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RESUMO ABSTRACT
Um artigo de atualizao do conhecimento sobre osteoporose An article regarding the latest understanding of osteoporosis
corre o risco de ficar desatualizado precocemente, devido ao (OP) runs the risk of quickly becoming obsolete due to the
grande interesse que o estudo e a pesquisa sobre OP desper- fact that research and studies about OP today are generating
tam hoje nos pesquisadores, nas indstrias farmacuticas e de a great amount of interest in researchers, the pharmaceutical
equipamentos, nos governos, e at na OMS. Todo ortopedista and medical equipment industries, governments, and even the
conhece a OP pelo seu efeito mais deletrio, a fratura osteo- WHO. Every orthopedist knows OP by its most deleterious ef-
portica (FxOP). Por ser uma patologia de quadro clnico no fect, the osteoporotic fracture (FxOP). OP without a fracture
especfico a OP sem fratura no levanta suspeita. A FxOP tem does not arouse suspicion because it is a pathology with a
um custo econmico (pelo tratamento), social (por suas seque- nonspecific clinical profile. The FxOP has an economic cost
las) e mdico (por bitos). Muitas fraturas poderiam ser evita- (for treatment), a social cost (for its sequelae), and a medi-
das pelo diagnstico da OP antes da primeira fratura e, ento, cal cost (for deaths). Many fractures could be avoided by a
muitas incapacidades temporrias e definitivas poderiam ser diagnosis of OP prior to the first fracture and, therefore, many
evitadas, muitas vidas poderiam ser salvas. O conhecimento temporary and permanent disabilities could be avoided and
dos fatores de risco para osteoporose desperta a suspeita e a many lives saved. Awareness of the risk factors for osteopo-
densitometria ssea ajuda no diagnstico. O tratamento deve rosis raises suspicion and bone densitometry aids diagnosis.
ter por base a fisiopatologia da doena. Assim, na preveno Treatment should be based on the physiopathology of the dis-
ou no tratamento da OP, devemos diminuir a atividade do os- ease. Likewise, in prevention or in treatment of OP, we should
teoclasto ou aumentar a atividade do osteoblasto, ou os dois. O reduce the activity of osteoclasts or increase the activity of
tratamento ideal aquele que diminui a incidncia de fraturas osteoblasts, or both. Treatment that reduces the incidence of
por melhorar a geometria do osso e sua microarquitetura. O fractures by improving bones geometry and microarchitecture
tecido sseo recm-formado deve ter boa qualidade celular e is ideal. Newly formed bone tissue must have good cellular
de matriz, mineralizao normal com boa proporo entre osso and matrix quality as well as normal mineralization, a good
mineralizado (resistente mecanicamente) e no mineralizado ratio of mineralized (mechanically resistant) bone to non-
(flexvel) e sem acmulo de danos. O tratamento ideal deve mineralized (flexible) bone, and no accumulated damage. The
ter taxa de remodelao positiva e efeito teraputico rpido ideal treatment should have a positive rate of remodeling and
e duradouro. Este efeito deve ser facilmente detectvel. Deve fast and lasting therapeutic effects. This effect must be easily
ser seguro. detectable. It must be safe.
Mdico Ortopedista do Grupo de Doenas Osteometablicas do Instituto de Ortopedia e Traumatologia do HC/FMUSP; Presidente do Comit de Doenas Osteometablicas
e Degenerativas da SBOT e Presidente da Associao Brasileira Ortopdica de Osteometabolismo (ABOOM).
desta massa ssea. Um caso conhecido o do aumento O osso um tecido vivo que sofre constantemente
da DMO densitomtrica pelo uso do fluoreto de sdio, um processo de troca de tecido antigo por tecido novo.
