los pacientes con trombocitemia
esencial
Se debe considerar el diagnostico de TE ante cualquier recuento,
persistente e inexplicado, de plaquetas por encima de 450  109/l,
de acuerdo con los criterios de la OMS3. El diagnostico se realiza por
exclusion, descartando trombocitosis reactiva u otras NMP (tabla
2).
El cribado de la mutacion V617F en JAK2 debera realizarse en
los pacientes sospechosos de presentar TE, ademas de la posterior
evaluacion de las mutaciones en MPL, cuando la mutacion en JAK2
es negativa. Suelen ser positivos en la mitad de los pacientes con
TE. En el caso de que exista mutacion, se necesitara realizar un
diagnostico de otras NMP.
Una vez realizado el diagnostico, todos los pacientes deberan
ser estraticados en funcion de su riesgo de trombosis y sangrado,
puesto que el principal objetivo del tratamiento de la TE es la
prevencion de los mismos. Clasicamente los pacientes se han
clasicado como de alto riesgo, riesgo intermedio y bajo riesgo6
(tabla 3).
Opciones terapeuticas
La clasicacion en grupos de riesgo es de gran ayuda para
adaptar la opcion terapeutica al riesgo estimado.
Se emplean actualmente 2 grupos de farmacos: antiagregantes
plaquetarios y citorreductores. Dentro de los citorreductores,
existen farmacos citostaticos de accion inespecca, como la

0025-7753/$ see front matter 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.10.007
 G. Ramirez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(6):278282 279

Tabla 1
Criterios diagnosticos de trombocitemia esencial

OMS 2008 (requiere criterios 1 a 4) PVSG 2007 BCSH 2010 (requiere criterios
1 a 3 o 1 + (3 al 5)

1. Trombocitosis persistente > 450  109/l 1. Recuento plaquetario > 600  109/l
2. Numero aumentado de megacariocitos maduros y de gran tamano 2. Hematocrito < 0,40 l/l o masa
en medula osea. No aumento signicativo de formas inmaduras eritrocitaria normal (< 125% v.n.)
de granulopoyesis o eritropoyesis
3. No criterios de la OMS para el diagnostico de PV, LMC, MF, SMD 3. Hierro medular presente, ferritina serica
u otras neoplasias mieloides normal o VCM normal
4. Demostracion de JAK2V617F u otro marcador clonal, o en ausencia 4. Ausencia de cromosoma Philadelphia
de marcador clonal, sin evidencias de trombocitosis reactiva o de reordenamiento BCR/ABL
5. Fibrosis colagena de la medula ausente
o menor de un tercio del area de la biopsia,
sin esplenomegalia ni sndrome
leucoeritroblastico acompanante
6. Ausencia de evidencia morfologica
o citogenetica de SMD
1. Trombocitosis persistente > 450  109/l
2. Presencia de mutacion adquirida
de JAK2 o MPL
3. No otras neoplasias malignas,
especialmente PV, MF, LMC o SMD
4. No causa reactiva de trombocitosis
y depositos de hierro normales
5. Aspirado/biopsia de medula osea con
aumento de megacariocitos con distintas
morfologas, predominando los de gran
tamano con nucleo multilobulado y
abundante citoplasma

BCR-ABL: gen de fusion, expresion molecular del cromosoma Philadelphia; BCSH: British Committee for Standards in Haematology; JAK2: Janus cinasa 2; LMC: leucemia
mieloide cronica; MF: mielobrosis primaria; MPL: receptor trombopoyetina; OMS: Organizacion Mundial de la Salud; PV: policitemia vera; PVSG: Policitemia Vera Study
Group; SMD: sndrome mielodisplasico; VCM: volumen corpuscular medio.

hidroxiurea, el busulfan, el fosforo radiactivo (32P) y el pipo- prevencion de los episodios tromboticos sin aumentar el riesgo de
broman; no citostaticos de accion inespecca, como el interferon sangrado7, y ha sido la base para sustentar el empleo de AAS en TE.
alfa, y, por ultimo, la anagrelida, que es un farmaco no citostatico y Se han realizado estudios retrospectivos que sugieren el mismo
con un mecanismo de accion especco. efecto810.
