Los New Engl y el diario de medicina

Artculo de revisin

Trastornos de lquidos y electrolitos

Julie R. Ingelfinger, MD, Editor

Molecular Fisiologa del balance hdrico

Mark A. Knepper, MD, Ph.D., Tae-Hwan Kwon, MD, Ph.D.,
y Soren Nielsen, MD, Ph.D.

T
Desde el Laboratorio de Biologa epitelial Systems,
National Heart, Lung, and Blood Institute, National
balance de agua tains durante las variaciones en el consumo de agua y las prdidas no renales de agua. El
Institutes of Health, Bethesda, MD (MAK); del
fracaso l
dehipotlamo-neurohipfisis-renal
este mecanismo es comn en pacienteseje normalmente
hospitalizados, man-a una variedad de trastornos del balance Departamento de Bioqumica y Biologa Celular de la
y da lugar
hdrico. En este artculo, comenzamos por Review-ing los principios clsicos, integradores de balance de agua en los Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de

mamferos y luego usar este modelo clsico como marco para analizar los genes y productos genticos (teins pro) que Kyungpook, Daegu, Corea del Sur (T.-HK); y el
Instituto de Medicina y Tecnologa de la Salud,
participan en el equilibrio de agua. De este modo, nuestro objetivo es proporcionar a los mdicos una base mecnica Universidad de Aalborg, Aalborg, Dinamarca (SN).
de decisiones con respecto al diagnstico y tratamiento de trastornos del equilibrio en agua. solicitudes de reimpresin al Dr. Knepper en los
Institutos Nacionales de la Salud, 10 Center Dr., Bldg.
10, Rm. 6N307, Bethesda, MD 20892 a 1603, o al
knep @ hlice. NIH. gov.
La regulacin del balance de agua se rige por una alta ganancia de realimentacin mecanismo que
implica el hipotlamo, la neurohipfisis, y los riones (Fig. 1). Osmorreceptores en el hipotlamo, que
originalmente se describieron por Verney, 1 N Engl J Med 2015; 372: 1349-1358. DOI:
10.1056 / NEJMra1404726
osmolalidad plasmtica sentido. El mecanismo molecular de osmosensing ha cientemente RE- sido descrito por
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Danziger y Zeidel. 2 Es, en parte, depende de cin activa- de canales de cationes permeables al calcio no
selectivos en osmosensing neuronas que pueden servir como receptores de estiramiento.

Cuando plasma osmolalidad aumenta a niveles por encima de un umbral fisiolgico (290 a 295 mOsm por
kilogramo de agua en la mayora de personas), hay una mayor secrecin de la hormona vasopresina pptido a
partir de terminaciones nerviosas vasopressinergic en el rohypophysis neu-. Alta osmolaridad tambin provoca
sed. La vasopresina se une a receptores en el rin que disminuyen la excrecin de agua (Fig. 2), y una fraccin
mayor de agua filtrada se devuelve a la sangre. La tasa de excrecin de agua puede variar en un amplio rango en
respuesta a los cambios en los niveles de vasopresina en plasma sin cambios sustancial en la excrecin de
soluto neto (aclaramiento osmolar). Este control independiente de agua y soluto excrecin es el resultado de
urinario especializado para concentrarse y diluyendo mecanismos; estos mecanismos se revisan en otro lugar. 3

El aumento de la reabsorcin renal de agua en respuesta a la vasopresina reduce la osmolalidad del plasma,
reduciendo as el estmulo para la secrecin de vasopresina y la sed y completando el bucle de realimentacin (Fig. 1).
La Tabla 1 proporciona una lista de las protenas principales que son responsables de los componentes del modelo
integrador muestran en la Figura 1. Estas protenas son el foco de esta revisin.

arginina vasopresina

El gen que codifica para la arginina vasopresina ( AVP) se expresa en las neuronas de los ncleos
supraptico y paraventricular del hipotlamo. vasopresina arginina es un neuropptido tpico, ya que sus
gen codifica para una prohormona que deben UN- procesamiento dergo especfica proteoltica para
producir la hormona activa. As, AVP
cdigos para tres pptidos - el pptido arginina vasopresina 9-amino cido, un car-