muito usado no passado no tratamento da osteoporose O mediador deste processo o ostecito. De tempos em
radiolgica, que promovia maior fragilidade ssea. Ou- tempos (mais ou menos mil dias) o ostecito entra em
tro exemplo o do estrncio, presente no ranelato de apoptose, isto , a morte programada da clula. Na proxi-
estrncio, promissor meio de tratamento da osteoporose, midade da apoptose ele produz sinalizadores para que c-
que, por sua maior massa atmica e maior raio atmico, lulas mesenquimais pluripotentes formem osteoblastos.
promove maior DMO densitomtrica pela maior atenu- Estmulo semelhante ocorre quando o osso subme-
ao do feixe de raios-X do densitmetro. tido a esforos fsicos para os quais no est prepara-
Certamente os pacientes classificados como portado- do. Seja por presses sobre as protenas da membrana
res de osteoporose densitomtrica tm maior taxa de celular(10), seja pela estimulao do clio primrio, orga-
nela do ostecito que detecta estas tenses, h sinaliza-
incidncia de fraturas que os demais, e esta taxa inver-
samente proporcional DMO. Mas o nmero de fraturas o s clulas mesenquimais para formar osteoblastos.
osteoporticas muito maior entre os classificados como O osteoblasto produz o fator RANK (Receptor Ac-
osteopnicos densitomtricos, e mesmo os normais tivator of Nuclear factor Kappa beta) que sinaliza para
densitomtricos sofrem fraturas osteoporticas em grandeas clulas hematopoiticas formarem osteoclastos e tam-
nmero. Isto ocorre porque as populaes normal e os- bm ativa a borda em escova destes osteoclastos.
teopnica so maiores que a populao osteoportica(6). Em 20 dias os osteoclastos reabsorvem parte do tecido
Um problema srio de sade pblica ento identifi- sseo, formando as lacunas de Howship. Agora os osteo-
car a pessoa no portadora de OP densitomtrica, porm blastos iro preencher estas lacunas com matriz proteica
suscetvel de vir a ter uma fratura osteoportica. Atu- e finalmente nela depositaro cristais de hidroxiapatita.
almente h um ndice epidemiolgico sendo estudado, Este processo demora 180 dias para ser completado.
sob o patrocnio pela OMS, o ndice FRAX (Fracture Havendo distrbio deste remodelamento, pela maior
Assessment Tool)(7), que avalia estatisticamente os fato-ao proporcional do osteoclasto em relao ao oste-
res de risco de uma pessoa, e os valoriza, e nos dar a oblasto, haver uma pobre formao de tecido sseo
chance, em porcentagem, da pessoa estudada vir a ter que, dependendo da gravidade, poder ser osteopenia
uma fratura osteoportica em 10 anos(8). No Brasil j ou osteoporose.
h estudos em andamento visando o estabelecimento do Assim, na preveno ou no tratamento da OP, deve-
ndice FRAX para a populao brasileira. mos diminuir a atividade do osteoclasto ou aumentar a
Em estudos clnicos com pacientes tratados com bis- atividade do osteoblasto, ou os dois.
fosfonatos orais e controlados com placebo, a perda de Parece ideal estimular a formao ssea estimulando
massa ssea densitomtrica do grupo placebo acompa- a ao dos ostecitos ou dos osteoblastos, mas estes esti-
nhada de aumento da incidncia de fraturas, e o ganho mulam os osteoclastos, que agem em 20 dias, enquanto
de massa ssea densitomtrica at 5% acompanhado os osteoblastos iro gastar 180 dias para reparar a lacu-
de diminuio proporcional desta incidncia. Acima de na deixada pelo osteoclasto. Isto explica porque certos
5%, a diminuio da prevalncia de fraturas se mantm, tratamentos anablicos, isto , que estimulam os osteo-
blastos, nem sempre alcanam os resultados esperados.
mas sem diminuio proporcional ao ganho de massa
ssea densitomtrica(9). So tratamentos anablicos: a atividade fsica, o cal-
citriol (vitamina D), a associao clcio + calcitriol,
esteroides anabolizantes, hormnio de crescimento, o
TRATAMENTO
paratormnio (PTH) e seu derivado, a teriparatida e o
Estabelecido o diagnstico de OP e estabelecido o ranelato de estrncio.