AAS debera ser utilizado con precaucion en los pacientes con
Antiagregantes historia de sangrado y en aquellos con trombocitosis extrema
(plaquetas > 1.000-1.500  109/l), especialmente en el contexto
El estudio ECLAP en pacientes con policitemia vera (PV) apoya la de una biopsia de medula osea11. Ademas, puede existir resistencia
utilidad del tratamiento con acido acetil saliclico (AAS) en la a AAS, lo que se asocia a un mayor riesgo de sndrome coronario
agudo y muerte, en pacientes con enfermedad cardiovascular12.
Tabla 2 De manera que algunos autores cuestionan el benecio del
Causas de trombocitosis
tratamiento antiagregante en pacientes de bajo riesgo13.
Trastornos mieloproliferativos Las dosis optimas a utilizar son controvertidas, sin embargo,
Trombocitemia esencial bajas dosis de AAS han demostrado ecacia para la prevencion de
Policitemia vera
sucesos cardiovasculares en pacientes de riesgo14,15. En individuos
Mielobrosis primaria
Leucemia mieloide cronica con riesgo de hemorragia gastrointestinal puede estar indicado16 el
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis empleo de inhibidores de la bomba de protones17.
Sndrome mielodisplasico asociado a delecion del 5q Otros tratamientos antiagregantes, como clopidogrel, dipirida-
Trombocitosis secundaria mol o ticlopidina, pueden considerarse como alternativas al AAS en
Infecciones aquellos pacientes con ulceras gastroduodenales o alergia al AAS4.
Enfermedades inamatorias No hay consenso sobre el tratamiento combinado de agentes
Artritis reumatoide antiagregantes18, lo que debe tenerse en consideracion en los
Enfermedad de Kawasaki
Polimialgia reumatica
pacientes con NMP.
Enfermedad celaca En pacientes con cifras muy elevadas de plaquetas sera
Cirrosis hepatica recomendable iniciar citorreduccion antes de instaurar trata-
Sarcoidosis miento antiagregante para evitar un riesgo elevado de sangrado, ya
Enfermedades hematologicas no malignas
que esta elevacion del recuento plaquetario puede estar asociada a
Hemorragias
Anemia hemoltica una enfermedad de von Willebrand adquirida19.
Anemia ferropenica
Decit de B12
Tabla 3
Tras el tratamiento de la purpura trombocitopenica idiopatica
Clasicacion de la trombocitemia esencial segun el riesgo trombotico y hemo-
Quirurgicas (esplenectoma u otras cirugas)
rragico
Neoplasias (linfomas,cancer metastasico)
Dano tisular extenso Bajo riesgo
Quemaduras Edad < 40 anos, y
Infarto agudo de miocardio Ausencia de historia de trombosis o hemorragia grave, y
Traumatismos graves Plaquetas < 1.500  109/l, y
Pancreatitis aguda Ausencia de factores de riesgo cardiovascular
Ciruga de revascularizacion coronaria
Medicamentosa (vincristina,epinefrina, acido retinoico, citocinas) Riesgo intermedio
Hipoesplenismo o anesplenia Edad 40-60 anos, y
Estres o exceso de ejercicio Factores de riesgo cardiovascular o trombolia familiar, y
Plaquetas < 1.500  109/l
Trombocitosis familiar (mutaciones en THPO o MPL)
Trombocitosis espuria (crioglobulinemia, fragmentacion citoplasmica Alto riesgo
asociada a neoplasia linfoide o mieloide, fragmentacion Edad > 60 anos, o
de celulas rojas) Historia previa de trombosis o hemorragia grave, o
Plaquetas > 1.500  109/l
MPL: receptor trombopoyetina; THPO: trombopoyetina.
280 G. Ramirez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(6):278282
Citorreductores citostaticos
Son farmacos de citotoxicidad medular inespecca, es decir,
que actuan indiscriminadamente sobre todos los progenitores
hematopoyeticos. Los farmacos que tienen la indicacion aprobada
en Espana son busulfan e hidroxiurea. El pipobroman no esta
comercializado en Espana, y la obtencion del 32P es complicada en
nuestro medio.
