Tuberculosis

Enfermedad infectocontagiosa, crnica progresiva, prevenible, curable y que puede

manifestarse de forma pulmonar y extrapulmonar. Causada por Mycobacterium
tuberculosis, es predominante en pulmones, puede afectar tambin el sistema
nervioso central, sistema linftico, sistema circulatorio, el sistema genitourinario,
el aparato digestivo, los huesos, las articulaciones e incluso la piel.

Historia
Primeras evidencias en restos seos humanos datados en torno a 5000 aos antes de
nuestra era.
Hipcrates la caracteriza por la supuracin y ulceracin pulmonar.
1803 Aloys Rudolph Vetter relaciona 3 tipos de enfermedad tuberculosa: inflamatoria,
tabes pulmonis y tisis.

En el s. XIX (Rev. Industrial) xodo rural - Grandes urbes (Hacinamiento, pobreza,

condiciones insalubres, mala ventilacin, propagacin de grmenes)

1869 Jean Antoine Villemin demuestra que la tuberculosis es contagiosa inoculando

material infectado humano en conejos de laboratorio.
1882 Robert Koch, aisla el Mycobacterium tuberculosis, (bacilo de Koch en su honor).

1890 Koch y Camille Gurin desarrollan la tuberculina (derivado proteico purificado del
bacilo).
(Depurado por Charles Mantoux como prueba diagnstica)

1921 Albert Calmette y Camille Gurin sintetizan la BCG de una variante atenuada de
Mycobacterium bovis.
1944 Albert Schatz y Selman Waksman descubren la estreptomicina.
Mycobacterium tuberculosis

M. tuberculosis
Bacteria intracelular aerobia estricta.
Forma de bastoncillo.
Mide: 0,5m x 0,3m.

Crecimiento: Oxgeno pH.

Sensible: Calor, luz solar, luz ultravioleta.
Multiplicacin: muy lenta (16-20 hrs)
Bacilo cido-resistente:
Resiste la decoloracin con alcohol y cido
Ante circunstancias adversas puede entrar en latencia y retrasar su multiplicacin de
das a aos.
Reservorio natural ser humano (sano o enfermo).

Membrana de la M. tuberculosis:

Especies
En la actualidad hay mas de 100 especies reconocidas o propuestas dentro del gnero
Mycobacterium. Estas especies causan un amplio espectro de infecciones humanas y
animales que varan desde lesiones localizadas hasta enfermedad diseminada.

En general se pueden clasificar en dos grupos principales sobre la base de diferencias

fundamentales en la epidemiologa y en su asociacin con la enfermedad: las
pertenecientes al complejo M. tuberculosis y las denominadas micobacterias no
tuberculosis.

Epidemiologa
Es una enfermedad que afecta a una tercera parte del mundo.
10 millones de personas presentan TB activa.
Fue llamada peste blanca, ya que hubo de 200- 700 muertes de cada 100,000.

Etiologa

El contagio de tuberculosis ocurre cuando la

persona sana inhala microscpicas gotas de
saliva procedentes del enfermo (llamadas
aerosoles), que se generan cuando este tose o
estornuda. Estas gotas con bacterias tienen un
tamao muy pequeo y llegan a zonas
profundas del pulmn de la persona sana,
donde podran proliferar dando lugar a la
enfermedad.

En los lugares cerrados, mal ventilados, estas gotas pueden acumularse en el

ambiente, alcanzando una gran concentracin y facilitando as la inhalacin de las
mismas. Es por este motivo que en las regiones o zonas en las que se vive en
condiciones de pobreza o hacinamientoes ms plausible el contagio de
tuberculosis. Aunque hay factores que determinan la probabilidad del contagio, como
las horas compartidas con el paciente en espacios cerrados, la virulencia de la bacteria
(Mycobacterium tuberculosis), o la propia susceptibilidad de la persona sana, se
acepta que contraer la enfermedad no es fcil, y que hace falta un contacto
prolongado para que exista un riesgo real de contagio (de manera orientativa, se
suelen determinar unas seis horas).
Respuesta inmune

El moco de la vas areas superiores es la primera lnea de defensa con la que se

enfrenta la micobacteria, ya que el moco contiene diversos efectores solubles como la
lisozima, lactoferrina, defensinas y catelicidinas.