risco de uma FxOP, deve-se decidir pelo tratamento So tratamentos anticatablicos, isto , que inibem
profiltico e/ou pelo curativo. A maior parte das inter- a ao do osteoclasto: a atividade fsica, a associao
YHQo}HVVHUYHDRVGRLVREMHWLYRVeyEYLRTXHTXDQGR clcio + calcitriol, os metabolitos ativos do calcitriol, as
se faz a preveno ou o tratamento da OP tambm est terapias de reposio de estrgeno (TRE) e de reposio
se fazendo a preveno da FxOP. hormonal (TRH), os SERMs (estimuladores seletivos
Antes de discutirmos os tratamentos, vamos relem- dos receptores de estrgeno), os bisfosfonatos, a osteo-
brar a REMODELAO SSEA. protegerina (OPG) e o ranelato de estrncio.
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renal do clcio urinrio. Eles tm vida muito curta e Terapia de reposio hormonal e estrognica
por isso no so dosados. O calcidiol dosvel e deve (TRH e TRE)
permanecer entre 32 a 100ng/mL de soro(13). Solicitar So eficientes na preveno da OP ps menopausa,
ao laboratrio como 25-OH-Vitamina D srica. Para mas no em seu tratamento. Devem ser iniciadas logo
manter este nvel o ideal a ingesto de 800 a 1.200UI aps a menopausa e controladas por ginecologista de-
de vitamina D3 por dia. vido aos seus potenciais efeitos adversos. O maior pro-
H vrias formulaes no comrcio. Quando associa- blema o aumento da ocorrncia de cncer de mama,
da ao clcio, em geral h 200UI/comprimido. Existem alm dos distrbios tromboemblicos.
outras preparaes que associam o colicalciferol com
o palmitato de retinol (vitamina A) e o alfatocoferol SERMs
(vitamina E). Por exemplo, o Ad-til tem 250UI de Vita- Os SERMs ou moduladores seletivos de receptores
mina D e 1.250UI de vitamina A por gota (40gotas/ml). de estrgenos so usados quando as pacientes tm risco
Usa-se 40gotas por dia para repor a concentrao ideal aumentado para cncer de mama. Eles inibem os re-
no soro (por cerca de trs meses) e 40gotas por semana ceptores de estrgeno da mama e do tero, protegendo
para a manuteno. estes dois rgos da ao deletria do estrgeno. O mais
A associao de clcio e vitamina D eficiente na usado o citrato de tamoxifeno.
diminuio da incidncia de fraturas(14). Para a preveno e tratamento do OP, em substituio
Esteroides anabolizantes e hormnio de TRH, foram desenvolvidos outros SERMs, com ao
crescimento de estimulao estrognica sobre os receptores de estr-
geno do osso, aparelho cardiovascular e lipdeos. Assim,
Atuam melhorando a formao da matriz proteica e previnem e tratam a OP, previnem a hipercolesterolemia
na estimulao dos osteoblastos. Devido aos seus efeitos e as placas ateromatosas vasculares, e no estimulam o
adversos so pouco utilizados. Na OP secundria por desenvolvimento de cncer de mama e tero. So eles
hipogonadismo masculino o uso de metil testosterona o cloridrato de raloxifeno e o lasofoxifeno.
pelos urologistas frequente e eficiente.