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receptores de la vasopresina en el rin y produc- it similar, aunque

- osmolaridad - bebida ms dbiles, respuestas que vasopresina ginine Ar-. 6 En
plasmtica
consecuencia, la oxitocina es a veces considerado como una

+ segunda hormona antidiurtica antidi-. En raras ocasiones, en el

+
HIPOTLAMO tercer trimestre del embarazo, un sndrome llamado transitorio

la activacin + La sed de
vaso- Pressin resistente diabetes inspida del embarazo se produce
HIJO osmorreceptores como resultado de la secrecin placentaria de pressinase vaso-
PVN
(tambin llamado oxitocinasa), que hi- drolyzes circulante
+ vasopresina y oxitocina. 7

la secrecin de AVP Los pacientes afectados tienen una respuesta a desmopres- acetato de
pecado, que es resistente a esta enzima.
GLNDULA +
PITUITARIA

vasopresina Los receptores de vasopresina

en plasma

Despus de la secrecin en la circulacin general de la glndula

reabsorcin pituitaria posterior (neurohipfisis) (Fig. 1), la vasopresina
de agua + la activacin
Vasopressinreceptor arginina se entrega al rin, donde ejerce acciones de
regulacin a travs de la V 2 receptor (smbolo de genes, AVPR2). La
RIN
V 2 receptor sopressin va- es un receptor acoplado a protena G
- con funciones fisiolgicas que estn mediadas en gran parte por
la heterotrimeric G-protena G s, result- ing en la activacin de
la excrecin de agua adenilil ciclasas para aumentar el nivel intracelular de AMP
cclico (cAMP). 3
Figura 1. Circuito de realimentacin Reglamento de Administracin del plasma

Osmolalidad de control a travs de la arginina vasopresina secrecin y la sed.

Un aumento en la osmolalidad del plasma activa osmorreceptores
hipotlamo para estimular la secrecin de vasopresina por la glndula
pituitaria posterior. El aumento resultante en el nivel de vasopresina en
plasma conduce a un aumento en la reabsorcin renal de agua y una
disminucin de la excrecin de agua. El aumento de la reabsorcin de agua
reduce la osmolalidad plasmtica. Osmosensing en el hipotlamo tambin
estimula la sed y beber para ayudar a restaurar la osmolaridad del plasma.
AVP denota arginina vasopresina, ncleo paraventricular PVN, y SON
ncleo supraptico.
protena rier llama neurofisina-2, y una pequea glicoprotena
llamada copeptina. Debido a la vasopresina en s es difcil de
medir en plasma sam- ples, algunos investigadores estn
usando mediciones de copeptina en plasma como un sustituto de 3).
la vasopresina arginina. 4 Las mutaciones en el gen de la
vasopresina arginina que interfieren con el procesamiento y la
liberacin de vasopresina arginina estn asocia- dos con
diabetes inspida central.
El gen de la oxitocina tiene una estructura que es muy similar
a la del gen de la vasopresina arginina. Se expresa en clulas
oxitocinrgicas distintas en los ncleos supraptico y
paraventricular del hipotlamo y, al igual que la vasopresina, su
de la secrecin se incrementa por estmulos osmticos. 5 Se une a ascendente de Henle, 11,12 la mejora de contra-multiplicacin actual,
Las mutaciones en AVPR2 son responsables de la diabetes ligada al
cromosoma X inspida nefrognica. 8
El rin tambin expresa la V 1a receptor de vasopresina, en gran
medida en la vasculatura de la mdula renal 9; este receptor media los
efectos de sopressin va- sobre el flujo sanguneo renal. 10 La V 1a seales
vasopres- receptor de pecado principalmente a travs del trmero de
la protena G G hetero- q / 11; esta protena G activa la fosfolipasa C y
estimula calcio movili- zacin. La V 1a receptor se expresa
ampliamente en todo el cuerpo, mientras que el V 2 receptor se
encuentra principalmente en el epitelio renal. Una variedad de
estudios de localizacin y estudios funcio- nales correspondientes
han demostrado que la V 2 receptor acta principalmente en las
clulas principales del conducto renal de recogida, las clulas de los
tbulos de conexin, las clulas de los tbulos contorneados
distales, y las clulas de la rama gruesa ascendente de Henle (Fig.
Sensible a bumetanida
sodio-potasio-Cloruro
cotransportador
La vasopresina aumenta la velocidad de la absorcin activa de
cloruro de sodio en las medulares extremidades gruesa
que es la re- proceso