Los efectores solubles surfactantes en las vas respiratorias bajas con los que se
puede encontrar la micobacteria son principalmente las protenas surfactantes A (SP-
A) y D (SP-D) que opsonizan al bacilo. La opsonizacin de Mycobacterium
tuberculosis por SP-A induce la fagocitosis por macrfagos, mientras que SP-D la
reduce. SP-A induce la expresin de CD206 (receptor de manosa) en macrfagos,
pero regula negativamente la produccin de intermediarios reactivos de nitrgeno
(IRNs), con un beneficio para el patgeno.
Los anticuerpos especficos pueden ser producidos contra Mycobacterium
tuberculosis por clulas B tipo 1 y 2 respectivamente. Los anticuerpos presentes en el
moco opsonizan al bacilo e incrementan su fagocitosis por macrfagos va receptores
Fc. El componente C3b de complemento es liberado por las clulas alveolares tipo II,
as como por macrfagos alveolares, los cuales contribuyen a la opsonizacin y
fagocitosis de la micobacteria
Una vez que la micobacteria pasa a vas respiratorias bajas ya sea opsonizada o no,
se encuentra con las clulas epiteliales y los macrfagos alveolares. El reconocimiento
del bacilo se da a travs de receptores que reconocen patrones moleculares (RRPM)
del bacilo tales como receptores de desecho, receptores de manosa, CD14, CD44,
DC-SIGN y receptores para opsoninas (receptores para protenas surfactantes,
receptores Fc y receptores de complemento).

El reconocimiento de lipoarabinoamana (LAM) y la lipoprotena secretoria de 19 kDa

de Mycobacterium tuberculosis es mediada por receptores parecidos a Toll (TLR) tipo
2 y 6 (TLR2 y TLR6) expresados en la membrana de macrfagos alveolares.
Componentes del sobrenadante de cultivo de Mycobacterium tuberculosis son
reconocidos por TLR4, mientras que el ADN micobacteriano por TLR9.
El estado inmunolgico del husped es fundamental en la interaccin husped-
parsito y determina el futuro de ambos. La micobacteria al igual que otras bacterias
intracelulares facultativas, tiene la capacidad de utilizar las clulas fagocticas para
multiplicarse. La interaccin de las micobacterias con el macrfago inicia con la unin
de la bacteria (o de sus componentes) los RRPM, lo cual se traduce en la entrada de
la micobacteria a la celula huesped, asi como tambien en la ctivacion de cascadas
intracelulares que conllevan a la produccin de citocinas. Las citocinas
proinflamatorias como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) y
factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) se producen en las etapas iniciales de la
infeccin, atraen los neutrfilos, linfocitos y macrfagos para que fagociten los bacilos
extracelulares, y adems generan un foco inflamatorio. Posteriormente, los linfocitos T
CD4 especficos se transforman en linfocitos Th1 bajo la influencia de IL-12 secretada
por los macrfagos. Estos linfocitos tras su activacin secretan otras citocinas,
principalmente interfern-gamma (IFN-g), el cual activar los macrfagos infectados,
inducir la produccin de intermediarios reactivos de nitrgeno y favorecer la
eliminacin de la bacteria. Sin embargo, mientras se desencadena esta respuesta
inmune innata, los bacilos se van diseminando hacia los ndulos linfticos regionales
y los vasos sanguneos. Se ha atribuido un papel importante en la resolucin de la
infeccin a las citocinas de Th1, mientras que las de clulas T cooperadoras tipo 2
(Th2) como la interleucina-4 (IL-4) e interleucina-10 (IL-10) no se han asociado con la
resolucin de la infeccin, pero si en el control del proceso inflamatorio que podra
afectar al hospedero, causando hasta la muerte.

La orientacin hacia una respuesta inmune tipo TH1 o TH2, parece estar relacionada,
con la naturaleza del ligando bacteriano y/o por la va del receptor de entrada a la
clula fagoctica. Investigaciones realizadas en nuestro laboratorio estimulando clulas
mononucleares (CMN) de individuos PPD (-) con dosis bajas y altas de M.
tuberculosis H37Rv y sus fracciones, demostraron que las protenas intracelulares son
excelentes inductoras de TNF-a, IL-2 e IFN-g, mientras que los polisacridos inducen
una respuesta de Th2, representada por IL-10. La respuesta inmune celular juega un
papel importante en la infeccin por M. tuberculosis. Los mecanismos celulares
efectores que co-adyuvan al control de la infeccin estn dados principalmente por el
macrfago y las clulas T (CD4 y CD8), aunque actualmente tambin se ha descrito
que el papel de las clulas dendrticas juega un papel importante en la inmunologa de
la tuberculosis.

Adems de estimular los macrfagos para matar las micobacterias, la respuesta TH 1

estimula la formacin de granulomas y necrosis caseosa. Los macrfagos activados
por IFN-gamma se diferencian a histiocitos epitelioides que caracterizan la respuesta
granulomatosa, y pueden fusionarse para formar clulas gigantes.