Pipobroman, busulfan y 32P deben ser considerados trata-
mientos de segunda lnea y reservados a pacientes con una corta
esperanza de vida, por su potencial riesgo leucemogenico20,21.
Pipobroman, que tiene una estructura similar a la de los agentes
alquilantes, puede inducir progresion a mielobrosis (MF) cuando
se asocia con hidroxiurea22.
Busulfan es un agente alquilante que actua durante la fase S del
ciclo celular. Debera ser utilizado con precaucion en aquellos
pacientes que ya han recibido hidroxiurea4.
El 32P es un farmaco mielosupresor que podra ser util en
pacientes mayores tras fallo o no tolerancia a otros tratamientos4.
La hidroxiurea es el farmaco mas utilizado y el considerado de
primera eleccion en el tratamiento de TE. Es ecaz en distintas
patologas y en la prevencion de episodios trombohemorragicos en
pacientes con NMP23.
La dosis indicada de hidroxiurea es 25-50 mg/kg/da. Una vez
controlada la cifra de plaquetas, se recomienda una dosis de 10-
20 mg/kg/da24. Los sucesos adversos mas frecuentemente des-
critos son: cutaneos (eritema facial y corporal, erupcion, xerosis
cutanea, atroa ungueal y cutanea, hiperpigmentacion, ulceras y
carcinoma cutaneo), gastrointestinales (estomatitis, nauseas,
vomitos), mielosupresion y otras alteraciones. Puede afectar a la
espermatogenesis25, por lo que algunos autores recomiendan
realizar previamente al tratamiento donacion de semen (se ha
descrito azoospermia no reversible), control anual del recuento de
espermatozoides y empleo de anticoncepcion incluso 3 meses
despues de la suspension del farmaco25.
Aunque en general es un tratamiento con un perl de seguridad
conocido, y usualmente bien tolerado, se ha descrito un porcentaje
variable de pacientes no respondedores al tratamiento26. Los
criterios de consenso para denir la resistencia e intolerancia a
hidroxiurea27 guran en la tabla 4. Ante la aparicion de alguno de
dichos criterios, se recomienda suspender el farmaco y optar por
otra alternativa terapeutica.
Existe controversia acerca del efecto leucemogeno de hidro-
xiurea a largo plazo. Algunos estudios no han encontrado una
relacion directa28, mientras que otros estiman una transformacion a
leucemia mieloide aguda o un sndrome mielodisplasico depen-
diente del tiempo de tratamiento de entre un 6,6% a los 10 anos hasta
un 24% a los 20 anos2934, por tanto algunos autores recomiendan
evaluar su administracion durante un tiempo prolongado22. La
mayora de los datos sobre transformacion leucemica de la
hidroxiurea provienen de su uso en PV. La disparidad de resultados
entre estudios sugiere que deben existir factores asociados que
contribuyan a la transformacion leucemoide.
Tabla 4
Consenso de denicion de resistencia/intolerancia a hidroxiurea en la tromboci-
temia esencial. El cumplimiento de al menos uno de estos criterios sera suciente
para denir resistencia o intolerancia
Plaquetas > 600  109/l despues de 3 meses con dosis de al menos 2 g/da
de HU (2,5 g/da si > 80 kg)
Plaquetas > 400  109/l y leucocitos < 2,5  109/l con cualquier dosis de HU
Plaquetas > 400  109/l y hemoglobina < 100 g/l con cualquier dosis de HU
Presencia de ulceras en extremidades u otras manifestaciones inaceptables
en piel o mucosas con cualquier dosis de HU
Fiebre relacionada con HU
HU: hidroxiurea.
El empleo simultaneo o secuencial de hidroxiurea con otros
agentes citorreductores citostaticos se asocia a un aumento de
leucemogeneidad, incluso de un 30% en la incidencia, comparado
con la monoterapia28,33.
Debido a este potencial leucemogenico, algunos autores
consideran como una adecuada opcion terapeutica iniciar el
tratamiento de los pacientes jovenes (< 60 anos) con terapia
citorreductora no citostatica35,36.