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ponsable para la acumulacin medular de solutos. 3 La alta

La orina concentrada
concentracin de solutos en el intersticio medular suministra la
110
dient gra- osmtica necesaria para impulsar la reabsorcin de
agua de los conductos colectores renales. En consecuencia, la 100

regulacin UP- de acumulacin intersticial medular de solutos

por vasopresina contribuye a la regulacin de la excrecin de
80
agua.
70

Rate (l / min)
En las extremidades gruesa ascendente de Henle, el transporte 60
90
de sodio y cloruro de desde el lumen est mediada por el sodio 50 aclaramiento osmolar

cotransportador de potasio-cloruro sensible a bumetanida. 13 La 40

vasopresina hasta regula esta cotransportador en por lo menos dos
30
maneras: regulacin a corto plazo, que es una consecuencia del
20
trfico vesicular 14 y a largo plazo cin Regla- que es una la excrecin de agua

consecuencia de un aumento en la expresin de SLC12A1, que 10

codifica para la protena transportadora de CO-. 15 Sobre regulacin 0

de la sodi- cotransportador um-potasio-cloruro generalmente no 1 10 100

afecta a la excrecin de sal, principalmente porque la rama gruesa Concentracin de plasma de vasopresina (pmol / litro) Diluir la orina

ascendente es aguas arriba de la mcula densa (Fig. 3), que

compensa los cambios en la prestacin de sal mediante el ajuste de
la glomerulonefritis la tasa de filtracin lar. Este proceso de
compensacin se llama retroalimentacin glomerulotubular.
Figura 2. Las relaciones entre plasma de vasopresina concentracin, tipo de agua excrecin, y la
excrecin de solutos (Osmolar Liquidacin).
la excrecin de agua disminuye con el aumento de los niveles de vasopresina en plasma, mientras que la
excrecin de soluto permanece relativamente constante. Esto resulta en orina concentrada a una
concentracin alta de vasopresina y diluir la orina a una concentracin baja vasopresina.

La bumetanida diurtico y otros uretics di- bucle aumentan la

excrecin de sal, ya que IN- HiBit la cotrans- Porter-potasio-cloruro
de sodio en la mcula densa, bloqueando de este modo la transporte de sal del tbulo contorneado distal puede, en
retroalimentacin para el glomrulo. diecisis Del mismo modo, escriba el principio, aumentar el grado de dilucin luminal, lo que
aumenta la fuerza motriz para la reabsorcin de agua aguas
sndrome mutaciones (prdida de la funcin del yo en Bartter SLC12A1)
se manifiesta por una prdida de sal sin- drome en lugar de por un abajo.
defecto simple en el equilibrio de agua. La vasopresina ejerce sus efectos sobre el transporte de sal en
el tbulo contorneado distal por hasta la regulacin de la apical de
sodio-cloruro de tiazida sensible co- transportador, en parte a travs
de efectos sobre la fosforilacin de protenas. 18,19 Este
cotransportador tambin est regulada por la aldosterona, lo que
Sensible a tiazidas cotransportador Cloruro
con deplecin de sodio aumenta la abundancia de la protena cotransportador en las clulas
de los tbulos contorneados distales. 20 Como resultado, el sensible a
La vasopresina tambin regula el transporte de sal en el tbulo tiazidas-cloruro de sodio cotransport- er tambin juega un papel
contorneado distal, que est presente en cada nefrona una corta crtico en la regulacin de equilibrio de sodio y cloruro.
distancia aguas abajo de la mcula densa. Transporta sal a una
velocidad alta, pero es impermeable al agua y de ese modo
contribuye a la dilucin del fluido tubular. Los estudios clsicos de La inactivacin de mutaciones en el tiazida sensible
Gottschalk y Mylle mostraron que el fluido luminal es diluida con cotransportador-cloruro de sodio causa el sndrome de Gitelman,
respecto a plasma de la sangre en este segmento que se manifiesta por hipotensin, hipopotasemia,
(independientemente de wheth- niveles er vasopresina son altos o hipomagnesemia, hipocalciuria, y alcalosis metablica. Poliuria,
bajos), 17 estableciendo de ese modo que la vasopresina aumenta la que tambin OC- curs en pacientes con este sndrome, es
reabsorcin de agua aguas abajo de este sitio en los conductos principalmente el resultado de la hipopotasemia 21 en lugar de un
lecting COL-. aumentos inducida por vasopresina en efecto directo de la prdida de sodio-cloruro de transporte activo
cooperacin en el tbulo contorneado distal.