En muchas personas esta respuesta detiene la infeccin antes de una destruccin

tisular o enfermedad significativas. En otras personas la infeccin progresa debido a
edad avanzada o inmunosupresin, y la respuesta inmunitaria en marcha da lugar a
destruccin tisular debida a caseificacin y cavitacin. Los macrfagos activados
tambin segregan TNF que promueve el reclutamiento de ms monocitos. En
resumen, la inmunidad a M. tuberculosis est mediada principalmente por los linfocitos
TH 1 que estimulan a los macrfagos para que maten las bacterias.

La tuberculosis secundaria es el patrn de enfermedad que se observa en un anfitrin

previamente sensibilizado. Puede aparecer poco despus a la tuberculosis primaria,
pero lo suele hacer muchos aos despus de la infeccin inicial, generalmente cuando
se debilita la resistencia del anfitrin. Con ms frecuencia deriva de la reactivacin de
una infeccin latente, pero tambin guarda relacin con reinfeccin exgena en el seno
de deterioro de la inmunidad del anfitrin o cuando un gran inculo de bacilos
virulentos supera al sistema inmunitario del anfitrin. La reactivacin es ms
frecuente en reas de baja prevalencia, mientras que la reinfeccin tiene un importante
papel en regiones de contagio elevado.
Antgenos secretados por M. tuberculosis

M. tuberculosis presenta 30 diferentes sustancias antignicas que son capaces de

despertar reacciones de hipersensibilidad con destruccin celular.
Evasin de la respuesta inmune
M. tuberculosis inhibe la maduracin del fagosoma

La fagocitosis de M. tuberculosis es un proceso activo que depende de la interaccin