Citorreductores no citostaticos
Existen 2 citorreductores no citostaticos que se emplean en TE:
interferon (IFN)-a 2 y anagrelida.
El IFN-a 2 es un inmunomodulador con cierto efecto
mielosupresor, unicamente autorizado en Australia para el
tratamiento de NMP. El mayor problema es su toxicidad; en un
estudio realizado en TE al menos un 20% de los pacientes tuvieron
que abandonar el tratamiento37.
Los efectos adversos incluyen, entre otros: depresion, fatiga,
mielosupresion, dolor musculoesqueletico y sntomas paragripa-
les.
IFN-a 2 podra ser adecuado en mujeres embarazadas y de alto
riesgo en edad fertil debido a que no tiene potencial teratogeno4.
No se han reportado transformaciones leucemicas durante su
empleo.
IFN-a 2 no tiene la indicacion como tratamiento de la TE en
Espana, su empleo estara limitado al embarazo y tras su
aprobacion como uso en situacion especial. Se recomienda una
dosis de 3 millones de unidades subcutaneas, 3 veces por semana.
Se estan realizando ensayos clnicos con IFN-a 2 pegilado, que se
administrara una vez por semana38.
La anagrelida es una imidazoquinazolina, que posee una accion
selectiva sobre la maduracion del megacariocito humano. Esta
inhibicion se traduce en disminucion del tamano, la maduracion, la
ploida y la forma del megacariocito39.
A dosis altas (10 mg/da) presenta un efecto antiagregante
plaquetario por inhibicion de la fosfodiesterasa III. Sin embargo, a
las dosis empleadas para el control de la trombocitosis (1-4 mg/
da) no presenta este efecto, ni interere en la cascada de la
coagulacion10.
La anagrelida posee, ademas, efecto vasodilador e inotropico
positivo. El efecto vasodilatador es poco probable que se produzca
a dosis inferiores a 4 mg/da. Ambos efectos son los responsables
nales de la aparicion de taquicardias, palpitaciones y cefaleas, que
junto con algunos efectos adversos del aparato digestivo, son los
mas frecuentemente descritos asociados a este farmaco. Estos
episodios adversos son dependientes de la dosis y tienden a
desaparecer con el tiempo40. Se han elaborado recomendaciones
encaminadas a tratar estos efectos adversos. Para minimizarlos, es
importante la educacion del paciente, recomendandole evitar
situaciones desencadenantes de taquicardia, como el ejercicio
intenso, as como la ingesta de alimentos que contengan cafena o
derivados de esta. Otra estrategia es dividir la dosis aumentando la
frecuencia de las tomas (cada 6-8 h). Adicionalmente, pueden
administrarse betabloqueantes como el atenolol (25-50 mg/da), el
metoprolol de accion retardada (25-50 mg/da) y el bisoprolol (2,5-
5 mg/da)41,42.
Anagrelida carece de efecto mutagenico o leucemogenico43,44.
Existe controversia sobre la posibilidad de que el tratamiento con
anagrelida favorezca una evolucion a MF45, esta asociacion no esta
avalada por series retrospectivas de casos con un largo segui-
miento43, ademas los resultados provisionales de estudios
prospectivos, realizados con los criterios diagnosticos de la OMS,
que establecen la realizacion de una biopsia medular para
descartar una mielobrosis en estadios iniciales, no parecen
corroborar estos datos46,47.
 G. Ramirez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(6):278282
Se han noticado tasas de respuesta global de entre el 76 y el
94%, similares a las alcanzadas con hidroxiurea en el unico estudio
comparativo publicado45,48. El tratamiento debe iniciarse con una
dosis de 0,5 mg/12 h. A los 10 das se puede incrementar la dosis en
0,5 mg/da. Las escaladas de dosis deben realizarse en intervalos de
0,5 mg. Los incrementos de dosis se realizaran de forma semanal
hasta alcanzar una cifra de plaquetas adecuada (< 400  109/l).
Esta escalada disminuye la probabilidad de efectos adversos
cardiacos49.
Cambios de medicacion y tratamiento combinado
El clnico debe estar atento a la aparicion de resistencia clnica o
intolerancia al tratamiento con los distintos farmacos citorreduc-
tores.