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Tabla 1. Las protenas clave implicadas en la regulacin del balance hdrico.

Estructura o tipo de clula Manifestacin de la prdida Frmacos que la

Protena Gene relevante para balance hdrico de la Funcin * protena diana

arginina vasopresina AVP Las neuronas del ncleo supraptico y La diabetes inspida central Ninguna
ncleo paraventricular

receptor de vasopresina

V2 AVPR2 Renal rama gruesa ascendente del bucle Ligada al cromosoma X diabetes nefrognica acetato de desmopresina
de Henle, tbulo contorneado distal, tbulo de inspida (Agonista), tolvap- tan
conexin, conducto colector (antagonista)

V 1a AVPR1A Renal vasculatura medular (vasa Ninguna Conivaptan (nonselec-

recta) tiva V 1a y V 2
antagonista)

sodi- sensible a bumetanida SLC12A1 Renal rama gruesa ascendente del bucle Escriba el sndrome de Bartter I Los diurticos de asa
um-potasio-cloruros de Henle
cotransportador de paseo

de sodio sensible a tiazidas El sndrome de Gitelman Los diurticos tiazdicos

cotransportador de cloruro de SLC12A3 Renal tbulo contorneado distal

acuaporina

Aquaporin-1 AQP1 tbulo proximal renal, descen- dientes delgada sangre Colton grupo nulo Ninguna
ing extremidad del asa de Henle,
eritrocitos

Aquaporin-2 AQP2 Renal conexin tbulo, recogiendo nefrognica autosmica Ninguna

conducto diabetes inspida

Aquaporin-3 AQP3 Renal conexin tbulo, recogiendo sangre GIL grupo nulo Ninguna
conducto, eritrocitos

Acuaporina-4 AQP4 Renal conexin tbulo, recogiendo Ninguna Ninguna

conducto

urea vasopresina reguladas SLC14A2 Renal interior del conducto colector medular, Ninguna Ninguna
canal delgada rama descendente del asa de Henle

canal de sodio epitelial

subunidad beta SCNN1B Renal conexin tbulo, recogiendo El tipo I pseudohypoaldoster- amilorida
conducto onism

subunidad gamma SCNN1G Renal conexin tbulo, recogiendo El tipo I pseudohypoaldoster- amilorida
conducto onism

* Los datos proceden de la lnea de herencia mendeliana en el hombre la base de datos.

Las acuaporinas Aquaporin-1 parece expresarse constitutivamente en el rin y

no est regulado por la vasopresina.
Aquaporin-1

A principios de 1990, Agre y sus colegas identificaron el primer Aquaporin-2

canal de agua molecular, acuaporina-1, que se encontr que se
expresa de forma ubicua. 22
En el rin, este canal de agua se expresa en el tbulo proximal y
rama descendente delgada del asa de Henle. 23 En la rama
descendente delgada, que desempea un papel importante en el
mecanismo multiplicador de contracorriente, lo que permite la salida
una osmoti- rpida camente impulsado de agua desde el lumen,
Otra acuaporina, acuaporina-2, se expresa en todo el sistema
colector-conducto 26 ( es decir, en la regin del tbulo renal, donde
la vasopresina regula el transporte osmtico de agua). Aquapo-
rin-2 media la componente apical de transporte transepi- thelial
agua, y su regulacin por sopressin va- controla la tasa global de
permeacin de agua a travs del epitelio de recogida-conducto.
La mayora de los pacientes con nefrognica inspida di- abetes

concentrando de este modo el fluido luminal. no ligada al cromosoma X tienen mutaciones en AQP2. 8