con diversos receptores de superficie expresados en las clulas presentadoras de
antgeno, ejemplos de estos receptores son el receptor 3 de complemento (CR3), el
receptor de manosa DC-SIGN y los receptores Fc. Sin embargo, cada uno puede tener
un efecto distinto en la sobrevida de M. tuberculosis una vez que se encuentre dentro
del macrfago. Se ha propuesto que la fagocitosis de patgenos a travs de receptores
Fc induce el estallido respiratorio y favorece la respuesta inflamatoria en macrfagos,
mientras que la fagocitosis dependiente de CR3 evita la activacin del macrfago.
Shilamada y colaboradores informaron que el receptor de manosa puede inducir
seales que inhiben la fusin fagolisosomal de una manera dependiente de
glucofosfolpidos. Por lo tanto, el receptor que utiliza M. tuberculosis para ingresar a la
clula hospedera puede ser una estrategia benfica que le ayuda a evadir su
eliminacin inmediata o a largo plazo. Una vez que la bacteria se encuentra en el
fagosoma se inicia un proceso de maduracin cuya finalidad es la fusin del fagosoma
con lisosomas. Los lisosomas contienen una gran cantidad de enzimas lticas que
trabajan a pH de 4.5 a 5, lo que favorece un ambiente cido idneo para la degradacin
de las partculas fagocitadas. No obstante, se ha demostrado que M. tuberculosis tiene
la capacidad de detener el proceso de maduracin fagosomal permaneciendo en un
estadio de fagosoma temprano. Inicialmente se observ que la falta de acidificacin
en los fagosomas que contenan a la micobacteria se deba a una exclusin de la
ATPasa vacuolar. La falta de acidificacin por exclusin de ATPasa vacuolar tiene
efectos negativos porque la degradacin y presentacin de antgeno no es eficiente.
En 2006, Singh y colaboradores demostraron que la ATPasa vacuolar es necesaria
para la degradacin de antgenos de M. tuberculosis, como el antgeno de 85 kDa.
Otra estrategia propuesta como responsable de evitar la fusin fagosoma-lisosoma fue
descrita por Ferrari y colaboradores, quienes demostraron que cerca de 90 % de los
fagosomas que contienen bacilos vivos retienen una protena denominada TACO
(tryptophane aspartate-containing coat protein, tambin llamada P57 o coronina 1). La
funcin de TACO es mantener unida la membrana plasmtica con el citoplasma celular
para de esta manera integrar las seales recibidas de manera extracelular con el
citoplasma. Otra observacin aportada por el grupo de Ferrari es que cuando el
macrfago fagocita a M. tuberculosis, la protena tubulina se disocia inmediatamente
de TACO y es liberada hacia el citoplasma, mientras que TACO permanece retenida
en el fagosoma. No es claro si TACO modifica la polimerizacin de la tubulina y en
consecuencia se inhiben algunas funciones de movilidad en el citoesqueleto, o si
TACO bloquea algn receptor importante para que se lleve a cabo la fusin. Otro
posible mecanismo de accin de TACO en la infeccin por M. tuberculosis fue
propuesto por Jayachandran y colaboradores; ellos sugirieron que TACO es capaz de
evitar la fusin fagolisosomal debido a que regula procesos de sealizacin
dependientes de calcio. As, una vez que el macr- fago ha sido infectado ocurre un
influjo normal de calcio, sin embargo, al estar TACO retenida en el fagosoma hay
ausencia de sta en el citoplasma, en consecuencia, en ausencia de esta molcula no
hay actividad de la calcineurina, la cual es necesaria para la fusin fagolisosomal. En
infecciones por Mycobacterium leprae se observ que la retencin de TACO se asocia
a productos de secrecin de la micobacteria en el fagosoma y no por una interaccin
directa con la micobacteria, por lo que sera interesante determinar si los productos de
secrecin de M. tuberculosis tambin son eficientes para retener a TACO. Se ha
propuesto que TACO permanece retenida en el fagosoma debido a que las
micobacterias patgenas liberan una enzima llamada LpdC (lipoamide dehydrogenase
C), la cual se une a TACO mediante interacciones dependientes de colesterol e IFN.
Otras protenas del macrfago son las llamadas Rab, las cuales son GTPasas de bajo
peso molecular que forman parte de la superfamilia de las protenas Ras y estn
relacionadas en el proceso de fusin de membranas y transporte vesicular. Estas
protenas se han identificado como marcadores importantes de la maduracin
fagosomal, por ejemplo: Rab5 se encuentra en fagosomas tempranos, mientras que
Rab7 en fagosomas tardos. Sun y colaboradores publicaron que la micobacteria
secreta un factor que inactiva la interaccin de Rab7 con RILP (Rab7-interacting
lysosomal protein), unin necesaria para que ocurra la fusin con los lisosomas.
Tambin existe evidencia experimental que sugiere que Rab14 es reclutada y
mantenida por largos periodos en los fagosomas que contienen M. tuberculosis; al
parecer la bacteria inhabilita a Rab14 para que promueva la interaccin fagosoma-
lisosoma. Recientemente, Master y colaboradores describieron que M. tuberculosis
expresa un gen denominado zmp1, el cual codifica para la metaloproteasa Zn(z+),
cuya funcin es evitar el procesamiento de la IL1 que promueve un efecto negativo
para la activacin del inflamosoma y esto a su vez retarda la maduracin fagosomal.
Sin embargo, Makino y colaboradores demostraron in vitro que cuando los monocitos
precursores de DC son incubados con IL1, la DC es ineficiente para estimular
linfocitos T. Por lo que la funcin de la IL1 en el contexto de la tuberculosis pulmonar
no es concluyente. Por otra parte, algunos glucolpidos de la pared micobacteriana
pueden interactuar con diversos receptores en la clula hospedera, importantes para
iniciar la respuesta inmune. Por ejemplo, los TLR pueden iniciar seales significativas
de activacin en la clula. Posterior a la interaccin TLR/ ligando se inducen seales
de activacin celular en donde participa la va de las MAPK cinasas. No obstante la
activacin de esta va, puede interferir con la fusin del fagosoma porque la va de las
MAPK cinasas converge con la va de las molculas EEA1 (early endosome
autoantigen 1) y Rab5, deteniendo el proceso de maduracin fagosomal.48 Al
respecto, Jung y colaboradores informaron que cuando se activa la va de las MAPK
como consecuencia de la interaccin de las glucoprotenas de 38 kDa de M.
tuberculosis con TLR2 o TLR4, se favorece la secrecin de citocinas proinflamatorias
como TNF e IL6. De manera ms reciente, Souza y colaboradores demostraron que
la acidificacin fagosomal es parcialmente dependiente de TLR2; la evidencia
experimental sugiere que el bloqueo de este receptor incrementa la acidificacin de
los fagosomas. Las citocinas tambin ejercen un efecto importante sobre el transporte
endoctico; se ha sealado que la citocina IL6 induce la expresin de Rab5, lo que
estimula compartimentos en etapas tempranas. Sobre esta misma citocina
previamente se inform que cuando es secretada por macrfagos infectados, tiene la
capacidad de inducir una respuesta subptima al IFN en macrfagos no infectados.
Adems de las funciones que se modifican en el macr- fago a consecuencia de la
infeccin por M. tuberculosis, se han estudiado componentes de la micobacteria que
pueden ser responsables de la inhibicin de la fusin fagolisosomal. Por ejemplo,
lipoarabinomanana (LAM) es un glucolpido de membrana secretado dentro del
fagosoma que contiene a la bacteria. Se ha propuesto que LAM inhibe la fusin
fagolisosomal debido a que tiene la capacidad de modificar tamao, peso y estructura
de los dominios raft ricos en colesterol-esfingomielina de las membranas
fagosomales; estas modificaciones impiden una fusin adecuada, aunque falta definir
si estos raft modificados estn involucrados para retener a la protena TACO en el
fagosoma. Existen informes donde clulas suprimidas de colesterol disminuyen su
capacidad de fagocitosis pero promueven una adecuada fusin fagosomal. Por otra
parte, la molcula fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3-P) es un lpido que se genera de
manera local en las membranas fagosomales y es el sitio de anclaje de protenas como
EEA1 y Hrs (early endosome antigen 1 y hepatocyte growth factor-regulated tyrosine
kinase substrate, respectivamente), las cuales estn involucradas en el proceso de
maduracin fagosomal, siendo necesaria la presencia de PI3-P en el fagosoma para
promover la fusin fagolisosomal. En este sentido, Vergne y colaboradores
demostraron que M. tuberculosis secreta al citosol la fosfatasa lipdica SapM, la cual
hidroliza al PI3-P, lo que promueve que continuamente PI3-P se est eliminando de
los fagosomas que contienen a la micobacteria, y en consecuencia no hay anclaje de
las protenas mencionadas para formar el fagolisosoma. Este mecanismo de exclusin
de PI3-P puede ser mediado principalmente por LAM. La protena PknG (eukaryotic-
like serine/threonine protein kinase G) de M. tuberculosis tambin es secretada dentro
del fagosoma y participa en la inhibicin de la fusin fagosomal por un mecanismo
poco claro. No obstante, Majlessi y colaboradores corroboran que la protena PknG
participa en la inhibicin fagosomal sin afectar la presentacin antignica restringida al
MHC-II. MacGurn y colaboradores demuestran que las micobacterias deficientes del
sistema de secrecin ESX-1 son menos eficientes para sobrevivir dentro del
macrfago y observaron que hay una fusin fagolisosomal efectiva, por lo que
proponen que las protenas liberadas por el sistema ESX-1 inhiben dicha maduracin.
Xu y colaboradores demuestran que a travs del sistema de secrecin ESX-1 en M.
marinum se liberan cuatro protenas: CFP10, ESAT6, MM1553 y Mh3881c, esta ltima
es homloga de Rv3881c en M. tuberculosis. Los autores sealan que la porcin c-
terminal de la protena Mh3881c es requerida para que sea secretada ESAT6 y
participe en la inhibicin de la fusin fagolisosomal.