Ante la aparicion de resistencia clnica y/o intolerancia al
tratamiento de primera lnea con hidroxiurea se debe optar por la
administracion de anagrelida en monoterapia.
La denicion de resistencia/intolerancia a hidroxiurea en
pacientes con TE se determina por el recuento de plaquetas,
globulos blancos y hemoglobina,y la presencia de ulceras y
ebre27.
La sustitucion del farmaco activo debera realizarse de forma
inmediata, aun a riesgo de una posible elevacion temporal de la
cifra de plaquetas.
Anagrelida debera ser administrada como segunda lnea de
tratamiento en pacientes de riesgo con TE. Si se demuestra su
inefectividad o aparecen efectos adversos inaceptables puede
decidirse su reemplazo.
Hasta la fecha no hay sucientes evidencias para recomendar
un tratamiento combinado. Su utilidad solo ha sido comunicada en
un grupo de 16 pacientes con PV, MF y TE, que fueron tratados con
anagrelida junto con hidroxicarbamida, en los cuales la trombo-
citosis fue controlada en el 88% de los pacientes tratados50.
Futuros tratamientos
La mutacion JAKV617F fue descubierta en 2005; esta mutacion
tiene una alta prevalencia en las NMP.
Actualmente, en pacientes con MF primaria, PV y TE se han
investigado mas de 10 inhibidores distintos de JAK2. La mayora de
las moleculas son inespeccas para una mutacion51. Sin embargo,
hay ensayos clnicos en marcha con inhibidores selectivos para una
determinada mutacion del gen52, por tanto, los distintos com-
puestos tienen un espectro inhibitorio diferente para el dominio de
la cinasa del JAK2, lo que explica sus diferentes patrones de
respuesta y perles de toxicidad.
Asimismo, distintos inhibidores de JAK2 estan siendo evaluados
para las fases avanzadas de la enfermedad53, pero dado el
excelente pronostico de la misma, habra que esperar los resultados
de los distintos ensayos para evaluar su aplicabilidad en los
pacientes con TE.
Tratamiento durante el embarazo y la lactancia
El embarazo en pacientes con TE se asocia con un aumento del
riesgo de complicaciones tanto para el feto como para la madre, un
30-49% de abortos espontaneos, retraso del crecimiento intraute-
rino y parto prematuro54,55. Algunos autores han encontrado un
aumento en la incidencia de estas complicaciones en los casos
JAK2V617F positivos56.
En general, y en ausencia de antecedentes de hemorragias
graves, el AAS diario debe usarse en toda mujer embarazada, no
solo durante la gestacion, sino en el puerperio, al menos hasta la
sexta semana. Se ha demostrado que su empleo puede reducir el
porcentaje de complicaciones en el embarazo, aumentando la
281
proporcion de gestaciones a termino. Sin embargo, y debido a la
posibilidad de aumento del riesgo de complicaciones hemorra-
gicas, se recomienda la sustitucion del AAS por heparina de bajo
peso molecular en los 14 das anteriores a la fecha prevista de
parto56. Cabe resaltar, sin embargo, que en el analisis del registro
italiano que incluye 122 embarazos no se observo un efecto del
AAS sobre la tasa de nacidos vivos, mientras el IFN-a 2 s
incremento la misma55.
En pacientes de alto riesgo que requieran un tratamiento
citorreductor, se recomienda el IFN-a 2 ya que no atraviesa la
placenta y no es teratogenico55. Su empleo queda al amparo del uso
de medicamentos en situaciones especiales, ya que en la actualidad
este farmaco no tiene aprobada en cha tecnica la indicacion en TE
o su utilizacion durante el embarazo. Se debe realizar un
seguimiento continuo de la gestacion y los recuentos sanguneos
ya que pueden aparecer una disminucion siologica del recuento
plaquetario y una anemia cticia por hipervolemia y hemodilu-
cion57.