En ratones 24 y los seres humanos, 25 una falta de acuaporina 1-resultados

en una incapacidad cerca de concentrar la orina. Amplios estudios fisiolgicos que implican ratas

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y ratones han revelado dos formas bsicas de regulacin pressin

rea de detalles
mediada vaso- del canal de agua acuaporina-2. La regulacin a corto V 2- la distribucin del receptor

plazo se produce durante un perodo de unos pocos minutos, y la

Conexin de
regulacin a largo plazo se produce durante un perodo de horas a arcada tbulo
das. 27 Tbulo
contorneado
La regulacin a corto plazo de acuaporina-2 OC- curs como distal
resultado de trfico de membrana. 28 Im- microscopa munoelectron
mostr que, en ausencia de vasopresina, acuaporina-2 Nels Chan RIN

de agua se localizaron predominantemente en vesculas

intracelulares (endosomas), pero cuando se aadi vasopresina a
conductos colectores aislados, Nels Chan agua se observaron
predominantemente en el plasma luminal membrana. Otros
Macula
estudios demostraron que la translocacin de acuaporina-2 se conducto colector
densa
cortical
produce como resul- tado de ambos estimul la exocitosis y tbulo contorneado proximal CORTEZA

endocitosis inhibida 29,30 ( Fig. 4).

gruesa ascendente extremidades

proximal Glomrulo tbulo recta conductos colectores
Estas acciones de la vasopresina se asocian con cambios en medular Outer
la fosforilacin de la protena aquapo- rin-2 en cuatro sitios cerca MDULA
Asa de Henle externa
de la menos carboxilo ter-. 31-33 La exocitosis de acuaporina-2 mdula
Delgada descendente extremidad INTERIOR
parece requerir la fosforilacin en la serina 256. 34-36 Vasoconstriccin
Thin ascendente extremidad
pressin tambin aumenta marcadamente acuaporina-2
fosforilacin en la serina 269. 33 Este evento mento phosphory-
inhibe la acuaporina-2 endocitosis. 33,37,38 conductos colectores
medular interno

La vasopresina disminuye la fosforilacin de la serina 261

mediante la reduccin de la actividad de una o ms quinasas
MAP. 39,40 Fosforilacin en este sitio parece disminuir la estabilidad CLIZ
del pro- tein acuaporina-2, 40 pero no se encontr a afectar a la
Figura 3. Tbulo renal.
acuaporina-2 trfico. 41 Adems de su requisito para la
Los segmentos que se muestran en naranja son dianas para la regulacin de la vasopresina a travs de
fosforilacin, la redistribucin inducida por vasopresina a la
la V 2 receptor. Loop de segmentos de Henle generar un gradiente de osmolalidad corticomedular a
membrana plasmtica apical ha demostrado ser dependiente de
travs del proceso de multiplicacin contracorriente. Conexin-tbulo y segmentos de recogida de
actina depolymeriza- cin en la regin apical de clulas recogida conducto son los que manifiestan el transporte de agua osmtica regulado a travs de la accin de la
de conducto, secundaria a la inhibicin de la pequea guanosina vasopresina para regular el canal de agua acuaporina-2. La mcula densa es el punto a lo largo de la

trifosfato vinculante protena RhoA 42 y de carcter definitivo de
acuaporina-2 a la tropomiosina. 43
nefrona donde se hace contacto con el glomrulo de la misma nefrona. Proporciona una seal de
realimentacin (luminal concentracin de cloruro de sodio) que regula la tasa de filtracin glomerular
para estabilizar la concentracin de cloruro de sodio en el fluido luminal entregado al tbulo
contorneado distal.