Regulacin negativa de molculas MHC-II

Los linfocitos T CD4+ son una poblacin celular ampliamente estudiada en

tuberculosis pulmonar; reconocen antgenos peptdicos presentados por molculas
MHC clase II y posteriormente secretan citocinas tipo Th1 como TNF, IFN e IL2,
promoviendo la activacin y proliferacin de macr- fagos y otras poblaciones
linfocitarias. Hmama y colaboradores informaron que los macrfagos infectados in vitro
con M. tuberculosis disminuyen la expresin de MHC-II probablemente por un defecto
en el transporte endoctico. Posteriormente, Snchez y colaboradores observaron que
monocitos de sangre perifrica de pacientes con tuberculosis pulmonar tambin tienen
una expresin disminuida de MHC-II, especficamente la isoforma DR, aunque los
niveles ptimos fueron recuperados despus de iniciado el tratamiento
antituberculoso. La disminucin en la expresin de MHC-II disminuye la presentacin
de antgenos a los linfocitos T CD4+, en consecuencia hay menor activacin celular,
produccin de citocinas y reduccin de los mecanismos micobactericidas,
favoreciendo la sobrevida de M. tuberculosis dentro de los macrfagos infectados. Se
ha informado que los linfocitos T CD4+ de pacientes con tuberculosis pulmonar que
son activados por el complejo HLA-DR2/pptido-M. tuberculosis, regulan de manera
negativa la activacin de clulas citotxicas, dichos linfocitos TCD4+ reducen la
produccin de IFN e IL12, aunque se requiere mayor evidencia experimental para
determinar el papel de la isoforma DR2 en la infeccin por M. tuberculosis. En el
modelo murino se ha descrito que despus de la infeccin in vitro por M. tuberculosis
las DC no disminuyen la expresin de MHC-II, pero al igual que los macrfagos
infectados son ineficientes para activar a los linfocitos T CD4+ probablemente por una
respuesta disminuida al IFN. Diversa evidencia experimental demuestra que la va de
sealizacin dependiente de TLR2 es importante para que se responda de manera
deficiente al IFN. Se ha descrito que algunos antgenos de M. tuberculosis pueden
interactuar con TLR2, entre stos las lipoprotenas LpqH (19 kDa) y LprG. De manera
ms reciente se aisl una tercera protena denominada LprA, cuya funcin no es
completamente clara debido a que al estar en cocultivo con clulas dendrticas
promueve un incremento en la expresin de las molculas coestimuladoras CD80 y
CD86, pero cuando LprA se pone en contacto con macrfagos induce disminucin en
la expresin de molculas MHC-II y en consecuencia hay menor presentacin de
antgeno. Aunque la disminucin de molculas MHC-II es un mecanismo de defensa
que utiliza M. tuberculosis para sobrevivir y modificar la respuesta inmune, no es
completamente clara la participacin de los diferentes antgenos de M. tuberculosis y
su impacto en la expresin de MHC-II.