Conclusiones
Los pacientes con TE deberan ser evaluados atendiendo a su
potencial riesgo de sufrir un episodio trombotico. Los pacientes
clasicados como de bajo riesgo podran ser tratados con AAS a
dosis bajas (50-100 mg/da). Los enfermos de riesgo intermedio se
pueden tratar con antiagregantes y/o en ciertos casos con
citorreductores, ademas de actuar sobre los factores de riesgo
cardiovascular que pudieran presentar. En los sujetos considerados
de alto riesgo es necesario instaurar tratamiento citorreductor, con
el objetivo de alcanzar cifras normales de plaquetas. Tanto la
hidroxiurea como la anagrelida pueden considerarse como
farmacos de eleccion en pacientes con TE. Hidroxiurea es el
tratamiento de eleccion en primera lnea, pero ante resistencia o
inecacia, se debe considerar el cambio inmediato a anagrelida. En
la actualidad, el IFN-a 2 debera restringirse a mujeres gestantes
que requieran continuar con tratamiento citorreductor.
La publicacion de estudios en marcha podra anadir mas
informacion acerca de cual debera ser el mejor abordaje
terapeutico para los pacientes con TE.
Conicto de intereses
Sylvia Plaza es empleada de Shire Pharmaceuticals Iberica, S.L.
Bibliografa
1. Besses C, Sans-Sabrafen J. Sndromes mieloproliferativos cronicos. Policitemia
vera y trombocitemia esencial. En: Hematologa Clnica. Madrid: Ed. Elsevier;
2006.
2. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laslo J. Experience of the Polycythemia Vera
Study Group with essential thrombocythemia: a nal report on diagnostic
critera, survival, and leukemic transition by treatment. Semin Hematol.
1997;34:2939.
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., eds. WHO
Classication of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed.
Lyon: International Agency of Research on Cancer (IARC); 2008.
4. Harrison CN, Bareford D, Butt N, Campbell P, Conneally E, Drummond M, et al.;
British Committee for Standards in Haematology. Guideline for investigation
and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J
Haematol. 2010;149:35275.
5. Besses C. Diagnostico, pronostico y tratamiento de la trombocitemia esencial.
Haematologica. 2008;93 Supl 4:310.
6. Finazzi G, Harrison C. Essential trombocythemia. Semin Hematol.
2005;42:2308.
7. Landol R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, et al. Efcacy
and safety of low-dose aspirin in polycytemia vera. N Engl J Med.
2004;350:11424.
8. Jensen MK, de Nully Brown P, Nielsen OJ, Hasselbalch HC. Incidence, clinical
features and outcome of essential thrombocythaemia in a well dened geo-
graphical area. Eur J Haematol. 2000;65:1329.
282 G. Ramirez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(6):278282
9. Michiels JJ, van Genderen PJ, Lindemans J, van Vliet HH. Erythromelalgic,
thrombotic and hemorrhagic manifestations in 50 cases of thrombocythemia.
Leuk Lymphoma. 1996;22 Suppl 1:47.
10. Cacciola R, di Francesco E, Pezella F, Tibullo D, Giustolisi R, Cacciola E. Effect of
anagrelide on platelet coagulant function in patients with essential thrombo-
cythemia. Acta Haematol. 2007;118:2158.
11. Bain BJ. Bone marrow biopsy morbidity: review of 2003. J Clin Pathol.
2005;58:4068.
12. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR. Aspirin resistance and
risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ.
2008;336:1958.
13. Alvarez-Larran A, Cervantes F, Pereira A, Arellano-Rodrigo E, Perez-Andreu V,
Hernandez-Boluda JC, et al. Observation versus antiplatelet therapy as primary
prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood.
2010;116:120510.
14. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapyI: preven-
tion of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet
therapy in various categories of patients.. Antiplatelet Trialists. BMJ.
1994;308:81106.
15. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for
prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.
BMJ. 2002;324:7186.
16. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inammatory drug use in the high-risk
patient. Gastroenterology. 2001;120:594606.
17. Rostom A, Dube C, Wells GA, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, et al. Prevention of
NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2002,
http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD002296. CD002296.
18. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK, et al.; Clopidogrel
in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of
clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes
without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494502.
19. Budde U, van Genderen PJ. Acquired von Willebrand disease in patients with
high platelet counts. Semin Thromb Hemost. 1997;23:42531.
20. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, Cervantes F, Finazzi G, Griesshammer M, et al.;
European LeukemiaNet. Philadelphia-negative classical myeloproliferative
neoplasms: critical concepts and management recommendations from Eur-
opean LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29:76170.
21. Najean Y, Rain JD. Treatment of polycythemia vera: the use of hydroxyurea and
pipobroman in 292 patients under the age of 65 years. Blood. 1997;90:33707.
22. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C, Fenaux P, Chomienne C, Rain J-D. Long-term
outcome in polycythemia vera (PV): nal analysis of a randomized trial
comparing hydroxyurea (HU) to pipobroman(Pi). Blood. 2008;112:1746.
23. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, Vestir O, Galli M, Rodeghiero F, et al.
Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of
trombosis. N Engl J Med. 1995;332:11326.
24. Ficha Tecnica Hydrea. Revision febrero 2012 [consultado 4 Nov 2012]. Dis-
ponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFi-
chaWordPdf&codigo=61633&formato=pdf&formulario=FICHAS&le=cha.pdf
25. Grigg A. Effect of hydroxyurea on sperm count, morphology and motility in
adult men with sickle cell or myeloproliferative disease. Intern Med J.
2007;37:1902.
26. Carobbio A, Finazzi G, Antonioli E, Vannucchi AM, Barosi G, Ruggeri M, et al.
Hydroxyurea in essential thrombocythemia: rate and clinical relevance of
responses by European LeukemiaNet criteria. Blood. 2010;116:10515.
27. Barosi G, Besses C, Birgegard G, Briere J, Cervantes F, Finazzi G, et al. A unied
denition of clinical resistance/intolerance to hydroxyurea in essential throm-
bocythemia: results of a consensus process by an international working group.
Leukemia. 2007;21:27780.
28. Bjorkholm M, Derolf A, Hultcrantz M, Kristinsson SY, Ekstrand C, Goldin LR, et al.
Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia
and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol.
2011;29:24105.
29. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C, Chomienne C, Rain JD. Treatment of poly-
cythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: nal results of a randomized
trial initiated in 1980. J Clin Oncol. 2011;29:390713.
30. Bernasconi P, Boni M, Cavigliano PM, Calatroni S, Brusamolino E, Passamonti F,
et al. Acute myeloid leukaemia (AML) having evolved from essential thrombo-
cythemia (ET): distinctive chromosome abnormalities in patients treated with
pipobroman or hydroxyurea. Leukemia. 2002;16:207883.
31. Finazzi G, Ruggeri M, Rodeghiero F, Barbui T. Second malignancies in patients
with essential thrombocythaemia treated with busulphan and hydroxyurea:
long-term follow-up of a randomized clinical trial. Br J Haematol.
2000;110:57783.
32. Weinfeld A, Swolin B, Westin J. Acute leukaemia after hydroxyurea therapy in
polycythaemia vera and allied disorders: prospective study of efcacy and
leukaemogenicity with therapeutic implications. Eur J Haematol.
1994;52:1349.
33. Nielsen I, Hasselbach HC. Acute leukaemia and myelodysplasia in patients with
a Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative disorder trea-
ted with hydroxyurea alone or with hydroxyurea after busulphan. Am J
Hematol. 2003;74:2631.
34. Donovan PB, Kaplan ME, Goldberg JD, Tatarsky I, Najean Y, Silberstein EB, et al.
Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea. Am J Hematol.
1984;17:329.
35. Birgegard G. Long-term management of thrombocytosis in essential thrombo-
cythaemia. Ann Hematol. 2009;88:110.
36. Griesshammer M, Lengfelder E, Dohner K, Kvasnicka HM, Thiele J, Heimpel H.
Essential thrombocythemia - clinical signicance, diagnosis and treatment.
Dtsch Arztebl. 2007;104:A23416.
37. Lengfelder E, Griesshammer M, Hehlmann R. Interferon-alpha in the treatment
of essential thrombocythemia. Leuk Lymphoma. 1996;22 Suppl 1:13542.