La regulacin a largo plazo de acuaporina-2 se produce como

resultado de un aumento inducida por vasopresina en la abundancia total
de la protena de acuaporina-2 en clulas lecting-conducto COL-. 44 Al
menos dos pro- cesos independientes estn involucrados. En primer
lugar, la vida media de la protena porina acuicultura-2 se incrementa por
la vasopresina. 40,45 Un estudio mostr que en las clulas mpkCCD
cultivadas, la vida media aument de 9 a 14 horas. 45 El pro- ceso de la
endocitosis y la degradacin de acuaporina-2 est regulada en parte a
travs de la ubiquitinacin de la cola C-terminal de la protena de
acuaporina-2. 46 Segundo, la transcripcin del gen de acuaporina-2 se
MARK EDly aument por vasopresina, 47 resultando en velocidades de
traduccin al haber una acuaporina-2. 45
La identificacin de los factores de transcripcin implicados
en esta regulacin a largo plazo de aquapo- rin-2 transcripcin
est bajo investigacin. 48 Tpicamente, la regulacin
transcripcional es combinatoria y consiste en dos o ms factores
de transcripcin que actan simultneamente. 49 En la regin
flanqueante 5 'de AQP2, hay dos agrupaciones conservadas de
elementos pu- tativo unin transcripcional regulador centradas a
-513 pb del sitio de inicio de transcripcin (correspondiente a la
SF1, NFAT, y FKHD transcripcin familias de factores) y al -224
pb

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celular intercalado
nefrona

transcripcin

CONDUCTO COLECTOR

ESPACIO INTERSTICIAL

vasopresina

La vasopresina V 2
receptor
CELL intercalado

adenilato
ciclasa 6
Gs
El reciclaje de
clula principal
ATP vesculas

acampar

endocitosis

Aquaporin-2
La activacin de La fosforilacin de
Aquaporin-3 protenas quinasas acuaporina-2

insercin exoctica a la LUMEN

membrana apical
Acuaporina-4
La activacin de factores
de transcripcin

Aumentado
AQP2
NCLEO clula Principal Agua

Figura 4. El cobro-Duct clula principal.

En presencia de la vasopresina, el agua entra en la clula principal desde el lumen a travs de acuaporina-2 (derecha) y salidas al intersticio a travs de
acuaporina-3 y acuaporina-4. Regulacin de acuaporina-2 por vasopresina es un resultado de AMP cclico (AMPc) la activacin dependiente de una red de
protena quinasa que causa un aumento de la transcripcin de AQP2
y la redistribucin de acuaporina-2 a la membrana luminal. Los resultados de redistribucin de la inhibicin de acuaporina-2 endocitosis y la
estimulacin de acuaporina-2 exocitosis. clulas intercaladas median el transporte cido-base y se cree que son impermeables al agua. Gs denota
heterotrimeric G-protena de la subunidad alfa.

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(Correspondiente a la AP2, SRF, CREB, GATA, y familias de
factores de transcripcin HOX). 50
Los estudios de modelos animales de la enfermedad han
mostrado que la desregulacin de acuaporina-2 juega un papel
central en trastornos poliricos y trastornos asociados con la
hiponatremia dilucional. 27
trastornos polirica debido a anormalidades en la regulacin del
129 mmol por litro. Aunque los datos de los estudios se carece,
parece probable que mecanismos similares limitan la
hiponatremia visto en la insuficiencia cardaca congestiva grave.
El desarrollo de una clase de frmacos disponibles por va oral
que bloquean la V 2 receptor de vasopresina - los vaptanes - ofrece
un nuevo tipo de terapia para el tratamiento de la hiponatremia

transporte de agua que son intrnsecos al rin se denominan tes dilucional crnica, sintomtica. Sin embargo, el uso de estos

diabe- sndromes inspida como nefrognicos. sndromes de la frmacos est limitada por el alto costo. 56

diabetes inspida nefrognica hereditarias han sido revisados por

Fujiwara y Bichet. 8 Adquiridos sndromes diabetes inspida
nefrognica son mucho ms comunes en la prctica clnica y puede Aquaporin-3
ocurrir en pacientes que tienen hipopotasemia, hipercalcemia, o Un tercio de acuaporina, acuaporina-3, que se consti- tutively localiza
obstruccin del tracto urinario parcial, as como en pacientes que en la mem- brana plasmtica basolateral (Fig. 4) de las clulas
reciben ciertos medicamentos tales como lithi- um carbonato 27 ( ver principales recogida de conducto, las clulas de conexin-tbulo, y
los informes de casos en el SUP- complementario Apndice, las clulas de recogida-conducto medular interiores, 57 proporciona una
disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org). Los va de salida para el agua que entra a travs de la membrana
modelos animales de cada uno de estos sndromes han plasmtica apical a travs de acuaporina-2. A diferencia de