Necrosis versus apoptosis

Uno de los mecanismos que utiliza el hospedero para defenderse de M. tuberculosis

es la muerte celular por apoptosis, la cual puede ser desencadenada por dos vas
distintas: la intrnseca (dependiente de dao mitocondrial) o la extrnseca (dependiente
de receptores de muerte). La apoptosis depende de la activacin de una cascada de
protenas llamadas caspasas, las cuales mediante una serie de procesos enzimticos
degradan el ADN e inducen la formacin de cuerpos apoptticos que son fagocitados
por otras clulas para evitar que se libere el contenido intracelular. Otro tipo de muerte
celular es por necrosis, proceso que ocurre en menos tiempo y permite que el
contenido intracelular se libere debido a que la clula estalla. En la infeccin por M.
tuberculosis est ampliamente documentado que las cepas patgenas evaden
frecuentemente la apoptosis con la finalidad de disminuir la presentacin antignica y
favorecen la necrosis para facilitar la infeccin de nuevas clulas. Existen informes de
antgenos de M. tuberculosis que tienen la capacidad de inducir apoptosis, por
ejemplo, Lpez y colaboradores informaron que la porcin proteica de la lipoprotena
de 19 kDa induce apoptosis en clulas fagocticas por un mecanismo que depende de
la interaccin con TLR2 y de la participacin de la caspasa-8, pero no de la caspasa-
9. A diferencia de este informe, Lee y colaboradores describieron una apoptosis
independiente de caspasas y al parecer dependiente de proteasas lisosomales, que
puede observarse cuando infectan macrfagos murinos con alto MOI (multiplicities of
infection). Al respecto, OSullivan y colaboradores coinciden en que altos MOI de
infeccin promueven una apoptosis independiente de caspasas pero no la apoptosis
clsica, ya que carece de caractersticas fundamentales de este proceso, por ejemplo,
no ocurre la fragmentacin nuclear. fectados fue descrito por Chen M y colaboradores,
quienes demuestran que la cepa patgena H37Rv promueve la formacin de un poro
mitocondrial que afecta a la membrana interna y externa de la mitocondria, lo que
ocasiona prdida del potencial de membrana y en consecuencia se genera un
gradiente de protones que altera la cadena respiratoria, esto aumenta la produccin
de anin superxido y, finalmente, la muerte por necrosis. Park JS y colaboradores
concluyeron que las clulas fagocticas infectadas con cepas clnicas virulentas moran
en su mayora por necrosis. Otras tcticas que utiliza M. tuberculosis para inhibir el
proceso apopttico han sido analizadas a travs del estudio de ciertos genes. En 2007
se identific el gen nuoG que solo est presente en las cepas patgenas de M.
tuberculosis, el cual al parecer le confiere la propiedad de evadir la apoptosis en
macrfagos infectados. El mecanismo de evasin puede estar asociado a la
sobreexpresin de la molcula antiapopttica Mcl-1, cuya funcin es promover la
integridad de la membrana mitocondrial. Parece que solo las cepas patgenas como
H37Rv son capaces de inducir la sobreexpresin de Mcl-1. Asociado al incremento en
la expresin de Mcl-1 se ha encontrado que hay disminucin en el RNAm para Fas,
proceso que favorece la proliferacin bacteriana intracelular. En diversos modelos de
infeccin con M. leprae se ha descrito que aunado al incremento de Mcl-1, la bacteria
es capaz de inducir disminucin de las molculas proapoptticas Bad y Bax, siendo
necesario realizar una caracterizacin completa de las diferentes molculas
involucradas en un proceso de apoptosis durante la infeccin por M. tuberculosis, lo
cual puede facilitar el desarrollo de futuros blancos teraputicos para inducir apoptosis,
evitar la muerte por necrosis y un mejor control en la replicacin de M. tuberculosis.
Eliminacin de M. tuberculosis