38. Langer C, Langfelder E, Thiele J, Kvasnicka HM, Pahl HC, Bereke H, et al.
Pegylated interferon for the treatment of high risk essential thrombocythemia:
results of a phase II study. Haematologica. 2005;90:13338.
39. Pescatore SL, Lindley C. Anagrelide: a novel agent for the treatment of mye-
loproliferative disorders. Expert Opin Pharmacother. 2000;1:53746.
40. Steurer M, Gastl G, Jedrzejczak WW, Pytlik R, Lin W, Schlogl E, et al. Anagrelide
for thrombocytosis in myeloproliferative disorders: a prospective study to
assess efcacy and adverse event prole. Cancer. 2004;101:223946.
41. Gugliotta L, Tieghi A, Tortorella G, Scalzulli PR, Ciancia R, Lunghi M, et al. Low
impact of cardiovascular adverse events on anagrelide treatment discontinua-
tion in a cohort of 232 patients with essential thrombocythemia. Leuk Res.
2011;35:155763.
42. Besses C, Martnez-Selles M. Anagrelide and cardiovascular events. Much ado
about nothing? Leuk Res. 2011;35:15434.
43. Fruchtman SM, Petitt RM, Gilbert HS, Fiddler G, Lyne A. Anagrelide: analysis of
long-term efcacy, safety and leukemogenic potential in myeloproliferative
disorders. Leuk Res. 2005;29:48191.
44. Thiele J, Kvasnicka HM, Ollig S, Schmitt-Graff A. Anagrelide does not exert a
myelodysplastic effect on megakaryopoiesis: a comparative immunohisto-
chemical and morphometric study with hydroxyurea. Histol Histopathol.
2005;20:10716.
45. Harrison C, Campbell PJ, Back G, Wheatley K, East CL, Bareford D, et al. Hydro-
xyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N
Engl J Med. 2005;353:3345.
46. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, Penka M, Thiele J, Kvasnicka HM, et al. Final
results of the ANAHYDRET study: non-inferiority of anagrelide compared to
hydroxyurea in newly diagnosed WHO essential thrombocythemia patients.
Blood. 2008;112 [abstract 661].
47. Finazzi G. How to manage essential thrombocythemia. Leukemia.
2012;26:87582.
48. Barbui T, Finazzi G. When and how to treat essential thrombocythemia. N Engl J
Med. 2005;353:856.
49. SmPCXagrid. Revision mayo 2011 [consultado 4 Nov 2012]. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Produc-
t_Information/human/000480/WC500056557.pdf
50. Christoforidou A, Pantelidou D, Anastasiadis A, Goutzouvelidis A, Margaritis D,
Kotsianidis I, et al. Hydroxyurea and anagrelide combination therapy in
patients with chronic myeloproliferative diseases resistant or intolerant to
monotherapy. Acta Haematol. 2008;120:1958.
51. Wernig G, Kharas MG, Okabe R, Moore SA, Leeman DS, Cullen DE, et al. Efcacy
of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of
JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. 2008;13:31120.
52. Pardanani A, Tefferi A. Targeting myeloproliferative neoplasms with JAK inhi-
bitors. Curr Opin Hematol. 2011;18:10510.
53. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, Pardanani AD, Cortes-Franco J, et al. Safety
and efcacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelobrosis. N Engl J
Med. 2010;363:111727.
54. Gangat N, Wolanskyj AP, Schwager S, Tefferi A. Predictors of pregnancy out-
come in essential thrombocythemia: a single institution study of 63 pregnan-
cies. Eur J Haematol. 2009;82:3503.
55. Melillo L, Tieghi A, Candoni A, Radaelli F, Ciancia R, Specchia G, et al. Outcome of
122 pregnancies in essential thrombocythemia patients: a report from the
Italian registry. Am J Hematol. 2009;84:63640.
56. Passamonti F, Randi ML, Rumi E, Pungolino E, Elena C, Pietra D, et al. Increased
risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia
carrying the JAK2 (V617F) mutation. Blood. 2007;110:4859.
57. Griesshammer M, Struve S, Barbui T. Management of Philadelphia negative
chronic myeloproliferative disorders in pregnancy. Blood Rev. 2008;22:
23545.