demostrado una marcada reduccin en la abundancia de la acuaporina-1, acuaporina-2, y acuaporina-4, acuaporina-3 lleva a

protena de acuaporina-2, presumiblemente debido a cabo glicerol adems de agua y puede tener un papel en la

anormalidades en los mecanismos reguladores normales a largo regulacin del metabolismo. Al igual que la acuaporina-2, su

plazo se des- cribe anteriormente. abundancia es regulada durante un perodo de horas o das por
vasopresina 57

a travs de cambios en su ARN mensajero (ARNm) niveles. 54

Aquaporin-2 desregulacin tambin se produce en una serie de
sndromes asociados con la retencin renal wa- ter e hiponatremia
dilucional, insuficiencia cardaca congestiva principalmente grave,
cirrosis heptica, y el sndrome de secrecin inadecuada de
hormona antidiurtica (SIADH) 27 ( ver el caso re- puertos en el anexo manifestaciones clnicas evidentes. 58 A diferencia de, AQP3- ratones
complementario). En estos estados, el aumento de los niveles de
vasopresina se producen inapropiada circulante (es decir,
independientemente de ulacin REG a travs de los
osmorreceptores hipotalmicos) (Fig. 1). Los mecanismos
fisiopatolgicos que estn involucrados han sido revisados por
Schrier. 51
SIADH es la causa ms comn de hiponatremia en
pacientes hospitalizados. 52
Aquaporin-3 se expresa ampliamente en todo el cuerpo. En los
eritrocitos, que es responsable para el antgeno del grupo sanguneo
GIL. AQP3- personas nulos y personas GIL-negativos no tienen
nulos tienen poliuria severas. 59
Acuaporina-4
El canal de agua acuaporina-4 se localiza en la membrana
plasmtica basolateral en el sistema de ING-conducto collect- (es
decir, las mismas clulas que expresan acuaporina-2 y
acuaporina-3). 27 En contraste con acuaporina-3, su abundancia no
est regulado por la vasopresina. 27

Los modelos animales de SIADH han mostrado un marcado

incremento en la acuaporina-2 abundancia de protenas. 53,54
La delecin gentica de acuaporina-4 en ratones da como
Sin embargo, estos aumentos son atenuadas por un proceso resultado una modesta defecto para concentrarse. 60 Este resultado
terregulatory Con- llamado vasopresina escape. 54
est en contraste con el fenotipo mucho ms grave observada con la
Este fenmeno de escape se asocia con re- sistencia a la vasopresina eliminacin gentica de acuaporina-3.
en el conducto colector debido al desacoplamiento de la liganded V 2 receptor
de la produccin de cAMP. 55 Por lo tanto, a pesar de los altos nive- les
de la vasopresina circulante, el renal conductos colectores se
La urea-vasopresina Regulado
convierten en relativamente impermeable al agua, 55
Canal

limitando de ese modo la disminucin en el suero de sodio a una En el conducto colector medular interno, vasopresina rpidamente y de
concentracin tpicamente en el intervalo de 120 a manera reversible aumenta transepitelial

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permeabilidad urea, permitiendo urea para salir y BE- vienen trmino regulacin del canal de sodio epitelial en el conducto
atrapado dentro del sistema de cambio de ex contracorriente. 3 colector en respuesta a la vasopresina. Especficamente, las
La acumulacin de urea en el intersticio medular por este abundancias de las subunidades beta y gamma de la epitelial ca-
mecanismo con- tributos a la alta osmolalidad en el Dulla me- nal de sodio se incrementan por vasopresina en un perodo de
interior. La permeabilidad alta urea de la medular interior horas a das. 71 Los incrementos en protena abundancia estn
conducto colector es atribuible a dos protenas urea canales asociados con aumentos en los niveles de ARNm de beta y la
(UT-A1 y UT-A3) que se producen a partir del mismo gen, SLC14A2.
subunidad gamma; esta asociacin apunta a pre-traduccionales
3 mecanismos del Regla regu-. 72