Reconocimiento de antgenos micobacterianos por linfocitos T CD8+ restringidos a

CD1

La respuesta inmune ante M. tuberculosis es dependiente de clulas T y comprende

no solamente a los linfocitos T CD4+ y CD8+ convencionales, sino que incluye de
manera especial a aquellos linfocitos que reconocen glicolpidos presentados por CD1.
Estos linfocitos T que pueden reconocer glicolpidos presentados por molculas CD1,
producen citocinas como: IFN, IL4 y TNF, adems de presentar importante
actividad citoltica. El IFN muestra un efecto sinrgico con el TNF para activar a
los Macrfagos, lo cual lleva a la muerte de las micobacterias. La activacin de los
linfocitos T tipo NK induce la activacin de clulas del sistema inmune innato como las
clulas "natural killer" (NK) y las clulas dendrticas, as como la expresin de
molculas coestimuladoras. Por otra
parte, esta subpoblacin de linfocitos
puede dirigir la inmunidad mediada por
clulas contra bacterias intracelulares
que requieren la lisis de clulas
infectadas as como la muerte del
patgeno. Los linfocitos T tipo NK
activados pueden por s mismos lisar a
sus clulas blanco por tres vas
principales: primero, citotoxicidad por
exocitosis de grnulos que contienen perforina y granzima; segundo, citotoxicidad
mediada a travs del sistema Fas/FasL y tercero, actividad microbicida directa,
liberando grnulos que contienen granulisina. Adems se ha propuesto que esta
subpoblacin celular puede contribuir a la inmunidad antimicobacteriana gracias a su
capacidad para activar a las clulas NK y la produccin de citocinas. En la figura 1
podemos observar un macrfago alveolar infectado por M. tuberculosis en interaccin
con un linfocito T CD8+ tipo NK (que coexpresa la molcula CD57, marcador
caracterstico de clulas NK). Los linfocitos T CD8+ tipo NK tienen la capacidad de
reconocer antgenos lipdicos presentados por molculas CD1 y una vez que son
activados puede ejercer acciones bactericidas por diferentes mecanismos como
citotoxicidad mediada por grnulos (perforina, granzimas y granulisina) o citotoxicidad
directa a travs del sistema FasFasL.

Diseminacin

Si un ganglio linftico infectado crosiona un bronquio, el material caseoso tuberculoso

que contiene bacilos vivos pasa a bronquios y bronquiolos por gravedad, diseminando
la infeccin a los campos pulmonares ms alejados, donde se desarrollan lesiones
granulomatosas caseosas confluentes. Este tipo de evolucin se conoce como
consuncin galopante y suele ser rpidamente letal.

Si el ganglio linftico cascificante al crecer crosiona la pared de un vaso, los bacilos

del tubrculo son transportados por el torrente sanguneo a muchas partes del cuerpo,
incluido el resto del pulmn, produciendo una tuberculosis miliar.

Tuberculosis miliar sistmica

La diseminacin en este tipo de TBC se da por la circulacin arterial sistmica, es

decir, es un tipo de TBC extrapulmonar, pudiendo sembrar la infeccin en el hgado,
bazo, suprarrenales, mdula sea, meninges, riones, trompas de Falopio y epiddimo
(los principales).
Tuberculosis endobronquial, endotraqueal y larngea

Se origina como consecuencia de la diseminacin linftica o por el material infeccioso

expectorado. La mucosa de las vas areas se encuentra taponado por lesiones
granulomatosas pequeas.

Tuberculosis aislada
Puede presentarse en cualquier rgano como consecuencia de la diseminacin
hematgena, suele ser la manifestacin inicial. Los rganos frecuentemente afectados
son las meninges (meningitis tuberculosa), los riones (TBC renal), las suprarrenales,
los huesos (osteomelitis), y las trompas de Falopio (salpingitis). Si se infectan las
vrtebras se denomina Enfermedad de Pott.
Linfadenitis

La diseminacin a travs de las vas linfticas tambin puede originar linfadenitis, que
es la manifestacin extrapulmonar mas frecuente de la TBC extrapulmonar,
generalmente se da en la zona cervical de forma localizada y unifocal. Frecuentemente
en individuos inmunosuprimidos, HIV-positivos, la linfadenitis es multifocal, sistmica,
con afectacin tanto pulmonar como de otros rganos.

Manifestaciones clnicas
Tos por ms de 15 das.
Prdida de peso.
Fiebre
Sudoracin nocturna
Decaimiento
Hemoptisis

Diagnstico
Baciloscopia

Mtodo antiguo.
Econmico y rpido.
Visualizacin del BAR.
Ms importante para el diagnstico

Cultivo

Pacientes con 2 Baciloscopas(-) y criterios clnicos.

Pacientes con comorbilidades.
Fracasos del tto.
Recuperaciones de abandonos por segunda vez.

Rx de trax

Mtodo costoso.

Alta sensibilidad y baja especificidad.

TAC es til e importante en el diagnstico de la TB infantil.