Bisfosfonatos
Teriparatida e PTH
Bisfosfonatos (ou geminal bisfosfonatos) so polifos-
O paratohormnio formado por 84 aminocidos dis- fatos que tm pelo menos uma conexo P-C-P (fsforo
postos em cadeia linear. A teriparatida seu homlogo, s carbono fsforo) na molcula. Foram sintetizados
com os aminocidos 1 ao 34, obtido pela tcnica do DNA pela primeira vez por Menschutkin em 1865 como anti-
recombinante. Os dois, quando administrados de forma corrosivos industriais. Mais tarde passou-se a utiliz-los
contnua, aumentam a ligao do RANK (RANKL) ao como amaciantes de guas duras (guas alcalinas) em
pr-osteoclasto estimulando a replicao do mesmo e lavanderias e nas tubulaes de guas (para impedir a
ao osteoclasto estimulando sua ao de reabsoro de deposio de carbonato de clcio nos encanamentos).
tecido sseo. So ento grandes reabsorvedores de osso Em 1968 Fleish e Russel descobriram o pirofosfato
(ostete fibrosa cstica). Porm, quando usados de forma no plasma e na urina e, em 1970, descobriram que o
diria, em pequenas doses, inibem o sistema RANKL e pirofosfato inibe a precipitao do carbonato de cl-
aumentam a OPG, inibindo ento a reabsoro ssea. cio nos vasos e vias urinrias sendo, portanto, nosso
Neste caso, tambm estimulam a replicao e atividade amaciante biolgico. Pelo uso clnico que j se fazia,
do osteoblasto endostal e periostal. Com isto: aumentam desde 1968, do etidronato em doenas osteometablicas,
a espessura da cortical, aumentam a seco transversa do passaram a investigar o uso dos bisfosfonatos em OP e
osso e aumentam a espessura e conexo das trabculas(15). doena ssea de Paget.
Isto d mais resistncia mecnica ao osso(16)eXVDGRVRE Os bisfosfonatos tm uma molcula formada por um
a forma de microinjees subcutneas dirias por meio carbono central em que esto ligados dois radicais fosfa-
de uma caneta com 28 doses. Est muito indicada em to mais um radical R1 (o ideal que seja uma hidroxila)
pacientes com alto risco de fraturas e/ou refraturas(17). e um radical R2 (o ideal que tenha uma cadeia cclica
Atualmente muitos estudos vm sendo desenvolvidos e um tomo de nitrognio neste radical). Dependendo
procurando associar o uso da teriparatida concomitante- da formao espacial desta molcula, ela tem mais ou
mente ou sequencialmente com antirreabsortivos(18-20). menos capacidade de adsoro molcula de hidroxia-
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patita. Sabe-se que a cadeia P-C-P com uma hidroxila modo de ao e diferentes na potncia da ao, os bis-
em cada um destes tomos a melhor formao para a fosfonatos atuam diferentemente na remisso da oste-
adsoro do bisfosfonato hidroxiapatita. oporose densitomtrica e na diminuio da prevalncia
Esta adsoro importante porque o osteoclasto, ao de fraturas.
reabsorver o tecido sseo, absorve tambm o bisfosfo- Aparentemente, a maior qualidade do alendronato
nato. Dentro do citoplasma do fagcito os bisfosfonatos a experincia clnica acumulada. Como foi a primei-
aminados (aqueles que tm nitrognio no radical R2) ra droga eficaz contra a osteoporose usada h mais
atuam na cadeia do mevalonato inibindo uma enzima, a tempo e por um nmero maior de pessoas. Seu maior
farnesilpirofosfatosintase (FPPS). Esta enzima promove problema so os similares, no testados clinicamente,
a tranformao do geranilpirofosfato em geranilgeranil- porm muito receitados, em substituio do sal original.
pirofosfato e farnesilpirofosfato. Estes metabolitos pro- Outro problema a suspeita atual de provocar fraturas
movem a prenilao das pequenas protenas essenciais por forte inibio da remodelao ssea (frozen bone)
para a funo da borda em escova e para a sobrevivncia quando usado por longo tempo. Foi testado na dose de
do osteoclasto. Assim, interrompendo a cadeia do meva- 10mg dirios, por via oral. Um estudo ponte mostrou
lonato inibe-se a funo osteoabsortiva do osteoclasto. que a dose de 70mg por semana tambm eficiente
Os bisfosfonatos utilizveis na teraputica da OP como inibidor da incidncia de FxOPs. Recentemente
diferenciam-se pela capacidade de adsoro ao cristal foi lanado com 70mg e 2.800UI de vitamina D3 para
da hidroxiapatita e potncia com que inibem a funo uso semanal e est para ser lanada a apresentao com
dos osteoclastos. 5.600UI, tambm para uso semanal.