Como se ve con acuaporina-2, la regulacin de las

protenas SLC14A2 por vasopresina es dependiente de la En contraste con la vasopresina, la aldosterona de forma
fosforilacin en mltiples sitios. 61,62 Estos eventos de fosforilacin selectiva aumenta la abundancia de la protena unidad alfa sub- sin
se asocian con pliegues in- en el nmero de los canales de afectar los niveles de las subunidades beta y gamma. 73 Por lo tanto,
urea que estn presentes en la membrana plasmtica apical. 61 el cin Regla- general del transporte electrognico en el conducto
colector cortical parece ser pendent sinrgicamente de- tanto en la
la eliminacin gentica de los canales de urea UT-A1 y vasopresina y aldosterona. Como se muestra en la Figura 2, sin
UT-A3 en ratones reduce notablemente la permeabilidad urea embargo, los aumentos en las concentraciones de sopressin va-
del colector medular conducto interior 63 y elimina el gradiente de generalmente no resultan en la excrecin reducida de soluto total de
urea corticomedular. 63,64 A pesar de la eliminacin de la debido a los efectos de compensacin del sistema de
acumulacin de urea en la mdula interna, acumulacin de sodio renina-angiotensina-aldosterona.
y cloruro no se ve afectada. Este hallazgo aparentemente
descart concentrar modelos que predicen que la acumulacin
de paseo cloruros de sodio en la mdula interna depende de flujo En ratones, la eliminacin selectiva del canal de sodio epitelial
de salida de urea desde el conducto de recogida medular en el conducto de conexin tbulo y la recoleccin se asocia
interior. sesenta y cinco predominantemente con anomalas en la regulacin del volumen de
lquido extracelular (es decir, el equilibrio de sal), en lugar de con
Una tercera isoforma de SLC14A2, llamado UT-A2, se produce anomalas en el equilibrio de agua. 74 Asimismo, en los seres
por la transcripcin de un moter pro- diferente y se expresa en las humanos, de tipo I pseudohipoaldosteronismo se debe a
extremidades descendente del asa de Henle. transporte Urea en mutaciones de prdida de funcin en los genes de la subunidad del
este ment segmento se piensa que es importante para la canal de sodio epitelial. 75
adherencia recicla- de la urea que se reabsorbe desde el conducto
de recogida de nuevo en el tbulo renal. 3

conclusiones

En esta breve revisin, hemos descrito los recientes avances en la

Epitelial de los canales de sodio
Transporte de iones de sodio fuera del lumen del conducto colector seleccionados en la regulacin del balance hdrico, con nfasis en los
cortical es fuertemente y rap- de brazos cruzados hasta reguladas
por vasopresina. 66,67 Transepi- transporte de sodio thelial en este
segmento es diated me- tanto por un mecanismo electroneutral 68,69
y por un mecanismo de electrognico que se regu- lated por
vasopresina. El componente electrognico depende de entrada
apical de iones de sodio a travs del canal de sodio epitelial. El
canal Dium SO- epitelial es un sisting con- complejo
heterotrimrico de las subunidades alfa, beta y gamma.
Los estudios realizados por Snyder 70 sugieren que la
rpida regulacin por vasopresina es debido a la membrana
traf- ficking del canal de sodio epitelial, que resulta de la
regulacin de la ubiquitina ligasa Nedd4-2. Adems, parece
comprensin de las funciones de los productos de los genes
aspectos relacionados con los trastornos del balance hdrico que son
ms comunes en la prctica clnica. Adems, hemos descrito un
compendio de dianas proteicas para los agentes lgicos
farmacolgicos que son tiles en el tratamiento de trastornos de la
sal y el equilibrio de agua (Tabla 1).
Los agentes que bloquean los canales de agua (RINs aquapo-) o
canales de urea no estn actualmente dispo- capaz. Sin embargo, las
importantes funciones de estos canales en el equilibrio normal de
agua sugieren que tales agentes (que estn actualmente en desa-
rrollo) pueden ser tiles en el tratamiento de trastornos del equilibrio
en agua.
formularios de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto completo

ser a largo de este artculo en NEJM.org.

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