ElLISA
Ensayo inmunocromatogrfico
Pruebas relacionadas a la respuesta inmunohumoral y especifica del husped
Determinacin del IFN gamma
Prueba tuberculina

La prueba cutnea de la tuberculina se realiza inyectando 0.1 ml de derivado

proteico purificado de la tuberculina (PPD) en la cara anterior del antebrazo.
Esta inyeccin se debe aplicar con una jeringa de tuberculina, colocando el bisel
de la aguja hacia arriba. Cuando se aplica correctamente, la inyeccin debe
producir una elevacin leve de la piel (una roncha) de 6 a 10 mm de dimetro.
 La reaccin a la prueba cutnea debe revisarse entre 48 y 72 horas despus de
administrada. El paciente que no vuelva en un lapso de 72 horas para que le
revisen la reaccin en la piel necesitar realizarse una nueva prueba.
La reaccin debe medirse en milmetros de induracin (rea palpable, elevada,
endurecida o con hinchazn). La persona que interpreta la prueba no debe
medir el eritema (enrojecimiento). El dimetro del rea de induracin debe
medirse a lo ancho del antebrazo (perpendicular al eje largo).
La induracin de 15 milmetros o ms se considera una reaccin positiva en
todas las personas, incluso en las que no tengan factores de riesgo conocido
de tuberculosis.

Tratamiento
Primera lnea: Isoniazida, rinfapicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina

Segunda lnea: aminoglucosidos, fluorquinolonas, capreomicina, etionamida, cido

paraaminosalicilico y cicloserina

Isoniazida: Inhibe sntesis de Acido miclico (Crecer, Dividirse, Viabilidad)

Es la idrazida de cido isonicotinico. Actividad especfica M. tuberculosis. CMI:

0,025 0,5 microgramos/mL
Bactericida en bacilos en fase de crecimiento rpido, tanto extracelulares como
intracelulares.
Bacteriosttica en bacilos de estado de reposo.
La resistencia suele identificarse de un tratamiento de isoniazida sola.

Rimfapicina: inhibe sntesis de ARN mensajero. (Desaparece los ribosomas de los

bacilos)

Derivado semisintetico.
Rimfapicina B obtenida de Streptomyces mediterrnea
Amplio espectro. Micobacterias tpicas y atpicas, bacterias gram + y gram

Etambutol: inhibe lipidos de membrana (arabinogalactano). (Crecimiento)

Sinttico, acta en la fase de crecimiento de las micobacterias

M. tuberculosis, M. bovis, M. kanssaii y unas atipicas
Accin bacteriosttica.
Estrectomicina: Inhibe la sntesis proteica bacteriana.

Aminoglucosido, primer tuberculosttico

 Bactericida, bacteriosttico
Desarrolla resistencia con rapidez si se administra solo.
Administracin: VP .

Pirazinamida: Inhibe la sntesis de cidos grasos.

Anlogo de la nicotinamida
Actividad antituberculosa en medio acido
Se desconoce su mecanismo de accin.

Etionamida: Interfiere con la sntesis de protenas.

Acido isonicotinico
Actividad bacteriostatica
Ab. V.O. distribucin amplia, BHE, alcanza LCR.

Cicloserina: Inhibe la sintesis de acidos micolicos.

Producido por Streptomyces Orchidaceus

Anlogo de la D- serina.
Capacidad bacteriosttica, con. 5-20 mg/L
Bibliografa
Anatoma Patolgica. Stevens A., Lowe J. Segunda edicin. Editorial Harcourt

Manual para el diagnstico bacteriolgico de la tuberculosis. Organizacin

Panamericana de la Salud. Reserva Regional de la OMS. 2008
http://www.anmm.org.mx/GMM/2009/n4/58_vol_145_n4.pdf
http://www.scielo.org.ve/pdf/ic/v49n3/art12.pdf
www.sergas.es/cas/Publicaciones/Docs/SaludPublica/PDF-2233-es.pdf
http://scielo.sld.cu/pdf/vac/v18n3/vac04309.pdf
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-
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http://www.respyn.uanl.mx/viii/4/ensayos/tuberculosis.htm

Enfermedades infecciosas. Tuberculosis. Gua para el equipo de salud. Ministerio de

la Salud de la Nacin. Argentina; 2009.
https://www.cdc.gov/tb/esp/publications/factsheets/testing/skintesting_es.htm

Gua de diagnstico, tratamiento y prevencin de la tuberculosis. Hospital

Muiz/Instituto Vaccarezza. 2010.
www.intramed.net/userfiles/2011/file/Maria/guia_tuberculosis.pdf
www.seimc.org/control/revisiones/micobacterias/Epitbc.pdf
UNIVERSIDAD JUREZ DEL ESTADO DE
DURANGO

Facultad de Ciencias Qumicas

Inmunologa

Mycobacterium tuberculosis

Estefany Lizeth Guerrero Flores

1011252

EHDL. Jos Luis Rios Bauelos