Os bisfosfonatos registrados no Brasil para o trata- O risedronato o segundo mais usado em tempo de
mento da osteoporose so: o alendronato de sdio, o uso e tamanho da populao usuria. Sua maior quali-
pamidronato de sdio, o risedronato de sdio, o ibandro- dade a comprovada rapidez de ao e a eficcia an-
nato de sdio e o cido zoledrnico. Se considerarmos tifratura multisstio com destaque para as fraturas de
a potncia antirreabsortiva comparando ao etidronato quadril, demonstrada em estudo clnico especfico, o
(como 1), teremos o alendronato como 1.000 vezes, o estudo Hip(22). Foi testado e lanado originalmente na
risedronato como 5.000 vezes, e o ibandronato e o cido dose de 5mg dirios para uso oral. Um estudo ponte
zoledrnico como 10.000 vezes. Quanto capacidade de demonstrou sua eficcia com o uso semanal de 35mg
adsoro, a constante de afinidade de adsoro do eti- e, agora, um novo estudo ponte demonstra sua validade
dronato 1,2; do risedronato 2,2; do ibandronato 2,3; para o uso mensal de 150mg(23).
do ibandronato 2,9; e do cido zoledrnico 3,4(21). A maior qualidade do ibandronato sua formulao
Os bisfosfonatos de uso oral tm baixa solubilidade com 150mg, para uso oral mensal. J foi demonstrado
e, por isso, devem ser administrados em jejum, com um que os bisfosfonatos orais podem ser administrados em
copo de gua pura (no recomendada gua mineral). O doses maiores e com intervalos maiores, mantendo seu
paciente deve ser mantido em jejum por mais meia hora. efeito na avaliao densitomtrica. Originalmente foi
Como so agressivos para a mucosa esofgica o paciente lanado com 2,5mg para uso oral dirio.
no deve deitar-se na primeira meia hora, para aguardar O cido zoledrnico difere dos demais citados por
o esvaziamento gstrico e evitar o refluxo esofgico. ser de uso endovenoso, em dose anual. Tambm tem
Apenas 1% absorvido (0,6% para o ibandronato). um estudo especfico em pacientes com fratura do qua-
Destes, 51% so eliminados por via renal, sem metabo- dril, o estudo Horizon RFT(24), no qual houve menor
lizao e 49% so adsorvidos hidroxiapatita, princi- incidncia de fraturas recorrentes no grupo droga ativa
palmente no osso novo. Quando liberados na corrente e o grupo tratado teve maior sobrevida que o grupo
sangunea, pela morte do osteoclasto ou por desad- placebo. Por esta razo e pela vantagem de poder ser
soro, so novamente adsorvidos hidroxiapatita. usado em paciente acamado, muito indicado para uso
Alguns, como o risedronato, tm maior desadsoro, em pacientes recm-operados de fraturas do fmur pro-
o que explica sua melhor distribuio por todo o tecido ximal. Tem tambm a vantagem da aderncia ao trata-
sseo e seu efeito multisstio. mento em funo da posologia anual. Atualmente re-
Provavelmente estas diferenas j conhecidas, e ou- gistrado apenas para tratamento, mas o fabricante est
tras ainda no conhecidas, fazem a diferena de ao aguardando liberao para uso tambm em preveno
antifratura dos vrios bisfosfonatos. Semelhantes no da osteoporose.
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DIAGNSTICO E TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE
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